1.1
     
신규 진단 성인 및 소아 환자의 Ph+ CML-CP

Tasigna는 만성기 Philadelphia 염색체 양성 만성 골수성 백혈병 (Ph+ CML)이 새로 진단된 1세 이상의 성인 및 소아 환자의 치료에 사용됩니다.

1.2
     
내성 또는 불내성 Ph+ CML-CP 및 CML-AP 성인 환자

Tasigna는 이마티닙을 포함한 이전 치료에 내성이 있거나 불내성인 만성기 및 가속기 Philadelphia 염색체 양성 만성 골수성 백혈병 (Ph+ CML) 성인 환자의 치료에 사용됩니다.

1.3
     
내성 또는 불내성 Ph+ CML-CP 및 CML-AP 소아 환자

Tasigna는 이전 티로신 키나제 억제제 (TKI) 치료에 내성이 있거나 불내성인 만성기 및 가속기 Philadelphia 염색체 양성 만성 골수성 백혈병 (Ph+ CML) 1세 이상의 소아 환자의 치료에 사용됩니다.

2.1 권장 용량

Tasigna는 공복 시 12시간 간격으로 1일 2회 복용하십시오. 복용 2시간 전과 1시간 후에는 음식을 섭취하지 마십시오. 환자에게 캡슐을 물과 함께 통째로 삼키도록 지시하십시오 [경고, 임상 약리학 (12.3) 참조].

캡슐을 삼킬 수 없는 환자의 경우, 각 캡슐의 내용물을 사과소스 (애플소스 퓨레) 1티스푼에 섞어 복용할 수 있습니다. 혼합물은 즉시 (15분 이내) 복용해야 하며, 나중에 사용하기 위해 보관해서는 안 됩니다 [임상 약리학 (12.3) 참조].

임상적으로 필요한 경우, Tasigna는 에리스로포이에틴 또는 G-CSF와 같은 조혈 성장 인자와 병용 투여할 수 있습니다. 임상적으로 필요한 경우, Tasigna는 하이드록시우레아 또는 아나그렐라이드와 병용 투여할 수 있습니다.

신규 진단된 Ph+ CML-CP 성인 환자의 용량

Tasigna의 권장 용량은 1일 2회 경구 300mg입니다.

내성 또는 불내성 Ph+ CML-CP 및 CML-AP 성인 환자의 용량

Tasigna의 권장 용량은 1일 2회 경구 400mg입니다.

신규 진단된 Ph+ CML-CP 또는 내성 또는 불내성 Ph+ CML-CP 및 CML-AP 소아 환자의 용량

소아 환자의 Tasigna 권장 용량은 1일 2회 경구 230 mg/m2이며, 가장 가까운 50mg 단위로 반올림합니다 (최대 단회 용량 400mg) (표 1 참조). 필요한 경우, 다양한 강도의 Tasigna 캡슐을 병용하여 원하는 용량을 얻을 수 있습니다. 임상적 이점이 관찰될 때까지 또는 용인할 수 없는 독성이 발생할 때까지 치료를 계속합니다.

2.2
     
Tasigna 치료 중단 (지속적인 분자 반응(MR4.5) 후)

환자 선택

치료 중단 자격

전형적인 BCR-ABL 전사체를 가진 Ph+ CML-CP 환자로, 최소 3년 동안 Tasigna를 복용해 왔으며 지속적인 분자 반응(MR4.5, BCR-ABL/ABL ≤ 0.0032% IS에 해당)에 도달한 경우 치료 중단이 적절할 수 있습니다 [임상 연구(14.3, 14.4) 참조]. 치료 중단 자격을 결정하기 위한 BCR-ABL 전사체의 검출 및 정량화에 대한 FDA 승인 시험에 대한 정보는 http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics에서 확인할 수 있습니다.

전형적인 BCR-ABL 전사체(e13a2/b2a2 또는 e14a2/b3a2)를 가지고 지속적인 MR4.5 기준을 달성한 환자는 Tasigna 중단이 적절합니다. 환자는 치료 중단 후 분자 완화 상실 가능성에 대해 지속적으로 모니터링해야 합니다. 치료 중 및 치료 중단 후 분자 반응 수준을 일관되게 모니터링하려면 동일한 FDA 승인 시험을 사용하십시오.

다음과 같은 새로 진단된 Ph+ CML-CP 환자의 경우 중단을 고려하십시오.

• 최소 3년 동안 Tasigna로 치료받은 경우
• 치료 중단 1년 전부터 최소 MR4.0(BCR-ABL/ABL ≤ 0.01% IS에 해당)의 분자 반응을 유지한 경우
• 치료 중단 직전에 실시한 마지막 평가에서 MR4.5에 도달한 경우
• 전형적인 BCR-ABL 전사체(e13a2/b2a2 또는 e14a2/b3a2)를 발현하는 것으로 확인된 경우
• 가속기 또는 폭발 위기의 병력이 없는 경우
• 재발로 이어진 이전의 치료 중단 시도가 없는 경우.

이마티닙에 내성이 있거나 이마티닙에 대한 내약성이 없는 Ph+ CML-CP 환자로 Tasigna에서 지속적인 분자 반응(MR4.5)을 달성한 경우 중단을 고려하십시오. 다음과 같은 경우 해당됩니다.

• 최소 3년 동안 Tasigna로 치료받은 경우
• Tasigna 치료 전에 이마티닙만으로 치료받은 경우
• MR4.5(BCR-ABL/ABL ≤ 0.0032% IS에 해당)의 분자 반응을 달성한 경우
• 치료 중단 직전 최소 1년 동안 MR4.5를 유지한 경우
• 전형적인 BCR-ABL 전사체(e13a2/b2a2 또는 e14a2/b3a2)를 발현하는 것으로 확인된 경우
• 가속기 또는 폭발 위기의 병력이 없는 경우
• 재발로 이어진 이전의 치료 중단 시도가 없는 경우.

Tasigna 치료를 중단한 환자의 경우 1년 동안 매달, 그 후 2년 동안 6주마다, 그 이후에는 12주마다 BCR-ABL 전사체 수준과 백혈구 수(CBC)를 감별하여 모니터링합니다 [경고 및 주의 사항(5.16) 참조].

무치료 단계에서 MR4.0(BCR-ABL/ABL ≤ 0.01% IS에 해당)이 상실되면 BCR-ABL 수준이 주요 분자 반응[(MMR), MR3.0 또는 BCR-ABL/ABL ≤ 0.1% IS에 해당] 미만으로 4회 연속 측정될 때까지 2주마다 BCR-ABL 전사체 수준을 모니터링합니다. 그런 다음 환자는 원래 모니터링 일정으로 진행할 수 있습니다.

2.3
     
Tasigna 치료 중단 후 분자 반응 상실 환자의 치료 재개

• MMR을 상실한 새로 진단된 환자는 치료 중단 전 용량 수준으로 4주 이내에 치료를 재개해야 합니다 [경고 및 주의 사항(5.16) 참조]. Tasigna 치료를 재개하는 환자는 주요 분자 반응이 재확립될 때까지 매달, 그 이후에는 12주마다 BCR-ABL 전사체 수준을 모니터링해야 합니다.
• 이마티닙을 포함한 이전 치료에 내성이 있거나 내약성이 없는 환자로 MR4.0(최소 4주 간격으로 분리된 2회 연속 측정에서 MR4.0 상실) 또는 MMR 상실이 확인된 경우 치료 중단 전 용량 수준으로 4주 이내에 치료를 재개해야 합니다 [경고 및 주의 사항(5.16) 참조]. Tasigna 치료를 재개하는 환자는 이전 주요 분자 반응 또는 MR4.0이 재확립될 때까지 매달, 그 이후에는 12주마다 BCR-ABL 전사체 수준을 모니터링해야 합니다.

2.4
     
QT 간격 연장에 대한 용량 조절

QT 간격 연장에 대한 용량 조절은 표 2를 참조하십시오 [경고 및 주의 사항(5.2), 임상 약리학(12.2) 참조].

