6.2 시판 후 경험

다음 부작용은 TAGRISSO의 시판 후 사용 중에 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에, 항상 빈도를 신뢰할 수 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립할 수 있는 것은 아닙니다.

 

•

피부 및 피하 조직: 다형 홍반 중증(EMM), 스티븐스-존슨 증후군(SJS), 독성 표피 괴사(TEN), 피부 혈관염, 지속성 색소 침착 홍반

•

혈액 및 림프계 장애: 무형성 빈혈

7.1 오시머티닙에 대한 다른 약물의 영향

강력한 CYP3A 유도제

TAGRISSO를 강력한 CYP3A4 유도제와 함께 투여하면 TAGRISSO 단독 투여와 비교하여 오시머티닙 노출량이 감소했습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조]. 오시머티닙 노출량 감소는 효능 감소로 이어질 수 있습니다.

TAGRISSO를 강력한 CYP3A 유도제와 함께 투여하지 마십시오. 동시 사용이 불가피한 경우 강력한 CYP3A4 유도제와 함께 투여할 때 TAGRISSO 용량을 증가시킵니다 [용법 및 용량 (2.5)]. TAGRISSO를 중등도 및/또는 약한 CYP3A 유도제와 함께 사용할 때는 용량 조절이 필요하지 않습니다.

7.2 오시머티닙의 다른 약물에 대한 영향

TAGRISSO를 유방암 내성 단백질(BCRP) 또는 P-당단백질(P-gp) 기질과 함께 투여하면 단독 투여와 비교하여 기질의 노출량이 증가했습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조]. BCRP 또는 P-gp 기질 노출량 증가는 노출 관련 독성 위험을 증가시킬 수 있습니다.

TAGRISSO와 함께 투여할 때 BCRP 또는 P-gp 기질의 부작용을 모니터링하십시오. 단, 승인된 라벨에 달리 지시된 경우는 제외합니다.

7.3 QTc 간격을 연장하는 약물

QTc 간격을 연장하는 것으로 알려진 의약품을 TAGRISSO와 함께 투여했을 때의 효과는 알려져 있지 않습니다. 가능한 경우, 토르사드 드 포인트 위험이 있는 것으로 알려진 QTc 간격을 연장하는 것으로 알려진 약물의 동시 투여를 피하십시오. 이러한 약물의 동시 투여를 피할 수 없는 경우, 정기적으로 심전도 모니터링을 실시하십시오 [경고 및 주의 사항 (5.2) 및 임상 약리학 (12.3) 참조].

8.1 임신

위험 요약

동물 연구 데이터 및 작용 기전 [임상 약리학 (12.1) 참조]에 따르면 TAGRISSO는 임산부에게 투여될 경우 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 임산부에 대한 TAGRISSO 사용에 대한 데이터는 없습니다. 임신한 랫트에 오시머티닙을 투여한 결과, 권장 임상 용량에서 노출량의 1.5배에 해당하는 혈장 노출량에서 배아 사망 및 태아 성장 감소가 나타났습니다 (자료 참조). 임산부에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려야 합니다.

미국 일반 인구에서 임상적으로 인지된 임신에서 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2%에서 4% 및 15%에서 20%입니다.

자료

동물 데이터

임신한 랫트에 배아 착상 전부터 기관 형성 종료(임신 2-20일)까지 20mg/kg/일의 용량으로 투여한 결과, 권장 임상 노출량의 약 1.5배에 해당하는 혈장 노출량이 나타났으며, 착상 후 손실 및 초기 배아 사망이 발생했습니다. 임신한 랫트에 착상부터 경구개 폐쇄(임신 6-16일)까지 1mg/kg/일 이상(권장 임상 용량 80mg 1일 1회 투여 시 관찰된 AUC의 0.1배)의 용량으로 투여한 결과, 동시 대조군에 비해 치료군에서 태아 기형 및 변이의 발생률이 모호하게 증가하는 것으로 나타났습니다. 임신한 랫트에 기관 형성부터 수유 6일까지 30mg/kg/일의 용량으로 투여한 결과, 전체 새끼 손실 및 출생 후 사망이 증가했습니다. 20mg/kg/일의 용량으로 투여한 결과, 동일 기간 동안 오시머티닙 투여는 출생 후 사망 증가뿐만 아니라 출생 시 평균 새끼 체중이 약간 감소했으며, 수유 4일에서 6일 사이에 그 정도가 증가했습니다.

8.2 수유

위험 요약

모유에서 오시머티닙 또는 그 활성 대사체의 존재 여부, 오시머티닙이 모유 수유 아기 또는 모유 생산에 미치는 영향에 대한 데이터는 없습니다. 임신 및 초기 수유 기간 동안 랫트에 투여한 결과, 성장률 감소 및 신생아 사망을 포함한 부작용이 나타났습니다 [특정 인구 집단에서의 사용 (8.1) 참조]. 오시머티닙으로 인해 모유 수유 아기에게 심각한 부작용이 발생할 가능성이 있으므로, 여성에게 TAGRISSO 치료 기간 동안 및 마지막 투여 후 2주 동안 모유 수유를 하지 않도록 권고해야 합니다.

8.3 생식 능력이 있는 여성 및 남성

동물 데이터에 따르면 TAGRISSO는 임상 용량 80mg 1일 투여 시 인체 노출량의 1.5배 이하에 해당하는 노출량을 초래하는 용량에서 기형, 배아 사망 및 출생 후 사망을 유발할 수 있습니다 [특정 인구 집단에서의 사용 (8.1) 참조].

임신 검사

TAGRISSO 투여를 시작하기 전에 생식 능력이 있는 여성의 임신 여부를 확인해야 합니다.

피임

여성

생식 능력이 있는 여성에게 TAGRISSO 치료 기간 동안 및 마지막 투여 후 6주 동안 효과적인 피임 방법을 사용하도록 권고해야 합니다 [특정 인구 집단에서의 사용 (8.1) 참조].

남성

생식 능력이 있는 여성 파트너가 있는 남성 환자에게 TAGRISSO 마지막 투여 후 4개월 동안 효과적인 피임 방법을 사용하도록 권고해야 합니다 [비임상 독성학 (13.1) 참조].

불임

동물 연구에 따르면 TAGRISSO는 생식 능력이 있는 여성 및 남성의 생식 능력을 손상시킬 수 있습니다. 여성 생식 능력에 대한 영향은 회복 가능성을 보였습니다. 남성 생식 능력에 대한 영향이 회복 가능한지 여부는 알려져 있지 않습니다 [비임상 독성학 (13.1)].

8.4 소아 사용

소아 환자에 대한 TAGRISSO의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다.

8.5 노인 사용

단독 요법

EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 돌연변이 양성 NSCLC로 TAGRISSO 단독 요법을 받은 1813명의 환자 중 770명은 65세 이상이었고 207명은 75세 이상이었습니다 [부작용 (6.1) 참조]. 탐색적 분석 결과, 65세 이상 환자에서 3등급 이상의 부작용 발생률(43% 대 33%)과 부작용으로 인한 용량 조정 빈도(34% 대 23%)가 65세 미만 환자에 비해 높은 것으로 나타났습니다. 65세 이상 환자와 65세 미만 환자 간에 안전성 또는 유효성에 대한 전반적인 차이는 관찰되지 않았습니다.

확정적인 백금 기반 화학 방사선 요법 후 TAGRISSO

EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 돌연변이 양성, 국소 진행성 절제 불가능(3기) NSCLC로 확정적인 백금 기반 화학 방사선 요법 후 TAGRISSO를 투여받은 142명의 환자 중 62명은 65세 이상이었고 13명은 75세 이상이었습니다 [부작용 (6.1) 참조]. 65세 이상 환자와 65세 미만 환자 간에 안전성 또는 유효성에 대한 전반적인 차이는 관찰되지 않았습니다.

페메트렉세드 및 백금 기반 화학 요법과 병용한 TAGRISSO

EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 돌연변이 양성인 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 환자 276명 중 페메트렉세드 및 백금 기반 화학 요법과 함께 TAGRISSO로 치료받은 환자 104명은 65세 이상이었고 23명은 75세 이상이었습니다. [유해 반응 (6.1) 참조]. 탐색적 분석 결과 65세 이상 환자에서 3등급 이상의 유해 반응 발생률이 더 높았고(68% 대 61%), 유해 반응으로 인한 투약 조정이 더 빈번했습니다(55% 대 43%). 페메트렉세드 및 백금 기반 화학 요법과 함께 TAGRISSO를 사용한 임상 연구에는 65세 이상 환자가 충분히 포함되지 않아 이들이 젊은 환자와 다르게 반응하는지 여부를 확인할 수 없었습니다.

