소아 환자: 소아 환자에서의 VOSEVI 약동학은 확립되지 않았다 [특정 환자군에서의 사용 (8.4) 참조].

고령 환자: HCV 감염 환자를 대상으로 한 집단 약동학 분석에 따르면, 분석된 18세에서 85세 연령 범위 내에서 연령은 소포스부비르, GS-331007, 벨파타스비르 또는 복실라프레비르 노출에 임상적으로 관련성 있는 영향을 미치지 않았다 [특정 환자군에서의 사용 (8.5) 참조].

신장애 환자:

소포스부비르의 약동학은 HCV 음성 단일 400 mg 소포스부비르 용량에서 경증(eGFR 50 ~ 80 mL/min/1.73 m2미만), 중등증(eGFR 30 ~ 50 mL/min/1.73 m2미만), 중증 신장애 환자(eGFR 30 mL/min/1.73 m2미만) 및 혈액투석이 필요한 말기신부전 환자를 대상으로 연구되었다. 정상 신기능 대상자(eGFR > 80 mL/min/1.73 m2)와 비교하여 경증, 중등증, 중증 신장애 환자의 소포스부비르 AUC0–inf는 각각 61%, 107%, 171% 높았으며 GS-331007 AUC0–inf는 각각 55%, 88%, 451% 높았다. 말기신부전 환자에서 정상 신기능 대상자와 비교하여 소포스부비르를 투석 1시간 전 투여 시 소포스부비르와 GS-331007의 AUC0–inf는 각각 28%, 1280% 높았던 반면, 투석 1시간 후 투여 시에는 각각 60%, 2070% 높았다. 4시간 혈액투석으로 투여된 소포스부비르 용량의 약 18%가 제거되었다 [투여 및 투여 경로 (2.3) 및 특정 환자군에서의 사용 (8.6) 참조].

벨파타스비르의 약동학은 중증 신장애 환자(Cockcroft-Gault로 측정한 eGFR < 30 mL/min)에게 단일 100 mg 벨파타스비르 용량을 투여하여 연구되었다. 건강한 대상자와 중증 신장애 환자 간에 벨파타스비르 약동학에 임상적으로 관련성 있는 차이는 없었다.

복실라프레비르의 약동학은 중증 신장애 환자(Cockcroft-Gault로 측정한 eGFR < 30 mL/min)에게 단일 100 mg 복실라프레비르 용량을 투여하여 연구되었다. 건강한 대상자와 중증 신장애 환자 간에 복실라프레비르 약동학에 임상적으로 관련성 있는 차이는 없었다.

12 임상 약리학

말기 신장 질환으로 인해 투석이 필요한 HCV 감염 환자에서 소포스부비르, GS-331007 및 벨파타스비르의 약동학이 소포스부비르/벨파타스비르 400/100 mg을 12주 동안 1일 1회 투여받은 환자에서 연구되었다. 연구 결과는 투석이 필요한 HCV 음성 말기 신장 질환 환자에서 관찰된 결과와 일치했다. 복실라프레비르의 약동학은 투석이 필요한 말기 신장 질환 HCV 감염 환자에서 연구되지 않았다. 하지만, VOSEVI 투여 후 복실라프레비르 노출은 정상적인 신장 기능을 가진 환자와 비교했을 때 의미 있게 변화되지 않을 것으로 예상된다.

간부전 환자:

HCV 감염 중등증 및 중증 간부전 환자(Child-Pugh B 및 C)에서 7일 동안 소포스부비르 400 mg을 투여한 후 소포스부비르의 약동학이 연구되었다. 정상적인 간기능을 가진 환자와 비교하여, 소포스부비르 AUC0–24는 중등증 및 중증 간부전 환자에서 각각 126% 및 143% 더 높았으며, GS-331007 AUC0–24는 각각 18% 및 9% 더 높았다. HCV 감염 환자에 대한 모집단 약동학 분석은 보상성 간경화(Child-Pugh A)가 소포스부비르와 GS-331007의 노출에 미치는 임상적으로 관련된 영향이 없음을 나타냈다.

