의약품 제조업체: Asegua Therapeutics LLC (Updated: 2022-05-04)
처방 정보 요약
SOFOSBUVIR 및 VELPATASVIR 정제, 경구용, 400mg/100mg (EPCLUSA®의 공인 제네릭)
최초 미국 승인: 2016년
경고: HCV 및 HBV에 동시 감염된 환자에서 B형 간염 바이러스 재활성화 위험
전체 상자 경고는 전체 처방 정보를 참조하십시오.
일부 경우 전격성 간염, 간부전 및 사망을 초래하는 B형 간염 바이러스(HBV) 재활성화가 보고되었습니다. (5.1)
최근 주요 변경 사항
사용 지침
Sofosbuvir 및 velpatasvir는 sofosbuvir(C형 간염 바이러스(HCV) 뉴클레오티드 유사체 NS5B 폴리머레이스 억제제)와 velpatasvir(HCV NS5A 억제제)의 고정 복합 제제로, 보상성 간경화 또는 비대상성 간경화를 동반하거나 동반하지 않은 만성 HCV 1, 2, 3, 4, 5 또는 6형 감염 성인 및 3세 이상 소아 환자의 치료에 적응증이 있습니다 (1):
- 리바비린과 병용하여 비대상성 간경화 환자에게 사용합니다.
투여 용량 및 투여 방법
- 치료 시작 전 검사: HBsAg 및 anti-HBc를 측정하여 모든 환자에 대해 HBV 감염 검사를 실시합니다. (2.1)
- 아래 표에서 HCV 1, 2, 3, 4, 5 또는 6형 감염 3세 이상 환자에 대한 권장 치료 요법 및 기간을 참조하십시오. (2.2)
| 환자 집단 | 요법 및 기간 |
|---|---|
|
|
| 치료 경험 없음 및 치료 경험 있음*, 간경화 없음 및 보상성 간경화 (Child-Pugh A) |
Sofosbuvir 및 velpatasvir 12주 |
| 치료 경험 없음 및 치료 경험 있음*, 비대상성 간경화 (Child-Pugh B 및 C) |
Sofosbuvir 및 velpatasvir + 리바비린 12주 |
- 성인 권장 용량: 식사 여부와 관계없이 1정(sofosbuvir 400mg 및 velpatasvir 100mg)을 1일 1회 경구 투여합니다. (2.3)
- 3세 이상 소아 환자 권장 용량: 체중에 따라 권장 용량이 달라집니다. 체중별 특정 투여량은 전체 처방 정보의 표 2를 참고하십시오. (2.4)
- 6세 미만 소아 환자의 경우 sofosbuvir 및 velpatasvir (EPCLUSA) 경구 펠릿을 식사와 함께 투여합니다. (2.4)
- Sofosbuvir 및 velpatasvir (EPCLUSA) 경구 펠릿의 조제 및 투여 시 사용 지침을 반드시 따르십시오. (2.5)
- HCV/HIV-1 동시 감염: HCV/HIV-1 동시 감염 환자의 경우 위 표의 투여량 권장 사항을 따릅니다. (2.2)
- 치료 경험이 없는 간이식 수혜자와 치료 경험이 있는 간경화 또는 보상성 간경화(Child-Pugh A) 환자의 권장 요법은 sofosbuvir 및 velpatasvir를 1일 1회 12주 동안 투여하는 것입니다. (2.2)
- 리바비린과 병용하는 경우 리바비린 투여량 및 용량 조절 권장 사항을 따릅니다. (2.3, 2.4)
- 신장애 환자(투석을 받는 말기 신부전 환자 포함)는 위 표의 투여량 권장 사항을 따릅니다. (2.6)
제형 및 강도
정제: 소포스부비르 400mg 및 벨파타스비르 100mg 함유. (3)
금기 사항
리바비린이 금기인 환자에게는 sofosbuvir 및 velpatasvir와 리바비린 병용 요법이 금기입니다. (4)
경고 및 주의사항
- B형 간염 바이러스 재활성화 위험: HCV 치료를 시작하기 전에 모든 환자를 대상으로 현재 또는 과거의 HBV 감염 증거를 검사합니다. HCV/HBV 동시감염 환자의 경우 HCV 치료 및 치료 후 추적 관찰 기간 동안 HBV 재활성화 및 간염 악화를 모니터링합니다. 임상적으로 적절하게 HBV 감염에 대한 적절한 환자 관리를 시작합니다. (5.1)
- 아미오다론 병용 투여 시 서맥: 아미오다론을 복용하는 환자, 특히 베타 차단제를 투여 받거나 기저 심장 동반 질환 및/또는 진행성 간 질환이 있는 환자에서 증상성 서맥이 발생할 수 있습니다. 아미오다론과 소포스부비르 및 벨파타스비르의 병용 투여는 권장되지 않습니다. 다른 대체 가능한 치료 옵션이 없는 환자의 경우 심장 모니터링이 권장됩니다. (5.2, 7.3)
이상반응
