와파린에서 XARELTO로 전환 – 환자를 와파린에서 XARELTO로 전환할 때는 불충분한 항응고 기간을 피하기 위해 INR(International Normalized Ratio)이 성인의 경우 3.0 미만이고 소아 환자의 경우 2.5 미만일 때 와파린을 중단하고 XARELTO를 즉시 시작하십시오.

XARELTO에서 와파린으로 전환 –

성인

• 2.5mg을 1일 2회 투여받는 환자: 복용량을 누락한 경우 다음 예정된 시간에 권장량인 XARELTO 2.5mg을 한 번 복용하십시오.
• 15mg을 1일 2회 투여받는 환자: 1일 XARELTO 섭취량이 30mg이 되도록 즉시 XARELTO를 복용하십시오. 15mg 정제 두 알을 한 번에 복용할 수 있습니다.
• 20mg, 15mg 또는 10mg을 1일 1회 투여받는 환자: 누락된 XARELTO 용량을 즉시 복용하십시오. 누락된 용량을 채우기 위해 같은 날에 용량을 두 배로 늘려서는 안 됩니다.

소아 환자

• XARELTO를 1일 1회 복용하는 경우, 복용량을 누락한 것을 알아차리는 즉시 가능한 한 빨리 복용해야 하지만, 같은 날에만 복용해야 합니다. 그렇게 할 수 없는 경우에는 해당 용량을 건너뛰고 다음 용량을 처방된 대로 계속 복용하십시오. 누락된 용량을 채우기 위해 두 번 복용해서는 안 됩니다.
• XARELTO를 1일 2회 복용하는 경우, 아침 복용량을 누락한 것을 알아차리는 즉시 가능한 한 빨리 복용해야 합니다. 누락된 아침 복용량은 저녁 복용량과 함께 복용할 수 있습니다. 누락된 저녁 복용량은 같은 날 저녁에만 복용할 수 있습니다.
• XARELTO를 1일 3회 복용하는 경우, 복용량을 누락했다면 누락된 복용량을 건너뛰고 누락된 복용량을 보충하지 않고 평소 시간에 정기적인 복용 일정으로 돌아가십시오.

다음 날에는 정기적인 복용 일정을 계속 따라야 합니다.

XARELTO 정제의 비위관(NG) 튜브 또는 위장관 영양 튜브를 통한 투여: 튜브가 위장에 제대로 위치했는지 확인한 후, XARELTO 정제(모든 용량)를 분쇄하여 50mL의 물에 현탁하여 NG 튜브 또는 위장관 영양 튜브를 통해 투여할 수 있습니다. 리바록사반 흡수는 약물 방출 부위에 따라 다르므로 위장관 아래쪽으로 XARELTO를 투여하지 마십시오. 흡수가 감소하여 약물 노출이 감소할 수 있습니다. 분쇄한 XARELTO 15mg 또는 20mg 정제를 투여한 후에는 즉시 장내 영양 공급을 실시해야 합니다. 2.5mg 또는 10mg 정제 투여 후에는 장내 영양 공급이 필요하지 않습니다.

[

임상 약리학(12.3) 참조]

.

분쇄한 XARELTO 정제(모든 용량)는 물과 애플소스에서 최대 4시간 동안 안정적입니다.

체외 적합성 연구에 따르면 분쇄한 XARELTO 정제의 수성 현탁액에서 PVC 또는 실리콘 비위관(NG) 튜브로 리바록사반이 흡착되지 않는 것으로 나타났습니다.

NG 튜브 또는 위장관 영양 튜브를 통한 XARELTO 현탁액 투여: XARELTO 경구 현탁액은 NG 또는 위장관 영양 튜브를 통해 투여할 수 있습니다. 투여 후에는 영양 공급 튜브를 물로 씻어냅니다.

소아 환자의 VTE 치료 또는 재발 위험 감소를 위해서는 투여 후 즉시 장내 영양 공급을 실시하여 흡수를 증가시켜야 합니다. Fontan 시술을 받은 선천성 심장 질환이 있는 소아 환자의 혈전 예방을 위해서는 투여 후 장내 영양 공급을 실시할 필요가 없습니다.

체외 적합성 연구에 따르면 XARELTO 현탁액은 PVC, 폴리우레탄 또는 실리콘 NG 튜브와 함께 사용할 수 있는 것으로 나타났습니다.

출혈 위험이 높은 급성 질환 환자에서 출혈 위험

다음과 같은 상태의 급성 질환 환자는 XARELTO를 사용하여 원발성 VTE 예방을 받을 경우 출혈 위험이 증가합니다. 기관지 확장증, 폐 공동 또는 폐 출혈 병력, 활성 암(즉, 급성 입원 암 치료를 받는 경우), 치료 전 3개월 이내의 활성 위십이지장 궤양, 치료 전 3개월 이내의 출혈 병력 또는 이중 항혈소판 요법. XARELTO는 출혈 위험이 높은 입원한 급성 질환 환자의 원발성 VTE 예방에 사용해서는 안 됩니다.

항응고 효과의 역전

리바록사반의 항-factor Xa 활성을 역전시키는 약물이 있습니다. 고농도의 혈장 단백질 결합으로 인해 리바록사반은 투석이 불가능합니다.

[

임상 약리학 (12.3) 참조]

. 프로타민 설페이트와 비타민 K는 리바록사반의 항응고 활성에 영향을 미치지 않을 것으로 예상됩니다. 프로트롬빈 복합체 농축액(PCC), 활성화된 프로트롬빈 복합체 농축액 또는 재조합 factor VIIa와 같은 응고 촉진 역전제의 사용을 고려할 수 있지만 임상 효능 및 안전성 연구에서 평가되지 않았습니다. 응고 검사(PT, INR 또는 aPTT) 또는 항-factor Xa(FXa) 활성을 사용하여 리바록사반의 항응고 효과를 모니터링하는 것은 권장되지 않습니다.

판막 없는 심방세동

임상적으로 적응증이 있는 경우 (예: 신장 기능이 저하될 수 있는 상황에서 더 자주) 신장 기능을 주기적으로 평가하고 그에 따라 치료를 조정하십시오.

[

Dosage and Administration (2.1)

참조]. XARELTO를 복용하는 동안 급성 신부전이 발생하는 환자의 경우, XARELTO의 용량 조절 또는 중단을 고려하십시오.

[

Use in Specific Populations (8.6)

참조].

Treatment of Deep Vein Thrombosis (DVT), Pulmonary Embolism (PE), and Reduction in the Risk of Recurrence of DVT and of PE

CrCl <30 mL/min인 환자의 경우, 리바록사반 노출 및 약력학적 효과는 정상 신장 기능을 가진 환자에 비해 증가합니다. CrCl 15 to <30 mL/min인 환자에 대한 임상 데이터는 제한적이므로 이러한 환자의 경우 출혈 징후 또는 증상을 주의 깊게 관찰하고 즉시 평가하십시오. CrCl <15 mL/min(투석 환자 포함)인 환자에 대한 임상 데이터는 없으므로 이러한 환자의 경우 XARELTO를 사용하지 마십시오.

치료 중 급성 신부전이 발생하는 환자의 경우 XARELTO를 중단하십시오.

[

Use in Specific Populations (8.6)

참조].

Prophylaxis of Deep Vein Thrombosis Following Hip or Knee Replacement Surgery

CrCl <30 mL/min인 환자의 경우, 리바록사반 노출 및 약력학적 효과는 정상 신장 기능을 가진 환자에 비해 증가합니다. CrCl 15 to <30 mL/min인 환자에 대한 임상 데이터는 제한적이므로 이러한 환자의 경우 출혈 징후 또는 증상을 주의 깊게 관찰하고 즉시 평가하십시오. CrCl <15 mL/min(투석 환자 포함)인 환자에 대한 임상 데이터는 없으므로 이러한 환자의 경우 XARELTO를 사용하지 마십시오.

치료 중 급성 신부전이 발생하는 환자의 경우 XARELTO를 중단하십시오.

[

Use in Specific Populations (8.6)

참조].

Prophylaxis of Venous Thromboembolism in Acutely Ill Medical Patients at Risk for Thromboembolic Complications Not at High Risk of Bleeding

CrCl <30 mL/min인 환자의 경우, 리바록사반 노출 및 약력학적 효과는 정상 신장 기능을 가진 환자에 비해 증가합니다. CrCl 15 to <30 mL/min인 환자에 대한 임상 데이터는 제한적이므로 이러한 환자의 경우 출혈 징후 또는 증상을 주의 깊게 관찰하고 즉시 평가하십시오. CrCl <15 mL/min(투석 환자 포함)인 환자에 대한 임상 데이터는 없으므로 이러한 환자의 경우 XARELTO를 사용하지 마십시오.

치료 중 급성 신부전이 발생하는 환자의 경우 XARELTO를 중단하십시오.

[

Use in Specific Populations (8.6)

참조].

Pediatric Patients

중등도 또는 중증 신장 장애(eGFR <50 mL/min/1.73 m

2)가 있는 1세 이상 소아 환자에 대한 임상 데이터는 제한적이므로 이러한 환자의 경우 XARELTO를 사용하지 마십시오.

혈청 크레아티닌 결과가 97.5

th 백분위수를 초과하는 1세 미만 소아 환자에 대한 임상 데이터는 없으므로 이러한 환자의 경우 XARELTO를 사용하지 마십시오.

[

Dosage and Administration (2.2)

및

Use in Specific Populations (8.6)

참조].

5.9 혈역학적으로 불안정한 환자 또는 혈전용해제 또는 폐색전술이 필요한 환자의 급성 PE

혈역학적으로 불안정하거나 혈전용해제 또는 폐색전술을 받을 수 있는 폐색전증 환자의 경우, XARELTO는 비분획 헤파린의 대안으로 급성적으로 시작하는 것이 권장되지 않습니다.

5.10 삼중 양성 항인지질 증후군 환자의 혈전증 위험 증가

XARELTO를 포함한 직접 작용 경구 항응고제(DOAC)는 삼중 양성 항인지질 증후군(APS) 환자에게 사용하는 것이 권장되지 않습니다. APS 환자(특히 루푸스 항응고제, 항카디오리핀 및 항베타 2-글리코단백 I 항체에 대해 양성인 삼중 양성 환자)의 경우, DOAC 치료는 비타민 K 길항제 치료와 비교하여 재발성 혈전색전증 발생률이 증가하는 것과 관련이 있습니다.

6.1 임상 시험 경험

임상 시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로 약물의 임상 시험에서 관찰된 유해 반응 발생률을 다른 약물의 임상 시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며 임상 실무에서 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.

승인된 적응증에 대한 임상 개발 중에 34,947명의 성인 환자가 XARELTO에 노출되었습니다.

출혈

XARELTO와 관련된 가장 흔한 유해 반응은 출혈 합병증이었습니다.

[

경고 및 주의 사항 (5.2) 참조]

.

비판막성 심방세동

ROCKET AF 시험에서 영구적인 약물 중단과 관련된 가장 빈번한 유해 반응은 출혈 사건이었으며, XARELTO의 경우 4.3%, 와파린의 경우 3.1%의 발생률을 보였습니다. 비출혈 유해 사건으로 인한 중단 발생률은 두 치료 그룹 모두에서 유사했습니다.

표 5는 ROCKET AF 시험에서 다양한 유형의 출혈 사건을 경험한 환자 수를 보여줍니다.

표 5: ROCKET AF의 출혈 사건

*– 치료 중 및 2일 후

매개변수	XARELTO N=7111 n (%/년)	와파린 N=7125 n (%/년)	XARELTO 대 와파린 HR (95% CI)
약어: HR = 위험 비율, CI = 신뢰 구간, CRNM = 임상적으로 관련된 비중증.
* 각 하위 범주 내의 중증 출혈 사건은 환자당 한 번만 계산되었지만 환자는 여러 하위 범주에 사건을 기여했을 수 있습니다. 이러한 사건은 치료 중 또는 치료 중단 후 2일 이내에 발생했습니다. † 헤모글로빈 감소 ≥2 g/dL, 적혈구 농축액 또는 전혈 수혈 ≥2 단위, 중요 부위 출혈 또는 치명적인 결과와 관련된 임상적으로 명백한 출혈로 정의됩니다. ‡ 뇌내 출혈 사건에는 뇌실질 내, 뇌실 내, 경막하, 지주막하 및/또는 경막 외혈종이 포함되었습니다. § 이 표의 출혈성 뇌졸중은 특히 치료 중 및 2일 후 환자의 외상성이 아닌 뇌실질 내 및/또는 뇌실 내혈종을 의미합니다. ¶ 위장관 출혈 사건에는 상부 위장관, 하부 위장관 및 직장 출혈이 포함되었습니다. # 치명적인 출혈은 출혈로 인한 사망의 주요 원인으로 판정된 사망입니다.
중증 출혈 †	395 (3.6)	386 (3.5)	1.04 (0.90, 1.20)
뇌내 출혈 (ICH) ‡	55 (0.5)	84 (0.7)	0.67 (0.47, 0.93)
출혈성 뇌졸중 §	36 (0.3)	58 (0.5)	0.63 (0.42, 0.96)
기타 ICH	19 (0.2)	26 (0.2)	0.74 (0.41, 1.34)
위장관 (GI) ¶	221 (2.0)	140 (1.2)	1.61 (1.30, 1.99)
치명적인 출혈 #	27 (0.2)	55 (0.5)	0.50 (0.31, 0.79)
ICH	24 (0.2)	42 (0.4)	0.58 (0.35, 0.96)
두개내 출혈 제외	3 (0.0)	13 (0.1)	0.23 (0.07, 0.82)

그림 1은 주요 하위 그룹에 걸친 주요 출혈 사건의 위험을 보여줍니다.

참고: 위 그림은 모두 기준 특성이며 모두 사전에 지정된 다양한 하위 그룹의 효과를 보여줍니다(당뇨병 상태는 하위 그룹에서 사전에 지정되지 않았지만 CHADS2 점수의 기준이었습니다). 표시된 95% 신뢰 한계는 얼마나 많은 비교가 이루어졌는지 고려하지 않으며 다른 모든 요인에 대한 조정 후 특정 요인의 효과를 반영하지 않습니다. 그룹 간의 명백한 동질성 또는 이질성은 과도하게 해석해서는 안 됩니다.

그림 1: ROCKET AF에서 기준 특성별 주요 출혈 사건 위험 – 치료 중 + 2일

심부 정맥 혈전증(DVT) 및/또는 폐색전증(PE) 치료

EINSTEIN DVT 및 EINSTEIN PE 연구

EINSTEIN DVT 및 EINSTEIN PE 임상 연구의 통합 분석에서 영구적인 약물 중단으로 이어지는 가장 빈번한 부작용은 출혈 사건이었으며, XARELTO 대 에녹사파린/비타민 K 길항제(VKA)의 발생률은 각각 1.7% 대 1.5%였습니다. 치료 기간은 XARELTO 치료 환자의 경우 평균 208일, 에녹사파린/VKA 치료 환자의 경우 평균 204일이었습니다.

표 6은 EINSTEIN DVT 및 EINSTEIN PE 연구의 통합 분석에서 주요 출혈 사건을 경험한 환자 수를 보여줍니다.

표 6: 출혈 사건

* EINSTEIN DVT 및 EINSTEIN PE 연구의 통합 분석에서

매개변수	XARELTO † N=4130 n (%)	에녹사파린/VKA † N=4116 n (%)
* 무작위 배정 후 및 연구 약물의 마지막 투여 후 2일까지 발생한 출혈 사건. 환자는 2건 이상의 사건이 있을 수 있지만, 한 범주에서 한 번만 계산됩니다. † EINSTEIN DVT 및 EINSTEIN PE 연구의 치료 일정: XARELTO 15mg 1일 2회 3주 후 20mg 1일 1회; 에녹사파린/VKA [에녹사파린: 1mg/kg 1일 2회, VKA: 목표 INR 2.5(범위: 2.0–3.0)를 달성하기 위해 개별적으로 적정된 용량] ‡ 모든 통합 치료 그룹에서 최소 2명 이상의 피험자가 있는 치료 발생 주요 출혈 사건 § 치명적이거나 중요한 장기에서 발생하지 않지만 Hb 감소 ≥ 2g/dL 및/또는 전혈 또는 농축 적혈구 수혈 ≥ 2단위로 이어지는 주요 출혈
주요 출혈 사건	40 (1.0)	72 (1.7)
치명적인 출혈	3 (<0.1)	8 (0.2)
두개내 출혈	2 (<0.1)	4 (<0.1)
치명적이지 않은 중요한 장기 출혈	10 (0.2)	29 (0.7)
두개내 출혈 ‡	3 (<0.1)	10 (0.2)
복막 후 출혈 ‡	1 (<0.1)	8 (0.2)
안구 내 출혈 ‡	3 (<0.1)	2 (<0.1)
관절 내 출혈 ‡	0	4 (<0.1)
치명적이지 않은 중요하지 않은 장기 출혈 §	27 (0.7)	37 (0.9)
Hb 감소 ≥ 2g/dL	28 (0.7)	42 (1.0)
전혈 또는 농축 적혈구 수혈 ≥ 2단위	18 (0.4)	25 (0.6)
임상적으로 관련된 비주요 출혈	357 (8.6)	357 (8.7)
모든 출혈	1169 (28.3)	1153 (28.0)

심재색전증 및/또는 폐색전증 재발 위험 감소

EINSTEIN CHOICE 연구

EINSTEIN CHOICE 임상 연구에서 영구적인 약물 중단과 관련된 가장 흔한 유해 반응은 출혈 사건이었으며, XARELTO 10 mg의 경우 1%, XARELTO 20 mg의 경우 2%, 아세틸살리실산 (아스피린) 100 mg의 경우 1%의 발생률을 보였습니다. 치료 기간은 XARELTO 10 mg 치료 환자의 경우 평균 293일, 아스피린 100 mg 치료 환자의 경우 평균 286일이었습니다.

표 7은 EINSTEIN CHOICE 연구에서 출혈 사건을 경험한 환자 수를 보여줍니다.

표 7: 출혈 사건

* EINSTEIN CHOICE에서

변수	XARELTO † 10 mg N=1127 n (%)	아세틸살리실산 (아스피린) † 100 mg N=1131 n (%)
* 첫 번째 투여 후부터 연구 약물의 마지막 투여 후 2일까지 발생한 출혈 사건. 환자는 2건 이상의 사건이 발생했을 수 있지만, 한 카테고리에서 한 번만 계산됩니다. † 치료 일정: XARELTO 10 mg 1일 1회 또는 아스피린 100 mg 1일 1회. ‡ 치명적이지 않거나 중요 장기에 발생하지 않지만 Hb 감소 ≥ 2 g/dL 및/또는 전혈 또는 적혈구 농축액 수혈 ≥ 2 단위를 초래하는 주요 출혈. § 임상적으로 명백하며 주요 출혈 기준을 충족하지 않지만 의학적 개입, 예약되지 않은 의사와의 접촉, 치료 일시 중단, 환자의 불편함 또는 일상 생활 활동의 장애와 관련된 출혈.
주요 출혈 사건	5 (0.4)	3 (0.3)
치명적인 출혈	0	1 (<0.1)
치명적이지 않은 중요 장기 출혈	2 (0.2)	1 (<0.1)
치명적이지 않은 비중요 장기 출혈 ‡	3 (0.3)	1 (<0.1)
임상적으로 관련된 비주요 (CRNM) 출혈 §	22 (2.0)	20 (1.8)
모든 출혈	151 (13.4)	138 (12.2)

EINSTEIN CHOICE 연구에서 XARELTO 20mg군은 XARELTO 10mg군 또는 아스피린 100mg군에 비해 주요 출혈 및 CRNM 출혈을 포함한 출혈 발생률이 증가했습니다.

고관절 또는 무릎 교체 수술 후 심부 정맥 혈전증 예방

RECORD 임상 시험에서 XARELTO로 인한 영구적인 치료 중단으로 이어지는 이상 반응의 전반적인 발생률은 3.7%였습니다.

RECORD 임상 시험에서 환자에게 관찰된 주요 출혈 사건 및 모든 출혈 사건의 비율은 표 8에 나와 있습니다.

