XARELTO에서 와파린 이외의 항응고제로 전환 – 현재 XARELTO를 복용하고 빠른 발병 속도를 가진 항응고제로 전환하는 성인 및 소아 환자의 경우, 다음 XARELTO 투여 시간에 다른 항응고제(경구 또는 정맥 주사)의 첫 번째 투여를 하고 다른 항응고제의 투여를 생략하십시오.

[

약물 상호 작용 (7.4)

와파린 이외의 항응고제에서 XARELTO로 전환 – 현재 와파린 이외의 항응고제를 투여받고 있는 성인 및 소아 환자의 경우, 다음 예정된 약물 투여 시간(예: 저분자량 헤파린 또는 와파린 이외의 경구 항응고제) 0~2시간 전에 XARELTO를 시작하고 다른 항응고제의 투여를 생략하십시오. 지속적인 주입으로 투여되는 비분획 헤파린의 경우, 주입을 중단하고 동시에 XARELTO를 시작하십시오.

출혈

XARELTO의 가장 흔한 부작용은 출혈 합병증이었습니다.

[see

Warnings and Precautions (5.2)]

.

XARELTO 치료 후, 주요 출혈 합병증(≥60%)의 대부분은 수술 후 첫 주 동안 발생했습니다.

혈전색전증 위험이 있는 급성 질환 의료 환자에서 출혈 위험이 높지 않은 정맥 혈전색전증 예방

MAGELLAN 연구에서 영구적인 약물 중단과 관련된 가장 흔한 이상반응은 출혈 사건이었습니다. 폐출혈 및 기관지확장증을 동반한 폐출혈 사례가 관찰되었습니다. 기관지확장증/폐 공동화, 활동성 암(즉, 급성 입원 암 치료 중), 이중 항혈소판 요법 또는 활동성 위십이지장 궤양 또는 지난 3개월 동안 출혈이 있는 환자는 모두 에녹사파린/위약에 비해 XARELTO에서 과도한 출혈을 보였으며 표 9에 제시된 모든 MAGELLAN 데이터에서 제외되었습니다. 약물 중단으로 이어지는 출혈 발생률은 XARELTO의 경우 2.5%, 에녹사파린/위약의 경우 1.4%였습니다.

표 9는 MAGELLAN 연구에서 다양한 유형의 출혈 사건을 경험한 환자 수를 보여줍니다.

관상동맥질환(CAD) 환자의 주요 심혈관계 사건 위험 감소

COMPASS 임상시험에서 전반적으로 약물 투여 영구 중단과 관련된 가장 빈번한 이상반응은 출혈 사건이었으며, 아스피린 100mg 1일 1회를 배경 치료로 복용하는 모든 환자에서 XARELTO 2.5mg 1일 2회 투여군의 발생률은 2.7%, 위약군의 발생률은 1.2%였다. COMPASS에서 CAD 및 PAD 환자군의 중요 출혈 사건 발생률은 유사했다.

표 10은 COMPASS 임상시험에서 다양한 유형의 주요 출혈 사건을 경험한 환자 수를 보여준다.

하지 혈관 재건술 후 증상이 있는 말초 동맥 질환(PAD) 환자를 포함한 말초 동맥 질환(PAD) 환자의 주요 혈전 혈관 사건 위험 감소

VOYAGER 연구에서 아스피린 100mg 1일 1회를 배경 치료로 하여 XARELTO 2.5mg 1일 2회 투여군 대 위약군의 출혈 사건으로 인한 조기 영구 중단 발생률은 각각 4.1% 대 1.6%였으며, COMPASS PAD 연구에서는 각각 2.7% 대 1.3%였다.

표 11은 VOYAGER 연구에서 다양한 유형의 TIMI(심근경색증 혈전용해) 주요 출혈 사건을 경험한 환자 수를 보여줍니다. 가장 흔한 출혈 부위는 위장관이었습니다.

소아 환자의 정맥 혈전색전증 치료 및 재발성 정맥 혈전색전증 위험 감소

안전성 평가는 생후 18세 미만의 환자 491명을 대상으로 한 EINSTEIN Junior 3상 연구의 데이터를 기반으로 합니다. 환자들은 체중에 따라 XARELTO 또는 비교군(비분획 헤파린, 저분자량 헤파린, 폰다파리눅스 또는 VKA)을 2:1 비율로 무작위 배정받았습니다.

출혈 사건으로 인한 치료 중단은 XARELTO 그룹에서 6명(1.8%), 비교군에서 3명(1.9%)에서 발생했습니다.

표 14는 EINSTEIN Junior 연구에서 출혈 사건을 경험한 환자 수를 보여줍니다. 초경을 경험한 12세~18세 미만 여성 환자의 경우, XARELTO 그룹의 여성 환자 23명(27%)과 비교군의 여성 환자 5명(10%)에서 월경 과다가 발생했습니다.

XARELTO 치료 환자의 5% 이상에서 보고된 비출혈 이상 반응은 표 15에 나와 있습니다.

XARELTO 치료 환자에서 임상적으로 관련 있는 이상반응은 구토였습니다(XARELTO 그룹 10.6% vs 비교군 8%).

폰탄 수술 후 선천성 심장 질환(CHD) 소아 환자의 혈전 예방

아래 데이터는 UNIVERSE 연구 파트 B를 기반으로 하며, 이 연구는 최소 1회의 연구 약물을 복용한 폰탄 수술 후 CHD 소아 98명에서 XARELTO의 혈전 예방에 대한 안전성과 유효성을 평가하기 위해 설계되었습니다. 파트 B의 환자들은 체중 조절 XARELTO 용량 또는 아스피린(약 5mg/kg)을 2:1로 무작위 배정받았습니다.

