2.1 권장용량

XTANDI의 권장용량은 160 mg을 1일 1회 식사와 관계없이 경구 투여하는 것이며 [임상약리학 (12.3) 참조], 질병이 진행되거나 수용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 투여합니다. 캡슐이나 정제는 통째로 삼켜야 합니다. 캡슐을 씹거나 녹이거나 열어서는 안 됩니다. 정제를 자르거나 부수거나 씹어서는 안 됩니다.

CRPC 또는 mCSPC 환자가 XTANDI를 투여받는 경우, 성선자극호르몬 방출호르몬(GnRH) 유사체를 동시에 투여받거나 양측 고환절제술을 받아야 합니다.

BCR 고위험 nmCSPC 환자는 GnRH 유사체와 함께 또는 단독으로 XTANDI로 치료할 수 있습니다. XTANDI를 GnRH 유사체와 함께 또는 단독으로 투여받는 환자의 경우, 36주 치료 후 PSA가 검출되지 않으면(< 0.2 ng/mL) 치료를 중단할 수 있습니다. 근치적 전립선절제술을 받은 환자는 PSA가 ≥ 2.0 ng/mL로 증가했을 때, 일차 방사선요법을 받은 환자는 PSA가 ≥ 5.0 ng/mL로 증가했을 때 치료를 재개합니다[임상시험 (14) 참조].

2.2 이상반응에 대한 용량 조절

≥ Grade 3 또는 견딜 수 없는 이상반응이 나타나면 XTANDI 투여를 1주일 중단하거나 증상이 ≤ Grade 2로 개선될 때까지 중단한 후, 필요한 경우 동일한 용량 또는 감량(120 mg 또는 80 mg)하여 투여를 재개합니다[경고 및 주의사항 (5.1, 5.2) 참조].

2.3 약물 상호작용에 따른 용량 조절

강력한 CYP2C8 억제제

강력한 CYP2C8 억제제와의 병용투여는 피해야 합니다. 강력한 CYP2C8 억제제와의 병용투여를 피할 수 없는 경우, XTANDI 용량을 80 mg 1일 1회로 감량합니다. 강력한 억제제와의 병용투여를 중단하는 경우, XTANDI 용량을 강력한 CYP2C8 억제제 투여 시작 전 용량으로 증량합니다[임상약리학 (12.3) 참조].

강력한 CYP3A4 유도제

강력한 CYP3A4 유도제와의 병용투여는 피해야 합니다. 강력한 CYP3A4 유도제와의 병용투여를 피할 수 없는 경우, XTANDI 용량을 160 mg에서 240 mg으로 1일 1회 경구 투여로 증량합니다. 강력한 CYP3A4 유도제와의 병용투여를 중단하는 경우, XTANDI 용량을 강력한 CYP3A4 유도제 투여 시작 전 용량으로 감량합니다[임상약리학 (12.3) 참조].

5.1 발작

8개의 무작위 임상시험에서 XTANDI를 투여받은 환자의 0.6%에서 발작이 발생했습니다. 이러한 시험에서 발작의 소인이 있는 환자는 일반적으로 제외되었습니다. 발작은 XTANDI 투여 시작 후 13일에서 2250일 사이에 발생했습니다. 발작을 경험한 환자는 치료를 영구적으로 중단했으며 모든 발작 이벤트는 해결되었습니다.

발작에 대한 소인이 있는 환자에서의 발작 위험을 평가하기 위해 설계된 단일 임상시험에서 366명의 XTANDI 투여 환자 중 8명(2.2%)이 발작을 경험했습니다. 8명 중 3명은 첫 번째 발작이 해결된 후 계속 XTANDI 치료 중 2차 발작을 경험했습니다. XTANDI로 발작을 예방할 수 있는지는 알려져 있지 않습니다. 연구에 참여한 환자들은 다음 중 하나 이상의 발작 유발 소인을 가지고 있었습니다: 발작 역치를 낮출 수 있는 약물 사용(~54%), 외상성 뇌 또는 두부 손상의 병력(~28%), 뇌혈관 사고 또는 일과성 허혈 발작의 병력(~24%), 알츠하이머병, 수막종 또는 전립선암으로 인한 연수막 질환, 지난 12개월 이내 설명할 수 없는 의식 소실, 과거 발작 병력, 뇌의 공간 점유 병변 존재, 동정맥 기형의 병력, 또는 뇌 감염의 병력(모두 5% 미만). 환자의 약 17%에서 1개 이상의 위험 인자가 있었습니다.

XTANDI 치료 중 발작이 발생할 위험과 갑작스러운 의식 소실로 자신이나 타인에게 심각한 해를 끼칠 수 있는 활동에 참여하는 위험성에 대해 환자에게 조언합니다.

치료 중 발작이 발생하는 환자는 XTANDI 투여를 영구 중단합니다.

5.2 가역성 후두부 뇌병증 증후군(PRES)

XTANDI를 투여받은 환자에서 가역성 후두부 뇌병증 증후군(PRES)이 보고되었습니다[이상반응 (6.2) 참조]. PRES는 발작, 두통, 기면, 혼란, 시력 상실 및 고혈압과 관련이 있거나 없는 기타 시각 및 신경학적 장애를 포함하여 급속히 진행하는 증상으로 나타날 수 있는 신경계 질환입니다. PRES 진단을 위해서는 뇌 영상, 바람직하게는 자기공명영상(MRI)으로 확인이 필요합니다. PRES가 발생한 환자는 XTANDI 투여를 중단합니다.

5.3 과민반응

8개의 무작위 임상시험에서 enzalutamide 투여 시 얼굴 부종(0.5%), 혀 부종(0.1%) 또는 입술 부종(0.1%)을 포함한 과민반응이 관찰되었습니다. 시판 후 인후 부종이 보고되었습니다. 과민반응의 증상이 발생하는 환자는 XTANDI 투여를 일시적으로 중단하고 즉시 의학적 처치를 받도록 조언합니다. 심각한 과민반응이 발생하는 경우 XTANDI 투여를 영구 중단합니다.

