2.1 TRIKAFTA 투여 전 및 투여 중 권장되는 검사

TRIKAFTA 투여를 시작하기 전에 모든 환자에게 간 기능 검사(ALT, AST, 알칼리성 인산분해효소 및 빌리루빈)를 실시합니다. 처음 6개월 동안은 매달, 그 다음 12개월 동안은 3개월마다, 그 이후에는 최소 1년에 한 번 간 기능 검사를 모니터링합니다. 기왕력에 간 질환이 있거나 기준치 이상의 간 기능 검사 수치를 보이는 환자의 경우 더 자주 모니터링하는 것을 고려합니다 [경고 및 주의사항 (5.1) 및 특정 집단에서의 사용 (8.7) 참조].

2.2 성인 및 2세 이상 소아 환자에 대한 권장 용량

성인 및 2세 이상 소아 환자에 대한 권장 용량은 표 1에 제시되어 있습니다. TRIKAFTA 정제(정제는 통째로 삼킴) 또는 경구용 과립을 아침과 저녁, 약 12시간 간격으로 지방 함유 식품과 함께 경구 투여합니다. 지방이 함유된 식사 또는 간식의 예로는 버터나 기름으로 조리된 음식이나 계란, 땅콩버터, 치즈, 견과류, 전유 또는 육류가 포함된 음식이 있습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조].

TRIKAFTA 경구용 과립의 각 용량은 지방 함유 식품 섭취 직전 또는 직후에 투여합니다. 각 포의 경구용 과립 전체 내용물을 실온 이하의 적절한 연령대의 부드러운 음식이나 액체 1티스푼(5mL)과 섞습니다. 부드러운 음식이나 액체의 예로는 과일이나 채소 퓨레, 요구르트, 사과소스, 물, 우유 또는 주스가 있습니다. 혼합 후에는 1시간 이내에 완전히 섭취해야 합니다.

2.3 간 손상 환자에 대한 권장 용량

• 중증 간 손상 (Child-Pugh C등급): 사용해서는 안 됩니다. TRIKAFTA는 중증 간 손상 환자(Child-Pugh C등급)에서 연구되지 않았지만, 노출량은 중등도 간 손상 환자보다 높을 것으로 예상됩니다 [경고 및 주의사항 (5.1), 유해 반응 (6), 특정 집단에서의 사용 (8.7) 및 임상 약리학 (12.3) 참조].
• 중등도 간 손상 (Child-Pugh B등급): 치료를 권장하지 않습니다. 중등도 간 손상 환자에서 TRIKAFTA의 사용은 명확한 의학적 필요가 있고 이점이 위험을 상회하는 경우에만 고려해야 합니다. 사용하는 경우, TRIKAFTA는 감소된 용량으로 신중하게 사용해야 합니다(표 2 참조) [특정 집단에서의 사용 (8.7) 및 임상 약리학 (12.3) 참조]. 간 기능 검사를 면밀히 모니터링해야 합니다 [용법 및 용량 (2.1) 및 경고 및 주의사항 (5.1) 참조]. 중등도 간 손상(Child-Pugh B등급) 환자에 대한 권장 용량은 표 2에 나와 있습니다.

• 경도 간 손상 (Child-Pugh Class A): 용량 조절은 권장되지 않습니다 [특정 집단에서의 사용 (8.7) 및 임상 약리학 (12.3) 참조]. TRIKAFTA 권장 용량은 표 1을 참조하십시오. 간 기능 검사는 면밀히 모니터링해야 합니다 [용법 및 용량 (2.1) 및 경고 및 주의사항 (5.1) 참조].

2.4 CYP3A 저해제를 복용하는 환자에 대한 용량 변경

표 3은 강력한 (예: 케토코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 보리코나졸, 텔리쓰로마이신 및 클라리스로마이신) 또는 중간 정도의 (예: 플루코나졸, 에리스로마이신) CYP3A 저해제와 동시에 사용하는 경우 TRIKAFTA에 대한 권장 용량 변경 사항을 설명합니다. 지방 함유 식품과 함께 TRIKAFTA를 경구 투여하십시오 [용법 및 용량 (2.2) 참조]. TRIKAFTA 치료 중에는 자몽이 함유된 음식이나 음료를 피하십시오 [경고 및 주의사항 (5.4), 약물 상호작용 (7.1) 및 임상 약리학 (12.3) 참조].

