위험 요약

임신 노출 등록부에 등록된 11명의 노출 환자, 약물 감시 및 발표된 문헌에서 얻은 XELJANZ/XELJANZ XR/XELJANZ 경구용액에 대한 이용 가능한 데이터는 주요 선천적 기형, 유산 또는 기타 유해한 모체 또는 태아 결과에 대한 약물 관련 위험에 대한 결론을 내리기에 충분하지 않습니다. 임신 중 류마티스 관절염 및 궤양성 대장염과 관련된 모체 및 태아의 위험이 있습니다 ( 임상적 고려 사항 참조). 동물 생식 연구에서, 임신한 랫트와 토끼가 기관 형성 기간 동안 최대 권장 용량 10mg 1일 2회 복용량의 각각 73배 및 6.3배에 해당하는 토파시티닙을 투여받았을 때 태아 사망 및 기형 유발 효과가 관찰되었습니다. 또한, 랫트의 주산기 및 출산 후 연구에서, 토파시티닙은 권장 용량 5mg 1일 2회 복용량의 약 73배 및 최대 권장 용량 10mg 1일 2회 복용량의 약 36배에 해당하는 노출량에서 생존 새끼 수 감소, 출산 후 생존율 감소 및 새끼 체중 감소를 초래했습니다 ( 데이터 참조).

지정된 집단에서 주요 선천적 기형 및 유산의 배경 위험은 알려져 있지 않습니다. 모든 임신에는 선천적 기형, 손실 또는 기타 유해한 결과의 배경 위험이 있습니다. 미국 일반 인구에서 주요 선천적 기형 및 유산의 배경 위험은 각각 임상적으로 인식된 임신의 2~4% 및 15~20%입니다.

임상적 고려 사항

데이터

위험 요약

발표된 자료에 따르면, 토파시티닙은 모유에 존재합니다. 토파시티닙이 모유 수유 중인 영아에게 미치는 영향에 대한 자료는 부작용이 보고되지 않은 소수의 사례로 제한됩니다. 모유 생산에 대한 영향에 대한 자료는 없습니다. XELJANZ/XELJANZ XR/XELJANZ Oral Solution으로 치료받는 환자에게서 심각한 감염 위험 증가와 같은 심각한 부작용이 관찰되었으므로, 환자에게 XELJANZ/XELJANZ Oral Solution 최종 투여 후 최소 18시간 또는 XELJANZ XR 최종 투여 후 36시간(약 6개의 배설 반감기) 동안 모유 수유를 권장하지 않는다고 알려야 합니다.

자료

수유 중인 랫트에 토파시티닙을 투여한 후, 시간에 따른 모유 내 토파시티닙 농도는 혈청 내 농도와 평행했으며, 측정된 모든 시점에서 모유 내 농도는 모체 혈청에 비해 약 2배 높았습니다.

피임

불임

중등도 및 중증 장애

중등도 또는 중증 신장애가 있는 XELJANZ 치료 환자는 정상 신장 기능이 있는 XELJANZ 치료 환자보다 토파시티닙 혈중 농도가 더 높았습니다. 따라서 중등도 또는 중증 신장애 환자(중증 부전으로 혈액 투석을 받는 환자 포함)의 경우 XELJANZ/XELJANZ XR/XELJANZ Oral Solution의 용량 조절이 권장됩니다 [용법 및 용량 (2.2, 2.3, 2.4) 참조].

경도 장애

경도 신장애 환자의 경우 용량 조절이 필요하지 않습니다.

중증 손상

XELJANZ/XELJANZ XR/XELJANZ 경구용액은 중증 간 손상 환자에서 연구되지 않았습니다. 따라서 중증 간 손상 환자에게 XELJANZ/XELJANZ XR/XELJANZ 경구용액의 사용은 권장되지 않습니다.

중등도 손상

중등도 간 손상이 있는 XELJANZ 치료 환자는 정상 간 기능이 있는 XELJANZ 치료 환자보다 더 높은 토파시티닙 혈중 농도를 나타냈습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조]. 더 높은 혈중 농도는 일부 유해 반응의 위험을 증가시킬 수 있습니다. 따라서 중등도 간 손상 환자의 경우 XELJANZ/XELJANZ XR/XELJANZ 경구용액의 용량 조절이 권장됩니다 [용법 및 용량 (2.2, 2.3, 2.4) 참조].

