8.4
     
소아 사용

Tasigna의 안전성 및 유효성은 신규 진단 및 내성 또는 불내성 Ph+ CML 만성기의 1세 이상 소아 환자에서 확립되었습니다 [임상 연구(14.5) 참조]. 2세 미만 소아 환자에 대한 데이터는 없습니다. 신규 진단 또는 내성 또는 불내성 Ph+ CML 만성기의 1세 이상 2세 미만 소아 환자에서 Tasigna의 사용은 이러한 적응증에 대한 2세에서 6세 소아 환자의 유효성에 의해 뒷받침됩니다. Tasigna의 안전성 및 유효성은 성인에서 적절하고 잘 통제된 단일군 연구의 유효성 증거를 기반으로 내성 또는 불내성 Ph+ CML 가속기의 1세 이상 소아 환자에서 확립되었습니다 [임상 연구(14.2) 참조]. 다음 단락에 설명된 두 가지 소아 연구의 안전성 데이터를 통해 확인되었습니다.

1세 이상 18세 미만 소아 환자에서 Tasigna의 사용은 두 가지 임상 시험의 증거에 의해 뒷받침됩니다 [임상 연구(14.5) 참조]. 신규 진단 Ph+ CML-CP가 있는 25명의 환자는 다음 연령 그룹에 속했습니다. 6명의 어린이(2세 이상 12세 미만)와 19명의 청소년(12세 이상 18세 미만). 내성 또는 불내성 Ph+ CML-CP가 있는 44명의 환자는 18명의 어린이(2세 이상 12세 미만)와 26명의 청소년(12세 이상 18세 미만)을 포함했습니다. 모든 소아 환자는 230mg/m2를 1일 2회 투여 받았으며, 가장 가까운 50mg 용량으로 반올림했습니다(최대 단일 용량 400mg). 두 가지 시험에서 다른 연령 하위 그룹 간에 유효성 또는 안전성의 차이가 관찰되지 않았습니다.

관찰된 이상 반응의 빈도, 유형 및 중증도는 일반적으로 성인에서 관찰된 것과 일치했지만, 성인보다 소아 환자에서 더 높은 빈도로 보고된 고빌리루빈혈증(3/4등급: 16%) 및 트랜스아미나제 상승(AST 3/4등급: 2.9%, ALT 3/4등급: 10%)의 실험실 이상을 제외했습니다 [이상 반응(6.1) 참조]. 소아 성장 및 발달의 경우, Tasigna로 치료받은 Ph+ CML-CP가 있는 소아 환자에서 성장 지연이 보고되었습니다 [경고 및 주의 사항(5.14), 이상 반응(6.1) 참조].

신규 진단 또는 내성 또는 불내성 Ph+ CML 만성기 및 가속기의 1세 미만 소아 환자에서 Tasigna의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다.

8.5
     
노인 사용

Tasigna의 임상 시험(신규 진단 Ph+ CML-CP 및 내성 또는 불내성 Ph+ CML-CP 및 CML-AP 환자)에서 환자의 약 12%와 30%가 각각 65세 이상이었습니다.

• 신규 진단 Ph+ CML-CP 환자: 65세 미만 환자와 65세 이상 환자 간에 주요 분자 반응에 차이가 없었습니다.
• 내성 또는 불내성 CML-CP 환자: 65세 미만 환자와 65세 이상 환자 간에 주요 세포 유전학적 반응률에 차이가 없었습니다.
• 내성 또는 불내성 CML-AP 환자: 혈액학적 반응률은 65세 미만 환자에서 44%였고 65세 이상 환자에서 29%였습니다.

65세 이상 환자에서 65세 미만 환자와 비교하여 안전성에 큰 차이가 관찰되지 않았습니다.

8.6
     
심장 질환

임상 시험에서 최근 심근 경색, 울혈성 심부전, 불안정 협심증 또는 임상적으로 유의미한 서맥을 포함하여 조절되지 않거나 심각한 심혈관 질환의 병력이 있는 환자는 제외되었습니다. 관련 심장 질환이 있는 환자의 경우 주의해야 합니다 [경고 및 주의 사항(5.2)의 경고 참조].

8.7
     
간 기능 저하

간 기능 저하가 있는 환자의 경우 Tasigna 용량을 줄이고 이러한 환자에서 QT 간격을 면밀히 모니터링해야 합니다 [용법 및 용량(2.7), 임상 약리학(12.3) 참조].