출혈 사건으로 인한 치료 중단은 XARELTO 그룹에서 1명(1.6%), 아스피린 그룹에서는 없었습니다.

표 16은 UNIVERSE 연구에서 출혈 사건을 경험한 환자 수를 보여줍니다.

XARELTO 치료 환자의 ≥5%에서 보고된 비출혈 이상반응은 표 17에 나와 있습니다.

질병 관련 모체 및/또는 배아/태아 위험

임신은 정맥혈전색전증의 위험 요소이며, 유전적 또는 후천적 혈전증이 있는 여성의 경우 그 위험이 증가합니다. 혈전색전증이 있는 임산부는 자간전증을 포함한 모체 합병증의 위험이 증가합니다. 모체 혈전색전증은 자궁 내 성장 제한, 태반 조기 박리 및 임신 초기 및 후기 손실 위험을 증가시킵니다.

태아/신생아 부작용

Factor Xa 억제제의 약리 작용과 태반을 통과할 가능성을 고려할 때, 태아 및/또는 신생아의 모든 부위에서 출혈이 발생할 수 있습니다.

분만 또는 출산

임산부를 포함하여 항응고제를 투여받는 모든 환자는 출혈 위험이 있으며, 이 위험은 분만 또는 출산 중에 증가할 수 있습니다.

[

경고 및 주의 사항 (5.7)].

이러한 환경에서 XARELTO 사용을 고려할 때 출혈 위험과 혈전증 위험을 비교해야 합니다.

인간 데이터

임산부에 대한 XARELTO의 적절하거나 잘 통제된 연구는 없으며, 임산부에 대한 투약량은 확립되지 않았습니다. 시판 후 경험은 현재 리바록사반 관련 주요 선천적 기형 또는 유산 위험을 결정하기에 충분하지 않습니다.

시험관 내 태반 관류 모델에서 결합되지 않은 리바록사반은 인간 태반을 통해 빠르게 이동했습니다.

동물 데이터

리바록사반은 동물에서 태반을 통과합니다. 임신한 토끼에게 기관 형성 기간 동안 경구로 ≥10 mg/kg 리바록사반을 투여했을 때 리바록사반은 태아 독성(흡수 증가, 살아있는 태아 수 감소 및 태아 체중 감소)을 증가시켰습니다. 이 용량은 가장 높은 권장 인간 용량인 20 mg/일에서 AUC 비교를 기반으로 결합되지 않은 약물의 인간 노출의 약 4배에 해당합니다. 임신한 쥐에게 기관 형성 기간 동안 경구로 120 mg/kg을 투여했을 때 태아 체중이 감소했습니다. 이 용량은 가장 높은 권장 인간 용량에서 결합되지 않은 약물의 인간 노출의 약 14배에 해당합니다. 쥐에서 리바록사반 용량이 40 mg/kg(인간 용량 20 mg/일에서 결합되지 않은 약물의 최대 인간 노출의 약 6배)일 때 분만 전 모체 출혈과 모체 및 태아 사망이 발생했습니다.

동물 데이터

분만 후 8일에서 10일 사이에 수유 중인 쥐에게 방사성 [

14C]-리바록사반을 경구로 단일 투여(3 mg/kg)한 후, 투여 후 최대 32시간까지 수집한 모유 샘플에서 총 방사성 물질의 농도를 측정했습니다. 투여 후 32시간 이내에 모유로 배설된 방사성 물질의 추정량은 모체 투여량의 2.1%였습니다.

투석을 받지 않는 만성 신장 질환 환자

ROCKET AF 시험에서 CrCl 30~50mL/min인 환자에게 XARELTO 15mg을 1일 1회 투여한 결과, 리바록사반의 혈청 농도와 임상 결과가 더 나은 신장 기능을 가진 환자에게 XARELTO 20mg을 1일 1회 투여한 결과와 유사했습니다. CrCl <30mL/min인 환자는 연구 대상이 아니었지만, XARELTO 15mg을 1일 1회 투여하면 중등도 신장애가 있는 환자에서 관찰된 리바록사반의 혈청 농도와 유사한 혈청 농도가 나타날 것으로 예상됩니다.

[참조

임상 약리학 (12.3)]

.

투석을 받는 말기 신장 질환 환자

XARELTO에 대한 임상적 유효성 및 안전성 연구에는 투석을 받는 말기 신장 질환(ESRD) 환자가 포함되지 않았습니다. 간헐적 혈액 투석을 받는 ESRD 환자의 경우 XARELTO 15mg을 1일 1회 투여하면 ROCKET AF 연구에서 관찰된 리바록사반의 농도와 약력학적 활성과 유사한 농도가 나타날 것입니다.

[참조

임상 약리학 (12.2,

12.3)]

. 투석을 받는 ESRD 환자에서 이러한 농도가 ROCKET AF에서 관찰된 것과 유사한 뇌졸중 감소 및 출혈 위험으로 이어질지는 알 수 없습니다.

투석을 받지 않는 만성 신장 질환 환자

스크리닝 시 CrCl <15 mL/min인 환자는 COMPASS 및 VOYAGER에서 제외되었으며, CrCl 15~30 mL/min인 환자에 대한 데이터는 제한적입니다. CrCl <30 mL/min인 환자의 경우 XARELTO 2.5mg을 1일 2회 투여하면 중등도 신장애(CrCl 30~<50 mL/min) 환자와 유사한 노출량이 나타날 것으로 예상됩니다.

[

임상 약리학 (12.3) 참조]

, 이 환자군의 효능 및 안전성 결과는 신장 기능이 보존된 환자와 유사했습니다.

