재발 위험이 높은 HR 양성, HER2 음성, 림프절 양성 조기 유방암 성인 환자

VERZENIO의 안전성은 VERZENIO와 내분비 요법(타목시펜 또는 아로마타제 억제제) 또는 내분비 요법(타목시펜 또는 아로마타제 억제제) 단독을 투여받은 5591명의 성인 환자를 대상으로 한 monarchE 연구에서 평가되었습니다. [임상 연구 (14.1) 참조]. 환자들은 중단 기준이 충족될 때까지 2년 동안 150mg의 VERZENIO를 1일 2회 경구 투여하면서 타목시펜 또는 아로마타제 억제제를 병용 투여받거나 타목시펜 또는 아로마타제 억제제를 단독 투여받도록 무작위 배정되었습니다. VERZENIO 치료의 중앙값 기간은 24개월이었습니다.

가장 빈번하게 보고된 (≥5%) 3등급 또는 4등급 이상반응은 호중구 감소증, 백혈구 감소증, 설사 및 림프구 감소증이었습니다.

치명적인 이상반응은 VERZENIO와 내분비 요법(타목시펜 또는 아로마타제 억제제)을 병용 투여받은 환자의 0.8%에서 발생했으며, 여기에는 심부전(0.1%), 심정지, 심근경색, 심실세동, 뇌출혈, 뇌혈관 사고, 폐렴, 저산소증, 설사 및 장간막 동맥 혈전증(각 0.03%)이 포함됩니다.

이상반응으로 인한 VERZENIO 치료의 영구적인 중단은 VERZENIO와 타목시펜 또는 아로마타제 억제제를 병용 투여받은 환자의 19%에서 보고되었습니다. 타목시펜 또는 아로마타제 억제제를 투여받은 환자 중 1%는 이상반응으로 인해 영구적으로 치료를 중단했습니다. VERZENIO 중단으로 이어진 가장 흔한 이상반응은 설사(5%), 피로(2%) 및 호중구 감소증(0.9%)이었습니다.

이상반응으로 인한 VERZENIO 용량 중단은 VERZENIO와 타목시펜 또는 아로마타제 억제제를 병용 투여받은 환자의 62%에서 발생했습니다. 환자의 ≥5%에서 VERZENIO 용량 중단으로 이어진 이상반응은 설사(20%), 호중구 감소증(16%), 백혈구 감소증(7%) 및 피로(5%)였습니다.

이상반응으로 인한 VERZENIO 용량 감량은 VERZENIO와 내분비 요법(타목시펜 또는 아로마타제 억제제)을 병용 투여받은 환자의 44%에서 발생했습니다. ≥5%의 환자에서 VERZENIO 용량 감량으로 이어진 이상반응은 설사(17%), 호중구 감소증(8%) 및 피로(5%)였습니다.

VERZENIO와 타목시펜 또는 아로마타제 억제제 병용 투여군에서 보고된 가장 흔한 이상반응(≥20%) 및 타목시펜 또는 아로마타제 억제제 투여군보다 ≥2% 더 높은 이상반응은 설사, 감염, 호중구 감소증, 피로, 백혈구 감소증, 메스꺼움, 빈혈 및 두통이었습니다. 이상반응은 표 8에, 실험실 이상은 표 9에 나와 있습니다.

monarchE 연구에서 타목시펜 또는 아로마타제 억제제와 병용하여 VERZENIO를 투여받은 환자의 10% 미만에서 임상적으로 관련 있는 이상반응은 다음과 같습니다.

