5.6 심각한 위장관계 이상반응

TRULICITY 사용과 관련하여 때때로 심각한 위장관계 이상반응이 보고되었습니다 [이상반응 (6.1) 참조]. 위약 대조 시험군에서 TRULICITY 투여 환자(0.75 mg 2.2%, 1.5 mg 4.3%)에서 위약 투여 환자(1.4%)보다 심각한 위장관계 이상반응이 더 빈번하게 보고되었습니다.

TRULICITY는 중증 위장 질환(중증 위마비 포함) 환자에서 연구되지 않았으므로 이러한 환자에게는 권장되지 않습니다.

5.7 당뇨망막병증 병력이 있는 환자에서의 당뇨망막병증 합병증

확립된 심혈관 질환 또는 다수의 심혈관 위험 인자가 있는 2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 중앙값 5.4년 추적 관찰 심혈관계 결과 시험에서, TRULICITY 1.5 mg 투여 환자(1.9%)와 위약 투여 환자(1.5%)에서 당뇨망막병증 합병증이 발생했습니다. 이러한 사건은 예측 변수로서 이차적 복합 평가 지표로 확인되었습니다. 당뇨망막병증 합병증이 있는 환자의 비율은 기저 시점에 당뇨망막병증 병력이 있는 환자(TRULICITY 8.5%, 위약 6.2%)에서 당뇨망막병증 병력이 없는 환자(TRULICITY 1%, 위약 1%)보다 더 높았습니다.

혈당 조절의 빠른 개선은 당뇨망막병증의 일시적인 악화와 관련이 있습니다. 당뇨망막병증 병력이 있는 환자는 당뇨망막병증의 진행 여부를 모니터링해야 합니다.

5.8 급성 담낭 질환

담석증 또는 담낭염과 같은 급성 담낭 질환 사례가 GLP-1 수용체 작용제 시험 및 시판 후에 보고되었습니다. 중앙값 5.4년 추적 관찰 심혈관계 결과 시험에서, 이전 담낭절제술을 고려하여 조정한 후 TRULICITY 투여 환자에서 담석증 발생률은 0.62/100 환자-연, 위약 투여 환자에서는 0.56/100 환자-연이었습니다. TRULICITY와 위약 투여 환자에서 각각 0.5%와 0.3%에서 심각한 급성 담낭염 사례가 보고되었습니다. 담석증이 의심되는 경우 담낭 검사 및 적절한 임상적 추적 관찰이 필요합니다.

5.9 전신 마취 또는 심정맥 진정 중 폐흡인

TRULICITY는 위 배출을 지연시킵니다 [임상 약리학 (12.2) 참조]. GLP-1 수용체 작용제를 투여받고 전신 마취 또는 심정맥 진정이 필요한 선택적 수술 또는 시술을 받은 환자에서 수술 전 금식 권장 사항을 준수했다는 보고에도 불구하고 위 내용물이 남아 있는 경우 폐흡인이 드물게 시판 후 보고되었습니다.

TRULICITY를 복용하는 환자에서 전신 마취 또는 심정맥 진정 중 폐흡인 위험을 줄이기 위한 권장 사항(수술 전 금식 권장 사항을 수정하거나 TRULICITY를 일시적으로 중단하는 것이 남아 있는 위 내용물의 발생률을 줄일 수 있는지 여부 포함)에 대한 정보를 제공하기에 충분한 데이터가 없습니다. 환자가 TRULICITY를 복용 중인 경우 계획된 수술 또는 시술 전에 의료 제공자에게 알리도록 지시하십시오.

6.1 임상 시험 경험

임상 연구는 매우 다양한 조건 하에서 수행되기 때문에, 약물의 임상 연구에서 관찰된 유해 반응 발생률은 다른 약물의 임상 연구에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며, 실제 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.

6.2 시판 후 경험

TRULICITY 시판 후 사용 중 다음과 같은 추가적인 이상 반응이 보고되었습니다. 이러한 사례는 규모가 불확실한 모집단으로부터 자발적으로 보고되었기 때문에 일반적으로 그 빈도를 신뢰할 수 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립하는 것은 불가능합니다.

• 위장관계: 일레우스
• 담도계: 담낭염, 담낭절제술이 필요한 담석증, 담즙울체, 간 효소 상승, 간염
• 과민반응: 아나필락시스 반응, 안면부종
• 신경계 장애: 미각 이상
• 폐: GLP-1 수용체 작용제를 투여받고 선택적 수술 또는 전신 마취 또는 심부 진정이 필요한 시술을 받은 환자에서 폐흡인이 발생했습니다.
• 신장: 급성 신부전 또는 만성 신부전 악화, 때때로 혈액 투석이 필요함

7.1 경구용 약물

TRULICITY는 위 배출을 지연시키므로 동시에 투여되는 경구용 약물의 흡수 속도를 감소시킬 가능성이 있습니다. 위 배출 지연은 용량 의존적이지만, TRULICITY의 권장 용량 증량으로 더 높은 용량으로 투여 시 감소합니다 [용법 및 용량 (2.1) 참조]. 지연은 첫 번째 용량 후 가장 크고 그 이후 용량에서는 감소합니다. 임상 약리 연구에서 TRULICITY 1.5 mg은 임상적으로 관련 있는 정도로 시험된 경구 투여 약물의 흡수에 영향을 미치지 않았습니다 [임상 약리 (12.3) 참조]. TRULICITY 3 mg 및 4.5 mg 용량의 임상 시험에서 동반 약물 사용에 대한 경험은 제한적입니다.

