질병 관련 모체 및/또는 태아/태아 위험

임신 중 당뇨병 조절 불량은 모체의 당뇨병성 케톤산증, 자간전증, 자연 유산, 조산 및 분만 합병증 위험을 증가시킵니다. 당뇨병 조절 불량은 태아의 주요 선천적 기형, 사산 및 거대아 관련 질병 위험을 증가시킵니다.

동물 데이터

기관 형성 중에 3일마다 0.49, 1.63 또는 4.89mg/kg의 둘라글루타이드를 피하 주사한 임신 쥐는 플라즈마 시간-농도 곡선 아래 면적(AUC) 비교를 기반으로 주당 최대 권장 인간 용량(MRHD) 4.5mg에서 인간 노출의 각각 2배, 6배 및 18배에 해당하는 전신 노출을 보였습니다. 둘라글루타이드의 약리학적 특성으로 인한 모체 식사량 감소 및 체중 증가 감소와 관련된 태아 체중 감소가 ≥1.63mg/kg에서 관찰되었습니다. 불규칙적인 골격 골화 및 착상 후 손실 증가도 4.89mg/kg에서 관찰되었습니다.

기관 형성 중에 3일마다 0.04, 0.12 또는 0.41mg/kg의 둘라글루타이드를 피하 주사한 임신 토끼에서 플라즈마 AUC 비교를 기반으로 임신 토끼의 전신 노출은 MRHD에서 인간 노출의 각각 0.5배, 2배 및 5배였습니다. 폐 소엽 무형성의 태아 내장 기형과 척추 및/또는 갈비뼈의 골격 기형이 둘라글루타이드의 약리학적 특성으로 인한 모체 식사량 감소 및 체중 증가 감소와 함께 0.41mg/kg에서 관찰되었습니다.

F0 모체 쥐에 착상부터 수유까지 3일마다 0.2, 0.49 또는 1.63mg/kg을 피하 주사한 태아-출산 후 연구에서 플라즈마 AUC 비교를 기반으로 임신 쥐의 전신 노출은 MRHD에서 인간 노출의 각각 1배, 2배 및 7배였습니다. 1.63mg/kg의 둘라글루타이드를 투여받은 F0 모체 쥐에서 태어난 F1 새끼는 수컷의 경우 출생부터 출산 후 63일까지, 암컷의 경우 출산 후 84일까지 평균 체중이 통계적으로 유의하게 낮았습니다. 1.63mg/kg의 둘라글루타이드를 투여받은 F0 모체 쥐에서 태어난 F1 자손은 전방 및 후방 발톱 힘이 감소했고 수컷은 음경-포피 분리가 지연되었습니다. 암컷은 놀람 반응이 감소했습니다. 이러한 신체적 발견은 조기 출산 후 평가에서 나타났지만 나중 평가에서는 관찰되지 않았기 때문에 대조군에 비해 자손의 크기가 감소한 것과 관련이 있을 수 있습니다. 1.63mg/kg의 둘라글루타이드를 투여받은 F0 모체 쥐에서 태어난 F1 암컷 자손은 Biel 수중 미로의 기억 평가 부분에서 2회 시험 중 1회에서 대조군과 비교하여 평균 탈출 시간이 길고 평균 오류 수가 더 많았습니다. 이러한 발견은 1.63mg/kg에서 약리학적 활성으로 인한 F0 모체 식사량 감소 및 체중 증가 감소와 함께 발생했습니다. F1 암컷 쥐에서 이러한 기억 결손의 인간 관련성은 알려져 있지 않습니다.

8.4 소아 사용

2형 당뇨병이 있는 10세 이상 소아 환자에서 식이 요법 및 운동과 병용하여 혈당 조절을 개선하기 위한 TRULICITY의 안전성 및 유효성은 확립되었습니다. 이 적응증에 대한 TRULICITY의 사용은 2형 당뇨병이 있는 10세 이상 소아 환자 154명을 대상으로 한 26주, 다기관, 무작위 배정, 이중 맹검, 평행군, 위약 대조 시험에서 뒷받침됩니다 [임상 연구(14.6) 참조].

TRULICITY 치료를 받은 소아 환자는 TRULICITY 치료를 받은 성인에 비해 주사 부위 관련 반응 발생률이 더 높았습니다 [유해 반응(6.1) 참조].

10세 미만 소아 환자에서 TRULICITY의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다.

8.5 노인 사용

성인 혈당 조절 시험 [임상 연구(14.2, 14.3) 참조]에서 TRULICITY 치료를 받은 환자 중 620명(19%)은 기준선에서 65세 이상이었고, 65명(2%)은 75세 이상이었습니다. REWIND 시험(2형 당뇨병 및 심혈관 질환 또는 다중 심혈관 위험 요인이 있는 성인에서의 심혈관 결과 시험)의 TRULICITY 1.5mg 치료군 [임상 연구(14.5) 참조]에서 2,619명(53%)의 환자는 65세 이상이었고, 484명(10%)의 환자는 기준선에서 75세 이상이었습니다.

65세 이상 환자와 젊은 성인 환자 간에 TRULICITY의 안전성 또는 유효성에 대한 전반적인 차이는 관찰되지 않았습니다.

8.6 신장애

TRULICITY는 중등도에서 중증 만성 신장 질환 환자를 포함하여 다양한 정도의 신장 기능이 있는 환자에서 연구되었습니다. 이러한 연구에서 신장 기능에 따라 안전성 또는 유효성에 대한 전반적인 차이는 관찰되지 않았습니다 [임상 연구(14.2, 14.3, 14.4) 참조].

말기 신장 질환(ESRD)을 포함하여 신장애 환자를 대상으로 한 임상 약리학 연구에서 둘라글루타이드 약동학(PK)의 임상적으로 관련성 있는 변화는 관찰되지 않았습니다. 2형 당뇨병 및 중등도에서 중증 신장애 환자를 대상으로 한 52주 시험에서 TRULICITY 0.75mg 및 1.5mg의 주 1회 PK 행동은 이전 임상 연구에서 입증된 것과 유사했습니다 [임상 약리학(12.3) 참조].