2.5
     
골수억제에 대한 용량 조절

기저 백혈병과 관련 없는 혈액학적 독성 (호중구 감소증, 혈소판 감소증)에 대해 Tasigna 용량을 중단하거나 감량합니다 (표 3) [경고 및 주의사항 (5.1) 참조].

2.6
     
선택된 비혈액학적 실험실 이상 및 기타 독성에 대한 용량 조절

리파제, 아밀라제, 빌리루빈 및/또는 간 전이효소 상승에 대한 용량 조절은 표 4를 참조하십시오 [경고 및 주의사항 (5.5, 5.6), 이상 반응 (6.1) 참조].

임상적으로 유의한 중등도 또는 중증의 비혈액학적 독성이 발생하는 경우(의학적으로 심각한 체액 저류 포함) 용량 조절에 대해 표 5를 참조하십시오 [유해 반응 (6.1) 참조].

2.7
     
간 손상에 대한 용량 변경

가능한 경우 대체 치료법을 고려하십시오. 간 손상 환자에게 Tasigna를 투여해야 하는 경우 다음과 같은 용량 감소를 고려하십시오 [특정 집단에서의 사용 (8.7) 참조]:

2.8
     
동시 강력한 CYP3A4 억제제와 함께 투여 시 용량 변경

강력한 CYP3A4 억제제와의 병용 투여는 피하십시오. 이러한 약물 중 어떤 약물로 치료가 필요한 경우 Tasigna 치료를 중단하십시오. 환자에게 강력한 CYP3A4 억제제를 병용 투여해야 하는 경우, 내성 또는 불내성 Ph+ CML 환자의 경우 1일 1회 300mg으로, 신규 진단 Ph+ CML-CP 환자의 경우 1일 1회 200mg으로 용량을 감소시킵니다. 그러나 강력한 CYP3A4 억제제를 투여받는 환자에서 이러한 용량 조절에 대한 임상 데이터는 없습니다. 강력한 억제제 투여를 중단하는 경우, Tasigna 용량을 상향 조절하기 전에 세척 기간을 허용하십시오. 강력한 CYP3A4 억제제 사용을 피할 수 없는 환자의 경우 QT 간격 연장에 대해 면밀히 모니터링하십시오 [경고, 경고 및 주의 사항 (5.2), 약물 상호작용 (7.1, 7.2), 임상 약리학 (12.3)의 경고 상자 참조].

5.1
     
Myelosuppression

Tasigna 치료는 3/4 등급의 혈소판 감소증, 호중구 감소증 및 빈혈을 유발할 수 있습니다. 처음 2개월 동안 2주마다, 그 후에는 매달 또는 임상적으로 필요에 따라 CBC를 시행하십시오. 골수억제는 일반적으로 가역적이며 일반적으로 Tasigna 투여를 일시적으로 중단하거나 용량을 줄임으로써 관리되었습니다. [투여량 및 투여(2.5) 참조].

5.2
     
QT Prolongation

Tasigna는 표면 심전도(ECG)에서 QT 간격으로 측정한 심실 재분극을 농도 의존적으로 연장하는 것으로 나타났습니다. [이상반응(6.1), 임상 약리학(12.2) 참조]. QT 간격 연장은 실신, 발작 및/또는 사망을 초래할 수 있는 Torsade de pointes라고 하는 유형의 심실 빈맥을 유발할 수 있습니다. 심전도는 기준선, Tasigna 시작 7일 후, 임상적으로 필요에 따라 정기적으로, 용량 조정 후에 시행해야 합니다. [투여량 및 투여(2.4), 경고 및 주의사항(5.12) 참조].

Tasigna는 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증 또는 긴 QT 증후군이 있는 환자에게 사용해서는 안 됩니다. Tasigna를 시작하기 전과 정기적으로 전해질, 칼슘 및 마그네슘 혈중 농도를 검사하십시오. 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증은 Tasigna를 시작하기 전에 교정해야 하며 이러한 전해질은 치료 중에 정기적으로 모니터링해야 합니다. [경고 및 주의사항(5.12) 참조].

Tasigna를 음식 및/또는 강력한 CYP3A4 억제제 및/또는 QT 연장 가능성이 알려진 의약품과 부적절하게 함께 복용하면 QT 간격이 유의하게 연장될 수 있습니다. 따라서 음식과 함께 복용해서는 안 되며 강력한 CYP3A4 억제제 및/또는 QT 연장 가능성이 알려진 의약품과 병용해서는 안 됩니다. [투여량 및 투여(2.1), 약물 상호작용(7.1, 7.2) 참조]. 저칼륨혈증과 저마그네슘혈증이 있는 경우 QT 간격이 더 연장될 수 있습니다. [경고 및 주의사항(5.7, 5.12) 참조].

5.3
     
Sudden Deaths

5661명의 환자를 대상으로 한 임상 연구에서 Tasigna로 치료받은 CML 환자의 0.3%에서 급사가 보고되었습니다. Tasigna 시작과 관련하여 이러한 사망의 일부가 비교적 초기에 발생했다는 것은 심실 재분극 이상이 사망 발생에 기여했을 가능성을 시사합니다.

5.4
     
Cardiac and Arterial Vascular Occlusive Events

동맥 혈관 폐색 사건을 포함한 심혈관 사건은 새롭게 진단된 CML 환자에 대한 무작위 임상 시험에서 보고되었으며 Tasigna 치료를 받는 환자의 시판 후 보고에서 관찰되었습니다. [이상반응(6.1) 참조]. 임상 시험에서 치료 기간 중앙값이 60개월인 경우 동맥 혈관 폐색 사건을 포함한 심혈관 사건은 Tasigna 300mg 및 400mg 1일 2회 투여군 환자의 각각 9% 및 15%, 이마티닙 투여군의 3.2%에서 발생했습니다. 여기에는 허혈성 심장 질환 관련 심장 사건(Tasigna 300mg 및 400mg 1일 2회 투여군에서 각각 5% 및 9%, 이마티닙 투여군에서 2.5%), 말초 동맥 폐색 질환(Tasigna 300mg 및 400mg 1일 2회 투여군에서 각각 3.6% 및 2.9%, 이마티닙 투여군에서 0%), 허혈성 뇌혈관 사건(Tasigna 300mg 및 400mg 1일 2회 투여군에서 각각 1.4% 및 3.2%, 이마티닙 투여군에서 0.7%)을 포함한 심혈관 사건이 포함되었습니다. 심혈관 사건의 급성 징후 또는 증상이 발생하면 즉시 의료진의 진료를 받도록 환자에게 조언하십시오. 환자의 심혈관 상태를 평가하고 표준 지침에 따라 Tasigna 치료 중 심혈관 위험 요인을 모니터링하고 적극적으로 관리해야 합니다. [투여량 및 투여(2.4) 참조].

5.5
     
Pancreatitis and Elevated Serum Lipase

Tasigna는 혈청 리파아제 증가를 유발할 수 있습니다. [이상반응(6.1) 참조]. 이전에 췌장염 병력이 있는 환자는 혈청 리파아제 상승 위험이 더 높을 수 있습니다. 리파아제 상승과 함께 복부 증상이 나타나면 투여를 중단하고 췌장염을 배제하기 위한 적절한 진단을 고려하십시오. [투여량 및 투여(2.6) 참조]. 매달 또는 임상적으로 필요에 따라 혈청 리파아제 수치를 검사하십시오.

5.6
     
Hepatotoxicity

Tasigna는 빌리루빈, 아스파르테이트 아미노전이효소(AST), 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 알칼리성 인산분해효소의 상승으로 측정되는 간독성을 유발할 수 있습니다. 소아 환자에서 성인 환자보다 3-4등급의 빌리루빈, AST 및 ALT 상승이 더 자주 보고되었습니다. 매달 또는 임상적으로 필요에 따라 간 기능 검사를 모니터링하십시오. [경고 및 주의사항(5.12) 참조] 용량 조정 후. [투여량 및 투여(2.6) 참조].