• 가려움증-9%
• 소화불량-8%
• 손발톱 질환-6% (손발톱 바닥 질환, 손발톱 바닥 염증, 손발톱 변색, 손발톱 질환, 손발톱 이영양증, 손발톱 색소침착, 손발톱 융기, 손발톱 독성, 손발톱통, 조갑파열, 조갑박리증, 조갑탈락증 포함)
• 눈물흘림 증가-6%
• 미각장애-5%
• 간질성 폐 질환(ILD)/폐렴-3% (폐렴, 방사선 폐렴, 간질성 폐 질환, 폐 섬유증, 기질화 폐렴, 폐 방사선 섬유증, 폐 불투명도, 사르코이드증 포함)
• 정맥 혈전색전증(VTE)-3% (카테터 부위 혈전증, 뇌정맥 혈전증, 심부정맥 혈전증, 장치 관련 혈전증, 색전증, 간정맥 혈전증, 경정맥 폐쇄, 경정맥 혈전증, 난소정맥 혈전증, 문맥 혈전증, 폐색전증, 쇄골하정맥 혈전증, 사지 정맥 혈전증 포함)

이 질환 환경에서 이전 전신 요법을 받지 않은 HR 양성, HER2 음성 국소 재발성 또는 전이성 유방암을 가진 폐경 후 여성

VERZENIO의 안전성은 VERZENIO + 아로마타제 억제제 또는 위약 + 아로마타제 억제제를 투여받은 488명의 여성을 대상으로 한 MONARCH 3 연구에서 평가되었습니다. [임상 연구 (14.2) 참조]. 환자들은 150mg의 VERZENIO 또는 위약을 1일 2회 경구 투여받고, 의사의 선택에 따라 아나스트로졸 또는 레트로졸을 1일 1회 투여받도록 무작위 배정되었습니다. 치료 기간 중앙값은 VERZENIO군에서 15.1개월, 위약군에서 13.9개월이었습니다.

가장 빈번하게 보고된 (≥5%) 3등급 또는 4등급 이상반응은 호중구 감소증, 설사, 백혈구 감소증, ALT 증가 및 빈혈이었습니다.

인과 관계와 상관없이 치료 중 또는 30일 추적 관찰 중 사망은 VERZENIO + 아로마타제 억제제 치료 환자의 11건(3%) 대 위약 + 아로마타제 억제제 치료 환자의 3건(2%)에서 보고되었습니다. VERZENIO + 아로마타제 억제제를 투여받은 환자의 사망 원인은 다음과 같습니다. 기저 질환으로 인한 환자 사망 3건(0.9%), 폐 감염 3건(0.9%), VTE 3건(0.9%), 폐렴 1건(0.3%), 뇌경색 1건(0.3%).

이상반응으로 인한 영구적인 치료 중단은 VERZENIO + 아로마타제 억제제를 투여받은 환자의 13%와 위약 + 아로마타제 억제제를 투여받은 환자의 3%에서 보고되었습니다. VERZENIO + 아로마타제 억제제를 투여받은 환자에서 영구적인 치료 중단으로 이어진 이상반응은 설사(2%), ALT 증가(2%), 감염(1%), 정맥 혈전색전증(VTE)(1%), 호중구 감소증(0.9%), 신장애(0.9%), AST 증가(0.6%), 호흡곤란(0.6%), 폐 섬유증(0.6%) 및 빈혈, 발진, 체중 감소 및 혈소판 감소증(각각 0.3%)이었습니다.

이상반응으로 인한 VERZENIO 용량 중단은 VERZENIO + 아나스트로졸 또는 레트로졸을 투여받은 환자의 56%에서 발생했습니다. 환자의 ≥5%에서 VERZENIO 용량 중단으로 이어진 이상반응은 호중구 감소증(16%)과 설사(15%)였습니다.

이상반응으로 인한 용량 감소는 VERZENIO + 아나스트로졸 또는 레트로졸을 투여받은 환자의 43%에서 발생했습니다. 환자의 ≥5%에서 용량 감소로 이어진 이상반응은 설사와 호중구 감소증이었습니다. 모든 등급의 설사로 인한 VERZENIO 용량 감소는 VERZENIO + 아로마타제 억제제를 투여받은 환자의 13%에서 발생한 반면, 위약 + 아로마타제 억제제를 투여받은 환자에서는 2%에서 발생했습니다. 모든 등급의 호중구 감소증으로 인한 VERZENIO 용량 감소는 VERZENIO + 아로마타제 억제제를 투여받은 환자의 11%에서 발생한 반면, 위약 + 아로마타제 억제제를 투여받은 환자에서는 0.6%에서 발생했습니다.