5.4 허혈성 심장 질환

5개의 무작위, 위약 대조 임상연구의 통합 데이터에서 허혈성 심장 질환은 위약군 환자에 비해 XTANDI군 환자에서 더 흔하게 발생했습니다(3.5% vs 2%). Grade 3-4 허혈 이벤트는 XTANDI군의 1.8%에서 발생한 반면 위약군에서는 1.1%에서 발생했습니다. 허혈 이벤트로 인한 사망은 XTANDI군의 0.4%에서 발생한 반면 위약군에서는 0.1%에서 발생했습니다.

허혈성 심장 질환의 징후 및 증상을 모니터링하십시오. 고혈압, 당뇨병 또는 이상지질혈증과 같은 심혈관 위험 요인을 최적으로 관리하십시오. Grade 3-4 허혈성 심장 질환이 발생하는 경우 XTANDI 투여를 중단하십시오.

5.5 낙상과 골절

XTANDI를 투여받은 환자에서 낙상과 골절이 발생했습니다. 골절 및 낙상 위험에 대해 환자를 평가하십시오. 골절 위험이 있는 환자는 확립된 치료 지침에 따라 모니터링 및 관리하고 골 표적 약물 사용을 고려하십시오.

5개의 무작위, 위약 대조 임상연구의 통합 데이터에서 XTANDI로 치료받은 환자의 12%에서 낙상이 발생한 반면 위약으로 치료받은 환자에서는 6%에서 발생했습니다. 낙상은 의식 소실이나 발작과 관련이 없었습니다. XTANDI로 치료받은 환자의 13%와 위약으로 치료받은 환자의 6%에서 골절이 발생했습니다. Grade 3-4 골절은 XTANDI로 치료받은 환자의 3.4%와 위약으로 치료받은 환자의 1.9%에서 발생했습니다. XTANDI로 치료받은 환자에서 골절 발생까지의 중앙 시간은 420일(범위: 1~2348일)이었습니다. 해당 연구에서는 정기적인 골밀도 평가 및 골 표적 약물을 이용한 골다공증 치료가 수행되지 않았습니다.

5.6 배아-태아 독성

XTANDI의 안전성과 유효성은 여성에서 확립되지 않았습니다. 동물 생식 연구와 작용 기전에 근거할 때, XTANDI는 임신한 여성에게 투여 시 태아 손상과 임신 소실을 유발할 수 있습니다. 가임기 여성 파트너가 있는 남성은 XTANDI 치료 중 및 마지막 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언하십시오[특정 집단에서의 사용 (8.1, 8.3) 참조].

6.1 임상시험 경험

임상시험은 다양한 조건에서 실시되므로 한 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률을 다른 약물의 임상시험 발생률과 직접 비교할 수 없으며, 실제 관찰된 발생률과 다를 수 있습니다.

경고 및 주의사항의 데이터는 CRPC(N = 3651), mCSPC(N = 752) 또는 nmCSPC와 고위험 BCR(n = 707)을 가진 환자를 대상으로 한 8건의 무작위 대조군 시험(AFFIRM, PREVAIL, TERRAIN, PROSPER, ARCHES, EMBARK, 아시아 PREVAIL (NCT02294461), STRIVE (NCT01664923))에서 통합하여 XTANDI 안전성 분석을 수행한 것입니다. 환자들은 XTANDI 160 mg(N = 5110) 또는 위약(N = 2829), 비칼루타마이드 50 mg(N = 387)을 1일 1회 경구 투여받았습니다. 이 8건의 시험에서 XTANDI 투여 환자의 중앙 치료 기간은 22.1개월(범위: <0.1 ~ 95.0)이었습니다.

5건의 위약 대조군 시험(AFFIRM, PROSPER, PREVAIL, ARCHES, EMBARK)에서 XTANDI군의 중앙 치료 기간은 19.4개월(범위: <0.1 ~ 90.4)이었습니다 [임상 연구 (14)를 참조하십시오]. 이 5건의 시험에서 XTANDI 치료 환자에게 더 자주(위약 대비 ≥ 2% 초과) 발생한 가장 흔한 이상반응(≥ 10%)은 근육 및 뼈 통증, 피로, 홍조, 변비, 식욕 감소, 설사, 고혈압, 출혈, 낙상, 골절 및 두통이었습니다.

AFFIRM: 화학요법 이후 전이성 CRPC에서 XTANDI 대비 위약

AFFIRM에는 이전에 도세탁셀을 투여받은 전이성 CRPC 환자 1,199명이 등록되었습니다. XTANDI군의 중앙 치료 기간은 8.3개월, 위약군은 3.0개월이었습니다. 시험 기간 동안 XTANDI군 48%, 위약군 46%의 환자가 글루코코르티코이드를 투여받았습니다.

3등급 이상의 이상반응은 XTANDI 치료 환자의 47%에서 보고되었습니다. 이상반응으로 인한 치료 중단은 XTANDI 치료 환자의 16%에서 보고되었습니다. 치료 중단을 야기한 가장 흔한 이상반응은 발작으로, XTANDI 치료 환자의 0.9%에서 발생했으며 위약 치료 환자에서는 발생하지 않았습니다(0%). 표 1에는 AFFIRM에서 XTANDI군에 위약군 대비 ≥ 2% 이상 높은 빈도로 발생한 이상반응이 나와 있습니다.

PREVAIL: XTANDI 대비 위약군 화학요법 치료경험이 없는 전이성 CRPC

PREVAIL에는 이전에 세포독성 화학요법을 받은 적이 없는 1,717명의 전이성 CRPC 환자가 등록되었으며, 이 중 1,715명의 환자가 최소 1회 이상 투여를 받았습니다. XTANDI 투여군의 중앙 치료 기간은 17.5개월, 위약군은 4.6개월이었습니다. 3-4등급 이상반응은 XTANDI 투여군 44%, 위약군 37%에서 보고되었습니다. 이상반응으로 인한 투약 중단은 XTANDI 투여군 6%에서 발생했습니다. 투약 중단을 유발한 가장 흔한 이상반응은 피로/무력증으로, 두 투여군 모두에서 1%의 환자에게서 발생했습니다. 표 2에는 XTANDI군에서 위약군에 비해 2% 이상 더 높게 보고된 PREVAIL의 이상반응이 포함되어 있습니다.