8.6 신장애

Cockcroft-Gault로 추정한 크레아티닌 청소율(CLcr)이 15~89 mL/min인 환자의 경우 용량 조정을 권장하지 않습니다. 말기 신부전(CLcr <15 mL/min) 환자의 경우 TAGRISSO에 대한 권장 용량이 없습니다. [임상 약리학 (12.3) 참조].

8.7 간장애

경증에서 중등도 간장애(Child-Pugh A 및 B 또는 총 빌리루빈 ≤ ULN 및 AST > ULN 또는 총 빌리루빈 1~3배 ULN 및 AST 임의) 환자의 경우 용량 조정을 권장하지 않습니다. 중증 간장애(총 빌리루빈 3~10배 ULN 및 AST 임의) 환자의 경우 TAGRISSO에 대한 권장 용량이 없습니다. [임상 약리학 (12.3) 참조].

12.1 작용 기전

오시머티닙은 표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 키나아제 억제제로, 야생형에 비해 약 9배 낮은 농도에서 EGFR의 특정 돌연변이 형태(T790M, L858R 및 엑손 19 결손)에 비가역적으로 결합합니다. 오시머티닙의 경구 투여 후 혈장에서 오시머티닙과 유사한 억제 프로파일을 가진 약리학적으로 활성인 두 가지 대사체(AZ7550 및 AZ5104, 모체의 약 10% 순환)가 확인되었습니다. AZ7550은 오시머티닙과 유사한 효능을 보였고, AZ5104는 엑손 19 결손 및 T790M 돌연변이(약 8배)와 야생형(약 15배) EGFR에 대해 더 큰 효능을 보였습니다. 시험관 내에서 오시머티닙은 임상적으로 관련된 농도에서 HER2, HER3, HER4, ACK1 및 BLK의 활성도 억제했습니다.

배양된 세포 및 동물 종양 이식 모델에서 오시머티닙은 EGFR 돌연변이(T790M/L858R, L858R, T790M/엑손 19 결손 및 엑손 19 결손)를 가진 NSCLC 계통에 대해 항종양 활성을 나타냈고, 야생형 EGFR 증폭에 대해서는 그 정도가 덜했습니다. 오시머티닙은 여러 동물 종(원숭이, 쥐 및 생쥐)의 뇌에 분포되었으며, 경구 투여 후 뇌 대 혈장 AUC 비율은 약 2였습니다. 이러한 데이터는 전임상 돌연변이 EGFR 두개 내 생쥐 전이 이종 이식 모델(PC9; 엑손 19 결손)에서 오시머티닙으로 치료한 동물에서 대조군으로 치료한 동물에 비해 종양 퇴행 및 생존율 증가를 관찰한 결과와 일치합니다.

12.2 약력학

20mg(권장 용량의 0.25배)에서 240mg(권장 용량의 3배)까지의 용량 범위에 걸쳐 용량-노출 반응 관계를 분석한 결과, 오시머티닙 노출과 전반적인 반응률, 반응 지속 기간 및 무진행 생존 기간 사이에 명확한 관계는 확인되지 않았습니다. 그러나 20mg 용량에서 사용할 수 있는 데이터가 제한적이었습니다. 동일한 용량 범위에서 노출 증가는 특히 발진, 설사 및 ILD와 같은 유해 반응의 발생 가능성 증가로 이어졌습니다.

심장 전기 생리

AURA2에서 TAGRISSO 80mg을 매일 투여받은 210명의 환자를 대상으로 오시머티닙의 QTc 간격 연장 가능성을 평가했습니다. 정상 상태에서 QTcF 데이터의 중심 경향 분석 결과, 기준선에서 최대 평균 변화는 16.2msec(양측 90% 신뢰 구간(CI) 상한 17.6msec)였습니다. AURA2에서 약동학/약력학 분석 결과, TAGRISSO 80mg 용량에서 14msec(양측 90% CI 상한: 16msec)의 농도 의존적 QTc 간격 연장이 시사되었습니다.

12.3 약동학

오시머티닙의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC)과 최대 혈장 농도(Cmax)는 경구 투여 후 20mg에서 240mg 용량 범위(즉, 권장 용량의 0.25배에서 3배)에 걸쳐 용량에 비례하여 증가했으며, 선형 약동학(PK)을 나타냈습니다. TAGRISSO를 경구로 1일 1회 투여하면 약 3배 축적되었으며, 투여 15일 후에 정상 상태 노출에 도달했습니다. 정상 상태에서 Cmax 대 Cmin(최소 농도) 비율은 1.6배였습니다.

페메트렉세드 및 백금 기반 화학 요법과 병용하여 오시머티닙으로 치료받은 환자의 약동학은 오시머티닙 단독 요법으로 치료받은 환자의 약동학과 유사합니다.

흡수

오시머티닙의 Cmax에 도달하는 중간 시간은 6시간(범위 3-24시간)이었습니다.

고지방, 고칼로리 식사(지방 약 58g, 칼로리 약 1000kcal 함유)와 함께 TAGRISSO 정제 20mg을 투여한 후 오시머티닙의 Cmax와 AUC는 공복 상태와 유사했습니다.

분포

오시머티닙의 정상 상태에서 평균 분포 용적(Vss/F)은 918L였습니다. 오시머티닙의 혈장 단백질 결합률은 95%였습니다. 건강한 자원봉사자와 뇌 전이 환자를 대상으로 한 PET 뇌 영상 연구 결과, 11C 표지 오시머티닙을 정맥 주사한 후 오시머티닙이 뇌에 분포되는 것으로 나타났습니다.

배설

오시머티닙은 주로 대변(68%)으로 배설되고, 소량은 소변(14%)으로 배설됩니다. 변화되지 않은 오시머티닙은 배설의 약 2%를 차지했습니다.

대사

오시머티닙의 주요 대사 경로는 산화(주로 CYP3A) 및 탈알킬화 시험관 내였습니다. TAGRISSO 경구 투여 후 혈장에서 약리학적으로 활성인 두 가지 대사체(AZ7550 및 AZ5104)가 확인되었습니다. 각 대사체(AZ5104 및 AZ7550)의 기하 평균 노출(AUC)은 정상 상태에서 오시머티닙 노출의 약 10%였습니다.

배설

오시머티닙은 주로 대변(68%)으로 배설되고, 소량은 소변(14%)으로 배설됩니다. 변화되지 않은 오시머티닙은 배설의 약 2%를 차지했습니다.

특정 인구 집단

연령, 성별, 민족, 체중, 기준선 알부민, 치료 단계, 흡연 상태, 신장 기능(Cockcroft-Gault에 의한 크레아티닌 청소율(CLcr) ≥15mL/min) 또는 간 기능 장애(Child-Pugh A 및 B, 또는 총 빌리루빈 ≤ ULN 및 AST > ULN 또는 총 빌리루빈이 ULN의 1~3배이고 AST가 임의로 높음)에 따라 오시머티닙의 약동학에 임상적으로 유의미한 차이가 관찰되지 않았습니다. 말기 신부전(CLcr <15mL/min) 또는 중증 간 기능 장애(총 빌리루빈이 ULN의 3~10배이고 AST가 임의로 높음) 환자의 오시머티닙 약동학은 알려져 있지 않습니다. [특정 인구 집단에서의 사용(8.6) 및 (8.7) 참조].

약물 상호 작용 연구

임상 약동학 연구에서 TAGRISSO에 대한 다른 약물의 영향 강력한 CYP3A 유도제: 리팜핀(600mg 1일 1회, 21일 동안)과 병용 투여한 경우 환자의 오시머티닙 정상 상태 AUC가 78% 감소했습니다. [약물 상호 작용 (7.1) 참조].

강력한 CYP3A 억제제: TAGRISSO를 200mg 이트라코나졸(강력한 CYP3A4 억제제)을 1일 2회 병용 투여한 경우 오시머티닙 노출에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않았습니다(AUC는 24% 증가하고 Cmax는 20% 감소).

위산 감소제: 5일 동안 40mg 오메프라졸을 투여한 후 80mg TAGRISSO 정제 1정을 병용 투여한 경우 오시머티닙 노출에 영향을 미치지 않았습니다.

