8.6 신장애

TLS 위험 증가로 인해, 감소된 신장 기능(Cockcroft-Gault 공식으로 계산한 CLcr <80 mL/min)을 가진 환자는 VENCLEXTA 치료를 시작할 때 TLS 위험을 줄이기 위해 더 집중적인 예방 및 모니터링이 필요합니다 [용법 및 용량 (2.1, 2.2, 2.3, 2.4) 및 경고 및 주의 사항 (5.1)].

경증, 중등도 또는 중증 신장애(CLcr ≥15 mL/min) 환자의 경우 용량 조절은 권장되지 않습니다 [임상 약리학 (12.3)].

8.7 간장애

경증(Child-Pugh A) 또는 중등도(Child-Pugh B) 간장애 환자의 경우 용량 조절은 권장되지 않습니다.

중증 간장애(Child-Pugh C) 환자의 경우 VENCLEXTA 용량을 줄이고, 이러한 환자의 경우 부작용을 더 자주 모니터링해야 합니다 [용법 및 용량 (2.5, 2.7) 및 임상 약리학 (12.3)].

12.1 작용 기전

베네토클락스는 항-세포자멸사 단백질인 BCL-2의 선택적이고 경구적으로 생체 이용 가능한 소분자 억제제입니다. BCL-2의 과발현은 CLL 및 AML 세포에서 입증되었으며, 이는 종양 세포 생존을 매개하고 화학 요법제에 대한 내성과 관련이 있습니다. 베네토클락스는 BCL-2 단백질에 직접 결합하여 BIM과 같은 세포자멸사 유도 단백질을 대체하고 미토콘드리아 외막 투과성을 유발하며 카스파제를 활성화하여 세포자멸사 과정을 회복하는 데 도움이 됩니다. 비임상 연구에서 베네토클락스는 BCL-2를 과발현하는 종양 세포에서 세포독성 활성을 보였습니다.

12.2 약력학

CLL/SLL 환자와 AML 환자에서 임상 연구에서 효능에 대한 노출 반응 분석을 기반으로 약물 노출과 반응 가능성이 높아지는 관계가 관찰되었습니다. 안전성에 대한 노출 반응 분석을 기반으로 AML 환자에서 임상 연구에서 약물 노출과 일부 안전성 사건의 가능성이 높아지는 관계가 관찰되었습니다. 리툭시맙과 병용 투여 시 최대 600mg까지 단독 요법으로 최대 1200mg까지 투여한 CLL/SLL 환자에서는 노출-안전성 관계가 관찰되지 않았습니다.

심장 전기 생리

이전에 치료받은 혈액 악성 종양 환자 176명을 대상으로 한 개방형 단일군 시험에서 하루 1회 최대 1200mg(최대 승인 권장 용량의 2배)의 VENCLEXTA를 다중 투여한 경우 QTc 간격에 대한 영향을 평가했습니다. VENCLEXTA는 QTc 간격에 큰 영향을 미치지 않았습니다(즉, >20ms). 베네토클락스 노출과 QTc 간격 변화 사이에는 관계가 없었습니다.

12.3 약동학

저지방 식사와 함께 하루 1회 400mg을 투여한 후 베네토클락스의 평균(± 표준 편차) 정상 상태 Cmax는 2.1 ± 1.1 mcg/mL이고 AUC0-24h는 32.8 ± 16.9 mcg•h/mL였습니다. 베네토클락스 정상 상태 AUC는 150mg에서 800mg(최대 승인 권장 용량의 0.25배에서 1.33배)의 용량 범위에서 용량에 비례하여 증가했습니다. 베네토클락스의 약동학은 시간이 지남에 따라 변하지 않습니다.

흡수

베네토클락스의 최대 혈장 농도는 여러 번 경구 투여 후 식사 상태에서 5~8시간 후에 도달했습니다.

음식의 영향

저지방 식사(약 512 킬로칼로리, 지방 칼로리 25%, 탄수화물 칼로리 60%, 단백질 칼로리 15%)와 함께 투여하면 베네토클락스 노출이 약 3.4배 증가했고 고지방 식사(약 753 킬로칼로리, 지방 칼로리 55%, 탄수화물 칼로리 28%, 단백질 칼로리 17%)와 함께 투여하면 베네토클락스 노출이 금식 상태에 비해 5.1~5.3배 증가했습니다.

분포

베네토클락스는 1~30 마이크로몰(0.87~26 mcg/mL)의 농도 범위에서 혈장 단백질에 높게 결합되어 혈장에서 결합되지 않은 분율이 <0.01입니다. 혈액-혈장 비율의 평균은 0.57이었습니다. 베네토클락스의 명백한 분포 용적(Vdss/F)은 환자에서 256~321L 범위였습니다.

배설

베네토클락스의 말단 제거 반감기는 약 26시간이었습니다.

대사

베네토클락스는 주로 CYP3A에 의해 in vitro에서 대사됩니다. 혈장에서 확인된 주요 대사체인 M27은 베네토클락스보다 BCL-2에 대한 억제 활성이 적어도 58배 낮으며 in vitro에서 모체 AUC의 80%를 차지했습니다.