6 불리한 반응

허약 증상†

47

3.4

33

2.8

말초부종

12

0.2

8

0.4

근골격계 및 결합 조직 이상

요통

29

2

22

3

관절통

21

1.6

16

1.1

위장관 이상

변비

23

0.7

17

0.4

설사

17

0.3

14

0.4

혈관 이상

홍조

18

0.1

8

0

고혈압

14

7

4.1

2.3

신경계 이상

현기증‡

11

0.3

7

0

두통

11

0.2

7

0.4

미각 장애

8

0.1

3.7

0

정신 장애§

6

0

1.3

0.1

하지 불안 증후군

2.1

0.1

0.4

0

호흡기계 이상

호흡 곤란¶

11

0.6

8

0.6

감염 및 기생충 침입

상부 호흡기 감염#

16

하부 호흡기 및 폐 감염Þ

8

1.5

4.7

1.1

정신 장애

불면증

8

0.1

6

0

신장 및 비뇨기계 장애

혈뇨

9

1.3

6

1.3

상해, 중독 및 시술 합병증

낙상

13

1.6

5

0.7

비병리 골절

9

2.1

3

1.1

대사 및 영양 장애

식욕 감퇴

19

0.3

16

0.7

검사치 이상

체중 감소

12

0.8

8

0.2

생식기계 및 유방 장애

여성형 유방증

3.4

0

1.4

0

TERRAIN: 화학 요법 비경험 전이성 CRPC에서 XTANDI 대 Bicalutamide

TERRAIN 연구는 이전에 세포독성 화학요법을 받지 않은 375명의 전이성 CRPC 환자를 등록했으며, 372명의 환자가 최소 1회 이상 연구 약물을 투여받았다. XTANDI 투여군의 중앙 치료 기간은 11.6개월, bicalutamide 투여군은 5.8개월이었다. 부작용으로 인한 치료 중단은 XTANDI 투여군에서 8%, bicalutamide 투여군에서 6%가 보고되었다. 치료 중단의 가장 흔한 부작용은 등통증과 병리 골절로, XTANDI 투여군에서 각각 3.8%, bicalutamide 투여군에서 각각 2.1%와 1.6%에서 발생했다. 표 3은 XTANDI 투여군에서 전체 및 흔한 부작용(≥ 10%)을 보여준다.

PROSPER: 비전이성 CRPC 환자에서 XTANDI 대비 위약

PROSPER에는 비전이성 CRPC 환자 1401명이 등록되었으며, 이들 중 1395명이 최소 1회 투여를 받았다. 환자들은 2:1의 비율로 무작위 배정되어 XTANDI 160mg을 1일 1회 투여받은 군(N = 930)과 위약군(N = 465)으로 나누어졌다. 분석 시점에서 XTANDI군의 중앙 치료 기간은 18.4개월(범위: 0.0-42개월), 위약군은 11.1개월(범위: 0.0-43개월)이었다.

전체적으로 XTANDI 투여군의 32명(3.4%)이 부작용으로 인해 사망하였다. 2명 이상에서 보고된 사망 원인으로는 관상동맥질환(n = 7), 급사(n = 2), 심장 부정맥(n = 2), 전신건강 악화(n = 2), 뇌졸중(n = 2), 및 이차성 악성종양(n = 5; 급성 골수성 백혈병, 뇌종양, 중피종, 소세포폐암, 원발부위 미상의 악성종양 각 1례)이 있었다. 위약군에서는 3명(0.6%)이 부작용으로 사망하였으며, 원인은 심정지(n = 1), 좌심실부전(n = 1), 및 췌장암(n = 1)이었다. 3등급 이상의 부작용은 XTANDI군 31%, 위약군 23%에서 보고되었다. 부작용으로 인한 투여 중단은 XTANDI군 9%, 위약군 6%에서 발생하였으며, 이 중 가장 흔한 원인은 피로로 XTANDI군 1.6%, 위약군 0%에서 보고되었다. 표 4에서는 PROSPER에서 XTANDI군의 발생률이 위약군보다 2% 이상 높은 부작용을 열거하였다.

EMBARK: 고위험군 BCR을 가진 비전이성 CSPC 환자에서 XTANDI 대 플라세보

EMBARK 연구에는 고위험 BCR 환자 1068명이 등록되었고, 그들 중 1061명이 적어도 한 번은 연구 약물을 투여받았습니다. 환자들은 XTANDI 160mg을 루프로렐린과 병용하거나(N = 353), XTANDI 160mg 단독 요법을 공개투여 받았거나(N = 354), 플라세보와 루프로렐린을 병용 받았습니다(N = 354). 36주차에 PSA 값이 0.2 ng/mL 미만인 환자들은 37주차에 치료가 중단되었습니다. 과거 전립선 절제술을 받은 환자는 PSA 값이 ≥2.0 ng/mL, 절제술을 받지 않은 환자는 PSA 값이 ≥5.0 ng/mL일 때 치료를 재개했습니다. 36주차에 PSA 값이 검출가능한 수준(≥0.2 ng/mL)인 환자들은 영구 중단 기준을 충족할 때까지 치료를 계속했습니다.

표 6은 3개 치료군의 총 치료 기간을 보여줍니다.

총 치료 기간 중 이상반응으로 인한 사망은 XTANDI와 루프로렐린 병용군에서 6명(1.7%), XTANDI 단독군에서 8명(2.3%), 플라세보와 루프로렐린 병용군에서 3명(0.8%)에게서 발생했습니다. XTANDI와 루프로렐린 병용군에서 2명 이상의 사망 원인은 감염(n = 2)이었고, XTANDI 단독군에서는 동맥 혈전색전증(n=2)이었습니다.

총 치료 기간 중 3등급 이상의 이상반응은 XTANDI와 루프로렐린 병용군의 46%, XTANDI 단독군의 50%, 플라세보와 루프로렐린 병용군의 43%에서 보고되었습니다. 총 치료 기간 동안 이상반응으로 인한 영구 치료 중단의 주된 이유는 XTANDI와 루프로렐린 병용군의 21%, XTANDI 단독군의 18%, 플라세보와 루프로렐린 병용군의 10%에서 보고되었습니다. 영구 중단의 가장 흔한 이상반응으로는 피로(XTANDI와 루프로렐린 병용군 3.4%, XTANDI 단독군 3.7%, 플라세보와 루프로렐린 병용군 1.4%), 홍조(XTANDI와 루프로렐린 병용군 2%, XTANDI 단독군 0%, 플라세보와 루프로렐린 병용군 1.1%), 구역질(XTANDI와 루프로렐린 병용군 1.1%, XTANDI 단독군 0.6%, 플라세보와 루프로렐린 병용군 0.3%), 인지장애(XTANDI와 루프로렐린 병용군 1.1%, XTANDI 단독군 1.4%, 플라세보와 루프로렐린 병용군 0.8%) 등이 있었습니다.

