2.1 권장 용량

XTANDI의 권장 용량은 음식과 함께 또는 음식 없이 1일 1회 160mg를 경구 투여하는 것입니다 [임상 약리학 (12.3) 참조]. 질병 진행 또는 용인할 수 없는 독성이 나타날 때까지 투여합니다.

환자에게 각 캡슐 또는 정제를 충분한 양의 물과 함께 삼켜 모든 약물이 성공적으로 삼켜지도록 해야 한다고 알려주십시오. 캡슐을 씹거나, 녹이거나, 열지 마십시오. 정제를 자르거나, 부수거나, 씹지 마십시오.

XTANDI를 투여받는 CRPC 또는 mCSPC 환자는 동시에 성선자극호르몬 방출 호르몬(GnRH) 유사체를 투여받거나 양측 고환절제술을 받았어야 합니다.

고위험 BCR이 있는 nmCSPC 환자는 GnRH 유사체와 함께 또는 없이 XTANDI로 치료할 수 있습니다. GnRH 유사체와 함께 또는 없이 XTANDI를 투여받는 환자의 경우, 치료 36주 후 PSA가 검출되지 않으면 (＜0.2 ng/mL) 치료를 중단할 수 있습니다. 이전에 근치적 전립선 절제술을 받은 환자의 경우 PSA가 ≥2.0 ng/mL로 증가하거나, 이전에 일차 방사선 치료를 받은 환자의 경우 PSA가 ≥5.0 ng/mL로 증가하면 치료를 재개합니다 [임상 연구 (14) 참조].

2.2 유해 반응에 대한 용량 조절

환자가 ≥3등급 또는 불내성 유해 반응을 경험하는 경우, 증상이 ≤2등급으로 호전될 때까지 또는 1주일 동안 XTANDI 투여를 중단한 다음, 필요한 경우 동일하거나 감소된 용량(120mg 또는 80mg)으로 투여를 재개합니다 [경고 및 주의사항 (5.1, 5.2) 참조].

2.3 약물 상호작용에 대한 용량 조절

강력한 CYP2C8 억제제

강력한 CYP2C8 억제제와의 병용 투여는 피하십시오. 강력한 CYP2C8 억제제와의 병용 투여를 피할 수 없는 경우, XTANDI 용량을 1일 1회 80mg으로 감소시킵니다. 강력한 억제제의 병용 투여를 중단하는 경우, 강력한 CYP2C8 억제제 투여 시작 전에 사용했던 용량으로 XTANDI 용량을 증가시킵니다 [임상 약리학 (12.3) 참조].

강력한 CYP3A4 유도제

강력한 CYP3A4 유도제와의 병용 투여는 피하십시오. 강력한 CYP3A4 유도제와의 병용 투여를 피할 수 없는 경우, XTANDI 용량을 1일 1회 경구 160mg에서 240mg으로 증가시킵니다. 강력한 CYP3A4 유도제의 병용 투여를 중단하는 경우, 강력한 CYP3A4 유도제 투여 시작 전에 사용했던 용량으로 XTANDI 용량을 감소시킵니다 [임상 약리학 (12.3) 참조].

5.1 발작

8건의 무작위 대조 임상 시험에서 XTANDI를 투여받은 환자의 0.6%에서 발작이 발생했습니다. 이러한 시험에서 발작의 소인이 있는 환자는 일반적으로 제외되었습니다. 발작은 XTANDI 투여 시작 후 13일에서 2250일 사이에 발생했습니다. 발작을 경험한 환자는 치료를 영구적으로 중단했으며, 모든 발작 증상은 해소되었습니다.

발작의 소인이 있는 환자에서 발작 위험을 평가하기 위해 설계된 단일군 시험에서, XTANDI 치료를 받은 366명 중 8명(2.2%)에서 발작이 발생했습니다. 8명 중 3명은 첫 번째 발작이 해소된 후 XTANDI 치료를 계속하는 동안 두 번째 발작을 경험했습니다. 항경련제가 XTANDI로 인한 발작을 예방할 수 있는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 연구에 참여한 환자들은 다음과 같은 하나 이상의 소인을 가지고 있었습니다. 발작 역치를 낮출 수 있는 약물 사용(~ 54%), 외상성 뇌손상 또는 두부 손상 병력(~ 28%), 뇌혈관 사고 또는 일과성 허혈 발작 병력(~ 24%), 알츠하이머병, 수막종 또는 전이성 수막염(전립선암으로 인한), 최근 12개월 이내의 원인 불명의 의식 상실, 과거 발작 병력, 뇌의 공간 차지 병변 존재, 뇌동정맥 기형 병력 또는 뇌 감염 병력(모두 < 5%). 환자의 약 17%는 두 개 이상의 위험 요인을 가지고 있었습니다.

XTANDI를 투여받는 동안 발작이 발생할 위험과 의식을 갑자기 잃으면 자신이나 다른 사람에게 심각한 해를 끼칠 수 있는 활동에 참여하는 것에 대해 환자에게 알려주십시오.

치료 중 발작이 발생하는 환자에게는 XTANDI를 영구적으로 중단하십시오.