배설

건강한 피험자에게 방사성 표지된 [14C]-베네토클락스 200mg을 단일 경구 투여한 후 투여량의 >99.9%가 9일 이내에 대변(변경되지 않은 형태로 21%)에서 회수되었고 <0.1%가 소변에서 회수되었습니다.

특정 인구 집단

연령(19~93세), 성별, 체중, 경증에서 중증 신장애(CLcr 15~89 mL/min, Cockcroft-Gault로 계산), 또는 경증에서 중등도 간 기능 장애(정상 총 빌리루빈 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) > 정상 상한(ULN) 또는 총 빌리루빈 1~3배 ULN)에 따라 베네토클락스의 약동학에서 임상적으로 유의미한 차이가 관찰되지 않았습니다. 말기 신장 질환(CLcr <15 mL/min) 또는 투석이 베네토클락스 약동학에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다.

인종 또는 민족 집단

미국에서 등록된 백인, 흑인 및 아시아 환자에서 베네토클락스의 약동학에서 임상적으로 유의미한 차이가 관찰되지 않았습니다. AML 환자 771명 중 아시아 국가 출신의 아시아 환자[중국(5.6%), 일본(5.5%), 한국(2.1%), 대만(0.9%)]는 비아시아 인구보다 베네토클락스 노출이 63% 높았습니다.

간 기능 장애 환자

VENCLEXTA 50mg을 단일 투여한 후 베네토클락스 전신 노출(AUC0-INF)은 중증 간 기능 장애(Child-Pugh C) 환자에서 정상 간 기능 환자에 비해 2.7배 높았습니다. [용량 및 투여(2.7) 및 특정 인구 집단에서의 사용(8.7) 참조]. 경증 또는 중등도 간 기능 장애 환자와 정상 간 기능 환자 사이에서 베네토클락스 전신 노출의 임상적으로 유의미한 차이가 관찰되지 않았습니다.

약물 상호 작용 연구

임상 연구

아자시티딘, 아지트로마이신, 시타라빈, 데시타빈, 위산 감소제, 오비누투주맙 또는 리툭시맙과 병용 투여했을 때 베네토클락스의 약동학에서 임상적으로 유의미한 차이가 관찰되지 않았습니다.

케토코나졸

케토코나졸(강력한 CYP3A, P-gp 및 BCRP 억제제)을 1일 1회 400mg씩 7일 동안 병용 투여하면 베네토클락스 Cmax가 130% 증가하고 AUC0-INF가 540% 증가합니다. [약물 상호 작용(7.1)]를 참조하십시오.

리토나비르

리토나비르(강력한 CYP3A, P-gp 및 OATP1B1/B3 억제제)를 1일 1회 50mg씩 14일 동안 병용 투여하면 베네토클락스 Cmax가 140% 증가하고 AUC가 690% 증가합니다. [약물 상호 작용(7.1)]를 참조하십시오.

포사코나졸

포사코나졸(강력한 CYP3A 및 P-gp 억제제)을 VENCLEXTA 50mg 및 100mg과 함께 7일 동안 300mg 병용 투여하면 베네토클락스 Cmax가 각각 61% 및 86% 증가했습니다. 베네토클락스 AUC0-24h는 각각 90% 및 144% 증가했습니다. [약물 상호 작용(7.1)]를 참조하십시오.

리팜핀

리팜핀 (OATP1B1/1B3 및 P-gp 억제제)을 600mg 단일 용량으로 병용 투여하면 베네토클락스 Cmax가 106% 증가하고 AUC0-INF가 78% 증가했습니다. 리팜핀(강력한 CYP3A 유도제)을 1일 1회 600mg씩 13일 동안 다중 용량으로 병용 투여하면 베네토클락스 Cmax가 42% 감소하고 AUC0-INF가 71% 감소했습니다. [약물 상호 작용(7.1)]를 참조하십시오.

와파린

VENCLEXTA 400mg 단일 용량을 와파린 5mg과 병용 투여하면 R-와파린 및 S-와파린의 Cmax 및 AUC0-INF가 18%에서 28% 증가했습니다. [약물 상호 작용(7.2)]를 참조하십시오.

디곡신

VENCLEXTA 100mg 단일 용량을 디곡신(P-gp 기질) 0.5mg과 병용 투여하면 디곡신 Cmax가 35% 증가하고 AUC0-INF가 9% 증가했습니다. [약물 상호 작용(7.2)]를 참조하십시오.

시험관 내 연구

베네토클락스는 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 또는 CYP3A4의 억제제 또는 유도제가 아닙니다. 베네토클락스는 CYP2C8, CYP2C9 및 UGT1A1의 약한 억제제입니다.

베네토클락스는 UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 또는 UGT2B7의 억제제가 아닙니다.

베네토클락스는 P-gp 및 BCRP의 억제제이자 기질이며 OATP1B1의 약한 억제제입니다.