2.5 복용 누락에 대한 권장 사항

아침 또는 저녁 복용량을 누락한 후 6시간 이내라면, 가능한 한 빨리 누락된 복용량을 복용하고 원래 일정대로 계속 복용해야 합니다.

다음과 같은 경우 6시간 이상 경과한 경우:

• 아침 복용량을 누락한 경우, 가능한 한 빨리 누락된 복용량을 복용하고 저녁 복용량은 복용하지 않아야 합니다. 다음 예정된 아침 복용량은 평소 시간에 복용해야 합니다.
• 저녁 복용량을 누락한 경우, 누락된 복용량을 복용하지 않아야 합니다. 다음 예정된 아침 복용량은 평소 시간에 복용해야 합니다.

아침과 저녁 복용량을 동시에 복용해서는 안 됩니다.

정제:

엘렉사카프토르 50mg, 테자카프토르 25mg, 이바카프토르 37.5mg이 포함된 고정 용량 복합제와 이바카프토르 75mg이 함께 포장되어 있습니다.:

• 엘렉사카프토르, 테자카프토르 및 이바카프토르 정제는 연한 주황색의 장방형이며 한쪽 면에는 “T50″이 각인되어 있고 다른 쪽 면은 무지입니다.
• 이바카프토르 정제는 연한 파란색의 장방형이며 한쪽 면에는 검은색 잉크로 “V 75″가 인쇄되어 있고 다른 쪽 면은 무지입니다.

엘렉사카프토르 100mg, 테자카프토르 50mg, 이바카프토르 75mg이 포함된 고정 용량 복합제와 이바카프토르 150mg이 함께 포장되어 있습니다.:

• 엘렉사카프토르, 테자카프토르 및 이바카프토르 정제는 주황색의 장방형이며 한쪽 면에는 “T100″이 각인되어 있고 다른 쪽 면은 무지입니다.
• 이바카프토르 정제는 연한 파란색의 장방형이며 한쪽 면에는 검은색 잉크로 “V 150″이 인쇄되어 있고 다른 쪽 면은 무지입니다.

경구용 과립제:

엘렉사카프토르 100mg, 테자카프토르 50mg, 이바카프토르 75mg이 포함된 고정 용량 복합 경구용 과립제와 이바카프토르 75mg 경구용 과립제가 함께 포장되어 있습니다.:

• 엘렉사카프토르, 테자카프토르 및 이바카프토르 경구용 과립제는 백색에서 미백색의 감미료가 첨가된 무향 과립이며, 직경 약 2mm이고 백색 및 주황색 일회용 포장에 들어 있습니다.
• 이바카프토르 경구용 과립제는 백색에서 미백색의 감미료가 첨가된 무향 과립이며, 직경 약 2mm이고 백색 및 분홍색 일회용 포장에 들어 있습니다.

엘렉사카프토르 80mg, 테자카프토르 40mg, 이바카프토르 60mg이 포함된 고정 용량 복합 경구용 과립제와 이바카프토르 59.5mg 경구용 과립제가 함께 포장되어 있습니다.:

• 엘렉사카프토르, 테자카프토르 및 이바카프토르 경구용 과립제는 백색에서 미백색의 감미료가 첨가된 무향 과립이며, 직경 약 2mm이고 백색 및 청색 일회용 포장에 들어 있습니다.
• 이바카프토르 경구용 과립제는 백색에서 미백색의 감미료가 첨가된 무향 과립이며, 직경 약 2mm이고 백색 및 녹색 일회용 포장에 들어 있습니다.

5.1 약물 유발 간 손상 및 간부전

TRIKAFTA는 심각하고 잠재적으로 치명적인 약물 유발 간 손상을 유발할 수 있습니다. 임상 시험 및 시판 후 환경에서 TRIKAFTA를 복용한 간 질환 병력이 있거나 없는 환자에서 이식 및 사망으로 이어지는 간부전 사례가 보고되었습니다 [부작용 (6) 참조]. 간 손상은 치료 시작 후 첫 달 이내 그리고 TRIKAFTA 시작 후 최대 15개월까지 보고되었습니다.