표 8: 출혈 사건

* 고관절 또는 무릎 교체 수술을 받은 환자 (RECORD 1–3)

	XARELTO 10mg	에녹사파린 †
* 이중맹검 연구 약물의 첫 번째 투여 후 (활성 약물 투여 전일 수 있음) 이중맹검 연구 약물의 마지막 투여 후 2일까지 발생하는 출혈 사건. 환자는 하나 이상의 사건을 가질 수 있습니다. † RECORD 2의 위약 대조 기간 포함, 에녹사파린 투여량은 1일 1회 40mg (RECORD 1–3) ‡ 주요 출혈 사건 포함
총 치료 환자	N=4487 n (%)	N=4524 n (%)
주요 출혈 사건	14 (0.3)	9 (0.2)
치명적인 출혈	1 (<0.1)	0
중요 장기 출혈	2 (<0.1)	3 (0.1)
재수술이 필요한 출혈	7 (0.2)	5 (0.1)
전 수술 부위 출혈로 인해 2단위 이상의 전혈 또는 농축 적혈구 수혈이 필요한 경우	4 (0.1)	1 (<0.1)
모든 출혈 사건 ‡	261 (5.8)	251 (5.6)
고관절 수술 연구	N=3281 n (%)	N=3298 n (%)
주요 출혈 사건	7 (0.2)	3 (0.1)
치명적인 출혈	1 (<0.1)	0
중요 장기 출혈	1 (<0.1)	1 (<0.1)
재수술이 필요한 출혈	2 (0.1)	1 (<0.1)
전 수술 부위 출혈로 인해 2단위 이상의 전혈 또는 농축 적혈구 수혈이 필요한 경우	3 (0.1)	1 (<0.1)
모든 출혈 사건 ‡	201 (6.1)	191 (5.8)
무릎 수술 연구	N=1206 n (%)	N=1226 n (%)
주요 출혈 사건	7 (0.6)	6 (0.5)
치명적인 출혈	0	0
중요 장기 출혈	1 (0.1)	2 (0.2)
재수술이 필요한 출혈	5 (0.4)	4 (0.3)
전 수술 부위 출혈로 인해 2단위 이상의 전혈 또는 농축 적혈구 수혈이 필요한 경우	1 (0.1)	0
모든 출혈 사건 ‡	60 (5.0)	60 (4.9)

혈전색전증 위험이 있는 급성 질환 환자에서 혈전색전증 예방 (출혈 위험이 높지 않은 환자)

MAGELLAN 연구에서, 영구적인 약물 중단과 관련된 가장 흔한 이상 반응은 출혈 사건이었습니다. 폐 출혈 및 기관지 확장증을 동반한 폐 출혈 사례가 관찰되었습니다. 기관지 확장증/폐 공동, 활성 암 (즉, 급성 입원 암 치료를 받는 환자), 이중 항혈소판 요법 또는 활성 위십이지장 궤양 또는 지난 3개월 이내에 출혈이 있는 환자는 모두 XARELTO와 비교하여 에녹사파린/위약에서 출혈이 과도하게 발생했으며, 표 9에 제시된 모든 MAGELLAN 데이터에서 제외되었습니다. 약물 중단으로 이어지는 출혈 발생률은 XARELTO의 경우 2.5%, 에녹사파린/위약의 경우 1.4%였습니다.

표 9는 MAGELLAN 연구에서 다양한 유형의 출혈 사건을 경험한 환자 수를 보여줍니다.

표 9: MAGELLAN에서의 출혈 사건

* 연구 – 안전성 분석 집합 – 치료 중 + 2일

MAGELLAN 연구 †	XARELTO 10 mg N=3218 n (%)	에녹사파린 40 mg /위약 N=3229 n (%)
* 출혈 위험이 높은 환자 (즉, 기관지 확장증/폐 공동, 활성 암, 이중 항혈소판 요법 또는 활성 위십이지장 궤양 또는 지난 3개월 이내에 출혈이 있는 환자)는 제외되었습니다. † 환자는 병원에서 시작하여 퇴원 후 계속하여 35 ±4일 동안 매일 XARELTO 또는 위약을 투여받았거나, 병원에서 10 ±4일 동안 매일 에녹사파린 또는 위약을 투여받았습니다. ‡ 헤모글로빈 감소 ≥2 g/dL, 적혈구 농축액 또는 전혈 수혈 ≥2 단위, 중요 부위 출혈 또는 사망과 관련된 임상적으로 명백한 출혈로 정의됩니다. § 각 하위 범주 내의 주요 출혈 사건은 환자당 한 번만 계산되었지만, 환자는 여러 하위 범주에 사건을 기여했을 수 있습니다. 이러한 사건은 치료 중 또는 치료 중단 후 2일 이내에 발생했습니다. ¶ 치명적인 출혈은 출혈로 인한 사망의 주요 원인으로 사망이 판정됩니다.
주요 출혈 ‡§	22 (0.7)	15 (0.5)
중요 부위 출혈	7 (0.2)	4 (0.1)
치명적인 출혈 ¶	3 (<0.1)	1 (<0.1)
임상적으로 관련된 비주요 출혈 사건 (CRNM)	93 (2.9)	34 (1.1)

관상동맥 질환 환자에서 주요 심혈관 사건 위험 감소

COMPASS 시험에서 전반적으로, 영구적인 약물 중단과 관련된 가장 빈번한 이상 반응은 출혈 사건이었으며, 모든 아스피린 100mg 1일 1회 배경 요법 환자에서 XARELTO 2.5mg 1일 2회 투여군은 2.7%, 위약군은 1.2%의 발생률을 보였다. COMPASS 시험에서 관상동맥 질환 및 말초 동맥 질환 인구 집단에서 중요한 출혈 사건의 발생률은 유사했다.

표 10은 COMPASS 시험에서 다양한 유형의 주요 출혈 사건을 경험한 환자 수를 보여준다.

표 10: COMPASS – 치료 중 및 치료 종료 후 2일까지 주요 출혈 사건

*

변수	XARELTO † N=9134 n (%/년)	위약 † N=9107 n (%/년)	XARELTO 대 위약 HR (95% CI)
CI: 신뢰 구간; HR: 위험 비; ISTH: 국제 혈전증 및 지혈증 학회
* 각 하위 범주 내의 주요 출혈 사건은 환자당 한 번만 계산되었지만, 환자는 여러 하위 범주에 사건을 기여했을 수 있다. 이러한 사건은 COMPASS 환자의 안전성 분석 집합에서 치료 중 또는 치료 중단 후 2일 이내에 발생했다. † 치료 일정: XARELTO 2.5mg 1일 2회 또는 위약. 모든 환자는 아스피린 100mg 1일 1회 배경 요법을 받았다. ‡ i) 치명적인 출혈, 또는 ii) 관절 내, 근육 내 (구획 증후군 포함), 척수 내, 두개 내, 안구 내, 호흡기, 심막, 간, 췌장, 복막 후, 부신 또는 신장과 같은 중요한 영역 또는 기관의 증상성 출혈; 또는 iii) 재수술이 필요한 수술 부위 출혈, 또는 iv) 입원을 유발하는 출혈로 정의됨.
수정된 ISTH 주요 출혈 ‡	263 (1.6)	144 (0.9)	1.8 (1.5, 2.3)
치명적인 출혈 사건   두개 내 출혈 (ICH)   두개 내가 아닌 출혈	12 (<0.1) 6 (<0.1) 6 (<0.1)	8 (<0.1) 3 (<0.1) 5 (<0.1)	1.5 (0.6, 3.7) 2.0 (0.5, 8.0) 1.2 (0.4, 4.0)
중요한 기관의 증상성 출혈 (치명적이지 않음) ICH (치명적 및 치명적이지 않음)    뇌출혈   기타 ICH	58 (0.3) 23 (0.1) 18 (0.1) 6 (<0.1)	43 (0.3) 21 (0.1) 13 (<0.1) 9 (<0.1)	1.4 (0.9, 2.0) 1.1 (0.6, 2.0) 1.4 (0.7, 2.8) 0.7 (0.2, 1.9)
재수술이 필요한 수술 부위 출혈 (치명적이지 않음, 중요한 기관이 아님)	7 (<0.1)	6 (<0.1)	1.2 (0.4, 3.5)
입원을 유발하는 출혈 (치명적이지 않음, 중요한 기관이 아님, 재수술이 필요하지 않음)	188 (1.1)	91 (0.5)	2.1 (1.6, 2.7)
주요 위장관 출혈	117 (0.7)	49 (0.3)	2.4 (1.7, 3.4)

말초 동맥 질환(PAD) 환자, 특히 증상성 PAD로 인한 하지 재혈관화술을 받은 환자에서 주요 혈전 색전성 혈관 사건 위험 감소

VOYAGER 연구에서 아스피린 100mg 1일 1회 배경 요법에 XARELTO 2.5mg 1일 2회와 위약을 비교한 결과, 출혈 사건으로 인한 조기 영구 중단 발생률은 각각 4.1% 대 1.6%였으며, COMPASS PAD 연구에서는 각각 2.7% 대 1.3%였습니다.

표 11은 VOYAGER 연구에서 다양한 유형의 TIMI(심근 경색에서의 혈전 용해) 주요 출혈 사건을 경험한 환자 수를 보여줍니다. 가장 흔한 출혈 부위는 위장관이었습니다.

표 11: 주요 출혈 사건

* VOYAGER – 치료 기간 + 2일

	XARELTO † N=3256		위약 † N=3248		XARELTO 대 위약 HR (95% CI)
변수	n (%)	사건 발생률 %/년	n (%)	사건 발생률 %/년
CABG: 관상 동맥 우회 수술; CI: 신뢰 구간; HR: 위험 비; TIMI: 심근 경색에서의 혈전 용해 출혈 기준
* 각 하위 범주 내의 주요 출혈 사건은 환자당 한 번만 계산되었지만, 환자는 여러 하위 범주에 사건을 기여했을 수 있습니다. † 치료 일정: XARELTO 2.5mg 1일 2회 또는 위약. 모든 환자는 아스피린 100mg 1일 1회 배경 요법을 받았습니다.
TIMI 주요 출혈 (CABG/비-CABG)	62 (1.9)	0.96	44 (1.4)	0.67	1.4 (1.0, 2.1)
치명적인 출혈	6 (0.2)	0.09	6 (0.2)	0.09	1.0 (0.3, 3.2)
뇌출혈	13 (0.4)	0.20	17 (0.5)	0.26	0.8 (0.4, 1.6)
헤모글로빈 수치 ≥5 g/dL 감소 또는 헤마토크릿 수치 ≥15% 감소와 관련된 임상적으로 명백한 출혈 증상	46 (1.4)	0.71	24 (0.7)	0.36	1.9 (1.2, 3.2)

기타 이상 반응

EINSTEIN DVT 및 EINSTEIN PE 연구에서 XARELTO 치료 환자의 ≥1%에서 보고된 비출혈성 이상 반응은 표 12에 나와 있습니다.

표 12: 기타 이상 반응

* EINSTEIN DVT 및 EINSTEIN PE 연구에서 XARELTO 치료 환자의 ≥1%에서 보고됨

신체계 이상 반응
* XARELTO 대비 비교 약물에 대한 상대 위험 >1.5를 가진 이상 반응
EINSTEIN DVT 연구	XARELTO 20 mg N=1718 n (%)	에녹사파린/VKA N=1711 n (%)
위장관 장애
복통	46 (2.7)	25 (1.5)
일반적인 장애 및 투여 부위 상태
피로	24 (1.4)	15 (0.9)
근골격계 및 결합 조직 장애
요통	50 (2.9)	31 (1.8)
근육 경련	23 (1.3)	13 (0.8)
신경계 장애
현기증	38 (2.2)	22 (1.3)
정신 장애
불안	24 (1.4)	11 (0.6)
우울증	20 (1.2)	10 (0.6)
불면증	28 (1.6)	18 (1.1)
EINSTEIN PE 연구	XARELTO 20 mg N=2412 n (%)	에녹사파린/VKA N=2405 n (%)
피부 및 피하 조직 장애
가려움증	53 (2.2)	27 (1.1)

RECORD 1–3 연구에서 XARELTO로 치료받은 환자의 ≥1%에서 보고된 비출혈성 유해 반응은 표 13에 나와 있습니다.

표 13: 기타 유해 약물 반응

* RECORD 1–3 연구에서 XARELTO로 치료받은 환자의 ≥1%에서 보고됨

신체계 유해 반응	XARELTO 10 mg N=4487 n (%)	에녹사파린 † N=4524 n (%)
* 이중맹검 약물의 첫 번째 투여 후 언제든지 발생하는 유해 반응(활성 약물 투여 전일 수 있음)으로 이중맹검 연구 약물의 마지막 투여 후 2일까지 발생 † RECORD 2의 위약 대조 기간 포함, 에녹사파린 투여량은 1일 1회 40mg(RECORD 1–3)
손상, 중독 및 절차적 합병증
상처 분비물	125 (2.8)	89 (2.0)
근골격계 및 결합 조직 장애
사지 통증	74 (1.7)	55 (1.2)
근육 경련	52 (1.2)	32 (0.7)
신경계 장애
실신	55 (1.2)	32 (0.7)
피부 및 피하 조직 장애
가려움증	96 (2.1)	79 (1.8)
물집	63 (1.4)	40 (0.9)

소아 환자

소아 환자에서 정맥혈전색전증 치료 및 재발 위험 감소

안전성 평가는 출생부터 18세 미만의 환자 491명을 대상으로 한 EINSTEIN Junior 3상 연구 데이터를 기반으로 합니다. 환자들은 XARELTO 또는 비교약(비분획 헤파린, 저분자량 헤파린, 폰다파리눅스 또는 VKA)을 체중에 따라 조정된 용량으로 투여받도록 2:1로 무작위 배정되었습니다.

출혈 사건으로 인한 투약 중단은 XARELTO 그룹에서 6명(1.8%), 비교약 그룹에서 3명(1.9%) 발생했습니다.

표 14는 EINSTEIN Junior 연구에서 출혈 사건을 경험한 환자 수를 보여줍니다. 초경을 경험한 12세에서 <18세의 여성 환자의 경우, XARELTO 그룹에서 23명(27%), 비교약 그룹에서 5명(10%)의 여성 환자에게 월경과다가 발생했습니다.

표 14: EINSTEIN Junior 연구 – 안전성 분석 집합 – 주요 치료 기간의 출혈 사건

*

매개변수	XARELTO † N=329 n (%)	비교약 그룹 ‡ N=162 n (%)
* 이러한 사건은 무작위 배정 후 치료 3개월(중심 정맥 카테터 관련 VTE(CVC-VTE)가 있는 2세 미만 환자의 경우 1개월)까지 발생했습니다. 환자는 하나 이상의 사건을 경험할 수 있습니다. † 치료 일정: 체중에 따라 조정된 용량의 XARELTO; 2:1(XARELTO: 비교약)로 무작위 배정. ‡ 비분획 헤파린(UFH), 저분자량 헤파린(LMWH), 폰다파리눅스 또는 VKA. § 헤모글로빈 감소 ≥2 g/dL, 적혈구 농축액 또는 전혈 수혈 ≥2 단위, 중요 부위 출혈 또는 치명적인 결과와 관련된 임상적으로 명백한 출혈로 정의됩니다. ¶ 중증 출혈 기준을 충족하지 않았지만 의료 개입, 예약되지 않은 의사와의 접촉, 일시적인 치료 중단, 환자의 불편함 또는 일상 생활 활동의 장애와 관련된 임상적으로 명백한 출혈로 정의됩니다.
중증 출혈 §	0	2 (1.2)
임상적으로 관련된 비중증 출혈 ¶	10 (3.0)	1 (0.6)
사소한 출혈	113 (34.3)	44 (27.2)
모든 출혈	119 (36.2)	45 (27.8)

XARELTO 치료를 받은 환자의 5% 이상에서 보고된 비출혈 부작용은 표 15에 나와 있습니다.

표 15: XARELTO 치료를 받은 환자에서 5% 이상 보고된 기타 부작용

* EINSTEIN Junior 연구에서 XARELTO 치료를 받은 환자에서 5% 이상 보고됨

부작용	XARELTO N=329 n (%)	비교약 그룹 N=162 n (%)
* XARELTO 대 비교약의 상대 위험 >1.5인 부작용. † 다음 용어가 결합되었습니다: 피로, 무력증.
사지 통증	23 (7)	7 (4.3)
피로 †	23 (7)	7 (4.3)

XARELTO 치료를 받은 환자에서 임상적으로 관련성이 있는 유해 반응은 구토였습니다(XARELTO군 10.6% 대 비교군 8%).

폰탄 수술 후 선천성 심장 질환(CHD) 소아 환자의 혈전증 예방

아래 데이터는 UNIVERSE 연구의 B 부분을 기반으로 하며, 이 연구는 폰탄 수술 후 CHD를 가진 98명의 어린이에서 혈전증 예방을 위한 XARELTO의 안전성 및 유효성을 평가하기 위해 설계되었으며, 이들은 연구 약물을 최소한 1회 복용했습니다. B 부분의 환자들은 체중에 따라 조정된 XARELTO 용량 또는 아스피린(약 5mg/kg)을 받도록 2:1로 무작위 배정되었습니다.

출혈 사건으로 인한 치료 중단은 XARELTO군에서 1명(1.6%)의 환자에서 발생했고, 아스피린군에서는 발생하지 않았습니다.

표 16은 UNIVERSE 연구에서 출혈 사건을 경험한 환자 수를 보여줍니다.

표 16: UNIVERSE 연구 – 안전성 분석 집합 – 치료 중 + 2일 동안의 출혈 사건

매개변수	XARELTO * N=64 n (%)	아스피린 * N=34 n (%)
* 치료 일정: 체중에 따라 조정된 XARELTO 용량 또는 아스피린(약 5mg/kg); 2:1 무작위 배정(XARELTO: 아스피린). † 헤모글로빈 감소 ≥2g/dL, 포장된 적혈구 또는 전혈의 ≥2단위에 해당하는 수혈, 중요한 부위에서의 출혈 또는 치명적인 결과와 관련된 임상적으로 명백한 출혈로 정의됩니다. ‡ 중증 출혈 기준을 충족하지 않았지만 의료 개입, 예정되지 않은 의사와의 접촉, 치료 일시 중단, 환자의 불편함 또는 일상 생활 활동의 장애와 관련된 임상적으로 명백한 출혈로 정의됩니다.
중증 출혈 †	1 (1.6)	0
코피로 인한 수혈	1 (1.6)	0
임상적으로 관련성이 있는 비중증(CRNM) 출혈 ‡	4 (6.3)	3 (8.8)
사소한 출혈	21 (32.8)	12 (35.3)
모든 출혈	23 (35.9)	14 (41.2)

XARELTO 치료를 받은 환자의 ≥5%에서 보고된 비출혈 유해 반응은 표 17에 나와 있습니다.

표 17: 기타 유해 반응

* UNIVERSE 연구(B 부분)에서 XARELTO 치료를 받은 환자의 ≥5%에서 보고됨

유해 반응	XARELTO N=64 n (%)	아스피린 N=34 n (%)
* XARELTO 대 아스피린의 상대 위험 >1.5를 가진 유해 반응. † 다음 용어가 결합되었습니다. 위장염: 위장염, 바이러스성 위장염 발진: 발진, 구진성 발진, 바이러스성 발진
기침	10 (15.6)	3 (8.8)
구토	9 (14.1)	3 (8.8)
위장염 †	8 (12.5)	1 (2.9)
발진 †	6 (9.4)	2 (5.9)

6.2 시판 후 경험

XARELTO의 시판 후 사용 중 다음과 같은 유해 반응이 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에 항상 빈도를 신뢰할 수 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립할 수 있는 것은 아닙니다.

혈액 및 림프계 장애: 무과립구증, 혈소판 감소증

담즙 분비 장애: 황달, 담즙 정체, 간염(간세포 손상 포함)

면역 체계 장애: 과민 반응, 아나필락시스 반응, 아나필락시스 쇼크, 혈관 부종

신경계 장애: 편측 마비

신장 장애: 항응고제 관련 신병증

호흡기, 흉곽 및 종격 장애: 호산구성 폐렴

피부 및 피하 조직 장애: 스티븐스-존슨 증후군, 약물 발진과 호산구 증가 및 전신 증상(DRESS)

7 약물 상호 작용

7.1 일반적인 억제 및 유도 특성

Rivaroxaban은 CYP3A4/5, CYP2J2, P-gp 및 ATP-결합 카세트 G2(ABCG2) transporter의 기질입니다. 복합 P-gp 및 강력한 CYP3A 억제제는 리바록사반에 대한 노출을 증가시켜 출혈 위험을 높일 수 있습니다. 복합 P-gp 및 강력한 CYP3A 유도제는 리바록사반에 대한 노출을 감소시켜 혈전 색전성 사건의 위험을 증가시킬 수 있습니다.

7.2 Cytochrome P450 3A 효소 및 약물 수송 시스템을 억제하는 약물

복합 P-gp 및 강력한 CYP3A 억제제와의 상호 작용

알려진 복합 P-gp 및 강력한 CYP3A 억제제(예: 케토코나졸 및 리토나비르)와 XARELTO를 병용 투여하지 마십시오.

[

경고 및 주의 사항 (5.6) 및

임상 약리학 (12.3) 참조]

.

클래리스로마이신은 복합 P-gp 및 강력한 CYP3A 억제제이지만, 약동학 데이터에 따르면 XARELTO와 병용 투여 시 노출 변화가 출혈 위험에 영향을 미칠 가능성이 낮으므로 주의 사항이 필요하지 않습니다.

[

임상 약리학 (12.3) 참조]

.

신장애 환자에서 복합 P-gp 및 중간 정도의 CYP3A 억제제와의 상호 작용

잠재적 이점이 잠재적 위험보다 크지 않는 한, 복합 P-gp 및 중간 정도의 CYP3A 억제제(예: 에리스로마이신)를 병용 투여받는 CrCl 15~<80mL/min 환자에게 XARELTO를 사용해서는 안 됩니다.

[

경고 및 주의 사항 (5.4) 및

임상 약리학 (12.3) 참조]

.

7.3 Cytochrome P450 3A 효소 및 약물 수송 시스템을 유도하는 약물

복합 P-gp 및 강력한 CYP3A 유도제(예: 카르바마제핀, 페니토인, 리팜핀, 세인트존스워트)와 XARELTO를 병용 투여하지 마십시오.

[

경고 및 주의 사항 (5.6) 및

임상 약리학 (12.3) 참조]

.