베네토클락스는 OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 또는 MATE2K의 억제제가 아닙니다.

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 저해

베네토클렉스 또는 주요 인체 대사체인 M27은 6개월 동안 경구 투여량이 최대 400 mg/kg/일인 베네토클렉스와 단일 경구 투여량이 250 mg/kg/일인 M27에서 형질전환 (Tg.rasH2) 마우스 연구에서 발암성이 없었습니다.

베네토클렉스는 시험관 내 박테리아 돌연변이 유발성 (Ames) 검사에서 돌연변이 유발성이 없었고, 인간 말초 혈액 림프구를 사용한 시험관 내 염색체 이상 검사에서 수적 또는 구조적 이상을 유발하지 않았으며, 최대 835 mg/kg의 투여량에서 시험관 내 마우스 골수 미세핵 검사에서 클라스토젠성이 없었습니다. M27 대사체는 시험관 내 Ames 및 염색체 이상 검사에서 유전 독성 활성이 음성이었습니다.

수컷 및 암컷 마우스에서 생식력 및 초기 배아 발달 연구가 수행되었습니다. 이러한 연구는 교미, 수정 및 착상을 통한 배아 발달을 평가합니다. 최대 600 mg/kg/일의 투여량에서 발정 주기, 교미, 생식력, 황체, 자궁 착상 또는 새끼당 살아있는 배아에 대한 베네토클렉스의 영향은 없었습니다. 그러나 400 mg의 투여량에서 인간 AUC 노출의 0.5배만큼 낮은 노출에서 개에서 관찰된 고환 독성 (생식 세포 손실)을 기반으로 인간 남성 생식력에 대한 위험이 존재합니다.

13.2 동물 독성 및/또는 약리학

개에서 베네토클렉스는 조직 무결성 또는 기관 기능 장애의 증거 없이 담낭, 외분비 췌장 및 위를 포함한 다양한 조직에서 단일 세포 괴사를 유발했습니다. 이러한 발견은 규모가 최소에서 경미했습니다. 4주간의 투약 기간과 그 후 4주간의 회복 기간 후, 일부 조직에서 최소한의 단일 세포 괴사가 여전히 존재했으며, 더 긴 투약 또는 회복 기간 후에 가역성이 평가되지 않았습니다.

또한 개에서 매일 투약 후 약 3개월 후, 베네토클렉스는 멜라닌 색소의 손실로 인해 털이 점차 흰색으로 변색되었습니다.

14.1 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종

오비누투주맙과 병용

CLL14(BO25323)는 이전에 치료를 받지 않은 CLL 환자로서 동반 질환(총 누적 질병 평가 척도 [CIRS] 점수 >6 또는 CLcr <70 mL/min)이 있는 환자를 대상으로 한 무작위 배정(1:1), 다기관, 공개, 적극적 대조군 시험(NCT02242942)으로, 오비누투주맙과 병용한 VENCLEXTA(VEN+G)의 효능과 안전성을 오비누투주맙과 병용한 클로람부실(GClb)과 비교 평가했습니다. 이 시험에서는 간 트랜스아미나제와 총 빌리루빈이 정상 상한치의 2배 이하이어야 했으며, 리히터 변형 또는 CIRS에 의한 눈, 귀, 코, 인후를 제외한 모든 개별 기관/시스템 장애 점수가 4인 환자는 제외했습니다.

모든 환자는 1주기 1일(첫 번째 투여는 1일 100mg과 2일 900mg으로 나눌 수 있음), 8일, 15일에 1000mg의 오비누투주맙을 투여받았으며, 이후 각 주기의 1일에 총 6주기 동안 투여받았습니다. VEN+G군 환자는 1주기 22일에 VENCLEXTA 5주 증량 투여 일정 [투여 및 관리(2.2, 2.4)]을 시작했으며, 3주기 1일부터 12주기 마지막 날까지 매일 1회 경구로 VENCLEXTA 400mg을 투여받았습니다. GClb군에 무작위 배정된 환자는 1주기부터 12주기까지 1일과 15일에 경구로 클로람부실 0.5mg/kg을 투여받았습니다. 각 주기는 28일이었습니다.

총 432명의 환자가 무작위 배정되었으며, 각 군에 216명이 배정되었습니다. 기준선 인구 통계학적 특징과 질병 특징은 군 간에 유사했습니다. 중앙값 연령은 72세(범위: 41~89세)였으며, 89%가 백인, 67%가 남성이었습니다. 36%와 43%가 각각 비네 단계 B와 C였으며, 88%가 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 <2였습니다. 중앙값 CIRS 점수는 8.0(범위: 0~28)이었으며, 58%의 환자가 CLcr <70 mL/min이었습니다. 17p 결손은 8%의 환자에서, TP53 돌연변이는 10%에서, 11q 결손은 19%에서, 돌연변이가 없는 IgVH는 57%에서 발견되었습니다.