HCV 음성 중등증 및 중증 간부전 환자(Child-Pugh B 및 C)에서 단일 투여량 100 mg 벨파타스비르의 약동학이 연구되었다. 벨파타스비르의 혈장 노출(AUCinf)은 중등증 간부전, 중증 간부전 및 대조군 정상 간기능 환자에서 유사했다. HCV 감염 환자에 대한 모집단 약동학 분석은 보상성 간경화(Child-Pugh A)가 벨파타스비르의 노출에 임상적으로 관련된 영향이 없음을 나타냈다.

HCV 음성 중등증 및 중증 간부전 환자(Child-Pugh B 및 C)에서 단일 투여량 100 mg 복실라프레비르의 약동학이 연구되었다. 정상적인 간기능을 가진 환자와 비교하여, 복실라프레비르 AUCinf는 중등증 및 중증 간부전 환자에서 각각 299% 및 500% 더 높았다. HCV 감염 환자에 대한 모집단 약동학 분석은 보상성 간경화(Child-Pugh A) 환자가 간경화가 없는 환자보다 복실라프레비르의 노출이 73% 더 높은 것으로 나타났다 [투여 및 투여 방법 (2.4) 및 특정 집단에서의 사용 (8.7) 참조].

인종 및 성별: HCV 감염 환자에 대한 모집단 약동학 분석은 인종과 성별이 소포스부비르, GS-331007, 벨파타스비르 또는 복실라프레비르의 노출에 임상적으로 관련된 영향이 없음을 나타냈다.

약물 상호작용 연구

VOSEVI의 경구 투여 후, 소포스부비르는 신속하게 흡수되며 광범위한 초회 통과 간 추출(가수분해 후 연속적인 인산화)을 거쳐 약리학적으로 활성화된 삼인산염으로 전환된다. 임상 약리학 연구에서 소포스부비르와 주요 순환 대사체 GS-331007(탈인산화된 핵산염 대사체)이 약동학 분석을 위해 모니터링되었다.

소포스부비르, 벨파타스비르 및 복실라프레비르는 약물 수송체 P-gp 및 BCRP의 기질이며 GS-331007는 아니다. 복실라프레비르와 어느 정도 벨파타스비르 역시 OATP1B1 및 OATP1B3의 기질이다. In vitro에서 벨파타스비르의 CYP2B6, CYP2C8 및 CYP3A4에 의한 느린 대사 전환, 및 복실라프레비르의 CYP1A2, CYP2C8 및 주로 CYP3A4에 의한 대사 전환이 관찰되었다. P-gp 유도제 및/또는 CYP2B6, CYP2C8 또는 CYP3A4의 중등증 내지 강력한 유도제(예: 세인트 존스 워트, 카바마제핀)는 소포스부비르, 벨파타스비르 및/또는 복실라프레비르의 혈장 농도를 크게 낮추어 VOSEVI의 치료 효과를 감소시킬 수 있다 [금기사항 (4), 경고 및 주의사항 (5.4), 약물 상호작용 (7.3) 참조]. P-gp 및/또는 BCRP 억제제와 병용 투여 시, 소포스부비르, 벨파타스비르 및/또는 복실라프레비르의 혈장 농도는 증가하지만 GS-331007의 혈장 농도는 증가하지 않을 것이다. OATP 억제제와 병용 투여 시 복실라프레비르의 혈장 농도가 증가할 수 있다. CYP2B6, CYP2C8 또는 CYP3A4 억제제는 벨파타스비르 및/또는 복실라프레비르의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다.

소포스부비르와 GS-331007는 약물 수송체 P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 또는 OCT1의 억제제가 아니며, GS-331007는 OAT1, OAT3, OCT2 또는 MATE1의 억제제도 아니다. 소포스부비르와 GS-331007는 CYP 또는 UGT1A1 효소의 억제제나 유도제가 아니다.

벨파타스비르는 약물 수송체 P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 및 OATP2B1의 억제제이며, 이러한 수송체와 관련된 약물 상호작용은 주로 흡수 과정에 국한된다. 임상적으로 관련된 농도에서 벨파타스비르는 간 수송체 OATP1A2 또는 OCT1, 신장 수송체 OCT2, OAT1, OAT3 또는 MATE1, CYP 또는 UGT1A1 효소의 억제제가 아니다.