7.4 항응고제 및 NSAID/아스피린

에녹사파린, 와파린, 아스피린, 클로피도그렐의 병용 투여 및 만성 NSAID 사용은 출혈 위험을 증가시킬 수 있습니다.

[

임상 약리학 (12.3) 참조].

이점이 위험보다 크지 않는 한, 출혈 위험 증가로 인해 XARELTO와 다른 항응고제를 병용 투여하지 마십시오. 아스피린, 기타 혈소판 응집 억제제 또는 NSAID를 병용 투여받는 환자의 경우, 혈액 손실의 징후나 증상이 나타나면 즉시 평가하십시오.

[

경고 및 주의 사항 (5.2) 참조]

.

8. 특정 집단에서의 사용

8.1 임신

위험 요약

임산부에 대한 XARELTO의 제한된 이용 가능한 데이터는 약물 관련 부작용 발달 결과의 위험을 알리기에 충분하지 않습니다. 임신 관련 출혈 및/또는 응급 분만 가능성으로 인해 임산부에게 XARELTO를 신중하게 사용하십시오. XARELTO의 항응고 효과는 표준 실험실 검사로는 안정적으로 모니터링할 수 없습니다. 임산부에게 XARELTO를 처방할 때는 모체에 대한 XARELTO의 이점과 위험, 태아에 대한 가능한 위험을 고려하십시오.

[

경고 및 주의 사항 (5.2,

5.7)]

.

임신 중 부작용은 모체의 건강이나 약물 사용과 관계없이 발생합니다. 지정된 인구에 대한 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 알려져 있지 않습니다. 미국 일반 인구에서 임상적으로 인식된 임신에서 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2~4% 및 15~20%입니다.

임상적 고려 사항

질병 관련 모체 및/또는 배아/태아 위험

임신은 정맥혈전색전증의 위험 요소이며, 유전적 또는 후천적 혈전증이 있는 여성의 경우 그 위험이 증가합니다. 혈전색전증 질환이 있는 임산부는 자간전증을 포함한 모체 합병증 위험이 증가합니다. 모체 혈전색전증 질환은 자궁 내 성장 제한, 태반 조기 박리 및 임신 초기 및 후기 손실 위험을 증가시킵니다.

태아/신생아 부작용

Factor Xa 억제제의 약리 작용과 태반을 통과할 가능성을 고려할 때, 태아 및/또는 신생아의 모든 부위에서 출혈이 발생할 수 있습니다.

분만 또는 출산

임산부를 포함하여 항응고제를 투여받는 모든 환자는 출혈 위험이 있으며, 이 위험은 분만 또는 출산 중에 증가할 수 있습니다.

[

경고 및 주의 사항 (5.7)].

이러한 환경에서 XARELTO 사용을 고려할 때 출혈 위험은 혈전증 위험과 균형을 이루어야 합니다.

데이터

인간 데이터

임산부에 대한 XARELTO의 적절하거나 잘 통제된 연구는 없으며, 임산부에 대한 투약량은 확립되지 않았습니다. 시판 후 경험은 현재로서는 리바록사반 관련 주요 선천적 기형 또는 유산 위험을 결정하기에 충분하지 않습니다.

시험관 내 태반 관류 모델에서 결합되지 않은 리바록사반은 인간 태반을 통해 빠르게 이동했습니다.

동물 데이터

리바록사반은 동물에서 태반을 통과합니다. 임신한 토끼에게 기관 형성 기간 동안 리바록사반을 경구로 ≥10 mg/kg 투여했을 때 태아 독성(흡수 증가, 살아있는 태아 수 감소 및 태아 체중 감소)이 증가했습니다. 이 용량은 가장 높은 권장 인간 용량인 20 mg/일에서 AUC 비교를 기반으로 결합되지 않은 약물의 인간 노출량의 약 4배에 해당합니다. 임신한 쥐에게 기관 형성 기간 동안 리바록사반을 경구로 120 mg/kg 투여했을 때 태아 체중이 감소했습니다. 이 용량은 결합되지 않은 약물의 인간 노출량의 약 14배에 해당합니다. 쥐에서 리바록사반 용량이 40 mg/kg(인간 용량 20 mg/일에서 결합되지 않은 약물의 최대 인간 노출량의 약 6배)일 때 분만 전 모체 출혈과 모체 및 태아 사망이 발생했습니다.

8.2 수유

위험 요약

리바록사반은 모유에서 검출되었습니다. 리바록사반이 모유 수유 중인 아기에게 미치는 영향이나 모유 생산에 미치는 영향을 결정하기 위한 데이터가 충분하지 않습니다. 리바록사반 및/또는 그 대사산물은 쥐의 모유에서 발견되었습니다. 모유 수유의 발달적 및 건강상 이점은 모체의 XARELTO에 대한 임상적 필요와 XARELTO 또는 기저 모체 질환으로 인해 모유 수유 중인 유아에게 미칠 수 있는 잠재적 부작용과 함께 고려해야 합니다.

[

데이터

.

데이터

동물 데이터

분만 후 8일에서 10일 사이에 수유 중인 쥐에게 방사성 [

14C]-리바록사반을 경구로 3 mg/kg 단일 투여한 후, 투여 후 최대 32시간까지 수집된 모유 샘플에서 총 방사성 물질의 농도를 결정했습니다. 투여 후 32시간 이내에 모유로 배설된 방사성 물질의 추정량은 모체 투여량의 2.1%였습니다.

8.3 생식 능력이 있는 여성 및 남성

항응고제가 필요한 생식 능력이 있는 여성은 의사와 임신 계획에 대해 상담해야 합니다.

XARELTO를 포함한 경구 항응고제로 확인된 임상적으로 유의미한 자궁 출혈 위험(부인과 수술적 개입이 필요할 수 있음)은 생식 능력이 있는 여성과 비정상적인 자궁 출혈이 있는 여성에서 평가해야 합니다.

8.4 소아 사용

XARELTO의 안전성 및 유효성은 VTE 치료 및 재발 위험 감소를 위한 출생부터 18세 미만의 소아 환자에서 확립되었습니다. XARELTO의 사용은 성인에서 XARELTO에 대한 적절하고 잘 통제된 연구에서 얻은 증거와 출생부터 18세 미만의 소아 환자 500명을 대상으로 한 다기관, 전향적, 공개, 활성 대조군 무작위 연구에서 얻은 추가적인 약동학, 안전성 및 유효성 데이터에 의해 이러한 연령대에서 뒷받침됩니다. XARELTO는 6개월 미만의 소아, 출생 시 재태 기간이 37주 미만, 경구 영양 섭취 기간이 10일 미만 또는 체중이 2.6kg 미만인 소아에서 연구되지 않았으므로 이러한 소아에 대한 투약량을 신뢰할 수 있게 결정하거나 권장할 수 없습니다.

[

투약 및 투여 (2.2),

부작용 (6.1),

임상 약리 (12.3) 및

임상 연구 (14.8) 참조]

.

XARELTO의 안전성 및 유효성은 폰탄 수술을 받은 2세 이상의 선천성 심장 질환 소아 환자에서 사용을 위해 확립되었습니다. XARELTO의 사용은 성인에서 XARELTO에 대한 적절하고 잘 통제된 연구에서 얻은 증거와 폰탄 수술을 받은 단일 심실 생리 소아에서 XARELTO의 단회 및 다회 투여 약동학적 특성과 12개월 동안 혈전증 예방을 위한 XARELTO 사용의 안전성 및 유효성을 평가하기 위해 112명의 소아 환자를 대상으로 한 다기관, 전향적, 공개, 활성 대조군 연구에서 얻은 추가적인 데이터에 의해 이러한 연령대에서 뒷받침됩니다.

[

투약 및 투여 (2.2),

부작용 (6.1),

임상 약리 (12.3) 및

임상 연구 (14.9) 참조]

.

안전성, 유효성, 약동학 및 약력학 데이터를 평가한 임상 연구는 소아 환자에서 XARELTO 10mg, 15mg 및 20mg 정제의 사용을 뒷받침합니다. XARELTO 2.5mg 정제의 경우 소아 환자에서 사용을 뒷받침하는 안전성, 유효성, 약동학 및 약력학 데이터가 없습니다. 따라서 XARELTO 2.5mg 정제는 소아 환자에게 사용하지 않는 것이 좋습니다.

성인에서 확인된 모든 부작용이 소아 및 청소년 환자의 임상 시험에서 관찰된 것은 아니지만, 성인에 대한 경고 및 주의 사항은 소아 및 청소년에게도 고려해야 합니다.

8.5 노인 사용

XARELTO의 승인된 적응증에 대한 임상 시험에 참여한 성인 환자(N=64,943명) 중 64%가 65세 이상이었고, 27%가 75세 이상이었습니다. 임상 시험에서 노인(65세 이상)의 XARELTO 유효성은 65세 미만 환자에서 관찰된 유효성과 유사했습니다. 혈전증 및 출혈 사건 발생률은 이러한 노인 환자에서 더 높았습니다.

[

임상 약리 (12.3) 및

임상 연구 (14) 참조]

.

8.6 신장애

약동학 연구에서, 정상적인 크레아티닌 청소율을 가진 건강한 성인 피험자와 비교하여, 신장애가 있는 성인 피험자에서 리바록사반 노출이 약 44~64% 증가했습니다. 약력학적 효과의 증가도 관찰되었습니다.

[

임상 약리 (12.3) 참조]

.

심방 세동

투석을 받지 않는 만성 신장 질환 환자

ROCKET AF 시험에서, CrCl 30~50mL/min인 환자에게 XARELTO 15mg을 1일 1회 투여한 결과, 리바록사반 혈청 농도와 임상 결과가 더 나은 신장 기능을 가진 환자에게 XARELTO 20mg을 1일 1회 투여한 결과와 유사했습니다. CrCl <30mL/min인 환자는 연구 대상에 포함되지 않았지만, XARELTO 15mg을 1일 1회 투여하면 중등도 신장애 환자에서 관찰된 리바록사반 혈청 농도와 유사한 혈청 농도가 나타날 것으로 예상됩니다.

[

임상 약리 (12.3) 참조]

.

투석을 받는 말기 신장 질환 환자

XARELTO에 대한 임상 유효성 및 안전성 연구에는 투석을 받는 말기 신장 질환(ESRD) 환자가 포함되지 않았습니다. 간헐적 혈액 투석을 받는 ESRD 환자의 경우, XARELTO 15mg을 1일 1회 투여하면 ROCKET AF 연구에서 관찰된 리바록사반 농도와 약력학적 활성과 유사한 농도가 나타날 것입니다.

[

임상 약리 (12.2,

12.3) 참조]

. 투석을 받는 ESRD 환자에서 이러한 농도가 ROCKET AF에서 관찰된 것과 유사한 뇌졸중 감소 및 출혈 위험으로 이어질지는 알 수 없습니다.

심부 정맥 혈전증 및/또는 폐색전증 치료 및 심부 정맥 혈전증 및/또는 폐색전증 재발 위험 감소

EINSTEIN 시험에서, 선별 검사 시 CrCl 값이 <30mL/min인 환자는 연구에서 제외되었지만, XARELTO를 투여하면 중등도 신장애(CrCl 30~<50mL/min) 환자에서 관찰된 리바록사반 혈청 농도와 유사한 혈청 농도가 나타날 것으로 예상됩니다.

[

임상 약리 (12.3) 참조].

CrCl 15~<30mL/min인 환자의 경우 혈액 손실의 징후나 증상을 주의 깊게 관찰하고 신속하게 평가하십시오. CrCl <15mL/min인 환자에게는 XARELTO를 사용하지 마십시오.

고관절 또는 무릎 인공 관절 수술 후 심부 정맥 혈전증 예방

RECORD 1–3 임상 효능 연구의 통합 분석 결과, CrCl 30~50 mL/min 환자에서 출혈 위험 증가는 관찰되지 않았으며, 이러한 환자군에서 총 정맥혈전색전증이 증가할 가능성이 보고되었습니다. RECORD 1–3 시험에서, 선별 시 CrCl 값이 <30 mL/min인 환자는 연구에서 제외되었지만, XARELTO 10mg을 1일 1회 투여하면 중등도 신장애 환자(CrCl 30~<50 mL/min)와 유사한 리바록사반 혈청 농도가 나타날 것으로 예상됩니다.

[

임상 약리학 (12.3) 참조].

CrCl 15~<30 mL/min 환자의 경우 혈액 손실의 징후나 증상을 주의 깊게 관찰하고 신속하게 평가하십시오. CrCl <15 mL/min 환자에게는 XARELTO를 사용하지 마십시오.

혈전색전증 위험이 높지 않은 혈전색전증 합병증 위험이 있는 급성 중증 질환 환자의 정맥혈전색전증 예방

선별 시 CrCl 값이 <30 mL/min인 환자는 MAGELLAN 연구에서 제외되었습니다. CrCl <30 mL/min 환자의 경우 XARELTO 10mg을 1일 1회 투여하면 중등도 신장애 환자(CrCl 30~<50 mL/min)와 유사한 리바록사반 혈청 농도가 나타날 것으로 예상됩니다.

[

임상 약리학 (12.3) 참조].

CrCl 15~<30 mL/min 환자의 경우 혈액 손실의 징후나 증상을 주의 깊게 관찰하고 신속하게 평가하십시오. CrCl <15 mL/min 환자에게는 XARELTO를 사용하지 마십시오.

관상동맥 질환 환자의 주요 심혈관 사건 위험 감소 및 최근 하지 재혈관화술을 시행한 증상성 말초 동맥 질환 환자를 포함한 말초 동맥 질환 환자의 주요 혈전색전증 혈관 사건 위험 감소

투석을 받지 않는 만성 신장 질환 환자

선별 시 CrCl <15 mL/min인 환자는 COMPASS 및 VOYAGER에서 제외되었으며, CrCl 15~30 mL/min 환자에 대한 데이터는 제한적입니다. CrCl <30 mL/min 환자의 경우 XARELTO 2.5mg을 1일 2회 투여하면 중등도 신장애 환자(CrCl 30~<50 mL/min)와 유사한 노출량이 나타날 것으로 예상됩니다.

[

임상 약리학 (12.3) 참조].

이러한 환자의 효능 및 안전성 결과는 신장 기능이 보존된 환자와 유사했습니다.

투석을 받는 말기 신장 질환 환자

이러한 환자는 COMPASS 또는 VOYAGER에 등록되지 않았기 때문에 투석을 받는 ESRD 환자에서 아스피린과 함께 XARELTO를 사용한 임상 결과 데이터는 없습니다. 간헐적 혈액 투석을 받는 ESRD 환자의 경우 XARELTO 2.5mg을 1일 2회 투여하면 COMPASS 연구에서 관찰된 중등도 신장애 환자와 유사한 리바록사반 농도 및 약력학적 활성이 나타납니다.

[

임상 약리학 (12.2,

12.3) 참조].

투석을 받는 ESRD 환자에서 이러한 농도가 COMPASS에서 관찰된 것과 유사한 CV 위험 감소 및 출혈 위험으로 이어질지는 알 수 없습니다.

소아 사용

경증 신장애(eGFR 50~≤ 80 mL/min/1.73 m

2)가 있는 1세 이상 환자의 경우 용량 조절이 필요하지 않습니다. 중등도 또는 중증 신장애(eGFR <50 mL/min/1.73 m

2)가 있는 1세 이상 소아 환자에 대한 임상 데이터는 제한적이므로 이러한 환자에게는 XARELTO를 사용하지 마십시오.

혈청 크레아티닌 결과가 97.5

th 백분위수를 초과하는 1세 미만 소아 환자에 대한 임상 데이터는 없으므로 이러한 환자에게는 XARELTO를 사용하지 마십시오.

[

용법 및 용량 (2.2) 참조].

8.7 간 기능 저하

약동학 연구에서, 정상적인 간 기능을 가진 건강한 성인 피험자와 비교하여 중등도 간 기능 저하(Child-Pugh B)가 있는 성인 피험자에서 AUC가 127% 증가했습니다.

중증 간 기능 저하(Child-Pugh C) 환자에서 XARELTO의 안전성 또는 PK는 평가되지 않았습니다.

[

임상 약리학 (12.3) 참조].

중등도(Child-Pugh B) 및 중증(Child-Pugh C) 간 기능 저하가 있는 환자 또는 응고 장애와 관련된 간 질환이 있는 환자에게는 XARELTO를 사용하지 마십시오.

간 기능 저하가 있는 소아 환자에 대한 임상 데이터는 없습니다.

10 과량 복용

XARELTO 과량 복용은 출혈로 이어질 수 있습니다. 과량 복용과 관련된 출혈 합병증이 발생하면 XARELTO를 중단하고 적절한 치료를 시작하십시오. 리바록사반의 전신 노출은 제한된 흡수로 인해 50mg을 초과하는 단일 용량에서는 더 이상 증가하지 않습니다. XARELTO 과량 복용 시 흡수를 줄이기 위해 활성탄 사용을 고려할 수 있습니다. 리바록사반은 고농도의 혈장 단백질 결합으로 인해 투석이 불가능합니다.

[

경고 및 주의 사항 (5.2) 및

임상 약리학 (12.3) 참조]

. 혈장 제제를 사용하면 실험실 항응고 지표의 부분적인 역전을 달성할 수 있습니다. 리바록사반의 항-Xa 활성을 역전시키는 약제가 있습니다.

11. 설명

리바록사반은 XARELTO의 유효 성분으로, 인자 Xa (FXa) 억제제입니다.

® 정제 및 XARELTO

® 경구용 분말에는 화학명이 5-Chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophenecarboxamide인 리바록사반이 함유되어 있습니다. 리바록사반의 분자식은 C

19H

18ClN

3O

5S이며, 분자량은 435.89입니다. 구조식은 다음과 같습니다:

리바록사반은 순수한 (

S)-에난티오머입니다. 무취이며, 습기를 흡수하지 않는 흰색에서 노란색의 가루입니다. 리바록사반은 유기용매 (예: 아세톤, 폴리에틸렌 글리콜 400)에 약간 용해되며, 물과 수성 매체에서는 거의 용해되지 않습니다.

XARELTO 정제에는 리바록사반 2.5 mg, 10 mg, 15 mg 또는 20 mg가 함유되어 있습니다. XARELTO의 비활성 성분은 다음과 같습니다: 크로스카르멜로오스 나트륨, 하이프로멜로오스, 락토스 단수수화물, 스테아린산 마그네슘, 미세결정셀룰로오스 및 라우릴 황산나트륨. 또한, XARELTO 2.5 mg용으로 사용되는 독점적인 필름 코팅 혼합물은 Opadry

® Light Yellow로, 황색 산화철, 하이프로멜로오스, 폴리에틸렌 글리콜 3350 및 이산화티타늄을 함유하고, XARELTO 10 mg 정제용은 Opadry

® Pink로, 적색 산화철, 하이프로멜로오스, 폴리에틸렌 글리콜 3350 및 이산화티타늄을 함유하며, XARELTO 15 mg 정제용은 Opadry

® Red로, 적색 산화철, 하이프로멜로오스, 폴리에틸렌 글리콜 3350 및 이산화티타늄을 함유하고, XARELTO 20 mg 정제용은 Opadry

® II Dark Red로, 적색 산화철, 폴리에틸렌 글리콜 3350, 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 알코올, 터치 및 이산화티타늄을 함유합니다.

XARELTO 경구용 분말은 리바록사반 155 mg (재구성 후 1 mL당 리바록사반 1 mg)을 함유하는 병에 과립으로 공급됩니다. 비활성 성분은 다음과 같습니다: 무수 구연산, 하이프로멜로오스, 만년삼, 미세결정셀룰로오스 및 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 벤조산 나트륨, 슈크랄로스, 달콤하고 크리미한 향료 및 잔탄검입니다.

12. 임상 약리

12.1 작용 기전

XARELTO는 FXa의 선택적 억제제입니다. 활성화를 위해 보조 인자(예: 항트롬빈 III)가 필요하지 않습니다. 리바록사반은 유리 FXa와 프로트롬빈 효소 활성을 억제합니다. 리바록사반은 혈소판 응집에 직접적인 영향을 미치지 않지만 트롬빈에 의해 유도된 혈소판 응집을 간접적으로 억제합니다. FXa를 억제함으로써 리바록사반은 트롬빈 생성을 감소시킵니다.

12.2 약력학

리바록사반은 FXa 활성을 용량 의존적으로 억제합니다. 프로트롬빈 시간(PT), 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 및 HepTest

®와 같은 응고 검사도 용량 의존적으로 연장됩니다. 리바록사반으로 치료받은 어린이의 경우 항-FXa 활성과 혈장 농도 간의 상관 관계는 기울기가 1에 가까운 선형입니다.

항-FXa 활성 또는 응고 검사를 사용하여 리바록사반의 항응고 효과를 모니터링하는 것은 권장되지 않습니다.

특정 인구 집단

신장애

건강한 대조군에 비해 신장애가 있는 성인 피험자에서 리바록사반의 전신 노출과 약력학적 활성 간의 관계가 변경되었습니다.

[

특정 인구 집단에서의 사용(8.6)

참조].