5.7
     
Electrolyte Abnormalities

Tasigna를 사용하면 저인산혈증, 저칼륨혈증, 고칼륨혈증, 저칼슘혈증 및 저나트륨혈증이 발생할 수 있습니다. Tasigna를 시작하기 전과 치료 중에 전해질 이상을 교정하십시오. 치료 중에 이러한 전해질을 정기적으로 모니터링하십시오. [경고 및 주의사항(5.12) 참조].

5.8
     
종양 용해 증후군 

Tasigna로 치료받은 내성 또는 불내성 CML 환자에서 종양 용해 증후군(TLS) 사례가 보고되었습니다. 이러한 사례의 대부분에서 악성 질환 진행, 높은 백혈구 수 및/또는 탈수가 나타났습니다. TLS의 가능성 때문에 Tasigna 치료를 시작하기 전에 적절한 수분 공급을 유지하고 요산 수치를 교정하십시오.

5.9
     
출혈

Tasigna로 치료받은 CML 환자에서 치명적인 사례를 포함한 심각한 출혈 사건이 발생했습니다. 새롭게 진단된 만성기 Ph+ CML 환자를 대상으로 Tasigna와 imatinib을 비교한 무작위 시험에서 Tasigna 300mg 1일 2회 투여군의 1.1%, Tasigna 400mg 1일 2회 투여군의 1.8%, imatinib 투여군의 0.4%에서 3등급 또는 4등급 출혈이 발생했습니다. 위장관 출혈은 Tasigna 300mg 1일 2회 투여군과 400mg 1일 2회 투여군에서 각각 2.9%와 5%의 환자에서 발생했으며, imatinib 투여군에서는 1.4%의 환자에서 발생했습니다. 3등급 또는 4등급 사건은 Tasigna 300mg 1일 2회 투여군과 400mg 1일 2회 투여군에서 각각 0.7%와 1.4%의 환자에서 발생했으며, imatinib 투여군에서는 발생하지 않았습니다. 출혈의 징후와 증상을 모니터링하고 필요에 따라 의학적으로 관리하십시오.

5.10
     
전체 위절제술

전체 위절제술을 받은 환자의 경우 Tasigna 노출이 감소하므로 이러한 환자를 더 자주 모니터링하십시오. 전체 위절제술을 받은 환자의 경우 용량 증량 또는 대체 요법을 고려하십시오. [see Clinical Pharmacology (12.3)].

5.11
     
유당

캡슐에는 유당이 포함되어 있으므로 드문 유전적 갈락토스 불내성, 심각한 유당분해효소 결핍증, 유당 함유 제품에 대한 심각한 불내성 또는 포도당-갈락토스 흡수장애가 있는 환자에게는 Tasigna를 권장하지 않습니다.

5.12
     
모니터링 검사

처음 2개월 동안 2주마다, 그 이후에는 매달 전혈구 수를 검사해야 합니다. 치료 전과 정기적으로 전해질, 칼슘, 마그네슘, 간 효소, 지질 프로필 및 포도당을 포함한 화학 패널을 수행하십시오. 심전도는 기준선, 시작 후 7일째, 그 이후 정기적으로, 그리고 용량 조정 후에 얻어야 합니다. [see Warnings and Precautions (5.2)]. Tasigna 치료 첫 해 동안 정기적으로, 만성 치료 중에는 최소 연 1회 지질 프로필과 포도당을 모니터링하십시오. 지질 상승을 치료하기 위해 HMG-CoA 환원효소 억제제(지질 저하제)로 치료해야 하는 경우 특정 HMG-CoA 환원효소 억제제는 CYP3A4 경로에 의해 대사되므로 치료를 시작하기 전에 약물 상호 작용 가능성을 평가하십시오. [see Drug Interactions (7.1)]. Tasigna 치료를 시작하기 전에 포도당 수치를 평가하고 치료 중에 임상적으로 필요에 따라 모니터링하십시오. 검사 결과에 따라 치료가 필요한 경우 의사는 해당 지역의 표준 관행 및 치료 지침을 따라야 합니다.

5.13
     
체액 저류

새롭게 진단된 만성기 Ph+ CML 환자를 대상으로 한 무작위 시험에서 중증(3등급 또는 4등급) 체액 저류는 Tasigna 300mg 1일 2회 투여군과 400mg 1일 2회 투여군에서 각각 3.9%와 2.9%에서 발생했으며, imatinib 투여군에서는 2.5%에서 발생했습니다. 삼출(흉막 삼출, 심낭 삼출, 복수 포함) 또는 폐부종은 Tasigna 300mg 1일 2회 투여군과 400mg 1일 2회 투여군에서 각각 2.2%와 1.1%에서 관찰되었으며, imatinib 투여군에서는 2.1%에서 관찰되었습니다. 삼출은 Tasigna 300mg 1일 2회 투여군과 400mg 1일 2회 투여군에서 각각 0.7%와 0.4%에서 중증(3등급 또는 4등급)이었으며, imatinib 투여군에서는 발생하지 않았습니다. 시판 후 보고에서도 유사한 사례가 관찰되었습니다. Tasigna 치료 중 심각한 체액 저류 징후(예: 예상치 못한 급격한 체중 증가 또는 부종) 및 호흡기 또는 심장 손상 증상(예: 호흡 곤란)이 있는지 환자를 모니터링하고 원인을 평가하고 그에 따라 환자를 치료하십시오.

5.14
     
소아 환자의 성장 및 발달에 미치는 영향

Tasigna로 치료받은 만성기 Ph+ CML 소아 환자에서 성장 지연이 보고되었습니다. 중앙값 노출 기간이 56.7개월인 만성기 Ph+ CML 소아 환자 58명을 대상으로 한 소아 임상시험에서 8명의 환자에서 성장 감소(기준선에서 최소 두 개의 주요 신장 백분위수 선 교차)가 관찰되었습니다. 5명(9%)은 기준선에서 두 개의 주요 백분위수 선을 교차했고 3명(5%)은 기준선에서 세 개의 주요 백분위수 선을 교차했습니다(백분위수 선: 5번째, 10번째, 25번째, 50번째, 75번째, 90번째, 95번째). 성장 감소는 기준선에서 12세 미만의 어린이에서 더 두드러졌습니다. 성장 지연과 관련된 이상 반응은 3명(5%)의 환자에서 보고되었습니다. Tasigna 치료를 받는 소아 환자의 성장과 발달을 모니터링하십시오.

5.15
     
배아-태아 독성 (Embryo-Fetal Toxicity)

동물 연구 결과 및 작용 기전에 따르면, Tasigna는 임산부에게 투여 시 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 동물 생식 연구에서, 임신한 쥐와 토끼에게 기관 형성 기간 동안 nilotinib를 투여한 결과, 권장 용량을 투여받는 환자의 AUC의 약 2배 및 0.5배에 해당하는 모체 AUC에서 각각 쥐의 배아-태아 치사율/태아 영향 (작은 신유두, 태아 부종 및 골격 변이) 및 토끼의 태아 흡수 증가 및 태아 골격 변이를 포함한 부작용 발생 결과가 나타났습니다. 임산부에게 태아에게 미칠 수 있는 잠재적 위험에 대해 알려주십시오.

가임기 여성에게는 치료 중 및 마지막 복용 후 14일 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고하십시오. [특정 집단에서의 사용 (8.1, 8.3), 임상 약리학 (12.1) 참조].

5.16
     
BCR-ABL 전사 수준 모니터링

Tasigna 투여를 중단한 환자의 BCR-ABL 전사 수준 모니터링

최소 MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0.0032% IS)의 민감도로 분자 반응 수준을 측정하기 위해 검증된 FDA 승인 검사를 사용하여 치료 중단 자격이 있는 환자의 BCR-ABL 전사 수준을 모니터링하십시오. Tasigna 치료를 중단한 환자의 경우, 치료 중단 기간 동안 1년 동안 매달 BCR-ABL 전사 수준을 평가하고, 그 후 2년 동안 6주마다, 그리고 그 이후에는 12주마다 평가하십시오. [임상 연구 (14.3, 14.4), 용량 및 투여 (2.2) 참조].