효능은 독립적인 검토 위원회(IRC)가 평가한 무진행 생존율(PFS)을 기반으로 했습니다. PFS에 대한 중앙값 추적 기간은 28개월(범위: 0~36개월)이었습니다. CLL14에 대한 효능 결과는 표 19에 나와 있습니다. PFS에 대한 Kaplan-Meier 곡선은 그림 1에 나와 있습니다.  

치료 완료 후 12개월 시점에서 말초혈액에서 MRD 음성률은 VEN+G 치료군에서 58%(126/216)였고, GClb 치료군에서 9%(20/216)였습니다.

리툭시맙 병용

MURANO는 최소 1회 이상의 사전 치료를 받은 CLL 환자에서 리툭시맙 병용 VENCLEXTA(VEN+R)의 효능 및 안전성을 벤다무스틴 병용 리툭시맙(B+R)과 비교 평가한 무작위 배정(1:1), 다기관, 공개 표지 시험(NCT02005471)이었습니다. VEN+R 군 환자는 VENCLEXTA 5주 증량 투약 일정을 완료했습니다 [용법 및 용량(2.2, 2.4)] 그리고 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 없는 경우 리툭시맙 1주기 1일부터 24개월 동안 VENCLEXTA 400mg을 1일 1회 경구 투여 받았습니다. 리툭시맙은 5주 증량 투약 후 1주기 1일에 375mg/m2를 정맥 주사하고, 2-6주기 1일에 500mg/m2를 정맥 주사하는 용량으로 시작했습니다. B+R 군에 무작위 배정된 환자는 위에 설명된 용량 및 일정으로 리툭시맙과 병용하여 6주기 동안 1일 및 2일에 벤다무스틴 70mg/m2를 정맥 주사했습니다. 각 주기는 28일이었습니다.

총 389명의 환자가 무작위 배정되었습니다: VEN+R 군 194명, B+R 군 195명. 기준선 인구 통계적 특징 및 질병 특징은 VEN+R 군과 B+R 군에서 유사했습니다. 중앙값 연령은 65세(범위: 22~85세)였고, 97%가 백인, 74%가 남성, 99%가 ECOG 수행 상태 <2였습니다. 사전 치료의 중앙값은 1회(범위: 1~5회)였습니다. 59%는 1회 사전 치료를 받았고, 26%는 2회 사전 치료를 받았고, 16%는 3회 이상의 사전 치료를 받았습니다. 사전 치료에는 알킬화제(94%), 항-CD20 항체(77%), B 세포 수용체 경로 억제제(2%), 사전 퓨린 유사체(81%, 플루다라빈/사이클로포스파미드/리툭시맙 포함 55%)가 포함되었습니다. 17p 결손은 환자의 24%에서, TP53 돌연변이는 25%에서, 11q 결손은 32%에서, 돌연변이가 없는 IgVH는 63%에서 발견되었습니다.

효능은 IRC에 의해 평가된 PFS를 기반으로 했습니다. PFS에 대한 중앙값 추적 관찰 기간은 23.4개월(범위: 0~37.4+개월)이었습니다. MURANO의 효능 결과는 표 21에 나와 있습니다. PFS에 대한 Kaplan-Meier 곡선은 그림 2에 나와 있습니다.

그림 2. MURANO에서 IRC 평가 무진행 생존의 Kaplan-Meier 곡선

리툭시맙의 마지막 투여 후 3개월에, PR 이상을 달성한 환자의 말초혈액에서 MRD 음성률은 VEN+R 군에서 54%(104/194)였고, B+R 군에서 12%(23/195)였습니다. 이 시점에서 MRD 음성 CR/CRi 비율은 VEN+R 군에서 3%(6/194)였고, B+R 군에서 2%(3/195)였습니다.

71개월 추적 관찰

전반적인 추적 관찰 기간이 71개월인 경우, 연구자 평가 중간 PFS는 VEN+R 군에서 53.6개월(95% CI: 48.4, 57.0)이었고, B+R 군에서 17.0개월(95% CI: 15.5, 21.7)이었습니다. 어느 군에서도 중간 OS에 도달하지 못했습니다. VEN+R 군 환자의 16%(32/194)와 B+R 군 환자의 33%(64/195)에서 사망이 발생했습니다(층화된 HR 0.40; 95% CI [0.26, 0.62]). OS에 대한 Kaplan-Meier 곡선은 그림 3에 나와 있습니다.

그림 3. MURANO에서 전체 생존의 Kaplan-Meier 곡선

단독 요법

이전에 치료받은 CLL 또는 SLL에서 VENCLEXTA 단독 요법의 효능은 3개의 단일군 시험을 기반으로 합니다.

M13-982

M13-982(NCT01889186)는 이전에 최소한 1회 이상 치료를 받은 17p 결손이 있는 CLL 환자 106명을 등록한 공개, 다기관 시험이었습니다. 이 시험에서, 17p 결손은 VENCLEXTA 치료를 위한 환자 선택에 FDA 승인을 받은 Vysis CLL FISH Probe Kit를 사용하여 환자의 말초혈액 표본에서 확인되었습니다. 환자는 증량 투여 일정을 완료한 후 VENCLEXTA 400mg을 1일 1회 경구 투여 받았습니다 [투여 및 투약 방법(2.2, 2.4)].