TRIKAFTA 시작 전 모든 환자의 간 기능 검사(ALT, AST, 알칼리성 인산분해효소 및 빌리루빈)를 평가하십시오. 치료 첫 6개월 동안 매달 간 기능 검사를 평가하고, 그 후 12개월 동안 3개월마다, 그 이후에는 최소 매년 평가하십시오. 기준 간 기능 검사 수치가 상승했거나 간 질환 병력이 있는 환자의 경우 더 잦은 모니터링을 고려하십시오 [복용량 및 투여 (2.1), 부작용 (6) 및 특정 집단에서의 사용 (8.7) 참조].

간 손상의 징후 또는 증상이 발생하는 경우 TRIKAFTA를 중단하십시오. 여기에는 다음이 포함될 수 있습니다.

• 간 기능 검사의 유의미한 상승(예: ALT 또는 AST > 정상 상한치(ULN)의 5배 또는 ALT 또는 AST > ULN의 3배, 빌리루빈 > ULN의 2배)
• 간 손상을 시사하는 임상 증상(예: 황달, 우상복부 통증, 메스꺼움, 구토, 정신 상태 변화, 복수).

간 전문의에게 의뢰하고 이상이 해결될 때까지 임상 및 실험실 모니터링을 통해 환자를 면밀히 추적하십시오. 이상이 해결되고 이점이 위험보다 클 것으로 예상되는 경우, 면밀히 모니터링하면서 TRIKAFTA 치료를 재개하십시오.

TRIKAFTA는 중증 간 장애(Child-Pugh Class C) 환자에게 사용해서는 안 됩니다. TRIKAFTA는 중등도 간 장애(Child-Pugh Class B) 환자에게 권장되지 않으며 명확한 의학적 필요성이 있고 이점이 위험보다 큰 경우에만 고려해야 합니다. 사용하는 경우, 감량된 용량으로 주의하여 사용하고 환자를 면밀히 모니터링하십시오 [복용량 및 투여 (2.3), 특정 집단에서의 사용 (8.7) 및 임상 약리학 (12.3) 참조].

5.2 과민 반응(아나필락시스 포함)

혈관부종 및 아나필락시스를 포함한 과민 반응 사례가 시판 후 환경에서 보고되었습니다 [부작용 (6.2) 참조]. 치료 중 심각한 과민 반응의 징후 또는 증상이 나타나면 TRIKAFTA를 중단하고 적절한 치료를 시작하십시오. TRIKAFTA 치료를 재개할지 여부를 결정하기 위해 개별 환자의 이점과 위험을 고려하십시오.

5.3 CYP3A 유도제와의 병용 사용

강력한 CYP3A 유도제와 병용 투여 시 ivacaftor의 노출이 크게 감소하고 elexacaftor 및 tezacaftor의 노출이 감소할 것으로 예상되며, 이는 TRIKAFTA의 치료 효과를 감소시킬 수 있습니다. 따라서 강력한 CYP3A 유도제와의 병용 사용은 권장되지 않습니다 [약물 상호작용 (7.1) 및 임상 약리학 (12.3) 참조].

5.4 CYP3A 억제제와의 병용 사용

강력하거나 중등도 CYP3A 억제제와 병용 투여 시 elexacaftor, tezacaftor 및 ivacaftor의 노출이 증가합니다. 따라서 중등도 또는 강력한 CYP3A 억제제와 병용 투여 시 TRIKAFTA의 용량을 줄여야 합니다 [복용량 및 투여 (2.4), 약물 상호작용 (7.1) 및 임상 약리학 (12.3) 참조].

5.5 백내장

ivacaftor 함유 요법으로 치료받은 소아 환자에서 선천적이지 않은 수정체 혼탁 사례가 보고되었습니다. 일부 사례에서 다른 위험 요인(예: 코르티코스테로이드 사용, 방사선 노출)이 있었지만 ivacaftor 치료로 인한 위험 가능성을 배제할 수 없습니다. TRIKAFTA 치료를 시작하는 소아 환자에게는 기준 및 추적 안과 검사가 권장됩니다 [특정 집단에서의 사용 (8.4) 참조].

6.1 임상 시험 경험

임상 시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로, 한 약물의 임상 시험에서 관찰된 이상반응률을 다른 약물의 임상 시험에서 관찰된 이상반응률과 직접 비교할 수 없으며 임상 실습에서 관찰된 이상반응률을 반영하지 않을 수 있습니다.

6.2 시판 후 경험

TRIKAFTA 시판 후 사용 중 다음과 같은 이상반응이 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되므로 항상 빈도를 확실하게 추정하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립할 수 있는 것은 아닙니다.