투석을 받는 말기 신장 질환 환자

이러한 환자는 COMPASS 또는 VOYAGER에 등록되지 않았기 때문에 투석을 받는 ESRD 환자에서 아스피린과 함께 XARELTO를 사용한 임상 결과 데이터는 없습니다. 간헐적 혈액 투석을 받는 ESRD 환자의 경우 XARELTO 2.5mg을 1일 2회 투여하면 COMPASS 연구에서 중등도 신장애 환자에서 관찰된 리바록사반 농도 및 약력학적 활성과 유사한 농도가 나타납니다.

[

임상 약리학 (12.2,

12.3) 참조]

. 투석을 받는 ESRD 환자에서 이러한 농도가 COMPASS에서 관찰된 것과 유사한 CV 위험 감소 및 출혈 위험으로 이어질지는 알 수 없습니다.

신장애

리바록사반의 전신 노출과 약력학적 활성 간의 관계는 건강한 대조군에 비해 신장애가 있는 성인 피험자에서 변경되었습니다.

[

특정 인구집단에서의 사용 (8.6)

참조].

간 기능 저하

정상 간 기능을 가진 성인 피험자와 경도 간 기능 저하(Child-Pugh A 등급)를 가진 성인 피험자에서 항-Factor Xa 활성은 유사했습니다. 이 정도를 넘어서는 간 기능 저하가 응고 과정에 미치는 영향과 효능 및 안전성과의 관계는 명확하지 않습니다.

성별

성별은 XARELTO의 약동학 또는 약력학에 영향을 미치지 않았습니다.

인종

건강한 일본인 피험자는 중국인을 포함한 다른 민족에 비해 평균 20%에서 40%까지 노출이 높은 것으로 나타났습니다. 그러나 체중으로 값을 보정하면 이러한 노출 차이는 감소합니다.

노인

말단 제거 반감기는 60~76세 노인 피험자에서 11~13시간입니다

[

특정 집단에서의 사용 (8.5)

참조].

약물 상호 작용

시험관 내 연구 결과 리바록사반은 주요 시토크롬 P450 효소 CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2J2 및 3A를 억제하지 않으며 CYP1A2, 2B6, 2C19 또는 3A를 유도하지 않습니다.

시험관 내 데이터는 또한 P-gp 및 ABCG2 수송체에 대한 리바록사반의 억제 가능성이 낮음을 나타냅니다.

동시 투여된 약물이 리바록사반 노출의 약동학에 미치는 영향은 그림 3에 요약되어 있습니다(

[

약물 상호 작용(7) 참조]

.

그림 3: 성인에서 동시 투여된 약물이 리바록사반의 약동학에 미치는 영향

12.6 QT/QTc 연장

50세 이상의 건강한 남녀를 대상으로 한 철저한 QT 연구에서, XARELTO(15mg 및 45mg, 단일 용량)에 대한 QTc 연장 효과는 관찰되지 않았습니다.

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 저해

리바록사반은 최대 2년 동안 마우스 또는 랫드에 경구 투여했을 때 발암성이 없었습니다. 최고 용량(60mg/kg/day)에서 시험한 수컷 및 암컷 마우스의 결합되지 않은 리바록사반의 전신 노출(AUC)은 인간 용량 20mg/day에서 결합되지 않은 약물의 인간 노출의 각각 1배 및 2배였습니다. 최고 용량(60mg/kg/day)에서 시험한 수컷 및 암컷 랫드의 결합되지 않은 약물의 전신 노출은 인간 노출의 각각 2배 및 4배였습니다.

리바록사반은 박테리아(Ames-Test)에서 돌연변이 유발성이 없었고, V79 중국 햄스터 폐 세포에서 염색체 이상 유발성이 없었습니다.

in vitro 또는 마우스 소핵 시험에서

in vivo.

리바록사반을 최대 200mg/kg/day까지 경구 투여했을 때 수컷 또는 암컷 랫드에서 생식능력 저해는 관찰되지 않았습니다. 이 용량은 결합되지 않은 AUC를 기준으로 하여 리바록사반 20mg을 매일 투여받은 인간의 노출보다 최소 13배 높은 노출 수준을 초래했습니다.

14.1 비판막성 심방세동에서의 뇌졸중 예방

XARELTO의 효능 및 안전성에 대한 증거는

Rivaroxaban

Once-daily oral direct factor Xa inhibition

Compared with vitamin

K antagonist for the prevention of stroke and

Embolism

Trial in

Atrial

Fibrillation (ROCKET AF) [NCT00403767]에서 얻어졌으며, 이는 XARELTO(CrCl >50 mL/min인 환자의 경우 저녁 식사와 함께 1일 1회 20mg, CrCl 30~50 mL/min인 환자의 경우 저녁 식사와 함께 1일 1회 15mg)와 와파린(INR 2.0~3.0으로 적정)을 비교하여 비판막성 심방세동(AF) 환자에서 뇌졸중 및 비중추신경계(CNS) 전신 색전증의 위험을 줄이는 다국적, 이중맹검 연구입니다. 환자는 뇌졸중에 대한 다음과 같은 추가 위험 요인 중 하나 이상을 가져야 합니다.

• 이전 뇌졸중(허혈성 또는 유형 불명), 일과성 허혈 발작(TIA) 또는 비-CNS 전신 색전증, 또는
• 다음 위험 요인 중 2개 이상:
  • 연령 ≥75세,
  • 고혈압,
  • 심부전 또는 좌심실 박출 분율 ≤35%, 또는
  • 당뇨병

ROCKET AF는 심방세동에서 와파린의 이전 위약 대조 연구에서 확립된 바와 같이 XARELTO가 와파린 효과의 50% 이상을 유지한다는 것을 입증하기 위해 설계된 비열등성 연구였습니다.