효능은 IRC가 평가한 전체 반응률(ORR)을 기반으로 했습니다.

표 22는 시험 모집단의 기준 인구 통계 및 질병 특성을 요약합니다.

평가 시점의 치료 기간 중간값은 12.1개월(범위: 0~21.5개월)이었습니다. 효능 결과는 표 23에 나와 있습니다.

첫 반응까지의 중간 시간은 0.8개월(범위: 0.1~8.1개월)이었습니다.

나중에 데이터 마감일과 연구자 평가 효능을 기반으로 반응 지속 기간(DOR)은 2.9~32.8+개월이었습니다. 중간 추적 관찰 기간이 22개월인 경우 중간 DOR에 도달하지 않았습니다.

VENCLEXTA 치료 후 CR 또는 CRi를 달성한 환자의 말초 혈액과 골수에서 최소 잔여 질환을 평가했습니다. 3%(3/106)가 말초 혈액과 골수에서 MRD 음성(104 백혈구당 CLL 세포 1개 미만)을 달성했습니다.

M12-175

M12-175(NCT01328626)는 17p 결손이 있는 환자를 포함하여 이전에 치료받은 CLL 또는 SLL 환자를 등록한 개방형 다기관 시험이었습니다. 효능은 VENCLEXTA 400mg을 경구로 1일 1회, 증량 투약 일정을 완료한 후에 받은 67명의 환자(CLL 59명, SLL 8명)에서 평가했습니다. 환자는 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 이 용량을 계속했습니다. 평가 당시 치료의 중간 기간은 22.1개월(범위: 0.5~71.7개월)이었습니다.

중간 연령은 65세(범위: 42~84세)였으며, 78%가 남성이었고 87%가 백인이었습니다. 이전 치료의 중간 횟수는 3회(범위: 1~11회)였습니다. 기준선에서 환자의 67%는 5cm 이상의 결절이 1개 이상 있었고, 30%는 ALC가 25 x 109/L 이상이었고, 33%는 변이되지 않은 IgVH가 문서화되었으며, 21%는 17p 결손이 문서화되었습니다.

효능은 2008년 IWCLL 지침을 기반으로 했으며 IRC가 평가했습니다. ORR은 76%(95% CI: 64%, 86%)였으며, CR + CRi 비율은 10%, PR 비율은 66%였습니다. 중간 DOR은 36.2개월(범위: 2.4~52.4개월)이었습니다.

M14-032

M14-032(NCT02141282)는 이전에 이브루티닙 또는 이델랄리십으로 치료받았고 이브루티닙 또는 이델랄리십 치료 후 진행된 CLL 환자를 등록한 개방형 다기관 시험이었습니다. 환자는 증량 투약 일정을 완료한 후 VENCLEXTA 400mg을 경구로 1일 1회 받았습니다 [용량 및 투여(2.2, 2.4)]. 환자는 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 이 용량을 계속했습니다. 분석 당시 치료의 중간 기간은 19.5개월(범위: 0.1~39.5개월)이었습니다.

치료받은 127명의 환자(이전에 이브루티닙으로 치료받은 91명, 이전에 이델랄리십으로 치료받은 36명) 중 중간 연령은 66세(범위: 28~85세)였으며, 70%가 남성이었고 92%가 백인이었습니다. 이전 치료의 중간 횟수는 4회(범위: 1~15회)였습니다. 기준선에서 환자의 41%는 5cm 이상의 결절이 1개 이상 있었고, 31%는 ALC가 25 x 109/L 이상이었고, 57%는 변이되지 않은 IgVH가 문서화되었으며, 39%는 17p 결손이 문서화되었습니다.

효능은 2008년 IWCLL 지침을 기반으로 했으며 IRC가 평가했습니다. ORR은 70%(95% CI: 61%, 78%)였으며, CR + CRi 비율은 5%, PR 비율은 65%였습니다. 중간 추적 관찰 기간이 19.9개월(범위: 2.9~36개월)인 경우 중간 DOR에 도달하지 않았습니다.

14.2 급성 골수성 백혈병

VENCLEXTA는 새로 진단된 AML 환자 중 75세 이상이거나 다음 기준 중 하나 이상에 따라 집중 유도 화학 요법을 사용할 수 없는 동반 질환이 있는 성인 환자에서 연구되었습니다. 기준선 ECOG 수행 상태 2-3, 심각한 심장 또는 폐 동반 질환, 중등도 간 기능 장애, CLcr <45 mL/min 또는 기타 동반 질환.

아자시티딘 또는 데시타빈과 병용

VIALE-A는 아자시티딘과 병용한 VENCLEXTA(VEN+AZA)의 효능과 안전성을 위약과 아자시티딘(PBO+AZA)과 비교 평가한 무작위 배정(2:1), 이중 맹검, 위약 대조, 다기관 시험(NCT02993523)이었습니다.