12.1
     
작용 기전

Nilotinib는 BCR-ABL 키나아제 억제제입니다. Nilotinib는 ABL 단백질의 키나아제 도메인의 비활성 형태에 결합하여 안정화시킵니다. 시험관 내에서 Nilotinib는 Ph+ CML 환자에게서 유래한 마우스 백혈병 세포주와 인간 세포주의 BCR-ABL 매개 증식을 억제했습니다. 분석 조건에서 Nilotinib는 시험된 33개 돌연변이 중 32개에서 BCR-ABL 키나아제 돌연변이로 인한 이마티닙 내성을 극복할 수 있었습니다. Nilotinib는 다음 키나아제의 자가 인산화를 표시된 IC50 값에서 억제했습니다: BCR-ABL (20~60 nM), PDGFR (69 nM), c-KIT (210 nM), CSF-1R (125~250 nM), 및 DDR1 (3.7 nM).

12.2
     
약력학

임상 연구에서 효능에 대한 노출-반응 분석을 기반으로 약물 노출과 반응 가능성이 높아지는 사이의 관계가 관찰되었습니다. 안전성에 대한 노출-반응 분석을 기반으로 임상 연구에서 노출과 안전성 사건 가능성이 높아지는 사이의 관계가 관찰되었으며, 여기에는 총 빌리루빈 상승 발생률이 높아지는 것이 포함됩니다.

심장 전기 생리학

Tasigna는 농도 의존적인 QT 연장과 관련이 있습니다. 건강한 피험자에게 음식 없이 Tasigna 400mg을 1일 2회 투여한 경우 최대 평균 위약 조정 QTcF 변화는 10.4msec (90% CI: 2.85, 18.0)였습니다. 건강한 피험자에게 고지방 식사와 함께 Tasigna 800mg (최대 승인 권장 용량의 2배)을 단회 투여한 경우 최대 평균 위약 조정 QTcF 변화는 18.0msec (90% CI: 9.65, 25.8)였습니다. QT 연구에서 최고 혈장 농도는 단일군 연구에 등록된 환자에서 관찰된 농도와 비교하여 26% 낮거나 유사했습니다 [경고 및 주의 사항 (5.2), 이상 반응 (6.1)의 경고 문구 참조].

12.3
     
약동학

Nilotinib 노출은 1일 1회 또는 2회 투여 시 400mg 이상의 용량 수준에서 용량에 비례하지 않는 증가를 보이며 용량 의존적이었습니다. Tasigna 400mg을 1일 2회 투여받은 내성 또는 불내성 Ph+ CML이 있는 성인 환자의 경우 정상 상태 평균 (% CV) Cmax 및 AUC0-12h는 각각 2260 ng/mL (35%) 및 18000 ng∙h/mL (33%)였습니다. Tasigna 300mg을 1일 2회 투여받은 새로 진단된 Ph+ CML이 있는 성인 환자의 경우 정상 상태 평균 (% CV) Cmax 및 AUC0-12h는 각각 1540 ng/mL (48%) 및 13337 ng∙h/mL (46%)였습니다.

정상 상태는 8일째에 도달했습니다. 첫 번째 용량과 정상 상태 사이의 Nilotinib 혈청 노출 증가는 1일 투여의 경우 약 2배, 1일 2회 투여의 경우 3.8배였습니다. 평균 정상 상태 Nilotinib 골 농도와 최고 농도는 12개월 동안 변하지 않았습니다.

흡수

Nilotinib 캡슐의 상대적 생체 이용률은 경구 용액 (pH 1.2~1.3)과 비교하여 약 50%입니다. Nilotinib의 최고 농도는 경구 투여 후 3시간에 도달합니다. Nilotinib는 시험관 내에서 P-gp의 기질입니다.

Nilotinib의 중간 정상 상태 골 농도는 수술을 받지 않은 환자와 비교하여 위 전절제술을 받은 환자에서 53% 감소했습니다 [경고 및 주의 사항 (5.10) 참조].

음식의 영향

공복 상태와 비교하여 용량을 고지방 식사 후 30분에 투여한 경우 전신 노출 (AUC)이 82% 증가했습니다 (총 칼로리의 50%가 지방인 800~1000 칼로리 식사; 약: 단백질 150 칼로리, 탄수화물 250 칼로리, 지방 500~600 칼로리).

Nilotinib 200mg 캡슐 2개를 각각 사과 소스 1티스푼에 분산시켜 15분 이내에 투여한 단회 투여는 Nilotinib 200mg 정제 2개를 단회 투여한 것과 생체 이용률이 동등한 것으로 나타났습니다.

분포

Nilotinib의 혈액-혈청 비율은 0.68입니다. 혈청 단백질 결합은 약 98%입니다.

배설

방사성 표지된 Nilotinib를 단회 투여한 후 투여 용량의 90% 이상이 7일 이내에 배설되었습니다: 용량의 93%가 대변으로 배설되었습니다. 모 약물은 용량의 69%를 차지했습니다.

특정 인구 집단

연령, 성별, 인종/민족 또는 체중은 Nilotinib의 약동학에 유의미한 영향을 미치지 않았습니다. 신장애가 Nilotinib 약동학에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다.