XTANDI 플러스 leuprolide를 투여받은 환자의 7%, 단일제로 XTANDI를 투여받은 환자의 16%, 위약 플러스 leuprolide를 투여받은 환자의 4.5%에서 부작용으로 인한 투여량 감소가 발생했습니다. 피로는 XTANDI 플러스 leuprolide로 치료받은 환자의 3.1%, 단일제 XTANDI를 투여받은 환자의 10%, 위약 플러스 leuprolide를 투여받은 환자의 1.7%에서 가장 빈번하게 투여량 감소가 필요한 부작용이었습니다.

표 7에는 EMBARK 연구에서 XTANDI 군보다 위약군에서 ≥ 5%(1-4등급) 또는 ≥ 2%(3-4등급) 더 높은 빈도로 보고된 이상반응이 나와 있습니다.

고혈압

5건의 무작위 배정 위약 대조 임상시험 결합 데이터에서, 고혈압은 XTANDI 투여 환자의 14%, 위약군 환자의 7%에서 보고되었다. 고혈압 병력은 양 군에서 균형을 이루었다. 고혈압으로 인해 연구가 중단된 경우는 각 군에서 < 1% 미만이었다.

7 약물 상호작용

8 특정 집단에서의 사용

10 과다 복용

과다 복용이 발생한 경우, XTANDI 치료를 중단하고 5.8일의 반감기를 고려하여 일반적인 지지요법을 시작하십시오. Dose escalation study에서 하루 < 240 mg에서는 발작이 보고되지 않았으나, 360 mg, 480 mg, 600 mg에서 각각 1건씩 총 3건의 발작이 보고되었습니다. 과다 복용 후 환자는 발작 위험이 증가할 수 있습니다.

11 설명

Enzalutamide는 androgen receptor inhibitor입니다. 화학명은 4-{3-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5,5-dimethyl-4-oxo-2-sulfanylideneimidazolidin-1-yl}-2-fluoro-N-methylbenzamide입니다.

분자량은 464.44이며 분자식은 C21H16F4N4O2S입니다. 구조식은 다음과 같습니다:

Enzalutamide는 흰색의 결정성 비흡습성 고체입니다. 물에는 거의 녹지 않습니다.

XTANDI는 경구 투여용 액체 충전 연질 젤라틴 캡슐로 제공됩니다. 각 캡슐에는 caprylocaproyl polyoxylglycerides에 용해된 40mg의 enzalutamide가 들어 있습니다. 비활성 성분으로는 caprylocaproyl polyoxylglycerides, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, gelatin, sorbitol sorbitan solution, glycerin, purified water, titanium dioxide, black iron oxide가 포함되어 있습니다.

XTANDI는 또한 경구 투여용 필름 코팅 정제로도 제공됩니다. 각 정제에는 40mg 또는 80mg의 enzalutamide가 함유되어 있습니다. 비활성 성분으로는 hypromellose acetate succinate, microcrystalline cellulose, colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, magnesium stearate가 포함되어 있습니다. 정제 필름 코팅에는 hypromellose, talc, polyethylene glycol, titanium dioxide, ferric oxide가 포함되어 있습니다.

12 임상약리

13 비임상 독성학

14 임상 시험

XTANDI의 효능은 CRPC(N=4692), mCSPC(N=1150) 또는 고위험 BCR을 동반한 nmCSPC(N=1068) 환자에서 6건의 무작위 다기관 임상시험을 통해 입증되었습니다. 환자들은 달리 명시되지 않는 한 GnRH 요법을 병용하거나 이전에 양측 고환적출술을 받았습니다.

AFFIRM(NCT00974311): 화학요법 이후 전이성 CRPC 환자에서의 XTANDI 대 위약

AFFIRM에서, 이전에 도세탁셀 기반 화학요법을 받은 총 1199명의 환자가 2:1로 무작위 배정되어 XTANDI를 1일 1회 160mg 경구 투여(N=800) 또는 1일 1회 위약 경구 투여(N=399)를 받았습니다. 치료는 질병 진행(방사선학적 진행의 증거, 골관련 사건 또는 임상적 진행), 새로운 전신 항암 치료의 시작, 허용할 수 없는 독성 또는 중단될 때까지 지속되었습니다. 과거 발작 병력이 있거나, 발작 역치를 낮추는 것으로 알려진 약물을 복용하고 있거나, 발작의 위험 요인이 있는 환자는 제외되었습니다[경고 및 주의사항 (5.1)을 참조하십시오].

환자 인구통계 및 기저 질환 특성은 치료군 간에 균형을 이뤘습니다. 중앙 연령은 69세(범위 41-92세)였고 인종 분포는 백인 92.7%, 흑인 3.9%, 아시아인 1.1%, 기타 2.1%였습니다. 92%의 환자가 ECOG 활동능력지수 0-1이었고, 28%의 환자가 평균 간단 통증 인벤토리 점수가 ≥4였습니다. 91%의 환자가 골전이가 있었고 23%의 환자가 폐 및/또는 간에 전이성 병소가 있었습니다. 59%의 환자는 방사선학적 질병 진행의 증거가 있었고, 41%는 연구 시작 시점에서 PSA만 상승했습니다. 모든 환자가 이전에 도세탁셀 기반 요법을 받았고 24%는 2가지 세포독성 화학요법 요법을 받았습니다. 시험 기간 동안 XTANDI군의 48%, 위약군의 46%가 글루코코르티코이드를 투여받았습니다.

520명의 환자 사망 시 미리 정해진 중간 분석에서 XTANDI군 환자와 위약군 환자 간에 통계적으로 유의한 전체 생존기간 개선이 관찰되었습니다(표 9 및 그림 2 참조).