5.2 후방 가역성 뇌병증 증후군(PRES)

XTANDI를 투여받은 환자에서 후방 가역성 뇌병증 증후군(PRES)이 보고되었습니다 [유해 반응 (6.2) 참조]. PRES는 발작, 두통, 무기력증, 혼돈, 실명 및 기타 시각 및 신경 장애를 포함하여 빠르게 진행되는 증상으로 나타날 수 있는 신경 장애이며, 고혈압이 동반될 수도 있고 동반되지 않을 수도 있습니다. PRES 진단에는 뇌 영상, 바람직하게는 자기 공명 영상(MRI)으로 확인해야 합니다. PRES가 발생하는 환자에게는 XTANDI를 중단하십시오.

5.3 과민증

8건의 무작위 대조 임상 시험에서 엔잘루타마이드를 사용하여 얼굴 부종(0.5%), 혀 부종(0.1%) 또는 입술 부종(0.1%)을 포함한 과민증 반응이 관찰되었습니다. 인두 부종은 시판 후 사례에서 보고되었습니다. 과민증 증상이 나타나는 환자에게는 XTANDI를 일시적으로 중단하고 즉시 의료 서비스를 받도록 조언하십시오. 심각한 과민증 반응의 경우 XTANDI를 영구적으로 중단하십시오.

5.4 허혈성 심장 질환

5건의 무작위, 위약 대조 임상 연구의 통합 데이터에서 허혈성 심장 질환은 위약군 환자보다 XTANDI군 환자에서 더 흔하게 발생했습니다(3.5% 대 2%). 3-4등급 허혈성 사건은 XTANDI군 환자의 1.8%, 위약군 환자의 1.1%에서 발생했습니다. 허혈성 사건으로 인한 사망은 XTANDI군 환자의 0.4%, 위약군 환자의 0.1%에서 발생했습니다.

허혈성 심장 질환의 징후와 증상을 모니터링하십시오. 고혈압, 당뇨병 또는 이상지질혈증과 같은 심혈관 위험 요인의 관리를 최적화하십시오. 3-4등급 허혈성 심장 질환의 경우 XTANDI를 중단하십시오.

5.5 낙상 및 골절

XTANDI를 투여받은 환자에서 낙상 및 골절이 발생했습니다. 골절 및 낙상 위험에 대해 환자를 평가하십시오. 확립된 치료 지침에 따라 골절 위험이 있는 환자를 모니터링하고 관리하며 골 표적 약물의 사용을 고려하십시오.

5건의 무작위, 위약 대조 임상 연구의 통합 데이터에서 XTANDI로 치료받은 환자의 12%에서 낙상이 발생한 반면, 위약으로 치료받은 환자의 6%에서 낙상이 발생했습니다. 낙상은 의식 상실이나 발작과 관련이 없었습니다. XTANDI로 치료받은 환자의 13%와 위약으로 치료받은 환자의 6%에서 골절이 발생했습니다. 3-4등급 골절은 XTANDI로 치료받은 환자의 3.4%와 위약으로 치료받은 환자의 1.9%에서 발생했습니다. XTANDI로 치료받은 환자의 골절 발생 중앙값 시간은 420일(범위: 1일~2348일)이었습니다. 연구에서는 일상적인 골밀도 평가 및 골 표적 약물을 사용한 골다공증 치료를 실시하지 않았습니다.

5.6 배아-태아 독성

여성에서 XTANDI의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다. 동물 생식 연구 및 작용 기전을 바탕으로, XTANDI는 임신한 여성에게 투여될 경우 태아에게 해를 끼치고 임신 손실을 유발할 수 있습니다. 생식 능력이 있는 여성 파트너가 있는 남성에게 XTANDI 치료 중 및 마지막 XTANDI 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언하십시오 [특정 집단에서의 사용 (8.1, 8.3) 참조].

5.7 삼킴곤란 또는 질식

XTANDI 제품 크기로 인해 생명을 위협할 수 있는 의료 개입 또는 사망을 요구하는 사건을 포함하여 심각한 삼킴곤란 또는 질식이 발생할 수 있습니다. 환자에게 각 캡슐 또는 정제를 충분한 양의 물과 함께 통째로 복용하여 모든 약물이 성공적으로 삼켜지도록 하십시오. 삼키기 어려운 환자의 경우 더 작은 크기의 XTANDI 정제 사용을 고려하십시오. 캡슐이나 정제를 삼킬 수 없는 환자의 경우 XTANDI를 중단하십시오.

6.1 임상 시험 경험

임상 시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로, 한 약물의 임상 시험에서 관찰된 이상 반응률을 다른 약물의 임상 시험에서 관찰된 이상 반응률과 직접 비교할 수 없으며 실제로 관찰된 이상 반응률을 반영하지 않을 수 있습니다.