경도 손상

경도 간 손상 환자의 경우 XELJANZ/XELJANZ XR/XELJANZ 경구용액의 용량 조절은 필요하지 않습니다.

B형 또는 C형 간염 혈청학적 검사

B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스 혈청학적 검사 결과 양성인 환자에서 XELJANZ/XELJANZ XR/XELJANZ 경구용액의 안전성 및 유효성은 연구되지 않았습니다.

XELJANZ/XELJANZ 경구용액

XELJANZ/XELJANZ 경구용액의 경구 투여 후 최고 혈장 농도는 0.5-1시간 이내에 도달하고, 제거 반감기는 약 3시간이며, 치료 용량 범위에서 용량 비례적인 전신 노출 증가가 관찰되었습니다. 1일 2회 투여 후 무시할 만한 축적이 있는 상태에서 24-48시간 이내에 정상 상태 농도에 도달합니다.

XELJANZ XR

XELJANZ XR의 경구 투여 후 최고 혈장 농도는 4시간에 도달하고 반감기는 약 6~8시간입니다. 1일 1회 투여 후 무시할 만한 축적이 있는 상태에서 48시간 이내에 정상 상태 농도에 도달합니다.

흡수

분포

정맥 투여 후 분포 용적은 87L입니다. 토파시티닙의 단백질 결합률은 약 40%입니다. 토파시티닙은 주로 알부민에 결합하며 α1-산성 당단백질에는 결합하지 않는 것으로 나타났습니다. 토파시티닙은 적혈구와 혈장 사이에 고르게 분포합니다.

대사 및 배설

토파시티닙의 청소율 기전은 약 70%가 간 대사이고 30%가 모약물의 신장 배설입니다. 토파시티닙의 대사는 주로 CYP3A4에 의해 매개되며 CYP2C19가 약간 기여합니다. 사람을 대상으로 한 방사성 동위원소 표지 연구에서 순환하는 총 방사능의 65% 이상이 변하지 않은 토파시티닙에 해당했으며 나머지 35%는 총 방사능의 8% 미만을 차지하는 8가지 대사체에 기인했습니다. 토파시티닙의 약리 활성은 모 분자에 기인합니다.

환자군에서의 약동학

모집단 약동학 분석 결과 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염 및 궤양성 대장염 환자 간에 약동학적 특성이 유사한 것으로 나타났습니다. 토파시티닙 AUC의 변동 계수(%)는 다양한 질병 환자에서 일반적으로 유사했으며 22%~34%의 범위였습니다(표 8).

특정 집단

성인 환자군에서의 집단 약동학 분석의 공변량 평가 결과, 연령, 체중, 성별 및 인종에 따른 환자 간 신장 기능(즉, 크레아티닌 청소율)의 차이를 고려한 후 토파시티닙 노출량에 임상적으로 관련있는 변화는 나타나지 않았습니다(그림 1). 체중과 분포 용적 간에는 거의 선형적인 관계가 관찰되었으며, 이로 인해 체중이 적은 환자에서 최고 농도(Cmax)는 높고 최저 농도(Cmin)는 낮았습니다. 그러나 이러한 차이는 임상적으로 유의하지 않은 것으로 간주됩니다.

소아 관절염 환자에서의 집단 약동학 분석의 공변량 평가 결과, 체중이 토파시티닙 노출량에 유의미한 영향을 미치는 것으로 나타났으며, 이는 이 환자군에서 체중 기반 용량 조절을 뒷받침합니다. 소아 관절염 환자의 경우 연령, 성별, 인종 또는 질병 중증도에 따라 추가적인 용량 조절이 필요하지 않습니다.

토파시티닙의 약동학에 대한 신장 및 간 손상 및 기타 내인성 요인의 영향은 그림 1에 나와 있습니다.

