의약품 제조업체: Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc (Updated: 2025-01-07)
처방 정보 하이라이트
XALKORI® (crizotinib) 캡슐, 경구용
XALKORI® (crizotinib) 경구용 펠릿
미국 최초 승인: 2011
최근 주요 변경 사항
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복용량 및 투여 방법 (2) |
9/2023 |
적응증 및 용법
XALKORI는 다음 질환 치료에 적응되는 키나아제 억제제입니다.
- •
- FDA 승인 검사에서 종양이 역형성 림프종 키나아제 (ALK) 또는 ROS1 양성으로 확인된 전이성 비소세포 폐암 (NSCLC) 성인 환자. (1.1, 2.1)
- •
- ALK 양성인 재발성 또는 불응성 전신 역형성 대세포 림프종 (ALCL)을 가진 1세 이상 소아 환자 및 청소년. (1.2, 2.3)
- o
- 사용 제한: 재발성 또는 불응성 전신 ALK 양성 ALCL을 가진 고령 환자에서 XALKORI의 안전성과 효 efficacy는 확립되지 않았습니다.
- •
- ALK 양성인 절제 불가능, 재발성 또는 불응성 염증성 근섬유모세포종양 (IMT)을 가진 성인 및 1세 이상 소아 환자. (1.3, 2.3)
복용량 및 투여 방법
금기
없음. (4)
경고 및 주의사항
- •
- 간독성: 치명적인 간독성이 발생했습니다. 정기적인 간 검사로 모니터링하십시오. XALKORI를 일시적으로 중단하거나, 용량을 줄이거나, 영구적으로 중단하십시오. (2.2, 2.6, 5.1)
- •
- 간질성 폐 질환 (ILD)/폐렴: ILD/폐렴 환자의 경우 영구적으로 중단하십시오. (2.6, 5.2)
- •
- QT 간격 연장: QTc 연장 병력이 있거나 소인이 있거나 QT를 연장하는 약물을 복용하는 환자의 심전도 및 전해질을 모니터링하십시오. XALKORI를 일시적으로 중단하거나, 용량을 줄이거나, 영구적으로 중단하십시오. (2.6, 5.3)
- •
- 서맥: XALKORI는 서맥을 유발할 수 있습니다. 심박수와 혈압을 정기적으로 모니터링하십시오. XALKORI를 일시적으로 중단하거나, 용량을 줄이거나, 영구적으로 중단하십시오. (2.6, 5.4)
- •
- 심각한 시력 상실: XALKORI는 심각한 시력 상실을 포함한 시력 변화를 유발할 수 있습니다. 치료 기간 동안 안구 독성을 모니터링하고 평가하십시오. 심각한 시력 상실 환자의 경우 XALKORI를 중단하십시오. (2.2, 2.6, 5.5)
- •
- ALCL 소아 및 청소년 환자 또는 IMT 소아 환자의 위장 독성: XALKORI는 심각한 메스꺼움, 구토, 설사 및 구내염을 유발할 수 있습니다. 표준 항구토제 및 지사제를 제공하십시오. XALKORI를 일시적으로 중단하거나, 용량을 줄이거나, 영구적으로 중단하십시오. (2.6, 5.6)
- •
- 배아-태아 독성: 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 가임기 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험과 효과적인 피임법 사용에 대해 알리십시오. (5.7, 8.1, 8.3)
이상 반응
NSCLC 성인 환자에서 가장 흔한 이상 반응 (≥25%)은 시각 장애, 메스꺼움, 설사, 구토, 부종, 변비, 트랜스아미나제 상승, 피로, 식욕 감소, 상기도 감염, 현기증 및 신경병증입니다. (6.1)
ALCL 환자에서 가장 흔한 이상 반응 (≥35%)은 설사, 구토, 메스꺼움, 시각 장애, 두통, 근골격계 통증, 구내염, 피로, 식욕 감소, 발열, 복통, 기침 및 가려움증입니다. 3-4등급의 실험실 이상 (≥15%)은 호중구 감소증, 림프구 감소증 및 혈소판 감소증입니다. (6.1)
IMT 성인 환자에서 가장 흔한 이상 반응 (≥35%)은 시각 장애, 메스꺼움 및 부종입니다. (6.1)
IMT 소아 환자에서 가장 흔한 이상 반응 (≥35%)은 구토, 메스꺼움, 설사, 복통, 발진, 시각 장애, 상기도 감염, 기침, 발열, 근골격계 통증, 피로, 부종, 변비 및 두통입니다. (6.1)
의심되는 이상 반응을 보고하려면 Pfizer Inc. (1-800-438-1985) 또는 FDA (1-800-FDA-1088 또는 www.fda.gov/medwatch)에 문의하십시오.
약물 상호작용 (DRUG INTERACTIONS)
환자 복약 지도 및 복약 안내서(PATIENT COUNSELING INFORMATION and Medication Guide)는 17번을 참조하십시오.
개정일: 9/2023
목차
전문 정보: 목차*
1 적응증 및 용법
1.1 ALK 또는 ROS1 양성 전이성 비소세포폐암
1.2 재발성 또는 불응성 전신 ALK 양성 역형성 대세포 림프종
1.3 절제 불가능, 재발성 또는 불응성 ALK 양성 염증성 근섬유아종
2 용법 및 용량
2.1 환자 선택
2.2 XALKORI 치료 중 권장 검사
2.3 권장 용량
2.4 투여 방법
2.5 ALCL 소아 및 청소년 환자 또는 IMT 소아 환자의 병용 치료
2.6 이상 반응에 대한 용량 조절
2.7 중등도 및 중증 간 손상에 대한 용량 조절
2.8 중증 신장 손상에 대한 용량 조절
2.9 강력한 CYP3A 저해제 병용 사용에 대한 용량 조절
3 제형 및 강도
4 금기 사항
5 경고 및 주의 사항
5.1 간 독성
5.2 간질성 폐 질환/폐렴
5.3 QT 간격 연장
5.4 서맥
5.5 심각한 시력 상실
5.6 ALCL 소아 및 청소년 환자 또는 IMT 소아 환자의 위장 독성
5.7 배아-태아 독성
6 이상 반응
6.1 임상 시험 경험
6.2 시판 후 경험
7 약물 상호작용
7.1 다른 약물이 XALKORI에 미치는 영향
7.2 XALKORI가 다른 약물에 미치는 영향
7.3 QT 간격을 연장하는 약물
7.4 서맥을 유발하는 약물
8 특정 환자군에서의 사용
8.1 임신
8.2 수유
8.3 생식 능력이 있는 여성 및 남성
8.4 소아 사용
8.5 노인 사용
8.6 간 손상
8.7 신장 손상
11 일반적 특성
12 약리학
12.1 작용 기전
12.2 약력학
12.3 약동학
13 비임상 약리학
13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 손상
14 임상 연구
14.1 ALK 또는 ROS1 양성 전이성 비소세포폐암
14.2 재발성 또는 불응성 전신 ALK 양성 역형성 대세포 림프종
14.3 절제 불가능, 재발성 또는 불응성 ALK 양성 염증성 근섬유아종
16 포장 단위/보관 및 취급
17 환자 상담 정보
- *
- 전문 정보에서 생략된 부분 또는 소분류는 나열되지 않았습니다.
1 적응증 및 사용법
1.1 ALK 또는 ROS1 양성 전이성 비소세포폐암
XALKORI는 FDA 승인 시험으로 ALK 또는 ROS1 양성으로 확인된 종양을 가진 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 성인 환자의 치료에 사용됩니다 [투여 및 투약 방법 (2.1) 참조].
1.2 재발성 또는 불응성 전신성 ALK 양성 역형성 대세포 림프종
XALKORI는 재발성 또는 불응성 전신성 ALK 양성 역형성 대세포 림프종(ALCL)인 1세 이상 소아 환자 및 청소년의 치료에 사용됩니다.
1.3 절제 불가능, 재발성 또는 불응성 ALK 양성 염증성 근섬유아세포종
XALKORI는 절제 불가능, 재발성 또는 불응성 ALK 양성 염증성 근섬유아세포종(IMT)인 1세 이상 성인 및 소아 환자의 치료에 사용됩니다.
2 용법 및 투여
2.1 투여 대상 환자
XALKORI를 이용한 전이성 NSCLC 치료를 위해서는 종양 검체에서 ALK 또는 ROS1 양성이 있는 환자를 선택해야 합니다 [임상 연구 (14.1, 14.2, 14.3) 참조].
NSCLC에서 ALK 및 ROS1 재배열 검출을 위한 FDA 승인 검사에 대한 정보는 http://www.fda.gov/companiondiagnostics에서 확인할 수 있습니다.
2.2 XALKORI 치료 중 권장 검사
- •
- 처음 2개월 동안은 2주마다, 그 후에는 매달 그리고 임상적으로 필요한 경우, 증가된 트랜스아미나제, 알칼리성 포스파타제 또는 총 빌리루빈이 있는 환자의 경우 증가된 간 트랜스아미나제에 대한 보다 빈번한 반복 검사를 통해 알라닌 아미노전달효소(ALT), 아스파르트산 아미노전달효소(AST) 및 총 빌리루빈을 포함한 간 기능 검사를 모니터링합니다 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].
- •
- 치료 첫 달에는 매주, 그 후에는 적어도 매달, 3등급 또는 4등급 이상의 이상, 발열 또는 감염이 발생하는 경우 더 자주 모니터링하여 감별을 포함한 완전 혈구 수를 모니터링합니다 [유해 반응 (6.1) 참조].
- •
- ALCL이 있는 소아 및 청소년 환자 또는 IMT가 있는 소아 환자의 경우, XALKORI 투여 시작 후 1개월 이내 및 그 이후 3개월마다 망막 검사를 포함한 기준 및 추적 관찰 안과 검사를 실시합니다 [경고 및 주의 사항 (5.5) 참조].
2.3 권장 용량
XALKORI의 권장 용량은 표 1에 나와 있습니다.
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적응증 |
XALKORI의 권장 용량 |
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ALK 또는 ROS1 양성 전이성 NSCLC |
성인: |
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재발성 또는 불응성 전신성 ALK 양성 ALCL |
소아 및 청소년 환자: |
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절제 불가능, 재발성 또는 불응성 ALK 양성 IMT |
성인: |
|
소아 환자: |
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ALK 또는 ROS1 양성 전이성 비소세포폐암 성인 환자에 대한 권장 용량
- •
- ALK 또는 ROS1 양성 전이성 비소세포폐암 성인 환자에 대한 권장 용량은 질병 진행 또는 용인할 수 없는 독성이 나타날 때까지 XALKORI 캡슐 250mg을 1일 2회, 식사와 상관없이 경구 투여하는 것입니다.
- •
- 캡슐을 삼킬 수 없는 성인의 경우, 질병 진행 또는 용인할 수 없는 독성이 나타날 때까지 XALKORI 펠릿 250mg (2 x 50mg + 1 x 150mg)을 1일 2회, 식사와 상관없이 경구 투여하는 것이 권장됩니다.
ALK 양성 ALCL 소아 및 청소년 환자에 대한 권장 용량
- •
- 재발성 또는 불응성 전신 ALK 양성 ALCL 1세 이상 소아 환자 및 청소년에 대한 권장 용량은 체표면적 (BSA)을 기준으로 하며 표 2에 제시되어 있습니다.
- •
- 질병 진행 또는 용인할 수 없는 독성이 나타날 때까지 XALKORI 캡슐 또는 펠릿을 1일 2회, 식사와 상관없이 경구 투여합니다.
표 2는 XALKORI 캡슐 또는 펠릿에 대한 체표면적 (BSA) 기반 용량을 보여줍니다.
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|
체표면적 (BSA) |
280 mg/m2 달성을 위한 권장 XALKORI 용량 1일 2회 |
투여할 XALKORI 펠릿의 용량 강도 조합* |
투여할 XALKORI 캡슐의 용량 강도 조합 |
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|
0.38 ~ 0.46 m2 |
1일 2회 120mg |
1 x 20mg + 2 x 50mg |
— |
|
|
0.47 ~ 0.51 m2 |
1일 2회 140mg |
2 x 20mg + 2 x 50mg |
— |
|
|
0.52 ~ 0.61 m2 |
1일 2회 150mg |
1 x 150mg |
— |
|
|
0.62 ~ 0.80 m2 |
1일 2회 200mg |
1 x 50mg + 1 x 150mg |
— |
|
|
0.81 ~ 0.97 m2 |
1일 2회 250mg |
2 x 50mg + 1 x 150mg |
— |
|
|
0.98 ~ 1.16 m2 |
1일 2회 300mg |
150mg x 2 |
— |
|
1.17 ~ 1.33 m2 |
1일 2회 350mg |
50mg x 1 + 150mg x 2 |
— |
|
1.34 ~ 1.51 m2 |
1일 2회 400mg |
50mg x 2 + 150mg x 2 |
200mg x 2 |
|
1.52 ~ 1.69 m2 |
1일 2회 450mg |
150mg x 3 |
200mg x 1 + 250mg x 1 |
|
1.7 m2 이상 |
1일 2회 500mg |
50mg x 1 + 150mg x 3 |
250mg x 2 |
ALK 양성 IMT 소아 및 성인 환자에 대한 권장 용량
- •
- 절제 불가능하거나, 재발성이거나, 또는 불응성 ALK 양성 IMT 성인 환자에 대한 권장 용량은 표 1에 제시되어 있습니다.
- •
- 절제 불가능하거나, 재발성이거나, 또는 불응성 ALK 양성 IMT 1세 이상 소아 환자에 대한 권장 용량은 BSA를 기준으로 하며 표 3에 제시되어 있습니다.
- •
- 질병 진행 또는 용인할 수 없는 독성이 발생할 때까지 XALKORI 캡슐 또는 펠릿을 1일 2회, 음식과 함께 또는 음식 없이 경구 투여합니다.
표 3은 XALKORI 캡슐 또는 펠릿에 대한 BSA 기반 용량을 보여줍니다.
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||||
|
체표면적 (BSA) |
1일 2회 280 mg/m2 달성을 위한 권장 XALKORI 용량 1일 2회 |
투여할 XALKORI 펠릿의 용량 강도 조합* |
투여할 XALKORI 캡슐의 용량 강도 조합 |
|
|
0.38~0.46 m2 |
1일 2회 120mg |
20mg 1개 + 50mg 2개 |
— |
|
|
0.47~0.51 m2 |
1일 2회 140mg |
20mg 2개 + 50mg 2개 |
— |
|
|
0.52~0.61 m2 |
1일 2회 150mg |
150mg 1개 |
— |
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|
0.62~0.80 m2 |
1일 2회 200mg |
50mg 1개 + 150mg 1개 |
— |
|
|
0.81~0.97 m2 |
1일 2회 250mg |
50mg 2개 + 150mg 1개 |
— |
|
|
0.98~1.16 m2 |
1일 2회 300mg |
150mg 2개 |
— |
|
|
1.17 ~ 1.33 m2 |
1일 2회 350mg |
50mg 1정 + 150mg 2정 |
— |
|
1.34 ~ 1.51 m2 |
1일 2회 400mg |
50mg 2정 + 150mg 2정 |
200mg 2정 |
|
1.52 ~ 1.69 m2 |
1일 2회 450mg |
150mg 3정 |
200mg 1정 + 250mg 1정 |
|
1.7 m2 이상 |
1일 2회 500mg |
50mg 1정 + 150mg 3정 |
250mg 2정 |
2.4 투여
- •
- XALKORI 캡슐 또는 펠릿을 1일 2회, 식사와 상관없이 경구 투여합니다.
