12.2 약력학

12.3 약동학

Tezacaftor와 ivacaftor의 약동학은 건강한 성인 자원자와 CF 환자 사이에서 유사합니다. CF 환자에서 tezacaftor 1일 1회 투여 및 ivacaftor 1일 2회 투여 후 tezacaftor와 ivacaftor의 혈장 농도는 치료 시작 후 각각 8일과 3~5일 이내에 정상 상태에 도달합니다. 정상 상태에서 축적 비율은 tezacaftor의 경우 약 1.5이고 ivacaftor의 경우 약 2.2입니다. Tezacaftor(단독 투여 또는 ivacaftor와 병용 투여)의 노출은 1일 1회 10mg에서 300mg으로 용량을 증가시키면 용량에 비례하여 증가합니다.

정상 상태에서 tezacaftor와 ivacaftor의 주요 약동학적 파라미터는 표 7에 나와 있습니다.

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 저해

테자카프토르와 이바카프토르 병용 투여에 대한 발암성, 돌연변이 유발성 또는 생식능력 저해 연구는 수행되지 않았지만, 테자카프토르와 이바카프토르에 대한 별도 연구는 아래에 설명되어 있습니다.

용량 범위:

임상 프로그램의 용량 선택은 주로 176명의 CF 환자( *F508del* 돌연변이 동형접합체)를 대상으로 한 이중맹검, 위약 대조군, 다중 코호트 시험 한 건으로 구성되었으며, 이 환자들은 18세 이상이고 선별 ppFEV1≥40이었습니다. 이 연구에서 각각 34명과 106명의 환자가 1일 1회 10mg, 30mg, 100mg 또는 150mg의 테자카프토르를 단독으로 또는 이바카프토르 150mg q12h와 병용하여 투여받았으며, 33명의 환자는 위약을 투여받았습니다. 28일의 치료 기간 동안 이바카프토르와 병용 투여한 테자카프토르에서 용량 의존적인 평균 ppFEV1 변화가 기준치에서 증가한 것으로 관찰되었습니다. 테자카프토르/이바카프토르는 일반적으로 테자카프토르 단독 투여보다 평균 치료 효과가 더 컸습니다. 1일 100mg을 초과하는 테자카프토르 용량에서는 추가적인 이점이 관찰되지 않았습니다.

유효성:

12세 이상 CF 환자에서 SYMDEKO의 유효성은 이중맹검, 위약 대조군 시험 3건(시험 1, 2, 3)에서 평가되었습니다.

시험 1은 *CFTR* 유전자에 *F508del* 돌연변이가 동형접합체인 CF 환자를 대상으로 한 24주간의 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조군, 2군 시험이었습니다.

시험 2는 *F508del* 돌연변이와 테자카프토르/이바카프토르에 반응하는 것으로 예측되는 두 번째 돌연변이가 이형접합체인 CF 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조군, 2주기, 3치료, 8주 교차 시험이었습니다. 반응하는 것으로 예측되는 돌연변이는 임상 표현형(췌장 충분), 바이오마커 데이터(땀 염소), 그리고 테자카프토르/이바카프토르에 대한 *시험관 내* 반응성을 기준으로 연구를 위해 선택되었습니다 [ *임상 연구(14.2)* 참조]. 환자들은 SYMDEKO, 이바카프토르, 위약이 포함된 치료 순서에 무작위로 배정되어 투여받았습니다.

시험 3은 *F508del* 돌연변이와 테자카프토르/이바카프토르에 반응하지 않는 것으로 예측되는 두 번째 *CFTR* 돌연변이가 이형접합체인 CF 환자를 대상으로 한 12주간의 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조군, 2군 시험이었습니다. 반응하지 않는 것으로 예측되는 돌연변이는 생물학적 타당성(돌연변이 등급), 임상 표현형(췌장 부족), 바이오마커 데이터(땀 염소), 그리고 테자카프토르 및/또는 이바카프토르에 대한 *시험관 내* 검사를 기준으로 연구를 위해 선택되었습니다.