새롭게 진단받은 환자는 주요 분자 반응 (MMR, MR3.0 또는 = BCR-ABL/ABL ≤ 0.1% IS에 해당) 소실 후 4주 이내에 Tasigna 치료를 다시 시작해야 합니다.

이전에 imatinib를 포함한 치료에 내성이 있거나 불내성인 환자는 MMR 소실 또는 MR4.0의 확진된 소실 (최소 4주 간격으로 MR4.0 소실을 보이는 두 번의 연속 측정, = BCR-ABL/ABL ≤ 0.01% IS에 해당) 후 4주 이내에 Tasigna 치료를 다시 시작해야 합니다.

치료 재개 후 3개월 이내에 MMR을 달성하지 못한 환자의 경우, BCR-ABL 키나제 도메인 돌연변이 검사를 수행해야 합니다.

분자 반응 소실 후 치료를 재개시한 환자의 BCR-ABL 전사 수준 모니터링

분자 반응 정량화 소실로 인해 Tasigna 치료를 재개시한 환자의 경우, 주요 분자 반응이 다시 확립될 때까지 4주마다, 그 후에는 12주마다 CBC 및 BCR-ABL 전사체를 모니터링하십시오.

6.1
     
임상 시험 경험

임상 시험은 매우 다양한 조건 하에서 수행되기 때문에, 약물의 임상 시험에서 관찰된 이상 반응 발생률은 다른 약물의 임상 시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며, 실제 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.

새로 진단받은 Ph+ CML-CP 성인 환자

아래 데이터는 권장 용량인 1일 2회 300mg으로 치료받은 새로 진단받은 Ph+ 만성기 CML 환자(n = 279)의 무작위 시험에서 Tasigna 노출을 반영합니다. Tasigna 1일 2회 300mg 투여군의 중앙값 치료 기간은 61개월(범위, 0.1~71개월)이었습니다. Tasigna 1일 2회 300mg 투여군의 중앙값 실제 용량 강도는 1일 593mg이었습니다.

가장 흔한(10% 초과) 비혈액학적 이상 약물 반응은 발진, 가려움증, 두통, 메스꺼움, 피로, 탈모, 근육통 및 상복부 통증이었습니다. 변비, 설사, 건조한 피부, 근육 경련, 관절통, 복통, 말초 부종, 구토 및 무력증은 덜 흔하게(10% 이하 및 5% 초과) 관찰되었으며, 경증에서 중등도의 중증도였고, 관리 가능했으며 일반적으로 용량 감소가 필요하지 않았습니다.

기준치보다 60msec 초과하는 QTcF 증가는 1일 2회 300mg 투여군에서 1명의 환자(0.4%)에서 관찰되었습니다. 연구 약물 복용 중에 500msec를 초과하는 절대 QTcF를 가진 환자는 없었습니다.

가장 흔한 혈액학적 이상 약물 반응(모든 등급)은 다음을 포함한 골수억제였습니다. 혈소판 감소증(18%), 호중구 감소증(15%), 빈혈(8%). 3/4등급 실험실 이상에 대해서는 표 9를 참조하십시오.

연구 약물과의 관계에 관계없이 이상 반응으로 인한 치료 중단은 환자의 10%에서 관찰되었습니다.

내성 또는 불내성 Ph+ CML-CP 및 CML-AP 성인 환자

단일군, 공개, 다기관 임상 시험에서 이마티닙을 포함한 이전 치료법에 내성이 있거나 불내성인 Ph+ CML-CP 및 CML-AP 환자 총 458명(CML-CP = 321명; CML-AP = 137명)이 권장 용량인 1일 2회 400mg으로 치료받았습니다.

CML-CP 및 CML-AP 환자의 중앙값 노출 기간(일)은 각각 561일(범위, 1~1096일) 및 264일(범위, 2~1160일)입니다. CML-CP 및 CML-AP 환자의 중앙값 용량 강도는 각각 1일 789mg(범위, 151~1110mg) 및 1일 780mg(범위, 150~1149mg)이며, 계획된 1일 2회 400mg 투여에 해당합니다.

CML-CP 환자의 용량 중단 누적 기간(일) 중앙값은 20일(범위, 1~345일)이었고, CML-AP 환자의 용량 중단 기간(일) 중앙값은 23일(범위, 1~234일)이었습니다.

CML-CP 환자에서 가장 흔하게 보고된 비혈액학적 이상 약물 반응(10% 이상)은 발진, 가려움증, 메스꺼움, 피로, 두통, 변비, 설사, 구토 및 근육통이었습니다. 흔한 심각한 약물 관련 이상 반응(1% 이상 및 10% 미만)은 혈소판 감소증, 호중구 감소증 및 빈혈이었습니다.

CML-AP 환자에서 가장 흔하게 보고된 비혈액학적 이상 약물 반응(10% 이상)은 발진, 가려움증 및 피로였습니다. 흔한 심각한 이상 약물 반응(1% 이상 및 10% 미만)은 혈소판 감소증, 호중구 감소증, 발열성 호중구 감소증, 폐렴, 백혈구 감소증, 두개내 출혈, 리파제 상승 및 발열이었습니다.

돌연사 및 QT 연장이 보고되었습니다. 정상 상태에서 기준치로부터 최대 평균 QTcF 변화는 10msec였습니다. 기준치보다 60msec 초과하는 QTcF 증가는 환자의 4.1%에서 관찰되었고, 500msec를 초과하는 QTcF는 4명의 환자(1% 미만)에서 관찰되었습니다 [경고, 경고 및 주의 사항 (5.2, 5.3), 임상 약리학 (12.2) 참조].

이상 약물 반응으로 인한 치료 중단은 CML-CP 환자의 16%와 CML-AP 환자의 10%에서 관찰되었습니다.

가장 빈번하게 보고된 이상 반응

표 7과 8은 연구 약물과의 관계에 관계없이 비혈액학적 이상 반응(실험실 이상 제외)을 경험한 성인 환자의 비율을 보여줍니다. Tasigna를 최소 1회 이상 투여받은 성인 환자의 10% 이상에서 보고된 이상 반응이 나열되어 있습니다.

검사치 이상

표 9는 Tasigna를 최소 1회 이상 투여받은 성인 환자에서 치료로 인해 발생한 3/4등급 검사치 이상의 비율을 보여줍니다.

총 콜레스테롤 상승 (모든 등급)은 Tasigna 300mg 1일 2회 복용군에서 28%, 이마티닙 복용군에서 4%에서 발생했습니다. 중성지방 상승 (모든 등급)은 Tasigna 및 이마티닙 군 환자에서 각각 12% 및 8%에서 발생했습니다. 고혈당증 (모든 등급)은 Tasigna 및 이마티닙 군 환자에서 각각 50% 및 31%에서 발생했습니다.

가장 흔한 생화학 검사 이상 (모든 등급)은 알라닌 아미노전달효소 증가 (72%), 혈액 빌리루빈 증가 (59%), 아스파르트산 아미노전달효소 증가 (47%), 리파아제 증가 (28%), 혈당 증가 (50%), 혈중 콜레스테롤 증가 (28%), 혈중 중성지방 증가 (12%)였습니다.

지속적인 분자 반응 (MR4.5)을 달성한 Ph+ CML-CP 환자에서의 치료 중단

지속적인 분자 반응 (MR4.5) 달성 후 Tasigna 치료를 중단한 적격 환자에서 표 10에 나타낸 바와 같이 치료 중단 후 첫 해에 치료 중단 전보다 근골격계 증상 (예: 근육통, 사지 통증, 관절통, 골통, 척추 통증 또는 근골격계 통증)이 더 자주 보고되었습니다. 근골격계 증상 발생률은 일반적으로 치료 중단 후 2년차에 감소했습니다.