환자는 증량 투약 일정을 완료한 후 1일 1회 경구로 VENCLEXTA 400mg을 받았습니다 [용량 및 투여(2.3)] 또는 위약을 아자시티딘 75mg/m2와 병용하여 1주기 1일 1일에 시작하여 28일 주기의 1~7일에 정맥 또는 피하로 투여했습니다. 증량 기간 동안 환자는 TLS 예방을 받았고 모니터링을 위해 입원했습니다.

골수 평가를 통해 1주기 치료 후 5% 미만의 백혈병 폭발이 있고 혈소판 감소증이 있는 경우 완화, 즉 1주기 치료 후 5% 미만의 백혈병 폭발이 있고 혈소판 감소증이 있는 경우 VENCLEXTA 또는 위약을 최대 14일까지 중단하거나 ANC ≥500/마이크로리터 및 혈소판 수 ≥50 x 103/마이크로리터가 될 때까지 중단했습니다. 1주기 말에 내성 질환이 있는 환자의 경우 2주기 또는 3주기 후에 골수 평가를 수행했고 임상적으로 필요에 따라 수행했습니다. VENCLEXTA 또는 위약 중단 후 같은 날에 아자시티딘을 재개했습니다. 아자시티딘 용량 감소는 혈액학적 독성 관리를 위해 임상 시험에서 시행되었습니다 [용량 및 투여(2.5)]. 환자는 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 계속했습니다.

총 431명의 환자가 무작위 배정되었습니다. VEN+AZA 군 286명, PBO+AZA 군 145명이었습니다. 기준선 인구 통계 및 질병 특징은 표 24에 나와 있습니다.

효능은 무작위 배정일로부터 모든 원인으로 인한 사망까지 측정된 전체 생존율(OS)을 기반으로 했습니다. VEN+AZA의 조합은 PBO+AZA보다 OS에서 우수했습니다.

OS에 대한 Kaplan-Meier 곡선은 그림 4에 나와 있습니다. VIALE-A의 효능 결과는 표 25에 나와 있습니다.

그림 4. VIALE-A에서 전체 생존율에 대한 Kaplan-Meier 곡선

VEN+AZA로 치료받은 환자 중 155명은 기준선에서 적혈구(RBC) 및/또는 혈소판 수혈에 의존적이었으며, 이러한 환자 중 49%(76/155)는 기준선 이후 연속적인 ≥56일 동안 RBC 및 혈소판 수혈에서 독립적으로 되었습니다. VEN+AZA로 치료받은 환자 중 131명은 기준선에서 RBC 및 혈소판 수혈 모두에 독립적이었으며, 69%(90/131)는 기준선 이후 연속적인 ≥56일 동안 수혈 독립성을 유지했습니다. PBO+AZA로 치료받은 환자 중 81명은 기준선에서 RBC 및/또는 혈소판 수혈에 의존적이었으며, 이러한 환자 중 27%(22/81)는 기준선 이후 연속적인 ≥56일 동안 RBC 및 혈소판 수혈에서 독립적으로 되었습니다. PBO+AZA로 치료받은 환자 중 64명은 기준선에서 RBC 및 혈소판 수혈 모두에 독립적이었으며, 42%(27/64)는 기준선 이후 연속적인 ≥56일 동안 수혈 독립성을 유지했습니다.

VEN+AZA 치료를 받은 환자의 CR 또는 CRh에 대한 최초 반응까지의 중앙값은 1.0개월(범위: 0.6~14.3개월)이었습니다.

M14-358

M14-358(NCT02203773)은 새로 진단된 AML 환자에서 아자시티딘(N=84) 또는 데시타빈(N=31)과 함께 VENCLEXTA의 효능을 평가한 비무작위 배정, 공개 표지 시험이었습니다. 이러한 환자 중 아자시티딘 병용 요법을 받은 67명과 데시타빈 병용 요법을 받은 13명은 75세 이상이거나 집중적인 유도 화학 요법을 사용할 수 없는 동반 질환이 있었습니다.

환자는 VENCLEXTA 400mg을 경구로 1일 1회, 증량 투여 일정을 완료한 후 [투여 및 관리(2.3)]를 참조하여 아자시티딘(75mg/m2를 1주기 1일 1일부터 시작하여 28일 주기의 1~7일에 정맥 주사 또는 피하 주사) 또는 데시타빈(20mg/m2를 1주기 1일 1일부터 시작하여 28일 주기의 1~5일에 정맥 주사)과 병용하여 투여받았습니다. 증량 단계에서 환자는 TLS 예방을 받았으며 모니터링을 위해 입원했습니다. 환자는 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 계속했습니다. 골수 평가를 통해 1주기 치료 후 백혈병 폭발이 5% 미만이고 빈혈이 나타나는 경우, VENCLEXTA는 최대 14일 또는 ANC ≥500/마이크로리터 및 혈소판 수 ≥50 × 103/마이크로리터가 될 때까지 중단되었습니다. 아자시티딘 용량 감소는 혈액학적 독성 관리를 위해 임상 시험에서 시행되었습니다. [투여 및 관리(2.5)]를 참조하십시오. 데시타빈의 용량 감소는 임상 시험에서 시행되지 않았습니다. 기준선 인구 통계 및 질병 특성은 표 26에 나와 있습니다.