복실라프레비르는 약물 수송체 P-gp, BCRP, OATP1B1 및 OATP1B3의 억제제이며, 이러한 수송체와 관련된 약물 상호작용은 주로 흡수 과정에 국한된다. 임상적으로 관련된 농도에서 복실라프레비르는 간 수송체 OCT1, 신장 수송체 OCT2, OAT1, OAT3 또는 MATE1, CYP 또는 UGT1A1 효소의 억제제가 아니다.

병용 약물이 소포스부비르, GS-331007, 벨파타스비르 및 복실라프레비르의 노출에 미치는 영향은 표 6에 나와 있다. 소포스부비르, 벨파타스비르, 복실라프레비르, 소포스부비르/벨파타스비르 또는 VOSEVI가 병용 약물의 노출에 미치는 영향은 표 7에 나와 있다 [약물 상호작용 (7) 참조].

Emtricitabine, rilpivirine, tenofovir alafenamide 병용요법, famotidine, gemfibrozil 또는 raltegravir, emtricitabine, tenofovir DF 병용요법에서 sofosbuvir, GS-331007, velpatasvir 또는 voxilaprevir의 약동학 변수에 영향을 미치지 않았다.

VOSEVI (에티닐에스트라디올/노르게스티메이트) 또는 그 구성 성분인 소포스부비르/벨파타스비르(돌루테그라비르) 또는 소포스부비르(메타돈)와 병용 투여 시 병용 투여된 약물의 약동학 파라미터에 영향이 없었습니다.

작용 기전

소포스부비르는 HCV NS5B RNA 의존성 RNA 중합효소의 억제제로, 이는 바이러스 복제에 필수적입니다. 소포스부비르는 활성 유리딘 유사체 삼인산(GS-461203)을 형성하기 위해 세포 내에서 대사되는 핵산 전구체입니다. GS-461203는 NS5B 중합효소에 의해 HCV RNA에 삽입될 수 있으며 사슬 종결제로 작용합니다. 생화학적 분석에서, GS-461203는 HCV 유전자형 1b, 2a, 3a, 4a의 재조합 NS5B 중합효소 활성을 0.36~3.3 µM의 IC50 값으로 억제하였습니다. GS-461203는 인간 DNA 및 RNA 중합효소나 미토콘드리아 RNA 중합효소의 억제제가 아닙니다.

벨파타스비르는 바이러스 복제에 필요한 HCV NS5A 단백질의 억제제입니다. 세포 배양 내 내성 선별 및 교차 내성 연구 결과, 벨파타스비르의 작용 기전은 NS5A를 표적으로 하는 것으로 나타났습니다.

복실라프레비르는 HCV 폴리프로테인을 성숙한 형태의 NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B 단백질로 절단하는 데 필수적이며 바이러스 복제에 필요한 NS3/4A 단백분해효소의 비가역적이고 가역적인 비공유 결합 억제제입니다. 생화학적 억제 분석에서 복실라프레비르는 HCV 유전자형 1b 및 3a의 임상 분리주로부터 유래한 재조합 NS3/4A 효소의 단백분해 활성을 각각 38 pM 및 66 pM의 Ki 값으로 억제하였습니다.

항바이러스 활성

In HCV 복제 분석 시, sofosbuvir는 전체 길이 또는 키메라 실험실 분리주와 아형 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 5a, 및 6a의 임상 분리주에 대해 15-110 nM의 중간값 EC50값을 가졌습니다. Velpatasvir는 전체 길이 또는 키메라 실험실 분리주와 아형 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 4r, 5a, 6a, 및 6e의 임상 분리주에 대해 0.002-0.13 nM의 중간값 EC50값을 가졌습니다. Voxilaprevir는 전체 길이 또는 키메라 실험실 분리주와 아형 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 4r, 5a, 6a, 6e, 및 6n의 임상 분리주에 대해 0.2-6.6 nM의 중간값 EC50값을 가졌습니다.

Sofosbuvir를 velpatasvir 또는 voxilaprevir와 병용하거나, velpatasvir와 voxilaprevir를 병용한 평가에서 HCV RNA 수준을 감소시키는데 있어 길항 작용은 관찰되지 않았습니다.