- 12주 동안 소포스부비르 및 벨파타스비르로 치료한 성인 및 6세 이상 소아 환자에서 가장 흔하게 관찰된 이상반응(발생률 10% 이상, 모든 등급)은 두통 및 피로감입니다.(6.1)
- 6세 미만 소아 환자에서 가장 흔하게 관찰된 이상반응(발생률 10% 이상, 등급 1 또는 2)은 구토 및 복용 문제(약물을 토해내기)입니다.(6.1)
- 12주 동안 소포스부비르, 벨파타스비르 및 리바비린으로 치료한 대상부전 환자에서 가장 흔하게 관찰된 이상반응(발생률 10% 이상, 모든 등급)은 피로감, 빈혈, 구역질, 두통, 불면증 및 설사였습니다.(6.1)
의심되는 이상반응이 있는 경우 Asegua Therapeutics에 1-800-445-3235번으로 또는 FDA에 1-800-FDA-1088번으로 문의하거나 www.fda.gov/medwatch를 방문하십시오.
약물상호작용
- P-gp 유도제 및/또는 중등도에서 강력한 CYP 유도제(예: 리팜핀, 세인트 존스 워트, 카르바마제핀): 소포스부비르 및/또는 벨파타스비르 농도를 감소시킬 수 있습니다. P-gp 유도제 및/또는 중등도에서 강력한 CYP 유도제와 소포스부비르 및 벨파타스비르 병용은 권장되지 않습니다.(5.3, 7)
- 가능한 약물 상호작용에 대해서는 전체 처방 정보를 참조하십시오.(5.2, 5.3, 7)
- 직접 작용 항바이러스제로 HCV 감염이 치료되면 간기능 변화가 발생할 수 있으며, 이는 병용 약물의 안전하고 효과적인 사용에 영향을 줄 수 있습니다. 관련 실험실 수치(INR 또는 혈당)를 자주 모니터링하고 특정 병용 약물의 용량을 조절해야 할 수 있습니다.(7.3)
환자 상담 정보 및 FDA 승인 환자용 설명서는 17항을 참조하십시오.
개정: 2022년 4월
목차
전체 처방 정보: 목차*
경고: HCV 및 HBV에 동시 감염된 환자에서 B형 간염 바이러스 재활성화 위험
1 적응증 및 사용법
2 용법 및 투여
2.1 치료 시작 전 검사
2.2 3세 이상 환자에서의 권장 치료 요법 및 기간
2.3 성인에서의 권장 용량
2.4 3세 이상 소아 환자에서의 권장 용량
2.5 Sofosbuvir 및 Velpatasvir (EPCLUSA) 경구 펠렛의 조제 및 투여
2.6 신장 장애
3 제형 및 함량
4 금기
5 경고 및 주의사항
5.1 HCV 및 HBV에 동시 감염된 환자에서 B형 간염 바이러스 재활성화 위험
5.2 Amiodarone과 병용 투여 시 심각한 증상성 서맥
5.3 P-gp 및/또는 중등도 내지 강력한 CYP 유도제와 Sofosbuvir 및 Velpatasvir 병용 투여로 인한 치료 효과 감소 위험
5.4 Ribavirin 및 Sofosbuvir와 Velpatasvir 병용 치료와 관련된 위험
6 이상반응
6.1 임상시험 경험
6.2 시판 후 경험
7 약물 상호작용
7.1 다른 약물이 Sofosbuvir 및 Velpatasvir에 영향을 미칠 가능성
7.2 Sofosbuvir 및 Velpatasvir가 다른 약물에 영향을 미칠 가능성
7.3 확립되었거나 잠재적으로 유의한 약물 상호작용
7.4 Sofosbuvir 및 Velpatasvir와 임상적으로 유의한 상호작용이 없는 약물
8 특정 인구에서의 사용
8.1 임신
8.2 수유
8.3 생식 가능 여성 및 남성
8.4 소아 사용
8.5 노인 사용
8.6 신장 장애
8.7 간 장애
8.8 주사 약물 사용자(PWID), 아편유사제 사용 장애에 대한 약물 보조 치료(MAT) 포함
10 과량 투여
11 설명
12 임상 약리
12.1 작용 기전
12.2 약력학
12.3 약동학
12.4 미생물학
13 비임상 독성학
13.1 발암성, 변이원성, 수태능 장애
14 임상 연구
14.1 임상시험 설명
14.2 간경변이 없는 대상 및 대상성 간경변 대상에서의 임상시험
14.3 HCV 및 HIV-1에 동시 감염된 대상에서의 임상시험
14.4 비대상성 간경변 대상에서의 임상시험
14.5 간경변이 없거나 대상성 간경변이 있는 성인 간이식 수혜자에서의 임상시험
14.6 투석이 필요한 중증 신장애 대상에서의 임상시험
14.7 주사 약물 사용자(PWID)에서의 임상시험, 아편유사제 사용 장애에 대한 약물 보조 치료(MAT) 포함
14.8 소아 대상에서의 임상시험
16 공급/보관 및 취급 방법
17 환자 상담 정보
- *
- 전체 처방 정보에서 생략된 섹션 또는 하위 섹션은 나열되지 않습니다.