그림 1: 내인성 요인이 토파시티닙 약동학에 미치는 영향

참고: 체중, 연령, 성별 및 인종 비교에 대한 기준값은 각각 70kg, 55세, 남성 및 백인입니다. 신장 및 간 손상 데이터에 대한 기준군은 정상적인 신장 및 간 기능을 가진 피험자입니다. a RA, PsA, AS, UC 및 소아 관절염 환자의 용량 조절에 대해서는 용법 및 용량(2.2, 2.3, 2.4)을 참조하십시오.

혈액 투석을 받는 말기 신부전 환자의 경우, 평균 AUC는 과거 건강한 피험자 데이터에 비해 약 40% 높았으며, 이는 토파시티닙의 총 청소율에 신장 청소율이 약 30% 기여하는 것과 일치합니다. 혈액 투석을 받는 RA, PsA, AS, UC 및 소아 관절염 환자의 경우 용량 조절이 권장됩니다 [용법 및 용량(2.2, 2.3, 2.4) 참조].

약물 상호작용 연구

XELJANZ/XELJANZ XR/XELJANZ 경구용액이 다른 약물의 약동학에 미치는 영향

시험관 내 연구 결과, 토파시티닙은 1일 2회 10mg 용량의 정상 상태 Cmax에 해당하는 농도에서 주요 인체 약물 대사 효소 CYP(CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 및 CYP3A4)의 활성을 유의미하게 억제하거나 유도하지 않는 것으로 나타났습니다. 이러한 시험관 내 결과는 XELJANZ와 병용 투여 시 고도로 민감한 CYP3A4 기질인 미다졸람의 약동학에 변화가 없음을 보여주는 인체 약물 상호작용 연구에 의해 확인되었습니다.

시험관 내 연구 결과, 토파시티닙은 1일 2회 10mg 용량의 정상 상태 Cmax의 250배를 초과하는 농도에서 주요 인체 약물 대사 효소 유리딘 5′-이인산-글루쿠로노실전이효소(UGT)[UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 및 UGT2B7]의 활성을 유의미하게 억제하지 않는 것으로 나타났습니다.

류마티스 관절염 환자에서 토파시티닙의 경구 청소율은 시간에 따라 변하지 않으므로, 토파시티닙은 류마티스 관절염 환자에서 CYP 효소 활성을 정상화하지 않습니다. 따라서 XELJANZ/XELJANZ XR과 병용 투여 시 류마티스 관절염 환자에서 CYP 기질의 대사가 임상적으로 유의미하게 증가할 것으로 예상되지 않습니다.

시험관 내 데이터에 따르면, 치료 농도에서 P-당단백질, 유기 음이온 또는 양이온 수송체를 억제할 토파시티닙의 잠재력은 낮습니다.

XELJANZ/XELJANZ XR/XELJANZ 경구용액 투여 후 병용 투여 약물에 대한 용량 권장 사항은 그림 2에 나와 있습니다.

그림 2: 토파시티닙이 다른 약물의 약동학에 미치는 영향

참고: 기준군은 동시 투여 약물만 투여한 경우입니다. OCT = 유기 양이온 수송체; MATE = 다약물 및 독성 화합물 배출체.

다른 약물이 토파시티닙의 약동학에 미치는 영향

토파시티닙은 CYP3A4에 의해 대사되므로 CYP3A4를 억제하거나 유도하는 약물과의 상호작용이 있을 가능성이 있습니다. CYP2C19 단독 또는 P-당단백질 억제제는 토파시티닙의 약동학을 실질적으로 변경할 가능성이 낮습니다(그림 3 참조).

그림 3: 다른 약물이 토파시티닙 약동학에 미치는 영향

참고: 기준군은 토파시티닙만 투여한 경우입니다. a [용법 및 용량(2.2, 2.3, 2.4), 약물 상호작용(7) 참조].