VERZENIO군에서 ≥20% 및 위약군보다 ≥2% 더 많이 보고된 가장 흔한 이상반응은 설사, 호중구 감소증, 피로, 감염, 메스꺼움, 복통, 빈혈, 구토, 탈모, 식욕 감퇴 및 백혈구 감소증이었습니다. 이상반응은 표 10에, 실험실 이상은 표 11에 나와 있습니다. 설사 발생률은 VERZENIO 투여 첫 달에 가장 높았습니다. 첫 번째 설사 발생까지의 중앙값 시간은 8일이었고, 2등급 및 3등급 설사의 중앙값 지속 기간은 각각 11일 및 8일이었습니다. 대부분의 설사는 지지 요법 및/또는 용량 감소로 회복되거나 해결되었습니다(88%). [용법 및 투여량 (2.2) 및 환자 상담 정보 (17) 참조]. 설사 환자의 19%는 용량 누락이 필요했고 13%는 용량 감소가 필요했습니다. 설사로 인한 첫 번째 용량 감소까지의 중앙값 시간은 38일이었습니다.

MONARCH 3에서 VERZENIO와 아나스트로졸 또는 레트로졸 병용 투여 환자의 5%에서 정맥 혈전색전증(심부정맥 혈전증, 폐색전증, 골반 정맥 혈전증)이 보고되었으며, 이는 아나스트로졸 또는 레트로졸과 위약 병용 투여 환자의 0.6%와 비교됩니다.

크레아티닌 증가

Abemaciclib은 사구체 기능에 영향을 미치지 않으면서 신세뇨관 분비 수송체의 억제로 인해 혈청 크레아티닌을 증가시키는 것으로 나타났습니다 [see Clinical Pharmacology (12.3)]. 임상 연구에서 혈청 크레아티닌의 증가(평균 증가, 0.2-0.3mg/dL)는 VERZENIO 투약 첫 28일 주기 내에 발생했으며 치료 기간 동안 상승된 상태로 유지되었지만 안정적이었고 치료 중단 시 회복되었습니다. 크레아티닌을 기반으로 하지 않은 BUN, 시스타틴 C 또는 계산된 GFR과 같은 대체 마커를 사용하여 신장 기능이 손상되었는지 여부를 확인할 수 있습니다.

이전 보조 또는 전이성 내분비 요법 중 또는 이후에 질병이 진행된 HR 양성, HER2 음성 진행성 또는 전이성 유방암 여성

MONARCH 2에서 VERZENIO(150mg 1일 2회) + 풀베스트란트(500mg) 대 위약 + 풀베스트란트의 안전성을 평가했습니다 [see Clinical Studies (14.2)]. 아래에 설명된 데이터는 MONARCH 2에서 VERZENIO + 풀베스트란트를 최소 1회 투여받은 HR 양성, HER2 음성 진행성 유방암 환자 441명의 VERZENIO 노출을 반영합니다.

치료 기간 중앙값은 VERZENIO + 풀베스트란트를 투여받은 환자의 경우 12개월, 위약 + 풀베스트란트를 투여받은 환자의 경우 8개월이었습니다.

가장 빈번하게 보고된(≥5%) 3등급 또는 4등급 이상반응은 호중구 감증, 설사, 백혈구 감소증, 빈혈 및 감염이었습니다.

인과 관계와 관계없이 치료 중 또는 30일 추적 관찰 중 사망은 VERZENIO + 풀베스트란트 치료 환자의 18건(4%) 대 위약 + 풀베스트란트 치료 환자의 10건(5%)에서 보고되었습니다. VERZENIO + 풀베스트란트를 투여받은 환자의 사망 원인은 다음과 같습니다. 기저 질환으로 인한 환자 사망 7명(2%), 패혈증으로 인한 사망 4명(0.9%), 폐렴으로 인한 사망 2명(0.5%), 간독성으로 인한 사망 2명(0.5%), 뇌경색으로 인한 사망 1명(0.2%).