말기 신장 질환(ESRD)을 포함하여 신장애 환자에게는 용량 조절이 권장되지 않습니다. 심각한 위장관 부작용을 보고하는 신장애 환자의 신장 기능을 모니터링하십시오. ESRD 환자에게는 TRULICITY를 주의하여 사용하십시오 [경고 및 주의 사항(5.5), 임상 약리학(12.3) 참조].

8.7 간장애

다양한 정도의 간장애 환자를 대상으로 한 임상 약리학 연구에서 둘라글루타이드 PK의 임상적으로 관련성 있는 변화는 관찰되지 않았습니다 [임상 약리학(12.3) 참조]. 그러나 경증, 중등도 또는 중증 간장애 환자에 대한 임상 경험이 제한적이므로 이러한 환자군에서는 TRULICITY를 주의하여 사용하십시오.

8.8 위마비

둘라글루타이드는 위 배출을 지연시킵니다. TRULICITY는 기존 위마비 환자에서 연구되지 않았습니다. 위마비 환자에게는 TRULICITY를 주의하여 사용하십시오.

12.1 작용 기전

TRULICITY는 인체 GLP-1 수용체 작용제인 듀라글루타이드를 함유하고 있으며, 내인성 인체 GLP-1(7-37)과 90%의 아미노산 서열 동질성을 가지고 있습니다. 듀라글루타이드는 췌장 베타 세포에서 아데닐 사이클레이즈에 연결된 세포 표면 수용체인 GLP-1 수용체를 활성화합니다. 듀라글루타이드는 베타 세포 내에서 세포 내 사이클릭 AMP(cAMP)를 증가시켜 포도당 의존성 인슐린 분비를 유도합니다. 듀라글루타이드는 또한 글루카곤 분비를 감소시키고 위 배출을 지연시킵니다.

12.2 약력학

TRULICITY는 2형 당뇨병 환자에서 공복 혈당을 낮추고 식후 혈당(PPG) 농도를 감소시킵니다. 공복 및 식후 혈당 감소는 단일 투여 후 관찰될 수 있습니다.

12.3 약동학

듀라글루타이드의 약동학은 건강한 피험자와 2형 당뇨병 환자 사이에서 유사합니다. 피하 투여 후, 안정 상태에서 듀라글루타이드의 최대 혈장 농도에 도달하는 시간은 24~72시간이며, 중앙값은 48시간입니다. 안정 상태에 도달한 후, 축적 비율은 약 1.56이었습니다. 안정 상태 혈장 듀라글루타이드 농도는 주 1회 투여 후 2~4주 사이에 달성되었습니다. 피하 투여 부위(복부, 상완 및 대퇴)는 듀라글루타이드 노출에 통계적으로 유의미한 영향을 미치지 않았습니다.

흡수 – 단일 0.75 mg 및 1.5 mg 용량의 피하 투여 후 듀라글루타이드의 평균 절대 생체 이용률은 각각 65% 및 47%였습니다. 3 mg 및 4.5 mg 용량의 절대 피하 생체 이용률은 특별히 연구되지는 않았지만 1.5 mg과 유사한 것으로 추정되었습니다. 듀라글루타이드 농도는 0.75 mg에서 4.5 mg까지 용량에 거의 비례하여 증가했습니다.

분포 – 명백한 모집단 평균 중심 분포 용적은 3.09 L이고 명백한 모집단 평균 말초 분포 용적은 5.98 L였습니다.

배설

듀라글루타이드의 명백한 모집단 평균 청소율은 0.142 L/h였습니다. 듀라글루타이드의 배설 반감기는 약 5일이었습니다.

대사 – 듀라글루타이드는 일반적인 단백질 대사 경로에 의해 구성 아미노산으로 분해되는 것으로 추정됩니다.

특정 모집단

그림 1에 나타낸 바와 같이, 나이(≥ 65세), 성별, 인종, 민족, 체중 또는 신장 또는 간 기능 장애의 내재적 요인은 듀라글루타이드의 PK에 임상적으로 관련된 영향을 미치지 않았습니다.

약어: AUC = 시간-농도 곡선 아래 면적; CI = 신뢰 구간; Cmax = 최대 농도; ESRD = 말기 신장 질환; PK = 약동학.

참고: 체중, 나이, 성별 및 인종 비교에 대한 참조 값은 각각 93 kg, 56세, 남성 및 백인입니다. 신장 및 간 기능 장애 데이터에 대한 참조 그룹은 각 임상 약리학 연구에서 정상적인 신장 및 간 기능을 가진 피험자입니다. 플롯에 표시된 체중 값(70 및 120 kg)은 PK 모집단에서 체중의 10th 및 90th 백분위수입니다.

그림 1: 듀라글루타이드 약동학에 대한 내재적 요인의 영향.

약물 상호 작용 연구

건강한 피험자, 2형 당뇨병 환자 및 고혈압 환자를 대상으로 한 여러 단일 및 다중 투여 연구에서 1.5mg 듀라글루타이드의 약동학에 대한 동시 투여 약물의 잠재적 영향 및 그 반대의 경우를 연구했습니다.

듀라글루타이드가 다른 약물의 약동학에 미치는 잠재적 영향

듀라글루타이드는 위 배출을 지연시키므로 경구로 동시 투여되는 약물의 흡수 정도와 속도를 감소시킬 수 있습니다. 임상 약리학 연구에서 1.5mg 용량의 듀라글루타이드는 임상적으로 의미 있는 수준으로 시험된 경구 투여 약물의 흡수에 영향을 미치지 않았습니다. 위 배출 지연은 용량 의존적이지만 TRULICITY의 권장 용량 증가에 따라 더 높은 용량으로 투여하면 완화됩니다 [용법 및 용량 (2.1), 약물 상호 작용 (7.1) 참조]. 지연은 첫 번째 투여 후 가장 크고 그 후 투여에서는 감소합니다. 이러한 상호 작용의 규모를 나타내는 약동학적 측정값은 그림 2에 제시되어 있습니다.

약어: AUC = 시간-농도 곡선 아래 면적; CI = 신뢰 구간; Cmax = 최대 농도; PK = 약동학.

참고: 참조 그룹은 단독으로 투여된 동시 투여 약물입니다.