총 14,264명의 환자가 무작위 배정되었으며, 중앙값 590일 동안 연구 치료를 받았습니다. 평균 연령은 71세였으며 평균 CHADS

2 점수는 3.5였습니다. 인구는 남성 60%, 백인 83%, 아시아인 13%, 흑인 1.3%였습니다. 뇌졸중, TIA 또는 비-CNS 전신 색전증의 병력이 있는 환자는 55%였으며, 환자의 38%는 선별 검사 시 6주 이내에 비타민 K 길항제(VKA)를 복용하지 않았습니다. 이 연구에 참여한 환자의 동반 질환에는 고혈압 91%, 당뇨병 40%, 울혈성 심부전 63%, 이전 심근 경색 17%가 포함되었습니다. 기준선에서 환자의 37%는 아스피린(거의 전적으로 100mg 이하 용량으로)을 복용했으며, 클로피도그렐을 복용한 환자는 거의 없었습니다. 환자는 동유럽(39%), 북미(19%), 아시아, 호주 및 뉴질랜드(15%), 서유럽(15%), 라틴 아메리카(13%)에 등록되었습니다. 와파린에 무작위 배정된 환자는 연구 초기 몇 달 동안 낮았지만 INR 목표 범위 2.0~3.0에서 평균 시간 비율이 55%였습니다.

ROCKET AF에서 XARELTO는 첫 번째 발생 뇌졸중(모든 유형) 또는 비-CNS 전신 색전증까지의 시간에 대한 1차 복합 결과에 대해 와파린에 비해 비열등성이 입증되었지만 [HR(95% CI): 0.88(0.74, 1.03)], 와파린에 대한 우월성은 입증되지 않았습니다. 와파린 요법이 잘 조절된 경우 XARELTO와 와파린을 비교하는 데 필요한 경험이 충분하지 않습니다.

표 19는 1차 복합 결과 및 그 구성 요소에 대한 전반적인 결과를 보여줍니다.

그림 4는 두 치료군에서 무작위 배정부터 첫 번째 주요 종료점 사건 발생까지의 시간을 나타낸 것입니다.

그림 4: 치료군별 뇌졸중(모든 유형) 또는 비-CNS 전신 색전증의 첫 번째 발생까지의 시간 (의도적 치료 집단)

그림 5는 주요 하위 집단에서 뇌졸중 또는 비-CNS 전신 색전증의 위험을 보여줍니다.

XARELTO의 효능은 주요 하위 그룹에서 일반적으로 일관되었습니다.

ROCKET AF 프로토콜은 연구 약물 중단 후 항응고 요법을 규정하지 않았지만, 연구를 완료한 와파린 환자는 일반적으로 와파린을 계속 복용했습니다. XARELTO 환자는 일반적으로 와파린과 XARELTO를 함께 투여하는 기간 없이 와파린으로 전환되었으므로, XARELTO를 중단한 후 치료적 INR에 도달할 때까지 적절한 항응고 요법을 받지 못했습니다. 연구 종료 후 28일 동안, XARELTO를 복용한 4637명의 환자에서 22명의 뇌졸중이 발생한 반면, 와파린을 복용한 4691명의 환자에서 6명의 뇌졸중이 발생했습니다.

ROCKET AF에서 심방세동에 대한 전기적 심장박동 전환을 받은 환자는 거의 없었습니다. 심장박동 전환 후 뇌졸중 및 전신 색전증 예방을 위한 XARELTO의 유용성은 알려져 있지 않습니다.

14.2 심부 정맥 혈전증(DVT) 및/또는 폐색전증(PE) 치료

14.3 DVT 및/또는 PE 재발 위험 감소

14.4 고관절 또는 무릎 교체 수술 후 심부 정맥 혈전증 예방

XARELTO는

REgulation of

Coagulation in

ORthopedic Surgery to Prevent

DVT and PE, Controlled, Double-blind, Randomized Study of BAY 59-7939 in the Extended Prevention of VTE in Patients Undergoing Elective Total Hip or Knee Replacement (RECORD 1, 2, and 3) [NCT00329628, NCT00332020, NCT00361894] 연구에서 9011명의 환자(XARELTO 치료군 4487명, 에녹사파린 치료군 4524명)를 대상으로 연구되었습니다.

선택적 총 고관절 교체 수술을 받은 환자를 대상으로 한 두 건의 무작위 배정, 이중 맹검 임상 연구(RECORD 1 및 2)에서 XARELTO 10mg을 상처 봉합 후 최소 6~8시간(환자의 약 90%가 6~10시간에 투여)부터 1일 1회 투여한 경우와 에녹사파린 40mg을 수술 전 12시간부터 1일 1회 투여한 경우를 비교했습니다. RECORD 1 및 2에서 총 6727명의 환자가 무작위 배정되었으며 6579명이 연구 약물을 투여받았습니다. 평균 연령 [± 표준 편차(SD)]은 63 ± 12.2(범위 18~93)세였으며, 환자의 49%가 65세 이상이었고 55%가 여성이었습니다. 환자의 82% 이상이 백인이었고, 7%가 아시아인이었으며, 2% 미만이 흑인이었습니다. 이 연구는 단계적 양측 총 고관절 교체를 받은 환자, 추정 크레아티닌 청소율이 30mL/분 미만인 심각한 신장 장애가 있는 환자 또는 유의미한 간 질환(간염 또는 간경변증)이 있는 환자는 제외했습니다. RECORD 1에서 활성 XARELTO와 에녹사파린에 대한 평균 노출 기간(± SD)은 각각 33.3 ± 7.0일과 33.6 ± 8.3일이었습니다. RECORD 2에서 활성 XARELTO와 에녹사파린에 대한 평균 노출 기간은 각각 33.5 ± 6.9일과 12.4 ± 2.9일이었습니다. 13일 이후, 에녹사파린 그룹에서는 이중 맹검 연구 기간 동안 나머지 기간 동안 경구 위약제를 계속 투여했습니다. RECORD 1 및 2의 효능 데이터는 표 22에 나와 있습니다.