PREVAIL(NCT01212991): 화학요법 경험 없는 전이성 CRPC 환자에서의 XTANDI 대 위약

PREVAIL에서, 화학요법 경험이 없는 1717명의 환자가 1:1로 무작위 배정되어 XTANDI를 1일 1회 160mg 경구 투여(N=872) 또는 1일 1회 위약 경구 투여(N=845)를 받았습니다. 전이성 병소가 있는 환자, 경증 또는 중등증 심부전(NYHA등급 I 또는 II) 병력이 있는 환자, 발작 역치를 낮추는 것으로 알려진 약물을 복용하고 있는 환자도 포함되었습니다. 과거 발작 병력이 있거나 발작의 위험이 있는 환자와 전립선암으로 인한 중등증 또는 중증의 통증이 있는 환자는 제외되었습니다. 치료는 질병 진행(방사선학적 진행의 증거, 골관련 사건 또는 임상적 진행) 및 세포독성 화학요법 또는 연구 약제 시작, 허용할 수 없는 독성 또는 중단까지 지속되었습니다. 전체 생존기간 및 방사선학적 무진행 생존기간(rPFS)을 평가했습니다. 방사선학적 진행은 순차적 영상검사로 평가했으며, 골스캔에서 2개 이상의 새로운 병소가 확인되고(전립선암 임상시험 실무그룹 2기준) 및/또는 RECIST v 1.1 기준에 의해 연조직 병소의 진행이 있는 경우로 정의했습니다. rPFS의 주요 분석에서는 중앙 판독에서 방사선학적 진행 평가를 이용했습니다.

환자 인구통계 및 기저 질환 특성이 등록 시 치료군 간에 균형을 이뤘습니다. 중앙 연령은 71세(범위 42-93세)였고 인종 분포는 백인 77%, 아시아인 10%, 흑인 2%, 기타 11%였습니다. ECOG 활동능력지수 점수는 68%의 환자가 0점, 32%의 환자가 1점이었습니다. 기저 통증 평가는 간단 통증 인벤토리 단축형의 최근 24시간 내 최악의 통증 정도에 의거할 때 67%의 환자가 0-1(무통증)이었고 32%의 환자가 2-3(경증의 증상)이었습니다. 54%의 환자가 방사선학적 질병 진행의 증거가 있었고, 43%는 PSA만 상승했습니다. 12%의 환자가 폐 및/또는 간에 전이성 병소가 있었습니다. 연구 기간 중 XTANDI군의 27%, 위약군의 30%가 다양한 이유로 글루코코르티코이드를 투여받았습니다.

XTANDI로 치료한 환자에서 위약으로 치료한 환자들에 비해 전체 생존 기간이 통계적으로 유의한 개선을 보였으며, 이는 540건의 사망 후에 수행된 사전 지정된 중간 분석에서 입증되었습니다(표 10). XTANDI로 치료한 환자의 40%와 위약으로 치료한 환자의 70%가 전이성 CRPC에 대한 후속 치료를 받았으며, 이는 전체 생존 기간을 연장시킬 수 있습니다. 784건의 사망이 관찰되었을 때 생존 분석이 업데이트되었습니다. 중앙값 추적 관찰 기간은 31개월이었습니다. 이 분석 결과는 사전 지정된 중간 분석 결과와 일치했습니다(표 10, 그림 3). 업데이트된 분석에서 XTANDI로 치료한 환자의 52%와 위약으로 치료한 환자의 81%가 전이성 CRPC에서 전체 생존 기간을 연장시킬 수 있는 후속 치료를 받았습니다. XTANDI는 XTANDI로 치료한 환자의 2%와 위약으로 치료한 환자의 29%에서 후속 치료제로 사용되었습니다.

XTANDI로 치료한 환자에서 위약으로 치료한 환자에 비해 rPFS가 통계적으로 유의하게 개선되었습니다(표 11, 그림 4).

세포독성 화학요법 개시 시간은 XTANDI 치료 후 연장되어, XTANDI 군의 중앙값은 28.0개월인 반면 위약 군은 10.8개월이었다 [HR = 0.35 (95% CI: 0.30, 0.40), p < 0.0001].

첫 번째 골격계 관련 사건까지의 중앙값은 XTANDI 군에서 31.1개월, 위약 군에서 31.3개월이었다 [HR = 0.72 (95% CI: 0.61, 0.84), p < 0.0001]. 골격계 관련 사건은 전립선암에 대한 골 방사선 요법 또는 수술, 병적 골절, 척수 압박, 또는 골 통증 치료를 위한 항암 요법의 변경으로 정의되었다.

TERRAIN(NCT01288911): 화학요법 미치료 전이성 CRPC 환자에 대한 XTANDI 대 Bicalutamide의 비교

TERRAIN은 화학요법 미치료 전이성 CRPC 375명 환자를 대상으로 이루어졌으며, 1:1의 비율로 XTANDI 160 mg을 매일 1회 경구 투여하거나(N = 184) 또는 bicalutamide 50 mg을 매일 1회 경구 투여하도록(N = 191) 무작위 배정되었다. 과거 발작 병력이나 발작 위험 요인이 있는 환자, 전립선암으로 인한 중등증 이상의 통증을 호소하는 환자는 제외되었다. 환자는 과거에 bicalutamide를 투여 받은 적이 있었으나, 이전 항안드로겐 요법(예: bicalutamide) 중 진행한 경우는 제외되었다. 치료는 질병의 진행(방사선 영상의 진행 증거나 골격계 관련 사건), 다음 항암제 치료의 개시, 허용할 수 없는 독성, 철회 등이 있을 때까지 지속되었다. 방사선 영상의 질병 진행은 Environment Central Review(ICR)에서 Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 기준과/또는 Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(RECIST v1.1) 기준을 사용하여 평가하였다. 방사선 영상 무진행 생존기간(rPFS)은 무작위 배정 시점부터 ICR에서 평가한 최초의 방사선 영상 진행 증거까지 또는 사망까지의 기간으로 정의하였다.

환자의 인구통계학 및 기저 상태 질병 특성은 기저 시점에서 평형을 이루었다. 중앙 연령은 71세(범위 48-96세)이었고 인종 분포는 백인 93%, 흑인 5%, 아시아인 1%, 기타 1%이었다. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 활동도 평가는 74%가 0점, 26%가 1점이었다. 기저 시점의 통증 평가 결과 58%가 0-1점(무증상)이었고, 36%는 2-3점(약간 증상)으로 간단한 통증 평가 점수(Brief Pain Inventory Short Form Question 3)로 판단하였다. 98%의 환자가 기저 시점에서 객관적인 질병 진행 증거를 가지고 있었다. 46%의 환자가 과거에 bicalutamide 치료를 받았으나, XTANDI 치료는 앞서 받지 않았다.