TRULICITY와 동시에 투여할 경우, 좁은 치료 지수를 갖는 경구용 약물(예: 와파린)의 약물 수치를 모니터링하십시오.

7.2 인슐린 분비 촉진제(예: 설폰요소제) 또는 인슐린과의 병용 사용

TRULICITY 투여를 시작할 때, 저혈당 위험을 줄이기 위해 동시에 투여되는 인슐린 분비 촉진제(예: 설폰요소제) 또는 인슐린의 용량을 줄이는 것을 고려하십시오 [경고 및 주의 사항 (5.3) 및 이상 반응 (6.1) 참조].

8.1 임신

8.2 수유

8.4 소아 사용

10세 이상의 2형 당뇨병 소아 환자에서 혈당 조절 개선을 위한 식이요법 및 운동 보조제로서 TRULICITY의 안전성 및 유효성이 확립되었습니다. 이 적응증에 대한 TRULICITY의 사용은 10세 이상의 2형 당뇨병 소아 환자 154명을 대상으로 한 26주간의 다기관, 무작위, 이중맹검, 평행군, 위약 대조 시험에 의해 뒷받침됩니다 [임상 연구 (14.6) 참조].

TRULICITY 치료를 받은 소아 환자는 TRULICITY 치료를 받은 성인에 비해 주사 부위 반응 발생률이 더 높았습니다 [유해 반응 (6.1) 참조].

10세 미만 소아 환자에서 TRULICITY의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다.

8.5 노인 사용

성인 혈당 조절 시험 [임상 연구 (14.2, 14.3) 참조]에서 TRULICITY 치료를 받은 환자 중 620명(19%)이 기준 시점에 65세 이상이었고, 65명(2%)이 75세 이상이었습니다. REWIND 시험(2형 당뇨병 및 심혈관 질환 또는 다수의 심혈관 위험 인자를 가진 성인의 심혈관 결과 시험) [임상 연구 (14.5) 참조]의 TRULICITY 1.5mg 치료군에서 2,619명(53%)의 환자가 65세 이상이었고, 484명(10%)의 환자가 75세 이상이었습니다.

65세 이상 환자와 젊은 성인 환자 간에 TRULICITY의 안전성 또는 유효성에 전반적인 차이가 관찰되지 않았습니다.

8.6 신장애

TRULICITY는 중등도에서 중증 만성 신장 질환 환자를 대상으로 한 전용 임상 시험을 포함하여 다양한 정도의 신장 기능을 가진 환자에서 연구되었습니다. 이러한 연구에서 신장 기능에 따라 안전성 또는 유효성에 전반적인 차이가 관찰되지 않았습니다 [임상 연구 (14.2, 14.3, 14.4) 참조].

말기 신부전(ESRD)을 포함한 신장애 환자를 대상으로 한 임상 약리 연구에서 듀라글루타이드의 약동학(PK)에 임상적으로 관련있는 변화는 관찰되지 않았습니다. 2형 당뇨병 및 중등도에서 중증 신장애 환자를 대상으로 한 52주 시험에서 TRULICITY 0.75mg 및 1.5mg의 주 1회 약동학적 특성은 이전 임상 연구에서 나타난 것과 유사했습니다 [임상 약리 (12.3) 참조].

말기 신부전(ESRD)을 포함한 신장애 환자에게는 용량 조절이 권장되지 않습니다. 심각한 위장관계 유해 반응을 보고하는 신장애 환자의 신장 기능을 모니터링하십시오. ESRD 환자에게는 TRULICITY를 신중하게 사용하십시오 [경고 및 주의 사항 (5.5), 임상 약리 (12.3) 참조].

8.7 간장애

다양한 정도의 간장애 환자를 대상으로 한 임상 약리 연구에서 듀라글루타이드의 약동학(PK)에 임상적으로 관련있는 변화는 관찰되지 않았습니다 [임상 약리 (12.3) 참조]. 그러나 경증, 중등도 또는 중증 간장애 환자에 대한 임상 경험이 제한적이므로 이러한 환자군에서는 TRULICITY를 신중하게 사용하십시오.

8.8 위마비

듀라글루타이드는 위 배출을 지연시킵니다. TRULICITY는 기존의 위마비 환자에서 연구되지 않았습니다. 위마비 환자에게는 TRULICITY를 신중하게 사용하십시오.