이상반응으로 인한 영구적인 연구 치료 중단은 VERZENIO + 풀베스트란트를 투여받은 환자의 9%, 위약 + 풀베스트란트를 투여받은 환자의 3%에서 보고되었습니다. VERZENIO + 풀베스트란트를 투여받은 환자의 영구적인 중단으로 이어진 이상반응은 감염(2%), 설사(1%), 간독성(1%), 피로(0.7%), 메스꺼움(0.2%), 복통(0.2%), 급성 신장 손상(0.2%) 및 뇌경색(0.2%)이었습니다.

이상반응으로 인한 VERZENIO 투여 중단은 VERZENIO + 풀베스트란트를 투여받은 환자의 52%에서 발생했습니다. 환자의 ≥5%에서 VERZENIO 투여 중단으로 이어진 이상반응은 설사(19%) 및 호중구 감소증(16%)이었습니다.

이상반응으로 인한 용량 감소는 VERZENIO + 풀베스트란트를 투여받은 환자의 43%에서 발생했습니다. ≥5%의 환자에서 감소로 이어진 이상반응은 설사와 호중구 감소증이었습니다. 모든 등급의 설사로 인한 VERZENIO 용량 감소는 VERZENIO + 풀베스트란트를 투여받은 환자의 19%에서 발생했으며, 위약 + 풀베스트란트를 투여받은 환자의 0.4%에서 발생했습니다. 모든 등급의 호중구 감소증으로 인한 VERZENIO 용량 감소는 VERZENIO + 풀베스트란트를 투여받은 환자의 10%에서 발생했으며, 위약 + 풀베스트란트를 투여받은 환자에서는 발생하지 않았습니다.

VERZENIO군에서 가장 흔하게 보고된(≥20%) 이상반응은 설사, 피로, 호중구 감소증, 메스꺼움, 감염, 복통, 빈혈, 백혈구 감소증, 식욕 감퇴, 구토 및 두통이었습니다. 이상반응은 표 12에, 실험실 이상은 표 13에 나와 있습니다.

MONARCH 2에서 VERZENIO와 fulvestrant를 병용 투여받은 환자의 5%에서 정맥 혈전색전증(심부정맥 혈전증, 폐색전증, 뇌정맥동 혈전증, 쇄골하정맥 혈전증, 액와정맥 혈전증, 하대정맥 심부정맥 혈전증)과 같은 추가적인 이상반응이 보고되었으며, fulvestrant와 위약을 병용 투여받은 환자에서는 0.9%였습니다.

크레아티닌 증가

Abemaciclib는 사구체 기능에 영향을 미치지 않고 신세뇨관 분비 수송체의 억제로 인해 혈청 크레아티닌을 증가시키는 것으로 나타났습니다. [임상 약리학 참조 (12.3)]. 임상 연구에서 혈청 크레아티닌의 증가(평균 증가, 0.2-0.3mg/dL)는 VERZENIO 투약 첫 28일 주기 내에 발생했으며 치료 기간 동안 상승된 상태로 유지되었지만 안정적이었고 치료 중단 시 회복되었습니다. 크레아티닌을 기반으로 하지 않는 BUN, 시스타틴 C 또는 계산된 사구체 여과율(GFR)과 같은 대체 지표를 고려하여 신장 기능이 손상되었는지 여부를 확인할 수 있습니다.

이전 내분비 요법 및 전이성 환경에서 1-2회 화학 요법을 받은 HR 양성, HER2 음성 유방암 환자

VERZENIO의 안전성은 측정 가능한 HR 양성, HER2 음성 전이성 유방암 환자 132명을 대상으로 한 단일군, 공개 라벨, 다기관 연구인 MONARCH 1에서 평가되었습니다. [임상 연구 참조 (14.2)]. 환자들은 질병 진행 또는 관리 불가능한 독성이 발생할 때까지 200mg VERZENIO를 1일 2회 경구 투여받았습니다. 치료 기간 중앙값은 4.5개월이었습니다.