표 18: 임상 약리학 연구에서 신장애가 있는 성인 피험자에서 건강한 피험자에 비해 리바록사반 PK 및 PD 측정값의 백분율 증가

측정값	매개변수	크레아티닌 청소율(mL/min)
		50–79	30–49	15–29	ESRD(투석 중) *	ESRD(투석 후) *
PT = 프로트롬빈 시간; FXa = 응고 인자 Xa; AUC = 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적; AUEC = 효과-시간 곡선 아래 면적
* 별도의 독립 연구.
노출	AUC	44	52	64	47	56
FXa 억제	AUEC	50	86	100	49	33
PT 연장	AUEC	33	116	144	112	158

간 기능 저하

정상적인 간 기능을 가진 성인 피험자와 경증 간 기능 저하(Child-Pugh A 등급)를 가진 성인 피험자에서 항-Xa 활성은 유사했습니다. 이 정도를 초과하는 간 기능 저하가 응고 과정에 미치는 영향과 효능 및 안전성과의 관계는 명확하지 않습니다.

12.3 약동학

흡수

리바록사반의 절대 생체 이용률은 용량 의존적입니다. 2.5mg 및 10mg 용량의 경우 80%에서 100%로 추정되며 음식의 영향을 받지 않습니다. XARELTO 2.5mg 및 10mg 정제는 음식과 함께 또는 음식 없이 복용할 수 있습니다. 공복 상태로 투여된 XARELTO 20mg은 절대 생체 이용률이 약 66%입니다. XARELTO를 음식과 함께 투여하면 20mg 용량의 생체 이용률이 증가합니다(음식과 함께 투여했을 때 평균 AUC 및 C

max가 각각 39% 및 76% 증가). XARELTO 15mg 및 20mg 정제는 음식과 함께 복용해야 합니다

[

용법 및 용량 (2.1)

참조].

리바록사반의 최대 농도(C

max)는 정제 섭취 후 2~4시간에 나타납니다. 리바록사반의 약동학은 위산도를 변화시키는 약물의 영향을 받지 않았습니다. XARELTO(30mg 단일 용량)를 H

2-수용체 길항제 라니티딘(150mg 1일 2회) 또는 제산제 수산화알루미늄/수산화마그네슘(10mL)과 함께 투여하거나 XARELTO(20mg 단일 용량)를 PPI 오메프라졸(40mg 1일 1회)과 함께 투여했을 때 리바록사반의 생체 이용률과 노출에 영향을 미치지 않았습니다(

그림 3

참조).

리바록사반의 흡수는 위장관에서 약물이 방출되는 위치에 따라 달라집니다. 리바록사반 과립이 근위부 소장에서 방출될 때 정제에 비해 AUC 및 C

max가 각각 29% 및 56% 감소했습니다. 약물이 원위부 소장이나 상행 결장에서 방출될 때 노출이 더 감소합니다. 흡수 감소 및 관련 약물 노출로 이어질 수 있으므로 위장관에서 리바록사반을 투여하지 마십시오.

건강한 피험자 44명을 대상으로 한 연구에서 사과 소스에 섞어 경구 투여한 20mg 리바록사반의 평균 AUC 및 C

max 값은 전체 정제 투여 후 값과 유사했습니다. 그러나 물에 현탁시켜 NG 튜브를 통해 투여하고 액체 식사를 한 후에는 전체 정제 투여 후 값과 평균 AUC만 유사했고 C

max는 18% 낮았습니다.

분포

인간 혈장에서 리바록사반의 단백질 결합률은 약 92%에서 95%이며, 알부민이 주요 결합 성분입니다. 건강한 피험자에서 정상 상태 분포 용적은 약 50L입니다.

대사

경구 투여된 [

14C]-리바록사반 용량의 약 51%는 비활성 대사체로서 소변(30%) 및 대변(21%)에서 회수되었습니다. CYP3A4/5 및 CYP2J2에 의해 촉매되는 산화적 분해 및 가수분해가 생체 변환의 주요 부위입니다. 변하지 않은 리바록사반은 혈장에서 주요 성분이었으며 주요 또는 활성 순환 대사체는 없었습니다.

배설

1상 연구에서 [

14C]-리바록사반을 투여한 후 약 1/3(36%)이 변하지 않은 약물로서 소변에서 회수되었고 7%가 변하지 않은 약물로서 대변에서 회수되었습니다. 변하지 않은 약물은 주로 활성 세뇨관 분비를 통해 소변으로 배설되고, 사구체 여과를 통해 소변으로 배설되는 비율은 낮습니다(약 5:1 비율). 리바록사반은 유출 수송체 단백질 P-gp 및 ABCG2(BCRP라고도 함)의 기질입니다. 리바록사반의 유입 수송체 단백질에 대한 친화도는 알려져 있지 않습니다.

리바록사반은 저 클리어런스 약물이며, 정맥 주사 후 건강한 자원봉사자에서 전신 클리어런스는 약 10L/hr입니다. 리바록사반의 말단 제거 반감기는 20~45세 건강한 피험자에서 5~9시간입니다.

특정 집단

신장 기능 저하, 연령, 체중 및 간 기능 저하 수준이 리바록사반의 약동학에 미치는 영향은 그림 2에 요약되어 있습니다.

그림 2: 리바록사반의 약동학에 미치는 특정 성인 집단의 영향

[

용법 및 용량 (2.1)

참조]

성별

성별은 XARELTO의 약동학 또는 약력학에 영향을 미치지 않았습니다.

인종

건강한 일본인 피험자는 중국인을 포함한 다른 민족에 비해 평균 20~40% 더 높은 노출을 보였습니다. 그러나 체중으로 값을 보정하면 이러한 노출 차이는 감소합니다.

노인

말단 제거 반감기는 60~76세 노인 피험자에서 11~13시간입니다

[

특정 집단에서의 사용 (8.5)

참조].

소아 환자

흡수 속도 및 정도는 정제와 현탁액 사이에서 유사했습니다. VTE 치료를 위해 리바록사반을 반복 투여한 후 혈장에서 리바록사반의 C

max는 출생부터 18세 미만의 피험자에서 중간 시간 1.5~2.2시간에 관찰되었습니다.

6개월에서 9세 사이의 어린이에서,

in vitro 리바록사반의 혈장 단백질 결합은 약 90%입니다.

VTE 치료를 받은 소아 환자의 혈장에서 리바록사반의 반감기는 나이가 어릴수록 감소했습니다. 평균 반감기 값은 청소년에서 4.2시간, 2세에서 12세 사이의 어린이에서 3시간, 0.5세에서 <2세 사이의 어린이에서 1.9시간, <0.5세의 어린이에서 1.6시간이었습니다.

VTE 치료를 받은 소아 환자를 대상으로 한 탐색적 분석 결과, 성별이나 인종에 따른 리바록사반 노출량의 유의미한 차이는 발견되지 않았습니다.

ESRD 환자의 혈액 투석: 4시간 혈액 투석 세션 완료 후 3시간 후(투석 후)에 단일 15mg 용량으로 투여된 리바록사반의 전신 노출은 정상 신장 기능을 가진 피험자에 비해 56% 더 높습니다(

표 18 참조). 4시간 혈액 투석 세션 2시간 전에 투여된 리바록사반의 전신 노출은 투석액 유량이 600mL/분이고 혈액 유량이 320~400mL/분 범위인 경우 정상 신장 기능을 가진 사람에 비해 47% 더 높습니다. 증가 범위는 XARELTO 15mg을 복용하는 CrCl 15~50mL/분 환자의 증가 범위와 유사합니다. 혈액 투석은 리바록사반 노출에 유의미한 영향을 미치지 않았습니다. 이 연구에서 건강한 대조군과 ESRD 환자의 단백질 결합은 유사했습니다(86%~89%).

소아 환자: 중등도 또는 중증 신장 장애(eGFR <50mL/분/1.73m

2)가 있는 1세 이상의 어린이 또는 혈청 크레아티닌 수치가 97.5퍼센타일을 초과하는 1세 미만의 어린이에 대한 임상 데이터는 제한적입니다(

[

용법 및 용량(2.2) 및

특정 집단에서의 사용(8.6) 참조]

.

신장 장애

건강한 피험자[CrCl ≥80mL/분(n=8)]와 다양한 정도의 신장 장애가 있는 피험자를 대상으로 한 연구에서 단일 용량 XARELTO(10mg)의 안전성과 약동학을 평가했습니다(

그림 2 참조). 정상 크레아티닌 청소율을 가진 건강한 피험자에 비해 신장 장애가 있는 피험자의 리바록사반 노출이 증가했습니다. 약력학적 효과의 증가도 관찰되었습니다(

[

특정 집단에서의 사용(8.6) 참조]

.

간 장애

건강한 성인 피험자(n=16)와 다양한 정도의 간 장애가 있는 성인 피험자를 대상으로 한 연구에서 단일 용량 XARELTO(10mg)의 안전성과 약동학을 평가했습니다(

그림 2 참조). 중증 간 장애(Child-Pugh C)가 있는 환자는 연구 대상에 포함되지 않았습니다. 정상 간 기능을 가진 건강한 피험자에 비해 중등도 간 장애(Child-Pugh B)가 있는 피험자에서 리바록사반 노출이 유의미하게 증가했습니다(

그림 2 참조). 약력학적 효과의 증가도 관찰되었습니다(

[

특정 집단에서의 사용(8.7) 참조]

.

간 장애가 있는 소아 환자에 대한 임상 데이터는 없습니다.

약물 상호 작용

in vitro 연구 결과 리바록사반은 주요 시토크롬 P450 효소 CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2J2 및 3A를 억제하지 않으며 CYP1A2, 2B6, 2C19 또는 3A를 유도하지 않습니다.

in vitro 데이터는 또한 P-gp 및 ABCG2 수송체에 대한 리바록사반의 억제 가능성이 낮음을 나타냅니다.

동시 투여된 약물이 리바록사반 노출의 약동학에 미치는 영향은 그림 3에 요약되어 있습니다(

[

약물 상호 작용(7) 참조]

.

그림 3: 성인에서 동시 투여된 약물이 리바록사반의 약동학에 미치는 영향

항응고제

약물 상호 작용 연구에서 에녹사파린(피하 40mg)과 XARELTO(10mg)를 동시에 단일 용량으로 투여한 결과 항-Xa 활성에 대한 상가적 효과가 나타났습니다. 또 다른 연구에서 와파린(15mg)과 XARELTO(5mg)를 단일 용량으로 투여한 결과 Xa 억제 및 PT에 대한 상가적 효과가 나타났습니다. 에녹사파린이나 와파린은 리바록사반의 약동학에 영향을 미치지 않았습니다(

그림 3 참조).

NSAID/아스피린

ROCKET AF에서 이중맹검 단계 동안 동시 아스피린 사용(거의 대부분 100mg 이하 용량)은 주요 출혈의 독립적인 위험 요인으로 확인되었습니다. NSAID는 출혈을 증가시키는 것으로 알려져 있으며, NSAID를 XARELTO와 함께 사용하면 출혈 위험이 증가할 수 있습니다. 나프록센이나 아스피린은 리바록사반의 약동학에 영향을 미치지 않았습니다(

그림 3 참조).

클로피도그렐

건강한 피험자에게 클로피도그렐(300mg 로딩 용량 후 75mg 매일 유지 용량)과 XARELTO(15mg 단일 용량)를 동시에 투여한 두 건의 약물 상호 작용 연구에서 이러한 연구에서 각각 약 45%와 30%의 피험자에게 출혈 시간이 45분으로 증가하는 것으로 나타났습니다. 출혈 시간의 변화는 각 약물을 단독으로 투여했을 때 관찰된 최대 증가의 약 두 배였습니다. 두 약물의 약동학은 변하지 않았습니다.

시토크롬 P450 3A 효소 및 약물 수송 시스템을 억제하는 약물과의 약물-질병 상호 작용

약동학적 시험에서 XARELTO는 경증 (CrCl = 50~79 mL/min) 또는 중등도 신장애 (CrCl = 30~49 mL/min)가 있는 피험자에게 에리스로마이신 (P-gp 및 중등도 CYP3A 억제제의 복합체)을 다중 투여하여 단일 용량으로 투여되었습니다. 정상 신장 기능 (CrCl >80 mL/min)이 있는 피험자에게 XARELTO를 단독으로 투여한 경우와 비교하여 에리스로마이신을 동시에 투여받은 경증 및 중등도 신장애가 있는 피험자는 AUC

inf가 각각 76% 및 99% 증가하고 C

max가 각각 56% 및 64% 증가했습니다. 약력학적 효과에서도 유사한 경향이 관찰되었습니다.

12.6 QT/QTc 연장

50세 이상의 건강한 남녀를 대상으로 한 철저한 QT 연구에서 XARELTO (15mg 및 45mg, 단일 용량)에 대한 QTc 연장 효과는 관찰되지 않았습니다.

13 비임상 독성학

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 손상

Rivaroxaban을 최대 2년 동안 마우스 또는 랫트에 경구 위관 영양법으로 투여했을 때 발암성이 나타나지 않았습니다. 가장 높은 용량(60mg/kg/일)을 투여받은 수컷 및 암컷 마우스에서 비결합 리바록사반의 전신 노출(AUC)은 20mg/일 용량을 투여받은 사람에서 비결합 약물의 사람 노출량의 각각 1배 및 2배였습니다. 가장 높은 용량(60mg/kg/일)을 투여받은 수컷 및 암컷 랫트에서 비결합 약물의 전신 노출은 사람 노출량의 각각 2배 및 4배였습니다.

Rivaroxaban은 박테리아(에임즈 시험)에서 돌연변이 유발성을 나타내지 않았고

체외 V79 중국 햄스터 폐 세포 또는

체내 마우스 소핵 시험에서 염색체 이상 유발 효과를 나타내지 않았습니다.

최대 200mg/kg/일의 리바록사반을 경구 투여했을 때 수컷 또는 암컷 랫트에서 생식능력 손상이 관찰되지 않았습니다. 이 용량은 비결합 AUC를 기준으로 했을 때 리바록사반 20mg을 매일 투여받은 사람의 노출량보다 최소 13배 높은 노출 수준을 나타냈습니다.

14. 임상 연구

14.1 비판막성 심방세동에서의 뇌졸중 예방

XARELTO의 효능 및 안전성에 대한 증거는

Rivaroxaban

Once-daily oral direct factor Xa inhibition

Compared with vitamin

K antagonist for the prevention of stroke and

Embolism

Trial in

Atrial

Fibrillation (ROCKET AF) [NCT00403767]에서 얻어졌으며, 이는 XARELTO(CrCl >50 mL/min인 환자의 경우 저녁 식사와 함께 1일 1회 20mg, CrCl 30~50 mL/min인 환자의 경우 저녁 식사와 함께 1일 1회 15mg)와 와파린(INR 2.0~3.0으로 적정)을 비교하여 비판막성 심방세동(AF) 환자에서 뇌졸중 및 비중추신경계(CNS) 전신색전증 위험을 줄이는 다국적, 이중맹검 연구입니다. 환자는 뇌졸중에 대한 다음과 같은 추가 위험 요인 중 하나 이상을 가져야 합니다.

• 이전 뇌졸중(허혈성 또는 유형 불명), 일과성 허혈 발작(TIA) 또는 비-CNS 전신색전증, 또는
• 다음 위험 요인 중 2개 이상:
  • 연령 ≥75세,
  • 고혈압,
  • 심부전 또는 좌심실 박출 분율 ≤35%, 또는
  • 당뇨병

ROCKET AF는 심방세동에서 와파린의 이전 위약 대조 연구에서 확립된 바와 같이 XARELTO가 와파린 효과의 50% 이상을 유지한다는 것을 입증하기 위해 설계된 비열등성 연구였습니다.

총 14,264명의 환자가 무작위 배정되었으며 중앙값 590일 동안 연구 치료를 받았습니다. 평균 연령은 71세였으며 평균 CHADS

2 점수는 3.5였습니다. 인구는 남성 60%, 백인 83%, 아시아인 13%, 흑인 1.3%였습니다. 뇌졸중, TIA 또는 비-CNS 전신색전증의 병력이 있는 환자는 55%였으며, 환자의 38%는 선별 검사 시 6주 이내에 비타민 K 길항제(VKA)를 복용하지 않았습니다. 이 연구에 참여한 환자의 동반 질환은 고혈압 91%, 당뇨병 40%, 울혈성 심부전 63%, 이전 심근 경색 17%였습니다. 기준선에서 환자의 37%는 아스피린(거의 전적으로 100mg 이하 용량)을 복용했고, 클로피도그렐을 복용한 환자는 거의 없었습니다. 환자는 동유럽(39%), 북미(19%), 아시아, 호주 및 뉴질랜드(15%), 서유럽(15%), 라틴 아메리카(13%)에 등록되었습니다. 와파린에 무작위 배정된 환자는 INR 목표 범위 2.0~3.0에서 평균 시간 비율이 55%였으며, 연구 초기 몇 달 동안은 더 낮았습니다.

ROCKET AF에서 XARELTO는 첫 번째 뇌졸중(모든 유형) 또는 비-CNS 전신색전증 발생까지의 시간에 대한 1차 복합 결과에 대해 와파린에 비해 비열등성이 입증되었지만 [HR(95% CI): 0.88(0.74, 1.03)], 와파린에 대한 우월성은 입증되지 않았습니다. 와파린 치료가 잘 조절된 경우 XARELTO와 와파린을 비교하는 데 필요한 경험이 충분하지 않습니다.

표 19는 1차 복합 결과 및 그 구성 요소에 대한 전반적인 결과를 보여줍니다.

표 19: ROCKET AF 연구에서의 1차 복합 결과(의도적 치료 집단)

	XARELTO		와파린		XARELTO 대 와파린
사건	N=7081 n (%)	사건 발생률 (100 환자-년당)	N=7090 n (%)	사건 발생률 (100 환자-년당)	위험 비율 (95% CI)
* 1차 결과는 첫 번째 뇌졸중(모든 유형) 또는 비-CNS 전신색전증 발생까지의 시간이었습니다. 데이터는 연구 종료를 알리는 사이트 통지까지 추적된 모든 무작위 배정 환자에 대해 표시됩니다. † 모든 무작위 배정 환자를 추적하여 심사를 통해 확인된 1차 출혈성 뇌졸중으로 정의됩니다.
1차 복합 결과 *	269 (3.8)	2.1	306 (4.3)	2.4	0.88 (0.74, 1.03)
뇌졸중	253 (3.6)	2.0	281 (4.0)	2.2
출혈성 뇌졸중 †	33 (0.5)	0.3	57 (0.8)	0.4
허혈성 뇌졸중	206 (2.9)	1.6	208 (2.9)	1.6
뇌졸중 유형 불명	19 (0.3)	0.2	18 (0.3)	0.1
비중추신경계 전신 색전증	20 (0.3)	0.2	27 (0.4)	0.2

그림 4는 두 치료군에서 무작위 배정부터 첫 번째 1차 종료점 사건 발생까지의 시간을 나타낸 그래프입니다.

그림 4: 치료군별 뇌졸중(모든 유형) 또는 비중추신경계 전신 색전증 발생까지의 시간 (의도적 치료 집단)

그림 5는 주요 하위 집단에서 뇌졸중 또는 비중추신경계 전신 색전증 위험을 보여줍니다.

참고: 위 그림은 기준선 특성인 다양한 하위 집단에서의 효과를 보여주며, 이러한 모든 특성은 사전에 지정되었습니다(당뇨병 상태는 하위 집단에서 사전에 지정되지 않았지만 CHADS2 점수에 대한 기준이었습니다). 표시된 95% 신뢰 구간은 얼마나 많은 비교가 이루어졌는지 고려하지 않으며, 다른 모든 요인에 대한 조정 후 특정 요인의 효과를 반영하지 않습니다. 그룹 간의 명백한 동질성 또는 이질성은 과도하게 해석해서는 안 됩니다.

* 데이터는 연구가 종료될 것이라는 사이트 통보를 받을 때까지 추적된 모든 무작위 배정 환자에 대해 표시됩니다.

그림 5: ROCKET AF에서 기준선 특성별 뇌졸중 또는 비중추신경계 전신 색전증 위험 * (의도적 치료 집단)

XARELTO의 효능은 주요 하위 그룹에서 일반적으로 일관되었습니다.

ROCKET AF 프로토콜은 연구 약물 중단 후 항응고 요법을 규정하지 않았지만, 연구를 완료한 와파린 환자는 일반적으로 와파린을 계속 복용했습니다. XARELTO 환자는 일반적으로 와파린과 XARELTO를 함께 투여하는 기간 없이 와파린으로 전환되었으므로 XARELTO 중단 후 치료적 INR에 도달할 때까지 적절한 항응고 요법을 받지 못했습니다. 연구 종료 후 28일 동안 XARELTO를 복용한 4637명의 환자에서 22명의 뇌졸중이 발생한 반면, 와파린을 복용한 4691명의 환자에서 6명의 뇌졸중이 발생했습니다.

ROCKET AF에서 심방세동에 대한 전기적 심장박동 전환을 받은 환자는 거의 없었습니다. 심장박동 전환 후 뇌졸중 및 전신 색전증 예방을 위한 XARELTO의 유용성은 알려져 있지 않습니다.