임상 약동학 연구에서 오시머티닙의 다른 약물에 대한 영향

BCRP 기질: TAGRISSO를 로수바스타틴(BCRP 기질)과 병용 투여한 경우 로수바스타틴 AUC는 35% 증가하고 Cmax는 72% 증가했습니다. [약물 상호 작용 (7.2)].

P-gp 기질: TAGRISSO를 펙소페나딘(P-gp 기질)과 병용 투여한 경우 펙소페나딘 AUC와 Cmax는 단일 투여 후 각각 56%와 76% 증가했고, 정상 상태에서는 각각 27%와 25% 증가했습니다.

CYP3A4 기질: TAGRISSO를 심바스타틴(CYP3A4 기질)과 병용 투여한 경우 심바스타틴 노출에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않았습니다.

시험관 내 연구

CYP450 대사 경로: 오시머티닙은 CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 및 2E1을 억제하지 않습니다. 오시머티닙은 CYP1A2 효소를 유도했습니다.

수송체 시스템: 오시머티닙은 P-glycoprotein과 BCRP의 기질이며 OATP1B1과 OATP1B3의 기질이 아닙니다. 오시머티닙은 BCRP의 억제제이며 OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2K 및 OCT2를 억제하지 않습니다.

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 손상

수컷 및 암컷 랫트에서 1, 3, 10 mg/kg/day 용량의 경구용 osimertinib을 사용하여 2년간 발암성 시험을 수행했습니다. Osimertinib은 10 mg/kg/day(1일 1회 80mg의 임상 용량에서 AUC를 기준으로 사람에게 노출되는 양의 0.2배)에서 장간막 림프절과 전신에서 혈관종 및 혈관종/혈관육종이 함께 발생하는 경우를 증가시켰습니다. 수컷 및 암컷 rasH2 형질전환 마우스에게 최대 10 mg/kg/day 용량의 osimertinib을 26주 동안 매일 경구 위관 영양법으로 투여했을 때 신생물 발생률이 증가하지 않았습니다.

Osimertinib은 박테리아 역돌연변이(Ames) 분석에서 돌연변이를 유도하지 않았으며, 마우스 림프종 세포 또는 랫트 생체 내 소핵 분석에서 유전독성을 나타내지 않았습니다.

동물을 대상으로 한 연구에 따르면 TAGRISSO 치료로 인해 남성의 생식능력이 저하될 수 있습니다. 랫트와 개에서 1개월 이상 osimertinib에 노출되었을 때 고환에 퇴행성 변화가 나타났으며, 랫트에서 회복 가능성이 있는 것으로 나타났습니다. 랫트에게 약 10주 동안 40mg/kg 용량의 osimertinib을 투여한 결과(1일 1회 80mg의 권장 임상 용량에서 관찰된 AUC의 0.5배 노출), 치료받은 수컷과 교배한 치료받지 않은 암컷에서 착상 전 손실이 증가하여 남성 생식능력이 감소한 것으로 나타났습니다.

동물을 대상으로 한 연구에 따르면 TAGRISSO 치료로 인해 여성의 생식능력이 저하될 수 있습니다. 반복 투여 독성 연구에서 1일 1회 80mg의 권장 임상 용량에서 관찰된 AUC의 0.3배 노출에서 1개월 이상 osimertinib에 노출된 랫트에서 발정 휴지기, 난소의 황체 변성, 자궁 및 질의 상피 두께 감소 등의 조직학적 증거가 나타났습니다. 1개월간의 투여 후 나타난 난소의 소견은 회복 가능성을 보여주었습니다. 랫트를 대상으로 한 암컷 생식능력 연구에서 교배 2주 전부터 임신 8일까지 20mg/kg/day 용량(1일 1회 80mg의 권장 용량에서 Cmax의 약 1.5배)의 osimertinib을 투여한 결과 발정 주기 또는 임신한 암컷의 수에는 영향을 미치지 않았지만 초기 배아 사망을 유발했습니다. 이러한 소견은 치료 중단 1개월 후 암컷을 교배했을 때 회복 가능성을 보여주었습니다.

13.2 동물 독성학 및/또는 약리학

Osimertinib을 투여한 결과 2년간의 랫트 발암성 시험에서 ≥3 mg/kg/day(AUC를 기준으로 사람에게 노출되는 양의 0.2배 노출)에서 수정체 섬유 변성의 조직학적 소견이 나타났습니다. 이러한 소견은 52주차부터 처음 나타나 투여 기간이 길어질수록 발생률과 중증도가 점차 증가하는 것으로 나타난 수정체 혼탁의 검안경 검사 결과와 일치했습니다.

14.1 초기 단계 EGFR 돌연변이 양성 비소세포폐암 (NSCLC)의 보조 치료

TAGRISSO의 효능은 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 돌연변이 양성 NSCLC 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 시험(ADAURA [NCT02511106])에서 입증되었습니다. 이 시험은 수술 전 보조 화학 요법을 시행했거나 시행하지 않은 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 돌연변이 양성 NSCLC 환자를 대상으로 했습니다. 이 환자들은 종양 절제술을 받았고, 종양은 완전히 절제되었습니다. 수술 가능한 종양(미국 암 공동 위원회 [AJCC] 7판에 따른 IB-IIIA기)이 있는 환자는 주로 비편평 상피 조직학을 가져야 했고, cobas® EGFR 돌연변이 검사를 통해 중앙 실험실에서 종양 조직으로부터 예측적으로 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 돌연변이가 확인되어야 했습니다. 임상적으로 유의미한 조절되지 않은 심장 질환, ILD/폐렴의 과거력이 있거나 EGFR 키나아제 억제제로 치료를 받은 환자는 이 연구에 참여할 수 없었습니다.

환자는 수술 후 회복되고 표준 보조 화학 요법을 받은 경우(받은 경우) 1일 1회 경구로 TAGRISSO 80mg 또는 위약을 받도록 무작위 배정되었습니다(1:1). 보조 화학 요법을 받지 않은 환자는 수술 후 10주 이내에 무작위 배정되었고, 보조 화학 요법을 받은 환자는 수술 후 26주 이내에 무작위 배정되었습니다. 무작위 배정은 돌연변이 유형(엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 돌연변이), 인종(아시아인 또는 비아시아인) 및 AJCC 7판에 따른 pTNM 병기(IB 또는 II 또는 IIIA)에 따라 계층화되었습니다. 치료는 3년 동안 또는 질병 재발 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 계속되었습니다.

주요 효능 결과 측정 항목은 연구자 평가에 의해 결정된 II-IIIA기 NSCLC 환자의 무병 생존율(DFS, 질병 재발 또는 사망 위험 감소로 정의)이었습니다. 추가 효능 결과 측정 항목에는 전체 인구(IB-IIIA기 NSCLC 환자)의 DFS와 II-IIIA기 NSCLC 환자 및 전체 인구의 전체 생존율(OS)이 포함되었습니다.

총 682명의 환자가 TAGRISSO(n=339) 또는 위약(n=343) 그룹에 무작위 배정되었습니다. 중앙값 연령은 63세(범위 30-86세)였으며, 여성이 70%, 아시아인이 64%, 금연자가 72%였습니다. 기준 세계 보건기구(WHO) 기능 상태는 0(64%) 또는 1(36%)이었으며, 31%는 IB기, 35%는 II기, 34%는 IIIA기였습니다. EGFR 돌연변이 상태와 관련하여 55%는 엑손 19 결손이고 45%는 엑손 21 L858R 돌연변이였습니다. 대부분의 환자(60%)는 무작위 배정 전에 보조 화학 요법을 받았습니다(IB기 27%, II기 70%, IIIA기 79%).

ADAURA는 TAGRISSO로 치료받은 환자와 위약으로 치료받은 환자 간에 DFS에서 통계적으로 유의미한 차이를 보였습니다. OS의 최종 분석 결과 TAGRISSO로 치료받은 환자는 위약으로 치료받은 환자에 비해 OS가 통계적으로 유의미하게 개선되었습니다. 두 그룹 모두에서 중앙값 OS에 도달하지 못했습니다. 전체 인구(IB-IIIA기)에서 중앙값 추적 기간은 두 치료 그룹 모두 61.5개월이었습니다. ADAURA의 효능 결과는 표 14 및 그림 1과 2에 각각 요약되어 있습니다.