경고 상자
경고: HCV와 HBV에 동시 감염된 환자에서 B형 간염 바이러스 재활성화 위험
Sofosbuvir와 velpatasvir로 치료를 시작하기 전에 모든 환자에 대해 현재 또는 이전의 B형 간염 바이러스(HBV) 감염 증거를 검사하십시오. HCV direct acting antivirals로 치료 중이거나 치료를 완료했으며 HBV 항바이러스 요법을 받지 않은 HCV/HBV 동시 감염 환자에서 HBV 재활성화가 보고되었습니다. 일부 사례는 전격성 간염, 간부전 및 사망으로 이어졌습니다. HCV 치료 중 및 치료 후 추적 관찰 기간 동안 HCV/HBV 동시 감염 환자에서 간염 악화 또는 HBV 재활성화를 모니터링하십시오. 임상적으로 적절한 HBV 감염에 대한 적절한 환자 관리를 시작하십시오 [경고 및 주의사항 (5.1) 참조].
1 적응증 및 용법
Sofosbuvir와 velpatasvir는 다음과 같은 만성 C형 간염 바이러스(HCV) genotype 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 감염이 있는 성인 및 3세 이상의 소아 환자의 치료에 적용됩니다 [용법용량 (2.2, 2.3, 2.4) 및 임상시험 (14) 참조]:
- 간경변이 없거나 대상성 간경변이 있는 경우
- 비대상성 간경변이 있는 경우 ribavirin과 병용 투여합니다.
2 용량 및 투여
2.1 치료 시작 전 검사
HCV 치료를 시작하기 전에 모든 환자에 대해 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 및 B형 간염 핵심 항체(anti-HBc)를 측정하여 현재 또는 과거 HBV 감염 증거를 검사해야 합니다[경고 및 주의사항(5.1)참조].
2.2 3세 이상 환자에 대한 권장 치료 요법 및 기간
표 1은 환자 집단별로 권장되는 치료 요법 및 기간을 보여줍니다.
HCV/HIV-1 동시감염 환자의 경우 표 1의 용량 권장사항을 따르십시오. 치료 경험이 없는 간 이식 수혜자 및 치료 경험이 있지만 대상 간경화증이 없거나 보상성 간경화증(Child-Pugh A)인 경우 권장 요법은 12주 동안 매일 1회 소포스부비르 및 벨파타스비르입니다[임상 연구(14.3 및 14.5)참조]. 병용 약물에 대한 용량 권장사항은 약물 상호작용(7)을 참조하십시오.
| 환자 집단 | 치료 요법 및 기간 |
|---|---|
|
|
| 치료 경험 없고 보상성 간경화증(Child-Pugh A) 없음* | 소포스부비르 및 벨파타스비르 12주 |
| 치료 경험 없고 비보상성 간경화증(Child-Pugh B 또는 C)* | 소포스부비르 및 벨파타스비르 + 리바비린† 12주 |
2.3 성인 권장 용량
성인에 대한 소포스부비르 및 벨파타스비르의 권장 용량은 음식 섭취 여부와 관계없이 1정(소포스부비르 400mg 및 벨파타스비르 100mg)을 매일 1회 경구 투여하는 것입니다 [임상 약리학(12.3)참조].