12.1 작용 기전

TRULICITY는 인체 GLP-1 수용체 작용제인 dulaglutide를 함유하고 있으며, 내인성 인체 GLP-1(7-37)과 90%의 아미노산 서열 상동성을 가지고 있습니다. Dulaglutide는 췌장 베타 세포에서 아데닐릴 사이클라제에 결합된 세포 표면 수용체인 막 결합 GLP-1 수용체를 활성화합니다. Dulaglutide는 베타 세포에서 세포 내 순환 AMP(cAMP)를 증가시켜 포도당 의존성 인슐린 분비를 유도합니다. 또한, Dulaglutide는 글루카곤 분비를 감소시키고 위 배출을 지연시킵니다.

12.2 약력학

TRULICITY는 2형 당뇨병 환자에서 공복 혈당을 낮추고 식후 혈당(PPG) 농도를 감소시킵니다. 공복 및 식후 혈당 감소는 단회 투여 후 관찰될 수 있습니다.

12.3 약동학

Dulaglutide의 약동학은 건강한 피험자와 2형 당뇨병 환자 간에 유사합니다. 피하 투여 후, 정상 상태에서 dulaglutide의 최대 혈장 농도에 도달하는 시간은 24~72시간이며, 중앙값은 48시간입니다. 정상 상태에 도달한 후 축적 비율은 약 1.56이었습니다. 정상 상태 혈장 dulaglutide 농도는 1주 1회 투여 후 2~4주 사이에 달성되었습니다. 피하 투여 부위(복부, 상완 및 대퇴부)는 dulaglutide 노출에 통계적으로 유의미한 영향을 미치지 않았습니다.

흡수 – 0.75 mg 및 1.5 mg 단회 용량의 피하 투여 후 dulaglutide의 평균 절대 생체 이용률은 각각 65% 및 47%였습니다. 3 mg 및 4.5 mg 용량의 절대 피하 생체 이용률은 특별히 연구되지는 않았지만 1.5 mg과 유사한 것으로 추정됩니다. Dulaglutide 농도는 0.75 mg에서 4.5 mg까지 용량에 따라 거의 비례적으로 증가했습니다.

분포 – 명백한 모집단 평균 중앙 분포 용적은 3.09 L였고, 명백한 모집단 평균 말초 분포 용적은 5.98 L였습니다.

배설

Dulaglutide의 명백한 모집단 평균 청소율은 0.142 L/h였습니다. Dulaglutide의 배설 반감기는 약 5일이었습니다.

대사 – Dulaglutide는 일반적인 단백질 이화 작용 경로에 의해 구성 아미노산으로 분해되는 것으로 추정됩니다.

특정 집단

그림 1에 나타낸 바와 같이, 연령(≥65세), 성별, 인종, 민족, 체중 또는 신장 또는 간 손상과 같은 내인적 요인은 dulaglutide의 PK에 임상적으로 관련된 영향을 미치지 않았습니다.

약어: AUC = 시간-농도 곡선 아래 면적; CI = 신뢰 구간; Cmax = 최대 농도; ESRD = 말기 신부전; PK = 약동학.

참고: 체중, 연령, 성별 및 인종 비교에 대한 참조 값은 각각 93kg, 56세, 남성 및 백인입니다. 신장 및 간 손상 데이터에 대한 참조 그룹은 각각의 임상 약리학 연구에서 정상적인 신장 및 간 기능을 가진 피험자입니다. 그림에 표시된 체중 값(70kg 및 120kg)은 PK 모집단에서 체중의 10th 및 90th 백분위수입니다.

그림 1: 내인적 요인이 dulaglutide 약동학에 미치는 영향.

다른 약물의 약동학에 영향을 미칠 수 있는 듀라글루타이드의 잠재력

듀라글루타이드는 위 배출을 지연시키므로, 경구 동시 투여 약물의 흡수 정도와 속도를 감소시킬 수 있습니다. 임상 약리학 연구에서 1.5mg 용량의 듀라글루타이드는 시험된 경구 투여 약물의 흡수에 임상적으로 관련 있는 정도로 영향을 미치지 않았습니다. 위 배출 지연은 용량 의존적이지만, TRULICITY의 권장 용량 증량으로 고용량으로 투여 시 감소됩니다 [용법 및 용량 (2.1), 약물 상호작용 (7.1) 참조]. 지연은 첫 번째 투여 후 가장 크고, 그 후 투여 시 감소합니다. 이러한 상호작용의 크기를 나타내는 약동학적 측정값은 그림 2에 제시되어 있습니다.

약어: AUC = 시간-농도 곡선하 면적; CI = 신뢰 구간; Cmax = 최대 농도; PK = 약동학.

참고: 참조군은 단독으로 투여된 동시 투여 약물입니다.

그림 2: 듀라글루타이드 1.5mg이 동시 투여 약물의 약동학에 미치는 영향.

12.6 면역원성

관찰된 항체 발생률은 검정의 민감도와 특이도에 따라 크게 달라집니다. 검정 방법의 차이로 인해 아래에 설명된 연구에서의 항체 발생률을 다른 연구에서의 항체 발생률과 의미 있게 비교할 수 없습니다.

