의약품 제조업체: Vertex Pharmaceuticals Incorporated (Updated: 2024-06-28)
처방 정보의 주요 내용
TRIKAFTA® (엘렉사카프토르, 테자카프토르 및 이바카프토르 정제; 이바카프토르 정제), 경구 투여용 공동 포장
TRIKAFTA® (엘렉사카프토르, 테자카프토르 및 이바카프토르 구강 과립; 이바카프토르 구강 과립), 공동 포장
미국 최초 승인: 2019
최근 주요 변경 사항
적응증 및 사용법
TRIKAFTA는 CFTR 촉진제인 이바카프토르, 테자카프토르 및 엘렉사카프토르의 조합으로, CFTR 유전자에 적어도 하나의 F508del 돌연변이가 있거나 in vitro 데이터에 따라 반응성이 있는 CFTR 유전자의 돌연변이가 있는 2세 이상의 낭포성 섬유증(CF) 환자의 치료에 사용됩니다. 환자의 유전자형이 알려지지 않은 경우, FDA 승인을 받은 CF 돌연변이 검사를 사용하여 적어도 하나의 F508del 돌연변이 또는 in vitro 데이터에 따라 반응성이 있는 돌연변이가 있는지 확인해야 합니다. (1)
투여량 및 투여 방법
| 성인 및 2세 이상 소아 환자에 대한 권장 투여량 | |||
|---|---|---|---|
| 연령 | 체중 | 아침 투여량 | 저녁 투여량 |
| 2세 이상 6세 미만 | 14kg 미만 | 엘렉사카프토르 80mg/테자카프토르 40mg/이바카프토르 60mg 구강 과립이 들어 있는 1포 | 이바카프토르 59.5mg 구강 과립이 들어 있는 1포 |
| 14kg 이상 | 엘렉사카프토르 100mg/테자카프토르 50mg/이바카프토르 75mg 구강 과립이 들어 있는 1포 | 이바카프토르 75mg 구강 과립이 들어 있는 1포 | |
| 6세 이상 12세 미만 | 30kg 미만 | 엘렉사카프토르 50mg/테자카프토르 25mg/이바카프토르 37.5mg이 각각 함유된 정제 2정 | 이바카프토르 75mg 정제 1정 |
| 30kg 이상 | 엘렉사카프토르 100mg/테자카프토르 50mg/이바카프토르 75mg이 각각 함유된 정제 2정 | 이바카프토르 150mg 정제 1정 | |
| 12세 이상 | – | 엘렉사카프토르 100mg/테자카프토르 50mg/이바카프토르 75mg이 각각 함유된 정제 2정 | 이바카프토르 150mg 정제 1정 |
투여형 및 강도
정제:
- elexacaftor 50mg, tezacaftor 25mg 및 ivacaftor 37.5mg가 포함된 고정용량 조합으로 ivacaftor 75mg와 함께 포장됨;
- elexacaftor 100mg, tezacaftor 50mg 및 ivacaftor 75mg가 포함된 고정용량 조합으로 ivacaftor 150mg와 함께 포장됨. (3)
구강용 과립:
- elexacaftor 100mg, tezacaftor 50mg 및 ivacaftor 75mg가 포함된 단위 용량 팩킷으로 ivacaftor 75mg와 함께 포장됨;
- elexacaftor 80mg, tezacaftor 40mg 및 ivacaftor 60mg가 포함된 단위 용량 팩킷으로 ivacaftor 59.5mg와 함께 포장됨. (3)
금기사항
없음. (4)
경고 및 주의사항
- 트랜스아미나제 상승 및 간 손상: 간경변 및 문맥고혈압을 갖는 환자에서 TRIKAFTA 수용 중 간 기능 부전으로 이식이 필요한 경우가 보고되었습니다. 기존에 진행된 간 질환(예: 간경변, 문맥고혈압, 복수, 간성 뇌증으로 입증된)이 있는 경우에는 이익이 위험을 초월할 것으로 예상되지 않는 한 TRIKAFTA의 사용을 피해야 합니다. 이러한 환자들에서 사용하는 경우, 치료 시작 후 면밀히 모니터링해야 합니다. TRIKAFTA로 치료받은 CF 환자에서 트랜스아미나제 또는 빌리루빈의 단독 상승이 관찰되었습니다. 일부 경우에는 트랜스아미나제 상승이 총 빌리루빈 및/또는 국제 표준화 비율(INR)의 상승과 관련되어 있으며, 이로 인해 환자가 중재를 위해 입원하는 경우도 있었으며, 기존 간 질환이 없는 환자들도 포함되었습니다. 간 기능 검사(ALT, AST 및 빌리루빈)를 모니터링합니다. 현저한 상승이 있을 경우 투여를 중단합니다. 간담도 질환 또는 간 기능 검사 상승의 병력이 있는 환자에서는 더 자주 모니터링합니다. (2.2, 5.1, 8.7)
- 과민반응: TRIKAFTA의 시판 후 단계에서 혈관부종 및 아나필락시스가 보고되었습니다. 과민반응이 발생한 경우 적절한 치료를 시작합니다. (5.2)
- CYP3A 유도제와 함께 사용: 강력한 CYP3A 유도제(예: 리팜핀, 성요한초)와의 동시 사용은 ivacaftor 노출을 상당히 줄이고 elexacaftor 및 tezacaftor 노출을 줄일 것으로 예상되어 TRIKAFTA의 효능을 감소시킬 수 있습니다. 따라서 함께 사용하는 것은 권장되지 않습니다. (5.3, 7.1, 12.3)
- 백내장: ivacaftor를 포함한 요법으로 치료받은 소아 환자에서 비선천적 수정체 혼탁/백내장이 보고되었습니다. TRIKAFTA 치료를 시작하는 소아 환자들은 기준선과 후속 검사를 권장합니다. (5.5, 8.4)
부작용
TRIKAFTA에 대한 가장 흔한 약물 부작용(≥5%의 환자 및 플라시보보다 ≥1% 더 높은 빈도)은 두통, 상기도 감염, 복통, 설사, 피부 발진, 알라닌 아미노트랜스퍼라제 증가, 비강 폐색, 혈액 크레아틴 포스포키나제 증가, 아스파르트산 아미노트랜스퍼라제 증가, 비루비, 비염, 인플루엔자, 부비동염 및 혈액 빌리루빈 증가였습니다. (6.1)
의심되는 부작용을 보고하기 위해서는 Vertex Pharmaceuticals Incorporated에 1-877-634-8789 또는 FDA에 1-800-FDA-1088 또는 www.fda.gov/medwatch로 연락하세요.
약물 상호작용
환자 상담 정보 및 FDA 승인된 환자용 라벨에 대한 정보는 17번을 참조하십시오.
개정: 8/2023
목차
FULL PRESCRIBING INFORMATION: CONTENTS*
1 적응증 및 용법
2 용량 및 투여
2.1 성인 및 2세 이상 소아 환자에 권장되는 용량
2.2 간 장애 환자에 권장되는 용량
2.3 CYP3A 저해제를 복용하는 환자의 용량 수정
2.4 복용하지 않은 용량에 대한 권장 사항
2.5 투여 정보
3 제형 및 함량
4 금기
5 경고 및 주의사항
5.1 트랜스아미나제 상승 및 간 손상
5.2 아나필락시스를 포함한 과민 반응
5.3 CYP3A 유도제와의 병용
5.4 CYP3A 저해제와의 병용
5.5 백내장
6 이상 반응
6.1 임상 시험 경험
6.2 시판 후 경험
7 약물 상호 작용
7.1 CYP3A 유도제
7.2 CYP3A 저해제
7.3 시프로플록사신
7.4 CYP2C9 기질
7.5 운반체
7.6 호르몬 피임약
8 특정 집단에서의 사용
8.1 임신
8.2 수유
8.4 소아 사용
8.5 노인 사용
8.6 신장애
8.7 간 장애
8.8 중증 폐 기능 장애 환자
10 과다 복용
11 설명
12 임상 약리학
12.1 작용 기전
12.2 약력학
12.3 약동학
13 비임상 독성학
13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식 능력 장애
14 임상 연구
14.1 시험 1
14.2 시험 2
16 공급/보관 및 취급 방법
17 환자 상담 정보
- *
- 전체 처방 정보에서 생략된 섹션이나 하위 섹션은 나열되지 않습니다.
1 적응증 및 용법
TRIKAFTA는 생후 2년 이상의 환자 중 낭포성 섬유증 막관통 조절 단백질 (CFTR) 유전자에 F508del 돌연변이가 최소 1개 이상 있거나 in vitro 데이터 [임상 약리학 (12.1) 참조]에 따라 반응성이 있는 CFTR 유전자 돌연변이가 있는 환자의 낭포성 섬유증(CF) 치료에 사용됩니다.
환자의 유전자형을 알 수 없는 경우, FDA 승인을 받은 CF 돌연변이 검사를 사용하여 F508del 돌연변이가 최소 1개 이상 있거나 in vitro 데이터에 따라 반응성이 있는 돌연변이가 있는지 확인해야 합니다.
2 투여 및 관리
2.1 성인 및 2세 이상 소아 환자에서 권장 용량
성인 및 2세 이상 소아 환자에 대한 권장 용량은 표 1에 나와 있습니다. 아침과 저녁 용량은 약 12시간 간격으로 복용해야 합니다. TRIKAFTA는 경구 투여합니다.
| 연령 | 체중 | 아침 용량 | 저녁 용량 |
|---|---|---|---|
| 2세 이상 6세 미만 | 14kg 미만 | 1포(엘렉사카프토르 80mg/테자카프토르 40mg/이바카프토르 60mg 함유) 경구 과립 | 1포(이바카프토르 59.5mg 함유) 경구 과립 |
| 14kg 이상 | 1포(엘렉사카프토르 100mg/테자카프토르 50mg/이바카프토르 75mg 함유) 경구 과립 | 1포(이바카프토르 75mg 함유) 경구 과립 | |
| 6세 이상 12세 미만 | 30kg 미만 | 엘렉사카프토르 50mg/테자카프토르 25mg/이바카프토르 37.5mg 정제 2정(엘렉사카프토르 100mg/테자카프토르 50mg/이바카프토르 75mg 총 용량) | 이바카프토르 75mg 정제 1정 |
| 30kg 이상 | 엘렉사카프토르 100mg/테자카프토르 50mg/이바카프토르 75mg 정제 2정(엘렉사카프토르 200mg/테자카프토르 100mg/이바카프토르 150mg 총 용량) | 이바카프토르 150mg 정제 1정 | |
| 12세 이상 | 엘렉사카프토르 100mg/테자카프토르 50mg/이바카프토르 75mg 정제 2정(엘렉사카프토르 200mg/테자카프토르 100mg/이바카프토르 150mg 총 용량) | 이바카프토르 150mg 정제 1정 |
2.2 간 기능 장애 환자에 대한 권장 용량
- 경증 간 기능 장애 (Child-Pugh Class A): 용량 조절은 권장되지 않습니다 [특정 인구 집단에서의 사용 (8.7) 및 임상 약리학 (12.3) 참조]. TRIKAFTA의 권장 용량은 표 1을 참조하십시오. 간 기능 검사는 면밀히 모니터링해야 합니다 [경고 및 주의 사항 (5.1) 및 유해 반응 (6) 참조].
- 중등도 간 기능 장애 (Child-Pugh Class B): 치료는 권장되지 않습니다. 중등도 간 기능 장애 환자에서 TRIKAFTA의 사용은 명확한 의학적 필요가 있고 이점이 위험을 초과하는 경우에만 고려해야 합니다. 사용하는 경우, TRIKAFTA는 감소된 용량으로 주의 깊게 사용해야 합니다 (표 2 참조) [특정 인구 집단에서의 사용 (8.7) 및 임상 약리학 (12.3) 참조]. 간 기능 검사는 면밀히 모니터링해야 합니다 [경고 및 주의 사항 (5.1) 및 유해 반응 (6) 참조]. 중등도 간 기능 장애 (Child-Pugh Class B) 환자에 대한 권장 용량은 표 2에 나와 있습니다.
| 연령 | 체중 | 아침 용량 | 저녁 용량 |
|---|---|---|---|
| 2세 이상 6세 미만 | 14kg 미만 | 다음과 같은 주간 투약 일정:
|
이바카프토르 경구 과립의 저녁 용량은 없습니다. |
| 14kg 이상 | 다음과 같은 주간 투약 일정:
|
이바카프토르 경구 과립의 저녁 용량은 없습니다. | |
| 6세 이상 12세 미만 | 30kg 미만 | 다음과 같은 교대 일일 투약 일정:
|
이바카프토르 정제의 저녁 용량은 없습니다. |
| 30kg 이상 | 다음과 같은 교대 일일 투약 일정:
|
이바카프토르 정제의 저녁 용량은 없습니다. | |
| 12세 이상 | 다음과 같은 교대 일일 투약 일정:
|
이바카프토르 정제의 저녁 용량은 없습니다. |
- 중증 간 기능 저하 (Child-Pugh Class C): 사용해서는 안 됩니다. TRIKAFTA는 중증 간 기능 저하 (Child-Pugh Class C) 환자에서 연구되지 않았지만, 노출량은 중등도 간 기능 저하 환자보다 높을 것으로 예상됩니다. [경고 및 주의 사항 (5.1), 유해 반응 (6), 특정 집단에서의 사용 (8.7) 및 임상 약리 (12.3) 참조].