그림 2: 1.5mg 듀라글루타이드가 동시 투여 약물의 약동학에 미치는 영향.

12.6 면역원성

관찰된 항체 발생률은 분석의 민감도와 특이도에 크게 의존합니다. 분석 방법의 차이로 인해 아래에 설명된 연구에서 관찰된 항체 발생률을 다른 연구에서 관찰된 항체 발생률과 의미 있게 비교할 수 없습니다.

2형 당뇨병이 있는 성인을 대상으로 한 혈당 조절 시험(단독 요법 및 병용 요법) [임상 연구 (14.2, 14.3) 참조]에서 24주에서 104주까지의 치료 기간 동안 TRULICITY 치료를 받은 환자 3,907명 중 64명(1.6%)이 항-듀라글루타이드 항체(항체라고 함)를 생성했습니다. 항체를 생성한 TRULICITY 치료를 받은 환자 64명 중 34명(전체 인구의 0.9%)은 듀라글루타이드 중화 항체를 생성했고, 36명(전체 인구의 0.9%)은 천연 GLP-1에 대한 항체를 생성했습니다. 2형 당뇨병이 있는 성인을 대상으로 한 시험에서 24주에서 104주까지의 치료 기간 동안 TRULICITY의 약동학, 약력학, 안전성 또는 효능에 대한 항체의 임상적으로 의미 있는 영향은 확인되지 않았습니다.

2형 당뇨병이 있는 10세 이상의 소아 환자를 대상으로 한 혈당 조절 시험의 26주 통제 기간 동안 [임상 연구 (14.6) 참조], TRULICITY 치료를 받은 소아 환자 101명 중 4명(4%)이 항체를 생성했습니다. 항체를 생성한 소아 환자 4명 중 1명(전체 인구의 1%)은 듀라글루타이드 중화 항체를 생성했고, 3명(전체 인구의 3%)은 천연 GLP-1에 대한 항체를 생성했습니다. 동일한 시험의 기준선 이후 52주 기간(안전성 추적 관찰을 통해) 동안 TRULICITY 치료를 받은 환자 103명 중 6명(6%)이 항체를 생성했습니다. 항체를 생성한 환자 6명 중 1명(전체 인구의 1%)은 듀라글루타이드 중화 항체를 생성했고, 4명(전체 인구의 4%)은 천연 GLP-1에 대한 항체를 생성했습니다. 항체 발생률이 낮기 때문에 소아 환자에서 TRULICITY의 약동학, 약력학, 안전성 및/또는 효능에 대한 이러한 항체의 영향은 알 수 없습니다.

13.1 발암성, 돌연변이 유발성 및 생식능력 저해

두라글루타이드를 사용하여 수컷 및 암컷 랫드에서 0.05, 0.5, 1.5 및 5 mg/kg (AUC 기준 MRHD 4.5 mg의 0.2배, 3배, 8배 및 24배)의 용량으로 주 2회 피하 주사하여 2년간 발암성 연구를 실시했습니다. 랫드에서 두라글루타이드는 AUC 기준 MRHD의 3배 이상에서 대조군에 비해 갑상선 C 세포 종양(선종 및/또는 암종) 발생률을 용량 의존적 및 치료 기간 의존적으로 증가시켰습니다. AUC 기준 0.5 mg/kg 이상의 두라글루타이드를 투여받은 랫드에서 C 세포 선종의 통계적으로 유의미한 증가가 관찰되었습니다. 갑상선 C 세포 암종의 수치적 증가는 5 mg/kg (AUC 기준 MRHD의 24배)에서 발생했으며, 통계적 유의성이 없었음에도 불구하고 치료와 관련된 것으로 간주되었습니다.

두라글루타이드를 사용하여 rasH2 형질전환 마우스에서 0.3, 1 및 3 mg/kg의 용량으로 주 2회 피하 주사하여 6개월간 발암성 연구를 실시했습니다. 두라글루타이드는 어떤 용량에서도 갑상선 C 세포 증식 또는 신생물의 발생률을 증가시키지 않았습니다.

두라글루타이드는 재조합 단백질이며, 유전독성 연구는 수행되지 않았습니다.

랫드에서 갑상선 C 세포 종양의 인체 관련성은 알 수 없으며, 임상 연구 또는 비임상 연구를 통해 확인할 수 없었습니다. [경고 및 경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].

수컷 및 암컷 랫드에서의 생식 및 초기 배아 발달 연구에서, 최대 16.3 mg/kg (AUC 기준 MRHD의 55배)까지 두라글루타이드의 정자 형태, 교미, 생식력, 임신 및 배아 생존에 대한 부작용은 관찰되지 않았습니다. 암컷 랫드에서, AUC 기준 4.9 mg/kg (MRHD의 13배 이상) 이상에서 장기간 발정 주기와 함께 난포 황체, 착상 부위 및 생존 가능한 배아의 평균 수가 용량 의존적으로 감소하는 것이 관찰되었으며, 이는 모체의 식량 섭취량 감소 및 체중 증가 감소와 함께 발생했습니다.

13.2 동물 독성 및/또는 약리학

Zucker 당뇨병 비만(ZDF) 랫드에 0.5, 1.5 또는 5 mg/kg/주 2회의 두라글루타이드(AUC 기준 MRHD의 1배, 3배 및 13배)를 3개월 동안 투여했습니다. 개별 동물에서 미세한 췌장 염증과 관련이 없는 모든 용량에서 총 및 췌장 아밀라아제가 12%에서 33% 증가했지만, 리파아제는 증가하지 않았습니다. 두라글루타이드 치료를 받은 동물에서 관찰된 다른 변화는 활성 도관 세포 증식이 없는 소엽간 도관 상피 증가(0.5 mg/kg 이상), 염증이 있는/없는 소포 위축 증가(1.5 mg/kg 이상) 및 소포 췌장의 호중구 염증 증가(5 mg/kg)가 포함되었습니다.