모든 시험에서 환자들은 표준 치료법 CF 치료(예: 기관지확장제, 흡입 항생제, 도르나제 알파, 고장성 식염수)를 계속 받았으며 96주간의 공개 라벨 연장 연구에 등록할 수 있었습니다. 환자들은 선별 시 ppFEV1이 40~90%였습니다. *Burkholderia cenocepacia*, *Burkholderia dolosa* 또는 *Mycobacterium abscessus*와 같은 폐 상태가 더 빠르게 악화되는 것과 관련된 유기체에 의한 군집화 이력이 있거나 선별 시 간 기능 검사 결과가 2회 이상 비정상적이었거나(ALT, AST, AP, GGT ≥3 × ULN 또는 총 빌리루빈 ≥2 × ULN) AST 또는 ALT ≥5 × ULN인 환자는 시험에서 제외되었습니다.

14.1 *CFTR* 유전자에 *F508del* 돌연변이가 동형접합체인 CF 환자를 대상으로 한 시험(시험 1)

시험 1에서는 12세 이상(평균 연령 26.3세)의 CF 환자 504명(SYMDEKO 248명, 위약 256명)을 평가했습니다. 기준치에서 평균 ppFEV1은 60.0%(범위: 27.8~96.2%)였습니다. 1차 유효성 평가변수는 24주까지 ppFEV1의 기준치 대비 절대적 변화로 확인된 폐 기능의 변화였습니다. SYMDEKO 치료는 ppFEV1의 통계적으로 유의미한 개선을 가져왔습니다. 24주까지 ppFEV1의 평균 절대적 변화에 대한 SYMDEKO와 위약 간의 치료 차이는 4.0%였습니다(95% CI: 3.1, 4.8; *P<*0.0001). 이러한 변화는 24주 치료 기간 동안 지속되었습니다(그림 2). 연령, 성별, 기준치 ppFEV1, *녹농균* 군집화, CF에 대한 표준 치료법의 병용 사용, 지리적 지역에 관계없이 ppFEV1의 개선이 관찰되었습니다.

주요 2차 유효성 변수에는 24주까지 ppFEV1의 기준치 대비 상대적 변화, 24주까지 기준치 대비 폐 악화 횟수, 24주차에 기준치 대비 BMI의 절대적 변화, 24주까지 기준치 대비 CFQ-R 호흡기 영역 점수(기침, 가래 생성, 호흡 곤란과 같은 CF 환자와 관련된 호흡기 증상의 측정값)의 절대적 변화가 포함되었습니다. 이 시험의 목적상 폐 악화는 12가지 사전 지정된 부비동-폐 증상/징후 중 4가지 이상의 결과로 인한 항생제 치료(IV, 흡입 또는 경구)의 변화로 정의되었습니다. 시험 1의 주요 2차 결과 요약은 표 11을 참조하십시오.

그림 2: 1상 임상시험의 각 방문 시점에서 예측 FEV1 백분율의 기준치 대비 절대적 변화

14.2 F508del 돌연변이 이형접합체이고 테자카프토르/이바카프토르에 반응할 것으로 예상되는 두 번째 돌연변이가 있는 CF 환자를 대상으로 한 임상시험(2상 임상시험)

2상 임상시험에서는 12세 이상(평균 연령 34.8세)의 CF 환자 244명을 평가했습니다. 기준 시점에서 평균 ppFEV1은 62.3%(범위: 34.6~93.5)였습니다. 유효성 분석에 포함된 244명의 환자 중 146명은 스플라이스 돌연변이가 있었고 98명은 두 번째 대립유전자로 미스센스 돌연변이가 있었습니다. 161명의 환자는 SYMDEKO를 투여받았고, 156명의 환자는 이바카프토르를 투여받았고, 161명의 환자는 위약을 투여받았습니다. 1차 유효성 평가변수는 치료 4주차와 8주차에 평균을 낸 예측 FEV1 백분율의 연구 기준치 대비 평균 절대적 변화였습니다. 주요 2차 유효성 평가변수는 치료 4주차와 8주차에 평균을 낸 CFQ-R 호흡기 영역 점수의 연구 기준치 대비 절대적 변화였습니다. 전체 환자군에서 SYMDEKO 치료는 위약과 비교하여 ppFEV1(6.8%p [95% CI: 5.7, 7.8], P<0.0001) 및 CFQ-R 호흡기 영역 점수(11.1점(95% CI 8.7, 13.6), P<0.0001)를 유의하게 개선했습니다. 이바카프토르 치료 환자와 위약 치료 환자 간의 ppFEV1 치료 차이는 4.7%p(95% CI: 3.7, 5.8, P<0.0001)였고, SYMDEKO 치료 환자와 이바카프토르 치료 환자 간의 치료 차이는 2.1%p(95% CI: 1.2, 2.9, P<0.0001)였으며, 이는 통계적으로 유의했습니다. 연령, 기준 시점 ppFEV1, 성별, 돌연변이 등급, 녹농균 군집화, CF에 대한 표준 치료제의 병용 사용 및 지리적 지역에 관계없이 ppFEV1의 개선이 관찰되었습니다. 스플라이스 돌연변이 및 미스센스 돌연변이가 있는 환자 하위그룹에서도 위약에 비해 통계적으로 유의한 개선이 관찰되었습니다(표 12).