- •
- XALKORI 캡슐 또는 펠릿 복용량을 놓친 경우, 다음 복용 시간이 6시간 이내가 아니면 놓친 복용량을 보충합니다.
- •
- XALKORI 캡슐 또는 펠릿 복용 후 구토가 발생하는 경우, 추가 복용량을 복용하지 마십시오. 다음 복용량을 정기적으로 예정된 시간에 복용하십시오.
XALKORI 캡슐
- •
- XALKORI 캡슐을 1일 2회, 식사와 상관없이 통째로 삼킵니다.
- •
- XALKORI 캡슐을 씹거나, 부수거나, 분할하지 마십시오.
XALKORI 펠릿
- •
- XALKORI 펠릿은 캡슐에 담겨 제공됩니다.
- •
- XALKORI 펠릿을 씹거나 부수지 마십시오.
- •
- 캡슐에 담긴 XALKORI 펠릿을 통째로 삼키지 마십시오.
- •
- XALKORI 펠릿은 다음 2가지 방법으로 투여할 수 있습니다.
- 1.
- XALKORI 펠릿이 들어있는 캡슐을 열고 내용물을 환자의 입에 직접 넣습니다.
- 2.
- XALKORI 펠릿이 들어있는 캡슐을 열고 내용물을 환자가 준비한 경구 투여 보조기구(예: 숟가락, 약컵)에 넣습니다. 투여 보조기구를 사용하여 XALKORI 펠릿을 환자의 입에 직접 넣습니다.
- •
- 투여 직후, 모든 약물이 삼켜지도록 충분한 양의 물을 마시게 합니다.
2.5 소아 및 청소년 ALCL 환자 또는 소아 IMT 환자의 병용 치료
오심 및 구토를 예방하기 위해 XALKORI 치료 전후에 항구토제를 권장합니다. 위장 독성에 대해 표준 항구토제 및 항설사제를 제공하십시오.
탈수 위험이 있는 환자의 경우 정맥 또는 경구 수분 공급을 고려하고 임상적으로 필요한 경우 전해질을 보충합니다 [경고 및 주의 사항 (5.6) 참조].
2.6 유해 반응에 대한 용량 조절
NSCLC 또는 IMT 성인 환자의 유해 반응에 대한 권장 용량 조절은 표 4에 나와 있습니다.
|
용량 감소 |
용량 및 일정 |
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첫 번째 용량 감소 |
200mg, 1일 2회 |
|
두 번째 용량 감소 |
250mg, 1일 1회 |
|
1일 1회 250mg을 복용해도 내약성이 없는 경우 XALKORI 캡슐 또는 펠릿을 영구적으로 중단합니다. |
|
ALCL 또는 IMT 소아 환자와 ALCL 청소년 환자의 이상 반응에 대한 권장 용량 조절은 체표면적을 기준으로 하며 표 5에 제시되어 있습니다.
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|
체표면적 (BSA) |
첫 번째 용량 감소 |
두 번째 용량 감소* |
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용량 |
권장 용량 감소를 달성하기 위한 용법 및 용량 |
용량 |
권장 용량 감소를 달성하기 위한 용법 및 용량 |
|
|
0.38 ~ 0.46 m2 |
90mg 1일 2회 |
펠릿: 20mg x 2 + 50mg x 1 |
70mg 1일 2회 |
펠릿: 20mg x 1 + 50mg x 1 |
|
0.47 ~ 0.51 m2 |
100mg 1일 2회 |
펠릿: 50mg x 2 |
80mg 1일 2회 |
펠릿: 20mg x 4 |
|
0.52 ~ 0.61 m2 |
120mg 1일 2회 |
펠릿: 20mg x 1 + 50mg x 2 |
90mg 1일 2회 |
펠릿: 20mg x 2 + 50mg x 1 |
|
0.62 ~ 0.80 m2 |
150 mg 1일 2회 |
펠릿: 150 mg 1정 |
120 mg 1일 2회 |
펠릿: 20 mg 1정 + 50 mg 2정 |
|
0.81 ~ 0.97 m2 |
200 mg 1일 2회 |
펠릿: 50 mg 1정 + 150 mg 1정 |
150 mg 1일 2회 |
펠릿: 150 mg 1정 |
|
0.98 ~ 1.16 m2 |
220 mg 1일 2회 |
펠릿: 20 mg 1정 + 50 mg 1정 + 150 mg 1정 |
170 mg 1일 2회 |
펠릿: 20 mg 1정 + 150 mg 1정 |
|
1.17 ~ 1.33 m2 |
250 mg 1일 2회 |
펠릿: 50 mg 2정 + 150 mg 1정 |
200 mg 1일 2회 |
펠릿: 50 mg 1정 + 150 mg 1정 |
|
1.34 ~ 1.69 m2 |
250 mg 1일 2회 |
펠릿: 50 mg 2정 + 150 mg 1정 또는 캡슐: 250 mg 1정 |
200 mg 1일 2회 |
펠릿: 50 mg 1정 + 150 mg 1정 또는 캡슐: 200 mg 1정 |
1.7 m2 이상
400 mg
1일 2회
펠렛: 50 mg x 2 +
150 mg x 2
또는
캡슐: 200 mg x 2
250 mg
1일 2회
펠렛: 50 mg x 2 +
150 mg x 1
또는
캡슐: 250 mg x 1
비소세포폐암 또는 침윤성 흉선암 성인 환자의 혈액학적 이상 반응에 대한 권장 용량 조절
비소세포폐암 또는 침윤성 흉선암 성인 환자의 혈액학적 이상 반응에 대한 권장 용량 조절은 표 6에 제시되어 있습니다.
|
이상 반응의 중증도† |
XALKORI 용량 조절 |
|
3등급 |
2등급 이하로 회복될 때까지 투여 중단 후, 동일 용량으로 재투여. |
|
4등급 |
2등급 이하로 회복될 때까지 투여 중단 후, 다음으로 낮은 용량으로 재투여. |
치료 첫 달 동안에는 매주, 그 이후에는 최소한 매달 완전 혈구 수(differential 포함)를 모니터링하고, 3등급 또는 4등급 이상의 이상이 발생하거나 발열 또는 감염이 발생하는 경우에는 모니터링 빈도를 높입니다.
ALCL 소아 및 청소년 환자 또는 IMT 소아 환자의 혈액학적 이상 반응에 대한 권장 용량 조정
ALCL 소아 및 청소년 환자 또는 IMT 소아 환자의 혈액학적 이상 반응에 대한 권장 용량 조정은 표 7에 나와 있습니다.
|
|
|
이상 반응의 중증도 |
XALKORI 용량 조정 |
|
절대 호중구 수 (ANC) |
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0.5 x 109/L 미만 |
첫 발생: ANC가 1.0 x 109/L을 초과할 때까지 중단한 후, 다음으로 낮은 용량으로 재개합니다. 두 번째 발생:
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혈소판 수 |
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25~50 x 109/L (출혈 동반) |
혈소판 수가 50 x 109/L을 초과하고 출혈이 해소될 때까지 중단한 후, 동일한 용량으로 재개합니다. |
|
25 x 109/L 미만 |
혈소판 수가 50 x 109/L을 초과할 때까지 중단한 후, 다음으로 낮은 용량으로 재개합니다. 재발의 경우 영구적으로 중단합니다. |
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빈혈 |
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헤모글로빈 8 g/dL 미만 |
헤모글로빈이 8 g/dL 이상으로 회복될 때까지 중단한 후, 동일한 용량으로 재개합니다. |
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생명을 위협하는 빈혈; 긴급한 개입이 필요함. |
헤모글로빈이 8 g/dL 이상으로 회복될 때까지 중단한 후, 다음으로 낮은 용량으로 재개합니다. 재발의 경우 영구적으로 중단합니다. |
비혈액학적 이상반응에 대한 권장 용량 조절
비혈액학적 이상반응에 대한 권장 용량 조절은 표 8에 제시되어 있습니다.
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이상반응의 중증도* |
XALKORI 용량 조절 |
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간독성 [경고 및 주의사항 (5.1) 참조] |
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알라닌 아미노전달효소(ALT) 또는 아스파르트산 아미노전달효소(AST)가 정상 상한치(ULN)의 5배 초과이고 총 빌리루빈이 1.5배 이하인 경우 |
기준치 또는 3배 이하로 회복될 때까지 투여 중단 후, 다음으로 낮은 용량으로 재개합니다. |
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ALT 또는 AST가 ULN의 3배 초과이고 동시에 총 빌리루빈이 1.5배 초과인 경우(담즙울체 또는 용혈성 빈혈이 없는 경우) |
영구적으로 투여 중단합니다. |
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간질성 폐질환(폐렴) [경고 및 주의사항 (5.2) 참조] |
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약물 관련 간질성 폐질환/폐렴의 모든 등급 |
영구적으로 투여 중단합니다. |
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QT 간격 연장 [경고 및 주의사항 (5.3) 참조] |
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심박수 보정 QT(QTc)가 최소 2회의 별도 심전도(ECG)에서 500ms 초과인 경우 |
기준치 또는 QTc 481ms 미만으로 회복될 때까지 투여 중단 후, 다음으로 낮은 용량으로 재개합니다. |
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QTc가 500ms 초과 또는 기준치보다 60ms 이상 증가하고 Torsade de pointes 또는 다형성 심실 빈맥 또는 심각한 부정맥의 징후/증상이 있는 경우 |
영구적으로 투여 중단합니다. |
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서맥 [경고 및 주의사항 (5.4) 참조] |
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서맥†(증상이 있고 심각하며 의학적으로 중요할 수 있으며 의학적 개입이 필요함) |
환자의 연령에 따른 안정 시 심박수(연령별 표준에 따른 2.5th 백분위수 기준)로 회복될 때까지 투여 중단합니다. 다음과 같습니다.
서맥을 유발하는 것으로 알려진 병용 약물과 항고혈압제를 평가합니다. 서맥을 유발하는 병용 약물이 확인되어 중단되거나 용량이 조절되면, 무증상 서맥으로 회복되거나 위에 제시된 연령별 심박수로 회복되면 이전 용량으로 재개합니다. 서맥을 유발하는 병용 약물이 확인되지 않거나, 서맥을 유발하는 병용 약물이 중단되거나 용량이 조절되지 않으면, 무증상 서맥으로 회복되거나 위에 제시된 연령별 심박수로 회복되면 감량하여 재개합니다. |
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서맥†(생명을 위협하는 결과, 긴급 개입 필요) |
서맥을 유발하는 병용 약물이 확인되지 않으면 영구적으로 투여 중단합니다. 서맥을 유발하는 병용 약물이 확인되어 중단되거나 용량이 조절되면, 무증상 서맥으로 회복되거나 증상이 있거나 심각하고 의학적으로 중요한 서맥 관리에 나열된 심박수 기준으로 회복되면 표 4 또는 5의 두 번째 용량 감량 수준으로 재개하고 빈번하게 모니터링합니다. 재발 시 영구적으로 투여 중단합니다. |
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시력 상실을 포함한 안독성 [경고 및 주의사항 (5.5) 참조] |
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시각 증상, 1등급(경증) 또는 2등급(일상생활의 연령에 적합한 활동 수행 능력에 영향을 미치는 중등증) |
증상을 모니터링하고 안과 전문의에게 모든 증상을 보고합니다. 2등급 시각 장애의 경우 용량 감량을 고려합니다. |
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시력 상실(3등급 또는 4등급 안과 질환, 시력 현저히 감소) |
심각한 시력 상실 평가 중에는 투여 중단. 평가 결과 다른 원인이 발견되지 않으면 3등급 또는 4등급 안과 질환 또는 심각한 시력 상실의 경우 XALKORI를 영구적으로 중단합니다. |
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위장관 독성‡ [경고 및 주의 사항 (5.6) 참조] |
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오심(3등급: 3일 이상 경구 섭취 부적절, 의학적 개입 필요) |
3등급(최대 의학적 치료에도 불구하고): 호전될 때까지 중단한 후 다음으로 낮은 용량으로 재개합니다.§ |
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구토(3등급: 24시간에 6회 이상 3일 이상 지속, 의학적 개입 필요, 즉, 관을 통한 영양 공급 또는 입원; 4등급: 생명을 위협하는 결과, 긴급 개입 필요) |
3등급 또는 4등급(최대 의학적 치료에도 불구하고): 호전될 때까지 중단한 후 다음으로 낮은 용량으로 재개합니다.§ |
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설사(3등급: 기준치보다 하루 7회 이상 증가; 실금; 입원 필요; 4등급: 생명을 위협하는 결과, 긴급 개입 필요) |
3등급 또는 4등급(최대 의학적 치료에도 불구하고): 호전될 때까지 중단한 후 다음으로 낮은 용량으로 재개합니다.§ |
2.7 중등도 및 중증 간 손상에 대한 용량 조절
중등도 간 손상 환자[아스파르트산 아미노전달효소(AST) 및 총 빌리루빈이 정상 상한치(ULN)의 1.5배 초과 3배 이하]의 경우 XALKORI 권장 용량은 비소세포폐암 또는 악성 흉막중피종 성인 환자의 경우 표 4에 제시된 1차 용량 감소, 소아 ALCL 또는 악성 흉막중피종 환자 및 젊은 성인 ALCL 환자의 경우 표 5에 제시된 1차 용량 감소입니다 [특정 집단에서의 사용 (8.7), 임상 약리학 (12.3) 참조].
중증 간 손상 환자(AST 및 총 빌리루빈이 ULN의 3배 초과)의 경우 XALKORI 권장 용량은 비소세포폐암 또는 악성 흉막중피종 성인 환자의 경우 표 4에 제시된 2차 용량 감소, 소아 ALCL 또는 악성 흉막중피종 환자 및 젊은 성인 ALCL 환자의 경우 표 5에 제시된 2차 용량 감소입니다 [용법 및 용량 (2.6), 특정 집단에서의 사용 (8.7), 임상 약리학 (12.3) 참조].
2.8 중증 신장 손상에 대한 용량 조절
투석이 필요하지 않은 중증 신장 손상 환자[크레아티닌 청소율(CLcr)이 성인 환자의 경우 수정된 Cockcroft-Gault 방정식을 사용하여 계산하고 소아 환자의 경우 Schwartz 방정식을 사용하여 계산했을 때 30 mL/min 미만]의 경우 XALKORI 권장 용량은 비소세포폐암 또는 악성 흉막중피종 성인 환자의 경우 표 4에 제시된 2차 용량 감소, 소아 ALCL 또는 악성 흉막중피종 환자 및 젊은 성인 ALCL 환자의 경우 표 5에 제시된 2차 용량 감소입니다 [특정 집단에서의 사용 (8.7), 임상 약리학 (12.3) 참조].