2.3 CYP3A 억제제를 복용하는 환자의 용량 조절
표 3은 강력한 (예: 케토코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 보리코나졸, 텔리트로마이신 및 클라리스로마이신) 또는 중등도 (예: 플루코나졸, 에리스로마이신) CYP3A 억제제와 함께 투여할 때 TRIKAFTA에 대한 권장 용량 조절을 설명합니다. TRIKAFTA 치료 중에 자몽을 함유한 음식이나 음료는 피하십시오. [경고 및 주의 사항 (5.4), 약물 상호 작용 (7.2) 및 임상 약리 (12.3) 참조].
| 연령 | 체중 | 중등도 CYP3A 억제제 | 강력한 CYP3A 억제제 |
|---|---|---|---|
| 2세 이상 6세 미만 | 14kg 미만 | 교대 일일 투약 일정은 다음과 같습니다:
저녁 이바카프토르 경구 과립 포는 복용하지 않습니다. |
약 3~4일 간격으로 일주일에 2회 아침에 1포(엘렉사카프토르 80mg/테자카프토르 40mg/이바카프토르 60mg 함유)를 복용합니다. 저녁 이바카프토르 경구 과립 포는 복용하지 않습니다. |
| 14kg 이상 | 교대 일일 투약 일정은 다음과 같습니다:
저녁 이바카프토르 경구 과립 포는 복용하지 않습니다. |
약 3~4일 간격으로 일주일에 2회 아침에 1포(엘렉사카프토르 100mg/테자카프토르 50mg/이바카프토르 75mg 함유)를 복용합니다. 저녁 이바카프토르 경구 과립 포는 복용하지 않습니다. |
|
| 6세 이상 | 30kg 미만 | 교대 일일 투약 일정은 다음과 같습니다:
저녁 이바카프토르 정제 용량은 복용하지 않습니다. |
약 3~4일 간격으로 일주일에 2회 아침에 엘렉사카프토르 50mg/테자카프토르 25mg/이바카프토르 37.5mg 정제 2정(엘렉사카프토르 100mg/테자카프토르 50mg/이바카프토르 75mg 총 용량)을 복용합니다. 저녁 이바카프토르 정제 용량은 복용하지 않습니다. |
| 30kg 이상 | 교대 일일 투약 일정은 다음과 같습니다:
저녁 이바카프토르 정제 용량은 복용하지 않습니다. |
약 3~4일 간격으로 일주일에 2회 아침에 엘렉사카프토르 100mg/테자카프토르 50mg/이바카프토르 75mg 정제 2정(엘렉사카프토르 200mg/테자카프토르 100mg/이바카프토르 150mg 총 용량)을 복용합니다. 저녁 이바카프토르 정제 용량은 복용하지 않습니다. |
|
| 12세 이상 | 교대 일일 투약 일정은 다음과 같습니다:
저녁 이바카프토르 정제 용량은 복용하지 않습니다. |
약 3~4일 간격으로 일주일에 2회 아침에 엘렉사카프토르 100mg/테자카프토르 50mg/이바카프토르 75mg 정제 2정(엘렉사카프토르 200mg/테자카프토르 100mg/이바카프토르 150mg 총 용량)을 복용합니다. 저녁 이바카프토르 정제 용량은 복용하지 않습니다. |
2.4 누락된 복용량에 대한 권장 사항
아침 또는 저녁 복용량을 누락한 후 6시간 이내라면, 환자는 가능한 한 빨리 누락된 복용량을 복용하고 원래 일정을 유지해야 합니다.
다음과 같은 경우 6시간 이상 경과했다면:
- 아침 복용량을 누락한 경우, 환자는 가능한 한 빨리 누락된 복용량을 복용해야 하며 저녁 복용량은 복용하지 않아야 합니다. 다음 예정된 아침 복용량은 평소 시간에 복용해야 합니다.
- 저녁 복용량을 누락한 경우, 환자는 누락된 복용량을 복용하지 않아야 합니다. 다음 예정된 아침 복용량은 평소 시간에 복용해야 합니다.
아침과 저녁 복용량은 동시에 복용해서는 안 됩니다.
2.5 투약 정보
TRIKAFTA 정제 또는 구강용 과립은 지방 함유 식품과 함께 투여하십시오. 버터 또는 오일로 조리된 식사 또는 간식, 계란, 땅콩버터, 치즈, 견과류, 전유 또는 고기가 포함된 식사 또는 간식은 지방 함유 식품의 예입니다. [임상 약리학 (12.3) 참조].
3 제형 및 함량
정제:
엘렉사카프터 50 mg, 테자카프터 25 mg 및 이바카프터 37.5 mg가 함께 포장되고 이바카프터 75 mg를 포함하는 고정 용량 복합제:
- 엘렉사카프터, 테자카프터 및 이바카프터 정제는 연한 주황색이며, 캡슐 모양이며 한쪽에 “T50″가 각인되고 다른 쪽이 평평합니다.
- 이바카프터 정제는 연한 파랑색이며, 캡슐 모양이며 한쪽에 검은색 잉크로 “V 75″가 인쇄되고 다른 쪽이 평평합니다.
엘렉사카프터 100 mg, 테자카프터 50 mg 및 이바카프터 75 mg가 함께 포장되고 이바카프터 150 mg를 포함하는 고정 용량 복합제:
- 엘렉사카프터, 테자카프터 및 이바카프터 정제는 주황색이며, 캡슐 모양이며 한쪽에 “T100″가 각인되고 다른 쪽이 평평합니다.
- 이바카프터 정제는 연한 파랑색이며, 캡슐 모양이며 한쪽에 검은색 잉크로 “V 150″가 인쇄되고 다른 쪽이 평평합니다.
경구용 과립:
엘렉사카프터 100 mg, 테자카프터 50 mg 및 이바카프터 75 mg를 포함하고 이바카프터 75 mg 경구용 과립과 함께 포장된 고정 용량 복합 경구용 과립:
- 엘렉사카프터, 테자카프터 및 이바카프터 경구용 과립은 흰색에서 회백색이며, 단맛이 나고 향이 없는 약 2 mm 직경의 과립으로 흰색과 주황색 단위 용량 포장에 들어있습니다.
- 이바카프터 경구용 과립은 흰색에서 회백색이며, 단맛이 나고 향이 없는 약 2 mm 직경의 과립으로 흰색과 분홍색 단위 용량 포장에 들어있습니다.
엘렉사카프터 80 mg, 테자카프터 40 mg, 이바카프터 60 mg를 포함하고 이바카프터 59.5 mg 경구용 과립과 함께 포장된 고정 용량 복합 경구용 과립:
- 엘렉사카프터, 테자카프터 및 이바카프터 경구용 과립은 흰색에서 회백색이며, 단맛이 나고 향이 없는 약 2 mm 직경의 과립으로 흰색과 파랑색 단위 용량 포장에 들어있습니다.
- 이바카프터 경구용 과립은 흰색에서 회백색이며, 단맛이 나고 향이 없는 약 2 mm 직경의 과립으로 흰색과 녹색 단위 용량 포장에 들어있습니다.
4 금기사항
없음.
5 경고 및 주의사항
5.1 상승된 트랜스아미나제 및 간 손상
TRIKAFTA를 투여받는 동안 간경변증 및 문맥 고혈압이 있는 환자에서 간 이식으로 이어지는 간부전이 보고되었습니다. 간경변증, 문맥 고혈압, 복수, 간성 뇌병증과 같은 기존의 진행된 간 질환이 있는 환자의 경우 이점이 위험성을 능가할 것으로 예상되지 않는 한 TRIKAFTA를 사용하지 마십시오. 이러한 환자에게 사용하는 경우, 치료 시작 후 면밀히 모니터링해야 합니다 [투여 및 관리 (2.2), 유해 반응 (6), 특정 인구 집단에서의 사용 (8.7) 및 임상 약리학 (12.3) 참조].
TRIKAFTA로 치료받은 CF 환자에서 트랜스아미나제 또는 빌리루빈의 고립된 상승이 관찰되었습니다. 경우에 따라 트랜스아미나제 상승은 총 빌리루빈 및/또는 국제 표준화 비율 (INR)의 동반 상승과 관련이 있었으며, 기존의 간 질환 병력이 없는 환자를 포함하여 환자가 개입을 위해 입원하게 되었습니다.
TRIKAFTA를 시작하기 전에 모든 환자에 대해 간 기능 검사(ALT, AST 및 빌리루빈)를 평가하는 것이 좋으며, 치료 첫 해 동안 3개월마다, 그 이후로는 매년 평가해야 합니다. 간 기능 검사가 유의하게 상승하는 경우, 예를 들어 ALT 또는 AST가 정상 상한치(ULN)의 5배를 초과하거나 ALT 또는 AST가 ULN의 3배를 초과하고 빌리루빈이 ULN의 2배를 초과하는 경우, 투약을 중단하고 이상이 해결될 때까지 실험실 검사를 면밀히 모니터링해야 합니다. 간 기능 검사 상승이 해결된 후, 치료 재개의 이점과 위험을 고려하십시오. 간담도 질환 또는 간 기능 검사 상승 병력이 있는 환자의 경우, 더 빈번한 모니터링을 고려해야 합니다 [투여 및 관리 (2.2), 유해 반응 (6), 특정 인구 집단에서의 사용 (8.7) 및 임상 약리학 (12.3) 참조].
5.2 과민 반응, 아나필락시스 포함
시판 후 설정에서 안지오에데마 및 아나필락시스 사례를 포함한 과민 반응이 보고되었습니다 [유해 반응 (6.2) 참조]. 치료 중에 심각한 과민 반응의 징후 또는 증상이 나타나면 TRIKAFTA를 중단하고 적절한 치료를 시작하십시오. TRIKAFTA로 치료를 재개할지 여부를 결정하기 위해 개별 환자의 이점과 위험을 고려하십시오.
5.3 CYP3A 유도제와의 병용
강력한 CYP3A 유도제를 병용하면 이바카프토르에 대한 노출이 크게 감소하고 엘렉사카프토르와 테자카프토르에 대한 노출이 감소할 것으로 예상되므로 TRIKAFTA의 치료 효과가 감소할 수 있습니다. 따라서 강력한 CYP3A 유도제와의 병용은 권장되지 않습니다 [약물 상호 작용 (7.1) 및 임상 약리학 (12.3) 참조].
5.4 CYP3A 억제제와의 병용
강력하거나 중간 정도의 CYP3A 억제제와 병용하면 엘렉사카프토르, 테자카프토르 및 이바카프토르에 대한 노출이 증가합니다. 따라서 중간 정도 또는 강력한 CYP3A 억제제와 병용하여 사용하는 경우 TRIKAFTA의 용량을 줄여야 합니다 [투여 및 관리 (2.3), 약물 상호 작용 (7.2) 및 임상 약리학 (12.3) 참조].
5.5 백내장
이바카프토르 함유 요법으로 치료받은 소아 환자에서 비선천성 수정체 혼탁 사례가 보고되었습니다. 일부 사례에서 코르티코스테로이드 사용, 방사선 노출과 같은 다른 위험 요인이 있었지만, 이바카프토르 치료와 관련된 가능한 위험을 배제할 수 없습니다. TRIKAFTA 치료를 시작하는 소아 환자의 경우 기저 및 추적 안과 검사를 권장합니다 [특정 인구 집단에서의 사용 (8.4) 참조].
6 부작용
다음 임상적으로 중요한 유해 반응은 라벨의 다른 섹션에서 자세히 설명됩니다.
- AST 및 ALT 상승 및 간 손상 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조]
- 아나필락시스를 포함한 과민 반응 [경고 및 주의 사항 (5.2) 참조]
- 백내장 [경고 및 주의 사항 (5.5) 참조]
6.1 임상 시험 경험
임상 시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로 약물의 임상 시험에서 관찰된 유해 반응 발생률을 다른 약물의 임상 시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며 임상 실무에서 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.
TRIKAFTA의 안전성 프로파일은 24주 및 4주 치료 기간의 두 가지 이중맹검, 대조군 임상 시험(시험 1 및 2)에서 12세 이상의 CF 환자 510명의 데이터를 기반으로 합니다. 적격 환자는 또한 오픈 라벨 연장 안전성 연구(최대 96주 동안 TRIKAFTA)에 참여할 수 있었습니다. 두 가지 대조군 임상 시험에서 12세 이상의 환자 총 257명이 TRIKAFTA를 최소한 1회 투여 받았습니다.
또한 다음 임상 시험이 수행되었습니다. [특정 인구 집단에서의 사용 (8.4) 및 임상 약리학 (12.3) 참조]
- F508del 돌연변이에 대해 동형 접합 또는 F508del 돌연변이에 대해 이형 접합이고 두 번째 대립 유전자에 CFTR 단백질을 생성하지 않거나 이바카프토르 및 테자카프토르/이바카프토르에 반응하지 않는 CFTR 단백질을 생성하는 돌연변이를 가진 6세에서 12세 미만의 CF 환자 66명을 대상으로 한 24주 오픈 라벨 시험(시험 3).
- 최소한 하나의 F508del 돌연변이 또는 TRIKAFTA에 반응하는 것으로 알려진 돌연변이를 가진 2세에서 6세 미만의 CF 환자 75명을 대상으로 한 24주 오픈 라벨 시험(시험 4).
시험 1에서 유해 사건으로 인해 연구 약물을 조기에 중단한 환자의 비율은 TRIKAFTA 치료 환자의 경우 1%, 위약 치료 환자의 경우 0%였습니다.
시험 1에서 위약에 비해 TRIKAFTA 치료 환자에서 더 자주 발생한 심각한 유해 반응은 발진(1% 대 <1%) 및 인플루엔자(1% 대 0%)였습니다. 시험 1, 2, 3 및 4에서 사망자는 없었습니다.
표 4는 24주 위약 대조군, 병행군 시험(시험 1)에서 TRIKAFTA 치료 환자의 ≥5% 및 위약보다 ≥1% 높은 유해 반응을 보여줍니다.
| 유해 약물 반응 (선호 용어) |
TRIKAFTA N=202 n (%) |
위약 N=201 n (%) |
|---|---|---|
| 두통 | 35 (17) | 30 (15) |
| 상기도 감염* | 32 (16) | 25 (12) |
| 복통† | 29 (14) | 18 (9) |
| 설사 | 26 (13) | 14 (7) |
| 발진‡ | 21 (10) | 10 (5) |
| 알라닌 아미노트랜스퍼라제 증가 | 20 (10) | 7 (3) |
| 비충혈 | 19 (9) | 15 (7) |
| 혈액 크레아틴 인산화효소 증가 | 19 (9) | 9 (4) |
| 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 증가 | 19 (9) | 4 (2) |
| 콧물 | 17 (8) | 6 (3) |
| 비염 | 15 (7) | 11 (5) |
| 인플루엔자 | 14 (7) | 3 (1) |
| 축농증 | 11 (5) | 8 (4) |
| 혈액 빌리루빈 증가 | 10 (5) | 2 (1) |
TRIKAFTA 치료를 받은 환자에서 위약군보다 ≥1% 이상 높고 2%에서 <5%의 빈도로 발생한 추가적인 이상 반응은 다음과 같습니다. 팽만감, 복부 팽만, 결막염, 인두염, 호흡기 감염, 편도선염, 요로 감염, C-반응성 단백질 증가, 저혈당, 현기증, 월경통, 여드름, 습진 및 가려움증.