확증 임상시험

RA-I 연구(NCT00814307)는 중등도에서 중증의 활동성 류마티스 관절염 환자 610명을 대상으로 한 6개월 단독 요법 임상시험으로, DMARD(생물학적 또는 비생물학적)에 대한 반응이 불충분한 환자에게 XELJANZ 5mg 또는 10mg을 1일 2회 또는 위약을 투여했습니다. 3개월째 방문 시, 위약 치료에 무작위 배정된 모든 환자는 XELJANZ 5mg 또는 10mg을 1일 2회 투여하는 두 번째 사전 결정된 치료로 맹검 방식으로 전환되었습니다. 3개월째의 주요 평가변수는 ACR20 반응을 달성한 환자의 비율, 건강 평가 설문지 – 장애 지수(HAQ-DI)의 변화, 그리고 질병 활성도 점수 DAS28-4(ESR)가 2.6 미만인 비율이었습니다.

RA-II 연구(NCT00856544)는 비생물학적 DMARD에 대한 반응이 불충분한 중등도에서 중증의 활동성 류마티스 관절염 환자 792명을 대상으로 한 12개월 임상시험으로, 배경 DMARD 치료(아자티오프린 또는 사이클로스포린과 같은 강력한 면역억제 치료 제외)에 XELJANZ 5mg 또는 10mg을 1일 2회 또는 위약을 추가 투여했습니다. 3개월째 방문 시, 반응하지 않는 환자는 XELJANZ 5mg 또는 10mg을 1일 2회 투여하는 두 번째 사전 결정된 치료로 맹검 방식으로 전환되었습니다. 6개월 말에 모든 위약 환자는 맹검 방식으로 두 번째 사전 결정된 치료로 전환되었습니다. 주요 평가변수는 6개월째 ACR20 반응을 달성한 환자의 비율, 3개월째 HAQ-DI의 변화, 그리고 6개월째 DAS28-4(ESR)가 2.6 미만인 비율이었습니다.

RA-III 연구(NCT00853385)는 MTX에 대한 반응이 불충분한 중등도에서 중증의 활동성 류마티스 관절염 환자 717명을 대상으로 한 12개월 임상시험입니다. 환자들은 배경 MTX 치료에 XELJANZ 5mg 또는 10mg을 1일 2회, 아달리무맙 40mg을 격주로 피하 투여 또는 위약을 추가 투여했습니다. 위약 환자는 연구 II와 같이 전환되었습니다. 주요 평가변수는 6개월째 ACR20 반응을 달성한 환자의 비율, 3개월째 HAQ-DI, 그리고 6개월째 DAS28-4(ESR)가 2.6 미만인 비율이었습니다.

RA-IV 연구(NCT00847613)는 MTX에 대한 반응이 불충분한 중등도에서 중증의 활동성 류마티스 관절염 환자 797명을 대상으로 한 2년 임상시험으로, 1년째에 계획된 분석이 진행되었습니다. 환자들은 배경 MTX 치료에 XELJANZ 5mg 또는 10mg을 1일 2회 또는 위약을 추가 투여했습니다. 위약 환자는 연구 II와 같이 전환되었습니다. 주요 평가변수는 6개월째 ACR20 반응을 달성한 환자의 비율, 6개월째 van der Heijde 수정 총 Sharp 점수(mTSS)의 기준치 대비 평균 변화량, 3개월째 HAQ-DI, 그리고 6개월째 DAS28-4(ESR)가 2.6 미만인 비율이었습니다.

RA-V 연구(NCT00960440)는 최소 하나의 승인된 TNF 차단 생물학적 제제에 대한 반응이 불충분한 중등도에서 중증의 활동성 류마티스 관절염 환자 399명을 대상으로 한 6개월 임상시험입니다. 환자들은 배경 MTX 치료에 XELJANZ 5mg 또는 10mg을 1일 2회 또는 위약을 추가 투여했습니다. 3개월째 방문 시, 위약 치료에 무작위 배정된 모든 환자는 XELJANZ 5mg 또는 10mg을 1일 2회 투여하는 두 번째 사전 결정된 치료로 맹검 방식으로 전환되었습니다. 3개월째의 주요 평가변수는 ACR20 반응을 달성한 환자의 비율, HAQ-DI, 그리고 DAS28-4(ESR)가 2.6 미만인 비율이었습니다.