TFR 단계 중 언제든지 근골격계 증상이 발생한 신규 진단 환자군에서 53명 중 23명 (43%)은 TFR 종료일 또는 데이터 컷오프일까지 해결되지 않았습니다. 이마티닙으로 이전에 치료받은 환자군에서 TFR 단계 중 언제든지 근골격계 증상이 발생한 경우, 57명 중 32명 (56%)이 데이터 컷오프일까지 해결되지 않았습니다.

Tasigna 재치료 (NTRI) 단계에 진입한 환자의 근골격계 증상 발생률은 신규 진단 환자군에서 88명 중 11명 (13%), 이마티닙으로 이전에 치료받은 환자군에서 56명 중 14명 (25%)로 감소했습니다. Tasigna 재치료 단계에서 관찰된 다른 이상 반응은 신규 진단 Ph+ CML-CP 환자, 내성 또는 불내성 Ph+ CML-CP 및 CML-AP 환자에서 Tasigna 사용 중 관찰된 이상 반응과 유사했습니다.

임상시험 추가 자료

다음 약물 이상 반응은 Tasigna 임상 연구에서 권장 용량으로 투여받은 성인 환자에게서 보고되었습니다. 이러한 약물 이상 반응은 빈도에 따라 분류되며, 가장 빈번한 것부터 다음 규칙을 사용하여 순위가 매겨집니다. 흔한(1% 이상 10% 미만), 드문(0.1% 이상 1% 미만), 빈도 불명(단일 사례). 표 7과 8에 포함되지 않은 매우 흔한(10% 이상) 실험실 이상 또한 보고됩니다. 이러한 이상 반응은 임상적 관련성을 기반으로 포함되며, 각 범주 내에서 심각도가 감소하는 순서대로 순위가 매겨집니다. 2건의 임상 연구에서 얻은 자료입니다.

1. 새로 진단받은 Ph+ CML-CP 성인 환자 60개월 분석 및,

2. 내성 또는 불내성 Ph+ CML-CP 및 CMP-AP 성인 환자 24개월 분석.

감염: 흔한: 모낭염. 드문: 폐렴, 기관지염, 요로 감염, 칸디다증(구강 칸디다증 포함). 빈도 불명: B형 간염 재활성화, 패혈증, 피하 농양, 항문 농양, 종기, 무좀.

신생물(양성, 악성 및 불명): 흔한: 피부 유두종. 빈도 불명: 구강 유두종, 단백질혈증.

혈액 및 림프계 장애: 흔한: 백혈구 감소증, 호산구 증가증, 발열성 호중구 감소증, 전혈구 감소증, 림프구 감소증. 빈도 불명: 혈소판 증가증, 백혈구 증가증.

면역계 장애: 빈도 불명: 과민증.

내분비 장애: 드문: 갑상선 기능 항진증, 갑상선 기능 저하증. 빈도 불명: 이차성 부갑상선 기능 항진증, 갑상선염.

대사 및 영양 장애: 매우 흔한: 저인산혈증. 흔한: 전해질 불균형(저마그네슘혈증, 고칼륨혈증, 저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 저칼슘혈증, 고칼슘혈증, 고인산혈증 포함), 당뇨병, 고혈당증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증. 드문: 통풍, 탈수, 식욕 증가. 빈도 불명: 고요산혈증, 저혈당증.

정신 장애: 흔한: 우울증, 불안. 빈도 불명: 방향 감각 상실, 혼돈 상태, 기억 상실, 불쾌감.

신경계 장애: 흔한: 말초 신경병증, 감각 저하, 감각 이상. 드문: 두개내 출혈, 허혈성 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 뇌경색, 편두통, 의식 상실(실신 포함), 진전, 주의력 장애, 감각 과민, 안면 마비. 빈도 불명: 기저 동맥 협착, 뇌 부종, 시신경염, 무기력증, 감각 이상, 불안한 다리 증후군.

안과적 장애: 흔한: 안구 출혈, 안구 소양증, 결막염, 안구 건조증(건성 안구증 포함). 드문: 시력 장애, 시력 흐림, 시력 감소, 광시증, 충혈(공막, 결막, 안구), 안구 자극, 결막 출혈. 빈도 불명: 유두 부종, 복시, 광선 공포증, 안구 부종, 결막염, 안구 통증, 맥락망막병증, 알레르기성 결막염, 안구 표면 질환.

이 및 미로 장애: 흔한: 현기증. 빈도 불명: 청력 장애, 귀 통증, 이명.

심장 장애: 흔한: 협심증, 부정맥(방실 블록, 심방세동, 기외수축, 심방세동, 빈맥, 서맥 포함), 두근거림, QT 연장 심전도. 드문: 심부전, 심근 경색, 관상 동맥 질환, 심잡음, 관상 동맥 협착, 심근 허혈, 심낭 삼출, 청색증. 빈도 불명: 심실 기능 장애, 심낭염, 박출 분획 감소.

혈관 장애: 흔한: 홍조. 드문: 고혈압 위기, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 간헐적 파행, 사지 동맥 협착, 혈종, 동맥 경화증. 빈도 불명: 출혈성 쇼크, 저혈압, 혈전증, 말초 동맥 협착.

호흡기, 흉부 및 종격동 장애: 흔한: 운동성 호흡 곤란, 코피, 발성 장애. 드문: 폐부종, 흉막 삼출, 간질성 폐 질환, 흉막통, 흉막염, 인두후두통, 인후 자극. 빈도 불명: 폐 고혈압, 천명.

위장 장애: 흔한: 췌장염, 복통, 복부 팽만, 미각 이상, 팽만감. 드문: 위장 출혈, 흑색 변, 구강 궤양, 위식도 역류, 구내염, 식도 통증, 구강 건조증, 위염, 치아 민감성. 빈도 불명: 위장 궤양 천공, 복막후 출혈, 토혈, 위궤양, 궤양성 식도염, 아급성 장폐색, 장염, 치질, 열공 헤르니아, 직장 출혈, 치은염.

간담도 장애: 매우 흔한: 고빌리루빈혈증. 흔한: 간 기능 이상. 드문: 간독성, 독성 간염, 황달. 빈도 불명: 담즙 정체, 간 비대.

피부 및 피하 조직 장애: 흔한: 습진, 두드러기, 홍반, 다한증, 타박상, 여드름, 피부염(알레르기성, 박탈성 및 여드름성 포함). 드문: 박탈성 발진, 약물 발진, 피부 통증, 반상 출혈. 빈도 불명: 건선, 다형 홍반, 결절 홍반, 피부 궤양, 수장 홍반 각화증, 자반증, 광과민증, 수포, 진피낭종, 피지선 증식증, 피부 위축, 피부 변색, 피부 박리, 피부 색소 침착, 피부 비대, 각화증.

근골격계 및 결합 조직 장애: 흔한: 골통, 근골격계 흉통, 근골격계 통증, 요통, 경부 통증, 측복부 통증, 근육 약화. 드문: 근골격계 강직, 관절 부종. 빈도 불명: 관절염.

신장 및 비뇨기 장애: 흔한: 빈뇨. 드문: 배뇨곤란, 급박뇨, 야뇨. 빈도 불명: 신부전, 혈뇨, 요실금, 색뇨.

생식기계 및 유방 장애: 드문: 유방 통증, 여성형 유방, 발기 부전. 빈도 불명: 유방 경화, 월경 과다, 유두 부종.

일반 장애 및 투여 부위 상태: 흔함: 발열, 흉통(비심장성 흉통 포함), 통증, 흉부 불편감, 권태감. 흔하지 않음: 중력 부종, 인플루엔자 유사 질환, 오한, 체온 변화 감지(열감, 추위감 포함). 빈도 불명: 국소 부종.