그림 1. ADAURA에서 연구자 평가에 따른 무병 생존(전체 모집단)의 Kaplan-Meier 곡선

그림 2. ADAURA에서 전체 생존(전체 모집단)의 Kaplan-Meier 곡선

재발 부위에 대한 탐색적 분석에서, 질병 재발 시 CNS 관여를 보인 환자의 비율은 TAGRISSO군에서 5명(1.5%), 위약군에서 34명(10%)이었다.

14.2 국소 진행성, 절제 불가능(III기) EGFR 돌연변이 양성 NSCLC

TAGRISSO의 효능은 LAURA 시험[NCT03521154]에서 평가되었으며, 이 시험은 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 돌연변이가 있는 국소 진행성, 절제 불가능한 III기 NSCLC 성인 환자를 대상으로 한 이중맹검, 무작위 배정, 위약 대조 연구로, 이 환자들은 확정적인 백금 기반 화학 방사선 요법 중 또는 이후에 질병이 진행되지 않았다. 적격 환자는 연구 무작위 배정 전 42일 이내에 무작위 배정되었으며 WHO 기능 상태가 0 또는 1이었다. 연구 등록 전에 환자들은 동시 화학 방사선 요법(cCRT) 또는 순차적 화학 방사선 요법(sCRT) 요법을 받았으며, 여기서 최소 3주마다 2주기 또는 주 1회 백금 기반 화학 요법 5회와 확정적인 방사선 요법을 무작위 배정 전 최대 6주 이내에 완료해야 했다. 이 연구는 확정적인 화학 방사선 요법 중 또는 이후에 질병이 진행된 환자와 화학 방사선 요법 후 2등급 이상의 폐렴을 보인 환자 또는 화학 방사선 요법 전에 ILD가 있는 환자를 제외했다. 환자 종양 조직 샘플은 중앙 실험실에서 cobas® EGFR 돌연변이 검사 v2를 통해 또는 CLIA 인증 또는 공인 실험실에서 FDA 승인 검사를 통해 확인된 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 돌연변이가 있어야 했다.

환자들은 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 TAGRISSO 80mg을 1일 1회 경구 투여하거나 위약을 투여받도록 무작위 배정(2:1)되었다. 무작위 배정은 사전 화학 방사선 요법 전략(cCRT 대 sCRT), 화학 방사선 요법 전 종양 병기(IIIA 대 IIIB/IIIC) 및 지역(중국 대 세계 기타 지역)에 따라 계층화되었다. 진행 후, 치료 의료 제공자의 판단에 따라 예상되는 임상적 이익이 있는 경우 모든 환자에게 오픈 라벨 TAGRISSO를 제공했다. 종양 평가는 48주까지 8주마다 수행되었고, 그 후 12주마다 수행되었다.

주요 효능 결과 측정은 맹검 독립 중앙 검토(BICR)에 의해 평가된 무진행 생존(PFS)이었다. 추가 효능 결과 측정에는 OS 및 CNS PFS가 포함되었다.

총 216명의 환자가 TAGRISSO(n=143) 또는 위약(n=73)에 무작위 배정되었다(2:1). 연구 모집단 특징은 다음과 같다. 중간 연령 63세(범위 36-84세); 13% ≥75세; 61% 여성; 82% 아시아인, 14% 백인, 1.4% 아메리카 원주민 또는 알래스카 원주민, 2.3%는 다른 인종으로 보고; 6%는 히스패닉 또는 라틴계; 70%는 비흡연자였다. 기준선 WHO 기능 상태는 0(51%) 또는 1(49%)이었으며, 환자의 35%는 III기, 49%는 IIIB기, 16%는 IIIC기 NSCLC를 보였다. 4%는 편평 상피암, 96%는 비편평 상피암 조직학을 보였다. 54%는 엑손 19 결손, 45%는 엑손 21 L858R 돌연변이를 보였다. 무작위 배정 전에 환자의 89%는 cCRT를 받았고, 11%는 sCRT를 받았다. 모든 환자는 백금 기반 화학 요법(55% 카보플라틴 기반 화학 요법, 44% 시스플라틴 기반 화학 요법)을 받았다. 양쪽 군의 환자에 대한 방사선의 중간 총량은 60Gy였다.

LAURA는 위약과 비교하여 TAGRISSO에 무작위 배정된 환자의 PFS가 통계적으로 유의미하게 개선되었음을 보여주었다. LAURA의 효능 결과는 표 15에 요약되어 있으며, PFS에 대한 Kaplan-Meier 곡선은 그림 3에 나와 있다. OS 결과는 현재 분석에서 미성숙했지만, 최종 분석에 대해 사전에 지정된 사망자의 36%가 보고되었으며, 악화되는 경향은 관찰되지 않았다.

그림 3. LAURA에서 BICR로 평가한 PFS의 Kaplan-Meier 곡선

모든 환자는 연구 시작 시점과 연구 중 각 후속 방문 시 자기 공명 영상(MRI) 뇌 스캔을 받았습니다. 재발 부위에 대한 탐색적 분석에서 질병 진행 시 새로운 CNS 병변이 있는 환자의 비율은 TAGRISSO군에서 17/143명(12%), 위약군에서 26/73명(36%)이었습니다.

14.3 이전에 치료받지 않은 EGFR 돌연변이 양성 전이성 NSCLC

FLAURA – TAGRISSO 단독 요법

TAGRISSO의 효능은 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 돌연변이 양성 전이성 NSCLC 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 다기관, 이중맹검, 활성 대조군 시험(FLAURA [NCT02296125])에서 입증되었습니다. 이 환자들은 RECIST v1.1에 따라 측정 가능한 질병, WHO 기능 상태 0-1, 그리고 중앙 실험실에서 cobas® EGFR 돌연변이 검사 또는 CLIA 인증 또는 공인 실험실에서 연구용 검사를 통해 전향적으로 확인된 종양의 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 돌연변이가 있어야 했습니다. 스테로이드를 필요로 하지 않는 CNS 전이가 있고 최종 수술 또는 방사선 치료 완료 후 최소 2주 동안 안정적인 신경학적 상태를 유지한 환자는 자격이 있었습니다. 연구 참여 시 CNS 전이 병력이 있거나 의심되는 경우, 연구자의 재량에 따라 환자를 CNS 전이에 대해 평가했습니다.

환자는 TAGRISSO 80mg을 1일 1회 경구 투여하거나 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 gefitinib 250mg을 1일 1회 경구 투여하거나 erlotinib 150mg을 1일 1회 경구 투여하도록 무작위 배정(1:1)되었습니다. 무작위 배정은 EGFR 돌연변이 유형(엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 돌연변이)과 민족(아시아인 또는 비아시아인)에 따라 계층화되었습니다. 대조군에 무작위 배정된 환자는 종양 샘플에서 EGFR T790M 돌연변이가 양성으로 확인되면 질병 진행 시 TAGRISSO를 제공받았습니다. 주요 효능 결과 측정 항목은 연구자에 의해 평가된 무진행 생존 기간(PFS)이었습니다. 추가 효능 결과 측정 항목에는 OS와 전체 반응률(ORR)이 포함되었습니다.

총 556명의 환자가 TAGRISSO(n=279) 또는 대조군(gefitinib n=183; erlotinib n=94)에 무작위 배정되었습니다. 중간 연령은 64세(범위 26-93세)였습니다. 54%가 65세 미만이었고, 63%가 여성이었고, 62%가 아시아인이었고, 64%가 비흡연자였습니다. 기준선 WHO 기능 상태는 0(41%) 또는 1(59%)이었습니다. 5%는 IIIb기였고, 95%는 IV기였습니다. 7%는 신보조 또는 보조 요법으로 이전 전신 세포독성 화학 요법을 받았습니다. EGFR 종양 검사와 관련하여 63%는 엑손 19 결손이었고, 37%는 엑손 21 L858R이었습니다. 5명의 환자(<1%)는 동시에 새로 발생한 T790M 돌연변이도 있었습니다. EGFR 돌연변이 상태는 90%의 환자에서 cobas® EGFR 돌연변이 검사를 사용하여 중앙에서 확인되었습니다. 최종 데이터 마감 시점에 TAGRISSO에 무작위 배정된 환자와 연구자의 선택에 따라 erlotinib 또는 gefitinib군에 무작위 배정된 환자 중 각각 133명(48%)과 180명(65%)이 최소한 한 번의 후속 치료를 받았습니다. erlotinib 또는 gefitinib에 무작위 배정된 180명의 환자 중 후속 치료를 받은 85명(47%)의 환자가 첫 번째 후속 치료로 TAGRISSO를 받았습니다.