가장 빈번하게 보고된(≥5%) 3등급 또는 4등급 이상반응은 설사, 호중구 감소증, 피로 및 백혈구 감소증이었습니다.

치료 중 또는 30일 추적 관찰 중 이상반응으로 인한 사망이 환자의 2%에서 보고되었습니다. 이러한 환자의 사망 원인은 감염(2명) 또는 폐렴(1명)이었습니다.

10명의 환자(8%)가 복통, 동맥 혈전증, 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 증가, 혈액 크레아티닌 증가, 만성 신장 질환, 설사, 심전도 QT 연장, 피로, 고관절 골절 및 림프구 감소증(각각 1명의 환자)으로 인한 이상반응으로 인해 연구 치료를 중단했습니다.

이상반응으로 인한 VERZENIO의 용량 중단은 환자의 58%에서 발생했습니다. 용량 중단으로 이어지는 가장 빈번한(≥5%) 이상반응은 설사(24%), 호중구 감소증(16%), 피로(10%), 구토(6%) 및 메스꺼움(5%)이었습니다.

환자의 49%가 이상반응으로 인해 용량 감량을 받았습니다. 용량 감량으로 이어지는 가장 빈번한 이상반응은 설사(20%), 호중구 감소증(11%) 및 피로(9%)였습니다.

가장 흔하게 보고된 이상반응(≥20%)은 설사, 피로, 메스꺼움, 식욕 감소, 복통, 호중구 감소증, 구토, 감염, 빈혈, 두통 및 혈소판 감소증이었습니다. 이상반응은 표 14에, 실험실 이상은 표 15에 나와 있습니다.

크레아티닌 증가

Abemaciclib는 사구체 기능에 영향을 미치지 않고 신세뇨관 분비 수송체의 억제로 인해 혈청 크레아티닌을 증가시키는 것으로 나타났습니다 [see Clinical Pharmacology (12.3)]. 임상 연구에서 혈청 크레아티닌의 증가(평균 증가, 0.2-0.3mg/dL)는 VERZENIO 투여 첫 28일 주기 내에 발생했으며 치료 기간 동안 상승된 상태로 유지되었지만 안정적이었고 치료 중단 시 회복되었습니다. 크레아티닌을 기반으로 하지 않는 BUN, 시스타틴 C 또는 계산된 GFR과 같은 대체 마커를 고려하여 신장 기능이 손상되었는지 여부를 확인할 수 있습니다.

강력한 CYP3A 억제제: 케토코나졸(강력한 CYP3A 억제제)은 아베마시클립의 AUC를 최대 16배까지 증가시키는 것으로 예상됩니다.

암 환자에서 클래리스로마이신(강력한 CYP3A 억제제) 500mg 1일 2회 용량을 VERZENIO 50mg 단회 용량(승인된 권장 용량 150mg의 0.3배)과 병용 투여했을 때 아베마시클립 단독 투여 대비 아베마시클립과 그 활성 대사체(M2, M18, M20)의 상대 효능 보정 비결합 AUC0-INF가 2.5배 증가했습니다.

중등도 CYP3A 억제제: 베라파밀과 딜티아젬(중등도 CYP3A 억제제)은 아베마시클립과 그 활성 대사체(M2, M18, M20)의 상대 효능 보정 비결합 AUC를 각각 약 1.6배 및 2.4배 증가시키는 것으로 예상됩니다.

강력한 CYP3A 유도제: 건강한 대상에서 리팜핀(강력한 CYP3A 유도제) 600mg 1일 용량을 VERZENIO 200mg 단회 용량과 병용 투여했을 때 아베마시클립과 그 활성 대사체(M2, M18, M20)의 상대 효능 보정 비결합 AUC0-INF가 약 70% 감소했습니다.

중등도 CYP3A 유도제: 에파비렌즈, 보센탄, 모다피닐(중등도 CYP3A 유도제)은 아베마시클립과 그 활성 대사체(M2, M18, M20)의 상대 효능 보정 비결합 AUC를 각각 53%, 41%, 29% 감소시키는 것으로 예상됩니다.