RA-VI 연구(NCT01039688)는 MTX 치료 경험이 없는 중등도에서 중증의 활동성 류마티스 관절염 환자 952명을 대상으로 한 2년 단독 요법 임상시험으로, 1년째에 계획된 분석이 진행되었습니다. 환자들은 XELJANZ 5mg 또는 10mg을 1일 2회 또는 8주에 걸쳐 주 1회 20mg까지 용량을 증량한 MTX를 투여받았습니다. 주요 평가변수는 6개월째 van der Heijde 수정 총 Sharp 점수(mTSS)의 기준치 대비 평균 변화량과 6개월째 ACR70 반응을 달성한 환자의 비율이었습니다.

임상 반응

RA-I, IV, V 연구에서 ACR20, ACR50, ACR70 반응을 달성한 XELJANZ 치료 환자의 비율은 표 9에 나와 있습니다. RA-II 및 III 연구에서도 유사한 결과가 관찰되었습니다. RA-I에서 V까지의 임상시험에서, 1일 2회 5mg XELJANZ로 치료받은 환자는 배경 DMARD 치료 유무에 관계없이 3개월 및 6개월째에 위약보다 ACR20, ACR50, ACR70 반응률이 더 높았습니다. 위약에 비해 2주 이내에 더 높은 ACR20 반응률이 관찰되었습니다. 12개월 임상시험에서 XELJANZ 치료 환자의 ACR 반응률은 6개월 및 12개월째에 일관되었습니다.

RA-IV 연구에서 6개월째에 DAS28-4(ESR) 2.6 미만으로 측정된 낮은 질병 활성도를 달성한 환자의 비율이 MTX 단독 투여군에 비해 XELJANZ 5mg 1일 2회 + MTX 투여군에서 더 높았습니다(표 10).

RA-IV 연구의 ACR 반응 기준 구성 요소 결과는 표 11에 나와 있습니다. RA-I, II, III, V 및 VI 연구에서 XELJANZ에 대한 유사한 결과가 관찰되었습니다.

RA-IV 연구 방문별 ACR20 반응자 비율은 그림 4에 나와 있습니다. 연구 RA-I, II, III, V 및 VI에서 XELJANZ에 대해 유사한 반응이 관찰되었습니다.

그림 4: RA-IV 연구 방문별 ACR20 반응자 비율

방사선학적 반응

XELJANZ의 구조적 관절 손상에 대한 영향을 평가하기 위해 두 가지 연구가 수행되었습니다. RA-IV 연구 및 RA-VI 연구에서 구조적 관절 손상의 진행은 방사선학적으로 평가되었으며 6개월 및 12개월에 mTSS 및 그 구성 요소인 미란 점수 및 관절 간격 협착 점수의 기준선 대비 변화로 표현되었습니다. 방사선학적 진행이 없는 환자의 비율(mTSS 변화 0 이하)도 평가되었습니다.

RA-IV 연구에서 XELJANZ 5mg 1일 2회 투여는 표 12와 같이 구조적 손상의 평균 진행을 감소시켰습니다(통계적으로 유의하지 않음). 미란 및 관절 간격 협착 점수 분석은 전체 결과와 일치했습니다.

위약 + MTX 그룹에서 6개월째 방사선학적 진행이 없는 환자의 비율은 74%였으며, XELJANZ + MTX 5mg 1일 2회 투여군에서는 84%였습니다.

RA-VI 연구에서 XELJANZ 단독 요법은 표 12와 같이 6개월 및 12개월에 MTX에 비해 구조적 손상의 진행을 억제했습니다. 미란 및 관절 간격 협착 점수 분석은 전체 결과와 일치했습니다.

MTX 그룹에서 6개월째 방사선학적 진행이 없는 환자의 비율은 55%였으며, XELJANZ 5mg 1일 2회 투여군에서는 73%였습니다.

신체 기능 반응

신체 기능의 개선은 HAQ-DI로 측정했습니다. XELJANZ 5mg을 1일 2회 투여받은 환자는 3개월째에 위약 대비 신체 기능에서 기준치보다 더 큰 개선을 보였습니다.