시험 2, 3 및 4에 등록된 CF 환자의 안전성 프로파일은 시험 1에서 관찰된 것과 유사했습니다.
발진 사건
시험 1에서 발진 사건의 전반적인 발생률은 TRIKAFTA 치료를 받은 환자의 경우 10%, 위약군 환자의 경우 5%였습니다( 표 4 참조). 발진 사건의 발생률은 여성 TRIKAFTA 치료를 받은 환자(16%)에서 남성 TRIKAFTA 치료를 받은 환자(5%)보다 높았습니다.
호르몬 피임약은 발진 발생에 역할을 할 수 있습니다. 호르몬 피임약을 복용하는 환자에서 발진이 발생하면 TRIKAFTA와 호르몬 피임약을 중단하는 것을 고려하십시오. 발진이 해결된 후에는 호르몬 피임약 없이 TRIKAFTA를 재개하는 것을 고려하십시오. 발진이 재발하지 않으면 호르몬 피임약을 재개하는 것을 고려할 수 있습니다.
실험실 및 생체 신호 이상
간 기능 검사 상승
시험 1에서 최대 트랜스아미나제(ALT 또는 AST) >8, >5 또는 >3 × ULN의 발생률은 TRIKAFTA 치료를 받은 환자의 경우 1%, 2% 및 8%, 위약군 환자의 경우 1%, 1% 및 5%였습니다. 트랜스아미나제 상승(AST 및/또는 ALT)의 이상 반응 발생률은 TRIKAFTA 치료를 받은 환자의 경우 11%, 위약군 환자의 경우 4%였습니다.
시험 1에서 최대 총 빌리루빈 상승 >2 × ULN의 발생률은 TRIKAFTA 치료를 받은 환자의 경우 4%, 위약군 환자의 경우 <1%였습니다. 최대 간접 및 직접 빌리루빈 상승 >1.5 × ULN은 각각 TRIKAFTA 치료를 받은 환자의 11% 및 3%에서 발생했습니다. TRIKAFTA 치료를 받은 환자 중 최대 직접 빌리루빈 상승 >2 × ULN이 발생한 환자는 없었습니다.
시험 3에서 6세 이상 12세 미만 환자의 경우 최대 트랜스아미나제(ALT 또는 AST) >8, >5 및 >3 × ULN의 발생률은 각각 0%, 1.5% 및 10.6%였습니다. TRIKAFTA 치료를 받은 환자 중 트랜스아미나제 상승 >3 × ULN이 발생하고 총 빌리루빈 상승 >2 × ULN이 동반되거나 트랜스아미나제 상승으로 인해 치료를 중단한 환자는 없었습니다.
시험 4에서 2세 이상 6세 미만 환자의 경우 최대 트랜스아미나제(ALT 또는 AST) > 8, > 5 및 > 3 × ULN의 발생률은 각각 1.3%, 2.7% 및 8.0%였습니다. TRIKAFTA 치료를 받은 환자 중 트랜스아미나제 상승 > 3 × ULN이 발생하고 총 빌리루빈 상승 > 2 × ULN이 동반된 환자는 없었습니다. 시험 4 중 한 환자는 치료 중단이 필요했고 나중에 오픈 라벨 연장 기간 동안 트랜스아미나제 상승으로 인해 TRIKAFTA를 중단했습니다.
크레아틴 키나아제 증가
시험 1에서 최대 크레아틴 키나아제 상승 >5 × ULN의 발생률은 TRIKAFTA 치료를 받은 환자의 경우 10%, 위약군 환자의 경우 5%였습니다. 크레아틴 키나아제 상승 >5 × ULN이 발생한 TRIKAFTA 치료를 받은 환자 중 14%(3/21)는 치료 중단이 필요했고 치료를 중단한 환자는 없었습니다.
혈압 상승
시험 1에서 TRIKAFTA 치료를 받은 환자의 경우 기준선 대비 평균 수축기 및 이완기 혈압의 최대 증가는 각각 3.5mmHg 및 1.9mmHg였습니다(기준선: 수축기 113mmHg, 이완기 69mmHg). 위약군 환자의 경우 각각 0.9mmHg 및 0.5mmHg였습니다(기준선: 수축기 114mmHg, 이완기 70mmHg).
수축기 혈압 >140mmHg이고 기준선 대비 10mmHg 증가가 두 번 이상 발생한 환자의 비율은 TRIKAFTA 치료를 받은 환자의 경우 4%, 위약군 환자의 경우 1%였습니다. 이완기 혈압 >90mmHg이고 기준선 대비 5mmHg 증가가 두 번 이상 발생한 환자의 비율은 TRIKAFTA 치료를 받은 환자의 경우 1%, 위약군 환자의 경우 2%였습니다.
발진에서 성별 차이를 제외하고 TRIKAFTA의 안전성 프로파일은 나이, 성별, 기준선 예측 FEV1(ppFEV1) 및 지리적 지역별 분석을 포함하여 모든 환자 하위 그룹에서 일반적으로 유사했습니다.
6.2 시판 후 경험
TRIKAFTA의 시판 후 사용 중 다음 이상 반응이 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에 항상 빈도를 신뢰할 수 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립할 수 있는 것은 아닙니다.
간담도계: 기존 간경변증 및 문맥 고혈압이 있는 환자에서 이식으로 이어지는 간부전. 트랜스아미나제(ALT 및 AST) 및 총 빌리루빈 상승이 동반되는 간 손상 [경고 및 주의 사항(5.1) 참조].
면역 체계 장애: 아나필락시스, 안지오에데마
7 약물 상호작용
다른 약물이 엘렉사카프토르/테자카프토르/이바카프토르에 미칠 수 있는 영향
7.1 CYP3A 유도제
엘렉사카프토르, 테자카프토르 및 이바카프토르는 CYP3A의 기질입니다(이바카프토르는 CYP3A의 민감한 기질임). CYP3A 유도제와의 병용 투여는 노출 감소를 초래하여 TRIKAFTA의 효능이 감소할 수 있습니다. 강력한 CYP3A 유도제인 리팜핀과 이바카프토르를 병용 투여하면 이바카프토르의 혈중 농도 시간 곡선 아래 면적(AUC)이 89% 감소했습니다. 강력한 CYP3A 유도제와 병용 투여하는 동안 엘렉사카프토르와 테자카프토르의 노출은 감소할 것으로 예상됩니다. 따라서 TRIKAFTA를 강력한 CYP3A 유도제와 병용 투여하는 것은 권장되지 않습니다 [경고 및 주의 사항 (5.3) 및 임상 약리 (12.3) 참조].
강력한 CYP3A 유도제의 예는 다음과 같습니다.
- 리팜핀, 리파부틴, 페노바르비탈, 카르바마제핀, 페니토인 및 세인트 존스 워트 (Hypericum perforatum)
7.2 CYP3A 억제제
강력한 CYP3A 억제제인 이트라코나졸과의 병용 투여는 엘렉사카프토르 AUC를 2.8배, 테자카프토르 AUC를 4.0~4.5배 증가시켰습니다. 이트라코나졸과 케토코나졸을 병용 투여하면 이바카프토르 AUC가 각각 15.6배와 8.5배 증가했습니다. 강력한 CYP3A 억제제와 병용 투여하는 경우 TRIKAFTA의 용량을 감소시켜야 합니다 [용법 및 용량 (2.3), 경고 및 주의 사항 (5.4) 및 임상 약리 (12.3) 참조].
강력한 CYP3A 억제제의 예는 다음과 같습니다.
- 케토코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸 및 보리코나졸
- 텔리트로마이신 및 클라리스로마이신
모델링 결과에 따르면 중등도 CYP3A 억제제와의 병용 투여는 엘렉사카프토르와 테자카프토르 AUC를 각각 약 1.9~2.3배와 2.1배 증가시킬 수 있습니다. 플루코나졸을 병용 투여하면 이바카프토르 AUC가 2.9배 증가했습니다. 중등도 CYP3A 억제제와 병용 투여하는 경우 TRIKAFTA의 용량을 감소시켜야 합니다 [용법 및 용량 (2.3), 경고 및 주의 사항 (5.4) 및 임상 약리 (12.3) 참조].
중등도 CYP3A 억제제의 예는 다음과 같습니다.
- 플루코나졸
- 에리스로마이신
CYP3A를 중등도로 억제하는 하나 이상의 성분을 함유한 자몽 주스와 TRIKAFTA를 병용 투여하면 엘렉사카프토르, 테자카프토르 및 이바카프토르의 노출이 증가할 수 있으므로 TRIKAFTA 치료 중에는 자몽을 함유한 음식이나 음료를 피해야 합니다 [용법 및 용량 (2.3) 참조].
7.3 시프로플록사신
시프로플록사신은 테자카프토르 또는 이바카프토르의 노출에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않았으며 엘렉사카프토르의 노출에 영향을 미치지 않을 것으로 예상됩니다. 따라서 TRIKAFTA를 시프로플록사신과 병용 투여하는 동안 용량 조절이 필요하지 않습니다 [임상 약리 (12.3) 참조].
엘렉사카프토르/테자카프토르/이바카프토르가 다른 약물에 미칠 수 있는 영향
7.4 CYP2C9 기질
이바카프토르는 CYP2C9를 억제할 수 있으므로 TRIKAFTA를 와파린과 병용 투여하는 동안 국제 표준화 비율(INR)을 모니터링하는 것이 좋습니다. TRIKAFTA에 의해 노출이 증가할 수 있는 다른 의약품으로는 글리메피리드와 글리피지드가 있으며, 이러한 의약품은 주의하여 사용해야 합니다 [임상 약리 (12.3) 참조].
7.5 수송체
이바카프토르 또는 테자카프토르/이바카프토르를 민감한 P-gp 기질인 디곡신과 병용 투여하면 디곡신 AUC가 1.3배 증가했으며, 이는 이바카프토르에 의한 P-gp의 약한 억제와 일치합니다. TRIKAFTA를 투여하면 P-gp의 민감한 기질인 의약품의 전신 노출이 증가하여 치료 효과와 부작용이 증가하거나 지속될 수 있습니다. 디곡신 또는 사이클로스포린, 에베로리무스, 시롤리무스 및 타크로리무스와 같이 치료 범위가 좁은 다른 P-gp 기질과 병용 투여하는 경우 주의를 기울이고 적절히 모니터링해야 합니다 [임상 약리 (12.3) 참조].
엘렉사카프토르와 M23-ELX는 in vitro에서 OATP1B1과 OATP1B3에 의한 흡수를 억제합니다. TRIKAFTA를 병용 투여하면 스타틴, 글리부라이드, 나테글리나이드 및 레파글리나이드와 같이 이러한 수송체의 기질인 의약품의 노출이 증가할 수 있습니다. OATP1B1 또는 OATP1B3의 기질과 병용 투여하는 경우 주의를 기울이고 적절히 모니터링해야 합니다 [임상 약리 (12.3) 참조]. 빌리루빈은 OATP1B1과 OATP1B3의 기질입니다.
7.6 호르몬 피임제
TRIKAFTA는 에티닐 에스트라디올/레보노르게스트렐과 함께 연구되었으며, 경구 피임제의 노출에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다. TRIKAFTA는 경구 피임제의 효능에 영향을 미치지 않을 것으로 예상됩니다.
8 특정 집단에서의 사용
8.1 임신
위험 요약
임산부에서 TRIKAFTA 또는 그 개별 성분인 elexacaftor, tezacaftor 및 ivacaftor의 사용에 대한 임상 시험에서 얻은 인체 데이터는 제한적이고 불완전하여 약물 관련 위험을 알려주지 못합니다. elexacaftor, tezacaftor 및 ivacaftor를 동시에 투여한 동물 생식 연구는 없지만, TRIKAFTA의 각 활성 성분에 대한 별도의 생식 및 발달 연구가 임신한 랫트와 토끼에서 수행되었습니다.
기관 형성 기간 동안 임신한 랫트와 토끼에 elexacaftor를 경구 투여한 동물 배아 태아 발달(EFD) 연구에서 랫트의 경우 최대 권장 인체 용량(MRHD)의 약 2배, 토끼의 경우 MRHD의 약 4배에 해당하는 모체 노출을 유발하는 용량에서 기형 유발성 또는 발달에 유해한 영향이 나타나지 않았습니다[elexacaftor 및 그 대사체의 합산 AUC(랫트의 경우) 및 elexacaftor의 AUC(토끼의 경우) 기준]. 기관 형성 기간 동안 임신한 랫트와 토끼에 tezacaftor를 경구 투여한 연구에서 랫트의 경우 MRHD의 약 3배, 토끼의 경우 MRHD의 약 0.2배에 해당하는 모체 노출을 유발하는 용량에서 기형 유발성 또는 발달에 유해한 영향이 나타나지 않았습니다(tezacaftor 및 M1-TEZ의 합산 AUC 기준). 기관 형성 기간 동안 임신한 랫트와 토끼에 ivacaftor를 경구 투여한 연구에서 랫트의 경우 MRHD의 약 5배, 토끼의 경우 MRHD의 약 14배에 해당하는 모체 노출을 유발하는 용량에서 기형 유발성 또는 발달에 유해한 영향이 나타나지 않았습니다[ivacaftor 및 그 대사체의 합산 AUC(랫트의 경우) 및 ivacaftor의 AUC(토끼의 경우) 기준]. 기관 형성 기간부터 수유 기간까지 임신한 랫트에 elexacaftor, tezacaftor 또는 ivacaftor를 경구 투여한 후 발달에 유해한 영향은 관찰되지 않았으며, 각각 MRHD의 약 1배, 약 1배 및 3배에 해당하는 모체 노출을 유발하는 용량이었습니다[모체 및 대사체(들)의 합산 AUC 기준](자세한 내용은 데이터 참조).