선택적 슬관절 전치환술을 받은 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 이중맹검 임상 연구(RECORD 3)에서 상처 봉합 후 최소 6~8시간(환자의 약 90%가 6~10시간에 투약)에 시작한 XARELTO 10mg 1일 1회 투약을 에녹사파린과 비교했습니다. RECORD 3에서 에녹사파린 요법은 수술 전 12시간에 시작한 40mg 1일 1회 투약이었습니다. 연구에 참여한 환자의 평균 연령(± SD)은 68±9.0(범위 28~91)세였으며, 환자의 66%가 65세 이상이었습니다. 환자의 68%가 여성이었습니다. 환자의 81%가 백인이었고, 7% 미만이 아시아인이었으며, 2% 미만이 흑인이었습니다. 이 연구는 추정 크레아티닌 청소율이 30mL/분 미만인 심각한 신장애 환자 또는 유의미한 간 질환(간염 또는 간경변증)이 있는 환자를 제외했습니다. 활성 XARELTO와 에녹사파린에 대한 평균 노출 기간(± SD)은 각각 11.9±2.3일과 12.5±3.0일이었습니다. 효능 데이터는 표 23에 제공됩니다.

14.5 출혈 위험이 높지 않은 혈전색전증 합병증 위험이 있는 급성 질환 환자에서 정맥혈전색전증 예방

출혈 위험이 높지 않은 혈전색전증 합병증 위험이 있는 급성 질환 환자에서 정맥혈전색전증 예방에 대한 XARELTO의 효능 및 안전성은 MAGELLAN 연구(

Multicenter, r

Andomized, parallel

Group

Efficacy and safety study for the prevention of venous thromboembolism in hospitalized medically i

LL patients comparing rivaroxab

aN with enoxaparin [NCT00571649])에서 평가되었습니다. MAGELLAN은 입원한 급성 질환 환자에서 입원 기간 및 퇴원 후 기간 동안 VTE 예방에 대한 XARELTO와 에녹사파린을 비교한 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 병행군 효능 및 안전성 연구였습니다. 적격 환자는 만 40세 이상의 성인으로, 급성 질환으로 입원했으며, 중등도 또는 중증의 불활동으로 인해 VTE 위험이 있고, VTE에 대한 추가적인 위험 요인이 있는 환자였습니다. VTE 위험이 있는 인구는 장기간 불활동, 75세 이상, 암 병력, VTE 병력, 심부전 병력, 혈전증, 입원에 기여하는 급성 감염성 질환 및 BMI ≥35 kg/m

2 등의 VTE 위험 요인 중 하나 이상을 가져야 했습니다. 입원 원인에는 심부전, 활동성 암, 급성 허혈성 뇌졸중, 급성 감염성 및 염증성 질환, 급성 호흡 부전이 포함되었습니다. 환자는 입원 시 시작하여 퇴원 후까지 35±4일 동안 XARELTO 10mg을 1일 1회(n=4050) 투여하거나, 입원 시 시작하여 퇴원 후에는 위약제를 투여하는 에녹사파린 40mg을 1일 1회 10±4일 동안 투여(n=4051)하도록 무작위 배정되었습니다.

MAGELLAN 시험의 주요 효능 결과는 하지 근위부 무증상 심부 정맥 혈전증(DVT), 하지 근위부 또는 원위부 증상성 DVT, 증상성 비치명적 폐색전증(PE), 정맥혈전색전증(VTE) 관련 사망을 포함하는 복합 종말점이었습니다.

총 6024명의 환자가 주요 효능 결과 분석(XARELTO 10mg 1일 1회 투여 환자 2967명, 에녹사파린/위약제 투여 환자 3057명)에 대해 평가 가능했습니다. 평균 연령은 68.9세였으며, 피험자의 37.1%가 75세 이상이었습니다. VTE 위험 요인에는 연구 시작 시 중증 불활동(99.9%), D-dimer > 2× ULN(43.7%), 심부전 병력(35.6%), BMI ≥ 35 kg/m

2(15.2%), 만성 정맥 부전(14.9%), 급성 감염성 질환(13.9%), 중증 정맥류(12.5%), 암 병력(16.2%), VTE 병력(4.5%), 호르몬 대체 요법(1.1%), 혈전증(0.3%), 최근 주요 수술(0.8%), 최근 심각한 외상(0.2%)이 포함되었습니다. 인구는 남성 54.7%, 백인 68.2%, 아시아인 20.4%, 흑인 1.9%, 기타 5.3%였습니다. 입원 진단은 급성 감염성 질환(43.8%)이었고, 그 다음으로 심장성 부종 NYHA 3등급 또는 4등급(33.2%), 급성 호흡 부전(26.4%), 급성 허혈성 뇌졸중(18.5%), 급성 염증성 질환(3.4%)이었습니다.