소아 환자

승인된 권장 소아 용량의 Nilotinib를 투여한 후 Nilotinib의 정상 상태 노출은 1일 2회 400mg으로 치료받은 성인 환자의 2배 이내였습니다. 정상 상태 Cmin은 모든 연령대 (2세 이상 18세 미만 소아 환자), 질환 (새로 진단된 및 내성 또는 불내성 Ph+ CML 환자) 및 연구에서 비슷했습니다.

체표면적은 Nilotinib 청소율과 상관 관계가 있었으며 소아와 성인의 PK 차이에 대한 주요 요인이었습니다.

간 기능 장애 환자

Tasigna 200mg (최대 승인 권장 용량의 0.5배)을 단회 투여한 후 Nilotinib의 평균 AUC는 정상 간 기능이 있는 피험자와 비교하여 경증 (Child-Pugh 등급 A), 중등도 (Child-Pugh 등급 B) 및 중증 (Child-Pugh 등급 C) 간 기능 장애가 있는 피험자에서 각각 1.4배, 1.4배 및 1.6배 증가했습니다.

약물 상호 작용 연구

임상 연구

강력한 CYP3A 억제제: 케토코나졸(강력한 CYP3A 억제제) 400mg을 1일 1회 6일 동안 병용 투여하면 닐로티닙 AUC가 약 3배 증가했습니다. 이중 강도 자몽 주스를 한 번 동시에 섭취하면 닐로티닙 AUC가 1.3배 증가했습니다.

강력한 CYP3A 유도제: 리팜핀(강력한 CYP3A 유도제) 600mg을 1일 1회 12일 동안 병용 투여하면 닐로티닙 AUC가 약 80% 감소했습니다.

양성자 펌프 억제제(PPI): Tasigna는 pH 의존적 수성 용해도를 나타냅니다. 에소메프라졸(PPI)을 40mg 1일 1회 다중 투여하면 닐로티닙 AUC가 34% 감소했습니다. Tasigna 400mg 단일 용량을 파모티딘(H2 차단제) 투여 후 10시간 및 2시간 전에 투여하거나, 제산제(예: 수산화알루미늄, 수산화마그네슘, 시메티콘) 투여 후 2시간 및 2시간 전에 투여했을 때 닐로티닙 약동학에 유의미한 변화가 관찰되지 않았습니다.

중등도 CYP3A 억제제: 닐로티닙 400mg을 1일 2회 이마티닙(중등도 CYP3A 억제제) 400mg을 1일 1회 또는 1일 2회 병용 투여한 후 닐로티닙의 AUC는 30%~50% 증가했고 이마티닙의 AUC는 약 20% 증가했습니다.

CYP3A4 기질: Tasigna를 다중 투여하면 경구 미다졸람(CYP3A4 기질)의 전신 노출이 2.6배 증가했습니다.

CYP2C9 기질: Tasigna를 단일 투여하면 와파린(CYP2C9 기질)의 약동학 및 약력학에 변화가 없었습니다.

체외 연구에서 약물 상호 작용 가능성이 임상적으로 추가 평가되지 않은 경우

CYP 기질: 닐로티닙은 CYP2C8, CYP2D6의 경쟁적 억제제이며 CYP2B6 및 CYP2C8의 유도제입니다.

수송체 기질: 닐로티닙은 UGT1A1 및 P-gp의 억제제입니다.

12.5
     
약물 유전체학

Tasigna는 빌리루빈 수치를 증가시킬 수 있습니다. UGT1A1의 (TA)7/(TA)7 유전형은 (TA)6/(TA)6 및 (TA)6/(TA)7 유전형에 비해 고빌리루빈혈 위험이 통계적으로 유의미하게 증가하는 것과 관련이 있었습니다. 그러나 빌리루빈의 가장 큰 증가는 (TA)7/(TA)7 유전형(UGT1A1*28) 환자에서 관찰되었습니다. [경고 및 주의 사항(5.6) 참조].

13.1
     
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

2년간의 발암성 연구가 5, 15, 40 mg/kg/day 용량의 nilotinib을 경구 투여한 랫트에서 수행되었습니다. 가장 높은 용량으로 시험된 동물의 노출은 nilotinib 400mg을 1일 2회 투여했을 때 사람의 노출량(AUC 기준)의 약 2~3배였습니다. 이 연구는 발암성 결과에 대해 음성이었습니다. 발암성 전환에 대한 민감성을 높이도록 유전적으로 변형된 모델인 Tg.rasH2 마우스에서 nilotinib을 30, 100, 300mg/kg/day 용량으로 경구 투여하여 26주간의 발암성 연구를 수행했습니다. Nilotinib은 300mg/kg/day 용량에서 암컷의 유두종 발생률과 수컷의 유두종 및 유두종과 암종의 조합 발생률을 통계적으로 유의미하게 증가시켰습니다. 피부 신생물 병변에 대한 무관찰 부작용 수준(NOAEL)은 100mg/kg/day였습니다. 