XTANDI 치료군이 bicalutamide 치료군보다 rPFS 개선 효과를 보였다(표 12, 그림 5).

PROSPER (NCT02003924): 비전이 CRPC 환자에서 XTANDI 대 위약의 비교

PROSPER에서는 1401명의 비전이 CRPC 환자를 2:1의 비율로 XTANDI 160 mg을 매일 1회 경구 투여군(N = 933)과 매일 1회 경구 위약 투여군(N = 468)에 무작위 배정하였다. PROSPER 시험에 참여한 모든 환자는 gonadotropin-releasing hormone(GnRH) 유사체를 투여 받거나 이전에 양측 고환 절제술을 받았다. 환자는 Prostate Specific Antigen(PSA) 배가 시간(PSADT)과 골 표적 제제 사용 여부로 분류되었다. 환자는 PSADT가 ≤ 10개월이고, PSA ≥ 2 ng/mL이며, 독립적 중앙 판정(BICR)에서 비전이 질환으로 확인되어야 했다. PSA 결과는 눈가림 처리되었으며, 치료 중단을 위해 사용되지 않았다. 무작위 배정된 양 군 모두 BICR에서 방사선 영상 질병 진행이 확인되거나, 새로운 치료를 시작하거나, 허용할 수 없는 독성이 발생하거나, 또는 철회했을 때 투여를 중단하였다.

양 치료군에서 다음과 같은 환자 인구통계학 및 기저 질환 특성은 균형을 이루었다. 무작위 배정 시점의 중앙 연령은 74세(범위 50-95세)이었고 23%가 80세 이상이었다. 인종 분포는 백인 71%, 아시아인 16%, 흑인 2%였다. 환자 대다수가 Gleason 점수가 7 이상(77%)이었다. 중앙 PSADT는 3.7개월이었다. 54%의 환자가 이전에 수술 또는 방사선 치료를 통해 전립선암 치료를 받은 적이 있었다. 63%의 환자가 항안드로겐 치료를 받았으며, 이들 중 56%는 bicalutamide를, 11%는 flutamide를 투여 받았다. 기저시점에서 모든 환자의 활동도 평가 결과는 ECOG 0 또는 1점이었다.

이 연구의 주요 유효성 평가변수는 BICR에 의해 평가된 국소-부위 및/또는 원격 방사선학적 진행 발생 1) 또는 2) 방사선학적 진행 증거 없이 치료 중단 후 112일까지 사망 중 먼저 발생하는 사항까지의 기간으로 정의된 무전이 생존기간(MFS)이었다. XTANDI를 투여받은 환자군은 위약을 투여받은 환자군과 비교하여 MFS와 전체생존기간(OS)의 통계적으로 유의한 개선이 입증되었다. 원격 방사선학적 진행 또는 113일 이후 사망만을 고려하더라도 MFS 결과가 일치하였다. PSADT(< 6개월 또는 ≥ 6개월) 및 이전 골 표적 치료제 사용 여부(예 또는 아니오)에 따른 사전 지정 및 층화된 환자 하위군에서도 MFS 결과가 일치하였다. PROSPER의 유효성 결과는 표 13, 그림 6 및 그림 7에 요약되어 있다.

XTANDI 군 환자들은 위약 군에 비해 새로운 항암요법 최초 사용 시간(TTA)의 통계적으로 유의한 지연을 보여주어 주요 유효성 결과를 뒷받침하였다. XTANDI 환자군의 TTA 중앙값은 39.6개월이었고 위약 군은 17.7개월이었다(위험비 = 0.21; 95% CI: [0.17, 0.26], p < 0.0001).

ARCHES (NCT02677896): 전이성 CSPC에서 XTANDI 대 위약

ARCHES에 등록된 1150명의 mCSPC 환자는 1:1로 무작위 배정되어 1일 1회 XTANDI를 경구 투여하는 군(N = 574)과 1일 1회 위약을 경구 투여하는 군(N = 576)에 배정되었다. 이 임상시험의 모든 환자에게 GnRH 유사체가 투여되었거나 양측 고환적출술을 시행받았다. 환자들은 질병 부피(저 부피 vs 고 부피) 및 이전 독세틴 전립선암 치료 여부(전혀 없음, 1-5 주기 치료, 6 주기 이상 치료)로 층화되었다. 고 부피 질병은 내장 전이 관련 여부와, 내장 병소가 없는 경우 4개 이상의 골 병소와 척추 및 골반 외 뼈 구조에 최소한 1개의 병소가 있음을 말한다. 병행하는 독세틸 투여는 허용되지 않았다. 환자들은 방사선학적 질병 진행, 새로운 치료 시작, 수용 불가능한 독성 또는 철회 등이 발생할 때까지 계속 치료받았다.

무작위 배정 시 중�the 연령은 70세였으며(범위: 42-92세) 30%는 75세 이상이었습니다. 인종별 분포는 백인 81%, 아시아인 14%, 흑인 1%였습니다. 66%의 환자가 Gleason 점수 ≥ 8이었습니다. 37%의 환자는 낮은 종양 부피를, 63%의 환자는 높은 종양 부피를 가지고 있었습니다. 82%의 환자는 이전에 docetaxel 치료를 받지 않았으며, 2%의 환자는 1-5 주기의 docetaxel을, 16%의 환자는 6 주기의 docetaxel 치료를 받았습니다. 12%의 환자는 골 표적 제제(비스포스포네이트 또는 RANKL 억제제)를 병용 투여 받았으며, 이는 전립선암 및 기타 암종 적응증을 모두 포함합니다. 연구 시작 시 78%의 환자는 ECOG 수행 상태 등급이 0이었고, 22%는 1이었습니다.

주요 유효성 평가변수는 맹검 독립 중앙 판독에 따른 무재발 생존기간(rPFS)이었습니다. 무재발 생존기간은 무작위 배정 시부터 방사선학적 질병 진행 또는 연구약 투여 중단 후 24주 이내 사망 시간까지로 정의되었습니다. 방사선학적 질병 진행은 2개 이상의 새로운 골 병소가 확인되고 확인 검사된 경우(PCWG2 기준) 및/또는 연조직 질병이 진행되는 것으로 정의되었습니다. 새로운 항암 치료 시작 시간 및 전체 생존기간은 추가 유효성 평가변수였습니다.