경고 및 주의사항의 데이터는 CRPC(N = 3651), mCSPC(N = 752) 또는 고위험 BCR이 있는 nmCSPC 환자에서 XTANDI로 치료한 안전성 분석을 수행하기 위해 통합된 8개의 무작위 대조 시험[AFFIRM, PREVAIL, TERRAIN, PROSPER, ARCHES, EMBARK, Asian PREVAIL (NCT02294461) 및 STRIVE (NCT01664923)]을 반영합니다. 환자들은 XTANDI 160mg(N = 5110) 또는 위약을 1일 1회 경구 투여(N = 2829) 또는 비칼루타미드 50mg을 1일 1회 경구 투여(N = 387) 받았습니다. 이 8개의 시험에서 XTANDI를 투여받은 환자의 치료 기간 중앙값은 22.1개월(범위: < 0.1~95.0)이었습니다.

5개의 위약 대조 시험(AFFIRM, PROSPER, PREVAIL, ARCHES 및 EMBARK)에서 XTANDI 그룹의 치료 기간 중앙값은 19.4개월(범위: < 0.1~90.4)이었습니다. [see 임상 연구 (14)]. 이 5개의 시험에서 XTANDI 치료 환자에서 위약보다 더 자주(≥ 2%) 발생한 가장 흔한 이상 반응(≥ 10%)은 근골격계 통증, 피로, 안면 홍조, 변비, 식욕 감소, 설사, 고혈압, 출혈, 낙상, 골절 및 두통이었습니다.

AFFIRM: 화학 요법 후 전이성 CRPC에서 XTANDI 대 위약

AFFIRM에는 이전에 도세탁셀을 투여받은 전이성 CRPC 환자 1199명이 등록했습니다. XTANDI의 치료 기간 중앙값은 8.3개월이었고 위약의 치료 기간 중앙값은 3.0개월이었습니다. 시험 기간 동안 XTANDI군 환자의 48%와 위약군 환자의 46%가 글루코코르티코이드를 투여받았습니다.

3등급 이상의 이상 반응은 XTANDI 치료 환자의 47%에서 보고되었습니다. 이상 반응으로 인한 치료 중단은 XTANDI 치료 환자의 16%에서 보고되었습니다. 치료 중단으로 이어진 가장 흔한 이상 반응은 발작이었으며, 이는 XTANDI 치료 환자의 0.9%에서 발생했으며 위약 치료 환자에서는 발생하지 않았습니다(0%). 표 1은 AFFIRM에서 보고된 이상 반응 중 위약군에 비해 XTANDI군에서 ≥ 2% 더 높은 빈도로 발생한 이상 반응을 보여줍니다.

PREVAIL: XTANDI 대 위약, 화학 요법 미경험 전이성 CRPC

PREVAIL에는 이전에 세포 독성 화학 요법을 받지 않은 전이성 CRPC 환자 1717명이 등록되었으며, 그중 1715명이 최소 1회의 연구 약물을 투여받았습니다. 치료 기간 중앙값은 XTANDI의 경우 17.5개월, 위약의 경우 4.6개월이었습니다. 3-4등급 이상반응은 XTANDI 치료 환자의 44%, 위약 치료 환자의 37%에서 보고되었습니다. 이상반응으로 인한 치료 중단은 XTANDI 치료 환자의 6%에서 보고되었습니다. 치료 중단으로 이어진 가장 흔한 이상반응은 피로/무력증이었으며, 각 치료군의 환자 1%에서 발생했습니다. 표 2에는 PREVAIL에서 보고된 이상반응 중 위약군에 비해 XTANDI군에서 발생 빈도가 2% 이상 높았던 이상반응이 포함되어 있습니다.

TERRAIN: XTANDI 대 비칼루타미드, 화학 요법 미경험 전이성 CRPC

TERRAIN에는 이전에 세포 독성 화학 요법을 받지 않은 전이성 CRPC 환자 375명이 등록되었으며, 그중 372명이 최소 1회의 연구 약물을 투여받았습니다. 치료 기간 중앙값은 XTANDI의 경우 11.6개월, 비칼루타미드의 경우 5.8개월이었습니다. 이상 반응을 주된 이유로 치료를 중단한 경우는 XTANDI 치료 환자의 8%와 비칼루타미드 치료 환자의 6%에서 보고되었습니다. 치료 중단으로 이어진 가장 흔한 이상 반응은 요통과 병적 골절이었으며, 각각 XTANDI 치료 환자의 3.8%에서 발생했고 비칼루타미드 치료 환자의 2.1%와 1.6%에서 발생했습니다. 표 3은 XTANDI 치료 환자의 전체 및 흔한 이상 반응(≥ 10%)을 보여줍니다.

PROSPER: 전이되지 않은 CRPC 환자에서 XTANDI 대 위약

PROSPER에는 전이되지 않은 CRPC 환자 1401명이 등록되었으며, 이 중 1395명이 최소 1회 이상 연구 약물을 투여받았습니다. 환자들은 2:1로 무작위 배정되어 1일 1회 160mg 용량의 XTANDI(N = 930) 또는 위약(N = 465)을 투여받았습니다. 분석 당시 치료 기간 중앙값은 XTANDI의 경우 18.4개월(범위: 0.0~42개월), 위약의 경우 11.1개월(범위: 0.0~43개월)이었습니다.