소포스부비르 및 벨파타스비르와 병용 투여하는 경우 리바비린의 권장 용량은 체중에 따라 다릅니다(식사와 함께 투여): 체중 75kg 미만인 경우 1일 1,000mg, 체중 75kg 이상인 경우 1,200mg으로 나누어 하루 두 번 투여합니다. 리바비린의 시작 용량과 치료 중 용량은 혈색소 및 크레아티닌 청소율에 따라 감소될 수 있습니다. 리바비린 용량 조절에 대해서는 리바비린 허가사항을 참조하십시오 [특정 집단에서의 사용(8.6) 및 임상 연구(14.4)참조].
2.4 3세 이상 소아 환자에 대한 권장 용량
3세 이상 소아 환자에 대한 소포스부비르 및 벨파타스비르의 권장 용량은 체중에 따라 결정되며 표 2에 제시되어 있습니다. 표 3은 소포스부비르 및 벨파타스비르와 병용 시 소아 환자에 대한 체중 기반 리바비린 용량을 제공합니다. 소포스부비르 및 벨파타스비르는 음식 섭취 여부와 관계없이 매일 1회 복용하십시오. 6세 미만 소아 환자의 경우 소포스부비르 및 벨파타스비르(EPCLUSA) 경구 펠릿을 음식과 함께 투여하여 미각 관련 내약성을 높이십시오 [특정 집단에서의 사용(8.4), 임상 약리학(12.3), 임상 연구(14.8)참조].
| 체중(kg) | Sofosbuvir and Velpatasvir 1일 복용량 | Sofosbuvir and Velpatasvir (EPCLUSA) 경구 펠렛 복용법 | Sofosbuvir and Velpatasvir 정제 복용법 |
|---|---|---|---|
|
|||
| 17kg 미만 | 1일 150 mg/37.5 mg | Sofosbuvir and Velpatasvir (EPCLUSA) 경구 펠렛 150 mg/37.5 mg 포 1일 1포 복용 | 해당 없음 |
| 17kg 이상 30kg 미만 | 1일 200 mg/50 mg | Sofosbuvir and Velpatasvir (EPCLUSA) 경구 펠렛 200 mg/50 mg 포 1일 1포 복용 | Sofosbuvir and Velpatasvir (EPCLUSA) 200 mg/50 mg 정제 1일 1정 복용 |
| 30kg 이상 | 1일 400 mg/100 mg | Sofosbuvir and Velpatasvir (EPCLUSA) 경구 펠렛 200 mg/50 mg 포 1일 2포 복용 | Sofosbuvir and Velpatasvir 400 mg/100 mg 정제 1일 1정 복용* |
| 체중(kg) | Ribavirin 경구제 1일 복용량* |
|---|---|
|
|
| 47kg 미만 | 1일 15 mg/kg (아침/저녁 분복) |
| 47-49kg | 1일 600 mg (아침 200 mg 1정, 저녁 200 mg 2정) |
| 50-65kg | 1일 800 mg (아침 200 mg 2정, 저녁 200 mg 2정) |
| 66-80kg | 1일 1,000 mg (아침 200 mg 2정, 저녁 200 mg 3정) |
| 80kg 초과 | 1일 1,200 mg (아침 200 mg 3정, 저녁 200 mg 3정) |
2.5 Sofosbuvir and Velpatasvir (EPCLUSA) 경구 펠렛 준비 및 투여법
Sofosbuvir and velpatasvir (EPCLUSA) 경구 펠렛의 준비 및 투여법에 관한 세부사항은 사용 설명서를 참고하시기 바랍니다.
Sofosbuvir and velpatasvir (EPCLUSA) 경구 펠렛을 씹으면 쓴맛이 남을 수 있으므로 씹지 마십시오. 경구 펠렛은 그대로 입으로 삼키거나 음식과 함께 복용할 수 있습니다(사용 설명서 참고). 6세 미만 소아의 경우 음식과 함께 복용하면 경구 용해도가 향상됩니다. 경구 펠렛을 상온 또는 그 이하의 온도의 부드러운 음식(푸딩, 초콜릿 시럽, 아이스크림 등 비산성 음식)에 뿌려 부드럽게 섞어 주십시오. 경구 펠렛을 음식과 섞은 후 15분 이내에 씹지 말고 그대로 삼켜 주십시오.