Nilotinib은 박테리아 돌연변이(Ames) 분석에서 돌연변이를 일으키지 않았고, 인간 림프구의 염색체 이상 분석에서 염색체 이상을 유발하지 않았으며, L5178Y 마우스 림프종 세포에서 DNA 손상(혜성 분석)을 유도하지 않았으며, 최대 2000mg/kg/dose의 용량으로 두 번 경구 투여한 생체 내 랫트 골수 소핵 분석에서 염색체 이상을 유발하지 않았습니다.

랫트에서 최대 180mg/kg(400mg을 1일 2회 투여했을 때 환자의 AUC의 수컷은 약 4~7배, 암컷은 약 4~7배) 또는 토끼에서 300mg/kg(400mg을 1일 2회 투여했을 때 환자의 AUC의 약 절반)까지의 용량에서 수컷 또는 암컷 랫트 및 암컷 토끼의 교미 또는 생식력에 미치는 영향은 없었습니다. Tasigna가 사람의 생식력에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다. 수컷과 암컷 랫트에게 교배 전 및 교배 기간 동안 nilotinib을 20~180mg/kg/day(400mg을 1일 2회 투여했을 때 환자의 AUC의 약 1~6.6배)의 경구 용량으로 투여하고 교배시킨 후 임신한 랫트에게 임신 6일까지 계속해서 투여한 연구에서 nilotinib은 모든 용량에서 착상 후 손실 및 초기 재흡수를 증가시켰고 생존 태아 수와 새끼 수를 감소시켰습니다.

14.1
     
Adult Newly Diagnosed Ph+ CML-CP

ENESTnd(Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in clinical Trials-Newly Diagnosed patients) 연구 (NCT00471497)는 새롭게 진단된 세포유전학적으로 확진된 Ph+ CML-CP 성인 환자에서 Tasigna 대비 imatinib 정제의 효능을 확인하기 위해 수행된 공개 라벨, 다기관, 무작위 배정 임상시험이었습니다. 환자들은 진단 후 6개월 이내였고 hydroxyurea 및/또는 anagrelide를 제외하고 이전에 CML-CP에 대한 치료를 받지 않았습니다. 효능은 총 846명의 환자를 기반으로 했습니다. imatinib 400mg 1일 1회 투여군 283명, Tasigna 300mg 1일 2회 투여군 282명, Tasigna 400mg 1일 2회 투여군 281명이었습니다.

평균 연령은 imatinib 그룹에서 46세였고 두 Tasigna 그룹 모두에서 47세였으며, imatinib 400mg 1일 1회 투여군, Tasigna 300mg 1일 2회 투여군 및 Tasigna 400mg 1일 2회 투여군에서 각각 12%, 13%, 10%의 환자가 65세 이상이었습니다. 모든 그룹에서 여성 환자보다 남성 환자의 비율이 약간 더 높았습니다(imatinib 400mg 1일 1회 투여군 56%, Tasigna 300mg 1일 2회 투여군 56%, Tasigna 400mg 1일 2회 투여군 62%). 모든 환자의 60% 이상이 백인이었고 25%는 아시아인이었습니다.

1차 데이터 분석은 846명의 모든 환자가 12개월 치료를 완료했을 때(또는 그 전에 중단했을 때) 수행되었습니다. 후속 분석은 환자가 24, 36, 48, 60개월 치료를 완료했을 때(또는 그 전에 중단했을 때) 수행되었습니다. 치료 기간의 중앙값은 세 치료 그룹 모두에서 약 61개월이었습니다.

1차 효능 종료점은 연구 약물 투여 시작 후 12개월 시점의 주요 분자 유전학적 반응(MMR)이었습니다. MMR은 RQ-PCR로 측정한 국제적 척도에 따라 BCR-ABL/ABL %가 0.1% 이하인 것으로 정의되었으며, 이는 표준화된 기준치에서 BCR-ABL 전사체가 3 log 이상 감소한 것에 해당합니다. 효능 종료점은 표 11에 요약되어 있습니다.

Tasigna군의 두 명의 환자가 가속기 또는 급성 백혈병으로 진행된 반면(두 환자 모두 치료 첫 6개월 이내), imatinib군의 12명의 환자가 가속기 또는 급성 백혈병으로 진행되었습니다(7명은 첫 6개월 이내, 2명은 6~12개월 이내, 2명은 12~18개월 이내, 1명은 18~24개월 이내).

60개월까지 MMR은 타시그나 복용 환자의 77%, 이매티닙 복용 환자의 60%에서 달성되었습니다. MR4.5는 타시그나 복용 환자의 53.5%, 이매티닙 복용 환자의 31.4%에서 달성되었습니다. 두 군 모두에서 전체 생존 기간의 중앙값에 도달하지 못했습니다. 60개월 최종 분석 시점에서 추정 생존율은 타시그나 복용 환자의 경우 93.7%, 이매티닙 복용 환자의 경우 91.7%였습니다.