FLAURA는 erlotinib 또는 gefitinib에 비해 TAGRISSO에 무작위 배정된 환자의 PFS가 통계적으로 유의하게 개선되었음을 보여주었습니다(표 16 및 그림 4 참조). 전체 생존 기간에 대한 최종 분석 결과 erlotinib 또는 gefitinib에 비해 TAGRISSO에 무작위 배정된 환자의 전체 생존 기간이 통계적으로 유의하게 개선되었음을 보여주었습니다(표 16 및 그림 4 참조).

표 16. 연구자 평가에 따른 FLAURA의 효능 결과

효능 매개변수	TAGRISSO (N=279)	EGFR TKI (gefitinib 또는 erlotinib) (N=277)
* 문서화된 방사선학적 질병 진행 없음. † 민족(아시아인 대 다른 인종)과 돌연변이 상태(Ex19del 대 L858R)에 따라 계층화됨. ‡ Pike 추정치. § 계층화된 로그 랭크 검정. ¶ 확인된 반응.
무진행 생존 기간(PFS)
PFS 사건(%)	136 (49)	206 (74)
질병 진행(%)	125 (45)	192 (69)
사망* (%)	11 (4)	14 (5)
중간 PFS(월)(95% CI)	18.9 (15.2, 21.4)	10.2 (9.6, 11.1)
Hazard Ratio (95% CI)†, ‡	0.46 (0.37, 0.57)
p-value†, §	<0.0001
Overall Survival (OS)
Number of deaths (%)	155 (56)	166 (60)
Median OS in months (95% CI)	38.6 (34.5, 41.8)	31.8 (26.6, 36.0)
Hazard Ratio (95% CI)†, ‡	0.80 (0.64, 1.00)
p-value†, §	0.0462
Overall Response Rate (ORR)¶
ORR, % (95% CI)†	77 (71, 82)	69 (63, 74)
Complete response, %	2	1
Partial response, %	75	68
Duration of Response (DoR)¶
Median in months (95% CI)	17.6 (13.8, 22.0)	9.6 (8.3, 11.1)

그림 4. FLAURA에서 평가자 평가에 따른 PFS의 Kaplan-Meier 곡선

눈가림 독립 중앙 검토(BICR)에 따른 PFS의 지원 분석에서 중간 PFS는 TAGRISSO군에서 17.7개월이었고 EGFR TKI 비교군에서 9.7개월이었습니다(HR=0.45; 95% CI: 0.36, 0.57).

그림 5. FLAURA에서 전체 생존율의 Kaplan-Meier 곡선

556명의 환자 중 200명(36%)의 기준선 뇌 스캔을 BICR에서 검토했습니다. 여기에는 TAGRISSO군 106명의 환자와 EGFR TKI군 94명의 환자가 포함되었습니다. 이 200명의 환자 중 41명은 RECIST v1.1에 따라 측정 가능한 CNS 병변을 보였습니다. 기준선에서 측정 가능한 CNS 병변이 있는 환자 하위 집단에서 BICR에 의한 CNS ORR 및 반응 지속 기간(DoR)의 사전 지정된 탐색적 분석 결과는 표 13에 요약되어 있습니다.

표 17. FLAURA에서 기준선에서 측정 가능한 CNS 병변이 있는 환자의 BICR에 의한 CNS ORR 및 DOR

* RECIST v1.1에 따름. † 반응만 있는 환자를 기반으로 함; DoR은 첫 번째 문서화된 반응(완전 반응 또는 부분 반응) 날짜부터 진행 또는 사망 사건까지의 시간으로 정의됨.
	TAGRISSO N=22	EGFR TKI (게피티닙 또는 에를로티닙) N=19
CNS 종양 반응 평가*
CNS ORR, % (95% CI)	77 (55, 92)	63 (38, 84)
완전 반응, %	18	0
CNS 반응 지속 기간†
반응자 수	17	12
반응 지속 기간 ≥6개월, %	88	50
반응 지속 기간 ≥12개월, %	47	33

14.4 이전에 치료받지 않은 EGFR 돌연변이 양성 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC

FLAURA2 – 페메트렉세드 및 백금 기반 화학 요법과 병용한 TAGRISSO

페메트렉세드 및 백금 기반 화학 요법과 병용한 TAGRISSO의 효능은 이전에 진행성 질환에 대한 전신 치료를 받지 않은 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 돌연변이 양성 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 다기관, 공개 표지 시험(FLAURA2 [NCT04035486])에서 입증되었습니다. 환자는 RECIST v1.1에 따라 측정 가능한 질환, WHO 기능 상태 0-1 및 중앙 실험실에서 조직 샘플에 대한 cobas® EGFR 돌연변이 검사 v2를 통해 예측적으로 수행하거나 CLIA 인증 또는 공인 실험실에서 수행한 현지 검사를 통해 확인된 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21 L858R 돌연변이를 가져야 했습니다.

환자는 다음 치료군 중 하나에 무작위 배정(1:1)되었습니다.

•

TAGRISSO(80mg)를 21일 주기의 1일째에 정맥 내로 투여한 페메트렉세드(500mg/m2) 및 연구자의 선택에 따른 시스플라틴(75mg/m2) 또는 카보플라틴(AUC5)과 함께 1일 1회 경구 투여하여 4주기 동안 투여한 후 TAGRISSO(80mg)를 1일 1회 경구 투여하고 페메트렉세드(500mg/m2)를 3주마다 정맥 내로 투여

•

TAGRISSO(80mg)를 1일 1회 경구 투여

무작위 배정은 인종(중국인/아시아인, 비중국인/아시아인 또는 비아시아인), WHO 기능 상태(0 또는 1) 및 조직 검사 방법(중앙 또는 현지)에 따라 계층화되었습니다. 환자는 치료에 대한 내성이 나타날 때까지 또는 연구자가 환자가 더 이상 임상적 이점을 보지 못한다고 판단할 때까지 연구 치료를 받았습니다.

RECIST 1.1에 따라 연구자가 평가한 무진행 생존은 주요 효능 결과 측정 항목이었습니다. 전체 생존은 주요 2차 결과 측정 항목이었습니다. 추가 효능 결과 측정 항목에는 ORR 및 DoR이 포함되었습니다.

총 557명의 환자가 페메트렉세드 및 백금 기반 화학 요법과 병용한 TAGRISSO(n=279) 또는 TAGRISSO 단독 요법(n=278)에 무작위 배정되었습니다. 중앙값 연령은 61세(범위 26-85세)였습니다. 39%가 ≥65세였고 8%가 ≥75세였습니다. 61%가 여성이었고 64%가 아시아인이었으며 66%가 비흡연자였습니다. 기준선 WHO PS는 0(37%) 또는 1(63%)이었습니다. 4%가 국소 진행성 NSCLC를 가졌고 96%가 전이성 NSCLC를 가졌습니다. 1.8%가 신보조 또는 보조 요법으로 이전 전신 세포 독성 화학 요법을 받았습니다. EGFR 종양 검사와 관련하여 61%의 종양이 엑손 19 결손을 보였고 38%가 엑손 21 L858R 돌연변이를 보였습니다. 0.7%의 환자가 엑손 19 결손과 엑손 21 L858R 모두를 가진 종양을 가졌습니다. EGFR 돌연변이 상태는 96%의 환자에서 cobas® EGFR 돌연변이 검사 v2를 사용하여 중앙에서 확인되었습니다.

FLAURA2는 페메트렉세드 및 백금 기반 화학 요법과 병용한 TAGRISSO에 무작위 배정된 환자의 PFS가 TAGRISSO 단독 요법에 비해 통계적으로 유의하게 개선되었음을 입증했습니다(표 18 및 그림 6 참조). 최종 분석에 대해 사전에 지정된 사망자의 45%가 보고된 현재 분석에서 OS 결과는 미성숙했지만, 해가 되는 경향은 관찰되지 않았습니다.