2.6 신장애 환자
투석 환자를 포함한 모든 신장애 환자에게 sofosbuvir and velpatasvir 정제(400 mg/100 mg)의 용량 조절은 필요하지 않습니다. ribavirin 병용 여부와 관계없이 sofosbuvir and velpatasvir 정제(400 mg/100 mg)를 표 1의 권장사항에 따라 투여하십시오[이상반응 (6.1), 특정 환자군에서의 사용 (8.6), 임상 시험 정보 (14.6) 참고]. 크레아티닌 청소율이 50mL/min 이하인 환자에 대한 ribavirin 용량 조절은 ribavirin 제품설명서를 참고하시기 바랍니다.
3 제형 및 함량
각 sofosbuvir 및 velpatasvir 정제에는 400 mg의 sofosbuvir와 100 mg의 velpatasvir가 함유되어 있습니다. 정제는 분홍색이고 마름모 모양의 필름코팅정이며 한 면에는 “ASE”, 다른 한 면에는 “9761”이 음각되어 있습니다.
4 사용 금기
Sofosbuvir, velpatasvir 및 ribavirin 병용요법은 ribavirin 투여 금기 환자에게 금기입니다. Ribavirin의 금기 사항 목록은 ribavirin 처방 정보를 참조하십시오[용법용량 (2.2, 2.3, 2.4) 참조].
5 경고 및 주의사항
5.1 HCV 및 HBV에 동시감염된 환자에서 B형 간염 바이러스 재활성화 위험
HCV direct acting antivirals로 치료 중이거나 치료를 완료하고 HBV 항바이러스 요법을 받지 않은 HCV/HBV 동시감염 환자에서 B형 간염 바이러스(HBV) 재활성화가 보고되었습니다. 일부 사례는 전격성 간염, 간부전 및 사망으로 이어졌습니다. HBsAg 양성인 환자뿐만 아니라 해결된 HBV 감염(즉, HBsAg 음성 및 anti-HBc 양성)의 혈청학적 증거가 있는 환자에서도 사례가 보고되었습니다. 특정 면역억제제 또는 화학요법제를 투여받는 환자에서도 HBV 재활성화가 보고되었습니다. 이러한 환자에서는 HCV direct-acting antivirals로 치료와 관련된 HBV 재활성화의 위험이 증가할 수 있습니다.
HBV 재활성화는 혈청 HBV DNA 수치의 급격한 증가로 나타나는 HBV 복제의 갑작스러운 증가로 특징됩니다. HBV 감염이 해결된 환자에서는 HBsAg의 재출현이 발생할 수 있습니다. HBV 복제의 재활성화는 간염, 즉 아미노전이효소 수치의 증가를 동반할 수 있으며, 중증 사례에서는 빌리루빈 수치의 증가, 간부전 및 사망이 발생할 수 있습니다.
Sofosbuvir 및 velpatasvir로 HCV 치료를 시작하기 전에 모든 환자에 대해 HBsAg 및 anti-HBc를 측정하여 현재 또는 이전의 HBV 감염 증거에 대해 검사하십시오. HBV 감염의 혈청학적 증거가 있는 환자에서는 sofosbuvir 및 velpatasvir로 HCV 치료 중 및 치료 후 추적 관찰 기간 동안 간염 악화 또는 HBV 재활성화의 임상 및 실험실적 징후를 모니터링하십시오. 임상적으로 필요한 경우 HBV 감염에 대한 적절한 환자 관리를 시작하십시오.
5.2 Amiodarone과 병용투여 시 중증 증후성 서맥
Amiodarone이 sofosbuvir 함유 요법과 병용투여될 때 증후성 서맥 및 심박조율기 중재가 필요한 사례가 시판 후 보고되었습니다. Amiodarone을 복용하고 sofosbuvir 함유 요법 (HARVONI® [ledipasvir/sofosbuvir])을 병용투여받은 한 환자에서 치명적인 심장마비가 보고되었습니다. 서맥은 일반적으로 HCV 치료 시작 후 수 시간에서 수일 이내에 발생했지만, 2주까지도 관찰된 사례가 있었습니다. 베타 차단제를 복용하는 환자 또는 기저 심장 동반 질환 및/또는 진행된 간 질환이 있는 환자는 amiodarone과의 병용투여 시 증후성 서맥의 위험이 증가할 수 있습니다. 서맥은 일반적으로 HCV 치료 중단 후 해결되었습니다. 이 효과의 기전은 알려져 있지 않습니다.
Amiodarone과 sofosbuvir 및 velpatasvir의 병용투여는 권장되지 않습니다. Amiodarone을 복용하고 다른 대체 가능한 치료 옵션이 없으며 sofosbuvir 및 velpatasvir를 병용투여받을 환자의 경우:
- 증후성 서맥의 위험에 대해 환자에게 상담하십시오.