2형 당뇨병 성인 환자를 대상으로 한 혈당 조절 시험(단독 요법 및 병용 요법) [임상 연구 (14.2, 14.3) 참조]에서 24주에서 104주까지의 치료 기간 동안 TRULICITY 치료를 받은 환자 3,907명 중 64명(1.6%)이 항-듀라글루타이드 항체(항체 약물 항체(ADA)라고 함)를 생성했습니다. ADA를 생성한 TRULICITY 치료 환자 64명 중 34명(전체 인구의 0.9%)은 듀라글루타이드 중화 항체를 생성했고, 36명(전체 인구의 0.9%)은 천연 GLP-1에 대한 항체를 생성했습니다. 2형 당뇨병 성인 환자를 대상으로 한 시험에서 24주에서 104주까지의 치료 기간 동안 ADA는 TRULICITY의 약동학, 약력학, 안전성 또는 효과에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않았습니다.

10세 이상의 2형 당뇨병 소아 환자를 대상으로 한 혈당 조절 시험의 26주 통제 기간 동안 [임상 연구 (14.6) 참조], TRULICITY 치료를 받은 소아 환자 101명 중 4명(4%)이 ADA를 생성했습니다. ADA를 생성한 4명의 소아 환자 중 1명(전체 인구의 1%)은 듀라글루타이드 중화 항체를 생성했고, 3명(전체 인구의 3%)은 천연 GLP-1에 대한 항체를 생성했습니다. 동일한 시험의 52주 기준 후 기간(안전성 추적 관찰) 동안 TRULICITY 치료를 받은 환자 103명 중 6명(6%)이 ADA를 생성했습니다. ADA를 생성한 6명의 환자 중 1명(전체 인구의 1%)은 듀라글루타이드 중화 항체를 생성했고, 4명(전체 인구의 4%)은 천연 GLP-1에 대한 항체를 생성했습니다. ADA 발생률이 낮기 때문에 소아 환자에서 이러한 항체가 TRULICITY의 약동학, 약력학, 안전성 및/또는 효과에 미치는 영향은 알 수 없습니다.

13.1 발암성, 돌연변이원성 및 생식능 저해

수컷 및 암컷 랫드를 대상으로 0.05, 0.5, 1.5 및 5 mg/kg의 용량(AUC 기준으로 주 1회 4.5 mg의 MRHD의 0.2배, 3배, 8배 및 24배)으로 2주에 한 번씩 피하 주사하는 2년간의 발암성 연구가 수행되었습니다. 랫드에서 듀라글루타이드는 AUC 기준으로 MRHD의 3배 이상에서 대조군과 비교하여 갑상선 C 세포 종양(선종 및/또는 암종) 발생률의 용량 의존적이고 치료 기간 의존적인 증가를 유발했습니다. 0.5 mg/kg 이상의 듀라글루타이드를 투여받은 랫드에서 C 세포 선종의 통계적으로 유의미한 증가가 관찰되었습니다. 5 mg/kg(AUC 기준으로 MRHD의 24배)에서 갑상선 C 세포 암종의 수치적 증가가 발생했으며, 통계적 유의성이 없었음에도 불구하고 치료 관련으로 간주되었습니다.

rasH2 형질전환 마우스를 대상으로 0.3, 1 및 3 mg/kg의 용량으로 2주에 한 번씩 피하 주사하는 6개월간의 발암성 연구가 수행되었습니다. 듀라글루타이드는 어떤 용량에서도 갑상선 C 세포 증식증 또는 신생물의 발생률 증가를 유발하지 않았습니다.

듀라글루타이드는 재조합 단백질이며, 유전독성 연구는 수행되지 않았습니다.

랫드의 갑상선 C 세포 종양의 사람에게의 관련성은 알 수 없으며, 임상 연구 또는 비임상 연구를 통해 확인할 수 없었습니다 [경고 및 경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].

수컷 및 암컷 랫드를 대상으로 한 생식능 및 초기 배아 발생 연구에서 최대 16.3 mg/kg(AUC 기준으로 MRHD의 55배)까지 듀라글루타이드의 정자 형태, 교미, 생식능, 수정 및 배아 생존에 대한 유해한 영향은 관찰되지 않았습니다. 암컷 랫드에서 4.9 mg/kg 이상(AUC 기준으로 MRHD의 13배 이상)에서 지속된 발정기의 암컷 수 증가와 황체, 착상 부위 및 생존 배아의 평균 수의 용량 의존적 감소가 관찰되었는데, 이는 모체의 사료 섭취량 감소 및 체중 증가 감소와 함께 발생했습니다.

13.2 동물 독성 및/또는 약리학

Zucker 당뇨병성 비만(ZDF) 랫드에 3개월 동안 0.5, 1.5 또는 5 mg/kg/2주(AUC 기준으로 MRHD의 1배, 3배 및 13배)의 듀라글루타이드를 투여했습니다. 개별 동물에서 미세한 췌장 염증 상관 관계 없이 모든 용량에서 총 및 췌장 아밀라아제의 12%~33% 증가가 관찰되었지만, 리파아제는 관찰되지 않았습니다. 듀라글루타이드 처리 동물의 다른 변화에는 활성 관세포 증식이 없는 소엽간 관 상피 증가(≥0.5 mg/kg), 염증이 있는/없는 소엽 위축 증가(≥1.5 mg/kg) 및 소엽 췌장의 호중구성 염증 증가(5 mg/kg)가 포함되었습니다.