내성

세포 배양 시

Sofosbuvir에 감수성이 감소된 HCV 복제체가 세포 배양에서 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a, 및 6a 등의 다양한 유전형에 대해 선택되었습니다. Sofosbuvir에 대한 감수성 감소는 모든 검사된 복제체 유전형에서 핵산 유사체 NS5B 중합효소 억제제 내성 치환 S282T와 관련이 있었습니다. M289L 치환체는 2a, 5, 및 6 복제체에서 S282T 치환체와 함께 출현했습니다. 유전형 1에서 6의 복제체에서 S282T 치환체에 대한 부위 특이적 변이 유도는 sofosbuvir에 대한 2-18배의 감수성 감소를 유발했습니다.

Velpatasvir에 감수성이 감소된 유전형 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a, 및 6a 복제체 변이체가 세포 배양에서 선택되었습니다. 복제체 변이체에서는 NS5A 억제제 내성 관련 위치 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92, 및 93에서 아미노산 치환이 발생했습니다. 선택된 NS5A 치환체의 부위 특이적 돌연변이 복제체에 대한 표현형 분석은 단일 Y93H/N과 유전형 1a에서 L31V + Y93H/N 복합체, 유전형 1b에서 L31V + Y93H 복합체, 유전형 3a에서 단일 Y93H/S 치환체, 그리고 유전형 6에서 단일 L31V 및 P32A/L/Q/R 치환체가 velpatasvir 감수성에 100배 이상의 감소를 초래했음을 보여주었습니다. 유전형 2a 복제체에서 단일 F28S 및 Y93H 치환체는 각각 91배 및 46배의 velpatasvir 감수성 감소를 보였습니다. 유전형 4a 복제체에서 단일 Y93H 치환체는 velpatasvir에 대해 3배의 감수성 감소를 초래했습니다. 이러한 NS5A 치환체의 조합은 종종 단일 치환체보다 velpatasvir에 대한 감수성 감소가 더 높았습니다.

Voxilaprevir에 감수성이 감소된 유전형 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a, 및 6a 복제체 변이체가 세포 배양에서 선택되었습니다. 아미노산 치환체는 NS3/4A 프로테아제 억제제 내성 관련 위치 41, 156, 및 168에서 선택되었습니다. NS3 내성 관련 치환체의 부위 특이적 변이 유도는 voxilaprevir 감수성에 100배 이상의 감소를 초래하는 치환체로 유전형 1a에서 A156L/T, 유전형 1b에서 A156T/V, 유전형 2a에서 A156L/V, 유전형 3a에서 A156T/V, 그리고 유전형 4에서 A156L/T/V였습니다. 이러한 NS3 치환체의 조합은 종종 단일 치환체보다 voxilaprevir에 대한 감수성 감소가 더 높았습니다.

임상 시험 시

POLARIS-1에서 12주 동안 VOSEVI로 치료받은 263명의 NS5A 억제제 기경험 대상자 중 7명(3%)이 SVR12에 도달하지 못하고 내성 분석에 해당되었습니다. 6명이 재발했고 1명이 바이러스 돌파를 경험했습니다. 모든 바이러스 실패 대상자는 간경화증이 있었고 sofosbuvir가 포함된 이전 DAA 요법을 받은 대상자였습니다. 3명은 이전에 ledipasvir/sofosbuvir를 투여받았고, 2명은 이전에 sofosbuvir/velpatasvir를 투여받았으며, 2명은 이전에 daclatasvir와 sofosbuvir를 투여받았습니다. 7명의 바이러스 실패 대상자 중 6명은 기저시점에서 위치 30 또는 93에서 NS5A 억제제 내성 관련 치환체를 가지고 있었습니다. 7명 모두 실패 시점에서 1%의 바이러스 집단 민감도 역치를 사용할 때 NS5A 내성 관련 치환체를 가지고 있었습니다.

유전형 1a 바이러스 실패 2명 중 1명은 12주차에 바이러스 돌파를 경험했고, 기저시점과 돌파 시점에서 NS5A 내성 관련 Q30T 치환체를 가지고 있었으며 돌파 시점에서 새로 출현한 NS5A 내성 관련 L31M 및 Y93H 치환체가 있었습니다. 다른 대상자의 경우 기저시점과 재발 시점에서 NS5A 내성 관련 Y93N 치환체가 있었고 재발 시점에 낮은 수준의 K24R (1.2%) NS5A 및 V36A (2%) NS3 치환체가 새로 출현했습니다.