7.1 TRIKAFTA에 대한 다른 약물 및 자몽의 영향

7.2 TRIKAFTA의 다른 약물에 대한 영향

7.3 TRIKAFTA와 임상적으로 유의한 상호작용이 없는 약물

8.1 임신

8.2 수유부

8.4 소아 사용

CF 치료를 위한 TRIKAFTA의 안전성 및 유효성은 CFTR 유전자에 적어도 하나의 F508del 돌연변이 또는 임상 및/또는 시험관 내 자료에 따라 반응하는 CFTR 유전자의 돌연변이가 있는 2세 이상 18세 미만의 소아 환자에서 확립되었습니다. 12세 이상 소아 환자에 대한 이 적응증에 대한 TRIKAFTA의 사용은 12세 이상의 CF 환자를 대상으로 한 두 건의 적절하고 잘 통제된 연구(시험 1 및 2)의 증거에 의해 뒷받침되었습니다 [유해 반응 (6.1) 및 임상 연구 (14) 참조].

2세 이상 12세 미만의 소아 환자에 대한 이 적응증에서 TRIKAFTA의 사용은 다음을 기반으로 합니다.

• 시험 1: 한 대립 유전자에 F508del 돌연변이가 있고, 두 번째 대립 유전자에 ivacaftor 및 tezacaftor/ivacaftor에 반응하지 않는 CFTR 단백질 또는 CFTR 단백질이 생성되지 않는 돌연변이가 있는 12세 이상 18세 미만 소아 환자 56명 [유해 반응 (6) 및 임상 연구 (14) 참조].
• 시험 2: F508del 돌연변이에 대해 동형접합성인 12세 이상 18세 미만 소아 환자 16명 [유해 반응 (6) 및 임상 연구 (14) 참조].
• 시험 3: F508del 돌연변이에 대해 동형접합성이거나, F508del 돌연변이에 대해 이형접합성이고 두 번째 대립 유전자에 ivacaftor 및 tezacaftor/ivacaftor에 반응하지 않는 CFTR 단백질 또는 CFTR 단백질이 생성되지 않는 돌연변이가 있는 6세 이상 12세 미만 소아 환자 66명 [유해 반응 (6) 및 임상 약리학 (12.3) 참조].
• 시험 4: 적어도 하나의 F508del 돌연변이 또는 TRIKAFTA에 반응하는 것으로 알려진 돌연변이가 있는 2세 이상 6세 미만 소아 환자 75명 [유해 반응 (6) 및 임상 약리학 (12.3) 참조].
• 시험 5: 적어도 하나의 적격 비-F508del TRIKAFTA 반응성 돌연변이가 있고 제외 돌연변이가 없는 6세 이상 18세 미만 소아 환자 64명 [유해 반응 (6) 및 임상 연구 (14.2) 참조].

2세 이상 12세 미만 환자에서 TRIKAFTA의 효과는 12세 이상 환자의 데이터를 바탕으로 추정되었으며, 2세 이상 12세 미만 환자의 elexacaftor, tezacaftor 및 ivacaftor 노출 수준이 12세 이상 환자에서 관찰된 노출 범위 내에 있음을 보여주는 집단 약동학 분석 결과를 통해 뒷받침되었습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조]. 6세 이상 12세 미만 환자에서 TRIKAFTA의 안전성은 6세 이상 12세 미만 환자 66명(기준 시 평균 연령 9.3세)을 대상으로 한 24주 오픈라벨 임상 시험에서 도출되었으며, 이 시험에서 환자들은 아침에 elexacaftor 100mg/tezacaftor 50mg/ivacaftor 75mg, 저녁에 ivacaftor 75mg의 총 용량(체중 30kg 미만 환자) 또는 아침에 elexacaftor 200mg/tezacaftor 100mg/ivacaftor 150mg, 저녁에 ivacaftor 150mg의 총 용량(체중 30kg 이상 환자)을 투여받았습니다(시험 3). 2세 이상 6세 미만 환자에서 TRIKAFTA의 안전성은 2세 이상 6세 미만 환자 75명(기준 시 평균 연령 4.1세)을 대상으로 한 24주 오픈라벨 임상 시험에서 도출되었으며, 이 시험에서 환자들은 아침에 elexacaftor 80mg/tezacaftor 40mg/ivacaftor 60mg, 저녁에 ivacaftor 59.5mg의 총 용량(체중 10kg 이상 14kg 미만 환자) 또는 아침에 elexacaftor 100mg/tezacaftor 50mg/ivacaftor 75mg, 저녁에 ivacaftor 75mg의 총 용량(체중 14kg 이상 환자)을 투여받았습니다(시험 4). 이러한 시험의 환자들의 안전성 프로파일은 시험 1에서 관찰된 안전성 프로파일과 유사했습니다 [유해 반응 (6) 참조].