- 병용투여 첫 48시간 동안 입원 환경에서의 심장 모니터링이 권장되며, 이후에는 치료 첫 2주 동안 최소한 매일 외래 또는 자가 심박수 모니터링이 이루어져야 합니다.
Sofosbuvir 및 velpatasvir를 복용하고 다른 대체 가능한 치료 옵션이 없어 amiodarone 요법을 시작해야 하는 환자는 위에 설명된 것과 유사한 심장 모니터링을 받아야 합니다.
Amiodarone의 긴 반감기로 인해 sofosbuvir 및 velpatasvir 시작 직전에 amiodarone을 중단하는 환자도 위에 설명된 것과 유사한 심장 모니터링을 받아야 합니다.
서맥의 징후나 증상이 나타나는 환자는 즉시 의학적 평가를 받아야 합니다. 증상에는 실신 직전 또는 실신, 현기증 또는 어지러움, 권태, 쇠약, 과도한 피로, 숨가쁨, 가슴 통증, 혼란 또는 기억 문제 등이 포함될 수 있습니다[이상반응(6.2) 및 약물상호작용(7.3) 참조].
5.3 P-gp 및/또는 CYP의 중등도~강력한 유도제와 Sofosbuvir 및 Velpatasvir의 병용 사용으로 인한 치료 효과 감소 위험
P-gp 및/또는 CYP2B6, CYP2C8 또는 CYP3A4(예: rifampin, St. John’s wort, carbamazepine)의 중등도~강력한 유도제인 약물은 sofosbuvir 및/또는 velpatasvir의 혈장 농도를 상당히 감소시켜 sofosbuvir 및 velpatasvir의 치료 효과를 잠재적으로 감소시킬 수 있습니다. 이러한 약제를 sofosbuvir 및 velpatasvir와 함께 사용하는 것은 권장되지 않습니다[약물 상호 작용(7.3) 참조].
5.4 Ribavirin과 Sofosbuvir 및 Velpatasvir 병용 치료와 관련된 위험
Sofosbuvir 및 velpatasvir가 ribavirin과 함께 투여되는 경우 ribavirin에 대한 경고 및 주의사항이 이 병용 요법에 적용됩니다. Ribavirin에 대한 전체 경고 및 주의사항 목록은 ribavirin 처방 정보를 참조하십시오[용법 용량(2.2) 참조].
6 부작용
아래에서는 labeling 내 다른 곳에서 설명하고 있는 다음의 심각한 부작용에 대해 다룹니다:
- amiodarone과 병용 투여 시 심각한 증상성 bradycardia [Warnings and Precautions (5.2) 참조].
6.1 임상시험 경험
임상시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로, 한 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률을 다른 약물의 임상시험에서의 발생률과 직접 비교할 수 없으며 실제 관찰되는 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.
sofosbuvir 및 velpatasvir를 ribavirin과 함께 투여하는 경우, ribavirin 관련 이상반응에 대한 설명은 ribavirin의 처방 정보를 참조하십시오.
성인 대상자에 대한 임상시험
간경변이 없거나 대상성 간경변이 있는 대상자에서의 이상반응
간경변이 없거나 대상성 간경변이 있는 환자에서 sofosbuvir 및 velpatasvir의 이상반응 데이터는 genotype 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 HCV에 감염된 총 1035명의 대상자(간경변이 없거나 대상성 간경변이 있음)를 대상으로 12주 동안 sofosbuvir 및 velpatasvir 정제(400mg/100mg)를 투여한 3건의 3상 임상시험(ASTRAL-1, ASTRAL-2, ASTRAL-3)에서 도출되었습니다. Sofosbuvir 및 velpatasvir는 위약 및 active-controlled 시험에서 연구되었습니다 [Clinical Studies (14.2) 참조].
이상반응으로 인해 투여를 영구 중단한 대상자의 비율은 12주 동안 sofosbuvir 및 velpatasvir를 투여받은 대상자 중 0.2%였습니다.
가장 흔한 이상반응(연구자가 인과관계가 있다고 평가한 이상사례 중 10% 이상)은 12주 동안 sofosbuvir 및 velpatasvir로 치료받은 대상자에서 두통과 피로였습니다.