표 24는 효능 결과 및 그 구성 요소에 대한 사전 지정된 수정된 의도적 치료(mITT) 분석의 전반적인 결과를 보여줍니다. 이 분석은 초음파 평가를 하지 않은 환자(13.5%), 35일째 적절한 평가를 하지 않은 환자(8.1%), 연구 약물을 복용하지 않은 환자(1.3%) 등 약 25%의 환자를 제외합니다.

기관지확장증/폐공동, 활동성 암, 이중 항혈소판 요법 또는 활동성 위십이지장 궤양 또는 지난 3개월 이내 출혈이 있는 환자(19.4%)는 모두 XARELTO와 비교하여 에녹사파린/위약에서 출혈이 과도하게 발생했습니다. 따라서 이러한 기준을 충족하는 환자는 아래에 제시된 다음 분석에서 제외되었습니다.

표 25는 출혈 위험이 높지 않은 환자 하위 그룹에 대한 효능 결과를 제공합니다.

14.6 관상동맥 질환 환자에서 주요 심혈관 사건 위험 감소

관상동맥 질환(CAD) 또는 말초 동맥 질환(PAD) 환자에서 뇌졸중, 심근 경색 또는 심혈관 사망 위험 감소에 대한 XARELTO의 효능 및 안전성에 대한 증거는 이중맹검, 위약 대조

Cardiovascular

Outco

Mes for

People using

Anticoagulation

Strategie

S trial (COMPASS) [NCT10776424]에서 얻어졌습니다. 총 27,395명의 환자가 리바록사반 2.5mg을 1일 2회 경구 투여와 아스피린 100mg을 1일 1회 경구 투여, 리바록사반 5mg을 1일 2회 경구 투여 또는 아스피린 100mg을 1일 1회 경구 투여로 무작위 배정되었습니다. 5mg 단독 투여는 아스피린 단독 투여보다 우수하지 않았기 때문에 아래에서는 2.5mg 투여와 아스피린 병용 투여에 대한 데이터만 논의합니다.

확립된 CAD 또는 PAD 환자가 대상이었습니다. 65세 미만의 CAD 환자는 또한 적어도 두 개의 혈관계에 걸쳐 동맥경화증이 있는 것으로 확인되었거나 적어도 두 개의 추가 심혈관 위험 요인(현재 흡연, 당뇨병, 추정 사구체 여과율 [eGFR] <60mL/분, 심부전 또는 1개월 이상 전 비락운성 허혈성 뇌졸중)이 있는 것으로 확인되어야 했습니다. PAD 환자는 발목-팔 지수 <0.90으로 증상이 있거나 무증상 경동맥 협착증 ≥50%, 이전 경동맥 재혈관화 수술 또는 한쪽 또는 양쪽 하지의 확립된 허혈성 질환이 있었습니다. 이중 항혈소판제, 아스피린 이외의 다른 항혈소판제 또는 경구 항응고제 치료, 1개월 이내의 허혈성, 비락운성 뇌졸중, 언제든지 출혈성 또는 락운성 뇌졸중 또는 eGFR <15mL/분인 경우 환자는 제외되었습니다.

평균 연령은 68세였으며 피험자의 21%가 ≥75세였습니다. 포함된 환자 중 91%가 CAD(COMPASS CAD 집단이라고 함), 27%가 PAD(COMPASS PAD 집단이라고 함), 18%가 CAD와 PAD를 모두 가졌습니다. CAD 환자 중 69%는 이전 MI, 60%는 이전 경피적 관상 동맥 혈관 성형술(PTCA)/동맥 절제술/경피적 관상 동맥 중재술(PCI)을 받았고 26%는 연구 전에 관상 동맥 우회 수술(CABG)의 병력이 있었습니다. PAD 환자 중 49%는 간헐적 파행, 27%는 말초 동맥 우회 수술 또는 말초 경피적 관상 동맥 혈관 성형술을 받았고, 26%는 무증상 경동맥 협착증 > 50%를 보였으며, 4%는 동맥 혈관 질환으로 인해 사지 또는 발 절단을 받았습니다.

평균 추적 기간은 23개월이었습니다. 위약에 비해 XARELTO는 뇌졸중, 심근 경색 또는 심혈관 사망의 일차 복합 결과 발생률을 감소시켰습니다. HR 0.76(95% CI: 0.66, 0.86; p=0.00004). COMPASS CAD 집단에서 이점은 전체 치료 기간 동안 일정한 치료 효과를 보이며 초기부터 관찰되었습니다(

표 26 및

그림 10 참조).

COMPASS의 데이터에서 위험-이점 분석은 XARELTO 그룹과 위약 그룹에서 예방된 CV 사건(CV 사망, 심근 경색 및 비출혈성 뇌졸중)의 수를 치명적 또는 생명을 위협하는 출혈 사건(치명적 출혈 + 중요한 장기로의 증상이 있는 비치명적 출혈)의 수와 비교하여 수행되었습니다. 위약에 비해 XARELTO는 10,000 환자-년의 치료 기간 동안 CV 사건은 70건 적고 생명을 위협하는 출혈은 12건 더 많이 발생할 것으로 예상되어 이점과 위험의 유리한 균형을 나타냅니다.

COMPASS CAD 집단의 결과는 주요 하위 집단에서 일관되었습니다(

그림 9 참조).

14.7 말초 동맥 질환(PAD) 환자, 특히 증상성 PAD로 인한 하지 재혈관화술을 받은 환자에서 주요 혈전색전성 혈관 사건 위험 감소

COMPASS 연구(n=4996)에서 아스피린 100mg을 1일 1회 투여 받는 배경 치료 하에 경구로 1일 2회 XARELTO 2.5mg을 투여한 경우와 위약을 투여한 경우의 효능과 안전성을 PAD 환자에서 평가했으며, 이를 COMPASS PAD 모집단이라고 합니다.