14.2
     
내성 또는 불내성 Ph+ CML-CP 및 CML-AP 성인 환자

CAMN107A2101 연구(A2101 연구라고 함)(NCT00109707)는 이매티닙 내성 또는 불내성 CML 환자에서 타시그나(1일 2회 400mg)의 효능 및 안전성을 평가하기 위해 수행된 단일군, 공개 라벨, 다기관 연구로, 만성기 및 가속기 질환에 대한 별도의 코호트가 있었습니다. 이매티닙 내성의 정의에는 완전한 혈액학적 반응(3개월까지), 세포유전학적 반응(6개월까지) 또는 주요 세포유전학적 반응(12개월까지)을 달성하지 못했거나 이전의 세포유전학적 또는 혈액학적 반응 후 질병이 진행된 경우가 포함되었습니다. 이매티닙 불내성은 독성으로 인한 치료 중단 및 연구 참여 시점에 주요 세포유전학적 반응이 없는 것으로 정의되었습니다. 데이터 마감 시점에 최소 24개월의 추적 관찰 기간 동안 CML-CP 환자 321명과 CML-AP 환자 137명이 등록되었습니다. 이 연구에서 CML-CP 및 CML-AP 환자의 약 50%는 남성이었고, 90% 이상(CML-CP) 및 80%(CML-AP)는 백인이었으며, 약 30%는 65세 이상이었습니다.

전반적으로 환자의 73%는 이매티닙 내성이었고 27%는 이매티닙 불내성이었습니다. 이전 이매티닙 치료 기간의 중앙값은 약 32개월(CML-CP) 및 28개월(CML-AP)이었습니다. 이전 치료에는 환자의 85%에서 하이드록시유레아, 56%에서 인터페론, 8%에서 줄기세포 또는 골수 이식이 포함되었습니다. 이전 최고 이매티닙 용량의 중앙값은 CML-CP 및 CML-AP 환자의 경우 1일 600mg이었고, 이전 최고 이매티닙 용량은 모든 환자의 74%에서 600mg/일 이상이었으며, 환자의 40%는 800mg/일 이상의 이매티닙 용량을 투여받았습니다.

타시그나 치료 기간의 중앙값은 CML-CP 환자의 경우 18.4개월, CML-AP 환자의 경우 8.7개월이었습니다.

CML-CP의 효능 평가 변수는 완전 및 부분 세포유전학적 반응을 포함하는 확인되지 않은 주요 세포유전학적 반응(MCyR)이었습니다.

CML-AP의 효능 평가 변수는 완전 혈액학적 반응(CHR) 또는 백혈병 징후 없음(NEL)으로 정의되는 확인된 혈액학적 반응(HR)이었습니다. CML-CP 및 CML-AP 환자의 반응률은 표 12에 보고되어 있습니다.

데이터 분석 시점에 반응 기간의 중앙값에 도달하지 못했습니다.

CHR (CML-CP): 백혈구 수 10 x 109/L 미만, 혈소판 수 450,000/mm3 미만, 말초 혈액 내 아세포 또는 전골수구 없음, 골수 내 골수구 + 후골수구 5% 미만, 말초 혈액 내 호염기구 20% 미만, 골수외 질환 없음

CHR (CML-AP): 호중구 수 1.5 x 109/L 이상, 혈소판 수 100 x 109/L 이상, 말초 혈액 내 골수모구 없음, 골수 내 골수모구 5% 미만, 골수외 질환 없음

NEL: CHR와 동일한 기준이나, 수혈 또는 출혈 없이 호중구 수는 1.0 x 109/L 이상이고 혈소판 수는 20 x 109/L 이상임

만성기 성인 환자

321명의 CML-CP 환자에서 MCyR을 달성한 비율은 51%였습니다. 반응자에서 MCyR에 도달하는 데까지 걸린 평균 시간은 2.8개월(범위: 1~28개월)이었습니다. MCyR의 평균 지속 기간은 추정할 수 없습니다. 이 단일군 임상시험에서의 평균 노출 기간은 18.4개월이었습니다. MCyR을 달성한 CML-CP 환자 중 62%는 18개월 넘게 MCyR이 유지되었습니다. CCyR을 달성한 비율은 37%였습니다.

가속기 성인 환자

CML-AP 환자 137명에서 전체 확진된 혈액학적 반응률은 39%였습니다. 반응자에서 첫 번째 혈액학적 반응에 도달하는 데까지 걸린 평균 시간은 1개월(범위: 1~14개월)이었습니다. HR을 달성한 CML-AP 환자 중 44%는 18개월 넘게 반응이 지속되었습니다.