표 18. 연구자 평가에 따른 FLAURA2의 효능 결과

효능 매개변수	페메트렉세드 및 백금 기반 화학 요법과 병용한 TAGRISSO (N=279)	TAGRISSO (N=278)
* BICR에 의한 PFS 및 ORR 결과는 연구자 평가를 통해 보고된 결과와 일치했습니다. † 문서화된 방사선학적 질환 진행 없음 ‡ 인종(중국인/아시아인, -중국인/아시아인을 제외한 다른 인종 대 다른 인종), WHO 기능 상태(0 또는 1) 및 조직 검사 방법(중앙 또는 현지)에 따라 계층화되었습니다. § 계층화된 로그 랭크 검정.
무진행 생존(PFS)*
PFS 이벤트(%)	120(43)	166(60)
질환 진행(%)	95(34)	158(57)
사망† (%)	25(9)	8(2.9)
중앙값 PFS(월)(95% CI)	25.5(24.7, NE)	16.7(14.1, 21.3)
위험 비율(95% CI)‡	0.62(0.49, 0.79)
p-value‡§	<0.0001
전반적인 반응률 (ORR)
ORR, % (95% CI)	77 (71, 82)	69 (63, 74)
완전 관해, %	0.4	0.4
부분 관해, %	76	68
반응 지속 기간 (DoR)
중앙값 (월) (95% CI)	24.9 (22.1, NE)	17.9 (15.2, 20.9)
NE=추정 불가; NR=미달성

그림 6. FLAURA2에서 연구자 평가에 따른 PFS의 Kaplan-Meier 곡선

모든 환자는 수정된 RECIST를 사용하여 BICR에 의해 검토된 기준선 뇌 스캔을 이용할 수 있었습니다. 557명의 환자 중 78명(14%)의 환자가 CNS 측정 가능 병변을 가졌습니다. BICR에 의한 CNS ORR 및 DoR의 사전 지정된 탐색적 분석 결과는 표 19에 요약되어 있습니다.

표 19. FLAURA2에서 기준선 뇌 스캔에서 CNS 전이가 있는 환자의 BICR에 의한 탐색적 분석 – CNS 효능

* RECIST v1.1에 따름.
효능 매개변수	CNS 측정 가능 병변
	페메트렉세드 및 백금 기반 화학 요법과 함께 TAGRISSO (N=40)	TAGRISSO (N=38)
CNS 종양 반응 평가*
CNS ORR, % (95% CI)	80 (64, 91)	76 (60, 89)
완전 관해, %	48	16
부분 관해, %	33	61
CNS 반응 지속 기간
반응자 수	32	29
반응 지속 기간 ≥6개월, %	75	50
반응 지속 기간 ≥12개월, %	65	34

14.5 이전에 치료받은 EGFR T790M 돌연변이 양성 전이성 NSCLC

TAGRISSO의 효능은 이전 전신 치료(EGFR TKI 포함)로 진행된 EGFR T790M 돌연변이 양성 전이성 NSCLC 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 다기관, 공개 라벨, 활성 대조군 시험에서 입증되었습니다. 모든 환자는 무작위 배정 전에 중앙 실험실에서 수행된 cobas® EGFR 돌연변이 검사를 통해 EGFR T790M 돌연변이 양성 NSCLC를 확인받아야 했습니다.

총 419명의 환자가 TAGRISSO(n=279) 또는 백금 기반 이중 약물 화학 요법(n=140)을 2:1로 무작위 배정받았습니다. 무작위 배정은 민족(아시아인 대 비아시아인)에 따라 계층화되었습니다. TAGRISSO군 환자는 치료에 대한 내약성, 질병 진행 또는 환자가 더 이상 치료로부터 이익을 얻지 못한다고 연구자가 판단할 때까지 TAGRISSO 80mg을 1일 1회 경구 투여받았습니다. 화학 요법군 환자는 21일 주기마다 1일에 카보플라틴 AUC5를 사용한 페메트렉세드 500mg/m2 또는 시스플라틴 75mg/m2를 사용한 페메트렉세드 500mg/m2를 최대 6주기까지 투여받았습니다. 백금 기반 화학 요법 4주기 후 질병이 진행되지 않은 환자는 페메트렉세드 유지 요법(21일 주기마다 1일에 페메트렉세드 500mg/m2)을 받을 수 있었습니다.

주요 효능 결과 측정 항목은 연구자 평가에 따른 고형 종양 반응 평가 기준(RECIST v1.1)에 따른 PFS였습니다. 추가 효능 결과 측정 항목에는 ORR, DoR 및 OS가 포함되었습니다. 연구자와 BICR 모두 질병 진행을 방사선학적으로 보인 화학 요법군 환자는 TAGRISSO 치료를 받도록 교차 참여할 수 있었습니다.

전체 시험 인구의 기준 인구 통계 및 질병 특징은 다음과 같습니다. 중간 연령 62세(범위: 20-90세), ≥75세(15%), 여성(64%), 백인(32%), 아시아인(65%), 비흡연자(68%), WHO 기능 상태 0 또는 1(100%). 환자의 54%는 흉곽 외 장기 전이를 보였으며, 여기에는 중추 신경계(CNS) 전이(측정 가능한 CNS 전이가 있는 경우 11% 포함)가 있는 경우가 34%이고 간 전이가 있는 경우가 23%였습니다. 환자의 42%는 전이성 골 질환이 있었습니다.

AURA3에서 TAGRISSO를 무작위 배정받은 환자는 화학 요법과 비교하여 PFS가 통계적으로 유의하게 개선되었습니다(표 20 및 그림 7 참조). 최종 OS 분석에서 치료군 간에 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았습니다. 최종 OS 분석 시점에서 화학 요법을 무작위 배정받은 환자 99명(71%)이 TAGRISSO 치료로 교차 참여했습니다.

표 20. AURA3에서 연구자 평가에 따른 효능 결과

효능 매개변수	TAGRISSO (N=279)		화학 요법 (N=140)
* 문서화된 방사선학적 질병 진행 없음. † 민족(아시아인 대 다른 인종)에 따라 계층화됨. ‡ Pike 추정치 . § 계층화된 로그 순위 검정 . ¶ 확인된 반응. # Logistic 회귀 분석
무진행 생존 기간
사건 수(%)	140 (50)		110 (79)
질병 진행(%)	129 (46)		104 (74)
사망(%)*	11 (4)		6 (4)
월 단위 중간 PFS(95% CI)	10.1 (8.3, 12.3)		4.4 (4.2, 5.6)
위험 비율(95% CI†‡)	0.30 (0.23,0.41)
p-값†§	<0.001
전반적인 생존 기간
사망자 수 (%)	188 (67)	93 (66)
중앙값 OS (월) (95% CI)	26.8 (23.5, 31.5)	22.5 (20.2, 28.8)
위험 비율 (95% CI)†‡	0.87 (0.67, 1.12)
p-값†§	0.277
전반적인 반응률¶
ORR, % (95% CI)	65 (59, 70)		29 (21, 37)
완전 관해, %	1		1
부분 관해, %	63		27
p-값‡#	<0.001
반응 지속 기간 (DoR)
중앙값 (월) (95% CI)	11.0 (8.6, 12.6)		4.2 (3.0, 5.9)

그림 7. AURA3에서 평가자 평가에 따른 PFS의 Kaplan-Meier 곡선

BICR에 따른 PFS의 지원 분석에서 중간 PFS는 TAGRISSO군에서 11개월, 화학 요법군에서 4.2개월이었습니다(HR 0.28; 95% CI: 0.20, 0.38).

419명의 환자 중 205명(49%)은 BICR에 의해 검토된 기준선 뇌 스캔을 받았습니다. 여기에는 TAGRISSO군의 134명(48%) 환자와 화학 요법군의 71명(51%) 환자가 포함되었습니다. RECIST v1.1에 따른 CNS 효능 평가는 기준선 뇌 스캔에서 측정 가능한 CNS 병변이 있는 것으로 BICR에 의해 확인된 419명 중 46명(11%)의 하위 그룹에서 수행되었습니다. 결과는 표 21에 요약되어 있습니다.

표 21. AURA3에서 기준선에서 측정 가능한 CNS 병변이 있는 환자의 BICR에 따른 CNS ORR 및 DoR

* RECIST v 1.1에 따름. † 확인된 반응을 기반으로 함. ‡ 반응이 있는 환자를 기반으로 함. DoR은 첫 번째 문서화된 반응(완전 반응 또는 부분 반응) 날짜부터 진행 또는 사망 사건까지의 시간으로 정의됨.
	TAGRISSO N=30	화학 요법 N=16
CNS 종양 반응 평가*†
CNS ORR, % (95% CI)	57 (37, 75)	25 (7, 52)
완전 반응, %	7	0
CNS 반응 지속 기간†‡
반응자 수	17	4
반응 지속 기간 ≥6개월, %	47	0
반응 지속 기간 ≥9개월, %	12	0

16 제공/보관 및 취급 방법

80 mg 정제: 한쪽 면에 “AZ 80”이 표시되고 반대쪽은 평평한 베이지색 타원형 양쪽 볼록 정제로, 30정들이 병에 포장되어 있습니다(NDC 0310-1350-30).