2.9 강력한 CYP3A 저해제 병용 투여에 대한 용량 조절
강력한 CYP3A 저해제의 병용 투여는 피하십시오 [약물 상호작용 (7.1) 참조]. 강력한 CYP3A 저해제의 병용 투여가 불가피한 경우, 비소세포폐암 또는 악성 흉막중피종 성인 환자의 경우 표 4에 제시된 2차 용량 감소, 소아 ALCL 또는 악성 흉막중피종 환자 및 젊은 성인 ALCL 환자의 경우 표 5에 제시된 2차 용량 감소로 XALKORI 용량을 감소시킵니다. 강력한 CYP3A 저해제 중단 후에는 강력한 CYP3A 저해제 투여 시작 전에 사용했던 XALKORI 용량으로 재개합니다.
3 제형 및 함량
캡슐:
- •
- 200 mg: 1호 경질 젤라틴 캡슐, 백색 불투명 캡슐 몸체와 분홍색 불투명 캡, 캡에는 “Pfizer”가, 몸체에는 “CRZ 200″이 각인되어 있습니다.
- •
- 250 mg: 0호 경질 젤라틴 캡슐, 분홍색 불투명 캡과 몸체, 캡에는 “Pfizer”가, 몸체에는 “CRZ 250″이 각인되어 있습니다.
경구용 과립:
- •
- 20 mg: 4호 경질 젤라틴 캡슐, 백색 불투명 캡슐 몸체와 연청색 불투명 캡, 검정 잉크로 캡에는 “Pfizer”, 몸체에는 “CRZ 20”이 인쇄되어 있습니다.
- •
- 50 mg: 3호 경질 젤라틴 캡슐, 연회색 불투명 캡슐 몸체와 회색 불투명 캡, 검정 잉크로 캡에는 “Pfizer”, 몸체에는 “CRZ 50”이 인쇄되어 있습니다.
- •
- 150 mg: 0호 경질 젤라틴 캡슐, 연청색 불투명 캡슐 몸체와 캡, 검정 잉크로 캡에는 “Pfizer”, 몸체에는 “CRZ 150”이 인쇄되어 있습니다.
4 금기 사항
없음.
5 경고 및 주의사항
5.1 간독성 (Hepatotoxicity)
임상 시험에서 비소세포폐암에 대해 XALKORI로 치료받은 1719명의 환자 중 0.1%에서 치명적인 약물 유발 간독성이 발생했습니다. [이상반응 (6.1) 참조] ALT 또는 AST가 ULN의 3배 이상이고, 총 빌리루빈이 ULN의 2배 이상이며, 알칼리성 인산분해효소는 정상인 경우가 XALKORI로 치료받은 환자의 1% 미만에서 발생했습니다. ALT 또는 AST가 ULN의 5배를 초과하는 증가는 각각 환자의 11% 및 6%에서 발생했습니다. 환자의 1%(1.0%)는 트랜스아미나제 상승으로 인해 영구적인 투약 중단이 필요했습니다. 트랜스아미나제 증가는 일반적으로 치료 시작 후 처음 2개월 이내에 발생했습니다.
연구 ADVL0912에서 ALCL 및 IMT를 포함한 재발성 또는 불응성 종양에 대해 XALKORI로 치료받은 1~21세 사이의 환자 121명 중 71%와 79%에서 각각 AST 및 ALT의 증가가 있었으며, ALT 또는 AST가 ULN의 5배를 초과하는 증가는 각각 6%였습니다. XALKORI로 치료받은 ALCL 환자 26명 중 65%와 81%에서 각각 AST 및 ALT의 증가가 있었으며, ULN의 5배를 초과하는 증가는 각각 4%였습니다. XALKORI로 치료받은 IMT 소아 환자 14명 중 71%에서 AST 증가가 있었고 71%에서 ALT 증가가 있었습니다.
연구 A8081013에서 XALKORI로 치료받은 IMT 성인 환자 7명 중 57%와 43%에서 각각 AST 및 ALT의 증가가 있었습니다.
치료 첫 2개월 동안 2주마다, 그 후 한 달에 한 번, 그리고 임상적으로 필요에 따라 ALT, AST 및 총 빌리루빈을 포함한 간 기능 검사를 모니터링하고, 트랜스아미나제가 증가한 환자의 경우 간 트랜스아미나제, 알칼리성 인산분해효소 또는 총 빌리루빈의 증가에 대해 더 자주 반복 검사를 실시합니다. 권장 사항에 따라 간독성에 대해 XALKORI의 투여를 보류, 감량 또는 영구적으로 중단합니다. [복약 및 투여 (2.6) 참조].
5.2 간질성 폐 질환/폐렴 (Interstitial Lung Disease/Pneumonitis)
XALKORI로 치료받은 환자에서 중증, 생명을 위협하는 또는 치명적인 간질성 폐 질환(ILD)/폐렴이 발생할 수 있습니다. 비소세포폐암 환자(n=1719)에 대한 임상 시험에서 XALKORI 치료 환자의 2.9%에서 모든 등급의 ILD가 발생했고, 1%에서 3등급 또는 4등급 ILD가 발생했으며, 0.5%에서 치명적인 ILD가 발생했습니다. [이상반응 (6.1) 참조] 간질성 폐 질환은 일반적으로 XALKORI 시작 후 3개월 이내에 발생했습니다.
연구 ADVL0912에서 재발성 또는 불응성 종양(ALCL 및 IMT 포함)이 있는 1~21세 사이의 환자 121명 중 0.8%에서 ILD가 발생했습니다.
ILD/폐렴을 나타내는 폐 증상에 대해 환자를 모니터링합니다. ILD/폐렴의 다른 잠재적 원인을 배제하고, 약물 관련 ILD/폐렴으로 진단된 환자의 경우 XALKORI를 영구적으로 중단합니다. [복약 및 투여 (2.6) 참조].
5.3 QT 간격 연장 (QT Interval Prolongation)
XALKORI로 치료받은 환자에서 QTc 연장이 발생할 수 있습니다. 비소세포폐암 환자에 대한 임상 시험에서 1616명의 환자 중 2.1%에서 QTcF(Fridericia 방법으로 심박수에 대해 보정된 QT)가 500ms 이상이었고, 1582명의 환자 중 5%에서 자동 기계 판독 ECG 평가에 의해 기준치 QTcF에서 60ms 이상 증가했습니다.
연구 ADVL0912에서 QTc 연장은 환자의 4.1%에서 이상반응으로 보고되었으며, 여기에는 ALCL 환자의 8%와 IMT 소아 환자의 7%가 포함됩니다.
선천성 긴 QT 증후군 환자에게는 XALKORI 사용을 피하십시오. 울혈성 심부전, 서맥부정맥, 전해질 이상이 있거나 QT 간격을 연장하는 것으로 알려진 약물을 복용하는 환자의 ECG 및 전해질을 모니터링합니다. 권장 사항에 따라 QT/QTc 간격 연장에 대해 XALKORI의 투여를 보류, 감량 또는 영구적으로 중단합니다. [복약 및 투여 (2.6), 임상 약리학 (12.2) 참조].
5.4 서맥 (Bradycardia)
XALKORI를 투여받는 환자에서 증상성 서맥이 발생할 수 있습니다. 비소세포폐암 환자에 대한 임상 시험에서 XALKORI로 치료받은 1719명의 환자 중 13%에서 서맥이 발생했습니다. 3등급 실신은 XALKORI 치료 환자의 2.4%와 화학 요법 치료 환자의 0.6%에서 발생했습니다. [이상반응 (6.1) 참조].
연구 ADVL0912에서 XALKORI로 치료받은 1~21세 사이의 환자 121명 중 14%에서 서맥이 보고되었으며, 여기에는 환자의 0.8%에서 3등급 서맥이 포함됩니다. XALKORI로 치료받은 ALCL 환자 26명 중 19%에서 서맥(모두 1등급)이 보고되었습니다. XALKORI로 치료받은 IMT 소아 환자 14명 중 14%에서 서맥이 보고되었으며, 여기에는 환자의 7%에서 3등급 서맥이 포함됩니다.
가능한 한 서맥을 유발하는 것으로 알려진 다른 약물(예: 베타 차단제, 비디히드로피리딘-칼슘 채널 차단제, 클로니딘 및 디곡신)과 XALKORI를 병용 투여하지 마십시오. 심박수와 혈압을 정기적으로 모니터링합니다. 서맥이 발생하면 서맥을 유발하는 것으로 알려진 병용 약물의 사용을 재평가합니다. 권장 사항에 따라 서맥에 대해 XALKORI의 투여를 보류, 감량 또는 영구적으로 중단합니다. [복약 및 투여 (2.6) 참조].
5.5 중증 시력 상실 (Severe Visual Loss)
비소세포폐암 환자에 대한 모든 임상 시험에서 시력 상실을 동반한 4등급 시야 결손의 발생률은 1719명의 환자 중 0.2%였습니다. [이상반응 (6.1) 참조] 시신경 위축 및 시신경 장애가 시력 상실의 잠재적 원인으로 보고되었습니다.
연구 ADVL0912에서 XALKORI를 투여받은 121명의 환자 중 46%에서 시각 장애가 발생했으며, 여기에는 ALCL 환자 26명 중 65%와 IMT 환자 14명 중 50%가 포함됩니다. 시각 장애를 경험한 56명의 환자 중 IMT 소아 환자 1명에서 3등급 근시성 시신경 장애가 발생했습니다. 가장 흔한 시각 증상은 시야 흐림 및 시력 장애였습니다.
치료 중 모든 환자에 대해 매달 시각 증상을 평가하는 것이 권장됩니다. 새로운 시각 증상이 나타나면 안과 전문의에게 보고하십시오.
소아 및 청소년 ALCL 환자 또는 소아 IMT 환자의 경우, XALKORI 투여 시작 후 1개월 이내 및 이후 3개월마다 망막 검사를 포함한 안과 검사를 시행하십시오. 안과 검사는 최대 교정 시력, 망막 사진, 시야, 광간섭 단층 촬영(OCT) 및 기타 적절한 평가로 구성되어야 합니다 [see Dosage and Administration (2.6), Adverse Reactions (6.1)].
다른 원인이 확인되지 않는 한 3등급 또는 4등급 안구 질환 또는 심각한 시력 상실(한쪽 또는 양쪽 눈의 최대 교정 시력이 20/200 미만)의 경우 XALKORI 투여를 영구적으로 중단하십시오 [see Dosage and Administration (2.6)]. 시각 증상 또는 시력 상실이 발생한 환자에서 XALKORI 재투여의 위험을 특성화하기 위한 정보가 충분하지 않습니다. XALKORI 재투여 결정은 환자에 대한 잠재적 이점과 위험을 고려해야 합니다.
5.6 소아 및 청소년 ALCL 환자 또는 소아 IMT 환자의 위장관 독성
XALKORI는 소아 및 청소년 ALCL 환자 또는 소아 IMT 환자에게 심각한 위장관 독성을 유발할 수 있습니다 [see Adverse Reactions (6.1)]. ALCL 환자(n=26)에서 위장관 독성은 100%의 환자에서 발생했습니다. 3등급 위장관 독성은 27%의 환자에서 발생했으며 설사, 메스꺼움, 구토 및 구내염이 포함되었습니다. 소아 IMT 환자(n=14)에서 구토는 93%, 메스꺼움은 86%, 설사는 64%의 환자에서 발생했습니다.
소아 및 청소년 ALCL 환자 또는 소아 IMT 환자의 위장관 독성에 대해 표준 항구토제 및 지사제를 제공하십시오. 메스꺼움과 구토를 예방하기 위해 XALKORI 치료 전후에 항구토제를 권장합니다. 최대 의료 요법에도 불구하고 3등급 메스꺼움이 3일 동안 지속되거나 3등급 또는 4등급 설사 또는 구토가 발생하는 경우, 증상이 해결될 때까지 XALKORI 투여를 중단한 다음, 다음으로 낮은 용량 수준에서 재투여하십시오. 임상적으로 필요한 경우 수분 공급, 전해질 보충 및 영양 지원과 같은 지지 요법을 고려하십시오 [see Dosage and Administration (2.6)].
5.7 배아-태아 독성
작용 기전에 따라 XALKORI는 임산부에게 투여될 경우 태아에게 위해를 가할 수 있습니다. 동물 생식 연구에서 최대 권장 용량과 유사한 용량의 crizotinib를 임신한 쥐에게 기관 형성 기간 동안 경구 투여한 결과 배아 독성 및 태아 독성이 나타났습니다. 임산부 및 가임기 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알리십시오. 가임기 여성에게는 XALKORI 치료 기간 동안 및 마지막 투여 후 45일 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고하십시오. 가임기 여성 파트너가 있는 남성 환자에게는 XALKORI 치료 기간 동안 및 마지막 투여 후 90일 동안 콘돔을 사용하도록 권고하십시오 [see Use in Specific Populations (8.1, 8.3), Nonclinical Toxicology (13.1)].
6 부작용 반응
다음과 같은 임상적으로 유의미한 이상 반응은 라벨의 다른 곳에서 설명되어 있습니다.
- •
- 간독성 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조]
- •
- 간질성 폐질환/폐렴 [경고 및 주의 사항 (5.2) 참조]
- •
- QT 간격 연장 [경고 및 주의 사항 (5.3) 참조]
- •
- 서맥 [경고 및 주의 사항 (5.4) 참조]
- •
- 심각한 시력 상실 [경고 및 주의 사항 (5.5) 참조]
- •
- ALCL 또는 소아 IMT 환자의 소아 및 청소년 환자에서의 위장 독성 [경고 및 주의 사항 (5.6) 참조]
6.1 임상 시험 경험
임상 시험은 매우 다양한 조건 하에서 수행되므로, 약물의 임상 시험에서 관찰된 이상 반응 발생률을 다른 약물의 임상 시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며, 임상 실제에서 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수도 있습니다.
경고 및 주의 사항의 데이터는 연구 1(대조군에서 이전된 추가 109명의 환자 포함), 2, 3, ALK 양성 NSCLC의 단일군 시험(n=1063) 및 용량 탐색 연구의 추가 ALK 양성 NSCLC 확장 코호트(n=154)에 등록된, 1일 2회 250mg의 XALKORI를 투여받은 1719명의 NSCLC 환자에 대한 XALKORI 노출을 반영합니다. 이 데이터는 또한 단일군 시험(연구 ADVL0912)에서 재발성 또는 불응성 종양을 가진 1세 ~ 21세 이하의 121명의 환자(전신 ALCL 환자 26명 및 소아 IMT 환자 14명 포함)에 대한 XALKORI 노출을 반영합니다. 또한 단일군 시험(연구 A8081013)에서 XALKORI로 치료받은 7명의 성인 IMT 환자에 대한 데이터도 설명되어 있습니다.
ALK 또는 ROS1 양성 전이성 NSCLC
아래에 설명된 데이터는 주로 2개의 공개 라벨, 무작위 배정, 활성 대조군 시험(연구 1 및 2)에서 1일 2회 경구로 250mg의 XALKORI를 투여받은 ALK 양성 전이성 NSCLC 환자 343명을 기반으로 합니다. XALKORI의 안전성은 단일군 연구(연구 3)에서 ROS1 양성 전이성 NSCLC 환자 50명에서도 평가되었습니다.
NSCLC 환자에서 XALKORI의 가장 흔한 이상 반응(≥25%)은 시각 장애, 오심, 설사, 구토, 부종, 변비, 아미노트랜스퍼라제 상승, 피로, 식욕 감퇴, 상기도 감염, 현기증 및 신경병증입니다.