전반적으로 XTANDI를 투여받은 환자 32명(3.4%)이 이상반응으로 사망했습니다. 2명 이상의 환자에서 사망 원인은 관상동맥 질환(n = 7), 급사(n = 2), 심장 부정맥(n = 2), 전반적인 신체 건강 악화(n = 2), 뇌졸중(n = 2), 이차 악성종양(n = 5; 급성 골수성 백혈병, 뇌종양, 중피종, 소세포 폐암, 원발 부위 불명의 악성 종양 각 1건)이었습니다. 위약을 투여받은 환자 3명(0.6%)이 심정지(n = 1), 좌심실 부전(n = 1), 췌장암(n = 1) 등의 이상반응으로 사망했습니다. 3등급 이상의 이상반응은 XTANDI 치료 환자의 31%, 위약 치료 환자의 23%에서 보고되었습니다. 이상반응을 주된 이유로 치료를 중단한 경우는 XTANDI 치료 환자의 9%, 위약 치료 환자의 6%에서 보고되었습니다. 이 중 치료 중단으로 이어진 가장 흔한 이상반응은 피로였으며, XTANDI 치료 환자의 1.6%에서 발생한 반면 위약 치료 환자에서는 발생하지 않았습니다. 표 4는 PROSPER에서 보고된 이상반응 중 XTANDI군에서 위약군보다 2% 이상 높은 빈도로 발생한 이상반응을 보여줍니다.

ARCHES: 전이성 거세저항성 전립선암 (mCSPC) 환자에서 XTANDI 대 위약

ARCHES는 mCSPC 환자 1150명을 무작위 배정했으며, 이 중 1146명이 최소 1회 이상의 연구 약물을 투여받았습니다. 모든 환자는 성선자극호르몬분비호르몬 (GnRH) 유사체를 병용 투여받거나 양측 고환절제술을 받았습니다. 환자들은 XTANDI 160mg을 1일 1회 (N = 572) 또는 위약 (N = 574)을 투여받았습니다. 치료 기간 중앙값은 XTANDI의 경우 12.8개월 (범위: 0.2~26.6개월), 위약의 경우 11.6개월 (범위: 0.2~24.6개월)이었습니다.

전반적으로 XTANDI를 투여받은 환자 10명 (1.7%)이 이상반응으로 사망했습니다. 2명 이상의 환자에서 사망 원인은 심장 질환 (n = 3), 패혈증 (n = 2), 폐색전증 (n = 2)이었습니다. 위약을 투여받은 환자 8명 (1.4%)이 이상반응으로 사망했습니다. 2명 이상의 환자에서 사망 원인은 심장 질환 (n = 2)과 급사 (n = 2)였습니다. 3등급 이상의 이상반응은 XTANDI 치료 환자의 24%에서 보고되었습니다. 이상반응을 주된 이유로 영구적인 치료 중단은 XTANDI 치료 환자의 4.9%, 위약 치료 환자의 3.7%에서 보고되었습니다. XTANDI 치료 환자에서 영구적인 치료 중단으로 이어진 가장 흔한 이상반응은 alanine aminotransferase 증가, aspartate aminotransferase 상승, 발작이었으며, 각각 0.3%였습니다. 위약 치료 환자에서 영구적인 치료 중단으로 이어진 가장 흔한 이상반응은 관절통과 피로였으며, 각각 0.3%였습니다.

이상반응으로 인한 용량 감량은 XTANDI를 투여받은 환자의 4.4%에서 발생했습니다. 피로/무력증은 XTANDI 치료 환자의 2.1%, 위약 치료 환자의 0.7%에서 용량 감량이 필요한 가장 흔한 이상반응이었습니다.

표 5는 ARCHES에서 보고된 이상반응 중 XTANDI군에서 위약군보다 2% 이상 높은 빈도로 발생한 이상반응을 보여줍니다.

EMBARK: 고위험 BCR을 가진 비전이성 CSPC 환자에서 XTANDI 대 위약

EMBARK에는 고위험 BCR을 가진 1068명의 환자가 등록되었으며, 그중 1061명의 환자가 최소 1회의 연구 약물을 투여받았습니다. 환자들은 루프롤리드와 병용하여 1일 1회 160mg 용량의 XTANDI(N = 353), 공개 라벨 단독 요법으로 1일 1회 160mg 용량의 XTANDI(N = 354), 또는 루프롤리드와 병용하여 위약(N = 354)을 투여받았습니다. 36주차에 PSA 값이 검출되지 않은(<0.2 ng/mL) 환자의 경우 37주차에 치료가 중단되었습니다. 이전에 전립선 절제술을 받은 환자의 경우 PSA 값이 ≥2.0 ng/mL로 증가했을 때, 전립선 절제술을 받지 않은 환자의 경우 PSA 값이 ≥5.0 ng/mL로 증가했을 때 치료가 재개되었습니다. 36주차에 PSA 값이 검출 가능한(≥0.2 ng/mL) 환자의 경우 영구적인 치료 중단 기준이 충족될 때까지 치료가 중단 없이 계속되었습니다.

표 6은 세 가지 치료군의 총 치료 기간을 보여줍니다.