원숭이를 대상으로 12개월 동안 8.15 mg/kg/2주(AUC 기준으로 MRHD의 거의 200배)의 듀라글루타이드로 치료한 결과 췌장 염증이나 췌장 상피내 신생물의 증거는 나타나지 않았습니다. 듀라글루타이드 치료를 받은 19마리의 원숭이 중 4마리에서 췌장 관 내에 배세포가 증가했지만, 연구 종료 시 총 아밀라아제 또는 리파아제에서 대조군과의 차이는 없었습니다. 갑상선 C 세포의 증식성 변화는 없었습니다.

14.1 임상 시험 개요

TRULICITY는 성인에서 단독 요법 및 메트포르민, 설포닐우레아, 메트포르민과 설포닐우레아 병용 요법, 메트포르민과 티아졸리딘디온 병용 요법, 메트포르민 유무와 관계없이 SGLT2 억제제(SGLT2i) 병용 요법, 메트포르민 유무와 관계없이 기저 인슐린 병용 요법, 메트포르민 유무와 관계없이 식전 인슐린 병용 요법으로 연구되었습니다. TRULICITY는 또한 2형 당뇨병 환자이면서 중등도에서 중증의 신장 장애가 있는 환자를 대상으로 연구되었습니다.

메트포르민에 최대 4.5mg의 TRULICITY를 추가한 성인 대상 시험에서 한 번 용량 증량이 수행되었습니다. 성인 대상 다른 모든 임상 연구에서는 용량 증량 없이 TRULICITY 0.75mg 및 1.5mg을 평가했습니다. 환자는 시험 기간 동안 0.75mg 또는 1.5mg으로 시작하여 유지했습니다 [임상 연구 참조 (14.2, 14.3, 14.4)].

TRULICITY 0.75mg 및 1.5mg은 메트포르민 및/또는 기저 인슐린 치료 유무와 관계없이 2형 당뇨병이 있는 10세 이상 소아 환자를 대상으로 연구되었습니다 [임상 연구 참조 (14.6)].

2형 당뇨병 환자에서 TRULICITY는 위약과 비교하여 HbA1c의 기준치 감소를 유도했습니다. 인구통계적 하위 그룹(연령, 성별, 인종/민족, 당뇨병 지속 기간) 전반에 걸쳐 혈당 효과의 전반적인 차이는 관찰되지 않았습니다.

2형 당뇨병 환자이면서 확립된 심혈관(CV) 질환 또는 다수의 심혈관 위험 요인이 있는 성인 환자를 대상으로 심혈관 결과 시험이 수행되었습니다. 환자는 표준 치료에 TRULICITY 1.5mg 또는 위약을 추가하여 무작위 배정되었습니다. TRULICITY는 심혈관 사망, 비치명적 심근 경색 또는 비치명적 뇌졸중의 일차 복합 종점의 첫 발생 위험을 유의하게 감소시켰습니다 [임상 연구 참조 (14.5)].

14.2 2형 당뇨병 성인에서 단독 요법으로 혈당 조절 시험

26주차에 주요 종점을 갖는 이중 눈가림 시험에서, 식이요법과 운동으로만 치료가 불충분하거나, 식이요법과 운동 및 최대 미만 용량으로 사용되는 한 가지 항당뇨병제로 치료가 불충분한 807명의 성인 환자를 주 1회 TRULICITY 0.75mg, 주 1회 TRULICITY 1.5mg 또는 2주 세척 후 메트포르민 1500~2000mg/일에 무작위 배정했습니다. 무작위 배정된 인구의 75%는 선별 방문 시 한 가지 항당뇨병제로 치료받았습니다. 이전에 항당뇨병제로 치료받은 환자의 대부분(~90%)은 중앙값 용량이 1000mg/일인 메트포르민을 복용했으며, 약 10%는 설포닐우레아를 복용했습니다.

환자의 평균 연령은 56세였으며 2형 당뇨병의 평균 지속 기간은 3년이었습니다. 44%가 남성이었습니다. 백인, 흑인 및 아시아인 인종이 각각 인구의 74%, 7% 및 8%를 차지했습니다. 시험 인구의 29%는 미국 출신이었습니다.

주 1회 TRULICITY 0.75mg 및 1.5mg으로 치료하면 26주차에 기준치에서 HbA1c가 감소했습니다(표 4). TRULICITY 0.75mg 및 1.5mg과 메트포르민 간에 관찰된 효과 크기의 차이는 사전에 지정된 0.4%의 비열등성 한계를 제외했습니다.