RA-III 연구에서 3개월째에 HAQ-DI 기준치 대비 개선의 위약 대비 평균(95% CI) 차이는 XELJANZ 5mg을 1일 2회 투여받은 환자에서 -0.22(-0.35, -0.10)였습니다. RA-I, II, IV 및 V 연구에서도 유사한 결과가 얻어졌습니다. 12개월 시험에서 XELJANZ 치료 환자의 HAQ-DI 결과는 6개월 및 12개월째에 일관되었습니다.

기타 건강 관련 결과

전반적인 건강 상태는 Short Form 건강 설문조사(SF-36)로 평가했습니다. RA-I, IV 및 V 연구에서 XELJANZ 5mg을 1일 2회 투여받은 환자는 3개월째에 위약 대비 신체 구성 요약(PCS), 정신 구성 요약(MCS) 점수 및 SF-36의 8개 모든 영역에서 기준치보다 더 큰 개선을 보였습니다.

임상 반응

3개월째에 XELJANZ 5mg을 1일 2회 투여받은 환자는 PsA-I 연구에서 ACR20, ACR50 및 ACR70에 대해, PsA-II 연구에서 ACR20 및 ACR50에 대해 위약 대비 더 높은(p≤0.05) 반응률을 보였습니다. PsA-II 연구에서 XELJANZ 5mg을 1일 2회 투여받은 환자의 ACR70 반응률도 위약 대비 더 높았지만 위약 대비 차이는 통계적으로 유의하지 않았습니다(p>0.05)(표 13 및 14).

기준치 대비 ACR 반응 기준 구성 요소의 개선 사항이 두 연구 모두 표 15에 나와 있습니다.

PsA-I 연구에서 방문별 ACR20 반응자 비율은 그림 5에 나와 있습니다. PsA-II 연구에서도 유사한 반응이 관찰되었습니다. 두 연구 모두 XELJANZ에 대한 ACR20 반응 개선은 기준치 이후 첫 번째 방문(2주차)에서 관찰되었습니다.

BID=1일 2회; SE=표준 오차. 데이터가 누락된 대상은 무반응자로 처리되었습니다.

* 대상은 하나의 병용 비생물학적 DMARD를 투여받았습니다.

그림 5: PsA-I 연구에서 3개월 동안 방문별 ACR20 반응자 비율*

활동성 건선성 관절염 환자에서 XELJANZ 치료로 enthesitis 및 dactylitis의 개선 증거가 관찰되었습니다.

신체 기능

신체 기능의 개선은 HAQ-DI로 측정했습니다. 1일 2회 XELJANZ 5mg을 투여받은 환자는 3개월째에 위약 대비 신체 기능에서 기준치로부터 유의하게 더 큰 개선(p ≤0.05)을 보였습니다(표 16).

PsA-I 연구에서 3개월째 HAQ-DI 반응률(기준치에서 ≥0.35 개선으로 정의된 반응)은 XELJANZ 5mg 1일 2회 투여 환자에서 53%, 위약 투여 환자에서 31%였습니다. PsA-II 연구에서도 유사한 반응이 관찰되었습니다.

기타 건강 관련 결과

전반적인 건강 상태는 Short Form 건강 설문조사(SF-36)를 통해 평가했습니다. PsA-I 및 PsA-II 연구에서 XELJANZ 5mg 1일 2회 투여 환자는 3개월째 신체 구성 요약(PCS) 점수에서 위약 대비 기준치에서 더 큰 개선을 보였지만 정신 구성 요약(MCS) 점수에서는 그렇지 않았습니다. XELJANZ 5mg 1일 2회 투여 환자는 신체 기능, 신체 통증, 활력 및 사회적 기능 영역에서 위약 대비 지속적으로 더 큰 개선을 보고했지만 신체적 역할, 전반적인 건강, 정서적 역할 또는 정신 건강에서는 그렇지 않았습니다.

방사선학적 반응

건선성 관절염에서 방사선학적 진행 억제에 대한 치료 효과는 PsA-I 연구 결과에서 확립할 수 없었습니다.