이전에 치료받지 않은 ALK 양성 전이성 NSCLC – 연구 1 (PROFILE 1014)
표 9의 데이터는 무작위 배정, 다기관, 공개 라벨, 활성 대조군 시험(연구 1)에서 치료를 받은 이전에 진행성 질환에 대한 전신 치료를 받지 않은 ALK 양성 전이성 NSCLC 환자 340명으로부터 얻어졌습니다. XALKORI군(n=171)의 환자는 입증된 질병 진행, 치료 불내성 또는 연구자가 환자가 더 이상 임상적 이점을 경험하지 않는다고 판단할 때까지 1일 2회 경구로 250mg의 XALKORI를 투여받았습니다. 화학 요법군의 총 169명의 환자는 페메트렉시드 500mg/m2와 시스플라틴 75mg/m2(n=91) 또는 AUC 5 또는 6mg×min/mL를 생성하도록 계산된 용량의 카보플라틴(n=78)을 투여받았습니다. 화학 요법은 용량 제한 화학 요법 관련 독성이 없는 경우 최대 6주기까지 3주마다 정맥 주입으로 투여되었습니다. 6주기 후, 환자는 추가 항암 치료 없이 연구에 남았고, 입증된 질병 진행까지 종양 평가가 계속되었습니다.
연구 치료의 중앙값 기간은 XALKORI군의 경우 10.9개월, 화학 요법군의 경우 4.1개월이었습니다. 화학 요법에서 이전된 환자의 경우 치료 중앙값 기간은 5.2개월이었습니다. 연구 1에서 치료받은 340명의 환자 전반에 걸쳐 중앙값 연령은 53세였으며, 16%의 환자가 65세 이상이었습니다. 총 62%의 환자가 여성이었고 46%가 아시아인이었습니다.
XALKORI로 치료받은 환자의 34%에서 중대한 이상 사례가 보고되었습니다. XALKORI로 치료받은 환자에서 보고된 가장 빈번한 중대한 이상 사례는 호흡 곤란(4.1%)과 폐색전증(2.9%)이었습니다. XALKORI로 치료받은 환자에서 치명적인 이상 사례는 2.3%의 환자에서 발생했으며, 패혈성 쇼크, 급성 호흡 부전 및 당뇨병성 케토산증으로 구성되었습니다.
이상 반응으로 인한 용량 감소는 XALKORI로 치료받은 환자의 6%에서 필요했습니다. 이러한 환자에서 용량 감소로 이어진 가장 빈번한 이상 반응은 오심(1.8%)과 아미노트랜스퍼라제 상승(1.8%)이었습니다.
이상 반응으로 인한 XALKORI 치료의 영구 중단은 8%였습니다. XALKORI로 치료받은 환자에서 영구 중단으로 이어진 가장 빈번한 이상 반응은 아미노트랜스퍼라제 상승(1.2%), 간독성(1.2%) 및 ILD(1.2%)였습니다.
표 9와 10은 XALKORI로 치료받은 환자의 흔한 이상 반응과 실험실 이상을 요약한 것입니다.
| 이상 반응 | XALKORI (N=171) |
화학 요법 (페메트렉시드/시스플라틴 또는 페메트렉시드/카보플라틴) (N=169) |
||
|---|---|---|---|---|
| 모든 등급 (%) |
3–4등급 (%) |
모든 등급 (%) |
3–4등급 (%) |
|
|
||||
|
심장 |
||||
|
서맥† |
14 |
1 |
1 |
0 |
|
심전도 QT 연장 |
6 |
2 |
2 |
0 |
|
눈 |
||||
|
시각 장애‡ |
71 |
1 |
10 |
0 |
|
위장관 |
||||
|
설사 |
61 |
2 |
13 |
1 |
|
구토 |
46 |
2 |
36 |
3 |
|
변비 |
43 |
2 |
30 |
0 |
|
복통§ |
26 |
0 |
12 |
0 |
|
소화불량 |
14 |
0 |
2 |
0 |
|
연하곤란 |
10 |
1 |
2 |
1 |
|
식도염¶ |
6 |
2 |
1 |
0 |
|
일반 |
||||
|
부종# |
49 |
1 |
12 |
1 |
|
발열 |
19 |
0 |
11 |
1 |
|
감염 |
||||
|
상기도 감염Þ |
32 |
0 |
12 |
1 |
|
검사 |
||||
|
체중 증가 |
8 |
1 |
2 |
0 |
|
근골격 및 결합 조직 |
||||
|
사지 통증 |
16 |
0 |
7 |
0 |
|
근육 경련 |
8 |
0 |
2 |
1 |
|
신경계 |
||||
|
미각 이상 |
26 |
0 |
5 |
0 |
|
두통 |
22 |
1 |
15 |
0 |
|
현기증ß |
18 |
0 |
10 |
1 |
XALKORI로 치료받은 환자에서 전체 발생률이 1%~60% 사이였던 추가적인 이상 반응에는 오심(56%), 식욕 감퇴(30%), 피로(29%), 신경병증(21%; 보행 장애, 감각 저하, 근력 약화, 신경통, 말초 신경병증, 지각 이상, 말초 감각 신경병증, 다발성 신경병증, 감각 장애), 발진(11%), 신장 낭종(5%), ILD(1%; ILD, 폐렴), 실신(1%), 및 혈중 테스토스테론 감소(1%; 저고나드트로피즘)가 포함되었습니다.
XALKORI를 투여받은 환자의 <1%에서 임상적으로 관련이 있는 이상 반응에는 광과민증(0.3%)이 포함되었습니다.
| XALKORI | 화학 요법 | |||
|---|---|---|---|---|
| 실험실 이상 | 모든 등급 (%) |
3-4등급 (%) |
모든 등급 (%) |
3-4등급 (%) |
| XALKORI로 치료받은 환자에서 추가적인 실험실 검사 이상은 크레아티닌 증가였습니다 (모든 등급: 99%; 3등급: 2%; 4등급: 0%) 화학 요법군과 비교했을 때 (모든 등급: 92%; 3등급: 0%; 4등급: 1%). | ||||
|
혈액학 |
||||
|
호중구 감소증 |
52 |
11 |
59 |
16 |
|
림프구 감소증 |
48 |
7 |
53 |
13 |
|
화학 |
||||
|
ALT 증가 |
79 |
15 |
33 |
2 |
|
AST 증가 |
66 |
8 |
28 |
1 |
|
저인산혈증 |
32 |
10 |
21 |
6 |
이전 치료를 받은 ALK 양성 전이성 비소세포폐암 – 연구 2 (PROFILE 1007)
표 11의 데이터는 무작위, 다기관, 활성 대조, 공개 표지 연구(연구 2)에 등록된 ALK 양성 전이성 비소세포폐암 환자 343명으로부터 얻은 것입니다. XALKORI군(n=172) 환자는 질병 진행, 치료 불내성 또는 연구자가 환자가 더 이상 임상적 이점을 경험하지 않는다고 판단할 때까지 XALKORI 250mg을 1일 2회 경구 투여 받았습니다. 화학요법군의 총 171명의 환자는 질병 진행, 치료 불내성 또는 연구자가 환자가 더 이상 임상적 이점을 경험하지 않는다고 판단할 때까지 3주마다 정맥 주입으로 pemetrexed 500mg/m2(n=99) 또는 docetaxel 75mg/m2(n=72)를 투여 받았습니다. 화학요법군 환자는 1차 또는 유지 치료의 일환으로 pemetrexed를 투여받은 경우가 아니면 pemetrexed를 투여받았습니다.
연구 치료의 중앙값 기간은 XALKORI를 투여받은 환자의 경우 7.1개월, 화학요법을 투여받은 환자의 경우 2.8개월이었습니다. 연구 치료에 무작위 배정된 347명의 환자(343명은 연구 치료를 최소 1회 이상 투여받음)에서 중앙값 연령은 50세였으며, 14%의 환자가 65세 이상이었습니다. 총 56%의 환자가 여성이었고 45%의 환자가 아시아인이었습니다.
XALKORI로 치료받은 환자의 37%, 화학요법군 환자의 23%에서 중대한 이상 반응이 보고되었습니다. XALKORI로 치료받은 환자에서 보고된 가장 빈번한 중대한 이상 반응은 폐렴(4.1%), 폐색전증(3.5%), 호흡곤란(2.3%) 및 ILD(2.9%)였습니다. 연구 2에서 XALKORI 치료 환자의 치명적인 이상 반응은 5%의 환자에서 발생했으며, 급성 호흡곤란 증후군, 부정맥, 호흡곤란, 폐렴, 폐렴, 폐색전증, ILD, 호흡부전 및 패혈증으로 구성되었습니다.
이상 반응으로 인한 용량 감량은 XALKORI 치료 환자의 16%에서 필요했습니다. XALKORI로 치료받은 환자에서 용량 감량으로 이어진 가장 빈번한 이상 반응은 일부 환자의 경우 동반된 AST 증가를 포함한 ALT 증가(8%), QTc 연장(2.9%) 및 호중구 감소증(2.3%)이었습니다.
이상 반응으로 인해 XALKORI 투여를 중단한 환자는 15%였습니다. XALKORI 투여 중단으로 이어진 가장 빈번한 이상 반응은 ILD(1.7%), ALT 및 AST 증가(1.2%), 호흡곤란(1.2%) 및 폐색전증(1.2%)이었습니다.
표 11과 12는 각각 XALKORI 치료 환자의 흔한 이상 반응과 실험실 이상을 요약한 것입니다.
|
이상 반응 |
XALKORI |
화학요법 |
||
|
모든 등급 |
3-4등급 |
모든 등급 |
3-4등급 |
|
|
신경계 |
||||
|
미각 이상 |
26 |
0 |
9 |
0 |
|
현기증† |
22 |
1 |
8 |
0 |
|
실신 |
3 |
3 |
0 |
0 |
|
눈 |
||||
|
시각 장애‡ |
60 |
0 |
9 |
0 |
|
심장 |
||||
|
심전도 QT 연장 |
5 |
3 |
0 |
0 |
|
서맥§ |
5 |
0 |
0 |
0 |
|
검사 |
||||
|
체중 감소 |
10 |
1 |
4 |
0 |
|
위장관계 |
||||
|
설사 |
60 |
0 |
19 |
1 |
|
오심 |
55 |
1 |
37 |
1 |
|
구토 |
47 |
1 |
18 |
0 |
|
변비 |
42 |
2 |
23 |
0 |
|
소화불량 |
8 |
0 |
3 |
0 |
|
감염 |
||||
|
상기도 감염¶ |
26 |
0 |
13 |
1 |
|
호흡기, 흉부 및 종격동 |
||||
|
폐색전증# |
6 |
5 |
2 |
2 |
|
일반 |
||||
|
부종Þ |
31 |
0 |
16 |
0 |
XALKORI로 치료받은 환자에서 전반적인 발생률이 1%~30%인 추가적인 유해 반응에는 식욕 감소(27%), 피로(27%), 신경병증(19%; 감각 이상증, 보행 장애, 감각 저하, 근력 약화, 신경통, 말초 신경병증, 감각 이상, 말초 감각 신경병증, 다발성 신경병증, 피부 화끈거림), 발진(9%), 폐간질성 질환(4%; 급성 호흡곤란 증후군, 폐간질성 질환, 폐렴), 신장 낭종(4%), 식도염(2%), 간부전(1%), 및 혈중 테스토스테론 감소(1%; 성선기능저하증)가 포함되었습니다.
XALKORI를 투여받은 환자의 <1%에서 임상적으로 관련있는 유해 반응에는 광과민증(0.4%)이 포함되었습니다.
| XALKORI로 치료받은 환자에서 추가적인 실험실 검사 이상은 크레아티닌 증가(모든 등급: 96%; 3등급: 1%; 4등급: 0%)였으며, 이는 화학 요법군(모든 등급: 72%; 3등급: 0%; 4등급: 0%)과 비교되었습니다. | ||||
|
XALKORI |
화학 요법 |
|||
|
실험실 검사 이상 |
모든 등급 |
3~4등급 |
모든 등급 |
3~4등급 |
|
혈액학 |
||||
|
림프구 감소증 |
51 |
9 |
60 |
25 |
|
호중구 감소증 |
49 |
12 |
28 |
12 |
|
화학 |
||||
|
ALT 증가 |
76 |
17 |
38 |
4 |
|
AST 증가 |
61 |
9 |
33 |
0 |
|
저인산혈증 |
28 |
5 |
25 |
6 |
|
저칼륨혈증 |
18 |
4 |
10 |
1 |
ROS1 양성 전이성 비소세포폐암 – 연구 3 (PROFILE 1001)
ROS1 양성 전이성 비소세포폐암 환자 50명을 대상으로 평가한 연구 3의 XALKORI 안전성 프로파일은 일반적으로 ALK 양성 전이성 비소세포폐암 환자(n=1669)에서 평가한 XALKORI의 안전성 프로파일과 일치했습니다. 연구 3에서 환자의 92%에서 시각 장애가 발생했습니다. 90%는 1등급이었고 2%는 2등급이었습니다. XALKORI 노출의 중앙값 기간은 34.4개월이었습니다.
전이성 비소세포폐암 환자에서 선택된 유해 반응에 대한 설명
시각 장애: 가장 흔하게 시력 저하, 광시증, 시력 흐림 또는 유리체 부유물이 나타나는 시각 장애는 1719명의 환자 중 63%에서 발생했습니다. 이러한 환자의 대부분(95%)은 1등급 시각 유해 반응을 보였습니다. 3등급 시력 장애 환자는 0.8%, 4등급 시력 장애 환자는 0.2%였습니다. 시각 증상 평가 설문지(VSAQ-ALK)에 따르면, 연구 1과 2에서 XALKORI로 치료받은 환자는 화학 요법으로 치료받은 환자에 비해 시각 장애 발생률이 더 높았습니다. 시각 장애는 일반적으로 약물 투여 첫 주 이내에 발생했습니다. 연구 1과 2의 XALKORI 투여군 환자의 대부분(>50%)은 매주 4~7일 동안 발생하고 최대 1분 지속되며 일상 활동에 경미하거나 영향을 미치지 않는(최대 점수 10점 만점에 0~3점) 시각 장애를 VSAQ-ALK 설문지에 보고했습니다.
신장 낭종: 1719명의 환자 중 3.0%에서 신장 낭종이 발생했습니다. XALKORI로 치료받은 환자의 대부분의 신장 낭종은 복합성이었습니다. 신장을 넘어 국소 낭종 침윤이 발생했으며, 어떤 경우에는 농양 형성을 시사하는 영상 특징이 나타났습니다. 그러나 임상 시험 전반에 걸쳐 미생물 검사로 확인된 신장 농양은 없었습니다.