탐색적 평가변수인 8주차의 BMI 분석에서 SYMDEKO로 치료받은 환자는 전체, 스플라이스, 미스센스 돌연변이 환자 집단에 대해 각각 위약 대비 평균 0.2kg/m2(95% CI [0.0, 0.3]), 0.1kg/m2(95% CI [-0.1, 0.3]) 및 0.3kg/m2(95% CI [0.1, 0.5]) 개선을 보였습니다.

14.3 F508del 돌연변이 및 테자카프토르/이바카프토르에 반응하지 않는 것으로 예상되는 두 번째 돌연변이에 대해 이형접합인 CF 환자를 대상으로 한 시험(시험 3)

시험 3에서는 F508del 돌연변이에 대해 이형접합이고 테자카프토르/이바카프토르에 반응하지 않는 것으로 예상되는 두 번째 CFTR 돌연변이가 있는 12세 이상(평균 연령 26.1세)의 CF 환자 168명(SYMDEKO 83명, 위약 85명)을 평가했습니다. CFTR 유전자에서 F508del 돌연변이 및 다음 돌연변이 중 하나(빈도가 감소하는 순서대로 나열)가 있는 CF 환자는 연구에 등록되었습니다. W1282X, G542X, N1303K, 621+1G>T, 1717-1G>A, 1898+1G>A, CFTRdele2,3, 2183delAA>G, 2184insA, R1162X, R553X, 3659delC, 3905insT, G970R, I507del, R1066C, R347P, 1154insTC, 1811+1.6kbA>G, 2184delA, 405+1G>A, E60X, G85E, L1077P, Q39X, S466X, Y1092X, 1078delT, 1248+1G>A, 1677delTA, 1812-1G>A, 2869INSG, 3120+1G>A, 394delTT, 457TAT>G, 711+1G>T, 711+5G>A, 712-1G>T, G673x, L1065P, Q220X, Q493X, R709X, V520F. 기준치에서 평균 ppFEV1은 57.5%[범위: 31.0~96.7]였습니다. 1차 유효성 평가변수는 기준치 대비 12주차까지의 절대 ppFEV1 변화였습니다. 기준치 대비 12주차까지의 평균 절대 ppFEV1 변화에 대한 SYMDEKO와 위약 간의 전체 치료 차이는 1.2%포인트(95% CI: -0.3, 2.6)였습니다. 이 연구는 사전 지정된 무용성 기준이 충족되어 계획된 중간 분석 후에 종료되었습니다.

20°C~25°C(68°F~77°F)에서 보관하십시오. 15°C~30°C(59°F~86°F)까지의 온도 변화는 허용됩니다. [USP Controlled Room Temperature 참조]

트랜스아미나제(ALT 또는 AST) 상승 및 모니터링

환자에게 SYMDEKO 또는 이바카프토르 단독으로 치료받은 환자에서 간 기능 검사 수치 상승이 발생했다는 사실을 알려주십시오. SYMDEKO 투여를 시작하기 전, 치료 첫 해 동안 3개월마다, 그 이후로는 매년 트랜스아미나제(ALT 및 AST)를 평가해야 합니다. 트랜스아미나제 수치 상승 병력이 있는 환자의 경우 더 빈번한 모니터링을 고려해야 합니다 [경고 및 주의 사항(5.1) 참조 ].