전체 치료 기간 동안 이상반응으로 인한 사망은 XTANDI와 루프롤리드 병용 투여군에서 6명(1.7%), XTANDI 단독 투여군에서 8명(2.3%), 위약과 루프롤리드 병용 투여군에서 3명(0.8%)에서 발생했습니다. XTANDI와 루프롤리드 병용 투여군에서 2명 이상 사망 원인은 감염(n=2)이었고, XTANDI 단독 투여군에서 2명 이상 사망 원인은 동맥 혈전색전증(n=2)이었습니다.

전체 치료 기간 동안 3등급 이상의 이상반응은 XTANDI와 루프롤리드 병용 투여군의 46%, XTANDI 단독 투여군의 50%, 위약과 루프롤리드 병용 투여군의 43%에서 보고되었습니다. 전체 치료 기간 동안 이상반응으로 인한 영구적인 치료 중단은 XTANDI와 루프롤리드 병용 투여군의 21%, XTANDI 단독 투여군의 18%, 위약과 루프롤리드 병용 투여군의 10%에서 보고되었습니다. 영구적인 치료 중단을 초래한 가장 흔한 이상반응에는 피로(XTANDI와 루프롤리드 병용 투여군의 3.4%, XTANDI 단독 투여군의 3.7%, 위약과 루프롤리드 병용 투여군의 1.4%), 안면홍조(XTANDI와 루프롤리드 병용 투여군의 2%, XTANDI 단독 투여군의 0%, 위약과 루프롤리드 병용 투여군의 1.1%), 메스꺼움(XTANDI와 루프롤리드 병용 투여군의 1.1%, XTANDI 단독 투여군의 0.6%, 위약과 루프롤리드 병용 투여군의 0.3%), 인지 장애(XTANDI와 루프롤리드 병용 투여군의 1.1%, XTANDI 단독 투여군의 1.4%, 위약과 루프롤리드 병용 투여군의 0.8%)가 포함되었습니다.

이상반응으로 인한 용량 감량은 XTANDI와 루프롤리드 병용 투여군의 7%, XTANDI 단독 투여군의 16%, 위약과 루프롤리드 병용 투여군의 4.5%에서 발생했습니다. 피로는 XTANDI와 루프롤리드 병용 투여군의 3.1%, XTANDI 단독 투여군의 10%, 위약과 루프롤리드 병용 투여군의 1.7%에서 용량 감량이 필요한 가장 잦은 이상반응이었습니다.

표 7은 EMBARK에서 보고된 이상반응 중 XTANDI 투여군에서 위약군보다 5%(1-4등급) 이상 또는 2%(3-4등급) 이상 높은 빈도로 발생한 이상반응을 보여줍니다.

임상적으로 관련 있는 이상반응 중 표 7에 포함 기준을 충족하지 못한 이상반응에는 고혈압(XTANDI + 루프롤리드, 25%; XTANDI 단독요법, 21%), 혈관부종(XTANDI + 루프롤리드, 2.5%; XTANDI 단독요법, 2%), 발작(XTANDI + 루프롤리드, 1.1%; XTANDI 단독요법, 0.8%)이 포함됩니다.

검사 이상

표 8은 무작위 배정, 위약 대조, 통합 연구에서 위약군에 비해 XTANDI군에서 ≥ 5%의 환자에게서 발생하고 더 자주 (> 2%) 발생한 검사 이상을 보여줍니다.

고혈압(Hypertension)

5건의 무작위 위약 대조 임상 시험에서 얻은 통합 데이터에서, XTANDI를 투여받은 환자의 14%와 위약을 투여받은 환자의 7%에서 고혈압이 보고되었습니다. 고혈압 병력은 각 군에서 균형을 이루었습니다. 고혈압으로 인해 각 군에서 < 1%의 환자가 연구를 중단했습니다.

6.2 시판 후 경험(Post-Marketing Experience)

XTANDI 시판 후 사용 중 다음과 같은 추가 이상반응이 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에 항상 발생 빈도를 확실하게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립할 수 있는 것은 아닙니다.

위장 장애(Gastrointestinal Disorders): 구토, 연하곤란(XTANDI 제품 크기와 관련된 질식 포함)

면역 체계 장애(Immune System Disorders): 과민증(얼굴, 혀, 입술 또는 인두의 부종)

신경계 장애(Neurological Disorders): PRES(posterior reversible encephalopathy syndrome), 미각 이상(dysgeusia)

피부 및 피하 조직 장애(Skin and Subcutaneous Tissue Disorders): 발진, 중증 피부 이상반응(Stevens-Johnson 증후군(SJS), 다형 홍반, 독성 표피 괴사(TEN), 약물 반응 동반 호산구증가 및 전신 증상(DRESS), 급성 전신성 발진성 농포증(AGEP) 포함)

7.1 다른 약물이 XTANDI에 미치는 영향

강력한 CYP2C8 억제제

XTANDI와 젬피브로질(강력한 CYP2C8 억제제)을 병용 투여하면 엔잘루타마이드와 N-데스메틸 엔잘루타마이드의 혈장 농도가 증가하여 XTANDI의 유해 반응 발생률과 중증도가 증가할 수 있습니다. 강력한 CYP2C8 억제제와 XTANDI의 병용 투여는 피하십시오. 강력한 CYP2C8 억제제와 XTANDI의 병용 투여를 피할 수 없는 경우, XTANDI의 용량을 줄이십시오 [용법 및 용량 (2.3), 임상 약리학 (12.3) 참조].