신장 독성: 임상 시험에서 XALKORI를 투여받은 ALK 양성 진행성 비소세포폐암 환자의 사구체 여과율(eGFR)은 기준 중앙값 96.42 mL/min/1.73 m2 (n=1681)에서 2주 후 중앙값 80.23 mL/min/1.73 m2 (n=1499)로 감소했습니다. 치료 12주에서 104주까지 eGFR 중앙값에는 임상적으로 관련 있는 변화가 발생하지 않았습니다. XALKORI 마지막 투여 후 4주 후 eGFR 중앙값은 약간 증가했습니다(83.02 mL/min/1.73 m2). 전반적으로 환자의 76%가 eGFR이 <90 mL/min/1.73 m2로 감소했고, 38%는 eGFR이 <60 mL/min/1.73 m2로 감소했으며, 3.6%는 eGFR이 <30 mL/min/1.73 m2로 감소했습니다.
재발성 또는 불응성 전신성 ALK 양성 ALCL – 연구 ADVL0912
XALKORI의 안전성은 적어도 한 가지 전신 치료 후 재발성 또는 불응성 전신성 ALCL 환자 26명을 포함한 연구 ADVL0912 [임상 연구 14.2 참조]에서 평가되었습니다. 적격 환자는 1세에서 ≤21세였으며 절대 호중구 수 ≥1000/mm3 (골수가 관여된 경우 750/mm3), 혈소판 수 ≥75,000/mm3 (골수가 관여된 경우 25,000/mm3), 크레아티닌 청소율 ≥70ml/min/1.73m2 및 QTc ≤480 msec이어야 했습니다. 이 연구는 ALT가 정상 상한치(ULN)의 2.5배 초과, 빌리루빈이 ULN의 1.5배 이하 및 중추 신경계 종양이 있는 환자를 제외했습니다.
ALCL 환자는 질병 진행 또는 용인할 수 없는 독성이 나타날 때까지 1일 2회 경구로 XALKORI 165 mg/m2 또는 280 mg/m2를 투여받았습니다. 노출 중앙값 기간은 5.4개월(범위 1.8, 82.3개월)이었으며, 환자의 46%는 6개월 이상, 35%는 12개월 이상 치료받았습니다.
XALKORI로 치료받은 ALCL 환자의 35%에서 중대한 유해 반응이 발생했습니다. 가장 빈번한 중대한 유해 반응은 호중구 감소증(12%)과 저혈압(8%)이었습니다.
ALCL 환자의 77%에서 용량 중단이 발생했고 19%에서 용량 감소가 발생했습니다. 유해 반응으로 인해 XALKORI 투여를 중단한 환자는 8%였습니다.
실험실 이상을 제외한 가장 흔한 유해 반응(≥35%)은 설사, 구토, 메스꺼움, 시각 장애, 두통, 근골격계 통증, 구내염, 피로, 식욕 감소, 발열, 복통, 기침 및 가려움증이었습니다.
가장 흔한 3등급 또는 4등급 실험실 이상(≥15%)에는 호중구 감소증, 림프구 감소증 및 혈소판 감소증이 포함되었습니다. 4등급 실험실 이상(≥15%)에는 호중구 감소증(62%), 림프구 감소증(35%) 및 혈소판 감소증(19%)이 포함되었습니다.
선택된 유해 반응은 표 13에 요약되어 있습니다.
| 유해 반응은 NCI CTCAE 4.0 버전을 사용하여 등급이 매겨졌습니다. | |||
|
이상 반응 |
XALKORI |
||
|
모든 등급 |
3-4등급 |
||
|
혈액 및 림프계 장애* |
|||
|
호중구 감소증† |
100 |
77 |
|
|
림프구 감소증‡ |
58 |
38 |
|
|
빈혈 |
54 |
3.8 |
|
|
혈소판 감소증§ |
38 |
19 |
|
|
위장 장애 |
|||
|
설사 |
92 |
12 |
|
|
구토 |
92 |
3.8 |
|
|
오심 |
77 |
3.8 |
|
|
복통 |
50 |
0 |
|
|
구내염¶ |
46 |
8 |
|
|
변비 |
31 |
0 |
|
|
신장 장애* |
|||
|
혈중 크레아티닌 증가 |
100 |
0 |
|
|
검사* |
|||
|
ALT 증가 |
81 |
3.8 |
|
|
AST 증가 |
65 |
3.8 |
|
|
저칼슘혈증 |
62 |
3.8 |
|
|
저알부민혈증 |
54 |
0 |
|
|
고혈당 |
46 |
0 |
|
|
저마그네슘혈증 |
46 |
0 |
|
|
저혈당 |
35 |
0 |
|
|
저칼륨혈증 |
31 |
3.8 |
|
|
고마그네슘혈증 |
27 |
0 |
|
|
고칼륨혈증 |
23 |
0 |
|
|
신경계 장애 |
|||
|
두통 |
58 |
3.8 |
|
|
미각이상 |
23 |
0 |
|
|
현기증 |
23 |
0 |
|
|
안과 질환 |
|||
|
시각 장애# |
65 |
0 |
|
|
근골격계 장애 |
|||
|
근골격계 통증Þ |
58 |
12 |
|
|
일반적인 장애 |
|||
|
피로 |
46 |
0 |
|
|
발열 |
38 |
0 |
|
|
부종ß |
27 |
0 |
|
|
오한 |
23 |
0 |
|
|
대사 및 영양 장애 |
|||
|
식욕 감퇴 |
42 |
0 |
|
|
피부 및 피하 조직 장애 |
|||
|
가려움증 |
35 |
0 |
|
|
발진à |
23 |
0 |
|
|
감염 |
|||
|
상기도 감염è |
31 |
0 |
|
호흡기 질환 |
||
|
기침 |
35 |
0 |
|
알레르기성 비염 |
23 |
0 |
|
혈관 질환 |
||
|
고혈압 |
31 |
0 |
XALKORI로 치료받은 환자의 <20%에서 임상적으로 관련이 있는 유해 반응은 다음과 같습니다.
- •
- 심장 질환: 서맥 (19%), 심전도 QT 연장 (8%)
- •
- 혈관 질환: 저혈압 (19%)
- •
- 검사: 알칼리성 인산가수분해효소 증가 (19%), 고나트륨혈증 (19%), GGT 증가 (8%), 저나트륨혈증 (12%), 고요산혈증 (12%), 저인산혈증 (12%)
- •
- 신경계 질환: 말초 신경병증 (12%)
- •
- 위장관 질환: 식도염 (8%)
- •
- 혈액 및 림프계 질환: 발열성 호중구 감소증 (3.8%)
- •
- 근골격계 질환: 근력 약화 (8%)
- •
- 신장 질환: 급성 신손상 (8%)
절제 불가능하거나, 재발성이거나, 또는 불응성 ALK-양성 IMT
연구 ADVL0912
XALKORI의 안전성은 절제 불가능하거나, 재발성이거나, 또는 불응성 IMT를 가진 소아 환자 14명을 포함한 연구 ADVL0912 [임상 연구 (14.3) 참조]에서 평가되었습니다.
IMT를 가진 소아 환자는 질병 진행 또는 용인할 수 없는 독성이 나타날 때까지 1일 2회 경구로 XALKORI 280 mg/m2를 투여받았습니다. 두 명의 환자는 더 낮은 용량을 투여받았습니다. XALKORI 치료의 중앙값 기간은 20.5개월이었습니다.
XALKORI로 치료받은 IMT 소아 환자의 7%에서 중대한 유해 반응이 발생했습니다. 가장 빈번한 중대한 유해 반응은 호중구 감소증과 저혈압이었습니다 (각각 7%).
유해 반응으로 인한 용량 중단은 환자의 71%에서 발생했습니다. 유해 반응으로 인한 용량 감소는 환자의 29%에서 발생했습니다. 영구적인 투약 중단은 환자의 29%에서 발생했습니다.
가장 흔한 유해 반응 (≥35%)은 구토, 메스꺼움, 설사, 복통, 발진, 시각 장애, 상기도 감염, 기침, 발열, 근골격계 통증, 피로, 부종, 변비 및 두통이었습니다.
가장 흔한 3등급 또는 4등급 이상 실험실 이상 소견 (>15%)은 호중구 감소증이었습니다.
표 14와 표 15는 각각 연구 ADVL0912에서의 유해 반응과 실험실 이상 소견을 요약한 것입니다.
| 유해 반응은 NCI CTCAE 4.0 버전을 사용하여 등급이 매겨졌습니다. | |||
|
유해 반응 |
XALKORI |
||
|
모든 등급 |
3–4등급 |
||
|
위장관 장애 |
|||
|
구토 |
93 |
0 |
|
|
메스꺼움 |
86 |
0 |
|
|
설사 |
64 |
7 |
|
|
복통* |
57 |
0 |
|
|
변비 |
36 |
0 |
|
|
구내염† |
29 |
0 |
|
감염 |
||
|
상기도 감염‡ |
64 |
0 |
|
피부 감염 |
29 |
0 |
|
호흡기 질환 |
||
|
기침§ |
64 |
0 |
|
알레르기성 비염 |
29 |
0 |
|
피부 및 피하 조직 장애 |
||
|
발진¶ |
57 |
0 |
|
일반 장애 |
||
|
발열 |
50 |
0 |
|
피로 |
43 |
0 |
|
부종# |
36 |
7 |
|
통증Þ |
29 |
0 |
|
안과 질환 |
||
|
시각 장애ß |
50 |
0 |
|
근골격계 및 결합조직 장애 |
||
|
근골격계 통증à |
43 |
0 |
|
신경계 장애 |
||
|
두통 |
36 |
0 |
|
대사 및 영양 장애 |
||
|
식욕 감퇴 |
29 |
0 |
|
혈관 장애 |
||
|
저혈압 |
21 |
7 |
XALKORI로 치료받은 IMT 소아 환자의 <20%에서 임상적으로 관련이 있는 유해 반응은 다음과 같습니다.
심장 질환: 서맥 (14%), 심전도 QT 연장 (7%)
위장 장애: 소화 불량 (14%), 식도염 (7%)
혈관 장애: 고혈압 (14%)
신경계 장애: 말초 신경병증 (7%)
혈액 및 림프계 장애: 발열성 호중구 감소증 (7%)
근골격계 장애: 근력 약화 (7%)
|
실험실 이상치 |
||
|
모든 등급 |
3-4등급 |
|
|
화학 |
||
|
크레아티닌 증가 |
100 |
0 |
|
칼슘 감소 |
36 |
0 |
|
마그네슘 증가 |
23 |
0 |
|
인 감소 |
15 |
0 |
|
혈액학 |
||
|
호중구 감소 |
64 |
36 |
|
간 |
||
|
ALT 증가 |
36 |
0 |
연구 A8081013
ALK 양성 IMT 성인 환자에 대한 XALKORI의 안전성은 중간 연령이 38세(범위 23~73세)인 IMT 환자 7명을 포함한 연구 A8081013 [임상 연구 (14.3) 참조]에서 평가되었습니다. 이 환자 그룹의 안전성 프로파일은 일반적으로 ALK 양성 또는 ROS1 양성 비소세포 폐암 환자에서 평가된 XALKORI의 안전성 프로파일과 일치했습니다.
가장 빈번한 유해 반응(≥20%)은 시각 장애, 메스꺼움 및 부종이었습니다.
6.2 시판 후 경험
다음과 같은 추가적인 유해 반응이 XALKORI의 시판 후 사용 중에 확인되었습니다. 이 반응은 불확실한 규모의 모집단으로부터 자발적으로 보고되기 때문에 빈도를 신뢰할 수 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아닙니다.
검사: 혈중 크레아틴 키나제 증가
7 약물 상호 작용
7.1 다른 약물이 XALKORI에 미치는 영향
강력한 또는 중등도 CYP3A 억제제
크리조티닙을 강력한 CYP3A 억제제와 병용 투여하면 크리조티닙 혈장 농도가 증가합니다[임상 약리학 (12.3) 참조]. 이로 인해 XALKORI의 이상반응 위험이 증가할 수 있습니다. 강력한 CYP3A 억제제와의 병용 투여는 피하십시오. 강력한 CYP3A 억제제와의 병용 투여가 불가피한 경우 XALKORI 용량을 줄이십시오[용법 및 용량 (2.9) 참조]. 크리조티닙의 혈장 농도를 증가시킬 수 있는 자몽 또는 자몽 주스도 피하십시오. 중등도 CYP3A 억제제와 병용 투여 시 주의하십시오.
강력한 CYP3A 유도제
크리조티닙을 강력한 CYP3A 유도제와 병용 투여하면 크리조티닙 혈장 농도가 감소합니다[임상 약리학 (12.3) 참조]. 이로 인해 XALKORI의 효능이 감소할 수 있습니다. 강력한 CYP3A 유도제와의 병용 투여는 피하십시오.
7.2 XALKORI가 다른 약물에 미치는 영향
CYP3A 기질
크리조티닙과의 병용 투여는 CYP3A 기질의 혈장 농도를 증가시킵니다[임상 약리학 (12.3) 참조]. 이로 인해 이러한 기질의 이상반응 위험이 증가할 수 있습니다. 최소 농도 변화가 심각한 이상반응으로 이어질 수 있는 CYP3A 기질과 XALKORI의 병용 투여는 피하십시오. XALKORI와의 병용 투여가 불가피한 경우 승인된 제품 라벨에 따라 CYP3A 기질 용량을 줄이십시오.
7.3 QT 간격을 연장하는 약물
XALKORI는 QT/QTc 간격을 연장할 수 있습니다. QT 간격을 연장하는 약물과 XALKORI의 병용 투여는 피하십시오[경고 및 주의사항 (5.3), 임상 약리학 (12.2) 참조].
7.4 서맥을 유발하는 약물
XALKORI는 서맥을 유발할 수 있습니다. 서맥을 유발하는 약물(예: 베타 차단제, 비디히드로피리딘 칼슘 채널 차단제, 클로니딘 및 디곡신)과 XALKORI의 병용 투여는 피하십시오[경고 및 주의사항 (5.4) 참조].
8 특정 집단에서의 사용
8.1 임신
위험 요약
동물 연구 결과 및 작용 기전을 바탕으로, XALKORI는 임산부에게 투여될 경우 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다 [임상 약리학 (12.1) 참조]. 임산부에 대한 XALKORI 사용에 관한 자료는 없습니다. 동물 생식 연구에서, 최대 권장 인체 용량으로 예상되는 노출량과 유사한 노출량으로 기관 형성기에 임신 랫드에게 경구 투여한 crizotinib은 배자 독성 및 태아 독성을 유발했습니다 (자료 참조). 임산부에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려주십시오.
미국 일반 인구에서 임상적으로 인지된 임신에서 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2%~4% 및 15%~20%입니다.
동물 자료
배자-태아 발생에 대한 영향을 연구하기 위해 기관 형성기에 임신 랫드와 토끼에게 crizotinib을 투여했습니다. 랫드에서 50 mg/kg/day 이상의 용량(AUC 기준으로 권장 인체 용량의 약 0.6배)에서 착상 후 손실이 증가했습니다. 최대 모체 독성 용량인 200 mg/kg/day(AUC 기준으로 권장 인체 용량의 약 2.7배)까지의 용량의 랫드 또는 최대 60 mg/kg/day(AUC 기준으로 권장 인체 용량의 약 1.6배)까지의 용량의 토끼에서 기형 유발 효과는 관찰되지 않았지만, 이러한 용량에서 태아 체중이 감소했습니다.
8.3 생식 잠재력이 있는 여성 및 남성
피임
XALKORI는 임산부에게 투여될 경우 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다 [특정 인구집단에서의 사용 (8.1) 참조].