14.2 심부 정맥 혈전증(DVT) 및/또는 폐색전증(PE) 치료

EINSTEIN 심부 정맥 혈전증 및 EINSTEIN 폐색전증 연구

DVT 및/또는 PE 치료를 위한 XARELTO는 EINSTEIN DVT [NCT00440193] 및 EINSTEIN PE [NCT00439777]에서 연구되었으며, 이는 XARELTO(처음 3주 동안 음식과 함께 1일 2회 15mg을 투여한 후 음식과 함께 1일 1회 20mg의 XARELTO를 투여)를 최소 5일 동안 1일 2회 1mg/kg의 에녹사파린과 비교한 다국적, 개방표지, 비열등성 연구였습니다. VKA와 함께 투여한 후 목표 INR(2.0–3.0)에 도달하면 VKA만으로 계속 투여했습니다. 혈전 용해제 사용 또는 하대정맥 필터 삽입이 필요한 환자, 크레아티닌 청소율이 30mL/분 미만인 환자, 심각한 간 질환이 있는 환자 또는 활동성 출혈이 있는 환자는 연구에서 제외되었습니다. 의도된 치료 기간은 무작위 배정 전에 연구자의 평가에 따라 3개월, 6개월 또는 12개월이었습니다.

총 8281명(EINSTEIN DVT에서 3449명, EINSTEIN PE에서 4832명)의 환자가 무작위 배정되었으며, XARELTO 그룹에서는 평균 208일, 에녹사파린/VKA 그룹에서는 평균 204일 동안 연구 치료를 받았습니다. 평균 연령은 약 57세였습니다. 인구의 55%가 남성, 70%가 백인, 9%가 아시아인, 약 3%가 흑인이었습니다. EINSTEIN DVT 및 EINSTEIN PE 연구에서 XARELTO를 투여받은 환자의 약 73% 및 92%는 각각 중앙값 2일 동안 초기 비경구 항응고제 치료를 받았습니다. EINSTEIN DVT 및 EINSTEIN PE 연구에서 에녹사파린/VKA를 투여받은 환자는 중앙값 8일 동안 초기 비경구 항응고제 치료를 받았습니다. 아스피린은 두 치료 그룹 모두에서 약 12%의 환자에게 동반 항혈전제로 투여되었습니다. VKA를 무작위 배정받은 환자의 경우 INR 목표 범위 2.0~3.0에서 조정되지 않은 평균 시간 비율은 EINSTEIN DVT 연구에서 58%, EINSTEIN PE 연구에서 60%였으며, 낮은 값은 연구 첫 달에 나타났습니다.

EINSTEIN DVT 및 EINSTEIN PE 연구에서 환자의 49%는 기저 상태에서 특발성 DVT/PE를 보였습니다. 다른 위험 요인으로는 이전 DVT/PE 발병(19%), 최근 수술 또는 외상(18%), 부동(16%), 에스트로겐 함유 약물 사용(8%), 알려진 혈전증(6%) 또는 활동성 암(5%)이 있습니다.

EINSTEIN DVT 및 EINSTEIN PE 연구에서 XARELTO는 재발성 DVT 또는 치명적이지 않거나 치명적인 PE의 첫 번째 발생까지의 시간인 1차 복합 종료점에 대해 에녹사파린/VKA에 비해 비열등성이 입증되었습니다[EINSTEIN DVT HR(95% CI): 0.68(0.44, 1.04); EINSTEIN PE HR(95% CI): 1.12(0.75, 1.68)]. 각 연구에서 비열등성 결론은 위험 비율에 대한 95% 신뢰 구간의 상한이 2.0 미만이라는 사실에 근거했습니다.

표 20은 EINSTEIN DVT 및 EINSTEIN PE 연구에 대한 1차 복합 종료점 및 그 구성 요소에 대한 전반적인 결과를 보여줍니다.

표 20: 1차 복합 종료점 결과

* EINSTEIN DVT 및 EINSTEIN PE 연구 – 의도된 치료 집단

사건	XARELTO 20mg †	에녹사파린/VKA †	XARELTO 대 에녹사파린/VKA 위험 비율 (95% CI)
* 1차 효능 분석의 경우, 실제 치료 기간에 관계없이 의도된 치료 기간(3개월, 6개월 또는 12개월)까지 무작위 배정부터 모든 확인된 사건을 고려했습니다. 동일한 환자에게 여러 사건이 발생한 경우, 환자는 여러 구성 요소에 대해 계산되었을 수 있습니다. † EINSTEIN DVT 및 EINSTEIN PE 연구에서의 치료 일정: XARELTO 1일 2회 15mg을 3주 동안 투여한 후 1일 1회 20mg을 투여; 에녹사파린/VKA [에녹사파린: 1일 2회 1mg/kg, VKA: 목표 INR 2.5(범위: 2.0–3.0)를 달성하기 위해 개별적으로 적정된 용량]
EINSTEIN DVT 연구	N=1731 n (%)	N=1718 n (%)
1차 복합 종료점	36 (2.1)	51 (3.0)	0.68 (0.44, 1.04)
사망(PE)	1 (<0.1)	0
사망(PE 배제 불가)	3 (0.2)	6 (0.3)
증상성 PE 및 DVT	1 (<0.1)	0
증상성 재발성 PE만	20 (1.2)	18 (1.0)
증상성 재발성 DVT만	14 (0.8)	28 (1.6)
EINSTEIN PE 연구	N=2419 n (%)	N=2413 n (%)
주요 복합적 종말점	50 (2.1)	44 (1.8)	1.12 (0.75, 1.68)
사망 (PE)	3 (0.1)	1 (<0.1)
사망 (PE 배제 불가)	8 (0.3)	6 (0.2)
증상성 PE 및 DVT	0	2 (<0.1)
증상성 재발성 PE만	23 (1.0)	20 (0.8)
증상성 재발성 DVT만	18 (0.7)	17 (0.7)

14.3 DVT 및/또는 PE 재발 위험 감소

EINSTEIN CHOICE 연구

DVT 및/또는 PE의 급성 사건 이후 항응고제 치료를 6개월에서 12개월 동안 완료한 환자에서 XARELTO(식사와 함께 1일 1회 10mg 또는 20mg)를 1일 1회 100mg 아세틸살리실산(아스피린)과 비교한 다국적, 이중맹검, 우월성 연구인 EINSTEIN CHOICE 연구[NCT02064439]에서 DVT 및 PE 재발 위험 감소에 대한 XARELTO를 평가했습니다. 연구에서 의도된 치료 기간은 최대 12개월이었습니다. 지속적인 치료 용량 항응고제가 필요한 환자는 제외되었습니다.

아스피린과 비교한 20mg 용량보다 아스피린과 비교한 10mg 용량에서 유익성-위험 평가가 더 유리했기 때문에 아래에서는 10mg 용량에 대한 데이터만 논의합니다.

총 2275명의 환자가 무작위 배정되었고 XARELTO 및 아스피린 치료 그룹에 대해 평균 290일 동안 연구 치료를 받았습니다. 평균 연령은 약 59세였습니다. 인구는 남성 56%, 백인 70%, 아시아인 14%, 흑인 3%였습니다. EINSTEIN CHOICE 연구에서 환자의 51%는 DVT만, 33%는 PE만, 16%는 PE와 DVT를 함께 가졌습니다. 다른 위험 요인에는 특발성 VTE(43%), 이전 DVT/PE 발작(17%), 최근 수술 또는 외상(12%), 장기간 고정(10%), 에스트로겐 함유 약물 사용(5%), 알려진 혈전증(6%), Factor V Leiden 유전자 돌연변이(4%), 또는 활동성 암(3%)이 포함되었습니다.

EINSTEIN CHOICE 연구에서 XARELTO 10mg은 재발성 DVT 또는 비치명적 또는 치명적 PE의 첫 발생 시간에 대한 일차 복합 종말점에 대해 아스피린 100mg보다 우수한 것으로 나타났습니다.

표 21은 일차 복합 종말점 및 그 구성 요소에 대한 전반적인 결과를 보여줍니다.

표 21: 일차 복합 종말점 및 그 구성 요소 결과

* EINSTEIN CHOICE 연구 – 전체 분석 집합

사건	XARELTO 10mg N=1,127 n (%)	아세틸살리실산(아스피린) 100mg N=1,131 n (%)	XARELTO 10mg vs. 아스피린 100mg 위험 비율 (95% CI)
* 일차 유효성 분석의 경우, 실제 치료 기간에 관계없이 무작위 배정부터 의도된 치료 기간(12개월)까지 모든 확인된 사건을 고려했습니다. 일차 종말점의 개별 구성 요소는 사건의 첫 발생을 나타냅니다.
일차 복합 종말점	13 (1.2)	50 (4.4)	0.26 (0.14, 0.47) p<0.0001
증상성 재발성 DVT	8 (0.7)	29 (2.6)
증상성 재발성 PE	5 (0.4)	19 (1.7)
사망(PE)	0	1 (<0.1)
사망(PE 배제 불가)	0	1 (<0.1)

그림 8은 두 치료 그룹에서 무작위 배정부터 첫 번째 주요 효능 종점 사건 발생까지의 시간을 나타낸 그래프입니다.

그림 8: 치료 그룹별 재발성 DVT 또는 비치명적 또는 치명적 PE의 복합 사건 발생까지의 시간 (전체 분석 집합) – EINSTEIN CHOICE 연구

14.4 고관절 또는 무릎 교체 수술 후 심부 정맥 혈전증 예방

XARELTO는

REgulation of

Coagulation in

ORthopedic Surgery to Prevent

DVT and PE, Controlled, Double-blind, Randomized Study of BAY 59-7939 in the Extended Prevention of VTE in Patients Undergoing Elective Total Hip or Knee Replacement (RECORD 1, 2, and 3) [NCT00329628, NCT00332020, NCT00361894] 연구에서 9011명의 환자 (XARELTO 치료 환자 4487명, 에녹사파린 치료 환자 4524명)를 대상으로 연구되었습니다.

고관절 전치환 수술을 받은 환자를 대상으로 한 두 건의 무작위 배정, 이중 맹검 임상 연구 (RECORD 1 및 2)에서 상처 봉합 후 최소 6~8시간 (환자의 약 90%가 6~10시간에 투약)부터 XARELTO 10mg을 1일 1회 투여한 그룹과 수술 전 12시간부터 에녹사파린 40mg을 1일 1회 투여한 그룹을 비교했습니다. RECORD 1 및 2에서 총 6727명의 환자가 무작위 배정되었고 6579명이 연구 약물을 투여받았습니다. 평균 연령 [± 표준 편차 (SD)]은 63 ± 12.2 (범위 18~93)세였으며, 환자의 49%가 65세 이상이었고 55%가 여성이었습니다. 환자의 82% 이상이 백인이었고, 7%가 아시아인이었으며, 2% 미만이 흑인이었습니다. 이 연구는 단계적 양측 고관절 전치환 수술을 받은 환자, 추정 크레아티닌 청소율이 30mL/분 미만인 심각한 신장 장애 환자 또는 유의미한 간 질환 (간염 또는 간경변증)이 있는 환자를 제외했습니다. RECORD 1에서 활성 XARELTO와 에녹사파린에 대한 평균 노출 기간 (± SD)은 각각 33.3 ± 7.0일과 33.6 ± 8.3일이었습니다. RECORD 2에서 활성 XARELTO와 에녹사파린에 대한 평균 노출 기간은 각각 33.5 ± 6.9일과 12.4 ± 2.9일이었습니다. 13일 이후, 에녹사파린 그룹은 이중 맹검 연구 기간 동안 남은 기간 동안 경구 위약제를 계속 투여받았습니다. RECORD 1 및 2의 효능 데이터는 표 22에 나와 있습니다.

표 22: 고관절 전치환 수술을 받은 환자에 대한 주요 효능 분석 결과 요약 – 수정된 의도적 치료 집단

	RECORD 1			RECORD 2
치료 용량 및 기간	XARELTO 10mg 1일 1회	에녹사파린 40mg 1일 1회	RRR *, p-값	XARELTO 10mg 1일 1회	에녹사파린 † 40mg 1일 1회	RRR *, p-값
* 상대 위험 감소; CI = 신뢰 구간 † RECORD 2의 위약제 대조 기간 포함 ‡ 근위 DVT, 비치명적 PE 또는 VTE 관련 사망
환자 수	N=1513	N=1473		N=834	N=835
총 VTE	17 (1.1%)	57 (3.9%)	71% (95% CI: 50, 83), p<0.001	17 (2.0%)	70 (8.4%)	76% (95% CI: 59, 86), p<0.001
총 VTE 구성 요소
근위 DVT	1 (0.1%)	31 (2.1%)		5 (0.6%)	40 (4.8%)
원위 DVT	12 (0.8%)	26 (1.8%)		11 (1.3%)	43 (5.2%)
비치명적 PE	3 (0.2%)	1 (0.1%)		1 (0.1%)	4 (0.5%)
사망 (모든 원인)	4 (0.3%)	4 (0.3%)		2 (0.2%)	4 (0.5%)
환자 수	N=1600	N=1587		N=928	N=929
주요 VTE‡	3 (0.2%)	33 (2.1%)	91% (95% CI: 71, 97), p<0.001	6 (0.7%)	45 (4.8%)	87% (95% CI: 69, 94), p<0.001
환자 수	N=2103	N=2119		N=1178	N=1179
증상성 VTE	5 (0.2%)	11 (0.5%)		3 (0.3%)	15 (1.3%)

무릎 전체 인공관절 수술을 받는 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 이중맹검 임상 연구(RECORD 3)에서 상처 봉합 후 최소 6~8시간(환자의 약 90%가 6~10시간에 투약)에 시작한 XARELTO 10mg 1일 1회 투약을 에녹사파린과 비교했습니다. RECORD 3에서 에녹사파린 요법은 수술 전 12시간에 시작한 40mg 1일 1회 투약이었습니다. 연구에 참여한 환자의 평균 연령(± SD)은 68±9.0(범위 28~91)세였으며, 환자의 66%가 65세 이상이었습니다. 환자의 68%가 여성이었습니다. 환자의 81%가 백인이었고, 7% 미만이 아시아인이었으며, 2% 미만이 흑인이었습니다. 이 연구는 추정 크레아티닌 청소율이 30mL/분 미만인 심각한 신장 장애가 있는 환자 또는 유의미한 간 질환(간염 또는 간경변증)이 있는 환자를 제외했습니다. 활성 XARELTO와 에녹사파린에 대한 평균 노출 기간(± SD)은 각각 11.9±2.3일과 12.5±3.0일이었습니다. 효능 데이터는 표 23에 나와 있습니다.

표 23: 무릎 전체 인공관절 수술을 받는 환자에 대한 주요 효능 분석 결과 요약 – 수정된 의도적 치료 집단

	RECORD 3
치료 용량 및 기간	XARELTO 10mg 1일 1회	에녹사파린 40mg 1일 1회	RRR *, p-값
* 상대적 위험 감소; CI = 신뢰 구간 † 근위 심부 정맥 혈전증, 비치명적 폐색전증 또는 VTE 관련 사망
환자 수	N=813	N=871
총 VTE	79 (9.7%)	164 (18.8%)	48% (95% CI: 34, 60), p<0.001
총 VTE에 기여하는 사건 구성 요소
근위 심부 정맥 혈전증	9 (1.1%)	19 (2.2%)
원위 심부 정맥 혈전증	74 (9.1%)	154 (17.7%)
비치명적 폐색전증	0	4 (0.5%)
사망(모든 원인)	0	2 (0.2%)
환자 수	N=895	N=917
주요 VTE†	9 (1.0%)	23 (2.5%)	60% (95% CI: 14, 81), p = 0.024
환자 수	N=1206	N=1226
증상성 VTE	8 (0.7%)	24 (2.0%)

14.5 출혈 위험이 높지 않은 혈전색전증 합병증 위험이 있는 급성 중환자에서 정맥혈전색전증 예방

출혈 위험이 높지 않은 혈전색전증 합병증 위험이 있는 급성 중환자에서 정맥혈전색전증 예방에 대한 XARELTO의 효능 및 안전성은 MAGELLAN 연구(

Multicenter, r

Andomized, parallel

Group

Efficacy and safety study for the prevention of venous thromboembolism in hospitalized medically i

LL patients comparing rivaroxab

aN with enoxaparin [NCT00571649])에서 평가되었습니다. MAGELLAN은 입원한 급성 중환자에서 입원 기간 및 퇴원 후 기간 동안 VTE 예방에 대한 XARELTO와 에녹사파린을 비교한 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 병행군 효능 및 안전성 연구였습니다. 적격 환자는 만 40세 이상의 성인으로, 급성 의학적 질환으로 입원했고, 중등도 또는 중증의 부동성으로 인해 VTE 위험이 있었으며, VTE에 대한 추가적인 위험 요인이 있었습니다. VTE 위험군은 다음 VTE 위험 요인 중 하나 이상을 가져야 했습니다. 즉, 장기간 부동성, 75세 이상, 암 병력, VTE 병력, 심부전 병력, 혈전증, 입원에 기여하는 급성 감염성 질환 및 BMI ≥35 kg/m

2). 입원 원인에는 심부전, 활동성 암, 급성 허혈성 뇌졸중, 급성 감염성 및 염증성 질환, 급성 호흡 부전이 포함되었습니다. 환자는 입원 시 시작하여 퇴원 후까지 35±4일 동안 XARELTO 10mg을 1일 1회(n=4050) 또는 입원 시 시작하여 퇴원 후 위약제를 투여받는 에녹사파린 40mg을 1일 1회(n=4051) 투여받도록 무작위 배정되었습니다.

MAGELLAN 시험의 주요 효능 결과는 하지의 무증상 근위 심부 정맥 혈전증(DVT), 하지의 증상성 근위 또는 원위 DVT, 증상성 비치명적 폐색전증(PE) 및 정맥혈전색전증(VTE) 관련 사망을 포함하는 복합 종말점이었습니다.

총 6024명의 환자가 주요 효능 결과 분석(XARELTO 10mg 1일 1회 투여군 2967명, 에녹사파린/위약제 투여군 3057명)에 대해 평가 가능했습니다. 평균 연령은 68.9세였으며, 피험자의 37.1%가 75세 이상이었습니다. VTE 위험 요인에는 연구 시작 시 중증 부동성(99.9%), D-dimer > 2× ULN(43.7%), 심부전 병력(35.6%), BMI ≥ 35 kg/m

2(15.2%), 만성 정맥 부전(14.9%), 급성 감염성 질환(13.9%), 중증 정맥류(12.5%), 암 병력(16.2%), VTE 병력(4.5%), 호르몬 대체 요법(1.1%), 혈전증(0.3%), 최근 주요 수술(0.8%) 및 최근 심각한 외상(0.2%)이 포함되었습니다. 인구는 남성 54.7%, 백인 68.2%, 아시아인 20.4%, 흑인 1.9%, 기타 5.3%였습니다. 입원 진단은 급성 감염성 질환(43.8%)이었고, 그 다음으로 심장성 부종 NYHA 3등급 또는 4등급(33.2%), 급성 호흡 부전(26.4%), 급성 허혈성 뇌졸중(18.5%), 급성 염증성 질환(3.4%)이었습니다.

표 24는 효능 결과 및 그 구성 요소에 대한 사전 지정된 수정된 의도적 치료(mITT) 분석의 전반적인 결과를 보여줍니다. 이 분석은 주로 초음파 검사를 실시하지 않아(13.5%), 35일째 적절한 평가를 하지 않아(8.1%), 또는 연구 약물을 복용하지 않아(1.3%) 약 25%의 환자를 제외합니다.

표 24: MAGELLAN 연구에서 35일째(수정된 의도적 치료) 및 10일째(프로토콜에 따라)의 효능 결과

mITT: 수정된 의도적 치료; PP: 프로토콜에 따라; DVT: 심부 정맥 혈전증; PE: 폐색전증; VTE: 정맥혈전색전증; CI: 신뢰 구간; RR: 상대 위험
1일째부터 35일째까지의 사건, mITT 분석 집합	XARELTO 10 mg N=2967 n (%)	에녹사파린 40 mg/위약제 N=3057 n (%)	RR (95% CI)
35일째의 주요 복합 종말점	131 (4.4%)	175 (5.7%)	0.77 (0.62, 0.96)
증상성 비치명적 PE	10 (0.3)	14 (0.5)
하지의 증상성 DVT	13 (0.4)	15 (0.5)
하지의 무증상 근위 DVT	103 (3.5)	133 (4.4)
VTE 관련 사망	19 (0.6)	30 (1.0)
1일째부터 10일째까지의 사건, PP 분석 집합	XARELTO 10 mg N=2938 n (%)	에녹사파린 40 mg N=2993 n (%)	RR (95% CI)
10일차 기준 일차 복합 종료점	78 (2.7)	82 (2.7)	0.97 (0.71, 1.31)
증상이 있는 비치명적 PE	6 (0.2)	2 (<0.1)
증상이 있는 하지 DVT	7 (0.2)	6 (0.2)
무증상 근위부 하지 DVT	71 (2.4)	71 (2.4)
VTE 관련 사망	3 (0.1)	6 (0.2)
mITT 분석 집합 + 모든 원인 사망	N=3096 n (%)	N=3169 n (%)	RR (95% CI)
35일차 기준 다른 복합 종료점	266 (8.6)	293 (9.2)	0.93 (0.80, 1.09)
증상이 있는 비치명적 PE	10 (0.3)	14 (0.4)
증상이 있는 하지 DVT	13 (0.4)	15 (0.5)
무증상 근위부 하지 DVT	103 (3.3)	133 (4.2)
모든 원인 사망	159 (5.1)	153 (4.8)

기관지확장증/폐공동, 활성 암, 이중 항혈소판 요법 또는 활성 위십이지장 궤양 또는 지난 3개월 이내의 출혈(19.4%)이 있는 환자는 모두 XARELTO와 비교하여 에녹사파린/위약에서 출혈이 과도하게 발생했습니다. 따라서 이러한 기준을 충족하는 환자는 아래에 제시된 다음 분석에서 제외되었습니다.