확증 시험(AS-I 연구)

AS-I 연구는 최소 2가지 NSAID에 대한 불충분한 반응(불충분한 임상 반응 또는 불내성)을 보인 성인 환자 269명을 대상으로 한 무작위, 이중맹검, 위약 대조, 48주 임상 시험이었습니다. 환자들은 무작위로 배정되어 16주 동안 XELJANZ 5mg 1일 2회 또는 위약으로 치료받았으며, 그 후 모든 환자는 32주 동안 XELJANZ 5mg 1일 2회 치료를 받았습니다. 1차 평가변수는 16주차에 ASAS20 반응을 달성한 환자의 비율을 평가하는 것이었습니다.

기준치에서 16주차까지 환자의 약 7%와 21%가 각각 병용 메토트렉세이트 또는 설파살라진을 사용했습니다. 환자의 22%는 1개 또는 2개의 TNF 차단제에 불충분한 반응을 보였습니다.

임상 반응

XELJANZ 5mg 1일 2회 투여 환자는 16주차에 위약 대비 ASAS20 및 ASAS40 반응에서 더 큰 개선을 달성했습니다(표 17). 16주차에 ASAS20(1차 평가변수) 및 ASAS40(2차 평가변수) 모두에 대해 TNF 차단제에 불충분한 반응을 보인 환자 하위 그룹에서 일관된 결과가 관찰되었습니다(표 17).

ASAS 반응 구성 요소 및 기타 질병 활성 측정치의 개선은 표 18에 표시된 바와 같이 위약에 비해 XELJANZ 5mg 1일 2회에서 더 높았습니다.

환자의 ASAS20 반응 달성률을 방문별로 그림 6에 나타내었습니다.

그림 6: 16주까지의 ASAS20 반응, AS-I 연구

SE=표준 오차.
데이터가 누락된 환자는 반응하지 않은 것으로 간주했습니다.

기타 건강 관련 결과

젤잔즈 5mg을 1일 2회 투여받은 환자는 16주차에 위약 투여군(-2.0)에 비해 강직성 척추염 삶의 질(ASQoL)(-4.0)이 기준치보다 더 많이 개선되었습니다.

유도 연구(UC-I 연구 [NCT01465763] 및 UC-II 연구 [NCT01458951])

두 건의 동일한 유도 연구(UC-I 및 UC-II)에서 1139명의 환자가 젤잔즈 10mg 1일 2회 투여군 또는 위약군에 4:1 치료 배정 비율로 무작위 배정되었습니다(각각 598명 및 541명). 이러한 연구에는 중등도에서 중증의 활동성 UC(총 Mayo 점수 6~12점, 내시경 검사 하위 점수 최소 2점, 직장 출혈 하위 점수 최소 1점)가 있고 다음 치료 중 하나 이상에 실패했거나 내약성이 없는 성인 환자가 포함되었습니다: 경구 또는 정맥 코르티코스테로이드, 아자티오프린, 6-MP 또는 TNF 차단제. 젤잔즈는 하나 이상의 TNF 차단제에 대한 반응이 불충분하거나 내약성이 없는 환자에게 사용하도록 되어 있습니다. [적응증 및 용법 (1) 참조].

질병 활성도는 4가지 하위 점수(각 하위 점수당 0~3점)로 구성된 Mayo 점수 지수(0~12점)로 평가했습니다. 배변 빈도, 직장 출혈, 내시경 검사 소견, 의사의 종합 평가. 내시경 검사 하위 점수 2점은 현저한 홍반, 혈관 패턴 소실, 취약성, 미란으로 정의했습니다. 내시경 검사 하위 점수 3점은 자발적 출혈 및 궤양으로 정의했습니다.

환자는 안정적인 용량의 경구 아미노살리실산염 및 코르티코스테로이드(프레드니손 1일 용량 최대 25mg 등가량)를 사용할 수 있었습니다. 이러한 연구 기간 동안 UC 환자에게 병용 면역억제제(경구 면역 조절제 또는 생물학적 치료제)는 허용되지 않았습니다.

환자의 총 52%, 73%, 72%가 이전에 TNF 차단제(UC-1 연구에서 51%, UC-II 연구에서 52%), 코르티코스테로이드(UC-I 연구에서 75%, UC-II 연구에서 71%), 및/또는 면역억제제(UC-I 연구에서 74%, UC-II 연구에서 70%)에 실패했거나 내약성이 없었습니다.