유전형 3a 바이러스 실패 4명 중 1명은 새로 출현한 NS5A 내성 관련 E92K 치환체가 있었습니다. 2명은 기저시점으로부터 증강된 Y93H 치환체를 재발 시점의 바이러스에서 가지고 있었습니다. 나머지 1명은 기저시점과 재발 시점에서 NS5A 내성 관련 A30K 치환체를 가지고 있었고 재발 시점에 낮은 수준의 Q41K (2%), V55A (3%), R155M (1%) NS3 치환체가 새로 출현했습니다.

재발한 유전형 4d 대상자의 경우 새로 출현한 NS5A 내성 관련 Y93H 치환체가 있었습니다.

POLARIS-1의 바이러스 실패 대상자에서 NS5B 핵산 유사체 억제제 내성 관련 치환체는 출현하지 않았습니다.

POLARIS-4에서 NS5A 억제제를 투여받지 않은 182명의 DAA 기경험 대상자 중 12주 동안 VOSEVI를 투여받은 대상자 182명 중 1명(유전형 1a)이 재발하여 내성 분석 대상이 되었습니다. 이 대상자에서 재발 시점에 NS5A 내성 관련 M28T (7.5%) 치환체가 새로 출현했습니다. 이 대상자에서 재발 시점에 NS3/4A 프로테아제 억제제 또는 핵산 유사체 NS5B 억제제 치환체는 관찰되지 않았습니다.

내성 관련 치환체의 지속성

Sofosbuvir, velpatasvir 또는 voxilaprevir 내성 관련 치환체의 지속성에 대한 자료는 없습니다. 다른 NS5A 억제제 투여로 관찰된 NS5A 억제제 내성 관련 치환체는 대부분의 환자에서 1년 이상 지속되는 것으로 나타났습니다. Sofosbuvir, velpatasvir 또는 voxilaprevir 내성 관련 치환체가 출현하거나 지속되는 경우의 장기적인 임상적 영향은 알려져 있지 않습니다.

기저 HCV 변이체가 치료 반응에 미치는 영향

분석을 통해 POLARIS-1 및 POLARIS-4 시험의 피험자에서 SVR12 비율과 기존 베이스라인 NS3/4A 프로테아제 억제제 및 NS5A 억제제 저항성 관련 치환체 사이의 연관성을 탐색했다. 저항성 분석에 고려된 아미노산 위치에는 NS3 위치 36, 41, 43, 54, 55, 56, 155, 156 및 168과 NS5A 위치 24, 28, 30, 31, 58, 92 또는 93이 포함되었다. 베이스라인 저항성 관련 아미노산 치환체는 서브타입 특이적 참조에 대한 자연 다형성 또는 이전 치료 유도 치환체일 수 있으며, 차세대 염기서열 분석을 사용하여 바이러스 집단의 15% 민감도 임계값으로 확인되었다.

전반적으로 베이스라인 NS3/4A 프로테아제 억제제, NS5A 억제제 및 뉴클레오티드 유사체 NS5B 폴리머라제 억제제 저항성 관련 치환체의 존재는 POLARIS-1 및 POLARIS-4 시험에서 12주 동안 VOSEVI를 투여받은 DAA 경험 피험자의 SVR 비율에 영향을 미치지 않았다. 12주 동안 VOSEVI로 치료받은 피험자에서 POLARIS-1 및 POLARIS-4 시험에서 베이스라인 NS3 및 NS5A 저항성 관련 치환체 유무에 따른 SVR12 비율은 모두 97% 이상이었다.