14.3 2형 당뇨병 성인 대상 당화 조절 병용 요법 시험

시타글립틴 대조 시험 (메트포르민 추가 투여)

52주차를 기준으로 하는 이 위약 대조, 이중맹검 시험에서, 972명의 성인 환자들이 위약, 주 1회 투여 TRULICITY 0.75 mg, 주 1회 투여 TRULICITY 1.5 mg 또는 시타글립틴 100 mg/일 (26주 후, 위약 치료군 환자들은 시험 기간의 나머지 동안 눈가림 시타글립틴 100 mg/일을 투여받음)에 무작위 배정되었으며, 모두 메트포르민 추가 투여로 진행되었습니다. 무작위 배정은 메트포르민 적정 기간을 허용하기 위한 11주차 예비 기간과 그 후 6주차의 당화 안정화 기간 후에 이루어졌습니다. 환자들의 평균 연령은 54세였으며, 2형 당뇨병의 평균 지속 기간은 7년이었습니다. 남성은 48%였으며, 인종은 백인, 흑인 및 아시아인이 각각 53%, 4% 및 27%였고, 시험 대상자의 24%가 미국에 거주했습니다.

26주차 위약 대조 시점에서, HbA1c 변화는 위약, TRULICITY 0.75 mg, TRULICITY 1.5 mg 및 시타글립틴에 대해 각각 0.1%, -1.0%, -1.2% 및 -0.6%였습니다. HbA1c <7.0%를 달성한 환자의 비율은 위약, TRULICITY 0.75 mg, TRULICITY 1.5 mg 및 시타글립틴에 대해 각각 22%, 56%, 62% 및 39%였습니다. 26주차에, 위약, TRULICITY 0.75 mg, TRULICITY 1.5 mg 및 시타글립틴에 대해 각각 평균 1.4 kg, 2.7 kg, 3.0 kg 및 1.4 kg의 체중 감소가 있었습니다. 위약, TRULICITY 0.75 mg, TRULICITY 1.5 mg 및 시타글립틴에 대해 각각 평균 9 mg/dL, 35 mg/dL, 41 mg/dL 및 18 mg/dL의 공복 혈당 감소가 있었습니다.

주 1회 투여 TRULICITY 0.75 mg 및 1.5 mg 치료는 메트포르민 병용 시 위약과 비교하여 (26주차) 및 시타글립틴과 비교하여 (26주차 및 52주차) HbA1c를 통계적으로 유의미하게 감소시켰습니다 (표 5 및 그림 3).

그림 3: 2형 당뇨병 성인 환자에서 각 시점(ITT, MMRM) 및 52주차(ITT, LOCF)의 조정 평균 HbA1c

TRULICITY 1.5, 3mg 및 4.5mg의 용량 범위 시험 (메트포르민 추가)

36주차에 1차 종점을 갖는 이 병행군, 이중맹검 시험에서 총 1842명의 성인 환자를 메트포르민 추가 요법으로 TRULICITY 1.5mg, TRULICITY 3mg 또는 TRULICITY 4.5mg을 1주 1회 투여하는 군에 1:1:1로 무작위 배정했습니다 (NCT03495102).

무작위 배정 후 모든 환자는 1주일에 한 번 TRULICITY 0.75mg을 투여받았습니다. 환자가 배정된 용량(1.5mg, 3mg 또는 4.5mg)에 도달할 때까지 4주마다 다음 고용량으로 증량했습니다. 환자는 시험 기간 동안 배정된 연구 용량을 유지해야 했습니다.

환자의 평균 연령은 57.1세였으며, 2형 당뇨병의 평균 지속 기간은 7.6년이었습니다. 남성은 51.2%였으며, 인종은 백인, 흑인 및 아시아인이 각각 85.8%, 4.5% 및 2.4%였고, 시험 대상자의 27.6%가 미국에 거주했습니다.

36주차에 TRULICITY 4.5mg 치료는 TRULICITY 1.5mg에 비해 HbA1c 및 체중에서 통계적으로 유의미한 감소를 가져왔습니다 (표 6 및 그림 4).

예정된 방문 시 관찰된 평균 HbA1c 및 36주차에 회수된 중도탈락 다중대입(MI) 기반 추정치.

그림 4: 각 시점의 평균 HbA1c (ITT) 및 36주차 (ITT, MI)

위약 대조 시험 (술포닐우레아 추가)

이 24주 위약 대조 이중맹검 시험에서 299명의 성인 환자를 무작위 배정하여 위약 또는 글리메피리드에 추가하여 1주 1회 투여하는 TRULICITY 1.5 mg을 투여받았습니다. 환자의 평균 연령은 58세였으며, 2형 당뇨병의 평균 지속 기간은 8년이었습니다. 남성은 44%였으며, 인종은 백인, 흑인 및 아시아인이 각각 83%, 4%, 2%였고, 시험 대상자의 24%는 미국에 거주했습니다.

24주차에 1주 1회 투여하는 TRULICITY 1.5 mg으로 치료한 결과, 위약과 비교하여 HbA1c가 통계적으로 유의하게 감소했습니다 (표 7).