두라글루타이드를 8.15 mg/kg/주 2회(AUC 기준 MRHD의 거의 200배)로 12개월 동안 원숭이에게 투여한 결과, 췌장 염증이나 췌장 상피내 신생물의 증거는 나타나지 않았습니다. 두라글루타이드 치료를 받은 19마리 원숭이 중 4마리에서 췌장 도관 내 점액 세포가 증가했지만, 연구 종료 시 총 아밀라아제 또는 리파아제는 대조군과 차이가 없었습니다. 갑상선 C 세포에서 증식성 변화는 관찰되지 않았습니다.

14.1 임상 시험 개요

TRULICITY는 단독 요법 및 메트포르민, 설포닐우레아, 메트포르민 및 설포닐우레아, 메트포르민 및 티아졸리딘디온, 메트포르민 병용 또는 비병용 나트륨-포도당 공동 수송체-2 억제제(SGLT2i), 메트포르민 병용 또는 비병용 기저 인슐린, 메트포르민 병용 또는 비병용 식사 인슐린과 병용하여 성인을 대상으로 연구되었습니다. TRULICITY는 또한 제2형 당뇨병과 중등도~중증 신장애가 있는 환자를 대상으로 연구되었습니다.

메트포르민에 최대 4.5mg의 TRULICITY 용량을 추가한 성인을 대상으로 한 시험에서 용량 증 escalation이 수행되었습니다. 성인을 대상으로 한 다른 모든 임상 연구에서는 용량 증 escalation 없이 TRULICITY 0.75mg 및 1.5mg을 평가했습니다. 환자들은 시험 기간 동안 0.75mg 또는 1.5mg으로 시작하여 유지되었습니다 [14.2, 14.3, 14.4 참조)].

TRULICITY 0.75mg 및 1.5mg은 메트포르민 및/또는 기저 인슐린 치료를 병용하거나 병용하지 않고 제2형 당뇨병이 있는 10세 이상의 소아 환자를 대상으로 연구되었습니다 [14.6 참조)].

제2형 당뇨병 환자에서 TRULICITY는 위약에 비해 기준치에서 HbA1c를 감소시켰습니다. 인구통계학적 하위 그룹(연령, 성별, 인종/민족, 당뇨병 기간)에서 전반적인 혈당 효과 차이는 관찰되지 않았습니다.

제2형 당뇨병과 확립된 심혈관(CV) 질환 또는 여러 심혈관 위험 인자가 있는 성인 환자를 대상으로 심혈관 결과 시험이 수행되었습니다. 환자들은 표준 치료에 추가로 TRULICITY 1.5mg 또는 위약을 무작위로 배정받았습니다. TRULICITY는 CV 사망, 비치명적 MI 또는 비치명적 뇌졸중의 복합 주요 평가변수의 최초 발생 위험을 유의하게 감소시켰습니다 [14.5 참조)].

14.2 제2형 당뇨병 성인을 대상으로 한 혈당 조절 단독 요법 시험

26주차에 1차 평가변수를 사용한 이중맹검 시험에서 식이 및 운동 또는 식이 및 운동과 최대 용량 미만으로 사용된 한 가지 항당뇨병제로 부적절하게 치료받은 성인 환자 807명을 2주간의 세척 기간 후 TRULICITY 0.75mg 주 1회, TRULICITY 1.5mg 주 1회 또는 메트포르민 1500~2000mg/일을 무작위로 투여받았습니다. 무작위 추출된 모집단의 75%가 스크리닝 방문 시 한 가지 항당뇨병제로 치료받았습니다. 이전에 항당뇨병제로 치료받은 대부분의 환자는 메트포르민(~90%)을 1일 중앙값 1000mg을 투여받았고 약 10%는 설포닐우레아를 투여받았습니다.

환자의 평균 연령은 56세였고 제2형 당뇨병의 평균 기간은 3년이었습니다. 44%가 남성이었습니다. 백인, 흑인, 아시아인은 각각 모집단의 74%, 7%, 8%를 차지했습니다. 시험 모집단의 29%가 미국 출신이었습니다.

TRULICITY 0.75mg 및 1.5mg 주 1회 치료는 26주차에 기준치에서 HbA1c를 감소시켰습니다(표 4). TRULICITY 0.75mg 및 1.5mg와 메트포르민 간의 관찰된 효과 크기 차이는 각각 사전 지정된 비열성 한계인 0.4%를 제외했습니다.

14.3 제2형 당뇨병 성인 환자를 대상으로 한 혈당 조절 병용 요법 임상시험

시타글립틴 대조 임상시험(메트포르민에 추가)

52주 시점에서 1차 평가변수를 가진 이 위약 대조, 이중맹검 임상시험에서 972명의 성인 환자를 위약, TRULICITY 0.75mg 주 1회 투여군, TRULICITY 1.5mg 주 1회 투여군 또는 시타글립틴 100mg/일 투여군(26주 후, 위약 치료군의 환자는 임상시험의 나머지 기간 동안 맹검된 시타글립틴 100mg/일을 투여받음)으로 무작위 배정하여 모두 메트포르민에 추가 투여했습니다. 무작위 배정은 11주간의 예비 투여 기간 후에 이루어졌으며, 이 기간 동안 메트포르민 적정 기간이 허용되었고, 이후 6주간의 혈당 안정화 기간이 이어졌습니다. 환자의 평균 연령은 54세였고, 제2형 당뇨병의 평균 유병 기간은 7년이었으며, 48%가 남성이었고, 인종은 백인, 흑인, 아시아인이 각각 53%, 4%, 27%였으며, 임상시험 모집단의 24%가 미국인이었습니다.

26주 시점의 위약 대조 시점에서 HbA1c 변화는 위약군, TRULICITY 0.75mg 투여군, TRULICITY 1.5mg 투여군, 시타글립틴 투여군에서 각각 0.1%, -1.0%, -1.2%, -0.6%였습니다. HbA1c <7.0%에 도달한 환자의 비율은 위약군, TRULICITY 0.75mg 투여군, TRULICITY 1.5mg 투여군, 시타글립틴 투여군에서 각각 22%, 56%, 62%, 39%였습니다. 26주 시점에서 평균 체중 감소는 위약군, TRULICITY 0.75mg 투여군, TRULICITY 1.5mg 투여군, 시타글립틴 투여군에서 각각 1.4kg, 2.7kg, 3.0kg, 1.4kg였습니다. 공복 혈당의 평균 감소는 위약군, TRULICITY 0.75mg 투여군, TRULICITY 1.5mg 투여군, 시타글립틴 투여군에서 각각 9mg/dL, 35mg/dL, 41mg/dL, 18mg/dL였습니다.