과민 반응, 아나필락시스 포함

SYMDEKO 사용 시 과민 반응(아나필락시스 포함)이 발생할 수 있습니다. 환자에게 발진, 두드러기, 가려움증, 얼굴 부종, 가슴 답답함 및 천명과 같은 과민 반응의 초기 증상을 알려주십시오. 이러한 증상이 나타나면 환자에게 SYMDEKO 사용을 즉시 중단하고 의사에게 연락하거나 응급실로 가도록 지시하십시오.

CYP3A 유도제 및 억제제와의 약물 상호 작용

환자에게 복용하고 있는 모든 약물(허브 보충제 또는 비타민 포함)을 알려달라고 요청하십시오. SYMDEKO와 강력한 CYP3A 유도제(예: 리팜핀, 세인트 존스 워트)를 병용하는 것은 권장되지 않습니다. 이러한 약물은 SYMDEKO의 치료 효과를 감소시킬 수 있습니다. 케토코나졸과 같은 강력한 CYP3A 억제제와 병용하는 경우 테자카프토르/이바카프토르 1정을 일주일에 두 번, 약 3~4일 간격으로 복용하도록 조정하는 것이 좋습니다. 환자에게 이바카프토르 저녁 복용을 하지 말라고 지시하십시오. 플루코나졸과 같은 중등도 CYP3A 억제제와 병용하는 경우 테자카프토르/이바카프토르 또는 이바카프토르 1정을 이틀마다 아침에 복용하도록 조정하는 것이 좋습니다. 환자에게 이바카프토르 저녁 복용을 하지 말라고 지시하십시오. 자몽을 함유한 음식이나 음료는 피해야 합니다 [경고 및 주의 사항(5.3), 약물 상호 작용(7) 및 임상 약리학(12.3) 참조 ].

백내장

환자에게 SYMDEKO 또는 이바카프토르 단독으로 치료받은 일부 어린이 및 청소년에서 눈 수정체 이상(백내장)이 관찰되었다는 사실을 알려주십시오. SYMDEKO 치료를 시작하는 소아 환자의 경우 기저 및 추적 안과 검사를 실시해야 합니다 [경고 및 주의 사항(5.4) 참조 ].

간 기능 장애 환자에서의 사용

환자에게 간 기능 장애가 있는지 여부를 문의하거나 평가하십시오. 중등도 간 기능 장애(Child-Pugh Class B, 점수 7-9) 환자의 경우 테자카프토르/이바카프토르 1정을 아침에 하루 한 번 복용하도록 조정하고 환자에게 이바카프토르 저녁 복용을 하지 말라고 지시하십시오. SYMDEKO는 중증 간 기능 장애(Child-Pugh Class C, 점수 10-15) 환자에서 연구되지 않았습니다. 그러나 중등도 간 기능 장애 환자에서 관찰된 것보다 노출량이 상당히 높을 것으로 예상됩니다. 이점이 위험을 상회할 것으로 예상되는 경우, 테자카프토르/이바카프토르 1정을 아침에 하루 한 번 또는 그보다 덜 자주 복용하는 용량으로 중증 간 기능 장애 환자에게 SYMDEKO를 신중하게 사용해야 합니다. 환자에게 이바카프토르 저녁 복용을 하지 말라고 지시하십시오. 경도 간 기능 장애(Child-Pugh Class A, 점수 5-6) 환자의 경우 용량 조정은 권장되지 않습니다 [용량 및 투여(2.3), 특정 인구 집단에서의 사용(8.6) 및 임상 약리학(12.3) 참조 ].

운전 및 기계 조작

SYMDEKO를 투여받은 환자에서 어지러움증이 보고되었으며, 이는 운전 또는 기계 조작 능력에 영향을 미칠 수 있습니다 [유해 반응(6.1) 참조 ]. 환자에게 어지러움증이 발생하면 증상이 사라질 때까지 운전 또는 기계 조작을 하지 말라고 지시하십시오.

투여

환자에게 SYMDEKO는 지방이 함유된 음식과 함께 복용할 때 신체에 가장 잘 흡수된다는 사실을 알려주십시오. 일반적인 CF 식단은 이러한 요구 사항을 충족합니다. 예를 들어 계란, 버터, 땅콩버터, 치즈 피자, 전유 유제품(전유, 치즈, 요거트 등) 등이 있습니다. [용량 및 투여(2.1) 및 임상 약리학(12.3) 참조 ].