효능 결과는 표 27에 나와 있습니다.

VENCLEXTA와 아자시티딘 병용 투여군의 중간 추적 관찰 기간은 15.9개월(범위: 0.4~40.3개월)이었습니다. CR의 중간 지속 기간은 23.8개월(95% CI: 15.4, -)이었고, CR+CRh의 중간 지속 기간은 26.5개월(95% CI: 17.4, -)이었습니다.

VENCLEXTA와 데시타빈 병용 투여군의 중간 추적 관찰 기간은 11.0개월(범위: 0.7~38.8개월)이었습니다. CR의 중간 지속 기간은 12.7개월(95% CI: 1.4, -)이었고, CR+CRh의 중간 지속 기간은 12.7개월(95% CI: 1.4, 20.0)이었습니다.

CR 지속 기간은 CR이 처음으로 기록된 날짜부터 재발, 임상적 질병 진행 또는 질병 진행으로 인한 사망이 가장 먼저 발생한 날짜까지의 기간으로 정의됩니다. CR+CRh 지속 기간은 CR 또는 CRh가 처음으로 기록된 날짜부터 재발, 임상적 질병 진행 또는 질병 진행으로 인한 사망이 가장 먼저 발생한 날짜까지의 기간으로 정의됩니다.

VENCLEXTA와 아자시티딘 병용 투여를 받은 환자의 첫 CR 또는 CRh까지의 중간 시간은 1.0개월(범위: 0.7~8.9개월)이었습니다.

VENCLEXTA와 데시타빈 병용 투여를 받은 환자의 첫 CR 또는 CRh까지의 중간 시간은 1.9개월(범위: 0.8~4.2개월)이었습니다.

VENCLEXTA와 아자시티딘 병용 투여를 받은 환자 중 12%(8/67)는 이후에 줄기세포 이식을 받았습니다.

이 임상시험에는 집중적인 유도 화학 요법을 사용할 수 없는 것으로 알려진 동반 질환이 없는 추가 환자 35명(연령 범위: 65~74세)이 등록되었으며, 이들은 VENCLEXTA와 아자시티딘(N=17) 또는 데시타빈(N=18) 병용 투여를 받았습니다.

VENCLEXTA와 아자시티딘 병용 투여를 받은 17명의 환자에서 CR율은 35%(95% CI: 14%, 62%)였습니다. CRh율은 41%(95% CI: 18%, 67%)였습니다. 9명(53%)의 환자가 이후에 줄기세포 이식을 받았습니다.

VENCLEXTA와 데시타빈 병용 투여를 받은 18명의 환자에서 CR율은 56%(95% CI: 31%, 79%)였습니다. CRh율은 22%(95% CI: 6.4%, 48%)였습니다. 4명(22%)의 환자가 이후에 줄기세포 이식을 받았습니다.

저용량 시타라빈과 병용 투여

VIALE-C는 저용량 시타라빈(VEN+LDAC)과 병용 투여한 VENCLEXTA의 효능과 안전성을 저용량 시타라빈(PBO+LDAC)과 병용 투여한 위약과 비교 평가한 무작위 배정(2:1), 이중 맹검, 위약 대조, 다기관 임상시험(NCT03069352)이었습니다.

환자는 증량 투여 일정을 완료한 후 1일 1회 경구로 VENCLEXTA 600mg을 1~28일에 투여받았습니다. [용법 및 용량(2.3)] 또는 위약을 1일 1회 피하로 시타라빈 20mg/m2와 병용 투여했습니다. 1일 1회, 28일 주기마다 1주기 1일부터 시작했습니다. 증량 단계에서 환자는 TLS 예방을 받았고, 모니터링을 위해 입원했습니다.

골수 평가를 통해 1주기 치료 후 5% 미만의 백혈병 폭발과 혈구 감소증이 확인되면, 즉, 완화가 확인되면, VENCLEXTA 또는 위약을 최대 14일까지 중단하거나, ANC ≥500/마이크로리터 및 혈소판 수 ≥50 × 103/마이크로리터가 될 때까지 중단했습니다. 1주기 말에 내성 질환이 있는 환자의 경우, 2주기 또는 3주기 후에 골수 평가를 실시하고 임상적으로 필요에 따라 실시했습니다. VENCLEXTA 또는 위약 중단 후 같은 날에 LDAC를 재개했습니다. 환자는 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 계속했습니다. 기준 인구 통계적 특징과 질병 특징은 표 28에 나와 있습니다.