검사: 매우 흔함: 알라닌 아미노전달효소 증가, 아스파르트산 아미노전달효소 증가, 리파제 증가, 지단백 콜레스테롤(매우 저밀도 및 고밀도 포함) 증가, 총 콜레스테롤 증가, 혈중 트리글리세라이드 증가. 흔함: 헤모글로빈 감소, 혈중 아밀라아제 증가, 감마-글루타밀전달효소 증가, 혈중 크레아틴 키나아제 증가, 혈중 알칼리성 인산가수분해효소 증가, 체중 감소, 체중 증가, 글로불린 감소. 흔하지 않음: 혈중 젖산 탈수소효소 증가, 혈중 요소 증가. 빈도 불명: 트로포닌 증가, 혈중 비결합 빌리루빈 증가, 인슐린 C-펩타이드 감소, 혈중 부갑상선 호르몬 증가.

신규 진단된 Ph+ CML-CP 또는 내성 또는 불내성 Ph+ CML-CP 소아 환자

아래 데이터는 2세 이상 18세 미만의 신규 진단된 Ph+ CML-CP 또는 이마티닙/다사티닙 내성 또는 불내성 Ph+ CML-CP 소아 환자에서 권장 용량인 1일 2회 230 mg/m2로 치료받은 두 연구(n = 69)의 Tasigna 노출을 반영합니다 [임상 연구(14.5) 참조]. Tasigna 치료 중앙값 기간은 39.6개월(범위, 0.7~63.5개월)이었습니다. 중앙값 실제 용량 강도는 427.7 mg/m2/일(범위 149.1~492.8 mg/m2/일)이었고, 중앙값 상대 용량 강도는 93%(범위, 32.4~107.1%)였습니다. 39명(57%)의 환자는 90%를 초과하는 상대 용량 강도를 보였습니다.

Ph+ CML-CP 소아 환자에서 가장 흔한(20% 초과) 비혈액학적 이상 반응은 고빌리루빈혈증, 두통, 알라닌 아미노전달효소 증가, 발진, 발열, 오심, 아스파르트산 아미노전달효소 증가, 사지 통증, 상기도 감염, 구토, 설사 및 비인두염이었습니다. 가장 흔한(5% 초과) 3/4등급 비혈액학적 이상 반응은 고빌리루빈혈증, 발진, 알라닌 아미노전달효소 증가 및 호중구 감소증이었습니다.

고빌리루빈혈증(3/4등급: 16%) 및 트랜스아미나제 상승(AST 3/4등급: 2.9%, ALT 3/4등급: 10%)과 같은 이상 검사 결과는 성인 환자보다 더 높은 빈도로 보고되었습니다.

가장 흔한 혈액학적 이상 검사 결과(모든 등급의 환자 중 30% 이상)는 백혈구 총수 감소(54%), 혈소판 수 감소(44%), 절대 호중구 감소(44%), 헤모글로빈 감소(38%) 및 절대 림프구 감소(36%)였습니다.

이상 반응으로 인한 연구 치료 중단은 15명(22%)의 환자에서 발생했습니다. 중단으로 이어진 가장 빈번한 이상 반응은 고빌리루빈혈증(9%) 및 발진(6%)이었습니다.

기준치보다 30msec 이상 증가한 QTcF는 19명(28%)의 환자에서 관찰되었습니다. 어떤 환자도 500msec를 초과하는 절대 QTcF 또는 기준치보다 60msec를 초과하는 QTcF 증가를 보이지 않았습니다.

소아 인구에서의 성장 지연

Tasigna로 치료받은 신규 진단 또는 내성 Ph+ CML-CP 소아 환자 58명을 대상으로 한 다기관, 공개, 단일군 연구에서 중앙값 노출 기간이 56.7개월인 경우 키에 대한 성장 및 성장 둔화와 관련된 이상 반응이 3명(5%)의 환자에서 보고되었습니다. 이상 반응에는 2명의 청소년 환자의 성장 지연과 나머지 환자(연령 범주: 아동)의 성장 호르몬 결핍과 저신장이 포함됩니다. 58명의 소아 환자 중 5명(9%)은 기준치에서 두 개의 주요 백분위수 선을 넘었고 3명(5%)은 기준치에서 세 개의 주요 백분위수 선을 넘었습니다(백분위수 선: 5th, 10th, 25th, 50th, 75th, 90th, 및 95th). Tasigna 치료 중 소아 환자의 성장을 면밀히 모니터링하는 것이 권장됩니다 [경고 및 주의 사항(5.14) 참조].

7 약물 상호 작용

8 특정 집단에서의 사용

8.4 소아 사용

Tasigna의 안전성 및 유효성은 새로 진단된 및 내성 또는 불내성 Ph+ CML 만성기의 1세 이상 소아 환자에서 확립되었습니다 [임상 연구(14.5) 참조]. 2세 미만 소아 환자에 대한 데이터는 없습니다. 새로 진단되거나 내성 또는 불내성 Ph+ CML 만성기의 1세 이상 2세 미만 소아 환자에서 Tasigna 사용은 이러한 적응증에 대한 2세에서 6세 소아 환자의 유효성을 근거로 합니다. Tasigna의 안전성 및 유효성은 성인에 대한 적절하고 잘 통제된 단일군 연구의 유효성 증거 [임상 연구(14.2) 참조]를 바탕으로 내성 또는 불내성 Ph+ CML 가속기의 1세 이상 소아 환자에서 확립되었으며, 다음 단락에 설명된 두 건의 소아 연구의 안전성 데이터를 바탕으로 합니다.

1세 이상 18세 미만 소아 환자에서 Tasigna 사용은 두 건의 임상 시험의 증거를 바탕으로 합니다 [임상 연구(14.5) 참조]. 새로 진단된 Ph+ CML-CP 환자 25명은 다음 연령대에 속했습니다. 6명의 어린이(2세 이상 12세 미만)와 19명의 청소년(12세 이상 18세 미만). 내성 또는 불내성 Ph+ CML-CP 환자 44명 중에는 18명의 어린이(2세 이상 12세 미만)와 26명의 청소년(12세 이상 18세 미만)이 포함되었습니다. 모든 소아 환자는 1일 2회 230 mg/m2 용량의 Tasigna 치료를 받았으며, 가장 가까운 50mg 용량으로 반올림했습니다(최대 단일 용량 400mg). 두 시험에서 서로 다른 연령 하위 그룹 간에 유효성 또는 안전성에 차이가 관찰되지 않았습니다.

관찰된 유해 반응의 빈도, 유형 및 중증도는 일반적으로 성인에서 관찰된 것과 일치했지만, 고빌리루빈혈증(3/4등급: 16%) 및 트랜스아미나제 상승(AST 3/4등급: 2.9%, ALT 3/4등급: 10%)의 실험실 이상은 성인보다 소아 환자에서 더 높은 빈도로 보고되었습니다 [유해 반응(6.1) 참조]. 소아의 성장 및 발달과 관련하여, Tasigna로 치료받은 Ph+ CML-CP 소아 환자에서 성장 지연이 보고되었습니다 [경고 및 주의 사항(5.1) 참조, 유해 반응(6.1) 참조].

새로 진단되거나 내성 또는 불내성 Ph+ CML 만성기 및 가속기의 1세 미만 소아 환자에서 Tasigna의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다.

8.5 노인 사용

Tasigna의 임상 시험(새로 진단된 Ph+ CML-CP 및 내성 또는 불내성 Ph+ CML-CP 및 CML-AP 환자)에서 환자의 약 12% 및 30%가 각각 65세 이상이었습니다.

• 새로 진단된 Ph+ CML-CP 환자: 65세 미만 환자와 65세 이상 환자 간에 주요 분자 반응에 차이가 없었습니다.
• 내성 또는 불내성 CML-CP 환자: 65세 미만 환자와 65세 이상 환자 간에 주요 세포유전학적 반응률에 차이가 없었습니다.
• 내성 또는 불내성 CML-AP 환자: 65세 미만 환자의 혈액학적 반응률은 44%였고, 65세 이상 환자의 반응률은 29%였습니다.