강력한 CYP3A4 유도제

XTANDI와 리팜핀(강력한 CYP3A4 유도제이자 중등도 CYP2C8 유도제)을 병용 투여하면 엔잘루타마이드와 N-데스메틸 엔잘루타마이드의 혈장 농도가 감소하여 XTANDI의 효능이 감소할 수 있습니다. 강력한 CYP3A4 유도제와 XTANDI의 병용 투여는 피하십시오. 강력한 CYP3A4 유도제와 XTANDI의 병용 투여를 피할 수 없는 경우, XTANDI의 용량을 늘리십시오 [용법 및 용량 (2.3), 임상 약리학 (12.3) 참조].

7.2 XTANDI가 다른 약물에 미치는 영향

특정 CYP3A4, CYP2C9 또는 CYP2C19 기질

XTANDI는 강력한 CYP3A4 유도제이자 중등도 CYP2C9 및 CYP2C19 유도제입니다. XTANDI를 병용 투여하면 특정 CYP3A4, CYP2C9 또는 CYP2C19 기질의 농도가 감소합니다 [임상 약리학 (12.3) 참조]. 이로 인해 해당 기질의 효능이 감소할 수 있습니다. 농도의 최소 감소가 기질의 치료 실패로 이어질 수 있는 특정 CYP3A4, CYP2C9 또는 CYP2C19 기질과 XTANDI의 병용 투여는 피하십시오. 병용 투여를 피할 수 없는 경우, 처방 정보에 따라 해당 기질의 용량을 늘리십시오. 활성 대사체가 생성되는 경우 활성 대사체에 대한 노출이 증가할 수 있습니다.

8.1 임신

위험 요약

XTANDI의 여성에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다. 동물 생식 연구 및 작용 기전에 근거하여, XTANDI는 태아에게 해를 끼치고 임신 손실을 유발할 수 있습니다. 임신한 여성에서 XTANDI 사용에 대한 인체 데이터는 없습니다. 동물 생식 연구에서, 기관 형성 중 임신한 생쥐에게 엔잘루타마이드를 경구 투여하면 최대 권장 인체 용량보다 낮은 용량에서 유해한 발달 효과가 나타났습니다 (자료 참조).

자료

동물 자료

생쥐의 배아-태아 발달 독성 연구에서, 엔잘루타마이드는 기관 형성 기간(임신 6-15일) 동안 10 또는 30 mg/kg/일의 경구 용량으로 투여했을 때 발달 독성을 유발했습니다. 그 결과에는 배아-태아 치사율(착상 후 손실 및 흡수 증가) 및 ≥ 10 mg/kg/일에서 항문-생식기 거리 감소, 그리고 30 mg/kg/일에서 구개열 및 구개골 결손이 포함되었습니다. 30 mg/kg/일의 용량은 모체 독성을 유발했습니다. 생쥐에서 시험한 용량(1, 10 및 30 mg/kg/일)은 환자의 노출량에 대해 각각 약 0.04, 0.4 및 1.1배의 전신 노출량(AUC)을 나타냈습니다. 엔잘루타마이드는 토끼에서 기관 형성 기간(임신 6-18일) 동안 최대 10 mg/kg/일의 용량 수준으로 투여했을 때 발달 독성을 유발하지 않았습니다(AUC 기준 환자의 노출량의 약 0.4배).

임신 14일에 단일 경구 30 mg/kg 엔잘루타마이드를 투여한 임신 랫트의 약동학 연구에서, 엔잘루타마이드 및/또는 그 대사산물은 태아에 존재했으며, Cmax는 모체 혈장에서 발견된 농도의 약 0.3배였고 투여 후 4시간에 발생했습니다.

8.2 수유부

위험 요약

XTANDI의 여성에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다. 모유 내 XTANDI의 존재, 수유아에 대한 약물의 영향 또는 모유 생산에 대한 약물의 영향에 대한 정보는 없습니다. 엔잘루타마이드 및/또는 그 대사산물은 수유 랫트의 모유에 존재했습니다 (자료 참조).

자료

출산 후 14일에 단일 경구 투여 후, 엔잘루타마이드 및/또는 그 대사산물은 모유에 존재했으며, Cmax는 혈장 농도보다 4배 높았고 투여 후 4시간에 발생했습니다.

8.3 생식 잠재력이 있는 여성 및 남성

피임

남성

동물 생식 연구 결과에 근거하여, 생식 잠재력이 있는 여성 파트너가 있는 남성 환자에게는 XTANDI 치료 중 및 마지막 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언하십시오 [특정 집단에서의 사용 (8.1) 참조].

불임

남성

동물 연구에 근거하여, XTANDI는 생식 잠재력이 있는 남성의 생식능력을 손상시킬 수 있습니다 [비임상 독성학 (13.1) 참조].

8.4 소아 사용

소아 환자에서 XTANDI의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다.