NS5A 억제제 경험 피험자를 포함한 POLARIS 1에서 79%(206/260)의 피험자가 모든 유전형에 걸쳐 베이스라인 NS5A 저항성 관련 치환체를 가지고 있었다. 가장 많이 나타난 NS5A 저항성 관련 치환체는 1차 저항성 관련 아미노산 위치 30(97/206; 47%), 31(58/206; 28%) 및 93(103/206; 50%)에서 발견되었다. 피험자의 55%(n=113/206)가 단일 NS5A 저항성 관련 치환체를 가지고 있었고 65/206명의 피험자(32%)에서 2개의 저항성 관련 치환체가 검출되었으며 28/206명의 피험자(14%)에서는 3개 이상의 치환체가 검출되었다. 모든 유전형에 걸쳐 NS3/4A 프로테아제 억제제 저항성 관련 치환체의 전반적인 유병률은 15%(37/248)였다. 가장 흔한 NS3 저항성 관련 치환체는 유전형 1a에서 위치 36(5/17; 29%) 및 168(7/17; 41%)이었으며 유전형 1b에서는 위치 56(8/12; 67%)이었다. 위치 36, 56 또는 168의 치환체는 유전형 2, 3 또는 4에서 각각 1-2명의 피험자에서 검출되었다.

NS5A 억제제를 투여받지 않은 DAA 경험 피험자가 포함된 POLARIS-4에서 12주간 VOSEVI를 투여받은 177명의 피험자 중 32%(57/177)가 베이스라인에서 NS5A 억제제 저항성 관련 치환체를 가지고 있었다. 대부분의 피험자는 단일 NS5A 저항성 관련 치환체를 가지고 있었다(n=40; 70%). 가장 흔한 NS5A 저항성 관련 치환체는 아미노산 위치 31(n=27; 47%)에서 발견되었다. 베이스라인 NS3/4A 프로테아제 억제제 저항성 관련 치환체의 전반적인 유병률은 12%(21/169)였다. 가장 흔한 NS3 저항성 관련 치환체는 유전형 1a에서 위치 55(5/10) 및 168(3/10), 유전형 1b에서 위치 56(3/5), 유전형 2에서 위치 56(3/3), 유전형 4에서 위치 168(3/3)에서 발견되었다.

POLARIS-1에서 베이스라인에서 뉴클레오티드 유사체 NS5B 폴리머라제 억제제 저항성 관련 치환체를 가진 19명의 피험자 중 18명(95%)이 SVR12에 도달했으며, 이 중 2명의 피험자는 베이스라인에서 NS5A 저항성 관련 치환체 외에도 S282T 뉴클레오티드 유사체 NS5B 폴리머라제 억제제 저항성 관련 치환체를 가진 바이러스를 가지고 있었다. POLARIS-4에서는 총 14명의 피험자가 베이스라인에서 뉴클레오티드 유사체 NS5B 폴리머라제 억제제 저항성 관련 치환체를 가진 바이러스를 가지고 있었으며 모두 SVR12에 도달했다.

교차 내성

HCV NS3/4A 프로테아제 억제제와 HCV NS5A 억제제 사이에는 계열 내 교차 내성이 발생할 수 있다. 소포스부비르, 벨파타스비르 및 복실라프레비르는 다른 작용 기전(예: 복실라프레비르는 NS5A 내성 관련 치환체 및 뉴클레오티드 유사체 NS5B 억제제 내성 관련 치환체를 가진 바이러스에 대해 완전한 활성이 있음)을 가진 다른 계열의 DAA에 대한 내성 관련 치환체에 대해서도 활성이 있었다.

발암성 및 유전독성

생식능력 장애

대상성 간경화 또는 보상성 간경화가 있는 NS5A 억제제 경험 성인 (POLARIS-1)

POLARIS-1은 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 시험으로, 이전에 NS5A 억제제가 포함된 요법에 실패한 대상성 간경화 또는 보상성 간경화가 있는 제노타입 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 HCV 감염이 있고 DAA 경험이 있는 환자를 대상으로 VOSEVI 12주 치료와 위약 12주 치료를 비교 평가하였습니다. 제노타입 1 HCV 감염 환자는 각 군에 1:1 비율로 무작위 배정되었습니다. 제노타입 2, 3, 4, 5 또는 6의 HCV 감염 환자는 VOSEVI 군에 등록되었습니다. 무작위 배정은 간경화 유무에 따라 층화되었습니다.