ASTRAL-1에서 12주 동안 sofosbuvir 및 velpatasvir 투여 시 5% 이상에서 관찰된 모든 등급의 이상반응은 두통(22%), 피로(15%), 구역(9%), 무력증(5%), 불면증(5%)이었습니다. 이러한 이상반응을 경험한 sofosbuvir 및 velpatasvir 투여 대상자 중 79%는 경증(Grade 1)의 이상반응이었습니다. 무력증을 제외하고, 이들 각각의 이상반응은 sofosbuvir 및 velpatasvir 투여 대상자에 비해 위약 투여 대상자에서 유사하거나 더 자주 발생했습니다(무력증: 위약 및 sofosbuvir 및 velpatasvir 군에서 각각 3% 대 5%).
ASTRAL-2 및 ASTRAL-3에서 sofosbuvir 및 velpatasvir로 치료받은 대상자에서 관찰된 이상반응은 ASTRAL-1에서 관찰된 것과 일치했습니다. ASTRAL-3에서 sofosbuvir 및 velpatasvir로 치료받은 대상자의 5% 이상에서 과민성도 관찰되었습니다.
HCV 및 HIV-1에 동시 감염된 대상자에서의 이상반응
HCV/HIV-1 동시감염 대상자에서 sofosbuvir 및 velpatasvir의 안전성 평가는 안정적인 항레트로바이러스 요법을 받고 있는 106명의 대상자를 대상으로 한 open-label 임상시험(ASTRAL-5)에 근거했습니다 [Clinical Studies (14.3) 참조]. HCV/HIV-1 동시감염 대상자에서의 안전성 프로파일은 HCV 단독감염 대상자에서 관찰된 것과 유사했습니다. 10% 이상의 대상자에서 발생한 가장 흔한 이상반응은 피로(22%)와 두통(10%)이었습니다.
비대상성 간경변 대상자에서의 이상반응
비대상성 간경변이 있는 genotype 1, 2, 3, 4 또는 6 HCV 감염 대상자에서 sofosbuvir 및 velpatasvir의 안전성 평가는 12주 동안 ribavirin과 함께 sofosbuvir 및 velpatasvir 정제(400mg/100mg)를 투여받은 87명의 대상자를 포함한 1건의 3상 시험(ASTRAL-4)에 근거했습니다. 87명의 대상자 모두 스크리닝 시 Child-Pugh B 간경변이 있었습니다. Ribavirin과 함께 sofosbuvir 및 velpatasvir 치료 첫날에 6명과 4명의 대상자가 각각 Child-Pugh A 및 Child-Pugh C 간경변으로 평가되었습니다 [Clinical Studies (14.4) 참조].
12주 동안 ribavirin과 함께 sofosbuvir 및 velpatasvir를 투여받은 87명의 대상자에서 가장 흔한 이상반응(모든 등급의 연구자 평가 인과관계가 있는 이상사례, 10% 이상 빈도)은 피로(32%), 빈혈(26%), 구역(15%), 두통(11%), 불면증(11%), 설사(10%)였습니다. 이러한 이상반응을 경험한 대상자 중 98%는 경증에서 중등도의 이상반응이었습니다.
이상사례로 인해 ribavirin과 함께 sofosbuvir 및 velpatasvir 투여를 영구 중단한 대상자는 총 4명(5%)이었습니다. 1명 이상의 대상자에서 발생하여 중단을 초래한 이상사례는 없었습니다.
12주 동안 ribavirin과 함께 sofosbuvir 및 velpatasvir로 치료받은 대상자 중 각각 23% 및 7%에서 치료 중 헤모글로빈이 10g/dL 미만 및 8.5g/dL 미만으로 감소했습니다. 12주 동안 ribavirin과 함께 sofosbuvir 및 velpatasvir로 치료받은 대상자의 17%에서 이상반응으로 인해 ribavirin이 영구 중단되었습니다.
임상시험에서 보고된 덜 흔한 이상반응
다음의 이상반응은 12주 동안 sofosbuvir 및 velpatasvir 정제(400mg/100mg)로 치료받은 간경변이 없거나 대상성 간경변이 있는 대상자의 5% 미만에서 발생했으며, 잠재적인 인과관계로 인해 포함되었습니다.
발진: ASTRAL-1 연구에서 발진은 sofosbuvir 및 velpatasvir로 치료받은 대상자의 2%, 위약을 투여받은 대상자의 1%에서 발생했습니다. 심각한 발진 이상반응은 발생하지 않았으며, 모든 발진은 경증 또는 중등도였습니다.
실험실 이상
리파제 상승: ASTRAL-1에서 sofosbuvir와 velpatasvir 정제(400 mg/100 mg)를 12주간 투약한 피험자 중 각각 3%, 1%에서, 위약군에서는 고립성 무증상 리파제 상승(ULN의 3배 초과)이 관찰되었습니다. ASTRAL-2와 ASTRAL-3에서 sofosbuvir와 velpatasvir 정제(400 mg/100 mg)를 투약한 피험자 중 각각 6%, 3%에서도 이러한 상승이 관찰되었습니다.