XTANDI 군은 위약군에 비해 통계적으로 유의한 rPFS 및 OS 개선이 나타났습니다. 종양 부피가 높거나 낮은 환자군, 이전 docetaxel 치료 여부에 관계없이 일관된 rPFS 결과가 관찰되었습니다. ARCHES에서 rPFS 및 OS의 유효성 결과는 표 14와 그림 8, 그림 9에 요약되어 있습니다.

새로운 항암 치료 시작 시간에서도 XTANDI군이 위약군에 비해 통계적으로 유의한 개선이 보고되었습니다(위험비 = 0.28 [95% CI: 0.20, 0.40]; p < 0.0001).

EMBARK (NCT02319837): XTANDI 대 위약 고위험 BCR이 있는 비전이성 CSPC

EMBARK는 고위험 BCR이 있는 1068명의 nmCSPC 환자를 등록하였고, 1:1:1로 무작위 배정하여 XTANDI 160mg을 1일 1회 경구 투여하며 동시에 leuprolide를 병용 투여(N = 355), XTANDI 160mg을 1일 1회 경구 투여하는 단일 요법(N = 355), 또는 위약을 1일 1회 경구 투여하며 동시에 leuprolide를 병용 투여(N = 358)하도록 하였습니다. 모든 환자는 전립선암에 대해 근치 목적의 근치적 전립선 절제술 또는 방사선 요법(브라키 요법 포함) 또는 둘 다의 이전 치료력이 있었습니다. 등록 시 환자들은 구제 방사선 요법의 대상이 아니었습니다. 환자들은 BICR로 확인된 비전이성 병기를 가지고, 고위험 BCR(PSA 배가 시간 ≤9개월로 정의)을 가지고 있었으며, 전립선암에 대해 근치적 전립선 절제술(방사선 요법 병행 여부와 무관)이 선행 치료였다면 PSA ≥1 ng/mL, 방사선 요법만 받은 경우라면 PSA 값이 최저치보다 최소 2 ng/mL 이상이어야 했습니다.

환자들은 스크리닝 PSA(≤10 ng/mL vs. >10 ng/mL), PSA 배가 시간(≤3개월 vs. >3개월에서 ≤9개월), 그리고 과거 호르몬 요법 여부에 따라 층화되었습니다. 36주차에 PSA 값이 비검출(<0.2 ng/mL)인 환자들에 대해서는 37주차에 치료를 중단하고, 이후 PSA 값이 근치적 전립선 절제술 환자에서 ≥2.0 ng/mL, 절제술 이력이 없는 환자에서 ≥5.0 ng/mL으로 증가했을 때 치료를 재개하였습니다. 36주차에 PSA 값이 검출 가능(≥2.0 ng/mL)한 환자들에 대해서는 영구 치료 중단 기준에 부합할 때까지 중단 없이 치료를 지속하였습니다. 모든 환자에서 BICR로 확인된 영상학적 질병 진행, 새로운 치료 시작, 허용 불가능한 독성 또는 중도 탈락 시 치료를 영구 중단하였습니다.

무작위 배정 시 중앙 연령은 69세(범위: 49-93세)였고 23%가 75세 이상이었습니다. 인종 분포는 백인 83%, 아시아인 7%, 흑인 4%, 기타 2.3%, 무응답 2.7%였으며, 5.5%의 환자가 히스패닉 또는 라티노계였습니다. 중앙 PSADT는 4.9개월이었습니다. 74%의 환자가 근치적 전립선 절제술, 34%의 환자가 일차 방사선 요법(브라키 요법 포함), 49%의 환자가 수술과 방사선 요법(보조 및 구제 요법 포함) 모두의 선행 치료력이 있었습니다. 32%의 환자가 Gleason 점수 ≥8이었습니다. 연구 참여 시 92%의 환자가 ECOG PS 점수 0점, 8%의 환자가 1점이었습니다.

주요 유효성 평가변수는 leuprolide 병용 XTANDI군과 위약군에서의 무전이 생존기간(MFS)이었습니다. MFS는 무작위 배정 시점부터 1) BICR 판정 영상학적 진행 또는 2) 사망 중 먼저 발생하는 사건까지의 기간으로 정의하였습니다. 단일 요법 XTANDI군과 위약군에서의 MFS와 전체 생존기간(OS)은 추가 유효성 평가변수였습니다.

leuprolide 병용 XTANDI군에서 위약군에 비해 MFS 유의한 개선이 입증되었습니다. 단일 요법 XTANDI군에서도 위약군에 비해 MFS 유의한 개선이 입증되었습니다. 결과는 표 15 및 그림 10에 요약되어 있습니다.

전체 인구(1068명 환자)의 12.2%에서 사망이 있었지만, 전이 무병 생존 분석 시점에서는 전체 생존 기간 데이터가 아직 성숙하지 않았다.

16 공급/보관 및 취급 방법

XTANDI (enzalutamide) 40 mg 캡슐은 ENZ가 검은 잉크로 인쇄된 흰색에서 미백색의 장방형 연질 젤라틴 캡슐로 공급되며 다음 포장 크기로 제공됩니다:

•

어린이 안전 잠금장치가 있는 120캡슐 병 (NDC 0469-0125-99)

XTANDI (enzalutamide) 40 mg 정제는 E 40이 압인된 노란색의 둥근 필름코팅정으로 공급되며 다음 포장 크기로 제공됩니다:

•

어린이 안전 잠금장치가 있는 120정 병 (NDC 0469-0625-99)

XTANDI (enzalutamide) 80 mg 정제는 E 80이 압인된 노란색의 타원형 필름코팅정으로 공급되며 다음 포장 크기로 제공됩니다:

•

어린이 안전 잠금장치가 있는 60정 병 (NDC 0469-0725-60)

권장 보관법: XTANDI 캡슐과 정제를 건조한 곳의 20°C ~ 25°C (68°F ~ 77°F)에서 보관하고 용기를 꼭 닫아 두십시오. 15°C ~ 30°C (59°F ~ 86°F) 사이의 일시적인 온도 이탈은 허용됩니다.