지정된 모집단의 주요 선천적 기형 및 유산의 배경 위험은 알려져 있지 않습니다. 미국 일반 모집단에서 임상적으로 인지된 임신의 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2%~4% 및 15%~20%입니다.
데이터
동물 데이터
Elexacaftor
임신한 랫트에 기관 형성 기간(임신 6일~17일) 동안 투여한 EFD 연구에서 elexacaftor는 기형 유발성을 나타내지 않았으며, MRHD의 9배에 해당하는 노출에서 태아 생존율에 영향을 미치지 않았습니다(모체 용량 최대 40mg/kg/일에서 elexacaftor 및 그 대사체의 합산 AUC 기준). MRHD의 4배 이상에 해당하는 모체 노출을 유발하는 용량(25mg/kg/일 이상)에서 태아 평균 체중이 감소하는 것으로 나타났습니다. 임신한 토끼에 기관 형성 기간(임신 7일~20일) 동안 투여한 EFD 연구에서 elexacaftor는 MRHD의 4배에 해당하는 노출에서 기형 유발성을 나타내지 않았습니다(모체 용량 최대 125mg/kg/일에서 elexacaftor의 AUC 기준). 임신한 랫트에 임신 6일부터 수유 18일까지 투여한 출산 전후 발달(PPND) 연구에서 elexacaftor는 모체 용량 최대 10mg/kg/일(elexacaftor 및 그 대사체의 합산 AUC 기준으로 MRHD의 약 1배)에서 새끼에게 발달 결손을 유발하지 않았습니다. 임신한 랫트에서 elexacaftor의 태반 이동이 관찰되었습니다.
Tezacaftor
임신한 랫트에 기관 형성 기간(임신 6일~17일) 동안 투여한 EFD 연구와 임신한 토끼에 기관 형성 기간(임신 7일~20일) 동안 투여한 EFD 연구에서 tezacaftor는 각각 MRHD의 3배 및 0.2배에 해당하는 노출에서 기형 유발성을 나타내지 않았으며, 태아 발달 또는 생존율에 영향을 미치지 않았습니다(tezacaftor 및 M1-TEZ의 합산 AUC 기준). 토끼에서 모체 독성 용량(모체 용량 50mg/kg/일에서 tezacaftor 및 M1-TEZ의 합산 AUC 기준으로 MRHD의 약 1배에 해당하는 노출을 유발)에서 태아 체중이 감소하는 것으로 나타났습니다. 임신한 랫트에 임신 6일부터 수유 18일까지 투여한 PPND 연구에서 tezacaftor는 모체 용량 25mg/kg/일(tezacaftor 및 M1-TEZ의 합산 AUC 기준으로 MRHD의 약 1배에 해당하는 노출)에서 새끼에게 발달에 유해한 영향을 미치지 않았습니다. 모체 독성 용량(모체 체중 감소 기준)에서 태아 체중이 감소하고 귀 접힘, 눈 뜨기 및 몸 뒤집기 반사의 초기 발달 지연이 발생했으며, 이는 모체 경구 용량 50mg/kg/일에서 tezacaftor 및 M1-TEZ의 합산 AUC 기준으로 MRHD의 약 1배에 해당하는 노출을 유발했습니다. 임신한 랫트에서 tezacaftor의 태반 이동이 관찰되었습니다.
Ivacaftor
임신한 랫트에 기관 형성 기간(임신 7일~17일) 동안 투여한 EFD 연구와 임신한 토끼에 기관 형성 기간(임신 7일~19일) 동안 투여한 EFD 연구에서 ivacaftor는 각각 MRHD의 5배 및 14배에 해당하는 노출에서 기형 유발성을 나타내지 않았으며, 태아 생존율에 영향을 미치지 않았습니다[ivacaftor 및 그 대사체의 합산 AUC(랫트의 경우) 및 ivacaftor의 AUC(토끼의 경우) 기준]. 임신한 랫트에 임신 7일부터 수유 20일까지 투여한 PPND 연구에서 ivacaftor는 모체 경구 용량 최대 100mg/kg/일(ivacaftor 및 그 대사체의 합산 AUC 기준으로 MRHD의 3배에 해당하는 노출)에서 출산 또는 새끼의 성장 및 발달에 영향을 미치지 않았습니다. 모체 독성 용량(ivacaftor 및 그 대사체의 합산 AUC 기준으로 MRHD의 5배에 해당하는 노출을 유발)에서 태아 체중이 감소하는 것으로 나타났습니다. 임신한 랫트와 토끼에서 ivacaftor의 태반 이동이 관찰되었습니다.
8.2 수유
위험 요약
모유 중 엘렉사카프토르, 테자카프토르 또는 이바카프토르의 존재 여부, 모유 수유 아기에게 미치는 영향 또는 모유 생산에 미치는 영향에 대한 정보는 없습니다. 엘렉사카프토르, 테자카프토르 및 이바카프토르는 수유 암컷 쥐의 모유로 배설됩니다 (see Data). 모유 수유의 발달적 및 건강상 이점은 TRIKAFTA에 대한 어머니의 임상적 필요성과 TRIKAFTA 또는 기저 모성 질환으로 인해 모유 수유 아기에게 미칠 수 있는 잠재적 부작용과 함께 고려해야 합니다.
8.4 소아 사용
TRIKAFTA의 CF 치료에 대한 안전성 및 유효성은 CFTR 유전자에 적어도 하나의 F508del 돌연변이 또는 in vitro 데이터에 따른 반응성이 있는 CFTR 유전자의 돌연변이가 있는 2세 이상 18세 미만의 소아 환자에서 확립되었습니다. 12세 이상의 소아 환자에 대한 이 적응증에 대한 TRIKAFTA의 사용은 12세 이상의 CF 환자를 대상으로 한 두 건의 적절하고 잘 통제된 연구(시험 1 및 2)의 증거에 의해 뒷받침되었습니다 [see Adverse Reactions (6.1) and Clinical Studies (14)].
2세 이상 12세 미만의 소아 환자에 대한 이 적응증에 대한 TRIFAFTA의 사용은 다음을 기반으로 합니다.
- 시험 1, 한쪽 대립 유전자에 F508del 돌연변이가 있고 다른쪽 대립 유전자에 CFTR 단백질이 없거나 이바카프토르 및 테자카프토르/이바카프토르에 반응하지 않는 CFTR 단백질을 생성하는 돌연변이가 있는 12세 이상 18세 미만의 소아 환자 56명 [see Adverse Reactions (6) and Clinical Studies (14)].
- 시험 2, F508del 돌연변이에 대해 동형 접합인 12세 이상 18세 미만의 소아 환자 16명 [see Adverse Reactions (6) and Clinical Studies (14)].
- 시험 3, F508del 돌연변이에 대해 동형 접합이거나 한쪽 대립 유전자에 F508del 돌연변이가 있고 다른쪽 대립 유전자에 CFTR 단백질이 없거나 이바카프토르 및 테자카프토르/이바카프토르에 반응하지 않는 CFTR 단백질을 생성하는 돌연변이가 있는 6세 이상 12세 미만의 소아 환자 66명 [see Adverse Reactions (6) and Clinical Pharmacology (12.3)].
- 시험 4, 적어도 하나의 F508del 돌연변이 또는 TRIKAFTA에 반응하는 것으로 알려진 돌연변이가 있는 2세 이상 6세 미만의 소아 환자 75명 [see Adverse Reactions (6) and Clinical Pharmacology (12.3)].
2세 이상 12세 미만의 환자에서 TRIKAFTA의 유효성은 12세 이상의 환자에서 추론되었으며, 2세 이상 12세 미만의 환자에서 엘렉사카프토르, 테자카프토르 및 이바카프토르 노출 수준이 12세 이상의 환자에서 관찰된 노출 범위 내에 있다는 모집단 약동학 분석 결과에 의해 뒷받침되었습니다 [see Clinical Pharmacology (12.3)]. 6세 이상 12세 미만의 환자에서 TRIKAFTA의 안전성은 6세 이상 12세 미만의 환자 66명(기준선 평균 연령 9.3세)을 대상으로 한 24주 오픈 라벨 임상 시험에서 도출되었으며, 이들은 아침에 엘렉사카프토르 100 mg/테자카프토르 50 mg/이바카프토르 75 mg의 총 용량과 저녁에 이바카프토르 75 mg(체중 30 kg 미만의 환자) 또는 아침에 엘렉사카프토르 200 mg/테자카프토르 100 mg/이바카프토르 150 mg의 총 용량과 저녁에 이바카프토르 150 mg(체중 30 kg 이상의 환자)을 투여받았습니다(시험 3). 2세 이상 6세 미만의 환자에서 TRIKAFTA의 안전성은 2세 이상 6세 미만의 환자 75명(기준선 평균 연령 4.1세)을 대상으로 한 24주 오픈 라벨 임상 시험에서 도출되었으며, 이들은 아침에 엘렉사카프토르 80 mg/테자카프토르 40 mg/이바카프토르 60 mg의 총 용량과 저녁에 이바카프토르 59.5 mg(체중 10 kg 이상 14 kg 미만의 환자) 또는 아침에 엘렉사카프토르 100 mg/테자카프토르 50 mg/이바카프토르 75 mg의 총 용량과 저녁에 이바카프토르 75 mg(체중 14 kg 이상의 환자)을 투여받았습니다(시험 4). 이러한 시험에 참여한 환자의 안전성 프로파일은 시험 1에서 관찰된 프로파일과 유사했습니다 [see Adverse Reactions (6)].
2세 미만의 CF 환자에서 TRIKAFTA의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다.
Juvenile Animal Toxicity Data
출생 후 7일부터 35일까지 이바카프토르를 10 mg/kg/일 이상 (이바카프토르 및 그 대사체의 전신 노출을 기준으로 MRHD의 0.21배) 투여한 어린 쥐에서 백내장이 발견되었습니다. 이러한 발견은 나이가 더 많은 동물에서는 관찰되지 않았습니다 [경고 및 주의 사항 (5.5) 참조].
출생 후 21일부터 35일에서 49일까지 어린 쥐를 대상으로 테자카프토르를 사용하여 연구를 수행했습니다. 테자카프토르를 100 mg/kg/일 (테자카프토르 및 그 대사체 M1-TEZ의 합산 AUC를 기준으로 MRHD의 약 1.9배에 해당) 투여한 어린 쥐에서 경련과 사망이 관찰되었습니다. 30 mg/kg/일 (테자카프토르 및 그 대사체 M1-TEZ의 합산 AUC를 기준으로 MRHD의 약 0.8배에 해당)에서 무효용량 수준이 확인되었습니다. 발견은 용량 의존적이었으며, 테자카프토르 투여를 출생 후 기간 (PND 7, 인간 신생아에 해당) 초기에 시작했을 때 일반적으로 더 심각했습니다. 테자카프토르와 그 대사체 M1-TEZ는 P-당단백질의 기질입니다. 어린 쥐의 뇌에서 P-당단백질 활성이 낮아 테자카프토르와 M1-TEZ의 뇌 수준이 높아졌습니다. 이러한 발견은 P-당단백질 활성 수준이 성인에서 관찰된 수준과 동일한 2세 이상의 지정된 소아 인구에는 관련이 없습니다.
8.6 신장 장애
TRIKAFTA는 중증 신장 장애 또는 말기 신장 질환 환자에서 연구되지 않았습니다. 경증 (eGFR 60~<90 mL/min/1.73 m2) 또는 중등도 (eGFR 30~<60 mL/min/1.73 m2) 신장 장애 환자의 경우 용량 조절을 권장하지 않습니다. 중증 (eGFR <30 mL/min/1.73 m2) 신장 장애 또는 말기 신장 질환 환자의 경우 주의하여 사용하십시오 [임상 약리학 (12.3) 참조].
8.7 간 장애
- 경증 간 장애 (Child-Pugh Class A): 용량 조절을 권장하지 않습니다. 간 기능 검사를 면밀히 모니터링해야 합니다.
-
중등도 간 장애 (Child-Pugh Class B): 치료를 권장하지 않습니다. 중등도 간 장애 환자의 경우 명확한 의학적 필요가 있고 이점이 위험을 초과하는 경우에만 TRIKAFTA 사용을 고려해야 합니다. 중등도 간 장애 환자에게 사용하는 경우 TRIKAFTA는 감소된 용량으로 사용해야 합니다 [용량 및 투여 (2.2) 참조]. 간 기능 검사를 면밀히 모니터링해야 합니다.
중등도 간 장애 환자 11명을 대상으로 한 임상 연구에서 한 명의 환자에서 총 빌리루빈과 직접 빌리루빈 수치가 ULN의 2배 이상 상승했고, 두 번째 환자에서 직접 빌리루빈 수치가 ULN의 4.5배 이상 상승했습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조]. - 중증 간 장애 (Child-Pugh Class C): 사용해서는 안 됩니다. TRIKAFTA는 중증 간 장애 (Child-Pugh Class C) 환자에서 연구되지 않았지만, 노출은 중등도 간 장애 환자보다 높을 것으로 예상됩니다 [용량 및 투여 (2.2), 경고 및 주의 사항 (5.1), 부작용 (6) 및 임상 약리학 (12.3) 참조].
8.8 중증 폐 기능 장애 환자
시험 1에는 기준선에서 ppFEV1 <40인 TRIKAFTA를 투여받은 환자 18명이 포함되었습니다. 이 하위 그룹의 안전성과 유효성은 전체 인구에서 관찰된 결과와 유사했습니다.
10 과다 복용
TRIKAFTA 과다 복용에 대한 특정 해독제는 없습니다. 과다 복용 치료는 활력징후 모니터링 및 환자의 임상 상태 관찰을 포함한 일반적인 지지 요법으로 구성됩니다.