2세 미만 CF 환자에서 TRIKAFTA의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다.

8.5 노인 사용

TRIKAFTA의 임상 연구에는 65세 이상 환자가 포함되지 않았습니다.

8.6 신장 장애

TRIKAFTA는 중증 신장 장애 또는 말기 신장 질환 환자에서 연구되지 않았습니다. 경증(eGFR 60~<90 mL/min/1.73 m2) 또는 중등도(eGFR 30~<60 mL/min/1.73 m2) 신장 장애 환자에게는 용량 조절이 권장되지 않습니다. 중증(eGFR <30 mL/min/1.73 m2) 신장 장애 또는 말기 신장 질환 환자에게는 주의하여 사용하십시오 [임상 약리학 (12.3) 참조].

8.7 간 손상

• 중증 간 손상 (Child-Pugh C등급): 사용해서는 안 됩니다. TRIKAFTA는 중증 간 손상 환자(Child-Pugh C등급)에서 연구되지 않았지만, 중등도 간 손상 환자보다 노출량이 더 높을 것으로 예상됩니다 [투여 및 투약 방법 (2.3), 경고 및 주의사항 (5.1), 유해 반응 (6) 및 임상 약리학 (12.3) 참조].
• 중등도 간 손상 (Child-Pugh B등급): 치료를 권장하지 않습니다. 중등도 간 손상 환자에서 TRIKAFTA 사용은 명확한 의학적 필요가 있고 이점이 위험을 상회하는 경우에만 고려해야 합니다. 중등도 간 손상 환자에게 사용하는 경우 TRIKAFTA는 감량하여 사용해야 합니다. 간 기능 검사를 면밀히 모니터링해야 합니다 [투여 및 투약 방법 (2.1, 2.3) 및 경고 및 주의사항 (5.1) 참조].
  중등도 간 손상 환자 11명을 대상으로 한 임상 연구에서 한 명의 피험자는 총 빌리루빈 및 직접 빌리루빈 수치가 ULN의 2배를 초과하는 상승을 보였고, 다른 한 명의 피험자는 직접 빌리루빈 수치가 ULN의 4.5배를 초과하는 상승을 보였습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조].
• 경도 간 손상 (Child-Pugh A등급): 용량 조절은 권장되지 않습니다. 간 기능 검사를 면밀히 모니터링해야 합니다 [투여 및 투약 방법 (2.1) 및 경고 및 주의사항 (5.1) 참조].

8.8 중증 폐 기능 장애 환자

시험 1에는 기준 시점에서 ppFEV1 <40인 TRIKAFTA를 투여받은 환자 18명이 포함되었습니다. 이 하위 집단의 안전성 및 유효성은 전체 모집단에서 관찰된 결과와 비슷했습니다.

Elexacaftor

Elexacaftor는 물에 거의 녹지 않는 (<1 mg/mL) 흰색 고체입니다. 화학명은 N-(1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4-sulfonyl)-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-2-[(4S)-2,2,4-trimethylpyrrolidin-1-yl]pyridine-3-carboxamide입니다. 분자식은 C26H34N7O4SF3이고 분자량은 597.66입니다. Elexacaftor는 다음과 같은 구조식을 갖습니다:

Tezacaftor

Tezacaftor는 물에 거의 녹지 않는 (<5 microgram/mL) 흰색~회백색 고체입니다. 화학명은 1-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-yl)-N-{1-[(2R)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl}cyclopropane-1-carboxamide입니다. 분자식은 C26H27N2F3O6이고 분자량은 520.50입니다. Tezacaftor는 다음과 같은 구조식을 갖습니다:

Ivacaftor

Ivacaftor는 물에 거의 녹지 않는 (<0.05 microgram/mL) 흰색~회백색 결정질 고체입니다. 약리학적으로 CFTR potentiator입니다. 화학명은 N-(2,4-di-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide입니다. 분자식은 C24H28N2O3이고 분자량은 392.49입니다. Ivacaftor는 다음과 같은 구조식을 갖습니다:

12.1 작용 기전

Elexacaftor와 tezacaftor는 CFTR 단백질의 다른 부위에 결합하여 각 분자 단독으로 사용하는 것보다 세포 표면으로 전달되는 CFTR 단백질의 양을 증가시키도록 선택적인 돌연변이 형태의 CFTR(F508del-CFTR 포함)의 세포 처리 및 이동을 촉진하는 데 상가 효과를 나타냅니다. Ivacaftor는 세포 표면에서 CFTR 단백질의 채널 개방 확률(또는 게이팅)을 강화합니다.

Elexacaftor, tezacaftor 및 ivacaftor의 복합 효과는 세포 표면에서 CFTR의 양과 기능을 증가시켜 시험관 내 CFTR 매개 염화물 수송과 CF 환자의 땀 염화물 모두에서 측정된 CFTR 활성을 증가시킵니다.

12.2 약력학

12.3 약동학

Elexacaftor, tezacaftor 및 ivacaftor의 약동학은 건강한 성인 피험자와 CF 환자 사이에서 유사합니다. 12세 이상 CF 환자에서 elexacaftor, tezacaftor 및 ivacaftor의 약동학적 매개변수는 표 7에 나와 있습니다.

13.1 발암성, 돌연변이원성, 생식능력 저하

엘렉사카프토르, 테자카프토르 및 이바카프토르 병용 투여에 대한 발암성, 돌연변이원성 또는 생식능력 저하 연구는 수행되지 않았습니다. 그러나 엘렉사카프토르, 테자카프토르 및 이바카프토르에 대한 개별 연구는 아래에 설명되어 있습니다.

14.1 최소 하나의 F508del 돌연변이를 가진 낭포성 섬유증 환자를 대상으로 한 임상 연구

최소 하나의 F508del 돌연변이를 가진 12세 이상의 낭포성 섬유증(CF) 환자에서 TRIKAFTA의 효능은 두 건의 무작위 배정, 이중맹검, 대조 시험(시험 1 및 2)에서 평가되었습니다.

시험 1(NCT03525444)은 한 대립 유전자에 F508del 돌연변이가 있고 두 번째 대립 유전자에 CFTR 단백질을 생성하지 않거나 ivacaftor 및 tezacaftor/ivacaftor에 반응하지 않는 CFTR 단백질을 생성하는 돌연변이가 있는 환자를 대상으로 한 24주 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 연구였습니다. 최소 140명의 환자가 4주차를 완료하고 최소 100명의 환자가 12주차를 완료했을 때 중간 분석이 계획되었습니다.

시험 2(NCT03525548)는 F508del 돌연변이에 대해 동형접합인 환자를 대상으로 한 4주 무작위 배정, 이중맹검, 활성 대조 연구였습니다. 환자는 4주 동안 공개 표지 치료 기간 동안 tezacaftor 100mg 1일 1회/ivacaftor 150mg 12시간마다 투여받았으며, 그 후 무작위 배정되어 4주 동안 이중맹검 치료 기간 동안 TRIKAFTA 또는 tezacaftor 100mg 1일 1회/ivacaftor 150mg 12시간마다 투여받았습니다.

시험 1 및 2의 환자는 CF 진단을 받았고 최소 하나의 F508del 돌연변이가 있었습니다. 환자는 이전의 모든 CFTR 조절제 치료를 중단했지만 다른 표준 치료 CF 치료(예: 기관지 확장제, 흡입 항생제, dornase alfa 및 고장액 식염수)는 계속했습니다. 환자는 선별 검사 시 ppFEV1이 40-90%였습니다. Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa 또는 Mycobacterium abscessus를 포함하되 이에 국한되지 않는 폐 상태의 더 빠른 악화와 관련된 미생물에 대한 집락화 병력이 있거나 선별 검사 시 비정상적인 간 기능 검사(ALT, AST, ALP 또는 GGT ≥3 × ULN 또는 총 빌리루빈 ≥2 × ULN)가 있는 환자는 시험에서 제외되었습니다. 시험 1 및 2의 환자는 공개 표지 확장 연구에 참여할 자격이 있었습니다.