[

임상 연구(14.6)

참조]

.

또한 증상성 말초 동맥 질환(PAD)으로 인해 하지 대퇴부 아래 재혈관화술을 받은 환자에서 심근경색, 허혈성 뇌졸중, 심혈관 사망, 급성 사지 허혈(ALI), 혈관 기원의 주요 절단의 복합적 종말점 위험 감소에 대한 XARELTO의 효능과 안전성을 이중맹검, 위약 대조

Vascular

Outcomes stud

Y of

ASA alon

G with rivaroxaban in

Endovascular or surgical limb

Revascularization for peripheral artery disease (PAD) trial (VOYAGER) [NCT02504216]에서 평가했습니다. 총 6,564명의 환자가 아스피린 100mg을 1일 1회 투여 받는 배경 치료 하에 경구로 1일 2회 XARELTO 2.5mg을 투여한 군과 위약을 투여한 군에 무작위 배정되었습니다.

적격 환자는 증상성 하지 동맥 경화성 PAD가 있는 것으로 확인된 만 50세 이상의 성인으로, 클로피도그렐을 사용하거나 사용하지 않고 성공적인 말초 수술 또는 혈관 내 수술을 받았습니다(최대 6개월까지 허용됨; 치료 기간 중앙값은 31일). 환자는 발목-팔 지수가 ≤0.85인 사지 재혈관화술 병력이 있거나 발목-팔 지수가 ≤0.80인 사지 재혈관화술 병력이 없는 경우였습니다. 6개월 이상 이중 항혈소판제가 필요하거나 아스피린과 클로피도그렐을 제외한 추가 항혈소판제 또는 경구 항응고제를 사용하는 환자, 또는 두개내 출혈, 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작(TIA) 병력이 있는 환자, 또는 eGFR이 <15 mL/min인 환자는 제외되었습니다.

평균 연령은 67세였으며, 대상 모집단의 20%가 ≥75세였습니다. 포함된 환자 중 35%는 수술적 재혈관화술을 받았고, 47%는 클로피도그렐을 사용한 혈관 내 재혈관화술을 받았으며, 18%는 클로피도그렐을 사용하지 않은 혈관 내 재혈관화술을 받았습니다. 추적 관찰 기간 중앙값은 30.8개월이었습니다.

XARELTO 2.5mg을 1일 2회 투여한 경우는 위약을 투여한 경우보다 심근경색, 허혈성 뇌졸중, 심혈관 사망, 급성 사지 허혈(ALI), 혈관 기원의 주요 절단의 복합적 종말점 발생률을 줄이는 데 우수했습니다. 주요 효능 결과 및 그 구성 요소는 표 27에 나와 있습니다. 주요 효능 결과에 대한 Kaplan-Meier 플롯은 그림 11에 나와 있습니다. 2차 효능 결과는 사전에 지정된 계층적 순서로 우수성을 검증했으며, 7개 종말점 중 처음 5개 종말점은 리바록사반 치료군에서 유의하게 감소했습니다(

표 27

참조). 10,000 환자-년의 치료 기간 동안 위약과 비교하여 XARELTO는 주요 결과 사건이 181건 적고 TIMI 주요 출혈 사건이 29건 더 많이 발생할 것으로 예상되어 유익성과 위험성의 균형이 유리하게 나타났습니다.

그림 12는 주요 하위 집단에서 주요 효능 결과의 위험을 보여줍니다. 하위 집단 분석은 많은 수의 분석에서 우연의 결과가 나타날 수 있으므로 주의 깊게 해석해야 합니다. 주요 효능 종말점은 일반적으로 하위 집단에서 동질적인 결과를 보여줍니다.

표 27은 VOYAGER의 사전 지정된 종점에 대한 유효성 사건 발생률과 COMPASS PAD 모집단의 유사한 종점을 보여줍니다.

14.8 소아 환자에서 정맥혈전색전증 치료 및 재발 위험 감소

정맥혈전색전증(VTE) 치료 및 재발 위험 감소를 위한 XARELTO는 EINSTEIN Junior 3상 연구[NCT02234843]에서 평가되었습니다. 이 연구는 출생부터 18세 미만의 확진된 VTE 소아 환자 500명을 대상으로 다기관, 공개, 활성 대조, 무작위 배정 연구였습니다. 12세에서 18세 미만의 어린이 276명, 6세에서 12세 미만의 어린이 101명, 2세에서 6세 미만의 어린이 69명, 2세 미만의 어린이 54명이 있었습니다. 출생 시 재태 기간이 37주 미만이거나, 경구 섭취가 10일 미만이거나, 체중이 2.6kg 미만인 경우 6개월 미만의 환자는 등록에서 제외되었습니다.

지표 VTE는 중심 정맥 카테터 관련 VTE(CVC-VTE), 뇌정맥 및 정맥동 혈전증(CVST), 그리고 DVT 및 PE를 포함한 기타 모든 VTE(비-CVC-VTE)로 분류되었습니다.

환자는 최소 5일 동안 치료 용량의 비분획 헤파린(UFH), 저분자량 헤파린(LMWH) 또는 폰다파리눅스로 초기 치료를 받았으며, 3개월의 주요 연구 치료 기간 동안 XARELTO의 체중 조정 용량(성인의 20mg 일일 용량과 일치하는 노출) 또는 비교군(UFH, LMWH, 폰다파리눅스 또는 VKA)을 2:1로 무작위 배정 받았습니다(CVC-VTE가 있는 2세 미만의 어린이는 1개월). 기준선과 주요 연구 치료 종료 시 진단 영상 검사를 실시했습니다. 임상적으로 필요한 경우 치료는 최대 12개월까지 연장되었습니다(CVC-VTE가 있는 2세 미만의 어린이는 최대 3개월까지).