로페라미드: 건강한 대상에서 로페라미드 8mg 단회 용량을 아베마시클립 400mg 단회 용량과 병용 투여했을 때 아베마시클립과 그 활성 대사체(M2, M20)의 상대 효능 보정 비결합 AUC0-INF가 12% 증가했으며, 이는 임상적으로 관련 있다고 간주되지 않습니다.

내분비 요법: 유방암 환자를 대상으로 한 임상 연구에서, 풀베스트란트, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄 또는 타목시펜이 아베마시클립 약동학에 임상적으로 관련 있는 영향을 미치지 않았습니다.

로페라미드: 건강한 대상을 대상으로 한 임상 약물 상호작용 연구에서, 로페라미드 8mg 단회 용량을 아베마시클립 400mg(승인된 권장 용량 150mg의 2.7배) 단회 용량과 병용 투여했을 때 로페라미드 단독 투여 대비 로페라미드 AUC0-INF가 9%, Cmax가 35% 증가했습니다. 로페라미드 노출의 이러한 증가는 임상적으로 관련 있다고 간주되지 않습니다.

메트포르민: 건강한 대상을 대상으로 한 임상 약물 상호작용 연구에서, 신장 OCT2, MATE1, MATE2-K transporter의 임상적으로 관련 있는 기질인 메트포르민 1000mg 단회 용량을 아베마시클립 400mg(승인된 권장 용량 150mg의 2.7배) 단회 용량과 병용 투여했을 때 메트포르민 단독 투여 대비 메트포르민 AUC0-INF가 37%, Cmax가 22% 증가했습니다. 아베마시클립은 요헥솔 청소율과 혈청 시스타틴 C로 측정한 사구체 여과율(GFR)에 영향을 미치지 않으면서 메트포르민 단독 투여 대비 메트포르민의 신장 청소율과 신장 분비를 각각 45% 및 62% 감소시켰습니다.

내분비 요법: 유방암 환자를 대상으로 한 임상 연구에서 아베마시클립이 풀베스트란트, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄 또는 타목시펜의 약동학에 임상적으로 관련 있는 영향을 미치지 않았습니다.

CYP 대사 경로: 암 환자를 대상으로 한 임상 약물 상호작용 연구에서, 아베마시클립(200mg 1일 2회, 7일 동안)의 다회 용량 투여는 CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 및 CYP3A4 기질의 약동학에 임상적으로 유의미한 변화를 일으키지 않았습니다. 아베마시클립은 CYP3A4의 기질이며, 자가 억제로 인한 아베마시클립 약동학의 시간 의존적 변화는 관찰되지 않았습니다.

Transporter Systems: 아베마시클립과 주요 활성 대사체는 승인된 권장 복용량에서 달성 가능한 농도에서 신장 수송체 OCT2, MATE1, MATE2-K를 억제합니다. 아베마시클립을 사용한 임상 연구에서 관찰된 혈청 크레아티닌 증가는 OCT2, MATE1, MATE2-K를 통한 크레아티닌의 세뇨관 분비 억제 때문일 가능성이 높습니다. [see Adverse Effects (6.1)]. 임상적으로 관련 있는 농도의 아베마시클립과 주요 대사체는 간 흡수 수송체 OCT1, OATP1B1, OATP1B3 또는 신장 흡수 수송체 OAT1, OAT3를 억제하지 않습니다.

아베마시클립은 P-gp 및 BCRP의 기질입니다. 아베마시클립과 주요 활성 대사체인 M2와 M20은 간 흡수 수송체 OCT1, 유기 음이온 수송 폴리펩티드 1B1(OATP1B1) 또는 OATP1B3의 기질이 아닙니다.

Abemaciclib inhibits P-gp and BCRP. The clinical consequences of this finding on sensitive P-gp and BCRP substrates are unknown.

P-gp and BCRP Inhibitors: In vitro, abemaciclib is a substrate of P-gp and BCRP. The effect of P-gp or BCRP inhibitors on the pharmacokinetics of abemaciclib has not been studied.