14.2 최소 하나의 적격 비-F508del 돌연변이를 가진 낭포성 섬유증 환자를 대상으로 한 임상 연구

비-F508del 돌연변이가 있는 낭포성 섬유증(CF) 환자에서 TRIKAFTA의 효능은 5번 시험에서 평가되었습니다.

5번 시험(NCT05274269)은 6세 이상의 CF 환자 307명(평균 연령 33.5세)을 대상으로 한 24주, 무작위 배정, 위약 대조, 이중 맹검, 병행군 시험이었습니다. 평균 기준 ppFEV1은 67.7%(범위: 34.0%, 108.7%)였습니다. 이 시험에는 최소 하나의 적격 비-F508del TRIKAFTA 반응성 돌연변이가 있고 제외 돌연변이가 없는 환자가 포함되었습니다. 환자는 TRIKAFTA 또는 위약으로 무작위 배정되었습니다. TRIKAFTA의 용량은 다음과 같이 연령 및 체중에 따라 투여되었습니다:

• 6세 이상 12세 미만, 체중 30kg 미만 환자: 엘렉사카프토르 100mg/테자카프토르 50mg/이바카프토르 75mg의 총 아침 복용량과 이바카프토르 75mg의 저녁 복용량
• 6세 이상 12세 미만, 체중 30kg 이상 환자: 엘렉사카프토르 200mg/테자카프토르 100mg/이바카프토르 150mg의 총 아침 복용량과 이바카프토르 150mg의 저녁 복용량
• 12세 이상 환자: 엘렉사카프토르 200mg/테자카프토르 100mg/이바카프토르 150mg의 총 아침 복용량과 이바카프토르 150mg의 저녁 복용량

환자는 이전의 CFTR 조절제 치료를 중단했지만 다른 표준 치료 CF 치료(예: 기관지 확장제, 흡입 항생제, 도르나제 알파 및 고장액 식염수)는 계속했습니다. 환자는 선별 검사 시 ppFEV1이 40-100%였습니다. 기준선에서 평균 ppFEV1은 68%(범위: 34%, 109%)였습니다. Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa 또는 Mycobacterium abscessus를 포함하되 이에 국한되지 않는 폐 상태의 더 빠른 악화와 관련된 미생물의 집락화 병력이 있거나 선별 검사 시 비정상적인 간 기능 검사(ALT, AST, ALP 또는 GGT ≥3 × ULN 또는 총 빌리루빈 ≥2 × ULN)가 있는 환자는 시험에서 제외되었습니다. 5번 시험의 환자는 공개 라벨 연장 연구에 참여할 자격이 있었습니다.

5번 시험에서 1차 유효성 평가변수는 24주까지 기준선부터 ppFEV1의 절대 변화였습니다. 2차 유효성 평가변수는 24주까지 땀 염화물의 절대 변화, 24주까지 CFQ-R 호흡기 영역 점수의 절대 변화, 24주 시 성장 매개변수(BMI, 체중)의 절대 변화 및 24주까지 폐 악화 사건 수였습니다. 표 13은 1차 및 2차 유효성 결과의 요약을 제공합니다.

20ºC – 25ºC(68ºF – 77ºF)에서 보관하십시오. 15ºC – 30ºC(59ºF – 86ºF)까지 허용됩니다[USP 제어 실온 참조].

약물 유발 간 손상 및 간부전

TRIKAFTA는 약물 유발 간 손상의 심각한 위험과 관련이 있으며 간 질환 병력이 없는 환자를 포함하여 간 이식 또는 사망으로 이어지는 간부전을 초래하는 간 손상이 발생했다는 사실을 환자에게 알리십시오.

모든 환자에게 TRIKAFTA 치료 시작 전, 그 후 첫 6개월 동안 매달, 그 후 12개월 동안 3개월마다, 그 이후에는 최소 매년 간 기능 검사(ALT, AST, 알칼리성 인산분해효소 및 빌리루빈)를 평가해야 한다는 사실을 알리십시오. 기준 간 기능 검사 수치가 상승했거나 간 질환 병력이 있는 환자에게는 더 잦은 모니터링이 필요할 수 있다는 사실을 알리십시오. 간 손상 증상(예: 황달, 우상복부 통증, 메스꺼움, 구토, 정신 상태 변화, 복수)이 발생하면 TRIKAFTA 치료를 중단하고 즉시 의료 서비스 제공자에게 알리도록 환자에게 지시하십시오. [see Dosage and Administration (2.1) and Warnings and Precautions (5.1)].

