골다공증이 있는 폐경 후 여성의 임상 시험에서 발생한 부작용

TYMLOS의 안전성은 49세에서 86세(평균 연령 69세)의 골다공증이 있는 폐경 후 여성을 대상으로 한 무작위 배정, 다기관, 이중맹검, 위약 대조 임상 시험에서 평가되었으며, 이들은 18개월 동안 매일 1회 피하 주사로 TYMLOS 80mcg(N=824) 또는 위약(N=821)을 투여받았습니다. [임상 연구 (14.1) 참조].

이 연구에서 모든 원인 사망률은 TYMLOS 그룹에서 0.4%, 위약 그룹에서 0.6%였습니다. 중대한 부작용 발생률은 TYMLOS 그룹에서 10%, 위약 그룹에서 11%였습니다. 부작용으로 인해 연구 약물 투여를 중단한 환자의 비율은 TYMLOS 그룹에서 10%, 위약 그룹에서 6%였습니다. TYMLOS 그룹에서 연구 약물 투여 중단으로 이어진 가장 흔한 부작용은 메스꺼움(2%), 현기증(1%), 두통(1%), 두근거림(1%)이었습니다.

표 1은 시험에서 가장 흔한 부작용을 보여줍니다. 이러한 부작용은 일반적으로 기준선에서 나타나지 않았으며, TYMLOS를 투여받은 환자보다 위약을 투여받은 환자에게 더 흔하게 나타났으며, TYMLOS로 치료받은 환자의 최소 2%에서 발생했습니다.

기립성 저혈압

폐경 후 골다공증 여성을 대상으로 한 임상 시험에서, 첫 번째 주사 후 1시간에 기립성 혈압 저하 ≥20 mmHg 수축기 또는 ≥10 mmHg 이완기가 발생한 빈도는 TYMLOS 그룹에서 4%, 위약 그룹에서 3%였습니다. 이후 시간대에서는 치료 그룹 간에 발생 빈도가 일반적으로 유사했습니다. 기립성 저혈압의 부작용은 TYMLOS를 투여받은 환자의 1%와 위약을 투여받은 환자의 0.5%에서 보고되었습니다. 현기증은 TYMLOS를 투여받은 환자(10%)에서 위약(6%)보다 더 많이 보고되었습니다 [경고 및 주의 사항 (5.2) 참조].

빈맥

폐경 후 골다공증 여성에서, 심방 세동을 포함한 빈맥의 부작용은 TYMLOS를 투여받은 환자의 2%와 위약 그룹의 1%에서 보고되었습니다. 빈맥을 경험한 TYMLOS 투여 환자 13명 중 5명에서 증상이 투여 후 1시간 이내에 발생했습니다. TYMLOS는 주사 후 15분 이내에 발생하고 약 6시간 후에 해소되는 심박수의 용량 의존적 증가와 관련이 있습니다 [임상 약리학 (12.2) 참조].

주사 부위 반응

시험 첫 달 동안 주사 부위 반응은 주사 후 1시간마다 매일 평가되었습니다. TYMLOS는 위약보다 주사 부위 발적(58% 대 28%), 부종(11% 대 3%) 및 통증(10% 대 7%)의 발생률이 더 높았습니다. 심한 발적, 심한 부종 및 심한 통증은 TYMLOS를 투여받은 환자의 2.9%, 0.4% 및 0.4%에서 보고되었습니다.

실험실 이상

폐경 후 골다공증 여성을 대상으로 한 연장 연구의 부작용

TYMLOS 또는 위약으로 18개월 동안 치료한 후, 1139명의 여성이 일주일에 한 번 경구로 투여되는 알렌드로네이트 70mg 치료로 전환되었습니다. 알렌드로네이트 치료 중에 발생한 부작용의 발생률은 이전에 위약 또는 TYMLOS 치료를 받은 환자에서 유사했습니다 [임상 연구 (14.1) 참조].

골다공증 남성을 대상으로 한 임상 시험의 부작용

TYMLOS의 안전성은 42세에서 85세(평균 연령 68세)의 골다공증 남성을 대상으로 한 무작위 배정, 다기관, 이중 맹검, 위약 대조 임상 시험에서 평가되었으며, 이들은 12개월 동안 매일 피하로 TYMLOS 80mcg(N = 149) 또는 위약(N = 79)을 투여받도록 무작위 배정되었습니다 [임상 연구 (14.2) 참조].

이 연구에서, 두 치료 그룹 모두에서 시험 기간 동안 사망에 이르는 부작용을 경험한 환자는 없었습니다. 심각한 부작용은 TYMLOS를 투여받은 피험자의 5.4%와 위약 그룹의 5.1%에서 보고되었습니다. 연구 약물 중단으로 이어진 부작용은 TYMLOS를 투여받은 환자의 6.7%와 위약을 투여받은 환자의 5.1%에서 보고되었습니다. TYMLOS 그룹에서 연구 약물 중단으로 이어진 가장 흔한 부작용은 현기증(2%)이었습니다.