8.5 노인 사용

8건의 무작위 대조 임상 시험에서 XTANDI를 투여받은 5110명의 환자 중 78%가 65세 이상이었고, 33%는 75세 이상이었습니다. 이러한 환자와 젊은 환자 사이에 안전성 또는 유효성에 전반적인 차이가 관찰되지 않았습니다. 다른 보고된 임상 경험에서 노인과 젊은 환자 사이의 반응에 차이가 확인되지 않았지만, 일부 노인의 민감도가 더 높을 가능성을 배제할 수는 없습니다.

8.6 신장 장애

경증에서 중등도 신장 장애(크레아티닌 청소율 [CLcr] ≥ 30 mL/min) 환자에게는 용량 조절이 권장되지 않습니다. XTANDI는 중증 신장 장애(CLcr < 30 mL/min) 또는 말기 신부전 환자에서 연구되지 않았습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조].

8.7 간 장애

경증, 중등도 또는 중증 간 장애 환자에게는 용량 조절이 권장되지 않습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조].

12.1 작용 기전

Enzalutamide는 안드로겐 수용체 신호 전달 경로의 여러 단계에 작용하는 안드로겐 수용체 억제제입니다. Enzalutamide는 안드로겐 수용체에 대한 안드로겐 결합을 경쟁적으로 억제하는 것으로 나타났으며, 결과적으로 안드로겐 수용체의 핵 이동 및 DNA와의 상호 작용을 억제합니다. 주요 대사체인 N-desmethyl enzalutamide는 Enzalutamide와 유사한 in vitro 활성을 나타냈습니다. Enzalutamide는 in vitro에서 전립선암 세포의 증식을 감소시키고 세포 사멸을 유도했으며, 마우스 전립선암 이종 이식 모델에서 종양 부피를 감소시켰습니다.

12.2 약력학

ADT에 추가하여 1일 160mg Enzalutamide를 투여하면 mCSPC 환자의 68%(ARCHES)에서 PSA 수치가 검출되지 않는 수준(< 0.2 ng/mL)으로 감소했습니다.

1일 160mg Enzalutamide를 1회 투여한 후 AFFIRM의 효능 결과를 바탕으로 전체 생존율의 효능 종점에 대한 노출-반응 관계를 확인할 수 없었습니다. 또한, 160mg/일의 제한된 노출 범위 내에서 부작용(예: 피로, 홍조, 두통 또는 고혈압)에 대한 임상적으로 의미 있는 노출-반응 관계는 없었습니다.

심장 전기 생리학

권장 용량으로 XTANDI는 QT 간격을 크게(즉, > 20msec) 증가시키지 않습니다.

12.3 약동학

Enzalutamide는 28일에 정상 상태에 도달하며, 단회 투여량에 비해 AUC가 약 8.3배 축적됩니다. 정상 상태에서 Enzalutamide와 N-desmethyl Enzalutamide의 평균(%CV) 최고 농도(Cmax)는 각각 16.6 µg/mL(23%) 및 12.7 µg/mL(30%)이고, 평균(%CV) 최저 농도(Cmin)는 각각 11.4 µg/mL(26%) 및 13.0 µg/mL(30%)입니다.

Enzalutamide는 30mg(승인된 권장 용량의 0.2배)에서 360mg(승인된 권장 용량의 2.25배)의 일일 용량 범위에서 약물 용량에 비례하는 약동학을 나타냈습니다.

흡수

캡슐의 160mg 단회 투여 후 중앙값 Tmax는 1시간(0.5~3시간)이고, 정제의 160mg 단회 투여 후에는 2시간(0.5~6시간)입니다.

음식의 영향

고지방 식사(단백질 약 150칼로리, 탄수화물 250칼로리, 지방 500~600칼로리)와 함께 XTANDI를 투여한 후 Enzalutamide 또는 N-desmethyl Enzalutamide의 약동학에 임상적으로 의미 있는 영향은 없었습니다.

분포

단회 경구 투여 후 평균(%CV) 분포 용적은 110L(29%)입니다.

Enzalutamide는 97~98%가 주로 알부민에 결합된 혈장 단백질에 결합합니다. N-desmethyl Enzalutamide는 95%가 혈장 단백질에 결합합니다.

배설

Enzalutamide는 주로 간 대사에 의해 배설됩니다.

단회 투여 후 Enzalutamide의 평균 외관상 청소율(CL/F)은 0.56 L/h(0.33~1.02 L/h)입니다. 단회 경구 투여 후 Enzalutamide의 평균 최종 반감기(t1/2)는 5.8일(2.8~10.2일)입니다. N-desmethyl Enzalutamide의 평균 최종 t1/2는 약 7.8~8.6일입니다.

대사

Enzalutamide는 CYP2C8 및 CYP3A4에 의해 대사됩니다. CYP2C8은 주로 활성 대사체(N-desmethyl Enzalutamide) 형성을 담당합니다. 카르복실에스테라아제 1은 N-desmethyl Enzalutamide와 Enzalutamide를 비활성 카르복실산 대사체로 대사합니다.