표 28은 1차 및 2차 유효성 결과를 보여줍니다.

반복 영상에서 재발성 VTE 없이 혈전이 완전히 해소된 경우 XARELTO 그룹에서는 335명의 어린이 중 128명(38.2%, 95% CI 33.0%, 43.5%), 비교 그룹에서는 165명의 어린이 중 43명(26.1%, 95% CI 19.8%, 33.0%)에서 나타났습니다. XARELTO 그룹에서는 335명의 어린이 중 4명(1.2%, 95% CI 0.4%, 3.0%), 비교 그룹에서는 165명의 어린이 중 7명(4.2%, 95% CI 2.0%, 8.4%)에서 증상이 있는 재발성 VTE 또는 주요 출혈 사건이 발생했습니다.

14.9 Fontan 수술 후 선천성 심장 질환이 있는 소아 환자의 혈전증 예방

UNIVERSE 3상 연구 [NCT02846532]에서 Fontan 수술을 받은 선천성 심장 질환이 있는 소아 환자의 혈전증 예방에 대한 XARELTO의 효능과 안전성을 평가했습니다. UNIVERSE는 XARELTO의 단일 및 다중 투여 약동학적 특성을 평가하기 위해 설계된 전향적, 개방표지, 활성 대조군, 다기관, 2부 연구였습니다(A부). 또한, Fontan 수술을 받은 단일 심실 생리 소아(2~8세)에서 아스피린과 비교하여 12개월 동안 혈전증 예방에 사용했을 때 XARELTO의 안전성과 효능을 평가했습니다(B부). B부의 환자는 체중 조정된 XARELTO 용량(성인의 1일 10mg 용량과 일치하는 노출) 또는 아스피린(약 5mg/kg)을 받도록 2:1로 무작위 배정되었습니다. eGFR <30 ml/min/1.73 m

2인 환자는 제외되었습니다.

A부에서 Fontan 수술과 XARELTO 첫 투여 사이의 중간 시간은 4일(범위: 2~61일)이었고, B부에서는 34일(범위: 2~124일)이었습니다. 반면, 아스피린 투여 시작까지의 중간 시간은 24일(범위 2~117일)이었습니다.

표 29는 주요 효능 결과를 보여줍니다.

병에 적힌 “폐기 날짜” 이후에는 재구성된 현탁액을 폐기하십시오.

정제, 과립 및 재구성된 현탁액 보관:

20°C~25°C(68°F~77°F)의 실온에 보관하십시오. 15°C~30°C(59°F~86°F)의 온도 편차는 허용됩니다. [USP 제어 실온 참조].

과립이나 재구성된 현탁액을 냉동하지 마십시오.

어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오.

환자 사용 지침

• 환자에게 XARELTO를 지시대로만 복용하도록 권고하십시오.
• 환자에게 담당 의료 전문가와 먼저 상의하지 않고 XARELTO 복용을 중단하지 않도록 상기시키십시오.

출혈 위험

• 환자에게 비정상적인 출혈이나 멍이 들면 의사에게 보고하도록 권고하십시오. XARELTO로 치료받는 동안 출혈이 멈추는 데 평소보다 오래 걸릴 수 있으며, 더 쉽게 멍이 들고/들거나 출혈이 발생할 수 있음을 환자에게 알리십시오.

  [

  경고 및 주의사항 (5.2) 참조]

  .

• 환자가 척추 마취 또는 척추 천자를 받았고, 특히 NSAID 또는 혈소판 억제제를 병용하는 경우, 환자에게 등 통증, 따끔거림, 무감각(특히 하지), 근육 약화, 대변 또는 소변 실금과 같은 척추 또는 경막외 혈종의 징후와 증상을 주의하도록 권고하십시오. 이러한 증상이 나타나면 환자에게 즉시 의사에게 연락하도록 권고하십시오.

  [

  경고 참조]

  .

침습적 또는 외과적 시술

환자에게 침습적 시술(치과 시술 포함)을 예약하기 전에 XARELTO를 복용하고 있음을 의료 전문가에게 알리도록 지시하십시오.

병용 약물 및 허브 제품

환자에게 처방약, 일반 의약품 또는 허브 제품을 복용하고 있거나 복용할 계획이라면 의사와 치과 의사에게 알리도록 권고하여 의료 전문가가 잠재적인 상호 작용을 평가할 수 있도록 하십시오.

[

약물 상호 작용 (7) 참조]

.

임신 및 임신 관련 출혈

• 환자에게 XARELTO 치료 중 임신했거나 임신할 계획이라면 즉시 의사에게 알리도록 권고하십시오.

  [

  특정 집단에서의 사용 (8.1) 참조]

  .

• XARELTO를 투여받는 임산부에게 출혈이나 실혈 증상이 나타나면 즉시 의사에게 보고하도록 권고하십시오.

  [

  경고 및 주의사항 (5.7) 참조]

  .

수유

환자에게 항응고제 치료 중 수유 중이거나 수유할 계획이라면 XARELTO의 산모와 아이에 대한 이점과 위험에 대해 의사와 상의하도록 권고하십시오.

[

특정 집단에서의 사용 (8.2) 참조]

.

가임기 여성 및 남성

임신 가능성이 있는 환자에게 임신 계획에 대해 의사와 상의하도록 권고하십시오.

[

특정 집단에서의 사용 (8.3) 참조]

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