TRULICITY 0.75mg 및 1.5mg 주 1회 투여는 모두 메트포르민과 병용 시 위약(26주 시점) 및 시타글립틴(26주 및 52주 시점)에 비해 HbA1c가 통계적으로 유의하게 감소했습니다(표 5 및 그림 3).

표 5: 제2형 당뇨병 성인 환자에서 메트포르민에 추가로 사용된 시타글립틴과 비교한 TRULICITY의 52주 시점 결과a

약어: HbA1c = 당화혈색소.
a 용량 검색 기간 후 임상시험에 무작위 배정된 모든 ITT 환자. 결측치를 대체하기 위해 최종 관찰 이월(LOCF)을 사용했습니다. 52주 시점에서 1차 유효성 평가변수는 TRULICITY 0.75mg, TRULICITY 1.5mg, 시타글립틴으로 무작위 배정된 개인의 각각 15%, 19%, 20%에서 누락되었습니다.
b 기준치 및 기타 층화 요인에 대해 조정된 최소 제곱(LS) 평균.
‡ 분석에 포함된 환자는 기준치 이후 최소 한 번 이상 평가를 받은 ITT 모집단의 하위 집단입니다. 1차 분석에는 TRULICITY 0.75mg, TRULICITY 1.5mg, 시타글립틴으로 무작위 배정된 개인이 각각 276명, 277명, 270명 포함되었습니다.
†† 시타글립틴에 비해 TRULICITY의 우월성에 대해 HbA1c에 대해서만 평가된 다중성 조정 단측 p-값 <0.001.
## HbA1c <7.0%에 대해서만 평가된 시타글립틴에 비해 TRULICITY의 p<0.001.
	52주 1차 시점
	TRULICITY 0.75 mg	TRULICITY 1.5 mg	시타글립틴 100 mg
치료의향(ITT) 모집단(N)‡	281	279	273
HbA1c(%) (평균)
기준치	8.2	8.1	8.0
기준치 대비 변화b	-0.9	-1.1	-0.4
시타글립틴 대비 차이b (95% CI)	-0.5 (-0.7, -0.3)††	-0.7 (-0.9, -0.5)††	–
HbA1c <7.0%인 환자의 비율	49##	59##	33
공복 혈장 포도당(mg/dL) (평균)
기준치	174	173	171
기준치 대비 변화b	-30	-41	-14
시타글립틴 대비 차이b (95% CI)	-15 (-22, -9)	-27 (-33, -20)	–
체중 (kg) (평균)
기준치	85.5	86.5	85.8
기준치 대비 변화b	-2.7	-3.1	-1.5
시타글립틴 대비 차이b (95% CI)	-1.2 (-1.8, -0.6)	-1.5 (-2.1, -0.9)	–

기준 HbA1c 및 국가에 따라 조정된 평균 HbA1c.
관찰 데이터가 있는 환자 수
위약	139	108
TRULICITY 0.75 mg	281	258	238
TRULICITY 1.5 mg	279	249	225
Sitagliptin	273	241	219

그림 3: 제2형 당뇨병 성인 환자에서 각 시점별 조정 평균 HbA1c(ITT, MMRM) 및 52주차(ITT, LOCF)

TRULICITY 1.5mg, 3mg 및 4.5mg 용량 범위 시험(메트포르민에 추가)

36주차를 일차 평가변수 시점으로 한 이 병행군, 이중맹검 시험에서 총 1842명의 성인 환자를 TRULICITY 1.5mg, TRULICITY 3mg 또는 TRULICITY 4.5mg을 주 1회 투여하는 군(모두 메트포르민에 추가)에 1:1:1 비율로 무작위 배정했습니다(NCT03495102).

무작위 배정 후 모든 환자는 TRULICITY 0.75mg을 주 1회 투여받았습니다. 환자가 배정된 용량(1.5mg, 3mg 또는 4.5mg)에 도달할 때까지 4주마다 용량을 다음으로 높은 용량까지 증량했습니다. 환자는 시험 기간 동안 배정된 연구 용량을 유지해야 했습니다.

환자의 평균 연령은 57.1세였고, 제2형 당뇨병의 평균 유병 기간은 7.6년이었으며, 51.2%가 남성이었고, 인종은 백인, 흑인, 아시아인이 각각 85.8%, 4.5%, 2.4%였으며, 시험 집단의 27.6%가 미국인이었습니다.

36주차에 TRULICITY 4.5mg으로 치료한 결과 TRULICITY 1.5mg에 비해 HbA1c 및 체중이 통계적으로 유의하게 감소했습니다(표 6 및 그림 4).

표 6. 제2형 당뇨병 성인 환자에서 메트포르민에 추가로 TRULICITY 1.5mg을 3mg 및 4.5mg과 비교한 36주차 결과a

약어: HbA1c = 당화혈색소
a 전체 치료 의향 집단. 36주차에 TRULICITY 1.5mg, TRULICITY 3mg 및 TRULICITY 4.5mg으로 치료받은 환자의 각각 7%, 7%, 6%에서 일차 유효성 평가변수를 확인할 수 없었습니다.
b 기준치 및 기타 층화 요인에 대해 조정된 최소 제곱 평균. 결측값은 다중 대치법을 사용하여 대치했습니다.
c 36주차에 HbA1c 데이터가 없는 환자는 HbA1c 목표치에 도달하지 못한 것으로 간주했습니다.
^ p=0.0001(TRULICITY 1.5mg에 비해 우월성, 전체 1종 오류 통제).
^^ p<0.0001(TRULICITY 1.5mg에 비해 우월성, 전체 1종 오류 통제).
	36주차 일차 평가변수 시점
	TRULICITY 1.5 mg	TRULICITY 3 mg	TRULICITY 4.5 mg
전체 치료 의향(ITT) 집단(N)	612	616	614
HbA1c(%) (평균)
기준치	8.6	8.6	8.6
기준치 대비 변화b	-1.5	-1.6	-1.8
1.5mg 대비 차이b (95% CI)		-0.1 (-0.2, 0.0)	-0.2 (-0.4, -0.1) ^
HbA1c <7.0%인 환자 비율c	50	56	62
공복 혈청 포도당(mg/dL) (평균)
기준치	185	184	183
기준치 대비 변화b	-45	-46	-51
1.5mg 대비 차이b (95% CI)		– 2 (-7, 3)	-6 (-11, -2)
체중(kg) (평균)
기준치	95.5	96.3	95.4
기준치 대비 변화b	-3.0	-3.8	-4.6
1.5mg 대비 차이b (95% CI)		-0.9 (-1.4, -0.4)	-1.6 (-2.2, -1.1) ^^