특정 집단

연령(41~92세), 인종(백인, 중국인 및 일본인), 체중(46kg~163kg), 경도에서 중등도 신장 장애(CLcr ≥ 30 mL/min) 및 간 장애(Child-Pugh A, B 및 C)에 따라 Enzalutamide의 약동학에 임상적으로 의미 있는 차이는 관찰되지 않았습니다. 중증 신장 장애 및 말기 신장 질환(CLcr < 30 mL/min)은 연구되지 않았습니다.

약물 상호작용 연구

임상 연구

CYP2C8 억제제가 XTANDI에 미치는 영향: 160mg XTANDI와 gemfibrozil(강력한 CYP2C8 억제제)을 병용 투여하면 Enzalutamide와 N-desmethyl Enzalutamide의 AUC가 2.2배 증가하고 Cmax에는 최소한의 영향을 미쳤습니다.

CYP3A4 및 CYP2C8 유도제가 XTANDI에 미치는 영향: 여러 차례 경구 투여한 rifampin(강력한 CYP3A4 및 중등도 CYP2C8 유도제) 후 160mg XTANDI를 병용 투여하면 Enzalutamide와 N-desmethyl Enzalutamide의 AUC가 37% 감소하고 Cmax에는 영향을 미치지 않았습니다.

CYP3A4 억제제가 XTANDI에 미치는 영향: 여러 차례 경구 투여한 itraconazole(강력한 CYP3A4 억제제) 후 160mg XTANDI를 병용 투여하면 Enzalutamide와 N-desmethyl Enzalutamide의 AUC가 1.3배 증가하고 Cmax에는 영향을 미치지 않았습니다.

XTANDI가 다른 약물에 미치는 영향:

1일 1회 경구로 160mg XTANDI를 midazolam(민감한 CYP3A4 기질)과 병용 투여하면 midazolam의 AUC가 86%, Cmax가 77% 감소했습니다.

1일 1회 경구로 160mg XTANDI를 warfarin(민감한 CYP2C9 기질)과 병용 투여하면 S-warfarin의 AUC가 56%, Cmax가 17% 감소했습니다.

1일 1회 경구로 160mg XTANDI를 omeprazole(민감한 CYP2C19 기질)과 병용 투여하면 omeprazole의 AUC가 72%, Cmax가 62% 감소했습니다.

1일 1회 경구로 160mg XTANDI를 digoxin(P-glycoprotein 기질)과 병용 투여하면 digoxin의 AUC가 33%, Cmax가 17% 증가했습니다.

pioglitazone(민감한 CYP2C8 기질), caffeine(민감한 CYP1A2 기질), dextromethorphan(민감한 CYP2D6 기질) 또는 rosuvastatin(BCRP 기질)의 노출량에 임상적으로 의미 있는 변화는 관찰되지 않았습니다.

시험관내 연구

시토크롬 P450(CYP) 효소: Enzalutamide는 임상적으로 달성 가능한 농도에서 CYP2B6을 유도합니다.

수송체 시스템: Enzalutamide, N-desmethyl Enzalutamide 및 주요 비활성 카르복실산 대사체는 P-glycoprotein 또는 BCRP의 기질이 아닙니다.

13.1 발암성, 돌연변이원성, 생식능력 저하

수컷 및 암컷 랫드를 대상으로 경구 enzalutamide 투여량 10, 30, 및 100 mg/kg/day로 2년간 발암성 연구를 실시했습니다. Enzalutamide는 모든 시험 용량 수준(AUC 기준 인체 노출량의 ≥ 0.3배)에서 고환의 양성 Leydig 세포 종양 발생률을 증가시켰으며, 100 mg/kg/day(AUC 기준 인체 노출량의 1.4배)의 용량으로 수컷 랫드의 요로 상피 유두종 및 암의 발생률을 증가시켰습니다. 고환에서 나타난 결과는 enzalutamide의 약리 작용과 관련이 있는 것으로 간주됩니다. 랫드는 고환의 간질 세포 종양 발생에 있어 사람보다 더 민감한 것으로 간주됩니다. 26주 동안 매일 경구적으로 enzalutamide를 투여한 수컷 및 암컷 rasH2 형질전환 마우스에서는 최대 20 mg/kg/day의 용량에서도 신생물 발생률이 증가하지 않았습니다.

Enzalutamide는 박테리아 역돌연변이(Ames) 분석에서 돌연변이를 유도하지 않았으며, in vitro 마우스 림프종 티미딘 키나아제(Tk) 유전자 돌연변이 분석 또는 in vivo 마우스 소핵 분석에서도 유전독성을 나타내지 않았습니다.

Enzalutamide의 약리 작용과 일치하는 반복 투여 독성 연구의 비임상적 결과를 바탕으로, XTANDI 치료로 인해 수컷의 생식능력이 저하될 수 있습니다. 랫드를 대상으로 한 26주 연구에서, 30 mg/kg/day 이상(AUC 기준 인체 노출량과 동일)의 용량에서 전립선 및 정낭의 위축이 관찰되었습니다. 개를 대상으로 한 4주, 13주 및 39주 연구에서, 4 mg/kg/day 이상(AUC 기준 인체 노출량의 0.3배)의 용량에서 정자 생성 저하 및 전립선과 부고환의 위축이 관찰되었습니다.