캡슐이나 정제를 통째로 삼키십시오. 캡슐을 씹거나 녹이거나 열지 마십시오. 정제를 자르거나 부수거나 씹지 마십시오.

17 환자 상담 정보

환자에게 FDA 승인 환자 라벨(환자 정보)을 읽도록 권고합니다.

발작

•

XTANDI가 발작의 위험 증가와 관련이 있음을 환자에게 알립니다. 발작을 유발할 수 있는 조건과 발작 역치를 낮출 수 있는 약물에 대해 논의하십시오. 갑작스러운 의식 상실로 인해 자신이나 타인에게 심각한 위험을 초래할 수 있는 모든 활동에 참여하는 위험성에 대해 환자에게 조언하십시오. 의식 상실이나 발작이 있는 경우 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 환자에게 알립니다 [경고 및 주의사항 (5.1) 참조].

가역성 후두부 뇌병증 증후군(PRES)

•

발작, 두통, 경계 감소, 혼란, 시력 감소 또는 흐린 시야와 같은 PRES를 나타낼 수 있는 증상이 급격히 악화되는 경우 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 환자에게 알립니다 [경고 및 주의사항 (5.2) 참조].

과민증

•

XTANDI가 얼굴, 입술, 혀 또는 목의 부종을 포함한 과민 반응과 관련될 수 있음을 환자에게 알립니다 [경고 및 주의사항 (5.3) 참조]. 이러한 유형의 과민증 증상이 나타나는 환자는 XTANDI 복용을 중단하고 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 조언하십시오.

허혈성 심장 질환

•

XTANDI가 허혈성 심장 질환의 위험 증가와 관련이 있음을 환자에게 알립니다. 심혈관계 사건을 암시하는 증상이 나타나면 즉시 의료진의 진찰을 받도록 환자에게 조언하십시오 [경고 및 주의사항 (5.4) 참조].

낙상과 골절

•

XTANDI가 어지러움/현기증, 낙상, 골절의 발생률 증가와 관련이 있음을 환자에게 알립니다. 이러한 부작용이 발생하면 의료 서비스 제공자에게 보고하도록 환자에게 조언하십시오 [경고 및 주의사항 (5.5) 참조].

고혈압

•

XTANDI가 고혈압 발생률 증가와 관련이 있음을 환자에게 알립니다 [이상반응 (6.1) 참조].

용량 및 투여

•

양측 고환 절제술을 받지 않고 GnRH 요법을 받고 있는 환자에게 XTANDI 치료 과정 동안 이 치료를 유지해야 함을 알립니다.

•

환자에게 매일 같은 시간에 복용량을 복용하도록 지시하십시오(하루 1회). XTANDI는 음식과 함께 또는 음식 없이 복용할 수 있습니다. 각 캡슐 또는 정제는 통째로 삼켜야 합니다. 캡슐을 씹거나 녹이거나 열지 마십시오. 정제를 자르거나 부수거나 씹지 마십시오.

•

먼저 의료 서비스 제공자와 상담하지 않고 XTANDI를 중단하거나 용량을 수정하거나 중단해서는 안 된다고 환자에게 알립니다.

•

복용을 잊은 경우 기억나는 즉시 복용해야 한다고 환자에게 알립니다. 하루 종일 복용을 잊은 경우에는 다음 날 정상 용량을 복용해야 합니다. 처방된 용량보다 많이 복용해서는 안 됩니다 [용법 및 투여 (2.1) 참조].

배아-태아 독성

•

XTANDI가 발달 중인 태아에 해를 끼치고 임신 상실을 유발할 수 있음을 환자에게 알립니다.

•

가임기 여성 파트너가 있는 남성 환자에게 치료 기간 및 마지막 XTANDI 복용 후 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언하십시오. 임신한 여성과 성관계를 가질 경우 콘돔을 사용하도록 남성 환자에게 조언하십시오 [경고 및 주의사항 (5.6) 참조].

불임

•

XTANDI가 생식 능력을 손상시킬 수 있음을 남성 환자에게 알립니다 [특정 집단에서의 사용 (8.3) 참조].

제조 및 배포: Astellas Pharma US, Inc., Northbrook, IL 60062

마케팅:

Astellas Pharma US, Inc., Northbrook, IL 60062 Pfizer Inc., New York, NY 10017
392224-XTA-USA

Rx Only

© 2012-2023 Astellas Pharma US, Inc.

XTANDI는 Astellas Pharma Inc.의 등록 상표입니다.

환자 사용 설명서

패키지/라벨 주요 디스플레이 패널

NDC 0469-0125-99

처방전 필요

Xtandi®

(enzalutamide)
캡슐

40 mg

캡슐을 통째로 삼키십시오.

캡슐을 씹거나, 녹이거나, 열지 마십시오.

120 캡슐

제조사
Catalent Pharma Solutions, LLC for

Astellas Pharma US, Inc.,

Northbrook, IL 60062

111607-02

263374-XTA-USA

패키지/라벨 주요 표시 패널

NDC 0469-0625-99

처방전 필요

Xtandi®

(enzalutamide)
정제

40 mg

정제를 통째로 삼키십시오.

정제를 자르거나, 부수거나, 씹지 마십시오.

120정

Astellas Pharma US, Inc., Northbrook, IL 60062에서 배포

75092810

353230-XTA-USA

패키지/라벨 주요 표시 패널

NDC 0469-0725-60

Rx Only

Xtandi®

(enzalutamide)
정제

80 mg

정제를 통째로 삼키십시오.

정제를 자르거나 부수거나 씹지 마십시오.

60정

Astellas Pharma US, Inc., Northbrook, IL 60062에서 배포

75092813

353230-XTA-USA

패키지/라벨 주요 표시 패널

NDC 0469-1125-56

처방전 필요

Xtandi®

40 mg

56 연질캡슐

샘플

샘플 – 판매용 아님

패키지/라벨 주요 표시 패널

NDC 0469-1725-56

Rx Only

Xtandi®

(enzalutamide)
정제

40 mg

정제를 통째로 삼키십시오.

정제를 자르거나, 부수거나, 씹지 마십시오.

56 정

견본 – 판매 불가

Distributed by Astellas Pharma US, Inc., Northbrook, IL 60062

75092812

353230-XTA-USA