효능은 CR 비율 및 CR 지속 기간을 기반으로 하였으며, CR+CRh 비율, CR+CRh 지속 기간 및 수혈 의존에서 수혈 독립으로의 전환 비율에 대한 뒷받침 증거를 포함합니다. VEN+LDAC 군의 CR 비율은 27%(95% CI: 20%, 35%)였으며, CR의 중간 지속 기간은 11.1개월(95% CI: 6.1, -)이었고, PBO+LDAC 군의 CR 비율은 7.4%(95% CI: 2.4%, 16%)였으며, CR의 중간 지속 기간은 8.3개월(95% CI: 3.1, -)이었습니다. VEN+LDAC 군의 CR+CRh 비율은 47%(95% CI: 39%, 55%)였고, PBO+LDAC 군의 CR+CRh 비율은 15%(95% CI: 7.3%, 25%)였으며, VEN+LDAC 치료를 받은 경우 CR+CRh의 중간 지속 기간은 11.1개월이었고, PBO+LDAC 치료를 받은 경우 6.2개월이었습니다. CR 또는 CRh에 대한 첫 번째 반응까지의 중간 시간은 VEN+LDAC 치료를 받은 경우 1.0개월(범위: 0.7~5.8개월)이었습니다.

VEN+LDAC로 치료받은 환자 중 111명은 기준선에서 RBC 및/또는 혈소판 수혈에 의존했습니다. 이러한 환자 중 33%(37/111)명은 기준선 이후 연속적인 ≥56일 기간 동안 RBC 및 혈소판 수혈에서 독립되었습니다. VEN+LDAC로 치료받은 환자 중 32명은 기준선에서 RBC 및 혈소판 수혈 모두에서 독립적이었으며, 50%(16/32)명은 기준선 이후 연속적인 ≥56일 기간 동안 수혈 독립을 유지했습니다.

PBO+LDAC로 치료받은 환자 중 55명은 기준선에서 RBC 및/또는 혈소판 수혈에 의존했습니다. 이러한 환자 중 13%(7/55)명은 기준선 이후 연속적인 ≥56일 기간 동안 RBC 및 혈소판 수혈에서 독립되었습니다. PBO+LDAC로 치료받은 환자 중 13명은 기준선에서 RBC 및 혈소판 수혈 모두에서 독립적이었으며, 31%(4/13)명은 기준선 이후 연속적인 ≥56일 기간 동안 수혈 독립을 유지했습니다.

VEN+LDAC는 PBO+LDAC에 비해 OS를 유의하게 개선하지 못했습니다. OS에 대한 위험 비율(HR)은 0.75(95% CI: 0.52, 1.07)였으며, p-값은 0.114였습니다. VEN+LDAC 군의 중간 OS는 7.2개월(95% CI: 5.6, 10.1)이었고, PBO+LDAC 군의 중간 OS는 4.1개월(95% CI: 3.1, 8.8)이었습니다.

M14-387

M14-387(NCT02287233)은 이전에 선행 혈액 질환에 대한 저메틸화제에 노출된 환자를 포함하여 새로 진단된 AML 환자에서 VEN+LDAC(N=82)의 효능을 평가한 비무작위 배정, 공개 표지 시험이었습니다. 이러한 환자 중 61명은 75세 이상이었거나 집중적 유도 화학 요법을 사용할 수 없는 동반 질환이 있었습니다.

환자는 증량 단계가 완료된 후 1일 1회 경구로 VENCLEXTA 600mg을 1~28일에 투여받았습니다. [용법 및 용량(2.3)] 사이클 1일 1일에 시작하여 각 28일 사이클의 1~10일에 1일 1회 피하로 시타라빈 20mg/m2를 병용 투여했습니다. 증량 기간 동안 환자는 TLS 예방을 받았으며 모니터링을 위해 입원했습니다. 골수 평가를 통해 사이클 1 치료 후 5% 미만의 백혈병 폭발과 빈혈이 확인되면, 즉 완화가 확인되면 VENCLEXTA는 최대 14일까지 또는 ANC ≥500/마이크로리터 및 혈소판 수 ≥50 × 103/마이크로리터가 될 때까지 중단되었습니다. 환자는 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 계속했습니다. 기준선 인구 통계 및 질병 특징은 표 29에 나와 있습니다.

중간 추적 관찰 기간은 7.3개월(범위: 0.3~54.0개월)이었습니다. CR율은 21%(95% CI: 12, 34)였고 CRh율은 21%(95% CI: 12, 34)였습니다.

CR의 중간 지속 기간은 22.9개월(95% CI: 5.1, -)이었고 CR+CRh의 중간 지속 기간은 14.3개월(95% CI: 6.1, 31.2)이었습니다.

VEN+LDAC로 치료받은 환자의 첫 CR 또는 CRh까지의 중간 시간은 1.0개월(범위: 0.8~9.4개월)이었습니다.

이 시험에는 집중적인 유도 화학 요법을 사용할 수 없게 하는 알려진 동반 질환이 없는 추가 환자 21명(연령 범위: 67~74세)이 등록되었으며 VEN+LDAC로 치료받았습니다. CR율은 33%(95% CI: 15%, 57%)였습니다. CRh율은 24%(95% CI: 8.2%, 47%)였습니다. 한 명의 환자(4.8%)가 이후에 줄기 세포 이식을 받았습니다.