11 설명
TRIKAFTA는 elexacaftor, tezacaftor 및 ivacaftor의 고정 용량 조합 정제 또는 과립 및 ivacaftor 정제 또는 과립의 패키지형태입니다. 정제와 과립 모두 경구 투여용입니다.
elexacaftor, tezacaftor 및 ivacaftor 고정 용량 조합 정제는 다음과 같이 제공됩니다: 오렌지색, 캡슐 모양의 필름 코팅된 정제로 elexacaftor 100mg, tezacaftor 50mg, ivacaftor 75mg을 포함하거나 연한 오렌지색, 캡슐 모양의 필름 코팅된 정제로 elexacaftor 50mg, tezacaftor 25mg, ivacaftor 37.5mg을 포함합니다. 고정 용량 조합 정제는 다음의 비활성 성분들을 포함합니다: 크로스카멜로스 나트륨, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 마그네슘 스테아레이트, 미세결정셀룰로오스, 및 라우릴황산나트륨. 정제의 필름 코팅은 히드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 산화철 적색, 산화철 황색, talc, 및 이산화티타늄을 포함합니다.
ivacaftor 정제는 연한 파란색, 캡슐 모양의 필름 코팅된 정제로 ivacaftor 150mg 또는 75mg을 포함하며 다음의 비활성 성분들을 가지고 있습니다: 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨,하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 락토스 모노하이드레이트, 마그네슘 스테아레이트, 미세결정셀룰로오스, 및 라우릴황산나트륨. 정제의 필름 코팅은 카르나우바 왁스, FD&C Blue #2, PEG 3350, 폴리비닐 알코올, talc, 및 이산화티타늄을 함유합니다. 인쇄 잉크는 암모니아수용액, 산화철 흑색, 프로필렌 글리콜 및 쉘락을 포함합니다.
elexacaftor, tezacaftor 및 ivacaftor 고정 용량 조합 경구용 과립은 2mm 정도 직경의 백색 내지 회백색, 감미료 첨가, 무향 과립이며 단위 복용량 팩에 봉입되어 있습니다. 각 단위 복용량 팩은 elexacaftor 100mg, tezacaftor 50mg, ivacaftor 75mg 또는 elexacaftor 80mg, tezacaftor 40mg, ivacaftor 60mg을 포함하며 다음의 비활성 성분들을 포함합니다: 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 락토스 모노하이드레이트, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 라우릴황산나트륨, 및 수크랄로스.
ivacaftor 경구용 과립은 2mm 정도 직경의 백색 내지 회백색, 감미료 첨가, 무향 과립이며 단위 복용량 팩에 봉입되어 있습니다. 각 단위 복용량 팩은 ivacaftor 75mg 또는 59.5mg를 포함하며 다음의 비활성 성분들을 포함합니다: 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 락토스 모노하이드레이트, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 라우릴황산나트륨 및 수크랄로스.
TRIKAFTA의 활성 성분은 아래에 기술되어 있습니다.
Elexacaftor
Elexacaftor는 실질적으로 물에 녹지 않는(＜1mg/mL) 흰색 고체입니다. 그 화학명칭은 N-(1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4-sulfonyl)-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropoxy)-1H-pyrazol-1-yl]-2-[(4S)-2,2,4-trimethylpyrrolidin-1-yl]pyridine-3-carboxamide입니다. 그 분자식은 C26H34N7O4SF3이며 분자량은 597.66입니다. Elexacaftor의 구조식은 다음과 같습니다:
Tezacaftor
Tezacaftor는 실질적으로 물에 녹지 않는(＜5 마이크로그램/mL) 백색 내지 회백색 고체입니다. 그 화학명칭은 1-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-yl)-N-{1-[(2R)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl}cyclopropane-1-carboxamide입니다. 그 분자식은 C26H27N2F3O6이며 분자량은 520.50입니다. Tezacaftor의 구조식은 다음과 같습니다:
Ivacaftor
Ivacaftor는 실질적으로 물에 녹지 않는(＜0.05 마이크로그램/mL) 백색 내지 회백색 결정성 고체입니다. 약리학적으로 CFTR potenciator입니다. 그 화학명칭은 N-(2,4-di-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide입니다. 그 분자식은 C24H28N2O3이며 분자량은 392.49입니다. Ivacaftor의 구조식은 다음과 같습니다:
12 임상약리학
12.1 작용 기전
엘렉사카프토르와 테자카프토르는 CFTR 단백질의 서로 다른 부위에 결합하여 CFTR의 선택적 돌연변이 형태(F508del-CFTR 포함)의 세포 처리 및 이동을 촉진하는 상가적 효과를 나타내어 단일 분자만 사용했을 때보다 세포 표면에 전달되는 CFTR 단백질의 양을 증가시킵니다. 이바카프토르는 세포 표면에서 CFTR 단백질의 채널 개방 확률(또는 게이팅)을 증가시킵니다.
엘렉사카프토르, 테자카프토르 및 이바카프토르의 결합 효과는 세포 표면에서 CFTR의 양과 기능을 증가시켜 CFTR 매개 염화물 수송으로 측정한 CFTR 활성을 증가시킵니다.
돌연변이 CFTR을 발현하는 피셔 랫 갑상선(FRT) 세포에서의 CFTR 염화물 수송 분석
돌연변이 CFTR 단백질에 대한 엘렉사카프토르/테자카프토르/이바카프토르의 염화물 수송 반응은 개별 CFTR 돌연변이로 형질감염된 FRT 세포주 패널을 사용하여 Ussing 챔버 전기생리학 연구에서 결정되었습니다. 엘렉사카프토르/테자카프토르/이바카프토르는 세포 표면에 전달되는 CFTR 돌연변이를 발현하는 FRT 세포에서 염화물 수송을 증가시켰습니다.
in vitro CFTR 염화물 수송 반응 임계값은 기준선 대비 정상의 최소 10% 증가로 지정되었으며, 이는 임상적 이점을 예측하거나 합리적으로 예측할 수 있기 때문입니다. 개별 돌연변이의 경우, in vitro에서 CFTR 매개 염화물 수송의 기준선 대비 순 변화의 크기는 임상 반응의 크기와 상관관계가 없습니다.
표 5는 FRT 세포에서의 in vitro 데이터를 기반으로 엘렉사카프토르/테자카프토르/이바카프토르가 기준선 대비 정상의 최소 10%까지 염화물 수송을 증가시키는 반응성 CFTR 돌연변이를 나열합니다.
| 3141del9 | E822K | G1069R | L967S | R117L | S912L |
| 546insCTA | F191V | G1244E | L997F | R117P | S945L |
| A46D | F311del | G1249R | L1077P | R170H | S977F |
| A120T | F311L | G1349D | L1324P | R258G | S1159F |
| A234D | F508C | H139R | L1335P | R334L | S1159P |
| A349V | F508C;S1251N * | H199Y | L1480P | R334Q | S1251N |
| A455E | F508del † | H939R | M152V | R347H | S1255P |
| A554E | F575Y | H1054D | M265R | R347L | T338I |
| A1006E | F1016S | H1085P | M952I | R347P | T1036N |
| A1067T | F1052V | H1085R | M952T | R352Q | T1053I |
| D110E | F1074L | H1375P | M1101K | R352W | V201M |
| D110H | F1099L | I148T | P5L | R553Q | V232D |
| D192G | G27R | I175V | P67L | R668C | V456A |
| D443Y | G85E | I336K | P205S | R751L | V456F |
| D443Y;G576A;R668C * | G126D | I502T | P574H | R792G | V562I |
| D579G | G178E | I601F | Q98R | R933G | V754M |
| D614G | G178R | I618T | Q237E | R1066H | V1153E |
| D836Y | G194R | I807M | Q237H | R1070Q | V1240G |
| D924N | G194V | I980K | Q359R | R1070W | V1293G |
| D979V | G314E | I1027T | Q1291R | R1162L | W361R |
| D1152H | G463V | I1139V | R31L | R1283M | W1098C |
| D1270N | G480C | I1269N | R74Q | R1283S | W1282R |
| E56K | G551D | I1366N | R74W | S13F | Y109N |
| E60K | G551S | K1060T | R74W;D1270N * | S341P | Y161D |
| E92K | G576A | L15P | R74W;V201M * | S364P | Y161S |
| E116K | G576A;R668C * | L165S | R74W;V201M;D1270N * | S492F | Y563N |
| E193K | G622D | L206W | R75Q | S549N | Y1014C |
| E403D | G628R | L320V | R117C | S549R | Y1032C |
| E474K | G970D | L346P | R117G | S589N | |
| E588V | G1061R | L453S | R117H | S737F | |
12.2 약력학
땀 염화물 평가
시험 1(한쪽 대립 유전자에 F508del 돌연변이가 있고 다른 대립 유전자에 CFTR 단백질이 없거나 이바카프토르와 테자카프토르/이바카프토르에 반응하지 않는 CFTR 단백질을 생성하는 돌연변이가 있는 환자)에서 4주차에 기준선에서 땀 염화물 감소가 관찰되었으며 24주 치료 기간 동안 지속되었습니다 [임상 연구(14.1) 참조]. 시험 2(F508del 돌연변이에 대해 동형 접합인 환자)에서 4주차에 기준선에서 땀 염화물 감소가 관찰되었습니다 [임상 연구(14.2) 참조]. 시험 3(F508del 돌연변이에 대해 동형 접합이거나 F508del 돌연변이와 다른 대립 유전자에 CFTR 단백질이 없거나 이바카프토르와 테자카프토르/이바카프토르에 반응하지 않는 CFTR 단백질을 생성하는 돌연변이에 대해 이형 접합인 6세 이상 12세 미만 환자)에서 24주차까지 기준선에서 땀 염화물의 평균 절대 변화는 -60.9 mmol/L(95% CI: -63.7, -58.2)였습니다. 시험 4(최소한 하나의 F508del 돌연변이 또는 TRIKAFTA에 반응하는 것으로 알려진 돌연변이가 있는 2세 이상 6세 미만 환자)에서 24주차까지 기준선에서 땀 염화물의 평균 절대 변화는 -57.9 mmol/L(95% CI: -61.3, -54.6)였습니다.
12.3 약동학
엘렉사카프토르, 테자카프토르 및 이바카프토르의 약동학은 건강한 성인 피험자와 CF 환자 간에 유사합니다. 12세 이상 CF 환자에서 엘렉사카프토르, 테자카프토르 및 이바카프토르의 약동학적 매개변수는 표 6에 나와 있습니다.
| 엘렉사카프토르 | 테자카프토르 | 이바카프토르 | |
|---|---|---|---|
| AUCss: 정상 상태에서 농도 대 시간 곡선 아래 면적; SD: 표준 편차; Cmax: 관찰된 최대 농도; Tmax: 최대 농도 시간; AUC: 농도 대 시간 곡선 아래 면적. | |||
|
|||
| 일반 정보 | |||
| AUCss (SD), mcg∙h/mL* | 162 (47.5)† | 89.3 (23.2)† | 11.7 (4.01)‡ |
| Cmax (SD), mcg/mL* | 9.2 (2.1) | 7.7 (1.7) | 1.2 (0.3) |
| 정상 상태까지의 시간, 일 | 7일 이내 | 8일 이내 | 3-5일 이내 |
| 축적 비율 | 2.2 | 2.07 | 2.4 |
| 흡수 | |||
| 절대 생체 이용률 | 80% | 결정되지 않음 | 결정되지 않음 |
| 중간 Tmax (범위), 시간 | 6(4~12) | 3(2~4) | 4(3~6) |
| 음식의 영향 | AUC는 1.9배에서 2.5배 증가 (중간 지방 함량 식사) |
임상적으로 유의미한 영향 없음 | 노출은 2.5배에서 4배 증가 |
| 분포 | |||
| 평균 (SD) 명백한 분포 용적, L§ | 53.7 (17.7) | 82.0 (22.3) | 293 (89.8) |
| 단백질 결합¶ | >99% | 약 99% | 약 99% |
| 제거 | |||
| 평균 (SD) 유효 반감기, 시간# | 27.4 (9.31) | 25.1 (4.93) | 15.0 (3.92) |
| 평균 (SD) 명백한 청소율, L/시간 | 1.18 (0.29) | 0.79 (0.10) | 10.2 (3.13) |
| 대사 | |||
| 주요 경로 | CYP3A4/5 | CYP3A4/5 | CYP3A4/5 |
| 활성 대사체 | M23-ELX | M1-TEZ | M1-IVA |
| 모체에 대한 대사체의 효능 | 유사 | 유사 | 모체의 약 1/6th |
| 배설Þ | |||
| 주요 경로 |
|
|
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특정 인구집단
2세 이상 12세 미만 소아 환자
모집단 PK 분석을 사용하여 결정된 2세 이상 12세 미만 환자에서 관찰된 엘렉사카프토르, 테자카프토르 및 이바카프토르 노출은 표 7에 나이 그룹별 및 투여 용량별로 제시되어 있습니다. 이 환자군에서 엘렉사카프토르, 테자카프토르 및 이바카프토르 노출은 12세 이상 환자에서 관찰된 범위 내에 있습니다.
| 나이 그룹 | 용량 | ElexacaftorAUC0-24h,ss (µg∙h/mL) |
Tezacaftor AUC0-24h,ss (µg∙h/mL) |
Ivacaftor AUC0-12h,ss (µg∙h/mL) |
|---|---|---|---|---|
| SD: 표준 편차; AUCss: 안정 상태에서 농도 대 시간 곡선 아래 면적. | ||||
| 체중이 14kg 미만인 2세 이상 6세 미만 환자 (N = 16) |
엘렉사카프토르 80mg 1일 1회/테자카프토르 40mg 1일 1회/이바카프토르 60mg 아침 및 이바카프토르 59.5mg 저녁 | 128 (24.8) | 87.3 (17.3) | 11.9 (3.86) |
| 체중이 14kg 이상인 2세 이상 6세 미만 환자 (N = 59) |
엘렉사카프토르 100mg 1일 1회/테자카프토르 50mg 1일 1회/이바카프토르 75mg 12시간마다 1회 | 138 (47.0) | 90.2 (27.9) | 13.0 (6.11) |
| 체중이 30kg 미만인 6세 이상 12세 미만 환자 (N = 36) |
엘렉사카프토르 100mg 1일 1회/테자카프토르 50mg 1일 1회/이바카프토르 75mg 12시간마다 1회 | 116 (39.4) | 67.0 (22.3) | 9.78 (4.50) |
| 체중이 30kg 이상인 6세 이상 12세 미만 환자 (N = 30) |
엘렉사카프토르 200mg 1일 1회/ 테자카프토르 100mg 1일 1회/ 이바카프토르 150mg 12시간마다 1회 | 195 (59.4) | 103 (23.7) | 17.5 (4.97) |
12세에서 18세 미만의 소아 환자
성인과 소아 인구 집단 간 노출에 대한 다음 결론은 모집단 약동학(PK) 분석을 기반으로 합니다. TRIKAFTA를 12세에서 18세 미만의 환자에게 경구 투여한 후(엘렉사카프토르 200mg 1일 1회/테자카프토르 100mg 1일 1회/이바카프토르 150mg 12시간마다 1회), 엘렉사카프토르, 테자카프토르 및 이바카프토르의 평균(±SD) AUCss는 각각 147(36.8) mcg∙h/mL, 88.8(21.8) mcg∙h/mL 및 10.6(3.35) mcg∙h/mL로 성인 환자의 AUCss와 유사했습니다.