40 mg 정제: 한쪽 면에 “AZ 40”이 표시되고 반대쪽은 평평한 베이지색 원형 양쪽 볼록 정제로, 30정들이 병에 포장되어 있습니다(NDC 0310-1349-30).

TAGRISSO 병은 25°C(77°F)에 보관하십시오. 15-30°C(59-86°F) 범위 내에서 일시적으로 보관이 허용됩니다[USP 제어 실온 참조].

17 환자 상담 정보

환자에게 FDA 승인 환자 라벨(환자 정보)을 읽도록 지시하십시오.

간질성 폐 질환/폐렴

•

환자에게 폐렴을 포함한 심각하거나 치명적인 ILD의 위험에 대해 알리십시오. 환자에게 새로운 호흡기 증상이나 악화되는 호흡기 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 지시하십시오 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].

QTc 간격 연장

•

환자에게 현기증, 어지러움, 실신을 포함하여 유의미한 QTc 연장을 나타낼 수 있는 증상에 대해 알리십시오. 환자에게 이러한 증상을 보고하고 심장이나 혈압 약물 사용에 대해 의사에게 알리도록 지시하십시오 [경고 및 주의 사항 (5.2) 참조].

심근병증

•

환자에게 TAGRISSO가 심근병증을 유발할 수 있음을 알리십시오. 환자에게 심부전의 징후나 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 보고하도록 지시하십시오 [경고 및 주의 사항 (5.3) 참조].

각막염

•

환자에게 눈 증상(눈 염증, 눈물, 광과민성, 눈 통증, 충혈 또는 시력 변화)이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 지시하십시오 [경고 및 주의 사항 (5.4) 참조].

다형 홍반, 스티븐스-존슨 증후군 및 독성 표피 괴사

•

환자에게 EMM, SJS 또는 TEN을 나타낼 수 있는 징후와 증상에 대해 알리십시오. 환자에게 표적 병변이나 심한 수포 또는 피부 박리가 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 지시하십시오 [경고 및 주의 사항 (5.5) 참조].

피부 혈관염

•

환자에게 피부 혈관염을 나타낼 수 있는 징후와 증상에 대해 알리십시오. 환자에게 팔뚝, 아랫다리 또는 엉덩이에 여러 개의 흰색으로 변하지 않는 붉은 구진이나 24시간 이내에 사라지지 않고 멍든 모양이 되는 몸통에 큰 두드러기가 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 지시하십시오 [경고 및 주의 사항 (5.6) 참조].

재생 불량성 빈혈

•

환자에게 새로운 발열이나 지속적인 발열, 멍, 출혈, 창백, 감염, 피로 또는 쇠약을 포함하되 이에 국한되지 않는 재생 불량성 빈혈의 징후와 증상에 대해 알리십시오. 환자에게 재생 불량성 빈혈을 시사하는 징후와 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 지시하십시오 [경고 및 주의 사항 (5.7) 참조].

태아 독성

•

임산부와 임신 가능성이 있는 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험에 대해 알리십시오. 환자에게 TAGRISSO를 복용하는 동안 임신하거나 임신이 의심되면 의료 서비스 제공자에게 알리도록 지시하십시오 [경고 및 주의 사항 (5.8) 및 특정 인구에 대한 사용 (8.1) 참조].

임신 가능성이 있는 여성 및 남성

•

임신 가능성이 있는 여성에게 TAGRISSO로 치료하는 동안과 마지막 복용 후 6주 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 지시하십시오 [특정 인구에 대한 사용 (8.3) 참조].

•

남성에게 TAGRISSO로 치료하는 동안과 마지막 복용 후 4개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 지시하십시오 [특정 인구에 대한 사용 (8.3) 참조].

수유

•

여성에게 TAGRISSO로 치료하는 동안과 마지막 복용 후 2주 동안 모유 수유를 하지 말도록 지시하십시오 [특정 인구에 대한 사용 (8.2) 참조].

배포:
AstraZeneca Pharmaceuticals LP
Wilmington, DE 19850

TAGRISSO는 AstraZeneca 그룹 회사의 등록 상표입니다.