예정된 방문 시 관찰된 평균 HbA1c 및 36주차에 검색된 중퇴 다중 대체(MI) 기반 추정치
관찰 데이터가 있는 환자 수
TRULICITY 1.5 mg	612		567
TRULICITY 3 mg	616		572
TRULICITY 4.5 mg	614		575

그림 4: 각 시점(ITT) 및 36주차(ITT, MI)에서 평균 HbA1c

위약 및 엑세나타이드 대조군 시험(메트포르민 및 티아졸리딘디온에 추가)

26주 시점에서 1차 평가변수를 가진 이 위약 대조군 시험에서 976명의 성인 환자를 무작위 배정하여 위약, TRULICITY 0.75mg 주 1회, TRULICITY 1.5mg 주 1회 또는 엑세나타이드 10mcg 1일 2회를 최대 내약 용량의 메트포르민(≥1500mg/일) 및 피오글리타존(최대 45mg/일)에 추가하여 투여했습니다. 엑세나타이드 치료군 배정은 공개 방식이었고, 위약, TRULICITY 0.75mg 및 TRULICITY 1.5mg에 대한 치료 배정은 눈가림 방식이었습니다. 26주 후, 위약 치료군의 환자를 TRULICITY 0.75mg 주 1회 또는 TRULICITY 1.5mg 주 1회로 무작위 배정하여 눈가림을 유지했습니다. 무작위 배정은 12주간의 예비 투여 기간 후에 이루어졌습니다. 예비 투여 기간의 처음 4주 동안 환자에게 최대 내약 용량의 메트포르민 및 피오글리타존을 투여량 증량 방식으로 투여했습니다. 이후 무작위 배정 전 8주간 혈당 안정화 기간을 가졌습니다. 엑세나타이드로 무작위 배정된 환자는 4주 동안 5mcg 1일 2회 용량으로 시작한 다음 10mcg 1일 2회로 증량했습니다. 환자의 평균 연령은 56세였고, 제2형 당뇨병의 평균 유병 기간은 9년이었습니다. 58%가 남성이었고, 인종은 백인, 흑인 및 아시아인이 각각 74%, 8% 및 3%였습니다. 시험 집단의 81%가 미국인이었습니다.

TRULICITY 0.75mg 및 1.5mg을 주 1회 투여한 결과 26주 시점에서 위약에 비해, 그리고 26주 시점에서 엑세나타이드에 비해 HbA1c가 통계적으로 유의하게 감소했습니다(표 8 및 그림 5). 52주간의 시험 기간 동안 혈당 구제가 필요한 환자의 비율은 TRULICITY 0.75mg 주 1회 + 메트포르민 및 피오글리타존 치료군에서 8.9%, TRULICITY 1.5mg 주 1회 + 메트포르민 및 피오글리타존 치료군에서 3.2%, 엑세나타이드 1일 2회 + 메트포르민 및 피오글리타존 치료군에서 8.7%였습니다.

표 8: 제2형 당뇨병 성인 환자에서 메트포르민 및 티아졸리딘디온에 추가하여 TRULICITY를 투여한 경우 위약 및 엑세나타이드와 비교한 26주 시점의 결과a

약어: BID = 1일 2회; HbA1c = 당화혈색소.
a 의도치료(ITT) 집단. 결측치를 대체하기 위해 최종 관찰 이월(LOCF)을 사용했습니다. 구제 요법 시작 후 데이터는 결측치로 처리했습니다. 26주 시점에서 위약, TRULICITY 0.75mg, TRULICITY 1.5mg 및 엑세나타이드로 무작위 배정된 환자의 1차 유효성 평가변수 결측 비율은 각각 23%, 10%, 7% 및 12%였습니다.
b 기준치 및 기타 층화 요인에 대해 조정된 최소 제곱(LS) 평균.
‡ 분석에 포함된 환자는 기준치 이후 최소 한 번 이상 평가를 받은 ITT 집단의 하위 집단입니다. 1차 분석에는 위약, TRULICITY 0.75mg, TRULICITY 1.5mg 및 엑세나타이드로 무작위 배정된 환자 119명, 269명, 271명 및 266명이 각각 포함되었습니다.
‡‡ 위약에 비해 TRULICITY의 우월성에 대해 HbA1c만 평가하여 다중성을 조정한 단측 p값 <0.001.
†† 엑세나타이드에 비해 TRULICITY의 우월성에 대해 HbA1c만 평가하여 다중성을 조정한 단측 p값 <0.001.
** HbA1c <7.0%에 대해서만 평가했을 때 위약에 비해 TRULICITY에서 p<0.001.
## HbA1c <7.0%에 대해서만 평가했을 때 엑세나타이드에 비해 TRULICITY에서 p<0.001.
	26주 1차 시점
	위약	TRULICITY 0.75mg	TRULICITY 1.5mg	엑세나타이드 10mcg 1일 2회
의도치료(ITT) 집단(N)‡	141	280	279	276
HbA1c(%) (평균)
기준치	8.1	8.1	8.1	8.1
기준치 대비 변화b	-0.5	-1.3	-1.5	-1.0
Difference from placebob (95% CI)	–	-0.8 (-1.0, -0.7)‡‡	-1.1 (-1.2, -0.9)‡‡	–
Difference from exenatideb (95% CI)	–	-0.3 (-0.4, -0.2)††	-0.5 (-0.7, -0.4)††	–
HbA1c <7.0% 환자 비율	43	66**, ##	78**, ##	52
공복 혈청 포도당(mg/dL) (평균)
기준선	166	159	162	164
기준선에서의 변화b	-5	-34	-42	-24
위약과의 차이b (95% CI)	–	-30 (-36, -23)	-38 (-45, -31)	–
엑세나타이드와의 차이b (95% CI)	–	-10 (-15, -5)	-18 (-24, -13)	–
체중(kg) (평균)
기준선	94.1	95.5	96.2	97.4
기준선에서의 변화b	1.2	0.2	-1.3	-1.1
위약과의 차이b (95% CI)	–	-1.0 (-1.8, -0.3)	-2.5 (-3.3, -1.8)	–
엑세나타이드와의 차이b (95% CI)	–	1.3 (0.6, 1.9)	-0.2 (-0.9, 0.4)	–