표 25는 출혈 위험이 높지 않은 환자 하위 그룹에 대한 효능 결과를 제공합니다.

표 25: MAGELLAN 연구에서 출혈 위험이 높지 않은 환자의 35일째(수정된 ITT) 및 10일째(프로토콜에 따름) 효능 결과

*

mITT: 수정된 ITT; PP: 프로토콜에 따름; DVT: 심부 정맥 혈전증; PE: 폐색전증; VTE: 정맥혈전색전증; CI: 신뢰 구간; RR: 상대 위험
* 출혈 위험이 높은 환자(즉, 기관지확장증/폐공동, 활성 암, 이중 항혈소판 요법 또는 활성 위십이지장 궤양 또는 지난 3개월 이내의 출혈)는 제외되었습니다.
1일째부터 35일째까지의 사건, mITT 분석 집합	XARELTO 10 mg N=2419 n (%)	에녹사파린 40 mg/위약 N=2506 n (%)	RR (95% CI)
35일째의 일차 복합 종말점	94 (3.9)	143 (5.7)	0.68 (0.53, 0.88)
증상이 있는 비치명적 PE	7 (0.3)	10 (0.4)
하지의 증상이 있는 DVT	9 (0.4)	10 (0.4)
하지의 무증상 근위부 DVT	73 (3.0)	110 (4.4)
VTE 관련 사망	15 (0.6)	26 (1.0)
1일째부터 10일째까지의 사건, PP 분석 집합	XARELTO 10 mg N=2385 n (%)	에녹사파린 40 mg N=2433 n (%)	RR (95% CI)
10일째의 일차 복합 종말점	58 (2.4)	72 (3.0)	0.82 (0.58, 1.15)
증상이 있는 비치명적 PE	5 (0.2)	2 (<0.1)
하지의 증상이 있는 DVT	6 (0.3)	4 (0.2)
하지의 무증상 근위부 DVT	52 (2.2)	62 (2.5)
VTE 관련 사망	2 (<0.1)	6 (0.2)
mITT 분석 집합 + 모든 원인 사망	N=2504 n (%)	N=2583 n (%)	RR (95% CI)
35일째의 다른 복합 종말점	184 (7.3)	225 (8.7)	0.84 (0.70, 1.02)
증상이 있는 비치명적 PE	7 (0.3)	10 (0.4)
하지의 증상이 있는 DVT	9 (0.4)	10 (0.4)
하지의 무증상 근위부 DVT	73 (2.9)	110 (4.3)
모든 원인 사망	107 (4.3)	112 (4.3)

14.6 관상동맥 질환 환자에서 주요 심혈관 사건 위험 감소

관상동맥 질환(CAD) 또는 말초 동맥 질환(PAD) 환자에서 뇌졸중, 심근 경색 또는 심혈관 사망 위험 감소에 대한 XARELTO의 효능 및 안전성에 대한 증거는 이중맹검, 위약 대조

Cardiovascular

Outco

Mes for

People using

Anticoagulation

Strategie

S trial (COMPASS) [NCT10776424]에서 얻어졌습니다. 총 27,395명의 환자가 리바록사반 2.5mg을 1일 2회 경구 투여 + 아스피린 100mg을 1일 1회 경구 투여, 리바록사반 5mg을 1일 2회 경구 투여 또는 아스피린 100mg을 1일 1회 경구 투여로 무작위 배정되었습니다. 5mg 단독 투여는 아스피린 단독 투여보다 우월하지 않았기 때문에, 아래에서는 2.5mg 투여 + 아스피린에 대한 데이터만 논의합니다.

확립된 CAD 또는 PAD 환자가 대상이었습니다. 65세 미만의 CAD 환자는 또한 적어도 두 개의 혈관계에 걸쳐 동맥경화증이 있는 것으로 문서화되어야 하거나 적어도 두 개의 추가 심혈관 위험 요인(현재 흡연, 당뇨병, 추정 사구체 여과율 [eGFR] <60mL/분, 심부전 또는 비락운성 허혈성 뇌졸중 ≥1개월 전)이 있어야 했습니다. PAD 환자는 발목-상완 지수 <0.90으로 증상이 있거나 무증상 경동맥 협착증 ≥50%, 이전 경동맥 재혈관화 수술 또는 한쪽 또는 양쪽 하지의 확립된 허혈성 질환이 있었습니다. 이중 항혈소판제, 아스피린이 아닌 다른 항혈소판제 또는 경구 항응고제 치료, 1개월 이내의 허혈성, 비락운성 뇌졸중, 언제든지 출혈성 또는 락운성 뇌졸중 또는 eGFR <15mL/분인 경우 환자는 제외되었습니다.

평균 연령은 68세였으며, 대상 인구의 21%가 ≥75세였습니다. 포함된 환자 중 91%가 CAD(COMPASS CAD 인구라고 함), 27%가 PAD(COMPASS PAD 인구라고 함), 18%가 CAD와 PAD를 모두 가졌습니다. CAD 환자 중 69%가 이전 MI, 60%가 이전 경피적 관상 동맥 혈관 성형술(PTCA)/동맥 절제술/경피적 관상 동맥 중재술(PCI), 26%가 연구 전에 관상 동맥 우회 수술(CABG)의 병력이 있었습니다. PAD 환자 중 49%가 간헐적 파행, 27%가 말초 동맥 우회 수술 또는 말초 경피적 관상 동맥 혈관 성형술, 26%가 무증상 경동맥 협착증 > 50%, 4%가 동맥 혈관 질환으로 인한 사지 또는 발 절단이 있었습니다.

평균 추적 기간은 23개월이었습니다. 위약에 비해 XARELTO는 뇌졸중, 심근 경색 또는 심혈관 사망의 일차 복합 결과 발생률을 감소시켰습니다: HR 0.76(95% CI: 0.66, 0.86; p=0.00004). COMPASS CAD 인구에서 이러한 이점은 전체 치료 기간 동안 일정한 치료 효과를 보이며 초기부터 관찰되었습니다(

표 26 및

그림 10 참조).

COMPASS의 데이터에 대한 이점-위험 분석은 XARELTO 그룹과 위약 그룹에서 예방된 CV 사건(CV 사망, 심근 경색 및 비출혈성 뇌졸중) 수를 치명적 또는 생명을 위협하는 출혈 사건(치명적 출혈 + 중요 기관으로의 증상이 있는 비치명적 출혈) 수와 비교하여 수행되었습니다. 위약에 비해 XARELTO는 10,000 환자-년의 치료 기간 동안 CV 사건은 70건 적고 생명을 위협하는 출혈은 12건 더 많이 발생할 것으로 예상되어 이점과 위험의 유리한 균형을 나타냅니다.

COMPASS CAD 인구에서의 결과는 주요 하위 그룹에서 일관되었습니다(

그림 9 참조).

* 모든 환자는 배경 치료로 아스피린 100mg을 1일 1회 투여 받았습니다.

그림 9: COMPASS CAD 인구(의도적 치료 인구)에서 기준선 특성별 일차 효능 결과 위험 *

표 26: COMPASS CAD 모집단의 효능 결과

*

사건	XARELTO † N=8313		위약 † N=8261		위험 비율 (95% CI) ‡
	n (%)	사건 발생률 (%/년)	n (%)	사건 발생률 (%/년)
CHD: 관상 동맥 질환, CI: 신뢰 구간; CV: 심혈관; MI: 심근 경색
* 의도된 치료 분석 집합, 주요 분석. † 치료 일정: XARELTO 2.5mg 1일 2회 vs 위약. 모든 환자는 배경 치료로 아스피린 100mg 1일 1회를 투여 받았습니다. ‡ XARELTO vs. 위약. § 관상 동맥 질환 사망: 급성 MI, 심장 돌연사 또는 CV 시술로 인한 사망. ¶ 급성 사지 허혈은 사지 위협적인 허혈로 인해 급성 혈관 중재(즉, 약물, 말초 동맥 수술/재건, 말초 혈관 성형술/스텐트 또는 절단)가 필요한 경우로 정의됩니다. # CV 사망에는 CHD 사망, 또는 다른 CV 원인으로 인한 사망 또는 원인 불명의 사망이 포함됩니다.
뇌졸중, MI 또는 CV 사망	347 (4.2)	2.2	460 (5.6)	2.9	0.74 (0.65, 0.86)
– 뇌졸중	74 (0.9)	0.5	130 (1.6)	0.8	0.56 (0.42, 0.75)
– MI	169 (2.0)	1.1	195 (2.4)	1.2	0.86 (0.70, 1.05)
– CV 사망	139 (1.7)	0.9	184 (2.2)	1.1	0.75 (0.60, 0.93)
관상 동맥 질환 사망, MI, 허혈성 뇌졸중, 급성 사지 허혈	299 (3.6)	1.9	411 (5.0)	2.6	0.72 (0.62, 0.83)
– 관상 동맥 질환 사망 §	80 (1.0)	0.5	107 (1.3)	0.7	0.74 (0.55, 0.99)
– 허혈성 뇌졸중	56 (0.7)	0.3	114 (1.4)	0.7	0.49 (0.35, 0.67)
– 급성 사지 허혈 ¶	13 (0.2)	0.1	27 (0.3)	0.2	0.48 (0.25, 0.93)
CV 사망, # MI, 허혈성 뇌졸중, 급성 사지 허혈	349 (4.2)	2.2	470 (5.7)	3.0	0.73 (0.64, 0.84)
모든 원인 사망	262 (3.2)	1.6	339 (4.1)	2.1	0.77 (0.65, 0.90)

CI: confidence interval

* 모든 환자는 배경 치료로 아스피린 100mg을 1일 1회 투여 받았습니다.

그림 10: COMPASS CAD 모집단에서 주요 효능 결과(뇌졸중, 심근경색, 심혈관 사망)의 첫 발생까지의 시간 *

14.7 말초 동맥 질환(PAD) 환자, 특히 증상성 PAD로 인한 하지 재혈관화술을 받은 환자에서 주요 혈전 색전성 혈관 사건 위험 감소

COMPASS 연구(n=4996)에서 아스피린 100mg을 1일 1회 투여하는 배경 치료 하에 경구로 1일 2회 XARELTO 2.5mg을 투여한 경우와 위약을 투여한 경우의 효능 및 안전성을 PAD 환자에서 평가했으며, 이를 COMPASS PAD 모집단이라고 합니다.

[

임상 연구(14.6) 참조]

.

XARELTO의 효능 및 안전성은 증상성 말초 동맥 질환(PAD)으로 인해 하지 대퇴부 아래 재혈관화술을 받은 환자에서 심근경색, 허혈성 뇌졸중, 심혈관 사망, 급성 사지 허혈(ALI) 및 혈관 기원의 주요 절단의 복합적 종말점 위험 감소에 대해 이중맹검, 위약 대조

Vascular

Outcomes stud

Y of

ASA alon

G with rivaroxaban in

Endovascular or surgical limb

Revascularization for peripheral artery disease (PAD) trial (VOYAGER) [NCT02504216]에서 평가했습니다. 총 6,564명의 환자가 아스피린 100mg을 1일 1회 투여하는 배경 치료 하에 경구로 1일 2회 XARELTO 2.5mg을 투여한 군과 위약을 투여한 군으로 동등하게 무작위 배정되었습니다.

적격 환자는 증상성 하지 동맥 경화성 PAD가 있는 것으로 확인된 50세 이상의 성인으로, 성공적인 말초 수술 절차 및/또는 혈관 내 절차를 받았으며, 클로피도그렐을 투여하거나(최대 6개월까지 허용됨; 치료 기간 중앙값은 31일) 투여하지 않았습니다. 환자는 발목-팔 지수가 ≤0.85인 사지 재혈관화술의 과거력이 있거나, 사지 재혈관화술의 과거력이 없고 발목-팔 지수가 ≤0.80인 경우였습니다. 6개월 이상 이중 항혈소판제가 필요하거나, 아스피린과 클로피도그렐을 제외한 추가 항혈소판제 또는 경구 항응고제를 투여받은 환자, 또는 두개내 출혈, 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작(TIA)의 병력이 있는 환자, 또는 eGFR이 <15 mL/min인 환자는 제외되었습니다.

평균 연령은 67세였으며, 피험자 모집단의 20%가 75세 이상이었습니다. 포함된 환자 중 35%는 수술적 재혈관화술을 받았고, 47%는 클로피도그렐을 투여받은 혈관 내 재혈관화술을 받았으며, 18%는 클로피도그렐을 투여받지 않은 혈관 내 재혈관화술을 받았습니다. 추적 관찰 기간 중앙값은 30.8개월이었습니다.

XARELTO 2.5mg을 1일 2회 투여한 경우는 위약을 투여한 경우보다 심근경색, 허혈성 뇌졸중, 심혈관 사망, 급성 사지 허혈(ALI) 및 혈관 기원의 주요 절단의 복합적 종말점 발생률을 줄이는 데 우수했습니다. 주요 효능 결과 및 그 구성 요소는 표 27에 나와 있습니다. 주요 효능 결과에 대한 Kaplan-Meier 플롯은 그림 11에 나와 있습니다. 2차 효능 결과는 사전에 지정된 계층적 순서로 우수성에 대해 검정되었으며, 7개 종말점 중 처음 5개 종말점은 리바록사반 치료군에서 유의하게 감소했습니다(

표 27 참조). 10,000 환자-년의 치료 기간 동안 위약과 비교하여 XARELTO는 주요 결과 사건이 181건 적고 TIMI 주요 출혈 사건이 29건 더 많을 것으로 예상되며, 이는 유익성과 위험성의 유리한 균형을 나타냅니다.

* 모든 환자는 배경 치료로 아스피린 100mg을 1일 1회 투여 받았습니다.

그림 11: VOYAGER에서 주요 효능 결과(심근경색, 허혈성 뇌졸중, 심혈관 사망, 급성 사지 허혈, 혈관 기원의 주요 절단)의 첫 발생까지의 시간 *

그림 12는 주요 하위 그룹에서 주요 효능 결과의 위험을 보여줍니다. 하위 그룹 분석은 많은 수의 분석에서 우연의 결과가 반영될 수 있으므로 주의 깊게 해석해야 합니다. 주요 효능 종말점은 일반적으로 하위 그룹에서 동질적인 결과를 보여줍니다.

* 모든 환자는 배경 치료로 아스피린 100mg을 1일 1회 투여 받았습니다.

그림 12: VOYAGER에서 기준선 특성별 주요 효능 결과의 위험(의도된 치료 모집단) *

표 27은 VOYAGER의 사전 지정된 종점에 대한 효능 사건 발생률과 COMPASS PAD 모집단의 유사한 종점을 보여줍니다.

표 27: VOYAGER(의도적 치료 모집단) 및 COMPASS PAD의 효능 결과

	VOYAGER			COMPASS PAD
	XARELTO N=3286	위약 N=3278	위험 비율 (95% CI) * p-값 †	XARELTO N=2492	위약 N=2504	위험 비율 (95% CI) *
결과 구성 요소	사건 발생률 (%/년)			사건 발생률 (%/년)
COMPASS PAD의 효능 종점은 적용 가능한 경우 VOYAGER의 사전 지정된 종점에 따라 분석되었습니다.
ALI=급성 사지 허혈, CHD=관상 동맥 질환; CI=신뢰 구간, CV=심혈관; MI=심근 경색, VTE=정맥 혈전 색전증.
* XARELTO 대 위약. † 양측 p-값 ‡ 주요 혈전 색전성 혈관 사건은 MI, 허혈성 뇌졸중, CV 사망, ALI 및 혈관 기원의 주요 절단을 합친 것입니다. § VOYAGER의 허혈성 뇌졸중에는 원인 불명/알 수 없는 뇌졸중이 포함되었지만 COMPASS에는 허혈성 뇌졸중만 포함되었습니다. ¶ CV 사망에는 관상 동맥 질환 사망 또는 다른 CV 원인으로 인한 사망 또는 돌연사 및 원인 불명 사망이 포함됩니다. # VOYAGER의 심사된 사건과 COMPASS의 연구자 보고 사건 Þ VOYAGER의 2차 결과는 순차적으로 검정되었습니다. ß CHD 사망에는 돌연사, MI 또는 관상 동맥 재관류술로 인한 사망이 포함됩니다. à COMPASS 연구에서는 재발성 사지 허혈에 대한 계획되지 않은 지표 사지 재관류술이 포착되지 않았습니다. è VOYAGER의 연구자 보고 사건과 COMPASS의 심사된 사건
5가지 구성 요소 결과(주요 혈전 색전성 혈관 사건) ‡	6.8	8.0	0.85 (0.76, 0.96) p=0.0085	3.4	4.8	0.71 (0.57, 0.87)
MI	1.7	1.9	0.88 (0.70, 1.12)	1.1	1.5	0.76 (0.53, 1.09)
허혈성 뇌졸중 §	0.9	1.0	0.87 (0.63, 1.19)	0.5	0.9	0.55 (0.33, 0.93)
CV 사망 ¶	2.5	2.2	1.14 (0.93, 1.40)	1.4	1.7	0.82 (0.59, 1.14)
ALI	2.0	3.0	0.67 (0.55, 0.82)	0.4	0.8	0.56 (0.32, 0.99)
혈관 기원의 주요 절단 #	1.3	1.5	0.89 (0.68, 1.16)	0.2	0.6	0.40 (0.20, 0.79)
VOYAGER 2차 효능 결과 Þ

MI, 허혈성 뇌졸중, CHD 사망,

ß ALI 및 혈관 기원의 주요 절단

5.8 7.3 0.80 (0.71, 0.91)

p=0.0008

2.8 4.2 0.66 (0.53, 0.83) 재발성 사지 허혈에 대한 계획되지 않은 지표 사지 재혈관화

à 8.4 9.5 0.88 (0.79, 0.99)

p=0.028

N/A N/A N/A 혈전성 특성의 관상 동맥 또는 말초 원인으로 인한 입원

# 3.5 4.8 0.72 (0.62, 0.85)

p<0.0001

1.7 2.9 0.58 (0.44, 0.77) MI, 허혈성 뇌졸중, 모든 원인 사망, ALI 및 혈관 기원의 주요 절단 8.2 9.3 0.89 (0.79, 0.99)

p=0.029

4.8 6.0 0.80 (0.67, 0.96) MI, 모든 원인 뇌졸중, 심혈관 사망, ALI 및 혈관 기원의 주요 절단 6.9 8.1 0.86 (0.76, 0.96)

p=0.010

3.4 4.9 0.70 (0.57, 0.86) 모든 원인 사망 4.0 3.7 1.08 (0.92, 1.27) 2.8 3.1 0.91 (0.72, 1.16) VTE 사건

è 0.3 0.5 0.61 (0.37, 1.00) 0.2 0.3 0.67 (0.30, 1.49)

14.8 소아 환자에서 정맥혈전색전증 치료 및 재발 위험 감소

정맥혈전색전증(VTE) 치료 및 재발 위험 감소를 위한 XARELTO는 EINSTEIN Junior 3상 연구 [NCT02234843]에서 평가되었으며, 이 연구는 출생 시부터 18세 미만의 확인된 VTE가 있는 500명의 소아 환자를 대상으로 한 다기관, 공개, 활성 대조, 무작위 배정 연구입니다. 12세에서 18세 미만의 어린이 276명, 6세에서 12세 미만의 어린이 101명, 2세에서 6세 미만의 어린이 69명, 2세 미만의 어린이 54명이 있었습니다. 출생 시 재태 기간이 37주 미만이거나 경구 섭취가 10일 미만이거나 체중이 2.6kg 미만인 경우 6개월 미만의 환자는 등록에서 제외되었습니다.

지표 VTE는 중심 정맥 카테터 관련 VTE(CVC-VTE), 뇌정맥 및 정맥동 혈전증(CVST), 그리고 DVT 및 PE를 포함한 기타 모든 VTE(비-CVC-VTE)로 분류되었습니다.

환자는 최소 5일 동안 치료 용량의 비분획 헤파린(UFH), 저분자량 헤파린(LMWH) 또는 폰다파리눅스로 초기 치료를 받았으며, 3개월의 주요 연구 치료 기간 동안 XARELTO의 체중 조정 용량(성인의 20mg 일일 용량과 일치하는 노출) 또는 비교군(UFH, LMWH, 폰다파리눅스 또는 VKA)을 2:1로 무작위 배정 받았습니다(CVC-VTE가 있는 2세 미만의 어린이의 경우 1개월). 기준선 및 주요 연구 치료 종료 시 진단 영상 검사를 실시했습니다. 임상적으로 필요한 경우 치료는 최대 12개월까지 연장되었습니다(CVC-VTE가 있는 2세 미만의 어린이의 경우 최대 3개월까지).

표 28은 1차 및 2차 유효성 결과를 보여줍니다.