남성
유전 독성 가능성 때문에, 생식 잠재력이 있는 여성 파트너가 있는 남성 환자에게 XALKORI 치료 중 및 마지막 투여 후 90일 동안 콘돔을 사용하도록 권고하십시오 [비임상 독성학 (13.1) 참조].
불임
동물의 생식 기관 소견을 바탕으로, XALKORI는 생식 잠재력이 있는 여성과 남성의 생식력 감소를 유발할 수 있습니다. 이러한 생식력에 대한 영향이 가역적인지 여부는 알려져 있지 않습니다 [비임상 독성학 (13.1) 참조].
8.4 소아 사용
재발성 또는 불응성 전신 ALK 양성 ALCL 또는 절제 불가능, 재발성 또는 불응성 ALK 양성 IMT가 있는 1세 이상의 소아 환자에서 XALKORI의 안전성 및 유효성이 확립되었습니다 [유해 반응 (6.1), 임상 연구 (14.2), 14.3) 참조]. ALCL 또는 IMT가 있는 1세 미만의 소아 환자 또는 NSCLC가 있는 소아 환자에서 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다.
새로 진단받은 ALCL이 있는 소아 환자에서 화학 요법과 병용한 XALKORI를 평가한 연구(연구 ANHL12P1; NCT01979536)에서 66명 중 13명(20%)의 환자에게 2등급 이상의 혈전색전증 사건(폐색전증 포함 6%)이 발생했습니다. 새로 진단받은 ALCL 환자에서 화학 요법과 병용한 XALKORI의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다.
8.5 노인 환자
XALKORI 임상 연구(n=1669)에 참여한 ALK 양성 전이성 비소세포폐암 환자 중 16%가 65세 이상이었고, 3.8%가 75세 이상이었습니다. 이러한 환자와 더 젊은 환자 간에 안전성 또는 유효성에 전반적인 차이가 관찰되지 않았습니다.
ROS1 양성 전이성 비소세포폐암 환자에 대한 XALKORI 임상 연구에는 65세 이상 환자가 충분히 포함되지 않아 젊은 환자와 반응이 다른지 여부를 확인할 수 없습니다.
8.6 간 손상
기존에 중등도(AST 및 총 빌리루빈이 ULN의 1.5배 초과 3배 이하) 또는 중증(AST 및 총 빌리루빈이 ULN의 3배 초과) 간 손상이 있는 환자에서 크리조티닙 농도가 증가했습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조]. 중등도 또는 중증 간 손상이 있는 환자의 경우 XALKORI 용량을 감소시켜야 합니다 [투여 및 투약 (2.7) 참조]. 기존에 경도 간 손상(AST > ULN 및 총 빌리루빈이 ULN의 1배 이하 또는 AST 및 총 빌리루빈이 ULN의 1배 초과 1.5배 이하)이 있는 환자의 경우 용량 조절은 권장되지 않습니다.
8.7 신장 손상
투석이 필요하지 않은 기존의 중증 신장 손상(성인 환자의 경우 수정된 Cockcroft-Gault 방정식, 소아 환자의 경우 Schwartz 방정식을 사용하여 계산한 CLcr이 30 mL/min 미만) 환자에서 크리조티닙 노출이 증가했으므로, 이러한 환자의 경우 XALKORI 용량을 감소시켜야 합니다 [투여 및 투약 (2.8), 임상 약리학 (12.3) 참조]. 경도 또는 중등도 신장 손상(CLcr 30~89 mL/min) 환자의 경우 용량 조절은 권장되지 않습니다.
11 설명
크리조티닙은 키나제 억제제입니다. 크리조티닙의 분자식은 C21H22Cl2FN5O이며 분자량은 450.34 달톤입니다. 크리조티닙은 화학적으로 (R)-3-[1-(2,6-Dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine으로 설명됩니다.
크리조티닙의 화학 구조는 아래와 같습니다.
크리조티닙은 백색에서 담황색 분말이며, pKa는 9.4 (피페리디늄 양이온) 및 5.6 (피리디늄 양이온)입니다. 수성 매체에서 크리조티닙의 용해도는 pH 1.6에서 pH 8.2 범위에서 10 mg/mL 이상에서 0.1 mg/mL 미만으로 감소합니다. pH 7.4에서 분배 계수(옥탄올/물)의 로그 값은 1.65입니다.
캡슐:
경구 투여용 XALKORI (크리조티닙) 캡슐은 250mg 또는 200mg의 크리조티닙과 함께 콜로이드성 이산화규소, 미결정 셀룰로오스, 무수 이염기성 인산칼슘, 나트륨 전분 글리콜레이트, 마그네슘 스테아레이트 및 경질 젤라틴 캡슐 껍질을 불활성 성분으로 함유하는 인쇄된 경질 캡슐로 제공됩니다.
분홍색 불투명 캡슐 껍질 성분에는 젤라틴, 이산화티타늄 및 적색 산화철이 포함되어 있습니다. 흰색 불투명 캡슐 껍질 성분에는 젤라틴과 이산화티타늄이 포함되어 있습니다. 인쇄 잉크에는 셸락, 프로필렌글리콜, 강암모니아수, 수산화칼륨 및 흑색 산화철이 포함되어 있습니다.
경구용 과립:
경구 투여용 XALKORI (크리조티닙) 경구용 과립은 경질 젤라틴 캡슐에 포함된 20mg, 50mg, 150mg의 크리조티닙으로 제공됩니다. 무코팅 과립의 불활성 성분은 폴록사머와 스테아릴 알코올입니다. 필름 코팅은 히프로멜로오스, 글리세릴 모노스테아레이트, 중쇄 트리글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜/마크로골, 수크로오스 및 활석으로 구성됩니다.
12 약물동력학
12.1 작용 기전
크리조티닙은 ALK, 간세포 성장 인자 수용체(HGFR, c-Met), ROS1(c-ros) 및 Recepteur d’Origine Nantais (RON)를 포함한 수용체 티로신 키나아제 억제제입니다. 전좌는 ALK 유전자에 영향을 미쳐 종양 유전자 융합 단백질의 발현을 초래할 수 있습니다. ALK 융합 단백질의 형성은 유전자 발현 및 신호 전달의 활성화 및 기능 이상을 초래하며, 이는 이러한 단백질을 발현하는 종양에서 세포 증식 및 생존 증가에 기여할 수 있습니다. 크리조티닙은 종양 세포주를 사용한 세포 기반 분석에서 ALK, ROS1 및 c-Met 인산화의 농도 의존적 억제를 보였으며, 극피동물 미세소관 관련 단백질 유사체 4(EML4) 또는 nucleophosmin(NPM)-ALK 융합 단백질 또는 c-Met를 발현하는 종양 이종이식편을 가진 마우스에서 항종양 활성을 보였습니다.
In vitro에서 크리조티닙은 임상적으로 달성 가능한 노출 수준에서 ALCL 유래 세포주(NPM-ALK 포함)에서 세포자멸사를 유도하고 증식 및 ALK 매개 신호 전달을 억제했습니다. ALCL 유래 마우스 모델에서 얻은 In vivo 데이터는 1일 1회 100mg/kg의 용량에서 종양의 완전 퇴행을 보였습니다.
12.2 약력학
심장 전기 생리학
ALK 양성 비소세포 폐암 환자 52명을 대상으로 실시한 ECG 소규모 연구에서 XALKORI 1일 2회 250mg 경구 투여 후 기준치 대비 최대 평균 QTcF(Fridericia 방법에 의한 QTc 보정) 변화는 12.3ms였습니다(양측 90% 상한 CI: 19.5ms). 노출-QT 분석 결과 크리조티닙 혈장 농도 의존적인 QTcF 증가가 시사되었습니다 [경고 및 주의 사항 (5.3) 참조].
12.3 약동학
XALKORI 250mg 캡슐을 1일 2회 투여한 후, 15일 이내에 평형 상태에 도달했으며 중앙값 축적 비율은 4.8이었습니다. 평형 상태 최저 농도(Cmin.ss) 및 AUC는 1일 2회 200mg~300mg 용량 범위(승인된 권장 용량의 0.8~1.2배)에서 용량에 비례하는 것보다 더 큰 정도로 증가했습니다.
흡수
단일 크리조티닙 캡슐 용량은 최고 농도에 도달하는 중앙값 시간(Tmax)이 4~6시간이었으며 평균 절대 생체 이용률은 43%(범위: 32%~66%)였습니다.
경구 과립제는 캡슐과 비교하여 비슷한 크리조티닙 생체 이용률을 나타냈습니다.
분포
단일 정맥내 투여 후 크리조티닙의 기하 평균 분포 용적(Vss)은 1772L이었습니다. 크리조티닙의 단백질 결합률은 91%이며 In vitro에서 약물 농도와 무관합니다. 크리조티닙은 In vitro에서 P-glycoprotein(P-gp)의 기질입니다. 혈액-혈장 농도 비율은 약 1입니다.
배설
환자에서 단일 크리조티닙 용량 투여 후 크리조티닙의 평균 겉보기 혈장 말기 반감기는 42시간이었습니다. 크리조티닙의 평균 겉보기 청소율(CL/F)은 1일 2회 250mg 투여 후 평형 상태(60L/h)에서 단일 250mg 경구 용량 투여 후(100L/h)보다 낮았습니다.
특정 집단
연령, 성별 또는 인종(아시아인, 비아시아인)에 따라 크리조티닙 약동학의 임상적으로 유의미한 차이는 관찰되지 않았습니다. 18세 미만 환자의 경우 체중이 크리조티닙 약동학에 유의미한 영향을 미치며, 체중이 더 높은 환자에서 크리조티닙 노출이 더 낮게 나타났습니다.
소아 환자
소아 환자에서 크리조티닙 평형 상태 노출은 1일 2회 경구 투여 시 165mg/m2 ~ 280mg/m2 용량 범위에서 용량에 비례하여 증가했습니다. 280mg/m2(권장 성인 용량의 약 2배) 용량 요법에서 크리조티닙의 기하 평균(CV%) 평형 상태 최대 혈장 농도(Cmax)는 621(73%)ng/mL이었고 AUC0–tau는 6530(34%)ng∙hr/mL이었습니다.
간 손상 환자
경도 간 손상 환자(AST >ULN 및 총 빌리루빈 ≤1배 ULN 또는 임의의 AST 및 총 빌리루빈 >1배 ULN이지만 ≤1.5배 ULN)에서 XALKORI 250mg을 1일 2회 경구 투여 후 정상 간 기능 환자와 비교하여 정상 상태 평균 crizotinib AUC 및 Cmax가 9% 감소했습니다.
중등도 간 손상 환자(임의의 AST 및 총 빌리루빈 >1.5배 ULN 및 ≤3배 ULN)에서 XALKORI 200mg을 1일 2회 경구 투여 후 정상 간 기능 환자에서 XALKORI 250mg을 1일 2회 경구 투여한 경우와 비교하여 정상 상태 평균 crizotinib AUC는 14% 증가하고 Cmax는 9% 증가했습니다.
중증 간 손상 환자(임의의 AST 및 총 빌리루빈 >3배 ULN)에서 XALKORI 250mg을 1일 1회 경구 투여 후 정상 간 기능 환자에서 XALKORI 250mg을 1일 2회 경구 투여한 경우와 비교하여 평균 crizotinib AUC는 35% 감소하고 Cmax는 27% 감소했습니다 [용법 및 용량 (2.7), 특정 환자군에서의 사용 (8.6) 참조].
신장 손상 환자
경도 또는 중등도 신장 손상(수정 Cockcroft-Gault 방정식을 사용하여 계산한 CLcr이 각각 60–89 mL/min 또는 30–59 mL/min)은 crizotinib 노출에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않습니다. 250mg 단회 용량 투여 후, 투석이 필요하지 않은 중증 신장 손상 환자(CLcr <30 mL/min)에서 정상 신장 기능 환자(CLcr ≥90 mL/min)와 비교하여 crizotinib의 평균 AUC0–INF는 79% 증가하고 평균 Cmax는 34% 증가했습니다. crizotinib의 활성 대사체에 대해서도 유사한 AUC0–INF 및 Cmax 변화가 관찰되었습니다 [용법 및 용량 (2.8), 특정 환자군에서의 사용 (8.7) 참조].
약물 상호작용 연구
임상 연구
강력한 CYP3A 억제제: 강력한 CYP3A 억제제인 케토코나졸과 crizotinib 150mg 단회 경구 용량을 병용 투여하면 crizotinib 단독 투여와 비교하여 crizotinib AUC0–INF가 216% 증가하고 Cmax 가 44% 증가했습니다. 강력한 CYP3A 억제제인 이트라코나졸과 XALKORI 250mg을 1일 1회 경구 투여하여 병용 투여하면 crizotinib 단독 투여와 비교하여 crizotinib 정상 상태 AUC가 57% 증가하고 Cmax가 33% 증가했습니다 [약물 상호작용 (7.1) 참조].
강력한 CYP3A 유도제: 강력한 CYP3A 유도제인 리팜핀과 XALKORI 250mg을 1일 2회 경구 투여하여 병용 투여하면 crizotinib 단독 투여와 비교하여 crizotinib 정상 상태 AUC0–Tau가 84% 감소하고 Cmax가 79% 감소했습니다 [약물 상호작용 (7.1) 참조].
CYP3A 기질: 28일 동안 XALKORI 250mg을 1일 2회 경구 투여하여 병용 투여하면 미다졸람 단독 투여와 비교하여 경구 미다졸람(CYP3A 기질)의 AUC0–INF가 3.7배 증가했습니다 [약물 상호작용 (7.2) 참조].
13 비임상 독성학
13.1 발암성, 돌연변이원성, 생식능력 저하
크리조티닙을 사용한 발암성 연구는 수행되지 않았습니다.
크리조티닙은 Chinese Hamster Ovary 세포 배양에서의 in vitro micronucleus assay, in vitro 인간 림프구 염색체 이상 검사, 그리고 in vivo rat bone marrow micronucleus assay에서 유전독성을 나타냈습니다. 크리조티닙은 박테리아 역 돌연변이 (Ames) 검사에서 in vitro 돌연변이원성을 나타내지 않았습니다.
생식능력에 대한 영향을 평가하기 위해 동물을 대상으로 크리조티닙에 대한 특정 연구는 수행되지 않았습니다. 그러나 랫드를 대상으로 한 반복 투여 독성 연구 결과를 바탕으로 크리조티닙은 사람의 생식 기능 및 생식 능력을 손상시킬 가능성이 있는 것으로 간주됩니다. 수컷 생식 기관에서 관찰된 결과는 28일 동안 50mg/kg/day 이상 (AUC 기준 권장 인체 투여량의 1.7배 이상) 투여받은 랫드에서 고환 pachytene 정모세포 퇴행을 포함합니다. 암컷 생식 기관에서 관찰된 결과는 3일 동안 500mg/kg/day (체표면적 기준 권장 인체 투여량의 약 10배) 투여받은 랫드의 난포 단세포 괴사를 포함합니다.