표 2는 시험에서 가장 흔한 부작용을 보여줍니다. 이러한 부작용은 일반적으로 기준선에 존재하지 않았으며, TYMLOS를 투여받은 경우 위약보다 더 흔하게 발생했으며, TYMLOS를 투여받은 환자의 2% 이상에서 발생했습니다.

기립성 저혈압

골다공증 남성을 대상으로 한 임상 시험에서, 첫 번째 주사 후 1시간에 수축기 혈압이 ≥20 mmHg 또는 이완기 혈압이 ≥10 mmHg 감소하는 기립성 저혈압의 발생률은 TYMLOS 그룹에서 6%, 위약 그룹에서 3%였습니다. 기립성 저혈압의 부작용은 TYMLOS를 투여받은 환자의 1%에서 보고되었고, 위약을 투여받은 환자에서는 0명이었습니다. 현기증은 TYMLOS를 투여받은 환자(9%)에서 위약(1%)보다 더 많이 보고되었습니다. [경고 및 주의 사항 (5.2) 참조].

실험실 이상

위험 요약

TYMLOS는 임신 가능성이 있는 여성에게 사용하도록 허가되지 않았습니다. TYMLOS를 임신한 여성에게 사용한 경우에 대한 인체 데이터가 없어 약물 관련 위험을 알 수 없습니다. 아발파라타이드를 사용한 동물 생식 연구는 수행되지 않았습니다.

위험 요약

TYMLOS는 임신 가능성이 있는 여성에게 사용하도록 허가되지 않았습니다. 모유에서 아발파라타이드의 존재 여부, 모유 수유 아기에게 미치는 영향 또는 모유 생산에 미치는 영향에 대한 정보는 없습니다.

골 교체 표지자에 대한 영향

폐경 후 골다공증 여성을 대상으로 24주 동안 abaloparatide를 1일 1회 투여한 용량 발견 연구에서 BMD 및 골 형성 표지자에 대한 용량 반응 관계가 나타났습니다.

폐경 후 골다공증 여성에게 TYMLOS를 18개월 동안 매일 투여한 결과 골 형성 표지자인 혈청 프로콜라겐 유형 I N-프로펩티드(sPINP)와 골 흡수 표지자인 혈청 콜라겐 유형 I 교차 결합 C-텔로펩티드(sCTX)가 증가했습니다. 폐경 후 여성의 경우 평균 sPINP 수치 증가는 1개월째에 기준치보다 93% 높았다가 18개월째에는 기준치보다 45% 높은 수준으로 시간이 지남에 따라 천천히 감소했습니다. 폐경 후 여성의 경우 평균 sCTX 수치 증가는 3개월째에 기준치보다 26% 높았다가 18개월째에는 기준치 수준으로 감소했습니다.

골다공증 남성에게 TYMLOS를 12개월 동안 매일 투여한 결과 골 형성 표지자인 sPINP와 골 흡수 표지자인 sCTX가 증가했습니다. 남성의 경우 평균 sPINP 수치 증가는 1개월째에 기준치보다 133% 높았다가 12개월째에는 기준치보다 84% 높은 수준으로 시간이 지남에 따라 천천히 감소했습니다. 남성의 경우 평균 sCTX 수치 증가는 6개월째에 기준치보다 46% 높았고 12개월째에는 기준치보다 35% 높았습니다.

심장 전기 생리학

플라시보, 80mcg 및 240mcg(권장 용량의 3배)의 피하 주사 abaloparatide, 경구 moxifloxacin 400mg을 단회 투여받은 건강한 피험자 55명을 대상으로 4방향 교차 완전 QT/QTc 연구를 수행했습니다. Abaloparatide는 심박수를 증가시켰으며, 80mcg 및 240mcg 투여 후 첫 번째 시점(15분)에서 평균 최대 증가는 각각 분당 15회(bpm) 및 20bpm이었습니다. Abaloparatide는 QTcI(개별적으로 보정된 QT 간격) 또는 심장 전기 생리학에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않았습니다.

흡수

피하 투여 후 abaloparatide 80mcg의 최고 농도에 도달하는 데 걸리는 중앙값(범위) 시간은 0.51시간(0.25~0.52시간)이었습니다. 80mcg 용량을 피하 투여한 후 건강한 여성에서 abaloparatide의 절대 생체 이용률은 36%였습니다.

분포

시험관 내에서 abaloparatide의 혈장 단백질 결합률은 약 70%였습니다. 분포 용적은 약 50L였습니다.