기준 HbA1c 및 국가에 따라 조정된 평균 HbA1c.
관찰 데이터가 있는 환자 수
Placebo	141		108
TRULICITY 0.75 mg	280		251
TRULICITY 1.5 mg	279		259
Exenatide	276		242

그림 5: 각 시점에서 조정된 평균 HbA1c(ITT, MMRM) 및 26주차에서의 평균 HbA1c(ITT, LOCF)

14.4 중등도에서 중증의 만성 신장 질환을 동반한 제2형 당뇨병 성인 환자를 대상으로 한 혈당 조절 임상시험

26주 시점에서 1차 평가변수를 가진 이 공개 라벨 비교 임상시험(TRULICITY 용량 배정과 관련하여 이중맹검)에서 제2형 당뇨병을 앓고 있는 성인 환자 576명을 무작위로 배정하여 TRULICITY 0.75mg 및 1.5mg을 인슐린 글라진과 비교하기 위해 치료했습니다(NCT01621178).

인슐린 및 기타 항당뇨병 치료제(예: 경구용 항당뇨병 약물, 프람린타이드)를 투여받은 환자는 비인슐린 치료를 중단하고 무작위 배정 전 12주 동안 인슐린 용량을 조정했습니다. 인슐린 단독 요법을 받은 환자는 무작위 배정 전 3주 동안 안정적인 인슐린 용량을 유지했습니다. 무작위 배정 시, 환자들은 임상시험 전 인슐린 요법을 중단했으며, 환자들은 prandial insulin lispro와 함께 TRULICITY 0.75mg 주 1회, TRULICITY 1.5mg 주 1회 또는 인슐린 글라진 1일 1회 투여군에 무작위로 배정되었습니다. 인슐린 글라진에 무작위 배정된 환자의 경우 초기 인슐린 글라진 용량은 무작위 배정 전 기저 인슐린 용량을 기준으로 했습니다. 인슐린 글라진은 공복 혈장 포도당 목표치 ≤150mg/dL로 적정할 수 있었습니다. 인슐린 lispro는 식전 및 취침 전 혈당 목표치 ≤180mg/dL로 적정할 수 있었습니다.

환자의 평균 연령은 65세였습니다. 제2형 당뇨병의 평균 지속 기간은 18년이었습니다. 52%가 남성이었습니다. 인종: 백인, 흑인, 아시아인은 각각 69%, 16%, 3%였습니다. 임상시험 모집단의 32%가 미국인이었습니다. 기준선에서 전체 평균 eGFR은 38mL/min/1.73m2였고, 환자의 30%는 eGFR <30mL/min/1.73m2였고, 환자의 45%는 뇨 중 알부민 과다증이 있었습니다. 70단위/일 이상의 기저 인슐린을 투여받은 환자는 임상시험에서 제외되었습니다.

TRULICITY 0.75mg 및 1.5mg을 주 1회 투여한 결과 26주차에 기준선 대비 HbA1c가 감소했습니다. 이 임상시험에서 TRULICITY 0.75mg 및 1.5mg와 글라진 간의 관찰된 효과 크기 차이는 사전 지정된 비열등성 한계인 0.4%를 초과했습니다. 평균 공복 혈장 포도당은 TRULICITY군에서 증가했습니다(표 13).

평균 기준 체중은 TRULICITY 0.75mg군, TRULICITY 1.5mg군, 인슐린 글라진군에서 각각 90.9kg, 88.1kg, 88.2kg이었습니다. 26주차의 기준선 대비 평균 변화는 TRULICITY 0.75mg군, TRULICITY 1.5mg군, 인슐린 글라진군에서 각각 -1.1kg, -2kg, 1.9kg이었습니다.

14.5 제2형 당뇨병 및 심혈관 질환 또는 다수의 심혈관 위험 인자를 가진 성인에 대한 심혈관 결과 임상시험

REWIND 임상시험(NCT01394952)은 다국적, 다기관, 무작위 배정, 위약 대조, 이중맹검 임상시험이었습니다. 이 임상시험에서 제2형 당뇨병 및 확립된 심혈관(CV) 질환 또는 다수의 심혈관 위험 인자를 가진 성인 환자 9901명을 TRULICITY 1.5mg 또는 위약을 표준 치료에 추가하여 무작위 배정했습니다. 추적 관찰 기간 중앙값은 5.4년이었습니다. 1차 평가변수는 심혈관 사망, 비치명적 심근경색증(MI), 비치명적 뇌졸중의 3가지 구성 요소로 이루어진 복합 주요 심혈관계 사건(MACE) 결과가 처음 발생할 때까지의 시간이었습니다.

이 임상시험에 참여할 수 있는 환자는 50세 이상이고 제2형 당뇨병이 있으며, 선별 시 하한값 없이 HbA1c 값이 ≤9.5%이고, 확립된 심혈관 질환이 있거나 확립된 심혈관 질환은 없지만 다수의 심혈관 위험 인자를 가진 환자였습니다. 확립된 심혈관 질환이 있는 것으로 확인된 환자(무작위 배정된 환자의 31.5%)는 과거에 다음 중 하나 이상이 있었습니다. MI(16.2%), 스트레스 검사 또는 심장 영상 촬영으로 확인된 심근 허혈(9.3%), 허혈성 뇌졸중(5.3%), 관상동맥, 경동맥 또는 말초 동맥 혈관 재형성술(18.0%), 불안정 협심증(5.9%) 또는 불안정 협심증으로 인한 입원과 함께 다음 중 하나 이상: 심전도 변화, 영상 촬영으로 확인된 심근 허혈 또는 경피적 관상동맥 중재술 필요성(12.0%). 확립된 심혈관 질환은 없지만 다수의 심혈관 위험 인자를 가진 것으로 확인된 환자는 무작위 배정된 임상시험 모집단의 62.8%를 차지했습니다.