이마티닙 치료 실패 후, 돌연변이를 평가받은 만성기 CML 환자의 42%와 가속기 CML 환자의 54%에서 24가지의 서로 다른 BCR-ABL 돌연변이가 나타났습니다.

14.3
     
지속적인 분자학적 반응(MR4.5)을 달성한 새롭게 진단된 Ph+ CML-CP 환자에서 치료 중단

ENESTfreedom(Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in clinical Trials-freedom) 연구(NCT01784068)는 공개 라벨, 다기관, 단일군 연구로서, MolecularMD MRDx® BCR-ABL 검사로 측정했을 때 1차 치료제로 Tasigna를 2년 이상 투여받고 MR4.5를 달성한 Ph+ CML-CP 성인 환자 215명을 등록하여 Tasigna 치료를 52주 더 지속했습니다(Tasigna 강화 요법 단계).

215명의 환자 중 190명(88.4%)이 강화 요법 단계에서 지속적인 분자학적 반응(MR4.5)을 달성한 후 “치료 중단 관해”(TFR) 단계에 진입했으며, 이는 다음 기준에 따라 정의되었습니다.

• 마지막 4회의 분기별 평가(12주마다 실시)에서 최소 MR4(BCR-ABL/ABL ≤ 0.01% IS)를 달성했으며 1년 동안 유지됨
• 마지막 평가에서 MR4.5(BCR-ABL/ABL ≤ 0.0032% IS) 달성
• MR4와 MR4.5 사이(0.0032% IS < BCR-ABL/ABL ≤ 0.01% IS)에 해당하는 평가는 2회 이하

TFR 단계에 진입한 환자의 평균 연령은 55세였으며, 49.5%는 여성이었고, 21.1%는 65세 이상이었습니다. TFR 단계의 처음 48주 동안 4주마다 BCR-ABL 수치를 모니터링했습니다. MR4.0이 손실되면 모니터링 빈도를 2주마다 1회로 늘렸습니다. 격주 모니터링은 다음 시점 중 하나에서 종료되었습니다.

• 환자가 Tasigna 치료를 다시 시작해야 할 정도로 MMR 손실
• BCR-ABL 수치가 MR4.0과 MR4.5 사이의 범위로 돌아왔을 때
• BCR-ABL 수치가 4회 연속 측정에서(MR4.0의 최초 손실 후 8주) MMR보다 낮게 유지되었을 때

TFR 단계에서 MMR이 손실된 환자는 MMR 손실을 보여주는 혈액 검체 채취일로부터 5주 이내에 Tasigna 치료를 1일 2회 300mg으로 다시 시작했으며, 내약성 측면에서 필요한 경우 1일 1회 400mg의 감량된 용량으로 다시 시작했습니다. Tasigna 치료를 다시 시작해야 했던 환자는 처음 24주 동안 4주마다 BCR-ABL 수치를 모니터링했으며, 이후 MMR을 회복한 환자의 경우 12주마다 모니터링했습니다.

유효성은 96주차 분석 데이터 마감일을 기준으로 했으며, 이때까지 91명(47.9%)의 환자가 MMR 손실로 인해 TFR 단계에서 중단했으며, 각각 1명(0.5%), 1명(0.5%), 1명(0.5%), 3명(1.6%)의 환자가 원인 불명의 사망, 의사 결정, 추적 불가, 피험자 결정으로 인해 중단했습니다. MMR 손실로 인해 TFR 단계를 중단한 91명의 환자 중 88명은 Tasigna 치료를 다시 시작했고 3명은 연구를 영구적으로 중단했습니다.

96주차 데이터 마감일까지 TFR 단계에서 MMR 손실로 인해 치료를 다시 시작한 88명의 환자 중 87명(98.9%)은 MMR을 회복했으며(1명의 환자는 MMR을 회복하지 못하고 7.1주 동안 재치료를 받은 후 피험자 결정으로 연구를 영구적으로 중단함), 81명(92.0%)은 마감일까지 MR4.5를 회복했습니다. 치료 재개 후 24주차에 MMR과 MR4.5를 회복한 누적 비율은 각각 97.7%(88명 중 86명)와 86.4%(88명 중 76명)였습니다.

TFR 단계에 있는 190명의 환자 중 98명은 96주 시점까지 TFS 이벤트(TFR 단계에서 어떤 이유로든 중단, MMR 손실, 어떤 원인으로 인한 사망, TFR 단계 종료 시까지 AP/BC로의 진행, 또는 연구에서 어떤 이유로든 치료 재개)를 경험했습니다.

그림 1: TFR 시작 후 치료 무료 생존의 Kaplan-Meier 추정치 (ENESTfreedom 전체 분석 집합)

1. 주어진 시점에서, 점선 곡선의 점은 실선 곡선의 관련 KM 추정치에 대한 95% 신뢰 구간을 나타냅니다.
2. 96주 데이터 마감일 시점에, 단 한 명의 환자만이 120주에 MMR을 잃었고, 당시에는 8명의 환자만이 위험에 처해 있었습니다. 이는 곡선의 끝 부분에서 인위적인 하락을 설명합니다.