14 CLINICAL STUDIES
14.1 ALK 또는 ROS1 양성 전이성 비소세포폐암
이전 치료를 받지 않은 ALK 양성 전이성 NSCLC – 연구 1 (PROFILE 1014; NCT01154140)
이전에 진행성 질환에 대한 전신 치료를 받은 적이 없는 ALK 양성 전이성 NSCLC 환자 치료에 대한 XALKORI의 효능은 무작위 배정, 다기관, 공개, 활성 대조 연구(연구 1)에서 입증되었습니다. 환자는 무작위 배정 전에 FDA 승인 분석법인 Vysis ALK Break-Apart fluorescence in situ hybridization (FISH) Probe Kit을 통해 ALK 양성 NSCLC를 보유해야 했습니다. 주요 효능 결과 측정은 독립적인 방사선학 검토(IRR) 위원회에 의해 평가된 고형 종양에 대한 반응 평가 기준(RECIST) 버전 1.1에 따른 무진행 생존 기간(PFS)이었습니다. 추가적인 효능 결과 측정에는 IRR에 의해 평가된 객관적 반응률(ORR), DOR 및 전체 생존율(OS)이 포함되었습니다. 환자 보고 폐암 증상은 기준선에서 그리고 치료 중 주기적으로 평가되었습니다.
환자는 XALKORI(n=172) 또는 화학요법(n=171)을 받도록 무작위 배정되었습니다. 무작위 배정은 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태(0-1, 2), 인종(아시아인, 비아시아인) 및 뇌 전이(있음, 없음)에 따라 계층화되었습니다. XALKORI군의 환자는 질병 진행, 치료 불내성 또는 연구자가 환자가 더 이상 임상적 이점을 경험하지 않는다고 판단할 때까지 1일 2회 경구로 XALKORI 250mg을 복용했습니다. 화학요법은 3주마다 최대 6회까지 정맥 주입으로 pemetrexed 500 mg/m2와 cisplatin 75 mg/m2 또는 carboplatin AUC 5 또는 6 mg×min/mL로 구성되었습니다. 화학요법군의 환자는 유지 화학요법을 받을 수 없었습니다. 독립적인 방사선학 검토에 따라 질병 진행이 확인된 시점에 화학요법군에 무작위 배정된 환자에게 XALKORI가 제공되었습니다.
전체 연구 대상의 인구 통계적 특징은 여성 62%, 중앙값 연령 53세, 기준선 ECOG 수행 상태 0 또는 1(95%), 백인 51% 및 아시아인 46%, 현 흡연자 4%, 과거 흡연자 32%, 그리고 금연자 64%였습니다. 전체 연구 대상의 질병 특징은 환자의 98%에서 전이성 질환, 환자 종양의 92%가 선암 조직학으로 분류되었고, 환자의 27%가 뇌 전이를 보였으며, 7%가 보조제 또는 신보조 요법으로 전신 화학요법을 받았습니다. 전체 생존율의 최종 분석 시점에 화학요법군에 무작위 배정된 환자의 84%가 그 후 XALKORI를 복용했습니다.
연구 1은 XALKORI로 치료받은 환자의 PFS에서 통계적으로 유의미한 개선을 보여주었습니다. XALKORI로 치료받은 환자와 화학요법으로 치료받은 환자 간의 OS에는 통계적으로 유의미한 차이가 없었습니다. 표 16과 그림 1은 효능 결과를 요약한 것입니다. 기준선 및 치료 후 호흡 곤란, 기침 및 흉통에 대한 탐색적 환자 보고 증상 측정은 화학요법과 비교하여 XALKORI로 치료받은 환자에서 호흡 곤란의 발생 또는 악화 시간 지연을 시사했지만, 기침 또는 흉통은 그렇지 않았습니다. 환자가 치료 배정에 대해 눈가림되지 않았기 때문에 호흡 곤란의 발병 또는 악화 지연에 대한 환자 보고는 과대평가일 수 있습니다.
| XALKORI (N=172) |
화학요법 (N=171) |
||
|---|---|---|---|
| HR=위험비; CI=신뢰구간; IRR=독립적인 방사선학 검토; NR=도달하지 않음; CR=완전 관해; PR=부분 관해. | |||
|
무진행 생존 기간 (IRR 기반) |
|||
|
사건 수 (%) |
100 (58%) |
137 (80%) |
|
|
질병 진행 |
89 (52%) |
132 (77%) |
|
|
사망 |
11 (6%) |
5 (3%) |
|
|
중앙값, 개월 (95% CI) |
10.9 (8.3, 13.9) |
7.0 (6.8, 8.2) |
|
|
HR (95% CI)* |
0.45 (0.35, 0.60) |
||
|
p-값† |
<0.001 |
||
|
전체 생존율 |
||
|
사건 수 (%) |
71 (41%) |
81 (47%) |
|
중앙값, 개월 (95% CI) |
NR (45.8, NR) |
47.5 (32.2, NR) |
|
HR (95% CI)* |
0.76 (0.55, 1.05) |
|
|
p-값† |
0.098 |
|
|
종양 반응 (IRR 기준) |
||
|
객관적 반응률 % (95% CI) |
74% (67, 81) |
45% (37, 53) |
|
CR, n (%) |
3 (1.7%) |
2 (1.2%) |
|
PR, n (%) |
125 (73%) |
75 (44%) |
|
p-값‡ |
<0.001 |
|
|
반응 지속 기간 |
||
|
중앙값, 개월 (95% CI) |
11.3 (8.1, 13.8) |
5.3 (4.1, 5.8) |
이전 치료를 받은 ALK 양성 전이성 비소세포폐암 – 연구 2 (PROFILE 1007; NCT00932893)
1차 백금 기반 화학요법 요법으로 이전 치료를 받은 ALK 양성 전이성 비소세포폐암 환자 347명에 대한 단일 요법으로서 XALKORI의 효능은 무작위 배정, 다기관, 공개, 활성 대조 연구(연구 2)에서 입증되었습니다. 주요 효능 결과는 IRR에 의해 평가된 RECIST 버전 1.1에 따른 PFS였습니다. 추가적인 효능 결과에는 IRR에 의해 평가된 ORR, DOR 및 OS가 포함되었습니다.
환자들은 XALKORI 250mg을 1일 2회 경구 투여(n=173) 또는 화학요법(n=174)을 받도록 무작위 배정되었습니다. 화학요법은 페메트렉시드 500mg/m2(페메트렉시드 치료 경험이 없는 경우; n=99) 또는 도세탁셀 75mg/m2(n=72)을 21일마다 정맥(IV) 주사하는 것이었습니다. 두 치료군 모두 질병 진행, 치료 불내성 또는 연구자가 환자가 더 이상 임상적 이점을 경험하지 않는다고 판단할 때까지 치료를 계속했습니다. 무작위 배정은 ECOG 기능 상태(0-1, 2), 뇌 전이(있음, 없음) 및 이전 EGFR 티로신 키나제 억제제 치료(예, 아니오)에 따라 계층화되었습니다. 환자는 무작위 배정 전에 FDA 승인 분석법인 Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit를 통해 ALK 양성 비소세포폐암을 가져야 했습니다.
전체 연구 대상자의 인구 통계적 특징은 여성 56%, 중앙값 연령 50세, 기준 ECOG 기능 상태 0 또는 1(90%), 백인 52% 및 아시아인 45%, 현 흡연자 4%, 과거 흡연자 33%, 그리고 금연자 63%였습니다. 전체 연구 대상자의 질병 특징은 환자의 최소 95%에서 전이성 질환이 있었고, 환자 종양의 최소 93%가 선암 조직학으로 분류되었습니다. 전체 생존율의 최종 분석 시점에서 화학요법군에 무작위 배정된 환자의 89%가 그 후 XALKORI를 투여받았습니다.
연구 2는 XALKORI로 치료받은 환자에서 PFS가 통계적으로 유의미하게 개선됨을 보여주었습니다. 표 17과 그림 2는 효능 결과를 요약한 것입니다.
| XALKORI (N=173) |
화학요법 (N=174) |
||
|---|---|---|---|
| HR=위험비; CI=신뢰구간; IRR=독립적 방사선학적 검토; CR=완전 관해; PR=부분 관해. | |||
|
무진행 생존 기간 (IRR 기준) |
|||
|
사건 수 (%) |
100 (58%) |
127 (73%) |
|
|
질병 진행 |
84 (49%) |
119 (68%) |
|
|
사망 |
16 (9%) |
8 (5%) |
|
|
중앙값, 개월 (95% CI) |
7.7 (6.0, 8.8) |
3.0* (2.6, 4.3) |
|
|
HR (95% CI)† |
0.49 (0.37, 0.64) |
||
|
p-값‡ |
<0.001 |
||
|
전체 생존 기간 |
|||
|
사건 수 (%) |
116 (67%) |
126 (72%) |
|
|
중앙값, 개월 (95% CI) |
21.7 (18.9,30.5) |
21.9 (16.8,26.0) |
|
|
HR (95% CI)† |
0.85 (0.66, 1.10) |
||
|
p-값‡ |
0.229 |
||
|
종양 반응 (IRR 기반) |
||
|
객관적 반응률 % (95% CI) |
65% (58, 72) |
20% (14, 26) |
|
CR, n (%) |
1 (0.6%) |
0 |
|
PR, n (%) |
112 (65%) |
34 (20%) |
|
p-value§ |
<0.001 |
|
|
반응 지속 기간 |
||
|
중앙값, 개월 (95% CI) |
7.4 (6.1, 9.7) |
5.6 (3.4, 8.3) |
ROS1 양성 전이성 비소세포폐암 – 연구 3 (PROFILE 1001; NCT00585195)
XALKORI의 효능 및 안전성은 다기관 단일군 연구(연구 3)에서 조사되었으며, 이 연구에서 ROS1 양성 전이성 비소세포폐암 환자는 1일 2회 경구로 XALKORI 250mg을 투여받았습니다. 환자는 조직학적으로 확인된 ROS1 재배열이 있는 진행성 비소세포폐암, 18세 이상, ECOG 수행 상태 0, 1 또는 2, 측정 가능한 질병을 가져야 했습니다. 효능 결과 측정은 IRR 및 연구자에 의해 평가된 RECIST 1.0 버전에 따른 ORR 및 DOR이었으며, 처음 60주 동안 8주마다 영상 검사를 실시했습니다.
기준 인구통계학적 특징 및 질병 특징은 여성(56%), 중앙값 연령 53세, 기준 ECOG 수행 상태 0 또는 1(98%), 백인(54%), 아시아인(42%), 과거 흡연자(22%), 비흡연자(78%), 전이성 질환(92%), 선암(96%), 전이성 질환에 대한 이전 전신 치료 없음(14%), 전이성 질환에 대한 이전 백금 기반 화학요법(80%)이었습니다. 비소세포폐암 조직 샘플의 ROS1 상태는 실험실에서 개발한 분리 FISH(96%) 또는 RT-PCR(4%) 임상 시험 분석법으로 결정되었습니다. FISH에 의한 평가에서 ROS1 양성은 평가된 최소 50개의 핵 중 ≥15%에 ROS1 유전자 재배열이 포함되어야 했습니다.
효능 결과는 표 18에 요약되어 있습니다.
14.2 재발성 또는 불응성 전신 ALK 양성 역형성 거대 세포 림프종
XALKORI의 효능은 1세 ~ ≤21세 환자를 포함한 다기관, 단일군, 공개 표지 연구인 Study ADVL0912 (NCT00939770)에서 평가되었으며, 이 연구에는 적어도 한 가지 전신 치료 후 재발성 또는 불응성 전신 ALK 양성 ALCL 환자 26명이 포함되었습니다. ALK 양성 상태(ALK 융합 확인)는 면역조직화학 또는 형광 현미경 내부 혼성화를 통해 현지에서 결정되었습니다. 이 연구는 원발성 피부 ALCL 또는 림프종에 의한 중추 신경계 병변이 있는 환자를 제외했습니다.
환자는 질병 진행 또는 용인할 수 없는 독성이 나타날 때까지 1일 2회 경구로 XALKORI 280 mg/m2 (20명의 환자) 또는 165 mg/m2 (6명의 환자)를 투여받았습니다. 환자는 조혈모세포 이식(HSCT)을 받기 위해 XALKORI 투여를 중단할 수 있었습니다.
평가된 26명의 환자 중 중앙값 연령은 11세(범위: 3~20세)였으며, 69%가 남성이었고, 54%가 백인, 19%가 흑인, 8%가 아시아인이었습니다. 연령별 환자 등록은 3세 ~ <6세 4명, 6세 ~ <12세 11명, 12세 ~ <18세 7명, 18세 ~ ≤21세 4명이었습니다.
모든 환자는 다약물 전신 요법을 받았으며, 2명(8%)은 이전에 HSCT를 받았고, 4명(15%)은 3가지 이상의 이전 치료를 받았습니다.
독립적인 검토 위원회가 평가한 객관적 반응률과 반응 기간을 기준으로 효능을 평가했습니다(표 19). 최초 반응까지의 중앙값 시간은 3.9주(범위: 3.5~9.1주)였습니다.
| 효능 지표 | N=26 |
|---|---|
| CI=신뢰 구간; N/n=환자 수 | |
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88% (71, 96) |
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완전 관해, n |
21 (81%) |
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부분 관해, n |
2 (8%) |
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반응 기간‡ |
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3개월 시점 반응 유지 환자, n/N |
13/23 (57%) |
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6개월 시점 반응 유지 환자, n/N |
9/23 (39%) |
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12개월 시점 반응 유지 환자, n/N |
5/23 (22%) |
14.3 절제 불가능하거나 재발성 또는 불응성 ALK 양성 염증성 근섬유아종
ALK 양성 IMT 소아 환자
ADVL0912 연구
XALKORI의 효능은 1세에서 ≤21세의 환자를 포함한 다기관, 단일군, 공개표지 연구인 ADVL0912 연구(NCT00939770)에서 평가되었으며, 이 연구에는 절제 불가능하거나 재발성 또는 불응성 ALK 양성 IMT를 가진 소아 환자 14명이 포함되었습니다. 환자는 면역조직화학 또는 형광 in situ 혼성화를 통해 국소적으로 결정된 ALK 융합이 있어야 했습니다. 환자(n=12)는 질병 진행 또는 용인할 수 없는 독성이 나타날 때까지 1일 2회 280mg/m2의 XALKORI를 투여받았습니다. 두 명의 환자는 더 낮은 용량을 투여받았습니다.
인구통계학적 특징은 중앙값 연령 6.5세(범위: 2~13세), 여성 64%, 백인 71%, 흑인 7%, 알 수 없음 21%, 히스패닉 21%, Lansky/Karnofsky 점수 100인 환자 71%였습니다. 연령별 환자 등록은 2세에서 <6세인 환자 4명, 6세에서 <12세인 환자 8명, 12세에서 <18세인 환자 2명이었습니다.
총 12명(86%)의 환자가 이전 치료를 받았습니다. 가장 흔한 이전 치료는 수술(57%)이었습니다.
주요 효능 결과는 독립적인 검토 위원회가 평가한 RECIST 1.0 버전에 따른 객관적 반응률이었습니다(표 20).
ALK 양성 IMT 성인 환자
A8081013 연구
XALKORI의 효능은 절제 불가능하거나 재발성 또는 불응성 ALK 양성 IMT를 가진 성인 환자 7명을 포함한 다기관, 단일군, 공개표지 연구인 A8081013 연구(NCT01121588)에서 평가되었습니다. ALK 융합은 면역조직화학 또는 형광 in situ 혼성화를 통해 국소적으로 결정되었습니다. 환자는 1일 2회 250mg의 XALKORI를 투여받았습니다.