©AstraZeneca 2024

환자 안내문

환자 정보 TAGRISSO®(타그리소) (오시머티닙) 정제
TAGRISSO에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇입니까? TAGRISSO는 다음을 포함한 심각한 부작용을 유발할 수 있습니다. • 폐 문제. TAGRISSO는 사망에 이를 수 있는 심각한 폐 문제를 유발할 수 있습니다. 증상은 폐암으로 인한 증상과 유사할 수 있습니다. 호흡 곤란, 숨가쁨, 기침 또는 발열을 포함한 새로운 폐 증상이나 악화되는 폐 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 알리십시오. • 심장 문제, 심장 부전 포함. TAGRISSO는 사망에 이를 수 있는 심장 문제를 유발할 수 있습니다. 의료 서비스 제공자는 TAGRISSO를 복용하기 전과 치료 중 필요에 따라 심장 기능을 확인해야 합니다. 심장 문제의 다음과 같은 징후와 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 알리십시오. 심장이 두근거리거나 빨리 뛰는 느낌, 숨가쁨, 발목과 발의 부종, 현기증, 어지러움 또는 실신. • 눈 문제. TAGRISSO는 눈 문제를 유발할 수 있습니다. 눈물이 많이 나오는 눈, 빛에 대한 민감성, 눈 통증, 눈 충혈 또는 시력 변화를 포함한 눈 문제 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 알리십시오. TAGRISSO로 인해 눈 문제가 발생하면 의료 서비스 제공자가 안과 전문의(안과 의사)에게 진료를 받도록 할 수 있습니다. • 피부 문제. TAGRISSO는 피부 문제를 유발할 수 있습니다. 고리 모양(표적 병변), 심한 물집 또는 피부 벗겨짐과 같은 피부 반응이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 알리십시오. • 피부 혈관 염증. TAGRISSO는 피부의 혈관 문제를 유발할 수 있습니다. 팔꿈치 아래, 무릎 아래 또는 엉덩이에 눌러도 색깔이 변하지 않는(비창백) 보라색 반점이나 붉은색이 나타나거나 몸통의 주요 부분(몸통)에 24시간 이내에 사라지지 않고 멍든 것처럼 보이는 큰 두드러기가 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 알리십시오. • 혈액 및 골수 문제. TAGRISSO는 골수가 새로운 혈액 세포를 충분히 만들지 못하는 상태(재생 불량성 빈혈)를 유발할 수 있으며, 이는 사망에 이를 수 있습니다. 의료 서비스 제공자는 TAGRISSO를 복용하기 전과 치료 중에 혈액 세포 수를 모니터링합니다. 다음을 포함한 혈액 및 골수 문제의 징후나 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 알리십시오.
o 새로운 발열 또는 사라지지 않는 발열(체온 100.4°F 이상)	o 쉽게 멍이 들거나 멈추지 않는 출혈 o 비정상적으로 창백한 피부	o 감염 o 피로 o 쇠약
부작용에 대한 자세한 내용은 “TAGRISSO의 가능한 부작용은 무엇입니까?”를 참조하십시오.
TAGRISSO는 무엇입니까? TAGRISSO는 특정 비정상적인 상피 성장 인자 수용체(EGFR) 유전자를 가진 비소세포 폐암(NSCLC) 성인 환자를 치료하는 데 사용되는 처방약입니다. • 종양이 수술로 제거된 후 폐암이 재발하는 것을 예방하기 위해, 또는 • 폐암이 주변 조직으로 전이(국소 진행)되어 수술(절제 불가능)로 제거할 수 없고 화학 요법과 방사선 치료 후 반응하거나 안정화된 경우, 또는 • 폐암이 신체의 다른 부분으로 전이(전이성)된 경우 첫 번째 치료로, 또는 • 폐암이 신체의 다른 부분으로 전이(전이성)되었고 EGFR 티로신 키나아제 억제제(TKI) 약물로 이전에 치료를 받았지만 효과가 없거나 더 이상 효과가 없는 경우. • 폐암이 주변 조직(국소 진행) 또는 신체의 다른 부분(전이성)으로 전이된 경우 첫 번째 치료로 페메트렉세드와 백금 기반 화학 요법과 병용.   의료 서비스 제공자는 TAGRISSO가 환자에게 적합한지 확인하기 위해 검사를 실시합니다. TAGRISSO가 어린이에게 안전하고 효과적인지 여부는 알려져 있지 않습니다.
TAGRISSO 복용 전에, 다음과 같은 경우를 포함하여 모든 의학적 상태를 의료 서비스 제공자에게 알리십시오. • 폐암 외에 폐 또는 호흡기 문제가 있는 경우. • 심장 문제가 있는 경우, 여기에는 장기 QT 증후군이라는 질환이 포함됩니다. • 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 전해질 문제가 있는 경우. • 눈 문제의 병력이 있는 경우. • 임신 중이거나 임신을 계획하고 있는 경우. TAGRISSO는 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. TAGRISSO 치료 중에 임신하거나 임신했을 수 있다고 생각되면 즉시 의료 서비스 제공자에게 알리십시오. o 임신 가능성이 있는 여성은 TAGRISSO 치료를 시작하기 전에 임신 검사를 받아야 합니다. TAGRISSO 치료 중에는 효과적인 피임법(피임)을 사용해야 하며 TAGRISSO 마지막 복용 후 6주 동안은 계속 사용해야 합니다. o 남성의 경우 임신 가능성이 있는 여성 파트너가 있는 경우 TAGRISSO 치료 중에는 효과적인 피임법을 사용해야 하며 TAGRISSO 마지막 복용 후 4개월 동안은 계속 사용해야 합니다. • 모유 수유 중이거나 모유 수유를 계획하고 있는 경우. TAGRISSO가 모유로 이행되는지 여부는 알려져 있지 않습니다. TAGRISSO 치료 중에는 모유 수유를 하지 말아야 하며 마지막 복용 후 2주 동안은 모유 수유를 하지 말아야 합니다. 이 기간 동안 아기를 먹이는 가장 좋은 방법에 대해 의료 서비스 제공자와 상담하십시오. 처방약과 일반 의약품, 비타민 또는 허브 보충제를 포함하여 복용하는 모든 약물에 대해 의료 서비스 제공자에게 알리십시오. 특히 심장이나 혈압 약을 복용하는 경우 의료 서비스 제공자에게 알리십시오.
TAGRISSO는 어떻게 복용해야 합니까? • 의료 서비스 제공자가 지시한 대로 정확히 TAGRISSO를 복용하십시오. • 부작용이 발생하면 의료 서비스 제공자가 TAGRISSO 복용량을 변경하거나 일시적으로 중단하거나 영구적으로 중단할 수 있습니다. • 매일 1회 TAGRISSO를 복용하십시오. • TAGRISSO는 음식과 함께 또는 음식 없이 복용할 수 있습니다. • TAGRISSO 복용량을 놓친 경우 놓친 복용량을 보충하지 마십시오. 다음 복용량을 정해진 시간에 복용하십시오. • TAGRISSO 정제를 통째로 삼킬 수 없는 경우: o 60mL(2온스)의 물이 들어 있는 용기에 TAGRISSO 복용량을 넣으십시오. 탄산수나 다른 액체는 사용하지 마십시오. o TAGRISSO 정제가 작은 조각이 될 때까지 TAGRISSO 정제와 물을 저어주십시오(정제는 완전히 녹지 않습니다). 혼합물을 분쇄하거나 가열하거나 초음파를 사용하지 마십시오. o TAGRISSO와 물 혼합물을 즉시 마십시오. o 용기에 120mL에서 240mL(4에서 8온스)의 물을 추가하여 마셔서 TAGRISSO를 완전히 복용하십시오. • 비강(NG) 튜브가 있는 경우: o 15mL의 물이 들어 있는 용기에 TAGRISSO 정제를 혼합하는 것과 동일한 지침을 따르십시오. 탄산수나 다른 액체는 사용하지 마십시오. o TAGRISSO 정제가 작은 조각이 될 때까지 TAGRISSO 정제와 물을 저어주십시오(정제는 완전히 녹지 않습니다). 혼합물을 분쇄하거나 가열하거나 초음파를 사용하지 마십시오. o 용기에 물 15mL를 더 추가하여 TAGRISSO 정제 조각이 남아 있지 않도록 하십시오. o NG 튜브 제조업체의 지침에 따라 30분 이내에 TAGRISSO 정제와 물 혼합물을 투여하십시오. o 주사기에 물 30mL를 더 추가하여 물과 남아 있는 TAGRISSO를 NG 튜브를 통해 투여하여 약물을 모두 투여하십시오. 주사기에 조각이 남아 있지 않을 때까지 이 단계를 반복하십시오. 이렇게 하면 TAGRISSO의 처방된 복용량을 모두 투여할 수 있습니다.
TAGRISSO의 가능한 부작용은 무엇입니까? TAGRISSO는 심각한 부작용을 유발할 수 있습니다. • “TAGRISSO에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇입니까?”를 참조하십시오. TAGRISSO를 단독으로 투여했을 때 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다.
• 백혈구 수 감소 • 혈소판 수 감소 • 적혈구 수 감소(빈혈) • 설사 • 발진	• 근육, 뼈 또는 관절 통증 • 손톱 변화, 여기에는 다음이 포함됩니다. 붉어짐, 압통, 통증, 염증, 부서짐, 손톱 바닥에서 분리, 손톱 탈락	• 피부 건조 • 입안 염증 • 피로
페메트렉세드와 백금 기반 화학 요법과 함께 TAGRISSO를 투여했을 때 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다.
• 백혈구 수 감소 • 혈소판 수 감소 • 발진 • 설사 • 입안 염증	• 손톱 변화, 여기에는 다음이 포함됩니다. 붉어짐, 압통, 통증, 염증, 부서짐, 손톱 바닥에서 분리, 손톱 탈락	• 피부 건조 • 혈액 내 크레아티닌 수치 증가
귀찮거나 사라지지 않는 부작용이 발생하면 의료 서비스 제공자에게 알리십시오. 이것들은 TAGRISSO의 모든 가능한 부작용이 아닙니다. 자세한 내용은 의료 서비스 제공자나 약사에게 문의하십시오. 부작용에 대한 의학적 조언은 의사에게 문의하십시오. FDA에 부작용을 보고할 수 있습니다. 1-800-FDA-1088로 전화하십시오.
TAGRISSO는 어떻게 보관해야 합니까? • TAGRISSO는 실온(20°C~25°C)에 보관하십시오. • 유효 기간이 지났거나 더 이상 필요하지 않은 약은 안전하게 폐기하십시오. • TAGRISSO 및 모든 의약품을 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오.
TAGRISSO의 안전하고 효과적인 사용에 대한 일반 정보. 의약품은 때때로 환자 정보 팜플렛에 나열된 목적 이외의 목적으로 처방됩니다. 처방되지 않은 질환에 TAGRISSO를 사용하지 마십시오. 동일한 증상이 있어도 다른 사람에게 TAGRISSO를 제공하지 마십시오. 해를 입힐 수 있습니다. 약사 또는 의료 서비스 제공자에게 의료 전문가를 위해 작성된 TAGRISSO에 대한 정보를 문의할 수 있습니다.
TAGRISSO의 성분은 무엇입니까? 활성 성분: osimertinib 비활성 성분: mannitol, 미결정 셀룰로오스, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스 및 스테아릴 푸마르산 나트륨. 정제 코팅에는 폴리비닐 알코올, 이산화 티타늄, 마크로골 3350, 활석, 황색 산화철, 적색 산화철 및 흑색 산화철이 포함됩니다. 유통사: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850 © AstraZeneca 2024 자세한 내용은 www.Tagrisso.com을 방문하거나 1-800-236-9933으로 전화하십시오.

이 환자 정보는 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다.                       개정: 2024년 9월

포장/라벨 주요 표시면 – 40mg

NDC 0310-1349-30          30 정

Tagrisso®

(오시머티닙) 정제

정제 당 40 mg

처방전 의약품

아스트라제네카

포장/라벨 주요 표시면 – 80 mg

NDC 0310-1350-30          30 Tablets

Tagrisso®

(osimertinib) tablets

80 mg per tablet

Rx only

AstraZeneca

Tags: GLP1R

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