경구 코르티코스테로이드는 UC에 대한 병용 치료로 환자의 47%(UC-I 연구에서 45%, UC-II 연구에서 48%)가 투여받았고 71%는 UC 치료로 병용 아미노살리실산염을 투여받았습니다(UC-I 연구에서 71%, UC-II 연구에서 72%). 기준 임상적 특징은 일반적으로 젤잔즈 치료 환자와 위약 투여 환자 사이에서 유사했습니다.

UC-I 연구 및 UC-II 연구의 1차 평가변수는 8주차에 관해가 있는 환자의 비율이었고, 주요 2차 평가변수는 8주차에 점막의 내시경적 외관이 개선된 환자의 비율이었습니다.

중앙에서 판독한 내시경 검사 결과를 기반으로 한 UC-I 연구 및 UC-II 연구의 효능 결과는 표 19에 나와 있습니다.

유지 관리 시험 (연구 UC-III [NCT01458574])

유도 시험(UC-I 또는 UC-II)을 완료하고 임상 반응을 달성한 총 593명의 환자를 연구 UC-III에서 1:1:1 치료 배정 비율로 XELJANZ 5mg 1일 2회, XELJANZ 10mg 1일 2회 또는 위약으로 52주 동안 재무작위 배정했습니다. XELJANZ 5mg 1일 2회는 유지 요법에 권장되는 용량입니다. 반응 소실이 있는 환자에게는 유도 이후 XELJANZ 10mg 1일 2회 사용을 제한하고 최단 기간 동안 사용해야 합니다. [용법 및 용량 (2.3) 참조]. 유도 시험에서와 같이 환자는 안정적인 용량의 경구 아미노살리실산염을 사용할 수 있었습니다. 그러나 기준 시점에 코르티코스테로이드를 투여받고 있던 환자의 경우 이 연구에 참여할 때 코르티코스테로이드 감량이 필요했습니다. 병용 면역억제제(경구 면역 조절제 또는 생물학적 요법)는 허용되지 않았습니다.

연구 UC-III의 기준 시점:

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179명(30%)의 환자가 완화 상태였습니다.

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289명(49%)의 환자가 경구 코르티코스테로이드를 투여받고 있었습니다.

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각각 265명(45%), 445명(75%) 및 413명(70%)의 환자가 이전에 TNF 차단제 요법, 코르티코스테로이드 및 면역억제제에 실패했거나 내약성이 없었습니다.

1차 평가변수는 52주차에 완화된 환자의 비율이었습니다. 2개의 주요 2차 평가변수는 52주차에 내시경적 외관이 개선된 환자의 비율과 연구 UC-III의 기준 시점에 완화된 환자 중 24주차와 52주차 모두에서 지속적인 코르티코스테로이드 무함유 완화를 보인 환자의 비율이었습니다.

중앙에서 판독한 내시경 결과를 기반으로 한 연구 UC-III의 효능 결과는 표 20에 요약되어 있습니다.

공개 연장 연구 (UC-IV 연구 [NCT01470612])

UC-IV 연구에서 914명의 환자가 치료를 받았으며, 그 중 156명은 5mg 1일 2회, 758명은 10mg 1일 2회를 투여받았습니다.

8주 유도 연구(UC-I 연구 또는 UC-II 연구)에서 XELJANZ 10mg 1일 2회 투여군에 배정된 905명의 환자 중 322명이 유도 연구를 완료했지만 임상 반응을 달성하지 못했습니다. 이 322명의 환자 중 291명은 XELJANZ 10mg 1일 2회 투여를 (비맹검으로) 계속 받았고 UC-IV 연구에서 8주 추가 후 데이터를 사용할 수 있었습니다. 8주 추가 후(총 16주 치료), 148명의 환자가 임상 반응을 달성했고 25명의 환자가 (중앙 내시경 판독 기준) 완화를 달성했습니다. 16주까지 임상 반응을 달성하고 52주차에 데이터를 사용할 수 있었던 143명의 환자 중 66명의 환자가 XELJANZ 10mg 1일 2회 투여를 52주 동안 계속 치료받은 후 (지역 내시경 판독 기준) 완화를 달성했습니다.