인구통계학적 특징은 중앙값 연령 38세(범위: 23~73세), 남성 57%, 백인 57%, 아시아인 43%, ECOG 수행 상태 0 또는 1인 환자 86%였습니다. 두 명(29%)의 환자가 하나 이상의 이전 전신 치료를 받았습니다.
주요 효능 결과는 연구자 평가에 따른 RECIST 1.1 버전에 따른 객관적 반응률이었습니다. ALK 양성 IMT를 가진 7명의 환자 중 5명이 반응을 보였으며, 그중 1명은 완전 관해를 보였습니다. DOR은 5명의 환자 모두 ≥6개월이었고 2명의 환자는 ≥12개월이었습니다.
16 제공/보관 및 취급 방법
캡슐:
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- 200 mg 캡슐
분홍색 불투명 캡과 흰색 불투명 바디의 경질 젤라틴 캡슐로, 캡에는 검정색 잉크로 “Pfizer”가, 바디에는 “CRZ 200″이 인쇄되어 있습니다. 다음과 같은 포장 단위로 제공됩니다:
60캡슐들이 병: NDC 0069-8141-20 - •
- 250 mg 캡슐
분홍색 불투명 캡과 바디의 경질 젤라틴 캡슐로, 캡에는 검정색 잉크로 “Pfizer”가, 바디에는 “CRZ 250″이 인쇄되어 있습니다. 다음과 같은 포장 단위로 제공됩니다:
60캡슐들이 병: NDC 0069-8140-20
실온 20°C~25°C (68°F~77°F)에 보관하십시오. 15°C~30°C (59°F~86°F)의 온도 편차는 허용됩니다 [USP 제어 실온 참조].
경구용 과립:
- •
- 20 mg 경구용 과립
4호 경질 젤라틴 캡슐, 연청색 불투명 캡과 흰색 불투명 바디로, 캡에는 검정색 잉크로 “Pfizer”가, 바디에는 “CRZ 20”이 인쇄되어 있습니다. 다음과 같은 포장 단위로 제공됩니다:
60캡슐들이 병: NDC 0069-0251-60 - •
- 50 mg 경구용 과립
3호 경질 젤라틴 캡슐, 회색 불투명 캡과 연회색 불투명 바디로, 캡에는 검정색 잉크로 “Pfizer”가, 바디에는 “CRZ 50”이 인쇄되어 있습니다. 다음과 같은 포장 단위로 제공됩니다:
60캡슐들이 병: NDC 0069-0507-60 - •
- 150 mg 경구용 과립
0호 경질 젤라틴 캡슐, 연청색 불투명 캡과 바디로, 캡에는 검정색 잉크로 “Pfizer”가, 바디에는 “CRZ 150”이 인쇄되어 있습니다. 다음과 같은 포장 단위로 제공됩니다:
60캡슐들이 병: NDC 0069-1500-60
20°C~25°C (68°F~77°F)에 보관하십시오. 15°C~30°C (59°F~86°F)의 온도 편차는 허용됩니다 [USP 제어 실온 참조].
17 환자 상담 정보
FDA 승인 환자용 설명서(의약품 안내서; 사용법)를 환자 또는 보호자에게 읽도록 안내하십시오.
심각한 시력 상실
심각한 시력 상실의 잠재적 위험에 대해 환자에게 알리고 심각한 시력 상실이 발생하면 즉시 의료 제공자에게 연락하도록 알리십시오. 섬광, 흐릿한 시야, 광과민성 및 비문증과 같은 시각 변화는 일반적으로 보고되는 유해 반응이며 운전 또는 기계 작동 중에 발생할 수 있음을 환자에게 알리십시오. 시각 장애는 대부분 치료 첫 주에 발생합니다 [경고 및 주의사항 (5.5), 유해 반응 (6) 참조 ].
소아 및 청소년 ALCL 환자 또는 소아 IMT 환자의 위장 독성
ALCL 환자 또는 소아 IMT 환자에게 심한 메스꺼움, 구토, 설사 및 구내염의 위험에 대해 알리십시오. 삼키는 데 문제가 있거나 구토 또는 설사가 발생하면 즉시 의료 제공자에게 알리도록 환자에게 알리십시오 [경고 및 주의사항 (5.6) 참조 ].
약물 상호작용
XALKORI 복용 중에는 자몽 또는 자몽 주스를 피하도록 환자에게 알리십시오. 처방약, 일반의약품, 비타민 및 허브 제품을 포함한 모든 병용 약물에 대해 의료 제공자에게 알리도록 환자에게 알리십시오 [약물 상호작용 (7) 참조 ].
광과민성
광과민성의 징후와 증상에 대해 환자에게 알리십시오. XALKORI 치료 중에는 장시간의 햇볕 노출을 피하고 자외선 차단제 또는 보호 의류를 사용하도록 환자에게 알리십시오 [유해 반응 (6.1) 참조 ].
투여량 및 투여 방법
음식과 함께 또는 음식 없이 XALKORI를 복용하도록 환자에게 알리십시오. 환자가 복용량을 놓친 경우, 다음 복용량까지 6시간 미만이 남지 않은 경우를 제외하고는 기억나는 대로 복용하도록 환자에게 알리십시오. 그런 경우에는 놓친 복용량을 복용하지 않도록 환자에게 알리십시오. 환자가 XALKORI 복용 후 구토하는 경우, 추가 복용량을 복용하지 말고 다음 복용량을 정상 시간에 복용하도록 환자에게 알리십시오 [투여량 및 투여 방법 (2.4) 참조 ].
캡슐:
XALKORI 캡슐을 통째로 삼키도록 환자에게 알리십시오 [투여량 및 투여 방법 (2.4) 참조 ].
경구 펠릿:
포장된 XALKORI 경구 펠릿을 열고 환자의 입에 직접 또는 소비자가 제공하는 경구 투여 보조제(예: 숟가락 또는 약컵)를 사용하여 투여하도록 환자 또는 보호자에게 알리십시오. 경구 펠릿을 씹지 말고 펠릿 투여 후 충분한 양의 물을 주어 모든 경구 펠릿이 삼켜지도록 하십시오 [투여량 및 투여 방법 (2.4) 참조 ].
태아-태아 독성
임신 가능성이 있는 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알리고 알려진 또는 의심되는 임신에 대해 의료 제공자에게 알리도록 알리십시오 [경고 및 주의사항 (5.7), 특정 집단에서의 사용 (8.1) 참조 ].
생식 가능성이 있는 여성 및 남성
XALKORI 치료 중 및 마지막 복용 후 45일 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 임신 가능성이 있는 여성에게 알리십시오 [특정 집단에서의 사용 (8.3) 참조 ].
생식 가능성이 있는 여성 파트너가 있는 남성 환자에게 XALKORI 치료 중 및 마지막 복용 후 90일 동안 콘돔을 사용하도록 알리십시오 [특정 집단에서의 사용 (8.3), 비임상 독성학 (13.1) 참조 ].
SPL 미분류 섹션
이 제품의 라벨이 업데이트되었을 수 있습니다. 가장 최신 처방 정보는 www.Pfizer.com을 방문하십시오. XALKORI에 대한 의학 정보는 www.pfizermedinfo.com을 방문하거나 1-800-438-1985로 전화하십시오.
LAB-0440-28.0
약물 안내문
| 본 의약품 안내서는 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다. 개정: 2023년 9월 | |||
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의약품 안내서 |
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XALKORI® (잘코리) |
XALKORI® (잘코리) |
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XALKORI에 대해 가장 중요한 정보는 무엇입니까?
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또한, 역형성 거대 세포 림프종(ALCL) 치료를 위해 XALKORI를 복용하는 어린이 또는 청소년 또는 염증성 근섬유아종(IMT) 치료를 위해 XALKORI를 복용하는 어린이의 경우: |
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부작용에 대한 자세한 내용은 “XALKORI의 가능한 부작용은 무엇입니까?“를 참조하십시오. |
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XALKORI란 무엇입니까?
1세 미만의 ALCL 또는 IMT 소아 환자 또는 NSCLC 소아 환자에서 XALKORI의 안전성 및 유효성은 알려져 있지 않습니다. |
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XALKORI 복용 전에 다음과 같은 경우를 포함하여 모든 의학적 상태에 대해 의료 제공자에게 알리십시오.
처방약 및 일반의약품, 비타민 및 허브 보충제를 포함하여 복용하는 약에 대해 의료 제공자에게 알리십시오. XALKORI는 다른 약물의 작용 방식에 영향을 미칠 수 있으며 다른 약물은 XALKORI의 작용 방식에 영향을 미칠 수 있습니다. |
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XALKORI는 어떻게 복용해야 합니까?
XALKORI는 캡슐과 경구용 과립으로 제공됩니다.
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XALKORI 복용 중 피해야 할 사항은 무엇입니까?
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XALKORI의 가능한 부작용은 무엇입니까?
NSCLC 성인 환자에서 XALKORI의 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다. |
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ALCL 환자에서 XALKORI의 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다: |
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성인 IMT 환자에서 XALKORI의 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다: |
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소아 IMT 환자에서 XALKORI의 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다: |
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XALKORI는 여성과 남성 모두에게 불임 문제를 일으킬 수 있으며, 이는 임신 능력에 영향을 미칠 수 있습니다. 임신에 대한 우려가 있는 경우 의료 제공자와 상담하십시오. |
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XALKORI는 어떻게 보관해야 합니까?
XALKORI 및 모든 의약품을 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오. |
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XALKORI의 안전하고 효과적인 사용에 대한 일반 정보. |
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XALKORI의 성분은 무엇입니까? LAB-0441-12.0 |
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사용 지침
사용법
XALKORI® [잘코리]
(크리조티닙)
경구용 과립제
본 사용법에는 XALKORI 경구용 과립제의 복용 또는 투여 방법에 대한 정보가 포함되어 있습니다. 재조제를 받을 때마다 본 사용법을 읽어보십시오. 새로운 정보가 있을 수 있습니다. 본 정보는 귀하 또는 귀하 자녀의 질병 상태 또는 치료에 대해 의료 서비스 제공자 또는 약사와 상담하는 것을 대체할 수 없습니다.
XALKORI 경구용 과립제를 복용 또는 투여하기 전에 알아야 할 중요 정보:
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- XALKORI 경구용 과립제는 캡슐 “껍질”에 들어 있으며, 복용 또는 투여 전에 열어야 합니다. 껍질을 삼키지 마십시오. 과립제를 씹거나 부수지 마십시오.
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- XALKORI 경구용 과립제는 20mg, 50mg, 150mg의 3가지 용량으로 제공됩니다. 의료 서비스 제공자는 처방된 용량에 따라 다른 용량을 병용할 수 있습니다. 단일 용량에 사용되는 XALKORI 경구용 과립제 껍질은 4개를 초과할 수 없습니다.
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- 의료 서비스 제공자가 귀하 또는 귀하 자녀에게 적절한 XALKORI 경구용 과립제 용량을 결정합니다. 자녀에게 투여하거나 복용할 XALKORI 경구용 과립제 용량에 대한 의료 서비스 제공자의 지시를 따르십시오.
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- 아래 1단계부터 4단계에 설명된 대로 껍질에서 XALKORI 경구용 과립제를 비웁니다.
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- XALKORI 경구용 과립제가 들어 있는 병에 표시된 유효 기간을 확인하십시오. 유효 기간이 지난 XALKORI 경구용 과립제는 사용하지 마십시오.
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- 처방된 XALKORI 경구용 과립제 용량을 준비하고 복용 또는 투여하는 방법이 확실하지 않으면 의료 서비스 제공자 또는 약사에게 문의하십시오.
XALKORI 경구용 과립제를 복용 또는 투여하는 데 필요한 용품:
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- 의료 서비스 제공자가 처방한 XALKORI 경구용 과립제.
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- 숟가락 또는 약컵 (선택 사항). 4단계 “XALKORI 경구용 과립제 복용 또는 투여” 참조.
XALKORI 경구용 과립제 준비 (1단계~3단계):
XALKORI 경구용 과립 투여 또는 복용 (4단계): 경구용 과립 투여 또는 복용에는 두 가지 방법이 있습니다.
XALKORI 경구용 과립 보관 방법:
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- XALKORI 경구용 과립은 섭씨 20°C~25°C(화씨 68°F~77°F)의 실온에 보관하십시오.
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- XALKORI 경구용 과립과 모든 의약품은 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오.
빈 XALKORI 경구용 과립 캡슐 처리 방법:
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- 빈 XALKORI 경구용 과립 캡슐은 가정 쓰레기와 함께 버립니다.
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- 더 이상 사용하지 않거나 유효기간이 지난 의약품을 어떻게 버릴지 약사에게 문의하십시오.
자세한 내용은 www.Pfizer.com을 방문하거나 1-800-438-1985로 전화하십시오.
LAB-1526-1.0
본 사용 설명서는 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다.
발행: 2023년 9월
주요 표시 패널 – 250mg 캡슐 병 라벨
항상 동봉된 약물 사용법을 각 환자에게 제공하십시오
화이자
NDC 0069-8140-20
XALKORI®
(crizotinib) capsules
250 mg
캡슐을 통째로 삼키십시오
60 Capsules
처방전 의약품
주요 표시 패널 – 200mg 캡슐 병 라벨
항상 동봉된 약물 사용법을 각 환자에게 제공하십시오
화이자
NDC 0069-8141-20
XALKORI®
(crizotinib) capsules
200 mg
캡슐을 통째로 삼키십시오
60 Capsules
처방전 의약품
주요 표시 패널 – 20mg 구강용 과립제 라벨
항상 동봉된 약물 사용법 안내서를 각 환자에게 제공하십시오
NDC 0069-0251-60
화이자
XALKORI®
(crizotinib) 경구용 과립
20 mg
과립을 투여하려면 캡슐 껍질을 엽니다.
캡슐을 통째로 삼키지 마십시오.
과립을 부수거나 씹지 마십시오.
60 캡슐
처방전 의약품
주요 표시면 – 50mg 경구용 펠렛 라벨
각 환자에게 동봉된 복약 안내서를 항상 제공하십시오.
ALWAYS DISPENSE ENCLOSED MEDICATION
GUIDE TO EACH PATIENT
NDC 0069-0507-60
Pfizer
XALKORI®
(crizotinib) oral pellets
50 mg
펠렛을 투여하려면 캡슐 껍질을 여십시오.
캡슐을 통째로 삼키지 마십시오.
펠렛을 으깨거나 씹지 마십시오.
Open capsule shell to administer pellets.
Do not swallow capsule whole.
Do not crush or chew pellets.
60 Capsules
Rx only
주표시면 – 150mg 구강용 과립제 라벨
항상 동봉된 약물 사용법 안내서를 각 환자에게 제공하십시오
NDC 0069-1500-60
화이자
XALKORI®
(crizotinib) 경구용 과립
150 mg
과립을 투여하려면 캡슐 껍질을 엽니다.
캡슐을 통째로 삼키지 마십시오.
과립을 부수거나 씹지 마십시오.
60 캡슐
처방전 의약품