신장애 환자
엘렉사카프토르, 테자카프토르 및 이바카프토르의 신장 배설은 최소화됩니다. 엘렉사카프토르 단독 또는 테자카프토르 및 이바카프토르와의 병용은 중증(eGFR <30 mL/min/1.73 m2) 신장애 또는 말기 신장 질환 환자에서 연구되지 않았습니다. 모집단 PK 분석에 따르면 엘렉사카프토르와 테자카프토르의 청소율은 경증(eGFR 60에서 <90 mL/min/1.73 m2) 또는 중등도(eGFR 30에서 <60 mL/min/1.73 m2) 신장애 환자에서 정상 신장 기능 환자와 유사했습니다. [특정 인구 집단에서의 사용(8.6) 참조].
간 기능 장애 환자
엘렉사카프토르 단독 또는 테자카프토르 및 이바카프토르와의 병용은 중증 간 기능 장애(Child-Pugh Class C, 점수 10-15) 환자에서 연구되지 않았습니다. 임상 연구에서 엘렉사카프토르, 테자카프토르 및 이바카프토르를 10일 동안 다회 투여한 후, 중등도 간 기능 장애(Child-Pugh Class B, 점수 7-9) 환자는 인구 통계학적으로 일치하는 건강한 피험자에 비해 엘렉사카프토르의 AUC가 25% 높고 Cmax가 12% 높았으며, M23-ELX의 AUC가 73% 높고 Cmax가 70% 높았으며, 엘렉사카프토르와 M23-ELX의 결합 AUC가 36% 높고 Cmax가 24% 높았으며, 테자카프토르의 AUC는 20% 높았지만 Cmax는 유사했으며, 이바카프토르의 AUC는 1.5배 높고 Cmax는 10% 높았습니다. [투여량 및 투여 방법(2.2), 경고 및 주의 사항(5.1), 유해 반응(6) 및 특정 인구 집단에서의 사용(8.7) 참조].
약물 상호 작용 연구
약물 상호 작용 연구는 엘렉사카프토르, 테자카프토르 및/또는 이바카프토르와 함께 투여될 가능성이 있는 다른 약물 또는 약동학적 상호 작용 연구에 일반적으로 사용되는 프로브 약물과 함께 수행되었습니다. [약물 상호 작용(7) 참조].
엘렉사카프토르, 테자카프토르 및/또는 이바카프토르가 다른 약물에 미치는 영향
in vitro 결과에 따르면 엘렉사카프토르와 테자카프토르는 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 및 CYP3A4를 억제할 가능성이 낮은 반면, 이바카프토르는 CYP2C8, CYP2C9 및 CYP3A를 억제할 가능성이 있습니다. 그러나 임상 연구 결과 테자카프토르/이바카프토르 병용 요법은 CYP3A 억제제가 아니며 이바카프토르는 CYP2C8 또는 CYP2D6 억제제가 아닙니다.
in vitro 결과에 따르면 엘렉사카프토르, 테자카프토르 및 이바카프토르는 CYP3A, CYP1A2 및 CYP2B6를 유도할 가능성이 없습니다.
in vitro 결과에 따르면 엘렉사카프토르와 테자카프토르는 수송체 P-gp를 억제할 가능성이 낮은 반면, 이바카프토르는 P-gp를 억제할 가능성이 있습니다. 민감한 P-gp 기질인 디곡신과 테자카프토르/이바카프토르를 병용 투여하면 임상 연구에서 디곡신 노출이 1.3배 증가했습니다. in vitro 결과에 따르면 엘렉사카프토르와 M23-ELX는 OATP1B1 및 OATP1B3 흡수를 억제할 수 있습니다. 테자카프토르는 BCRP, OCT2, OAT1 또는 OAT3를 억제할 가능성이 낮습니다. 이바카프토르는 수송체 OCT1, OCT2, OAT1 또는 OAT3 억제제가 아닙니다.
엘렉사카프토르, 테자카프토르 및/또는 이바카프토르가 함께 투여된 약물의 노출에 미치는 영향은 표 8에 나와 있습니다. [약물 상호 작용(7) 참조].
| 투여량 및 투약 일정 | 다른 약물 PK에 미치는 영향 | 다른 약물의 기하 평균 비율(90% CI) 효과 없음=1.0 |
||
|---|---|---|---|---|
| AUC | Cmax | |||
| ↑ = 증가, ↓ = 감소, ↔ = 변화 없음. CI = 신뢰 구간; ELX= 엘렉사카프토르; TEZ = 테자카프토르; IVA = 이바카프토르; PK = 약동학 | ||||
|
||||
| 미다졸람 2 mg 단회 경구 투여 |
TEZ 100 mg 1일 1회/IVA 150 mg 12시간마다 | ↔ 미다졸람 | 1.12 (1.01, 1.25) |
1.13 (1.01, 1.25) |
| 디곡신 0.5 mg 단회 투여 |
TEZ 100 mg 1일 1회/IVA 150 mg 12시간마다 | ↑ 디곡신 | 1.30 (1.17, 1.45) |
1.32 (1.07, 1.64) |
| 경구 피임약 에티닐 에스트라디올 30 µg/레보노르게스트렐 150 µg 1일 1회 |
ELX 200 mg 1일 1회/TEZ 100 mg 1일 1회/IVA 150 mg 12시간마다 | ↑ 에티닐 에스트라디올* | 1.33 (1.20, 1.49) |
1.26 (1.14, 1.39) |
| ↑ 레보노르게스트렐* | 1.23 (1.10, 1.37) |
1.10 (0.985, 1.23) |
||
| 로시글리타존 4 mg 단회 경구 투여 |
IVA 150 mg 12시간마다 | ↔ 로시글리타존 | 0.975 (0.897, 1.06) |
0.928 (0.858, 1.00) |
| 데시프라민 50 mg 단회 투여 |
IVA 150 mg 12시간마다 | ↔ 데시프라민 | 1.04 (0.985, 1.10) |
1.00 (0.939; 1.07) |
엘렉사카프토르, 테자카프토르 및/또는 이바카프토르에 영향을 미칠 수 있는 다른 약물의 가능성
시험관 내 연구에 따르면 엘렉사카프토르, 테자카프토르 및 이바카프토르는 모두 CYP3A에 의해 대사됩니다. 엘렉사카프토르, 테자카프토르 및 이바카프토르에 대한 노출은 동시에 CYP3A 유도제에 의해 감소될 수 있고 동시에 CYP3A 억제제에 의해 증가될 수 있습니다.
시험관 내 연구에 따르면 엘렉사카프토르와 테자카프토르는 유출 수송체 P-gp의 기질이지만 이바카프토르는 그렇지 않습니다. 엘렉사카프토르와 이바카프토르는 OATP1B1 또는 OATP1B3의 기질이 아닙니다. 테자카프토르는 OATP1B1의 기질이지만 OATP1B3의 기질은 아닙니다. 테자카프토르는 BCRP의 기질입니다.
동시 투여된 약물이 엘렉사카프토르, 테자카프토르 및/또는 이바카프토르의 노출에 미치는 영향은 표 9에 나와 있습니다 [투여량 및 투여 방법 (2.3) 및 약물 상호 작용 (7) 참조].
| 용량 및 일정 | ELX, TEZ 및/또는 IVA PK에 미치는 영향 | 엘렉사카프토르, 테자카프토르 및 이바카프토르의 기하 평균 비율 (90% CI) 효과 없음 = 1.0 |
||
|---|---|---|---|---|
| AUC | Cmax | |||
| ↑ = 증가, ↓ = 감소, ↔ = 변화 없음. CI = 신뢰 구간; ELX= 엘렉사카프토르; TEZ = 테자카프토르; IVA = 이바카프토르; PK = 약동학 | ||||
|
||||
| 이트라코나졸 200 mg 12시간마다 1일째, 그 후 200 mg 1일 1회 |
TEZ 25 mg 1일 1회 + IVA 50 mg 1일 1회 | ↑ 테자카프토르 | 4.02 (3.71, 4.63) |
2.83 (2.62, 3.07) |
| ↑ 이바카프토르 | 15.6 (13.4, 18.1) |
8.60 (7.41, 9.98) |
||
| 이트라코나졸 200 mg 1일 1회 |
ELX 20 mg + TEZ 50 mg 단일 용량 | ↑ 엘렉사카프토르 | 2.83 (2.59, 3.10) |
1.05 (0.977, 1.13) |
| ↑ 테자카프토르 | 4.51 (3.85, 5.29) |
1.48 (1.33, 1.65) |
||
| 케토코나졸 400 mg 1일 1회 |
IVA 150 mg 단일 용량 | ↑ 이바카프토르 | 8.45 (7.14, 10.0) |
2.65 (2.21, 3.18) |
| 시프로플록사신 750 mg 12시간마다 |
TEZ 50 mg 12시간마다 + IVA 150 mg 12시간마다 | ↔ 테자카프토르 | 1.08 (1.03, 1.13) |
1.05 (0.99, 1.11) |
| ↑ 이바카프토르* | 1.17 (1.06, 1.30) |
1.18 (1.06, 1.31) |
||
| 리팜핀 600 mg 1일 1회 |
IVA 150 mg 단일 용량 | ↓ 이바카프토르 | 0.114 (0.097, 0.136) |
0.200 (0.168, 0.239) |
| 플루코나졸 400 mg 단일 용량 1일째, 그 후 200 mg 1일 1회 |
IVA 150 mg 12시간마다 | ↑ 이바카프토르 | 2.95 (2.27, 3.82) |
2.47 (1.93, 3.17) |
13 비임상 독성학
13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 저해
엘렉사카프토르, 테자카프토르 및 이바카프토르의 병용 투여에 대한 발암성, 돌연변이 유발성 또는 생식능력 저해 연구는 수행되지 않았지만, 엘렉사카프토르, 테자카프토르 및 이바카프토르에 대한 별도 연구는 아래에 설명되어 있습니다.
엘렉사카프토르
Tg.rasH2 형질전환 마우스에서 6개월 동안 수행된 연구에서 시험된 최고 용량인 50mg/kg/일 용량에서 종양 발생 증거는 관찰되지 않았습니다.
엘렉사카프토르의 발암 가능성을 평가하기 위해 랫드에서 2년 연구가 수행되었습니다. 엘렉사카프토르의 경구 용량이 10mg/kg/일(수컷 및 암컷 랫드에서 엘렉사카프토르 및 대사체의 합산 AUC를 기준으로 MRHD의 약 2배 및 5배)까지 투여된 랫드에서 종양 발생 증거는 관찰되지 않았습니다.
엘렉사카프토르는 다음 검사에서 유전독성이 음성으로 나타났습니다. 박테리아 유전자 돌연변이에 대한 Ames 검사, TK6 세포에서의 in vitro 포유류 세포 소핵 검사 및 in vivo 마우스 소핵 검사.
엘렉사카프토르는 수컷 랫드에서 55mg/kg/일, 암컷 랫드에서 25mg/kg/일(엘렉사카프토르 및 대사체의 합산 AUC를 기준으로 MRHD의 약 6배 및 4배)에서 생식계 독성을 유발하지 않았습니다. 엘렉사카프토르는 시험된 최고 용량인 35mg/kg/일(엘렉사카프토르 및 대사체의 합산 AUC를 기준으로 MRHD의 약 7배)에서 배아 독성을 유발하지 않았습니다. 수컷 랫드에서 75mg/kg/일, 암컷 랫드에서 35mg/kg/일(엘렉사카프토르 및 대사체의 합산 AUC를 기준으로 MRHD의 약 6배 및 7배)에서 수컷의 생식력 및 암컷의 생식력, 수컷의 교미 및 암컷의 임신 지수가 감소했습니다.
테자카프토르
테자카프토르의 발암 가능성을 평가하기 위해 Sprague-Dawley 랫드에서 2년 연구와 Tg.rasH2 형질전환 마우스에서 6개월 연구가 수행되었습니다. 수컷 및 암컷 랫드에서 경구 용량이 50mg/kg/일 및 75mg/kg/일(수컷 및 암컷에서 테자카프토르 및 대사체의 합산 AUC를 기준으로 MRHD의 약 1배 및 2배)까지 투여된 경우 테자카프토르로 인한 종양 발생 증거는 관찰되지 않았습니다. 수컷 및 암컷 Tg.rasH2 형질전환 마우스에서 테자카프토르 용량이 500mg/kg/일까지 투여된 경우 종양 발생 증거는 관찰되지 않았습니다.
테자카프토르는 다음 검사에서 유전독성이 음성으로 나타났습니다. 박테리아 유전자 돌연변이에 대한 Ames 검사, 중국 햄스터 난소 세포에서의 in vitro 염색체 이상 검사 및 in vivo 마우스 소핵 검사.
랫드에서 경구 테자카프토르 용량이 100mg/kg/일(테자카프토르 및 M1-TEZ의 합산 AUC를 기준으로 MRHD의 약 3배)까지 투여된 경우 수컷 또는 암컷의 생식력 및 초기 배아 발달에 영향을 미치지 않았습니다.
이바카프토르
이바카프토르의 발암 가능성을 평가하기 위해 CD-1 마우스와 Sprague-Dawley 랫드에서 2년 연구가 수행되었습니다. 마우스 또는 랫드에서 경구 용량이 200mg/kg/일 및 50mg/kg/일(이바카프토르 및 대사체의 합산 AUC를 기준으로 MRHD의 약 2배 및 7배)까지 투여된 경우 이바카프토르로 인한 종양 발생 증거는 관찰되지 않았습니다.