위약 및 엑세나타이드 대조 시험 (메트포르민 및 티아졸리딘디온 병용)

26주차를 기준으로 하는 1차 종점을 가진 이 위약 대조 시험에서, 976명의 성인 환자들이 위약, 주 1회 투여 TRULICITY 0.75 mg, 주 1회 투여 TRULICITY 1.5 mg 또는 1일 2회 투여 엑세나타이드 10 mcg를 무작위 배정받아 투여받았으며, 모두 최대 내약 용량의 메트포르민 (≥1500 mg/일) 및 피오글리타존 (최대 45 mg/일)에 추가하여 투여되었습니다. 엑세나타이드 치료군 배정은 공개적으로 이루어진 반면, 위약, TRULICITY 0.75 mg 및 TRULICITY 1.5 mg에 대한 치료 배정은 눈가림되었습니다. 26주 후, 위약 치료군의 환자들은 눈가림을 유지하기 위해 주 1회 투여 TRULICITY 0.75 mg 또는 주 1회 투여 TRULICITY 1.5 mg 중 하나로 무작위 배정되었습니다. 무작위 배정은 12주 선행 기간 후에 이루어졌습니다. 선행 기간의 초기 4주 동안, 환자들은 최대 내약 용량의 메트포르민과 피오글리타존으로 적정되었으며, 이어서 무작위 배정 전에 8주간의 혈당 안정화 기간이 있었습니다. 엑세나타이드 투여군으로 무작위 배정된 환자들은 4주 동안 1일 2회 5 mcg 용량으로 시작하여 그 후 1일 2회 10 mcg로 증량되었습니다. 환자들의 평균 연령은 56세였으며, 2형 당뇨병의 평균 지속 기간은 9년이었습니다. 남성이 58%였으며, 인종은 백인, 흑인 및 아시아인이 각각 74%, 8%, 3%였고, 시험 대상자의 81%가 미국에 거주했습니다.

주 1회 투여 TRULICITY 0.75 mg 및 1.5 mg으로 치료한 결과, 위약과 비교하여 (26주차에) 그리고 26주차에 엑세나타이드와 비교하여 HbA1c가 통계적으로 유의하게 감소했습니다 (표 8 및 그림 5). 52주 시험 기간 동안, 혈당 구제가 필요했던 환자의 비율은 주 1회 투여 TRULICITY 0.75 mg + 메트포르민 및 피오글리타존 치료군에서 8.9%, 주 1회 투여 TRULICITY 1.5 mg + 메트포르민 및 피오글리타존 치료군에서 3.2%, 1일 2회 투여 엑세나타이드 + 메트포르민 및 피오글리타존 치료군에서 8.7%였습니다.

그림 5: 각 시점에서의 조정된 평균 HbA1c (ITT, MMRM) 및 26주차 (ITT, LOCF)

위약 대조 시험 (SGLT2i 병용, 메트포르민 병용 또는 비병용)

이 24주 위약 대조 이중맹검 시험에서 423명의 성인 환자를 무작위 배정하여 TRULICITY 0.75 mg, TRULICITY 1.5 mg 또는 위약을 나트륨-포도당 공동 수송체 2 억제제(SGLT2i) 치료에 추가하여 투여했습니다(메트포르민 병용 96%, 비병용 4%). Trulicity는 1주 1회 투여되었고, SGLT2i는 해당 국가 허가 사항에 따라 투여되었습니다. 환자의 평균 연령은 57세였으며, 2형 당뇨병의 평균 지속 기간은 9.4년이었습니다. 남성이 50%였으며, 인종은 백인, 흑인, 아시아인이 각각 89%, 3%, 0.2%였고, 시험 대상자의 21%가 미국에 거주했습니다.

24주차에 1주 1회 TRULICITY 0.75 mg 및 1.5 mg 치료는 위약과 비교하여 HbA1c의 기준치 대비 통계적으로 유의미한 감소를 가져왔습니다(표 9).

위약, TRULICITY 0.75 mg 및 TRULICITY 1.5 mg군의 기준 체중 평균은 각각 90.5kg, 91.1kg 및 92.9kg이었습니다. 24주차 기준 체중 변화 평균은 위약, TRULICITY 0.75 mg 및 TRULICITY 1.5 mg에서 각각 -2.0kg, -2.5kg 및 -2.9kg이었습니다. TRULICITY 1.5 mg의 위약 대비 차이(95% CI)는 -0.9kg(-1.7, -0.1)이었습니다.

인슐린 글라르진 대조 시험 (메트포르민 및 설폰닐우레아 병용)

1차 종점이 52주인 이 공개 비교 시험(TRULICITY 용량 배정과 관련하여 이중맹검)에서 807명의 성인 환자를 무작위 배정하여 TRULICITY 0.75 mg 1주 1회, TRULICITY 1.5 mg 1주 1회 또는 인슐린 글라르진 1일 1회 투여받았으며, 모두 최대 내약 용량의 메트포르민과 글리메피리드에 추가하여 투여했습니다. 무작위 배정은 10주간의 초기 투여 기간 후에 이루어졌습니다. 초기 투여 기간의 처음 2주 동안 환자는 최대 내약 용량의 메트포르민과 글리메피리드로 적정했습니다. 이어서 무작위 배정 전에 6~8주간의 혈당 안정화 기간이 있었습니다.