제거

특정 집단

약물 상호 작용

시험관 내 연구 결과, 치료 농도의 아발로파라티드는 Cytochrome P450 효소를 억제하거나 유도하지 않는 것으로 나타났습니다. 아발로파라티드는 신장 수송체인 OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 또는 MATE2K의 기질이 아닙니다.

폐경 후 골다공증 여성

18개월 동안 TYMLOS를 투여받은 환자 중 41%(318/773)에서 항아발로파라티드 항체가 발생했으며 26%(204/773)에서 아발로파라티드에 대한 중화 항체가 발생했습니다. 교차 반응성 검사를 받은 항아발로파라티드 항체를 가진 환자 중 2.4%(7/297)에서 PTHrP에 대한 교차 반응성이 발생했으며, 이 중 7명 중 3명에서 PTHrP에 대한 중화 항체가 발생했습니다. 0.3%(1/297)만이 PTH에 대한 교차 반응 항체를 발생시켰으며, 이는 PTH를 중화하지 않았습니다. 항체 형성은 골밀도(BMD) 반응, 골절 감소 또는 이상 반응을 포함한 안전성 또는 유효성 평가 변수에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다.

TYMLOS 치료 중 항아발로파라티드 항체가 있는 환자의 대부분(86%[275/318])은 TYMLOS 치료 완료 후 6개월마다 항체 음성으로 혈청 전환되거나 추적 관찰이 손실될 때까지 추적 항체 측정을 받았습니다. 이러한 환자 중 127명은 치료 중단 후 1년째에도 항체 양성을 유지했고, 55명은 2년째에도 항체 양성을 유지했으며, 6명은 3년째에도 항체 양성을 유지했습니다.

골다공증 남성

12개월 동안 TYMLOS를 투여받은 남성 환자 중 25%(36/142)에서 항아발로파라티드 항체가 발생했으며 1.4%(2/142)에서 아발로파라티드에 대한 중화 항체가 발생했습니다. 교차 반응성 검사를 받은 항아발로파라티드 항체를 가진 환자 중 PTHrP 또는 PTH에 대한 교차 반응성이 발생한 환자는 없었습니다. 항체 형성은 골밀도(BMD) 반응 또는 이상 반응을 포함한 안전성 또는 유효성 평가 변수에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다.

발암성

2년 발암성 연구에서 아발파라타이드를 수컷 및 암컷 피셔 랫트에 10, 25 및 50 mcg/kg의 용량으로 하루에 한 번 피하 주사했습니다. 이러한 용량은 80 mcg의 권장 피하 용량을 투여한 후 사람에서 관찰된 전신 노출의 각각 4, 16 및 28배에 해당하는 아발파라타이드에 대한 전신 노출을 초래했습니다(AUC 비교 기준). 아발파라타이드로 치료한 것과 관련된 신생물 변화는 모든 수컷 및 암컷 용량 그룹에서 골육종 및 골아세포종 발생률의 현저한 용량 의존적 증가로 구성되었습니다. 골육종의 발생률은 치료하지 않은 대조군에서 0-2%였으며 수컷 및 암컷 고용량 그룹에서 각각 87% 및 62%에 도달했습니다. 뼈 신생물은 뼈 질량의 현저한 증가를 동반했습니다.

랫트에서 얻은 결과가 사람에게 미치는 영향은 불확실합니다. TYMLOS는 골육종 위험이 증가한 환자에게 사용하지 않는 것이 좋습니다 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].

돌연변이 유발성

아발파라타이드는 박테리아 돌연변이 유발에 대한 Ames 검사, 인간 말초 림프구를 사용한 염색체 이상 검사 및 마우스 소핵 검사를 포함한 표준 검사 배터리에서 유전 독성 또는 돌연변이 유발성이 없었습니다.

생식능력 저해

아발파라타이드가 암컷 생식 능력에 미치는 영향은 비임상적으로 평가되지 않았습니다. 수컷 랫트에서 아발파라타이드가 수컷 생식 능력에 미치는 부작용은 관찰되지 않았습니다. 수컷 랫트 생식 능력 연구에서 아발파라타이드를 교미 전 2주, 교미 기간 동안 및 교미 기간 후 약 2주 동안(총 6주) 10, 25 및 70 µg/kg/일의 용량으로 피하 주사했습니다. 아발파라타이드는 70 µg/kg/일(80 mcg의 권장 피하 용량을 투여한 후 사람에서 관찰된 전신 노출의 28배(AUC 비교 기준))까지 교미, 생식 지수, 수태율, 생식 기관 무게 또는 정자 매개변수에 부작용을 일으키지 않았습니다.