14.4
     
이전 이마티닙 치료 후 Tasigna에서 지속적인 분자 반응(MR4.5)을 달성한 Ph+ CML-CP 환자의 치료 중단

ENESTop(Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in clinical Trials-STop) 연구(NCT01698905)는 개방형, 다기관, 단일군 연구로, ≥ 3년 동안 티로신 키나아제 억제제(TKI)를 복용한 Ph+ CML-CP 성인 환자(이마티닙을 초기 TKI 치료로 4주 이상 복용했지만 Tasigna로 전환 시점에 이마티닙에서 MR4.5를 문서화하지 못했고, 그 후 Tasigna로 최소 2년 동안 전환)로서 MolecularMD MRDx® BCR-ABL 검사로 측정한 Tasigna 치료에서 MR4.5를 달성한 환자 163명이 추가 52주 동안 Tasigna 치료를 계속(Tasigna 강화 단계)하도록 등록되었습니다. 163명의 환자 중 126명(77.3%)은 강화 단계 동안 지속적인 분자 반응(MR4.5)을 달성한 후 TFR 단계에 진입했으며, 다음 기준에 따라 정의되었습니다.

• 마지막 4개 분기별 평가(12주마다 실시)에서 1년 동안 MR4.5(BCR-ABL/ABL ≤ 0.0032% IS) 손실이 확인되지 않았습니다.

TFR 단계에 진입한 환자의 중간 연령은 56세였으며, 55.6%가 여성이었고, 27.8%의 환자가 65세 이상이었습니다. 52주 Tasigna 강화 단계 동안 중간 실제 용량 강도는 771.8mg/일이었으며, 환자의 52.4%, 29.4%, 0.8%, 16.7%, 0.8%가 각각 TFR 단계 진입 직전에 800mg, 600mg, 450mg, 400mg, 300mg의 일일 Tasigna 용량을 복용했습니다.

TFR 단계에 진입했지만 BCR-ABL/ABL > 0.01% IS를 연속으로 두 번 측정한 환자는 MR4.0 손실이 확인된 것으로 간주되었으며, Tasigna 치료를 재개해야 했습니다. TFR 단계에서 MMR을 잃은 환자는 확인 없이 즉시 Tasigna 치료를 재개했습니다. Tasigna 치료를 재개한 모든 환자는 처음 24주 동안 4주마다, 그 후 12주마다 BCR-ABL 전사체 수준을 모니터링했습니다.

효능은 96주 분석 데이터 마감일을 기준으로 했으며, 이 시점까지 61명의 환자(48.4%)가 TFR 단계에서 중단되었습니다. 58명의 환자(46.0%)는 MMR 손실 또는 MR4.0 손실이 확인되어 중단되었고, 2명의 환자(1.6%)는 환자/보호자의 결정으로 중단되었으며, 1명의 환자(0.8%)는 임신으로 중단되었습니다. MR4.0 손실이 확인되었거나 MMR을 잃어 TFR 단계에서 중단된 58명의 환자 중 56명은 Tasigna 치료를 재개했고, 2명은 연구에서 영구적으로 중단되었습니다.

96주 데이터 마감일 시점에, TFR 단계에서 MR4.0 손실이 확인되었거나 MMR을 잃어 Tasigna 치료를 재개한 56명의 환자 중 52명(92.9%)은 MR4.0과 MR4.5를 회복했고, 4명의 환자(7.1%)는 마감일 시점까지 MR4.0을 회복하지 못했습니다. 치료 재개 후 48주까지 MR4와 MR4.5를 회복한 누적 비율은 각각 92.9%(52/56명의 환자)와 91.1%(51/56명의 환자)였습니다.

TFR 단계의 126명 환자 중 61명(48.4%)에게서 96개월차 마감일까지 치료 무관 생존(TFS)(TFR 단계 중 어떤 이유로든 중단, MMR 소실, 확진된 MR4 소실, 어떤 이유로든 사망, AP/BC로 진행, 또는 연구 중 어떤 이유로든 치료 재개로 정의됨) 사례가 발생했습니다.

그림 2: TFR 시작 후 치료 무관 생존의 카플란-마이어 추정치(전체 분석 세트 ENESTop)

1. 주어진 시점에서 점선 곡선의 점은 실선 곡선의 관련 KM 추정치에 대한 95% 신뢰 한계를 나타냅니다.