CYP3A 유도제 및 억제제와의 약물 상호작용

환자에게 복용 중인 모든 약물(허브 보충제 또는 비타민 포함)을 알려달라고 요청하십시오. 강력한 CYP3A 유도제(예: 리팜핀, 세인트존스워트)와 TRIKAFTA의 병용은 TRIKAFTA의 효능을 감소시킬 수 있으므로 권장되지 않는다는 사실을 환자에게 알리십시오. 케토코나졸과 같은 강력한 CYP3A 억제제와 병용하는 경우에는 약 3~4일 간격으로 주 2회 복용하는 elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor 정제 2정 또는 elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor 경구용 과립 1포로 감량하는 것이 좋습니다. 환자에게 저녁 용량의 ivacaftor를 복용하지 않도록 권고하십시오. 플루코나졸과 같은 중등도 CYP3A 억제제와 병용하는 경우에는 격일로 복용하는 elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor 정제 2정 또는 elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor 경구용 과립 1포와 ivacaftor 정제 1정 또는 ivacaftor 경구용 과립 1포로 감량하는 것이 좋습니다. 환자에게 저녁 용량의 ivacaftor를 복용하지 않도록 권고하십시오. 자몽이 함유된 음식이나 음료는 피해야 합니다. [see Dosage and Administration (2.4), Warnings and Precautions (5), Drug Interactions (7.1) and Clinical Pharmacology (12.3)].

과민 반응(아나필락시스 포함)

TRIKAFTA 사용 시 혈관부종 및 아나필락시스를 포함한 과민 반응이 발생할 수 있습니다. 발진, 두드러기, 가려움증, 얼굴 부기, 가슴 조임, 쌕쌕거림 등 과민 반응의 초기 징후를 환자에게 알리십시오. 이러한 증상이 발생하면 TRIKAFTA 사용을 즉시 중단하고 의사에게 연락하거나 응급실로 가도록 환자에게 권고하십시오. [see Warnings and Precautions (5.2)].

백내장

ivacaftor 함유 요법을 받는 일부 소아 및 청소년에서 눈 수정체 이상(백내장)이 나타났다는 사실을 환자에게 알리십시오. TRIKAFTA 치료를 시작하는 소아 환자에게는 기준 및 추적 안과 검사를 실시해야 합니다. [see Warnings and Precautions (5.5) and Use in Specific Populations (8.4)].

투여

TRIKAFTA는 지방이 함유된 음식과 함께 복용할 때 체내 흡수가 가장 잘 된다는 사실을 환자에게 알리십시오. 일반적인 CF 식단은 이 요구 사항을 충족합니다. 예로는 계란, 버터, 땅콩 버터, 전유 유제품(전유, 치즈, 요구르트 등) 등이 있습니다. [see Dosage and Administration (2.2) and Clinical Pharmacology (12.3)].

TRIKAFTA [see Dosage and Administration (2.5)] 용량을 놓친 경우 환자에게 어떻게 해야 하는지 알려야 합니다.

• 아침 또는 저녁 용량을 일반적으로 복용하는 시간으로부터 6시간 이내에 놓친 경우, 환자는 가능한 한 빨리 지방이 함유된 음식과 함께 처방된 용량을 복용하도록 지시받아야 합니다.
• 6시간 이상 경과한 경우:
  • 아침 용량을 일반적으로 복용하는 시간으로부터 6시간 이상 경과한 경우, 환자는 가능한 한 빨리 아침 용량을 복용하고 저녁 용량은 복용하지 않도록 지시받아야 합니다. 환자는 다음 예정된 아침 용량을 평소 시간에 복용해야 합니다.
  • 저녁 용량을 일반적으로 복용하는 시간으로부터 6시간 이상 경과한 경우, 환자는 놓친 저녁 용량을 복용하지 않도록 지시받아야 합니다. 환자는 다음 예정된 아침 용량을 평소 시간에 복용해야 합니다.
• 환자는 아침과 저녁 용량을 동시에 복용하지 않도록 지시받아야 합니다.
• 질문이 있는 경우 의료 서비스 제공자에게 문의하도록 환자에게 권고해야 합니다.