기준선에서 인구통계학적 특징과 질병 특징은 치료군 간에 균형을 이루었습니다. 환자의 평균 연령은 66세였고, 46%가 여성이었으며, 인종은 백인, 흑인, 아시아인이 각각 76%, 7%, 4%였습니다.

기준선 HbA1c 중앙값은 7.2%였습니다. 제2형 당뇨병의 평균 지속 기간은 10.5년이었고 평균 BMI는 32.3kg/m2였습니다.

기준선에서 eGFR을 이용할 수 있는 환자 9713명 중 50.5%가 경도 신장애(eGFR ≥60 ~ <90mL/min/1.73m2), 21.6%가 중등도 신장애(eGFR ≥30 ~ <60mL/min/1.73m2), 1.1%가 중증 신장애(eGFR <30mL/min/1.73m2)를 가지고 있었습니다.

기준선에서 환자의 94.7%가 항당뇨병제를 복용하고 있었고, 10.5%는 3가지 이상의 항당뇨병제를 복용하고 있었습니다. 기준선에서 가장 흔하게 사용된 배경 항당뇨병제는 메트포르민(81.2%), 설포닐우레아(46.0%), 인슐린(23.9%)이었습니다. 기준선에서 심혈관 질환 및 위험 인자는 ACE 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제(81.5%), 베타 차단제(45.6%), 칼슘 통로 차단제(34.4%), 이뇨제(46.5%), 스타틴 요법(66.1%), 항혈전제(58.7%), 아스피린(51.7%)으로 관리했습니다. 임상시험 기간 동안 연구자들은 혈당, 지질, 혈압과 관련하여 현지 표준 치료 목표를 달성하기 위해 항당뇨병제 및 심혈관 약물을 수정하고, 급성 관상동맥 증후군 또는 뇌졸중 사건에서 회복 중인 환자를 현지 치료 지침에 따라 관리했습니다.

1차 분석에서는 우월성을 검정하기 위해 Cox 비례 위험 모델을 사용했습니다. 제1종 오류는 여러 검정에서 제어했습니다. TRULICITY는 심혈관 사망, 비치명적 MI 또는 비치명적 뇌졸중의 1차 복합 평가변수가 처음 발생할 위험을 유의하게 감소시켰습니다(HR: 0.88, 95% CI 0.79, 0.99). 그림 6 및 표 14를 참조하십시오.

생존 상태는 임상시험에 참여한 환자의 99.7%에서 확인할 수 있었습니다. REWIND 임상시험 기간 동안 총 1128건의 사망이 기록되었습니다. 임상시험에서 사망의 대부분은 심혈관 사망으로 판정되었으며, 비심혈관 사망은 치료군 간에 유사했습니다(TRULICITY로 치료받은 환자 4.4%, 위약으로 치료받은 환자 5.0%). 둘루글루타이드군에서 모든 원인으로 인한 사망이 536건(10.8%)이었던 반면, 위약군에서는 592건(12.0%)이었습니다.

그림 6. KAPLAN MEIER 곡선: REWIND 시험에서 최초 MACE 발생까지의 시간

14.6 10세 이상 제2형 당뇨병 소아 환자를 대상으로 한 혈당 조절 시험

26주간의 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조, 평행군, 다기관 시험에서 26주간의 공개 연장 연구를 통해 식이요법과 운동에도 불구하고 혈당 조절이 불충분한 10세 이상 제2형 당뇨병 소아 환자 154명을 무작위로 선정하여 TRULICITY를 매주 1회 피하 주사(0.75mg 및 1.5mg)하거나 위약을 매주 1회 피하 주사하는 군에 배정하고, 여기에 메트포르민 및/또는 기저 인슐린 치료를 병행하거나 병행하지 않았습니다(NCT02963766).

전반적으로 이 시험에서 인구 통계 및 기준 질환 특성은 치료군 간에 유사했습니다. 기준선에서 환자의 71%가 여성이었고 평균 연령은 14.5세(10~17세)였습니다. 전체적으로 55%는 백인, 15%는 흑인 또는 아프리카계 미국인, 12%는 아시아인, 10%는 미국 인디언 또는 알래스카 원주민, 5%는 기타 인종, 3%는 인종 불명이었습니다. 또한 55%는 히스패닉 또는 라틴 아메리카계였고, 42%는 히스패닉 또는 라틴 아메리카계가 아니었고, 3%는 민족 불명이었습니다. 기준선에서 제2형 당뇨병의 평균 지속 기간은 2년이었고, 평균 HbA1c는 8.1%, 평균 체중은 90.5kg, 평균 BMI는 34.1kg/m2였습니다.

이 시험에서 10세 이상 제2형 당뇨병 소아 환자에서 26주차에 기준선 대비 HbA1c 변화는 메트포르민 및/또는 기저 인슐린 병용 여부와 관계없이 TRULICITY(0.75mg 및 1.5mg, 통합) 주 1회 투여군이 위약군보다 우수했습니다(p<0.001)(표 15 참조).

16.1 How Supplied

TRULICITY (dulaglutide) injection은 투명하고 무색의 용액으로 단회용 펜으로 제공됩니다. TRULICITY는 4개의 단회용 TRULICITY 펜이 들어 있는 판지 외부 상자에 포장되어 있으며 다음과 같이 제공됩니다.

16.2 Storage and Handling

• TRULICITY는 냉장 보관하십시오(2°C~8°C).
• 필요한 경우, 각 단회용 펜은 실온(30°C 이하)에서 최대 14일 동안 보관할 수 있습니다.
• TRULICITY를 냉동하지 마십시오. TRULICITY가 냉동된 경우 사용하지 마십시오.
• TRULICITY를 빛으로부터 보호하십시오. 투여 시까지는 원래 상자에 보관하는 것이 좋습니다.