새로운 척추 골절에 대한 효과

1차 평가변수는 위약군과 비교하여 TYMLOS로 치료받은 환자에서 새로운 척추 골절 발생률이었습니다. TYMLOS는 18개월 시점에 위약에 비해 새로운 척추 골절 발생률을 유의하게 감소시켰습니다(TYMLOS 0.6% 대 위약 4.2%, p <0.0001). 18개월 시점에 새로운 척추 골절의 절대적 위험 감소는 3.6%였고, 위약에 비해 TYMLOS의 상대적 위험 감소는 86%였습니다(표 3). 25개월 시점에 새로운 척추 골절 발생률은 TYMLOS를 투여받은 후 알렌드로네이트를 투여받은 환자군에서 0.6%였던 반면, 위약을 투여받은 후 알렌드로네이트를 투여받은 환자군에서는 4.4%였습니다(p <0.0001). 25개월 시점에 새로운 척추 골절의 상대적 위험 감소는 위약을 투여받은 후 알렌드로네이트를 투여받은 환자군에 비해 TYMLOS를 투여받은 후 알렌드로네이트를 투여받은 환자군에서 87%였고, 절대적 위험 감소는 3.9%였습니다(표 3). 24개월 간의 공개 라벨 알렌드로네이트 요법 후 TYMLOS 요법으로 달성한 척추 골절 위험 감소가 유지되었습니다.

척추 외 골절에 대한 효과

TYMLOS는 18개월 치료 및 이후 약물을 투여하지 않은 1개월의 추적 관찰 기간 말에 척추 외 골절 발생률을 유의하게 감소시켰습니다(TYMLOS 치료 환자 2.7% 대 위약 치료 환자 4.7%). 위약과 비교하여 TYMLOS의 척추 외 골절 상대 위험 감소율은 43%(로그 순위 검정 p = 0.049)였으며 절대 위험 감소율은 2.0%였습니다.

연구 005에서 6개월간의 알렌드로네이트 치료 후 25개월 시점에서 척추 외 골절의 누적 발생률은 이전 TYMLOS 그룹 여성의 경우 2.7%였고 이전 위약 그룹 여성의 경우 5.6%였습니다(그림 1). 25개월 시점에서 척추 외 골절의 상대 위험 감소율은 52%(로그 순위 검정 p = 0.017)였으며 절대 위험 감소율은 2.9%였습니다.

그림 1: 25개월 동안의 척추 외 골절 누적 발생률1(치료 의향 집단)2

TYMLOS는 연령, 폐경 후 기간, 이전 골절(척추, 척추 외)의 유무 및 기준 시점에서의 BMD와 관계없이 척추 및 척추 외 골절 위험을 지속적으로 감소시켰습니다.

1

흉골, 슬개골, 발가락, 손가락, 두개골 및 얼굴 골절과 심각한 외상과 관련된 골절은 제외합니다.

2

연구 003에 무작위 배정된 환자 포함

골밀도(BMD)에 대한 효과

연구 003에서 18개월 동안 TYMLOS로 치료한 결과 요추, 전체 고관절 및 대퇴골 경부에서 위약에 비해 BMD가 유의하게 증가했으며, 각각 p<0.0001였습니다(표 4). 연구 005에서 6개월간의 알렌드로네이트 치료 후에도 유사한 결과가 나타났습니다(표 4).

나이, 폐경 후 기간, 인종, 민족, 지역, 과거 골절(척추, 비척추) 유무 및 기준치 BMD로 정의된 하위 그룹에서 TYMLOS의 BMD에 대한 효과 차이의 증거는 없었습니다.

뼈 조직에 대한 효과

12~18개월 치료 후 골다공증 환자 71명(TYMLOS 그룹 36명, 위약 그룹 35명)으로부터 골 생검 검체를 채취했습니다. 채취한 생검 검체 중 55개(TYMLOS 그룹 27개, 위약 그룹 28개)가 정량적 조직형태계측 평가에 적합했습니다. 정성적 및 정량적 조직학적 평가 결과 정상적인 뼈 구조를 보였으며, 뼈 조직, 골수 섬유증 또는 무기질화 결손의 증거는 없었습니다.

골밀도(BMD)에 대한 효과

1차 평가변수는 위약과 비교하여 TYMLOS로 치료받은 환자에서 12개월째 요추 BMD의 기준치 대비 백분율 변화였습니다. 연구 019에서 12개월 동안 TYMLOS로 치료한 결과 표 5에서 볼 수 있듯이 요추, 전체 고관절 및 대퇴골 경부에서 위약에 비해 BMD가 유의하게 증가했으며, 각각 p<0.0001이었습니다.

12개월째 나이, 인종, 민족, 지역, 과거 골절 유무 및 기준치 BMD로 정의된 하위 그룹에서 TYMLOS의 BMD에 대한 효과 차이의 증거는 없었습니다.