인구 통계 및 기저 특성은 치료군 간에 대체로 균형을 이루었습니다. 415명의 치료 받은 환자 중 중앙 연령은 59세(범위: 27~84세)였으며, 77%가 남성, 81%가 백인, 14%가 흑인, 6%가 히스패닉 또는 라티노였습니다. 33%는 기저 체질량지수가 최소 30 kg/m2였으며, 대부분의 환자는 제노타입 1(72%) 또는 제노타입 3(19%) HCV 감염이었고, 82%가 비 CC IL28B 유전형(CT 또는 TT), 74%가 기저 HCV RNA 수치가 최소 800,000 IU/mL, 41%가 보상성 간경화가 있었습니다. POLARIS-1 시험에서 과거 DAA 요법에는 다음과 같은 NS5A 억제제가 포함되었습니다: 레디파스비르(51%), 다클라타스비르(27%), 옴비타스비르(11%), 벨파타스비르(7%), 엘바스비르(3%).

표 9는 POLARIS-1 시험에서 HCV 제노타입별 SVR12를 보여줍니다. 위약군에서는 SVR12를 달성한 환자가 없었습니다.

NS5A 억제제를 받지 않은 간경화 없거나 대상성 보상 간경화 DAA 치료 경험 성인(POLARIS-4)

POLARIS-4는 무작위배정, 공개 임상시험으로, 유전형 1, 2, 3 또는 4 HCV 감염이 있으며 NS5A 억제제가 포함되지 않은 DAA 함유 요법에 실패한 간경화 또는 대상성 보상 간경화 피험자에서 VOSEVI 12주 치료와 SOF/VEL 12주 치료를 평가하였다. NS3/4A 프로테아제 억제제 단일 요법을 받은 피험자는 제외되었다. 유전형 1, 2 또는 3 HCV 감염 피험자는 두 군에 1:1 비율로 무작위배정되었다. 무작위배정은 HCV 유전형과 간경화 유무에 따라 층화되었다. 유전형 4 HCV 감염 피험자는 VOSEVI군에 등록되었다. 유전형 5 또는 6 피험자는 등록되지 않았다.

인구통계학적 특성 및 기저 특성이 전반적으로 치료군 간 균형을 이루었다. 총 333명의 치료 대상 피험자 중 중앙 연령은 58세(범위: 24-85세)였다. 77%는 남성, 87%는 백인, 9%는 흑인, 8%는 히스패닉 또는 라티노였다. 35%는 기저 체질량지수 30 kg/m2 이상, 81%는 비-CC IL28B 유전형(CT 또는 TT), 75%는 기저 HCV RNA 수치 800,000 IU/mL 이상, 46%는 대상성 간경화였다. POLARIS-4 시험에서 기존 DAA 요법의 85%는 소포스부비르를 포함하였으며, 페그인터페론 알파 및 리바비린 또는 리바비린(69%), HCV NS3/4A 프로테아제 억제제(보세프레비르, 시메프레비르 또는 텔레프레비르; 15%), 실험 DAA(<1%) 등이 있었다. 소포스부비르 치료 경험이 없는 15% 피험자 중 대부분은 실험 HCV DAA 또는 승인된 HCV NS3/4A 프로테아제 억제제를 페그인터페론 알파 및 리바비린 유무와 함께 받았다.

VOSEVI를 12주 동안 투여하면 1a 및 3형 HCV 감염 환자에서 sofosbuvir/velpatasvir를 12주 동안 투여하는 것보다 수치상으로 더 높은 SVR12 비율을 나타냈다. 1b 및 2형 HCV 감염 환자에서는 VOSEVI를 12주 동안 투여하거나 sofosbuvir/velpatasvir를 12주 동안 투여할 때 비슷한 SVR12 비율이 관찰되었다. HCV 4, 5 및 6형에 대한 비교 데이터는 없다. 이러한 데이터를 바탕으로 sofosbuvir/velpatasvir보다 VOSEVI의 추가적인 이점은 입증되지 않았으며, VOSEVI는 이전에 NS5A 억제제 없이 sofosbuvir를 투여받은 성인 1a 또는 3형 HCV 감염 치료에만 적응증이 있다.

표 10은 이전에 sofosbuvir 함유 요법을 투여받은 1, 2 및 3형 HCV 환자에 대한 비교 바이러스 반응 결과 데이터를 제공한다.

ign=”center” class=”Botrule Rrule”> 치료 중 바이러스 실패 0% (0/54) 0% (0/52) 재발* 0% (0/54) 15% (8/52) 기타† 4% (2/54) 0% (0/52)