14.5
     
새롭게 진단된 Ph+ CML-CP 또는 내성 또는 불내성 Ph+ CML-CP 소아 환자

Ph+ CML-CP 소아 환자에서 Tasigna의 안전성 및 유효성은 두 가지 연구에서 조사되었습니다. 연구 CAMN107A2120(NCT01077544)은 이마티닙 또는 다사티닙에 내성 또는 불내성이 있는 Ph+ CML 소아 환자(n = 11)에서 Tasigna의 약동학, 안전성 및 예비 유효성을 평가한 공개 라벨, 단일군, 다기관 연구이고, 연구 CAMN107A2203(NCT01844765)은 이마티닙 또는 다사티닙에 내성 또는 불내성이 있는 Ph+ CML-CP(n = 33) 및 새롭게 진단된 Ph+ CML-CP(n = 25) 소아 환자(2세 이상 18세 미만)에서 Tasigna의 유효성 및 안전성을 평가한 공개 라벨, 단일군, 다기관 연구입니다. 두 연구 모두에서 환자는 230mg/m2 용량의 Tasigna 치료를 1일 2회 투여받았으며, 가장 가까운 50mg 용량으로 반올림되었습니다(최대 단일 용량 400mg). 새롭게 진단된 Ph+ CML-CP(n = 25, 2세 이상 12세 미만의 소아 6명 및 12세 이상 18세 미만의 청소년 19명) 또는 이마티닙/다사티닙 내성 또는 불내성 Ph+ CML-CP(n = 44, 2세 이상 12세 미만의 소아 18명 및 12세 이상 18세 미만의 청소년 26명)가 있는 총 69명의 소아 환자(2세 이상 18세 미만)로부터 최대 12주기까지의 데이터를 모았습니다.

내성 또는 불내성 CML 환자에서 주요 분자 반응 [(MMR); BCR-ABL/ABL ≤ 0.1% IS] 비율은 12주기(주기당 28일)에 40.9%(18/44, 95% CI: 26.3%, 56.8%)였습니다. 새롭게 진단된 CML 환자에서 MMR 비율은 12주기에 60.0%(15/25, 95% CI: 38.7%, 78.9%)였습니다. 내성 또는 불내성 CML 환자에서 누적 MMR 비율은 12주기까지 47.7%(21/44)였습니다. 새롭게 진단된 CML 환자에서 누적 MMR 비율은 12주기까지 64.0%(16/25)였습니다.

치료 중 언제든 MMR에 도달한 내성 또는 불내성 CML 환자 21명에서 첫 번째 MMR까지의 중간 시간은 2.8개월(범위, 0.0~11.3)이었습니다. MMR에 도달한 새롭게 진단된 CML 환자 17명에서 첫 번째 MMR까지의 중간 시간은 5.6개월(범위, 2.7~16.6)이었습니다.

연구 CAMN107A2203은 약 5년의 추적 관찰을 통해 장기 데이터를 제공했습니다.

최종 분석 시점까지 Tasigna 치료 기간의 중간값은 새롭게 진단된 CML 환자의 경우 51.9개월(범위, 1.4~61.2개월)이었고 내성 또는 불내성 CML 환자의 경우 60.5개월(범위: 0.7~63.5개월)이었습니다.

내성 또는 불내성 CML 환자에서 주요 분자 반응(MMR; BCR-ABL/ABL ≤0.1% IS) 비율은 각각 24주기 및 36주기까지 57.6%, 57.6%였습니다. MMR 비율은 48주기까지 60.6%로 증가했으며 연구 종료(66주기)까지 동일했습니다. 새롭게 진단된 CML 환자에서 MMR 비율은 24주기까지 68.0%였습니다. MMR 비율은 36주기까지 76.0%로 증가했으며 연구 종료(66주기)까지 동일했습니다.

내성 또는 불내성 CML 환자 중 12.1%가 66주기까지 BCR-ABL/ABL ≤ 0.0032% IS(MR4.5)에 도달했습니다. 새롭게 진단된 CML 환자 중 MR4.5에 도달한 환자의 비율은 44%였습니다.

66주기까지 치료 중 언제든 MMR에 도달한 내성 또는 불내성 CML 환자 20명 중 누구도 66주기 종료 시 또는 조기 중단 시점에 MMR의 확진된 소실을 경험하지 않았습니다. 66주기 종료 시점까지 치료 중 언제든 MMR에 도달한 새롭게 진단된 CML 환자 19명 중 3명에게서 MMR의 확진된 소실이 나타났습니다. 반응을 보인 사람의 절반 이상이 연구 종료 시점까지 확진된 반응 소실을 경험하지 않았기 때문에 두 모집단 모두에서 MMR의 중간 지속 기간을 추정할 수 없었습니다. 반응 지속 기간의 범위는 내성 또는 불내성 CML 환자의 경우 0.03~61개월이었고 새롭게 진단된 CML 환자의 경우 2.8~57.9개월이었습니다. 내성 또는 불내성 CML 환자 1명이 10.1개월 치료 후 AP/BC로 진행되었습니다.