인슐린 글라르진을 무작위 배정받은 환자는 1일 1회 10단위 용량으로 시작했습니다. 인슐린 글라르진 용량 조절은 치료 첫 4주 동안 자가 측정 공복 혈장 포도당(FPG)에 따라 1주 2회 이루어졌으며, 그 후 치료 8주까지 1주 1회 적정을 통해 공복 혈장 포도당 <100 mg/dL을 목표로 하는 알고리즘을 사용했습니다. 52주 1차 종점에서 목표치로 적정된 환자는 24%에 불과했습니다. 지속적인 저혈당의 경우 무작위 배정 후(연구자의 재량에 따라) 글리메피리드 용량을 줄이거나 중단할 수 있었습니다. 글리메피리드 용량은 TRULICITY 0.75 mg, TRULICITY 1.5 mg 및 글라르진을 무작위 배정받은 환자의 각각 28%, 32%, 29%에서 감량 또는 중단되었습니다.

환자의 평균 연령은 57세였으며, 2형 당뇨병의 평균 지속 기간은 9년이었습니다. 남성이 51%였으며, 인종은 백인, 흑인 및 아시아인이 각각 71%, 1%, 17%였고, 시험 대상자 중 0%가 미국에 있었습니다.

메트포르민과 설폰닐우레아와 병용하여 사용했을 때, TRULICITY 1주 1회 치료는 52주차 기준선 대비 HbA1c 감소를 가져왔습니다(표 10). 이 시험에서 TRULICITY 0.75 mg 및 1.5 mg과 글라르진 간에 관찰된 효과 크기의 차이는 사전에 지정된 0.4%의 비열등성 한계를 제외했습니다.

위약 대조 시험 (기저 인슐린 병용, 메트포르민 병용 또는 비병용)

이 28주 위약 대조 이중맹검 시험에서 300명의 성인 환자를 기저 인슐린 글라르진 적정 용량(메트포르민 병용 또는 비병용)에 추가하여 위약 또는 주 1회 TRULICITY 1.5 mg 투여군으로 무작위 배정했습니다. 환자의 평균 연령은 60세였으며, 2형 당뇨병의 평균 지속 기간은 13년이었습니다. 남성이 58%였으며, 인종은 백인, 흑인, 아시아인이 각각 94%, 4%, 0.3%였고, 시험 대상자의 20%가 미국에 거주했습니다.

위약 투여 환자의 인슐린 글라르진 초기 용량 평균은 37단위/일이었고, TRULICITY 1.5 mg 투여 환자는 41단위/일이었습니다. 무작위 배정 시 HbA1c <8.0%인 환자의 초기 인슐린 글라르진 용량은 20% 감소했습니다.

28주차에 주 1회 TRULICITY 1.5 mg 치료는 위약과 비교하여 HbA1c를 통계적으로 유의하게 감소시켰습니다(표 11).

인슐린 글라진-대조 시험 (프란디알 인슐린과의 병용, 메트포르민 병용 또는 비병용
)

1차 평가변수를 26주째로 설정한 이 공개-라벨 비교 시험(TRULICITY 용량 배정과 관련하여 이중맹검)에서 하루에 1회 또는 2회 인슐린 주사를 맞는 성인 환자 884명이 등록되었습니다. 무작위 배정은 9주간의 예비 기간 후에 발생했습니다. 예비 기간의 처음 2주 동안 환자들은 시험 전 인슐린 요법을 계속했지만 연구자의 재량에 따라 메트포르민을 시작 및/또는 증량할 수 있었습니다. 이후 무작위 배정 전 7주간의 혈당 안정화 기간이 있었습니다.

무작위 배정 시, 환자들은 시험 전 인슐린 요법을 중단하고 TRULICITY 0.75mg 1주 1회, TRULICITY 1.5mg 1주 1회 또는 인슐린 글라진 1일 1회로 무작위 배정되었으며, 모두 프란디알 인슐린 리스프로와 1일 3회 병용하였고, 메트포르민을 병용하거나 병용하지 않았습니다. 인슐린 리스프로는 각 군에서 식전 및 취침 시 혈당을 기준으로 적정되었으며, 인슐린 글라진은 공복 혈장 포도당 목표치인 <100mg/dL까지 적정되었습니다. 글라진으로 무작위 배정된 환자 중 36%만이 26주차 1차 시점에 공복 혈당 목표치까지 적정되었습니다.

환자들의 평균 연령은 59세였습니다. 제2형 당뇨병의 평균 지속 기간은 13년이었습니다. 54%는 남성이었습니다. 인종: 백인, 흑인, 아시아인은 각각 79%, 10%, 4%였습니다. 그리고 시험 모집단의 33%는 미국에 있었습니다.

TRULICITY 0.75mg 및 1.5mg 1주 1회 치료는 기준치에서 HbA1c를 감소시켰습니다. 이 시험에서 TRULICITY 0.75mg 및 1.5mg와 글라진 간의 관찰된 효과 크기 차이는 사전 지정된 비열등성 마진인 0.4%를 제외했습니다(표 12).