표 28: EINSTEIN Junior 연구 – 전체 분석 집합의 유효성 결과

사건	XARELTO * N=335 n (%) (95% CI) †	비교군 ‡ N=165 n (%) (95% CI) †	XARELTO vs. 비교군 위험 차이 (95% CI) §	XARELTO vs. 비교군 위험 비율 (95% CI)
* 치료 일정: 체중 조정 용량의 XARELTO(성인의 20mg 일일 용량과 일치하는 노출); 2:1(XARELTO: 비교군)로 무작위 배정. † 발생 비율에 대한 신뢰 구간은 Blyth-Still-Casella 방법을 적용하여 계산되었습니다. ‡ 비분획 헤파린(UFH), 저분자량 헤파린(LMWH), 폰다파리눅스 또는 VKA. § 발생 비율 차이에 대한 신뢰 구간은 Agresti-Min에 따른 비계층화 정확한 방법을 사용하여 표준화된 검정 통계량을 계산하고 양측 검정을 반전시켜 계산되었습니다.
1차 유효성 결과: 증상성 재발 VTE	4 (1.2) (0.4%, 3.0%)	5 (3.0) (1.2%, 6.6%)	-1.8% (-6.0%, 0.6%)	0.40 (0.11, 1.41)
2차 유효성 결과: 증상성 재발 VTE 또는 반복 영상에서의 무증상 악화	5 (1.5) (0.6%, 3.4%)	6 (3.6) (1.6%, 7.6%)	-2.1% (-6.5%, 0.6%)

반복 영상 검사에서 재발성 VTE 없이 혈전이 완전히 해소된 경우는 XARELTO 그룹에서는 335명의 어린이 중 128명(38.2%, 95% CI 33.0%, 43.5%), 비교 그룹에서는 165명의 어린이 중 43명(26.1%, 95% CI 19.8%, 33.0%)이었습니다. XARELTO 그룹에서는 335명의 어린이 중 4명(1.2%, 95% CI 0.4%, 3.0%), 비교 그룹에서는 165명의 어린이 중 7명(4.2%, 95% CI 2.0%, 8.4%)에서 증상이 있는 재발성 VTE 또는 주요 출혈 사건이 발생했습니다.

14.9 Fontan 수술 후 선천성 심장 질환 소아 환자의 혈전증 예방

Fontan 수술을 받은 선천성 심장 질환 소아 환자의 혈전증 예방에 대한 XARELTO의 효능 및 안전성은 UNIVERSE 3상 연구 [NCT02846532]에서 평가되었습니다. UNIVERSE는 단일 및 다중 투여 약동학적 특성을 평가하기 위해 설계된 전향적, 공개, 활성 대조군, 다기관, 2부 연구였습니다. XARELTO(A부)와 Fontan 수술을 받은 단일 심실 생리 소아(2~8세)에서 아스피린과 비교하여 12개월 동안 혈전증 예방에 사용했을 때의 안전성 및 효능을 평가했습니다(B부). B부의 환자는 체중 조정된 XARELTO 용량(성인의 1일 10mg 용량과 일치하는 노출) 또는 아스피린(약 5mg/kg)을 받도록 2:1로 무작위 배정되었습니다. eGFR <30 ml/min/1.73 m

2인 환자는 제외되었습니다.

Fontan 수술과 XARELTO 첫 투여 사이의 중앙값은 A부에서는 4일(범위: 2~61일), B부에서는 34일(범위: 2~124일)이었습니다. 반면에 아스피린 투여 시작까지의 중앙값은 24일(범위 2~117일)이었습니다.

표 29는 주요 효능 결과를 보여줍니다.

표 29: UNIVERSE 연구의 효능 결과 – 전체 분석 집합

	A부 *	B부 †
사건	XARELTO N=12 n (%) (95% CI) ‡	XARELTO § N=64 n (%) (95% CI) ‡	아스피린 § N=34 n (%) (95% CI) ‡	XARELTO vs. 아스피린 위험 차이 (95% CI) ¶
* A부: 단일군; 무작위 배정되지 않음 † B부: 2:1(XARELTO: 아스피린)로 무작위 배정 ‡ 발생 비율에 대한 신뢰 구간은 Blyth-Still-Casella 방법을 적용하여 계산되었습니다. § 치료 일정: 체중 조정된 XARELTO 용량(성인의 1일 10mg 용량과 일치하는 노출) 또는 아스피린(약 5mg/kg) ¶ 발생 비율 차이에 대한 신뢰 구간은 Agresti-Min에 따른 비계층화 정확한 방법을 사용하여 표준화된 검정 통계량을 적용하고 양측 검정을 반전시켜 계산되었습니다.
주요 효능 결과: 혈전증 사건	1 (8.3) (0.4%, 34.9%)	1 (1.6) (0.1%, 7.8%)	3 (8.8) (2.4%, 22.2%)	-7.3% (-21.7%, 1.1%)
허혈성 뇌졸중	0 (0.0%, 23.6%)	0 (0.0%, 5.6%)	1 (2.9) 0.2%, 15.1%)	-2.9% (-16.2%, 2.9%)
폐색전증	0 (0.0%, 23.6%)	1 (1.6) (0.1%, 7.8%)	0 (0.0%, 9.0%)	1.6% (-9.9%, 8.4%)
정맥 혈전증	1 (8.3) (0.4%, 34.9%)	0 (0.0%, 5.6%)	2 (5.9) (1.1%, 18.8%)	-5.9% (-20.6%, -0.1%)

16. 공급/보관 및 취급

XARELTO

® (리바록산) 정제는 다음과 같은 강도와 포장으로 제공됩니다:

• 2.5 mg 정제는 둥근 모양으로, 연한 노란색이며, 한쪽에 아래로 향하는 삼각형이 있고 다른 한쪽에 “2.5”로 표시되어 있으며 “Xa”로 표시되어 있습니다. 이 정제는 다음과 같은 포장으로 제공됩니다:

  NDC 50458-577-60	60정을 담은 병
  NDC 50458-577-18	180정을 담은 병
  NDC 50458-577-10	100정을 담은 블리스터 포장 (10개의 블리스터 카드, 각각 10정)

• 10 mg 정제는 둥근 모양으로, 연한 빨간색이며, 한쪽에 아래로 향하는 삼각형이 있고 다른 한쪽에 “10”으로 표시되어 있으며 “Xa”로 표시되어 있습니다. 이 정제는 다음과 같은 포장으로 제공됩니다:

  NDC 50458-580-30	30정을 담은 병
  NDC 50458-580-90	90정을 담은 병
  NDC 50458-580-10	100정을 담은 블리스터 포장 (10개의 블리스터 카드, 각각 10정)

• 15 mg 정제는 둥근 모양으로, 빨간색이며, 한쪽에 아래로 향하는 삼각형이 있고 다른 한쪽에 “15”로 표시되어 있으며 “Xa”로 표시되어 있습니다. 이 정제는 다음과 같은 포장으로 제공됩니다:

  NDC 50458-578-30	30정을 담은 병
  NDC 50458-578-90	90정을 담은 병
  NDC 50458-578-10	100정을 담은 블리스터 포장 (10개의 블리스터 카드, 각각 10정)

• 20 mg 정제는 삼각형 모양으로, 짙은 빨간색이며, 한쪽에 아래로 향하는 삼각형이 있고 다른 한쪽에 “20”으로 표시되어 있으며 “Xa”로 표시되어 있습니다. 이 정제는 다음과 같은 포장으로 제공됩니다:

  NDC 50458-579-30	30정을 담은 병
  NDC 50458-579-90	90정을 담은 병
  NDC 50458-579-89	1000정을 담은 대용량 병
  NDC 50458-579-10	100정을 담은 블리스터 포장 (10개의 블리스터 카드, 각각 10정)

• 심정맥 혈전증 및 폐색전증 치료용 스타터 팩:

  NDC 50458-584-51

  51정을 담은 30일용 스타터 블리스터 팩: 15 mg 정제 42정 및 20 mg 정제 9정

XARELTO

® (리바록산) 경구용 분말은 다음과 같은 강도와 포장으로 제공됩니다:

NDC 50458-575-01

155 mg 리바록산이 함유된 갈색 유리 병에 담긴 흰색 분말로, 150 mL의 정제수로 재구성한 후 1 mL의 분말에 1 mg 리바록산이 포함됩니다.

재구성된 분말은 병에 기재된 “사용기한” 이후에는 사용하지 마십시오.

정제, 분말 및 재구성된 분말의 보관:

20°C에서 25°C (68°F에서 77°F) 사이의 실온에서 보관하십시오. 15°C에서 30°C (59°F에서 86°F) 사이의 온도 변동이 허용됩니다 [USP 제어실온].

분말이나 재구성된 분말을 얼리지 마십시오.

어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오.

17 환자 상담 정보

정제의 경우, 환자 및/또는 간병인에게 FDA 승인 환자 라벨링(복약 안내)을 읽도록 권고하십시오.

현탁액의 경우, 환자 및/또는 간병인에게 FDA 승인 환자 라벨링(복약 안내 및 사용 지침)을 읽도록 권고하십시오.

환자 사용 지침

• 환자에게 XARELTO를 지시대로만 복용하도록 권고하십시오.
• 환자에게 담당 의료 전문가와 먼저 상담하지 않고 XARELTO 복용을 중단하지 않도록 상기시키십시오.

성인

• 심방세동 환자에게 저녁 식사와 함께 XARELTO를 1일 1회 복용하도록 권고하십시오.
• DVT 및/또는 PE의 초기 치료를 위해 환자에게 매일 거의 같은 시간에 음식과 함께 XARELTO 15mg 또는 20mg 정제를 복용하도록 권고하십시오.

  [

  복용량 및 투여 방법 (2.1) 참조]

  .

• 최소 6개월의 초기 치료 후 재발성 DVT 및/또는 PE의 위험이 지속되는 환자에게 음식과 함께 또는 음식 없이 XARELTO 10mg을 1일 1회 복용하도록 권고하십시오.

  [

  복용량 및 투여 방법 (2.1) 참조].

• 정제를 삼킬 수 없는 환자의 경우 XARELTO를 으깨어 소량의 애플소스와 섞은 후 음식과 함께 복용하도록 권고하십시오.

  [

  복용량 및 투여 방법 (2.6) 참조]

  .

• NG 튜브 또는 위장관 영양 튜브가 필요한 환자의 경우 환자 또는 간병인에게 XARELTO 정제를 으깨어 소량의 물과 섞은 후 튜브를 통해 투여하도록 지시하십시오.

  [

  복용량 및 투여 방법 (2.6) 참조]

  .

• 복용량을 놓친 경우, 환자에게 복용 일정에 따라 전체 처방 정보의 지침에 따라 조언하십시오.

  [

  복용량 및 투여 방법 (2.5) 참조]

  .

소아 환자

• 성인 간병인이 복용량을 투여해야 합니다. 간병인에게 원래 포장에 제공된 주사기를 사용하도록 권고하십시오.
• 간병인에게 음식과 함께 복용해야 하는지 여부를 알려주십시오.

  [

  복용량 및 투여 방법 (2.2) 참조]

  .

• 간병인에게 정제의 일부를 제공하기 위해 정제를 나누어서는 안 된다고 조언하십시오.

  [

  복용량 및 투여 방법 (2.2) 참조]

  .

• 복용 후 30분 이내에 아이가 구토를 하거나 복용량을 뱉어낸 경우, 새로운 복용량을 투여해야 합니다. 그러나 복용 후 30분 이상 지난 후에 아이가 구토를 하는 경우, 복용량을 다시 투여해서는 안 되며 다음 복용량을 예정대로 복용해야 합니다. 아이가 반복적으로 구토를 하거나 복용량을 뱉어내는 경우, 간병인은 즉시 아이의 의사에게 연락해야 합니다.

  [

  복용량 및 투여 방법 (2.2) 참조]

  .

• 정제를 삼킬 수 없는 어린이의 경우 XARELTO 경구 현탁액을 사용할 수 있습니다.
• 복용량을 놓친 경우, 환자에게 복용 일정에 따라 전체 처방 정보의 지침에 따라 조언하십시오.

  [

  복용량 및 투여 방법 (2.5) 참조]

  .

출혈 위험

• 환자에게 비정상적인 출혈이나 멍이 생기면 의사에게 보고하도록 권고하십시오. 환자에게 XARELTO로 치료받는 경우 출혈을 멈추는 데 평소보다 시간이 오래 걸릴 수 있으며 멍 및/또는 출혈이 더 쉽게 발생할 수 있음을 알리십시오.

  [

  경고 및 주의사항 (5.2) 참조]

  .

• 환자가 척추 마취 또는 척추 천자를 받은 적이 있는 경우, 특히 NSAID 또는 혈소판 저해제를 병용하는 경우, 환자에게 등 통증, 저림, 무감각(특히 하지), 근육 약화, 대변 또는 요실금과 같은 척추 또는 경막외 혈종의 징후 및 증상을 주의 깊게 관찰하도록 권고하십시오. 이러한 증상이 나타나면 환자에게 즉시 의사에게 연락하도록 권고하십시오.

  [

  경고 참조]

  .

침습적 시술 또는 수술

환자에게 침습적 시술(치과 시술 포함)을 받기 전에 XARELTO를 복용하고 있음을 담당 의료 전문가에게 알리도록 지시하십시오.

병용 약물 및 허브 제제

환자에게 처방약, 일반 의약품 또는 허브 제제를 복용하고 있거나 복용할 계획이 있는 경우 담당 의사 및 치과 의사에게 알리도록 권고하여 담당 의료 전문가가 잠재적인 상호 작용을 평가할 수 있도록 하십시오.

[

약물 상호 작용 (7) 참조]

.

임신 및 임신 관련 출혈

• 환자에게 XARELTO 치료 중 임신을 하거나 임신할 계획이 있는 경우 즉시 의사에게 알리도록 권고하십시오.

  [

  특정 환자군에서의 사용 (8.1) 참조]

  .

• XARELTO를 투여받는 임산부에게 출혈이나 출혈 증상이 나타나면 즉시 의사에게 보고하도록 권고하십시오.

  [

  경고 및 주의사항 (5.7) 참조]

  .

수유

환자에게 항응고제 치료 중 모유 수유 중이거나 모유 수유를 계획 중인 경우 모체와 아기에게 XARELTO의 이점과 위험에 대해 의사와 상담하도록 권고하십시오.

[

특정 환자군에서의 사용 (8.2) 참조]

.

가임 여성 및 남성

임신 가능성이 있는 환자에게 임신 계획에 대해 의사와 상담하도록 권고하십시오.

[

특정 환자군에서의 사용 (8.3) 참조]

.

SPL 미분류 섹션

제조:

Janssen Pharmaceuticals, Inc.

Titusville, NJ 08560

라이선스:

Bayer HealthCare AG

51368 Leverkusen, Germany

특허 정보: www.janssenpatents.com

© 2011–2021 Janssen Pharmaceutical Companies

복용 안내

MEDICATION GUIDE
	XARELTO ® (zah-REL-toe) (rivaroxaban) tablets		XARELTO ® (zah-REL-toe) (rivaroxaban) oral suspension
This Medication Guide has been approved by the U.S. Food and Drug Administration			Revised: 02/2023
XARELTO에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇입니까? XARELTO는 다음을 포함한 심각한 부작용을 일으킬 수 있습니다. XARELTO 복용을 중단하면 혈전 위험이 증가합니다. 심장 판막 문제(비판막성)로 인한 것이 아닌 심방세동(불규칙적인 심장 박동의 한 유형)이 있는 사람들은 심장에 혈전이 생길 위험이 높아지며, 이는 뇌로 이동하여 뇌졸중을 일으키거나 신체의 다른 부분으로 이동할 수 있습니다. XARELTO는 혈전 형성을 예방하여 뇌졸중 위험을 낮춥니다. XARELTO 복용을 중단하면 혈액에 혈전이 생길 위험이 높아질 수 있습니다. XARELTO를 복용하는 의사와 상담하지 않고 XARELTO 복용을 중단하지 마십시오. XARELTO 복용을 중단하면 뇌졸중 위험이 높아집니다. XARELTO 복용을 중단해야 하는 경우, 의사가 혈전 형성을 예방하기 위해 다른 혈액 희석제를 처방할 수 있습니다. 출혈 위험 증가. XARELTO는 출혈을 일으킬 수 있으며, 이는 심각하고 사망에 이를 수 있습니다. 이는 XARELTO가 혈액 응고를 낮추는 혈액 희석제(항응고제)이기 때문입니다. XARELTO 치료 중에는 멍이 더 쉽게 들 수 있으며 출혈이 멈추는 데 시간이 더 걸릴 수 있습니다. XARELTO를 복용하고 다른 의학적 문제가 있는 경우 출혈 위험이 더 높을 수 있습니다. 다음을 포함하여 출혈 위험을 증가시키는 다른 약을 복용하는 경우 XARELTO를 복용하면 출혈 위험이 더 높을 수 있습니다. 아스피린 또는 아스피린 함유 제품 장기간(만성) 비스테로이드성 항염증제(NSAID) 사용 와파린 나트륨(Coumadin ®, Jantoven ®) 헤파린이 함유된 약 클로피도그렐(Plavix ®) 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 또는 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI) 혈전을 예방하거나 치료하는 다른 약 의사에게 이러한 약을 복용하는지 알려주십시오. 약이 위에 나열된 약 중 하나인지 확실하지 않으면 의사 또는 약사에게 문의하십시오. 자신이나 자녀에게 다음과 같은 출혈 징후나 증상이 나타나면 즉시 의사에게 연락하거나 의료 도움을 받으십시오. 예상치 못한 출혈 또는 오랫동안 지속되는 출혈, 예를 들어: 자주 발생하는 코피 잇몸에서의 비정상적인 출혈 평소보다 심한 월경 출혈 또는 질 출혈 심하거나 통제할 수 없는 출혈 붉은색, 분홍색 또는 갈색 소변 밝은 빨간색 또는 검은색 대변(타르처럼 보임) 피나 혈전을 토해냄 피를 토하거나 토사물이 “커피 찌꺼기”처럼 보임 두통, 현기증 또는 쇠약 상처 부위의 통증, 부기 또는 새로운 배액 척추 또는 경막 외 혈전(혈종). XARELTO와 같은 혈액 희석제(항응고제)를 복용하고 척추 및 경막 외 영역에 약물을 주입하거나 척추 천자를 받은 사람들은 장기간 또는 영구적으로 움직일 수 없는 능력(마비)을 유발할 수 있는 혈전이 생길 위험이 있습니다. 다음과 같은 경우 척추 또는 경막 외 혈전이 생길 위험이 더 높습니다. 특정 약을 투여하기 위해 등에 경막 외 카테터라는 가는 관을 삽입한 경우 NSAID 또는 혈액 응고를 방지하는 약을 복용하는 경우 어렵거나 반복적인 경막 외 또는 척추 천자의 병력이 있는 경우 척추에 문제가 있거나 척추 수술을 받은 병력이 있는 경우 XARELTO를 복용하고 척추 마취를 받거나 척추 천자를 받는 경우, 의사가 척추 또는 경막 외 혈전 증상을 주의 깊게 관찰해야 합니다. 의사에게 즉시 알려주십시오.
	등 통증 따끔거림 마비	근육 약화(특히 다리와 발) 장이나 방광 조절 상실(실금)
XARELTO는 인공 심장 판막이 있는 사람에게는 사용하지 않습니다. XARELTO는 특히 삼중 항체 검사가 양성인 경우 항인지질 증후군(APS)이 있는 사람에게는 사용하지 않습니다.
XARELTO는 무엇입니까? XARELTO는 다음과 같은 용도로 사용되는 처방약입니다. 심장 판막 문제로 인한 것이 아닌 심방 세동이라는 질환이 있는 성인의 뇌졸중 및 혈전 위험 감소. 심방 세동이 있으면 심장의 일부가 제대로 뛰지 않습니다. 이로 인해 혈전이 생길 수 있으며, 혈전은 뇌로 이동하여 뇌졸중을 일으키거나 신체의 다른 부위로 이동할 수 있습니다. 다리 정맥의 혈전(심부 정맥 혈전증 또는 DVT) 또는 폐의 혈전(폐색전증 또는 PE) 치료 혈전 치료를 받은 후 최소 6개월 동안 DVT 또는 PE 위험이 지속되는 성인의 혈전 재발 위험 감소. 고관절 또는 무릎 수술을 받은 성인의 다리 및 폐 혈전 예방. 급성 질환으로 입원한 성인 및 퇴원 후 혈전 위험이 있는 성인(이동성 감소 및 혈전 위험 증가로 인해)으로서 출혈 위험이 높지 않은 경우 혈전 예방. XARELTO는 저용량 아스피린과 함께 사용하여 다음과 같은 용도로 사용됩니다. 관상 동맥 질환(심장으로의 혈액 공급이 감소하거나 차단되는 질환)이 있는 성인의 심각한 심장 문제, 심장 마비 및 뇌졸중 위험 감소. 다리로의 혈액 흐름이 감소하는 말초 동맥 질환(PAD)이 있는 성인의 다리 혈액 흐름 갑작스러운 감소, 주요 절단, 심각한 심장 문제 또는 뇌졸중 위험 감소(최근 다리로의 혈액 흐름을 개선하기 위한 시술을 받은 성인 포함). XARELTO는 다음과 같은 용도로 어린이에게 사용됩니다. 혈전 치료 또는 혈전 재발 위험 감소(출생부터 18세 미만의 어린이로서 혈전 치료를 위해 주사 또는 정맥 주입 약물을 최소 5일 동안 투여받은 경우). 폰탄 수술 후 선천성 심장 질환이 있는 2세 이상의 어린이의 혈전 예방. XARELTO는 다음과 같은 경우 6개월 미만의 어린이에게 연구되지 않았으며 권장되지 않습니다. 출생 시 성장 기간(임신 기간)이 37주 미만인 경우 경구 섭취가 10일 미만인 경우, 또는 체중이 5.7파운드(2.6kg) 미만인 경우
본인 또는 자녀에게 다음과 같은 경우 XARELTO를 복용하지 마십시오. 현재 특정 유형의 비정상적인 출혈이 있는 경우. 현재 비정상적인 출혈이 있는 경우 XARELTO를 복용하기 전에 의사와 상담하십시오. 리바록사반 또는 XARELTO의 성분 중 하나에 알레르기가 있는 경우. XARELTO의 성분 전체 목록은 이 약물 안내서의 끝부분을 참조하십시오.
XARELTO를 복용하기 전에 본인 또는 자녀의 모든 의학적 상태를 의사에게 알리십시오. 특히 다음과 같은 경우 알리십시오. 출혈 문제가 있거나 과거에 있었던 경우 간 또는 신장 문제가 있는 경우 항인지질 증후군(APS)이 있는 경우 임신 중이거나 임신을 계획하고 있는 경우. XARELTO가 태아에게 해로운지 여부는 알려져 있지 않습니다. 임신 중에 XARELTO 치료를 받는 동안 임신 사실을 즉시 의사에게 알리십시오. 임신 중에 XARELTO를 복용하면 본인 또는 태아의 출혈 위험이 증가할 수 있습니다. 임신 가능성이 있는 여성: XARELTO 치료를 받는 동안 임신 계획에 대해 의사와 상담하십시오. XARELTO를 포함한 혈액 희석제를 사용하는 경우 심각한 자궁 출혈 위험에 대해 의사와 상담하십시오. 임신 중에 XARELTO를 복용하는 경우 출혈 또는 혈액 손실의 징후나 증상이 나타나면 즉시 의사에게 알리십시오. 출혈의 징후 및 증상은 ” XARELTO에 대해 가장 중요한 정보는 무엇입니까?“를 참조하십시오. 모유 수유 중이거나 모유 수유를 계획하고 있는 경우. XARELTO는 모유로 이행될 수 있습니다. XARELTO 치료를 받는 동안 아기를 먹이는 가장 좋은 방법에 대해 의사와 상담하십시오. 본인 또는 자녀가 XARELTO를 복용하고 있음을 모든 의사와 치과 의사에게 알리십시오. 수술, 의료 또는 치과 시술을 받기 전에 XARELTO를 처방한 의사와 상담해야 합니다. 본인 또는 자녀가 복용하는 모든 약물을 의사에게 알리십시오. 처방약, 일반 의약품, 비타민 및 허브 보충제를 포함하여 모든 약물을 알리십시오. 다른 약물 중 일부는 XARELTO의 작용 방식에 영향을 미쳐 부작용을 일으킬 수 있습니다. 특정 약물은 출혈 위험을 증가시킬 수 있습니다. ” XARELTO에 대해 가장 중요한 정보는 무엇입니까?” 특히 본인 또는 자녀가 다음과 같은 약물을 복용하는 경우 의사에게 알리십시오.
	케토코나졸 에리스로마이신 페니토인 세인트 존스 워트	리토나비르 카르바마제핀 리팜핀
XARELTO는 어떻게 복용해야 합니까? XARELTO는 의사의 처방대로 정확히 복용하십시오. 의사의 지시가 없는 한 복용량을 변경하거나 XARELTO 복용을 중단하지 마십시오. 필요한 경우 의사가 복용량을 변경할 수 있습니다. 의사가 XARELTO 복용 기간을 결정합니다. 수술이나 의료 또는 치과 시술 전에 XARELTO 복용을 하루 또는 그 이상 중단해야 할 수 있습니다. 의사가 XARELTO 복용 중단 시기와 수술 또는 시술 후 XARELTO 복용 재개 시기를 알려줄 것입니다. 어떤 이유로든 XARELTO 복용을 중단해야 하는 경우, XARELTO를 처방한 의사와 상담하여 복용 중단 시기를 확인하십시오. XARELTO를 처방한 의사와 상담하지 않고 복용을 중단하지 마십시오. XARELTO 정제를 통째로 삼키기 어려운 경우, XARELTO 복용 방법에 대해 의사와 상담하십시오. XARELTO가 부족하지 않도록 하십시오. XARELTO가 부족하기 전에 처방전을 다시 받으십시오. 고관절 또는 무릎 수술 후 퇴원할 때, 복용량을 놓치지 않도록 XARELTO를 준비해 두십시오. XARELTO를 과량 복용한 경우, 가장 가까운 병원 응급실로 가거나 즉시 의사에게 연락하십시오. XARELTO를 복용하는 경우: 심장 판막 문제로 인한 것이 아닌 심방 세동: XARELTO를 저녁 식사와 함께 하루에 1회 복용하십시오. XARELTO 복용량을 놓친 경우, 같은 날 기억나는 대로 복용하십시오. 다음 복용량은 정해진 시간에 복용하십시오. 다리 또는 폐의 정맥 혈전: XARELTO를 하루에 1회 또는 2회 의사의 처방대로 복용하십시오. 10mg 복용량의 경우, XARELTO를 음식과 함께 또는 음식 없이 복용하십시오. 15mg 및 20mg 복용량의 경우, XARELTO를 매일 같은 시간에 음식과 함께 복용하십시오. 복용량을 놓친 경우: XARELTO 15mg 복용량을 하루에 2회 복용하는 경우 (하루 총 30mg의 XARELTO 복용): 같은 날 기억나는 대로 XARELTO를 복용하십시오. 놓친 복용량을 보충하기 위해 2회 복용량을 동시에 복용할 수 있습니다. 다음 복용량은 정해진 시간에 복용하십시오. XARELTO를 하루에 1회 복용하는 경우: 같은 날 기억나는 대로 XARELTO를 복용하십시오. 다음 복용량은 정해진 시간에 복용하십시오. 고관절 또는 무릎 수술: XARELTO를 하루에 1회, 음식과 함께 또는 음식 없이 복용하십시오. XARELTO 복용량을 놓친 경우, 같은 날 기억나는 대로 복용하십시오. 다음 복용량은 정해진 시간에 복용하십시오. 급성 질환으로 입원한 환자의 혈전: 입원 중 및 퇴원 후 의사의 처방대로 XARELTO를 하루에 1회, 음식과 함께 또는 음식 없이 복용하십시오. XARELTO 복용량을 놓친 경우, 같은 날 기억나는 대로 복용하십시오. 다음 복용량은 정해진 시간에 복용하십시오. 관상 동맥 질환 환자의 심각한 심장 문제, 심장 마비 및 뇌졸중 위험 감소: XARELTO 2.5mg을 하루에 2회, 음식과 함께 또는 음식 없이 복용하십시오. XARELTO 복용량을 놓친 경우, 다음 복용량을 정해진 시간에 복용하십시오. 의사의 지시대로 아스피린 75mg~100mg을 하루에 1회 복용하십시오. 말초 동맥 질환 환자 (최근 다리 혈류 개선 시술을 받은 환자 포함)의 다리 혈류 급격 감소, 주요 절단, 심각한 심장 문제 또는 뇌졸중 위험 감소: XARELTO 2.5mg을 하루에 2회, 음식과 함께 또는 음식 없이 복용하십시오. XARELTO 복용량을 놓친 경우, 다음 복용량을 정해진 시간에 복용하십시오. 의사의 지시대로 아스피린 75mg~100mg을 하루에 1회 복용하십시오. XARELTO를 복용하는 어린이: XARELTO 복용량은 어린이의 체중에 따라 달라지며, 어린이의 의사가 계산합니다. 어린이의 의사가 XARELTO를 음식과 함께 또는 음식 없이 복용할 수 있는지 알려줄 것입니다. 성인 보호자가 복용량을 투여해야 합니다. 어린이가 정제를 복용하는 경우, 정제를 통째로 복용해야 하며, 낮은 복용량의 XARELTO를 제공하기 위해 정제를 쪼개서는 안 됩니다. 어린이가 구강 현탁액을 복용하는 경우, 원래 포장에 포함된 주사기를 사용하십시오. 현탁액은 약국에서 준비됩니다. 어린이에게 XARELTO 구강 현탁액을 적절히 투여하는 방법은 포장에 포함된 사용 지침을 참조하십시오. 의사와 상담하지 않고 XARELTO 구강 현탁액 또는 정제를 바꾸지 마십시오. 어린이가 구토하거나 토해낸 경우: 구강 현탁액을 복용한 직후 또는 30분 이내에 구토하거나 토해낸 경우, 새로운 전체 복용량을 투여하십시오. 구강 현탁액을 복용한 후 30분 이상 지나서 구토하거나 토해낸 경우, 다시 투여하지 마십시오. 다음 복용량은 정해진 시간에 투여하십시오. 구토 또는 토해가 지속되는 경우, 즉시 어린이의 의사에게 연락하십시오. 어린이가 복용량을 놓친 경우: 어린이가 XARELTO를 하루에 1회 복용하는 경우, 같은 날 기억나는 대로 복용량을 투여하십시오. 불가능한 경우, 해당 복용량을 건너뛰고 다음 복용량은 정해진 시간에 투여하십시오. 어린이가 XARELTO를 하루에 2회 복용하는 경우, 놓친 아침 복용량을 기억나는 대로 투여하십시오. 놓친 아침 복용량을 저녁 복용량과 함께 투여할 수 있습니다. 그러나 놓친 저녁 복용량은 같은 저녁에만 투여할 수 있습니다. 어린이가 XARELTO를 하루에 3회 복용하는 경우, 놓친 복용량을 건너뛰고 다음 복용량은 정해진 시간에 투여하십시오.
XARELTO의 가능한 부작용은 무엇입니까? XARELTO는 심각한 부작용을 일으킬 수 있습니다. 참조 ” XARELTO에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇입니까?” 성인에서 XARELTO의 가장 흔한 부작용은 출혈이었습니다. 어린이에서 XARELTO의 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다.
	출혈 구토	기침 위장염
부작용에 대한 의학적 조언은 의사에게 문의하십시오. FDA에 부작용을 보고할 수 있습니다. 1 800-FDA-1088.
XARELTO는 어떻게 보관해야 합니까? XARELTO 정제 및 현탁액은 섭씨 20~25도(화씨 68~77도)의 실온에 보관하십시오. XARELTO 현탁액의 경우 주사기와 병을 원래 포장 상자에 똑바로 세워 보관하십시오. 하지 마십시오 XARELTO 현탁액을 냉동하십시오. XARELTO 및 모든 의약품을 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오. 병에 적힌 “폐기 후” 날짜가 지난 XARELTO 현탁액은 폐기하십시오.
XARELTO의 안전하고 효과적인 사용에 대한 일반 정보. 의약품은 때때로 의약품 안내서에 나열된 목적 이외의 목적으로 처방됩니다. 처방되지 않은 질환에 XARELTO를 사용하지 마십시오. 동일한 증상이 있어도 다른 사람에게 XARELTO를 주지 마십시오. 해를 입힐 수 있습니다. 약사 또는 의사에게 의료 전문가를 위해 작성된 XARELTO에 대한 정보를 문의할 수 있습니다.
XARELTO의 성분은 무엇입니까? 활성 성분: 리바록사반 비활성 성분 정제: 크로스카멜로스나트륨, 히프로멜로스, 유당 일수화물, 마그네슘 스테아레이트, 미결정 셀룰로스 및 라우릴 황산나트륨. XARELTO 2.5mg 정제의 독점적 필름 코팅 혼합물은 Opadry ® Light Yellow이며 다음을 포함합니다. 황색 산화철, 히프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 3350 및 이산화티탄. XARELTO 10mg 정제의 독점적 필름 코팅 혼합물은 Opadry ® Pink이며 다음을 포함합니다. 적색 산화철, 히프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 3350 및 이산화티탄. XARELTO 15mg 정제의 독점적 필름 코팅 혼합물은 Opadry ® Red이며 다음을 포함합니다. 적색 산화철, 히프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜 3350 및 이산화티탄. XARELTO 20mg 정제의 독점적 필름 코팅 혼합물은 Opadry ® II Dark Red이며 다음을 포함합니다. 적색 산화철, 폴리에틸렌 글리콜 3350, 폴리비닐 알코올(부분 가수분해), 활석 및 이산화티탄. 경구 현탁액의 비활성 성분: 무수 구연산, 히프로멜로스, 만니톨, 미결정 셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 벤조산나트륨, 수크랄로스, 달콤하고 크리미한 향료 및 잔탄 검. 제조: Janssen Pharmaceuticals, Inc. Titusville, NJ 08560 라이선스: Bayer HealthCare AG 51368 Leverkusen, Germany 특허 정보: www.janssenpatents.com © 2011–2021 Janssen Pharmaceutical Companies 상표는 해당 소유자의 자산입니다. 자세한 내용은 www.XARELTO-US.com을 방문하거나 1-800-526-7736으로 전화하십시오.

자렐토®(zah-REL-toe) (리바록사반) 경구 투여용 현탁액 사용 설명서

본 사용 설명서는 XARELTO 구강 현탁액의 투여 방법에 대한 정보를 제공합니다.

XARELTO를 투여하기 전과 재충전을 받을 때마다 본 사용 설명서를 읽으십시오. 새로운 정보가 있을 수 있습니다. 본 첨부 문서는 귀하의 자녀의 의학적 상태 또는 치료에 대해 의사와 상담하는 것을 대신할 수 없습니다.

중요 정보:

• XARELTO 현탁액은 구강 투여 전용입니다.
• 의사의 처방에 따라 자녀에게 XARELTO를 투여하십시오. 성인 보호자가 투여해야 합니다. 투여에 대한 질문이 있으면 의사 또는 약사에게 문의하십시오.
• XARELTO 구강 현탁액과 함께 제공된 구강 투여 주사기를 사용하십시오. 구강 투여 주사기가 없거나 분실 또는 손상된 경우 의사 또는 약사에게 문의하십시오.

보관 정보

XARELTO 구강 현탁액은 실온,

68°F to 77°F (20°C to 25°C)에서 보관하십시오.

냉동하지 마십시오.

구강 투여 주사기가 들어 있는 병을 원래 상자에 넣어 세워서 보관하십시오.

XARELTO 및 모든 의약품을 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오.

XARELTO 구강 투여 주사기:

측면 1: 밀리리터(mL) 단위 투여	측면 2: 색상 띠가 있는 투여 * (mL)
* 색상 띠는 처방된 용량을 뽑는 데 도움이 됩니다.

XARELTO 병

1단계

준비

XARELTO 병에 있는 “폐기 날짜”를 확인하십시오.

“폐기 날짜”가 지났으면

사용하지 마십시오 의사 또는 약사에게 연락하십시오.

손을 씻으십시오.

비누와 미지근한 물로 손을 잘 씻으십시오.

2단계	XARELTO 준비

사용하기 전에 매번 병을 천천히 10초 동안 흔들어 주십시오.

거품이 생기지 않도록 병을 너무 세게 흔들지 마십시오. 거품이 생기면 잘못된 용량을 투여할 수 있습니다.

XARELTO 구강 현탁액을 확인하십시오.

병 바닥에 덩어리나 과립이 있으면 병을

천천히 다시

10초 동안 흔들어 주십시오.

3단계

처방된 용량 확인

용량 선을 찾으십시오.

주사기의 양쪽을 사용하여 용량을 설정할 수 있습니다.

주사기의 mL 측면을 사용하는 경우:

플런저 상단이 처방된 mL와 일치해야 합니다.

주사기의 색상 측면을 사용하는 경우:

플런저 상단이

색상 띠 하단에 있는 처방된 mL 용량 선과 일치해야 합니다.

XARELTO 구강 현탁액과 함께 제공된 구강 투여 주사기만 사용하십시오.

용량이 5mL를 초과하는 경우.

동일한 주사기를 두 번 이상 사용해야 합니다. 용량을 완료하려면 4단계와 5단계를 반복하십시오. 확실하지 않으면 약사에게 문의하십시오.

4단계

처방된 용량 설정

공기를 제거하기 위해 플런저를 끝까지 밀어넣습니다.

경구 투여 주사기를 병 어댑터에 삽입합니다.

병에서 뚜껑을 땁니다.

제거하지 마십시오 병에서 병 어댑터를 제거하지 마십시오.

주사기 끝을 병 어댑터에 삽입합니다.

경구 투여 주사기를 채웁니다.

그림과 같이 병을 거꾸로 뒤집습니다.

플런저를 당겨 경구 투여 주사기를 채웁니다.

처방된 복용량 선을 약간 지나도록 공기 방울을 제거하는 데 도움이 됩니다.

주의:

충분한 양의 약이 있는지 확인하십시오. 부분 복용량을 복용하지 마십시오.

주사기를 두드려 공기 방울을 위로 이동시킵니다.

이렇게 하면 정확한 복용량을 설정하는 데 도움이 됩니다.

처방된 복용량으로 조정합니다.

주사기의 mL 측면을 사용하는 경우: 플런저를 밀어 처방된 복용량 선과 일치시킵니다.

주사기의 색상 측면을 사용하는 경우: 플런저를 밀어 처방된 mL 복용량 선과 일치시킵니다.

색상 띠의 아래쪽.

경구 투여 주사기를 제거합니다.

병을 평평한 표면에 놓습니다.

병에서 경구 투여 주사기를 제거합니다.

5단계	복용량을 투여합니다.

복용량을 투여합니다.

경구 투여 주사기를 아이의 입에 부드럽게 넣습니다.

주사기 끝을 뺨 쪽으로 향하게 하고 플런저를 천천히 누릅니다.

이렇게 하면 아이가 자연스럽게 삼킬 수 있습니다.

아이가 전체 복용량을 삼켰는지 확인하십시오.

아이가 반복적으로 토하거나 약을 뱉어내는 경우, 즉시 아이의 의사에게 연락하십시오.

복용량이 5mL 이상인 경우, 동일한 주사기를 두 번 이상 사용해야 합니다. 4단계와 5단계를 반복하여 복용량을 완료합니다.

6단계	헹구고 보관합니다.

XARELTO 병을 닫고 경구 투여 주사기를 헹굽니다.

경구 투여 주사기를 수돗물로 헹구고 공기 중에서 말립니다.

넣지 마십시오 식기 세척기에 경구 투여 주사기를 넣지 마십시오.

XARELTO 병과 주사기 폐기

• XARELTO 병을 가정 쓰레기통에 버립니다.
• 사용한 경구 투여 주사기를 새 XARELTO 병의 개구부와 함께 버립니다.
• XARELTO 현탁액을 배수구에 버리지 마십시오 (예: 싱크대, 변기, 샤워실 또는 욕조).

• 하지 마십시오 병을 재활용합니다.

제조:

Janssen Pharmaceuticals, Inc.

Titusville, NJ 08560

라이선스:

Bayer HealthCare AG

51368 Leverkusen, Germany

특허 정보: www.janssenpatents.com

© 2021 Janssen Pharmaceutical Companies

이 사용 설명서는 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다.

발행: 2023년 2월

주요 표시면 – 2.5mg 정제 병 라벨

NDC 50458-577-60

Xarelto

®

(rivaroxaban)

정제 2.5 mg

동봉된

복약 안내서를 각 환자에게 제공하십시오.

각 정제는

리바록사반 2.5mg을 함유하고 있습니다.

Rx only

60 정

주요 표시 패널 – 10mg 정제 병 라벨

NDC 50458-580-30

자렐토

®

(리바록사반)

정제 10 mg

각 환자에게 동봉된

약물 안내서를 제공하십시오.

각 정제에는

리바록사반 10 mg가 함유되어 있습니다.

처방전 전용

30 정제

주요 표시 부분 – 15mg 정제병 라벨

NDC 50458-578-30

Xarelto

®

(rivaroxaban)

Tablets 15 mg

각 환자에게 동봉된

복약 안내서를 제공하십시오.

각 정제는

리바록사반 15mg을 함유하고 있습니다.

Rx only

30 Tablets

주 표시면 – 20mg 정제 병 라벨

NDC 50458-579-30

Xarelto

®

(rivaroxaban)

Tablets 20 mg

각 환자에게 동봉된

복약 안내서를 제공하십시오.

각 정제는

리바록사반 20mg을 함유하고 있습니다.

Rx only

30 Tablets

주요 표시면 – 키트 상자

Xarelto

®

(리바록사반) 정제

NDC 50458-584-51

Rx only

내부의 전체 처방 정보(

박스형 경고 및 복약 안내 포함)를 참조하십시오.

심부정맥 혈전증 치료 및 폐색전증 치료를 위한

스타터 팩

1~21일 차

정제당 15mg, 1일 2회

42정

22~30일 차

정제당 20mg, 1일 1회

9정

최초 30일 공급량

여기를 들어 올려서 엽니다

주요 표시 패널 – 1 mg/mL 병 포장

NDC 50458-575-01

Xarelto

®

(리바록사반)

경구 현탁액용

1 mg/mL

(재구성 시)

약사:

• 투약 전에

  재구성해야 합니다.

• 보호자에게 적절한 사용법을 알려주십시오.

주의: 동봉된 약물 안내서를

각 환자에게 제공하십시오.

경구 투여 전용

처방전에 의해서만 구입 가능

janssen

Tags: IL12

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