65세 이상 환자와 65세 미만 환자 간에 안전성에 큰 차이가 관찰되지 않았습니다.

8.6 심장 질환

임상 시험에서 최근 심근 경색, 울혈성 심부전, 불안정형 협심증 또는 임상적으로 유의한 서맥을 포함한 조절되지 않은 또는 심각한 심혈관 질환의 병력이 있는 환자는 제외되었습니다. 관련 심장 질환이 있는 환자에게는 주의해야 합니다 [경고, 경고 및 주의 사항(5.2)의 경고 상자 참조].

8.7 간 손상

간 손상이 있는 환자의 경우 Tasigna 용량을 줄이고 이러한 환자의 QT 간격을 면밀히 모니터링합니다 [용법 및 용량(2.7), 임상 약리학(12.3) 참조].

12.1
     
작용 기전

Nilotinib는 BCR-ABL 키나아제의 억제제입니다. Nilotinib는 ABL 단백질의 키나아제 도메인의 비활성 형태에 결합하여 안정화시킵니다. 시험관 내에서 Nilotinib는 Ph+ CML 환자에게서 유래한 마우스 백혈병 세포주 및 인간 세포주의 BCR-ABL 매개 증식을 억제했습니다. 분석 조건 하에서 Nilotinib는 테스트된 33개 돌연변이 중 32개에서 BCR-ABL 키나아제 돌연변이로 인한 이마티닙 내성을 극복할 수 있었습니다. Nilotinib는 다음 키나아제의 자가 인산화를 표시된 IC50 값에서 억제했습니다: BCR-ABL (20~60 nM), PDGFR (69 nM), c-KIT (210 nM), CSF-1R (125~250 nM), 그리고 DDR1 (3.7 nM).

12.2
     
약력학

효능에 대한 노출-반응 분석에 따르면, 임상 연구에서 약물 노출과 반응 가능성 증가 사이의 관계가 관찰되었습니다. 안전성에 대한 노출-반응 분석에 따르면, 임상 연구에서 노출과 안전성 사건 가능성 증가(총 빌리루빈 상승 발생률 증가 포함) 사이의 관계가 관찰되었습니다.

심장 전기생리학

Tasigna는 농도 의존적인 QT 연장과 관련이 있습니다. 건강한 피험자에게 음식 없이 1일 2회 400mg의 Tasigna를 투여했을 때, 최대 평균 위약 조정 QTcF 변화는 10.4msec (90% CI: 2.85, 18.0)였습니다. 건강한 피험자에게 고지방 식사와 함께 800mg(최대 승인 권장 용량의 2배)의 Tasigna를 단회 투여했을 때, 최대 평균 위약 조정 QTcF 변화는 18.0msec (90% CI: 9.65, 25.8)였습니다. QT 연구에서 최고 혈장 농도는 단일군 연구에 등록된 환자에서 관찰된 농도보다 26% 낮거나 비슷했습니다 [경고 및 주의사항(5.2), 이상 반응(6.1)의 경고 문구 참조].

12.3
     
약동학

정상 상태 Nilotinib 노출은 용량 의존적이었으며, 1일 1회 또는 2회 투여로 400mg 이상의 용량 수준에서 용량 비례적 증가보다 적었습니다. 내성이 있거나 이마티닙에 불내성인 Ph+ CML 성인 환자에게 1일 2회 400mg의 Tasigna를 투여했을 때, 정상 상태 평균(% CV) Cmax 및 AUC0-12h는 각각 2260 ng/mL (35%) 및 18000 ng∙h/mL (33%)였습니다. 새로 진단받은 Ph+ CML 성인 환자에게 1일 2회 300mg의 Tasigna를 투여했을 때, 정상 상태 평균(% CV) Cmax 및 AUC0-12h는 각각 1540 ng/mL (48%) 및 13337 ng∙h/mL (46%)였습니다.

정상 상태는 8일째에 달성되었습니다. 첫 번째 용량과 정상 상태 사이의 Nilotinib 혈청 노출 증가는 1일 1회 투여의 경우 약 2배, 1일 2회 투여의 경우 약 3.8배였습니다. 평균 정상 상태 Nilotinib 최저 및 최고 농도는 12개월 동안 변하지 않았습니다.

흡수

Nilotinib 캡슐의 상대적 생체 이용률은 경구 용액(pH 1.2~1.3)과 비교하여 약 50%입니다. Nilotinib의 최고 농도는 경구 투여 후 3시간에 도달합니다. Nilotinib는 시험관 내에서 P-gp의 기질입니다.

전체 위 절제술을 받은 환자의 Nilotinib 중간 정상 상태 최저 농도는 수술을 받지 않은 환자와 비교하여 53% 감소했습니다 [경고 및 주의사항(5.10) 참조].

음식의 영향

공복 상태와 비교하여, 고지방 식사(총 칼로리의 50%가 지방인 800~1000칼로리 식사; 단백질 약 150칼로리, 탄수화물 약 250칼로리, 지방 약 500~600칼로리) 후 30분에 용량을 투여했을 때 전신 노출(AUC)이 82% 증가했습니다.

각각 1티스푼의 사과 소스에 분산시킨 200mg Nilotinib 캡슐 2개를 15분 이내에 투여하는 단회 투여는 200mg 정제 2개를 단회 투여하는 것과 생체 동등한 것으로 나타났습니다.

분포

Nilotinib의 혈액-혈청 비율은 0.68입니다. 혈청 단백질 결합은 약 98%입니다.

배설

평균(CV%) 명백한 배설 반감기는 약 17시간(69%)으로 추정되며, 평균(CV%) 명백한 청소율은 약 29 L/h(61%)입니다.

대사

Nilotinib는 주로 CYP3A4 매개 산화를 통해 대사되며, 소량은 CYP2C8에 의해 대사됩니다. Nilotinib는 혈청에서 주요 순환 성분입니다. 어떤 대사체도 Nilotinib의 약리 작용에 유의미하게 기여하지 않습니다.

배출

방사성 표지된 Nilotinib를 단회 투여한 후, 투여 용량의 90% 이상이 7일 이내에 배설되었습니다. 용량의 93%가 대변으로 배설되었습니다. 모약물은 용량의 69%를 차지했습니다.

특정 집단

연령, 성별, 인종/민족 또는 체중은 Nilotinib의 약동학에 유의미한 영향을 미치지 않았습니다. 신장 장애가 Nilotinib 약동학에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다.

소아 환자

승인된 권장 소아 용량의 Nilotinib를 투여한 후, Nilotinib의 정상 상태 노출은 1일 2회 400mg으로 치료받은 성인 환자와 2배 이내였습니다. 정상 상태 Cmin은 모든 연령대(2세 이상 18세 미만 소아 환자), 질병(새로 진단받은 환자 및 내성 또는 이마티닙 불내성 Ph+ CML 환자) 및 연구에서 비슷했습니다.

체표면적은 Nilotinib 청소율과 상관관계가 있으며, 소아와 성인 간의 약동학적 차이에 대한 주요 요인이었습니다.

간 기능 장애 환자

200mg(최대 승인 권장 용량의 0.5배)의 Tasigna를 단회 투여한 후, 경도(Child-Pugh A등급), 중등도(Child-Pugh B등급) 및 중증(Child-Pugh C등급) 간 기능 장애 환자의 Nilotinib 평균 AUC는 정상 간 기능을 가진 피험자와 비교하여 각각 1.4배, 1.4배 및 1.6배 증가했습니다.

약물 상호작용 연구

임상 연구

강력한 CYP3A 저해제: 케토코나졸(강력한 CYP3A 저해제) 400mg을 1일 1회 6일간 병용 투여하면 닐로티닙 AUC가 약 3배 증가합니다. 이중 강도 자몽 주스를 단회 병용 섭취하면 닐로티닙 AUC가 1.3배 증가합니다.