이바카프토르는 다음 검사에서 유전독성이 음성으로 나타났습니다. 박테리아 유전자 돌연변이에 대한 Ames 검사, 중국 햄스터 난소 세포에서의 in vitro 염색체 이상 검사 및 in vivo 마우스 소핵 검사.
이바카프토르는 수컷 및 암컷 랫드에서 200mg/kg/일(이바카프토르 및 대사체의 합산 AUC를 기준으로 MRHD의 약 7배 및 5배)에서 생식력 및 생식 성능 지수를 저해했습니다. 암컷에서 200mg/kg/일 용량에서 지속적인 발정 주기가 증가했습니다. 이바카프토르는 또한 암컷에서 모든 비생존 배아의 수를 증가시키고 랫드에서 200mg/kg/일(이바카프토르 및 대사체의 합산 AUC를 기준으로 MRHD의 약 5배)에서 황체, 착상 및 생존 배아를 감소시켰습니다(임신 전 및 초기 임신 기간 동안 암컷에 투여). 수컷 및 암컷 랫드에서 200mg/kg/일에서 나타난 이러한 생식력 및 생식 성능 저하는 심각한 독성으로 인한 것으로 판단됩니다.
14 임상 연구
효능:
TRIKAFTA의 12세 이상 CF 환자에서의 효능은 두 건의 이중맹검, 대조군 시험(시험 1 및 2)에서 평가되었습니다.
시험 1은 한쪽 대립 유전자에 F508del 돌연변이가 있고 다른쪽 대립 유전자에 CFTR 단백질을 생성하지 않거나 이바카프토르 및 테자카프토르/이바카프토르에 반응하지 않는 CFTR 단백질을 생성하는 돌연변이가 있는 환자를 대상으로 한 24주, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조군 연구였습니다. 최소 140명의 환자가 4주차를 완료하고 최소 100명의 환자가 12주차를 완료했을 때 중간 분석이 계획되었습니다.
시험 2는 F508del 돌연변이에 대해 동형접합인 환자를 대상으로 한 4주, 무작위 배정, 이중맹검, 활성 대조군 연구였습니다. 환자들은 4주간의 공개 라벨 유지 기간 동안 테자카프토르 100mg 1일 1회/이바카프토르 150mg 12시간마다 투여받았으며, 그 후 무작위 배정되어 4주간의 이중맹검 치료 기간 동안 TRIKAFTA 또는 테자카프토르 100mg 1일 1회/이바카프토르 150mg 12시간마다 투여받았습니다.
시험 1 및 2의 환자들은 CF 진단을 받았으며 최소 한 개의 F508del 돌연변이가 있었습니다. 환자들은 이전의 CFTR 조절제 치료를 중단했지만 다른 표준 치료 CF 치료(예: 기관지 확장제, 흡입 항생제, 도르나제 알파 및 고장액)는 계속했습니다. 환자들은 선별 검사 시 ppFEV1이 40-90%였습니다. Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa 또는 Mycobacterium abscessus를 포함하되 이에 국한되지 않는, 폐 상태의 더 빠른 악화와 관련된 유기체의 감염 병력이 있거나 선별 검사 시 비정상적인 간 기능 검사(ALT, AST, ALP 또는 GGT ≥3 × ULN 또는 총 빌리루빈 ≥2 × ULN)가 있는 환자들은 시험에서 제외되었습니다. 시험 1 및 2의 환자들은 96주간의 공개 라벨 연장 연구에 참여할 자격이 있었습니다.
14.1 시험 1
시험 1은 12세 이상(평균 연령 26.2세)의 CF 환자 403명(TRIKAFTA 200명, 위약 203명)을 평가했습니다. 기준선에서의 평균 ppFEV1은 61.4%(범위: 32.3%, 97.1%)였습니다. 중간 분석 시점에 평가된 주요 종료점은 4주차 기준선에서의 ppFEV1의 평균 절대 변화였습니다. 최종 분석에서는 24주 연구 참여를 완료한 403명의 환자에서 모든 주요 2차 종료점을 검정했으며, 여기에는 기준선에서 24주까지의 ppFEV1의 절대 변화; 4주차 및 24주까지의 기준선에서의 땀 염화물의 절대 변화; 24주까지의 폐 악화 횟수; 24주차 기준선에서의 BMI의 절대 변화; 기준선에서 4주차 및 24주까지의 CFQ-R 호흡기 영역 점수(기침, 가래 생성 및 호흡 곤란과 같은 CF 환자와 관련된 호흡기 증상을 측정한 것)의 절대 변화가 포함되었습니다.
중간 분석에 포함된 403명의 환자 중 4주차 기준선에서의 ppFEV1의 평균 절대 변화에 대한 TRIKAFTA와 위약 간의 치료 차이는 13.8% 포인트(95% CI: 12.1, 15.4; P<0.0001)였습니다.
기준선에서 24주까지의 ppFEV1의 평균 절대 변화에 대한 TRIKAFTA와 위약 간의 치료 차이는 14.3% 포인트(95% CI: 12.7, 15.8; P<0.0001)였습니다. ppFEV1의 평균 개선은 15일째 첫 번째 평가 시 관찰되었으며 24주 치료 기간 동안 지속되었습니다(그림 1 참조). ppFEV1의 개선은 연령, 기준선 ppFEV1, 성별 및 지리적 지역에 관계없이 관찰되었습니다. 표 10에서 시험 1의 주요 및 주요 2차 결과 요약을 확인하십시오.
| 분석 | 통계 | TRIKAFTA(N=200) 대 위약(N=203)의 치료 차이* |
|---|---|---|
| ppFEV1: 예측된 1초 강제 호기량의 백분율; CI: 신뢰 구간; CFQ-R: 낭포성 섬유증 설문지-개정판; BMI: 체질량 지수. | ||
|
||
| 주요(중간 전체 분석 집합)† | ||
| 4주차 기준선에서의 ppFEV1의 절대 변화(백분율 포인트) | 치료 차이(95% CI) P 값 |
13.8 (12.1, 15.4) P<0.0001 |
| 주요 2차 (전체 분석 집합)‡ | ||
| 기준선 대비 24주까지 ppFEV1의 절대 변화 (백분율) | 치료 차이 (95% CI) P 값 |
14.3 (12.7, 15.8) P<0.0001 |
| 기준선 대비 24주까지 폐 악화의 수§¶ | 비율 (95% CI) P 값 |
0.37 (0.25, 0.55) P<0.0001 |
| 기준선 대비 24주까지 땀 염화물의 절대 변화 (mmol/L) | 치료 차이 (95% CI) P 값 |
-41.8 (-44.4, -39.3) P<0.0001 |
| 기준선 대비 24주까지 CFQ-R 호흡기 영역 점수의 절대 변화 (점수) | 치료 차이 (95% CI) P 값 |
20.2 (17.5, 23.0) P<0.0001 |
| 기준선 대비 24주 시 BMI의 절대 변화 (kg/m2) | 치료 차이 (95% CI) P 값 |
1.04 (0.85, 1.23) P<0.0001 |
| 기준선 대비 4주 시 땀 염화물의 절대 변화 (mmol/L) | 치료 차이 (95% CI) P 값 |
-41.2 (-44.0, -38.5) P<0.0001 |
| 기준선 대비 4주 시 CFQ-R 호흡기 영역 점수의 절대 변화 (점수) | 치료 차이 (95% CI) P 값 |
20.1 (16.9, 23.2) P<0.0001 |
그림 1: 시험 1에서 각 방문 시 기준선 대비 예측 FEV1의 절대 변화
14.2 시험 2
시험 2는 12세 이상의 CF 환자 107명(평균 연령 28.4세)을 평가했습니다. 테자카프토르/이바카프토르로 4주간 오픈 라벨 러닝인 기간 후 기준선에서 평균 ppFEV1은 60.9%(범위: 35.0%, 89.0%)였습니다. 일차 평가변수는 이중맹검 치료 기간 4주차 기준선 대비 ppFEV1의 평균 절대 변화였습니다. 주요 이차 유효성 평가변수는 4주차 기준선 대비 땀 염화물의 절대 변화와 CFQ-R 호흡기 영역 점수였습니다. TRIKAFTA로 치료한 경우 테자카프토르/이바카프토르와 비교하여 ppFEV1이 10.0 퍼센트 포인트(95% CI: 7.4, 12.6; P<0.0001)만큼 통계적으로 유의하게 개선되었습니다. ppFEV1의 평균 개선은 15일째 첫 평가에서 관찰되었습니다. ppFEV1의 개선은 연령, 성별, 기준선 ppFEV1 및 지리적 지역에 관계없이 관찰되었습니다. 주요 및 주요 이차 결과 요약은 표 11을 참조하십시오.
| 분석* | 통계 | TRIKAFTA(N=55) 대 테자카프토르/이바카프토르†(N=52)에 대한 치료 차이 |
|---|---|---|
| ppFEV1: 1초 강제 호기량의 예측 백분율; CI: 신뢰 구간; CFQ-R: 낭포성 섬유증 설문지-개정판. | ||
| 일차 | ||
| 4주차 기준선 대비 ppFEV1의 절대 변화(퍼센트 포인트) | 치료 차이(95% CI) P 값 |
10.0 (7.4, 12.6) P<0.0001 |
| 주요 이차 | ||
| 4주차 기준선 대비 땀 염화물의 절대 변화(mmol/L) | 치료 차이(95% CI) P 값 |
-45.1 (-50.1, -40.1) P<0.0001 |
| 4주차 기준선 대비 CFQ-R 호흡기 영역 점수의 절대 변화(점수) | 치료 차이(95% CI) P 값 |
17.4 (11.8, 23.0) P<0.0001 |
16 제공/보관 및 취급 방법
TRIKAFTA 정제는 인쇄된 지갑에 밀봉된 공동 포장된 블리스터 팩에 제공되며, elexacaftor, tezacaftor 및 ivacaftor 고정 용량 복합 정제와 ivacaftor 정제가 포함되어 있습니다. 이러한 지갑 4개가 인쇄된 외부 상자에 담겨 있습니다.
- elexacaftor 50mg, tezacaftor 25mg 및 ivacaftor 37.5mg 정제는 밝은 주황색, 캡슐 모양의 정제로 제공되며, 각각 elexacaftor 50mg, tezacaftor 25mg 및 ivacaftor 37.5mg을 함유하고 있습니다. 각 정제는 한쪽 면에 “T50″으로 찍혀 있고 다른 쪽 면은 평평합니다. Ivacaftor 75mg 정제는 밝은 파란색, 필름 코팅된 캡슐 모양의 정제로 제공되며, 각각 ivacaftor 75mg을 함유하고 있습니다. 각 정제는 한쪽 면에 검은색 잉크로 “V 75″가 인쇄되어 있고 다른 쪽 면은 평평합니다. TRIKAFTA는 다음과 같이 제공됩니다.
84개 정제 상자
(4개 지갑, 각 지갑에 elexacaftor, tezacaftor 및 ivacaftor 정제 14개와 ivacaftor 정제 7개 포함)NDC 51167-106-02 - elexacaftor 100mg, tezacaftor 50mg 및 ivacaftor 75mg 정제는 주황색, 캡슐 모양의 정제로 제공되며, 각각 elexacaftor 100mg, tezacaftor 50mg 및 ivacaftor 75mg을 함유하고 있습니다. 각 정제는 한쪽 면에 “T100″으로 찍혀 있고 다른 쪽 면은 평평합니다. Ivacaftor 150mg 정제는 밝은 파란색, 필름 코팅된 캡슐 모양의 정제로 제공되며, 각각 ivacaftor 150mg을 함유하고 있습니다. 각 정제는 한쪽 면에 검은색 잉크로 “V 150″가 인쇄되어 있고 다른 쪽 면은 평평합니다. TRIKAFTA는 다음과 같이 제공됩니다.
84개 정제 상자
(4개 지갑, 각 지갑에 elexacaftor, tezacaftor 및 ivacaftor 정제 14개와 ivacaftor 정제 7개 포함)NDC 51167-331-01
TRIKAFTA 경구 과립은 아침과 저녁 단일 용량 포장에 제공됩니다. 아침 용량 포장에는 elexacaftor, tezacaftor 및 ivacaftor 경구 과립의 고정 용량 복합제가 포함되어 있습니다. 저녁 용량 포장에는 ivacaftor 경구 과립이 포함되어 있습니다. 포장은 인쇄된 지갑에 담겨 있습니다. 이러한 지갑 4개가 인쇄된 외부 상자에 담겨 있습니다.
- elexacaftor 80mg, tezacaftor 40mg 및 ivacaftor 60mg 경구 과립은 약 2mm 직경의 흰색에서 벗어난 흰색, 감미료가 첨가된 무향 과립으로 제공되며, 각각 elexacaftor 80mg, tezacaftor 40mg 및 ivacaftor 60mg을 함유한 단일 용량 포장에 밀봉되어 있습니다. 포장은 흰색과 파란색입니다. Ivacaftor 59.5mg 경구 과립은 약 2mm 직경의 흰색에서 벗어난 흰색, 감미료가 첨가된 무향 과립으로 제공되며, 각각 ivacaftor 59.5mg을 함유한 단일 용량 포장에 밀봉되어 있습니다. 포장은 흰색과 녹색입니다. TRIKAFTA는 다음과 같이 제공됩니다.
56개 포장 상자
(4개 지갑, 각 지갑에 elexacaftor, tezacaftor 및 ivacaftor 포장 7개와 ivacaftor 포장 7개 포함)NDC 51167-445-01 - elexacaftor 100mg, tezacaftor 50mg 및 ivacaftor 75mg 경구 과립은 약 2mm 직경의 흰색에서 벗어난 흰색, 감미료가 첨가된 무향 과립으로 제공되며, 각각 elexacaftor 100mg, tezacaftor 50mg 및 ivacaftor 75mg을 함유한 단일 용량 포장에 밀봉되어 있습니다. 포장은 흰색과 주황색입니다. Ivacaftor 75mg 경구 과립은 약 2mm 직경의 흰색에서 벗어난 흰색, 감미료가 첨가된 무향 과립으로 제공되며, 각각 ivacaftor 75mg을 함유한 단일 용량 포장에 밀봉되어 있습니다. 포장은 흰색과 분홍색입니다. TRIKAFTA는 다음과 같이 제공됩니다.
56개 포장 상자
(4개 지갑, 각 지갑에 elexacaftor, tezacaftor 및 ivacaftor 포장 7개와 ivacaftor 포장 7개 포함)NDC 51167-446-01
17 환자 상담 정보
환자에게 FDA 승인 환자 라벨(환자 정보)을 읽도록 지시하십시오.
AST 및 ALT 상승 및 간 손상
환자에게 TRIKAFTA를 투여받는 동안 간경변증 및 문맥 고혈압이 있는 환자에서 간 기능 부전으로 이어지는 이식이 보고되었음을 알리십시오. 이점이 위험을 상회할 것으로 예상되지 않는 한, 기존의 진행된 간 질환(예: 간경변증, 문맥 고혈압, 복수, 간성 뇌병증)이 있는 환자에게는 TRIKAFTA를 사용하지 마십시오. 이러한 환자에게 사용하는 경우, 치료 시작 후 면밀히 모니터링해야 합니다. [투여 및 투약(2.2), 경고 및 주의 사항(5.1), 부작용(6), 특정 인구 집단에서의 사용(8.7) 및 임상 약리학(12.3) 참조]
환자에게 TRIKAFTA로 치료받는 환자에서 AST 또는 빌리루빈의 고립된 상승이 발생했음을 알리십시오. 경우에 따라 AST 상승은 총 빌리루빈 및/또는 INR의 동반 상승과 관련이 있었으며, 기존의 간 질환 병력이 없는 환자를 포함하여 환자가 개입을 위해 입원하게 되었습니다. 간 기능 검사(ALT, AST 및 빌리루빈)는 TRIKAFTA를 시작하기 전에, 치료 첫 해 동안 3개월마다, 그 이후로는 매년 평가해야 합니다. 간담도 질환 병력이 있거나 간 기능 검사 수치가 상승한 환자의 경우 더 빈번한 모니터링을 고려해야 합니다. [투여 및 투약(2.2), 경고 및 주의 사항(5.1), 부작용(6), 특정 인구 집단에서의 사용(8.7) 및 임상 약리학(12.3) 참조].
CYP3A 유도제 및 억제제와의 약물 상호 작용
환자에게 허브 보충제 또는 비타민을 포함하여 복용하고 있는 모든 약물을 알려달라고 요청하십시오. TRIKAFTA와 강력한 CYP3A 유도제(예: 리팜핀, 세인트 존스 워트)의 병용 투여는 TRIKAFTA의 효능을 감소시킬 수 있으므로 권장되지 않습니다. 케토코나졸과 같은 강력한 CYP3A 억제제와 병용 투여하는 경우, 약 3~4일 간격으로 약 2주에 한 번씩 elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor 정제 2개 또는 elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor 구강 과립 1포로 감량하는 것이 권장됩니다. 환자에게 ivacaftor의 저녁 복용량을 복용하지 말라고 지시하십시오. 플루코나졸과 같은 중등도 CYP3A 억제제와 병용 투여하는 경우, 약 2일 간격으로 elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor 정제 2개 또는 elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor 구강 과립 1포와 ivacaftor 정제 또는 ivacaftor 구강 과립 1포로 감량하는 것이 권장됩니다. 환자에게 ivacaftor의 저녁 복용량을 복용하지 말라고 지시하십시오. 자몽을 함유한 음식이나 음료는 피해야 합니다. [투여 및 투약(2.3), 경고 및 주의 사항(5), 약물 상호 작용(7) 및 임상 약리학(12.3) 참조]
간 기능 장애 환자에서의 사용
경증 간 기능 장애(Child-Pugh Class A, 점수 5-6) 환자의 경우 용량 조절은 권장되지 않습니다. 표 2를 참조하십시오. 간 기능 검사를 면밀히 모니터링해야 합니다.
중등도 간 기능 장애(Child-Pugh Class B, 점수 7-9) 환자의 경우 치료를 권장하지 않습니다. 중등도 간 기능 장애 환자에게 TRIKAFTA를 사용하는 경우, 명확한 의학적 필요가 있고 이점이 위험을 상회할 때만 고려해야 합니다. 중등도 간 기능 장애 환자에게 사용하는 경우, TRIKAFTA는 감량하여 신중하게 사용해야 합니다(표 2 참조). 간 기능 검사를 면밀히 모니터링해야 합니다.
TRIKAFTA는 중증 간 기능 장애(Child-Pugh Class C, 점수 10-15) 환자에서 연구되지 않았지만, 노출은 중등도 간 기능 장애 환자보다 높을 것으로 예상됩니다. TRIKAFTA는 중증 간 기능 장애 환자에게 사용해서는 안 됩니다. 환자에게 간 기능 장애가 있는지 여부를 문의하거나 평가하십시오. [투여 및 투약(2.2), 경고 및 주의 사항(5.1), 부작용(6), 특정 인구 집단에서의 사용(8.7) 및 임상 약리학(12.3) 참조].
아나필락시스를 포함한 과민 반응
TRIKAFTA를 사용하면 안면 부종 및 아나필락시스를 포함한 과민 반응이 발생할 수 있습니다. 환자에게 발진, 두드러기, 가려움증, 안면 부종, 가슴 답답함 및 천명과 같은 과민 반응의 초기 증상을 알리십시오. 이러한 증상이 나타나면 환자에게 TRIKAFTA 사용을 즉시 중단하고 의사에게 연락하거나 응급실로 가라고 지시하십시오.
백내장
환자에게 ivacaftor 함유 요법을 투여받는 일부 어린이 및 청소년에서 눈 수정체 이상(백내장)이 관찰되었음을 알리십시오. TRIKAFTA 치료를 시작하는 소아 환자에게는 기저 및 추적 안과 검사를 실시해야 합니다. [경고 및 주의 사항(5.5) 및 특정 인구 집단에서의 사용(8.4) 참조].
투여
환자에게 TRIKAFTA는 지방이 함유된 음식과 함께 복용할 때 신체에 가장 잘 흡수된다는 것을 알리십시오. 일반적인 CF 식단은 이러한 요구 사항을 충족합니다. 예를 들어 계란, 버터, 땅콩 버터, 전유 유제품(전유, 치즈, 요거트 등) 등이 있습니다. [투여 및 투약(2.5) 및 임상 약리학(12.3) 참조].
환자에게 TRIKAFTA 복용량을 놓쳤을 경우 어떻게 해야 하는지 알려야 합니다. [투여 및 투약(2.4) 참조]:
- 놓친 아침 또는 저녁 복용량을 평소 복용하는 시간으로부터 6시간 이내라면, 환자에게 가능한 한 빨리 지방이 함유된 음식과 함께 처방된 복용량을 복용하도록 지시해야 합니다.
- 6시간 이상 지난 경우:
- 아침 복용량을 평소 복용하는 시간으로부터 6시간 이상 지난 경우, 환자에게 가능한 한 빨리 아침 복용량을 복용하고 저녁 복용량은 복용하지 말라고 지시해야 합니다. 환자는 다음 예정된 아침 복용량을 평소 시간에 복용해야 합니다.
- 저녁 복용량을 평소 복용하는 시간으로부터 6시간 이상 지난 경우, 환자에게 놓친 저녁 복용량은 복용하지 말라고 지시해야 합니다. 환자는 다음 예정된 아침 복용량을 평소 시간에 복용해야 합니다.
- 환자에게 아침과 저녁 복용량을 동시에 복용하지 말라고 지시해야 합니다.
- 환자에게 질문이 있으면 의료 서비스 제공자에게 연락하라고 조언해야 합니다.
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제조사
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
50 Northern Avenue
Boston, MA 02210
TRIKAFTA, VERTEX 및 관련 로고는 Vertex Pharmaceuticals Incorporated의 등록 상표입니다.
본 문서에 언급된 다른 모든 상표는 해당 소유자의 자산입니다.
©2023 Vertex Pharmaceuticals Incorporated
모든 권리 보유
환자 안내문
| 본 환자 정보는 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다. | 개정: 2023년 8월 | ||
| 환자 정보 TRIKAFTA® (트라이-카프-투) (엘렉사카프토르, 테자카프토르 및 이바카프토르 정제; 이바카프토르 정제), 경구용으로 함께 포장 (엘렉사카프토르, 테자카프토르 및 이바카프토르 구강 과립; 이바카프토르 구강 과립), 함께 포장 |
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TRIKAFTA란 무엇입니까?
2세 미만의 어린이에게 TRIKAFTA의 안전성과 효능은 알려져 있지 않습니다. |
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TRIKAFTA를 복용하기 전에 다음과 같은 모든 의학적 상태를 의사에게 알리십시오.
복용하는 모든 약물 (처방약 및 일반 의약품, 비타민 및 허브 보충제 포함)을 의사에게 알리십시오.
복용하는 약물을 알고 있어야 합니다. 새 약을 받을 때 의사와 약사에게 복용하는 약물 목록을 보여주십시오. |
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TRIKAFTA는 어떻게 복용해야 하나요?
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TRIKAFTA 복용 중에 무엇을 피해야 하나요?
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| TRIKAFTA의 가능한 부작용은 무엇인가요? TRIKAFTA는 다음을 포함한 심각한 부작용을 유발할 수 있습니다.
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TRIKAFTA의 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다. |
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| 귀찮거나 사라지지 않는 부작용이 있으면 의사에게 알리십시오. 이것들은 TRIKAFTA의 모든 가능한 부작용이 아닙니다. 자세한 내용은 의사 또는 약사에게 문의하십시오. 부작용에 대한 의학적 조언은 의사에게 문의하십시오. FDA에 부작용을 보고할 수 있습니다. 1-800-FDA-1088. |
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TRIKAFTA는 어떻게 보관해야 합니까?
TRIKAFTA 및 모든 의약품을 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오. |
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| TRIKAFTA의 안전하고 효과적인 사용에 대한 일반 정보. 의약품은 때때로 환자 정보 팜플렛에 나열된 것과 다른 목적으로 처방됩니다. 처방되지 않은 질환에 TRIKAFTA를 사용하지 마십시오. 동일한 증상이 있어도 다른 사람에게 TRIKAFTA를 주지 마십시오. 해를 끼칠 수 있습니다. 약사 또는 의사에게 의료 전문가를 위해 작성된 TRIKAFTA에 대한 정보를 문의할 수 있습니다. |
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| TRIKAFTA의 성분은 무엇입니까? Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor 정제: 활성 성분: elexacaftor, tezacaftor 및 ivacaftor. 비활성 성분: croscarmellose sodium, hypromellose, hypromellose acetate succinate, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, sodium lauryl sulfate. 정제 필름 코팅에는 hydroxypropyl cellulose, hypromellose, iron oxide red, iron oxide yellow, talc 및 titanium dioxide가 포함되어 있습니다. Ivacaftor 정제: 활성 성분: ivacaftor. 비활성 성분: colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, hypromellose acetate succinate, lactose monohydrate, magnesium stearate, microcrystalline cellulose 및 sodium lauryl sulfate. 정제 필름 코팅에는 carnauba wax, FD&C Blue #2, PEG 3350, polyvinyl alcohol, talc 및 titanium oxide가 포함되어 있습니다. 인쇄 잉크에는 ammonium hydroxide, iron oxide black, propylene glycol 및 shellac이 포함되어 있습니다. Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor 경구 과립: 활성 성분: elexacaftor, tezacaftor 및 ivacaftor. 비활성 성분: colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, hypromellose, hypromellose acetate succinate, lactose monohydrate, magnesium stearate, mannitol, sodium lauryl sulfate 및 sucralose. Ivacaftor 경구 과립: 활성 성분: ivacaftor. 비활성 성분: colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, hypromellose acetate succinate, lactose monohydrate, magnesium stearate, mannitol, sodium lauryl sulfate 및 sucralose. 제조사: Vertex Pharmaceuticals Incorporated; 50 Northern Avenue, Boston, MA 02210 TRIKAFTA, VERTEX 및 관련 로고는 Vertex Pharmaceuticals Incorporated의 등록 상표입니다. 여기에 언급된 다른 모든 상표는 해당 소유자의 재산입니다. ©2023 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 자세한 내용은 www.trikafta.com을 방문하거나 1-877-752-5933으로 전화하십시오. |
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주요 표시면 – 키트 상자
NDC 51167-331-01
처방전만 필요
트리카프타®
(엘렉사카프터, 테자카프터 및 이바카프터)
100mg, 50mg 및 75mg;
(이바카프터) 150mg 정제
84 정제
4개의 봉투(각각 엘렉사카프터, 테자카프터,
및 이바카프터 14정제 및 이바카프터 7정제)
여기를 들어 올려 열기 ►
주요 디스플레이 패널 – 킷 상자 – 51167-106-02
NDC 51167-106-02
처방전만 있으면 사용 가능
트리카프타®
(엘렉사카프타, 테자카프타 및 이바카프타)
50mg, 25mg 및 37.5mg;
(이바카프타) 75mg 정제
84정
4개의 지갑(각각 엘렉사카프타, 테자카프타,
이바카프타 약 14정 및 이바카프타 7정 포함)
여기를 들어서 열기 →
주요 디스플레이 패널 – 키트 박스 – 51167-445-01
NDC 51167-445-01
처방전만
트리카프타®
(엘렉사카프터, 테자카프터, 이바카프터) 경구용 과립
80mg/40mg/60mg
함께 포장된
(이바카프터) 경구용 과립
59.5mg
80mg
40mg
60mg
과
59.5mg
56개 포장
상자에는: 4개 개별
지갑이 있으며 각 지갑에 14개 포장
여기 들어올려서 열기
주요 표시 패널 – 키트 상자 – 51167-446-01
NDC 51167-446-01
처방전만 있을 때만
트리카프타®
(엘렉사카프터, 테자카프터, 이바카프터) 경구용 과립
100 mg/50 mg/75 mg
함께 포장된
(이바카프터) 경구용 과립
75 mg
100 mg
50 mg
75 mg
와
75 mg
56 패킷
카톤 안에는: 4개의 개별
지갑으로 각 14개의 패킷이 있습니다.
여기 들어서 열어주세요