강력한 CYP3A 유도제: 리팜피신(강력한 CYP3A 유도제) 600mg을 1일 12일간 병용 투여하면 닐로티닙 AUC가 약 80% 감소합니다.

프로톤 펌프 억제제(PPI): Tasigna는 pH 의존적 수용액 용해도를 나타냅니다. 에소메프라졸(PPI) 40mg을 1일 다회 투여하면 닐로티닙 AUC가 34% 감소합니다. Tasigna 400mg 단회 용량을 파모티딘(H2 차단제) 투여 10시간 후 및 2시간 전 또는 제산제(예: 수산화알루미늄, 수산화마그네슘, 시메티콘) 투여 2시간 후 및 2시간 전에 투여했을 때 닐로티닙 약동학의 유의미한 변화는 관찰되지 않았습니다.

중등도 CYP3A 저해제: 닐로티닙 400mg을 1일 2회 이마티닙(중등도 CYP3A 저해제) 400mg 1일 1회 또는 400mg 1일 2회와 병용 투여한 후 닐로티닙의 AUC는 30%~50% 증가하고 이마티닙의 AUC는 약 20% 증가했습니다.

CYP3A4 기질: 다회 용량의 Tasigna는 경구 미다졸람(CYP3A4 기질)의 전신 노출을 2.6배 증가시켰습니다.

CYP2C9 기질: Tasigna 단회 용량은 와파린(CYP2C9 기질)의 약동학 및 약력학에 변화를 주지 않았습니다.

체내 시험에서 약물 상호작용 가능성이 추가적으로 임상적으로 평가되지 않은 경우

CYP 기질: 닐로티닙은 CYP2C8, CYP2D6의 경쟁적 저해제이며 CYP2B6 및 CYP2C8의 유도제입니다.

수송체 기질: 닐로티닙은 UGT1A1 및 P-gp의 저해제입니다.

12.5
     
약물유전체학

Tasigna는 빌리루빈 수치를 증가시킬 수 있습니다. UGT1A1의 (TA)7/(TA)7 유전형은 (TA)6/(TA)6 및 (TA)6/(TA)7 유전형에 비해 고빌리루빈혈증 위험의 통계적으로 유의미한 증가와 관련이 있었습니다. 그러나 빌리루빈의 가장 큰 증가는 (TA)7/(TA)7 유전형(UGT1A1*28) 환자에서 관찰되었습니다 [경고 및 주의사항 (5.6) 참조].

13.1
     
발암성, 돌연변이원성, 생식능력 저해

2년 동안 랫드를 대상으로 경구 투여 방식으로 nilotinib를 5, 15, 40 mg/kg/day 용량으로 투여하는 발암성 연구를 실시했습니다. 가장 높은 용량으로 투여받은 동물의 노출량은 nilotinib 400mg 1일 2회 복용 시 인체 노출량(AUC 기준)의 약 2~3배였습니다. 이 연구에서는 발암성 소견이 관찰되지 않았습니다. 유전적으로 종양 변형에 대한 감수성이 증가하도록 유전자 변형된 Tg.rasH2 마우스를 대상으로 26주 동안 경구 투여 방식으로 nilotinib를 30, 100, 300 mg/kg/day 용량으로 투여하는 발암성 연구를 실시했습니다. 300 mg/kg/day 용량의 nilotinib는 암컷에서 유두종 발생률의 통계적으로 유의미한 증가를 유발했고, 수컷에서는 유두종 및 유두종과 암의 병합 발생률의 통계적으로 유의미한 증가를 피부 및 피하 조직에서 유발했습니다. 피부 종양 병변에 대한 무해작용수준(NOAEL)은 100 mg/kg/day였습니다.

Nilotinib는 박테리아 돌연변이 유발 시험(Ames 시험)에서 돌연변이원성이 없었고, 인간 림프구의 염색체 이상 시험에서 클라스토젠성이 없었으며, L5178Y 마우스 림프종 세포에서 DNA 손상(혜성 분석)을 유발하지 않았고, 최대 2000 mg/kg/회 용량으로 경구 투여를 두 번 실시한 생체 내 랫드 골수 미세핵 시험에서도 클라스토젠성이 없었습니다.

랫드(수컷 및 암컷 각각 400mg 1일 2회 복용 시 환자의 AUC 대비 약 4~7배) 최대 180 mg/kg 용량 또는 토끼(400mg 1일 2회 복용 시 환자의 AUC 대비 약 1/2) 최대 300 mg/kg 용량에서 수컷 및 암컷 랫드와 암컷 토끼의 교미 또는 생식능력에 영향을 미치지 않았습니다.. Tasigna가 인간의 생식능력에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다. 수컷 및 암컷 랫드에 경구 투여 방식으로 nilotinib를 20~180 mg/kg/day 용량(400mg 1일 2회 복용 시 환자의 AUC 대비 약 1~6.6배)으로 교미 전 및 교미 기간 동안 투여하고 교미시킨 후, 임신 랫드에 대해 임신 6일까지 투여하는 연구에서 nilotinib는 모든 시험 용량에서 착상 후 손실 및 조기 흡수를 증가시키고 생존 태자 수와 산자 수를 감소시켰습니다.

14.1
     
성인 신규 진단 Ph+ CML-CP

ENESTnd (임상시험에서 Nilotinib의 효능 및 안전성 평가-신규 진단 환자) 연구(NCT00471497)는 염색체 이상으로 확인된 신규 진단 Ph+ CML-CP 성인 환자에서 Tasigna와 imatinib 정제의 효능을 확인하기 위해 실시된 공개, 다기관, 무작위 대조 시험이었습니다. 환자들은 진단 후 6개월 이내였으며, hydroxyurea 및/또는 anagrelide를 제외하고는 CML-CP에 대해 이전에 치료받은 적이 없었습니다. 효능은 총 846명의 환자를 기준으로 했습니다: imatinib 400mg 1일 1회 복용군 283명, Tasigna 300mg 1일 2회 복용군 282명, Tasigna 400mg 1일 2회 복용군 281명.

이마티닙 군의 중앙값 연령은 46세였고 Tasigna 군은 모두 47세였으며, imatinib 400mg 1일 1회 복용군, Tasigna 300mg 1일 2회 복용군 및 Tasigna 400mg 1일 2회 복용군에서 각각 65세 이상 환자의 비율은 12%, 13%, 10%였습니다. 모든 군에서 여성보다 남성 환자의 비율이 약간 더 높았습니다 (imatinib 400mg 1일 1회 복용군, Tasigna 300mg 1일 2회 복용군 및 Tasigna 400mg 1일 2회 복용군에서 각각 56%, 56%, 62%). 모든 환자의 60% 이상이 백인이었고 25%는 아시아인이었습니다.

주요 데이터 분석은 846명의 모든 환자가 12개월간의 치료를 완료했을 때(또는 조기에 중단했을 때) 수행되었습니다. 그 후 환자들이 24, 36, 48, 60개월의 치료를 완료했을 때(또는 조기에 중단했을 때) 분석이 수행되었습니다. 세 치료군 모두에서 치료 기간 중앙값은 약 61개월이었습니다.

주요 효능 평가 지표는 연구 약물 투여 시작 후 12개월 시점의 주요 분자 반응(MMR)이었습니다. MMR은 RQ-PCR로 측정한 국제 척도에 따른 0.1% 이하의 BCR-ABL/ABL %로 정의되었으며, 이는 표준화된 기준치에서 BCR-ABL 전사체의 3 log 이상 감소에 해당합니다. 효능 평가 지표는 표 11에 요약되어 있습니다.

Tasigna 군에서 2명의 환자가 가속기 또는 폭발기로 진행되었으며(둘 다 치료 시작 후 6개월 이내), imatinib 군에서는 12명의 환자가 가속기 또는 폭발기로 진행되었습니다(7명은 6개월 이내, 2명은 6~12개월, 2명은 12~18개월, 1명은 18~24개월).