대상성 간경변 피험자를 대상으로 한 3상 시험(ASTRAL-4)에서는, 아밀라제 수치가 ULN의 1.5배 이상일 때 리파제를 평가했습니다. Sofosbuvir와 velpatasvir 정제(400 mg/100 mg)를 리바비린과 함께 12주간 투약한 피험자의 2%에서 고립성 무증상 리파제 상승(ULN의 3배 초과)이 관찰되었습니다.
크레아틴 키나제: ASTRAL-1에서 sofosbuvir와 velpatasvir 정제(400 mg/100 mg)를 12주간 투약한 피험자의 1%와 위약군의 0%에서 고립성 무증상 크레아틴 키나제 상승(ULN의 10배 이상)이 보고되었습니다. ASTRAL-2와 ASTRAL-3에서 sofosbuvir와 velpatasvir 정제(400 mg/100 mg)를 투약한 피험자 중 각각 2%, 1%에서도 이러한 상승이 보고되었습니다.
대상성 간경변 피험자를 대상으로 한 3상 시험(ASTRAL-4)에서는 sofosbuvir와 velpatasvir 정제(400 mg/100 mg)를 리바비린과 함께 12주간 투약한 피험자의 1%에서 고립성 무증상 크레아틴 키나제 상승(ULN의 10배 이상)이 보고되었습니다.
성인 간이식 수혜자에서의 이상반응
간이식 수혜자에서 sofosbuvir와 velpatasvir의 안전성 평가는 간경변이 없거나 대상성 간경변이 있는 성인 79명을 대상으로 한 공개 임상시험(Trial 2104)에 기초했으며, 이들은 sofosbuvir와 velpatasvir 정제(400 mg/100 mg)를 12주간 투여받았습니다[임상시험 (14.5) 참조]. 한 명의 피험자가 투약 7일째 이상반응으로 인해 투약을 중단했습니다. 관찰된 이상반응은 sofosbuvir와 velpatasvir의 알려진 안전성 프로파일과 일치했습니다. 5% 이상의 피험자에서 발생한 이상반응은 두통(18%), 피로(15%), 오심(8%), 설사(6%), 무력증(5%)이었습니다.
투석이 필요한 중증 신장애 성인에서의 이상반응
공개 시험(Trial 4062)에서 간질환(간경변 유무 불문)이 동반되고 투석이 필요한 ESRD가 있는 성인 총 59명이 sofosbuvir와 velpatasvir 정제(400 mg/100 mg)를 12주간 투여받았으며, 가장 흔한 이상반응은 오심(7%)이었습니다[임상시험 (14.6) 참조].
약물 남용자(PWID), 아편유사제 사용장애에 대한 약물보조요법(MAT)을 받는 사람 포함
PWID에서 sofosbuvir와 velpatasvir의 안전성은 만성 HCV genotype 1, 2, 3, 4형 감염이 있는 성인 103명을 등록한 공개 2상 시험(SIMPLIFY)에 기초합니다. 치료 시작 전 6개월 이내에 주사제 사용을 자가 보고한 피험자는 등록 가능했으며 sofosbuvir와 velpatasvir 정제(400 mg/100 mg)로 12주간 치료를 받았습니다. 이 시험에는 아편유사제 사용장애에 대해 MAT를 받는 피험자 58명이 포함되었습니다.
SIMPLIFY에서 관찰된 이상반응은 전체적으로나 MAT를 받는 피험자에서 모두 sofosbuvir와 velpatasvir의 알려진 안전성 프로파일과 일치했습니다. 가장 흔한 이상반응은 전반적으로 피로(18%), 오심(13%), 두통(11%)이었습니다[특정 집단에서의 사용 (8.8) 및 임상시험 (14.7) 참조]. 치료의 영구 중단으로 이어지는 이상반응은 어떤 피험자에서도 관찰되지 않았습니다.
3세 이상 소아 피험자에서의 이상반응
3세 이상 소아에서 sofosbuvir와 velpatasvir 정제(400 mg/100 mg), sofosbuvir와 velpatasvir (EPCLUSA) 정제(200 mg/50 mg) 또는 sofosbuvir와 velpatasvir (EPCLUSA) 경구 펠렛의 안전성 평가는 sofosbuvir와 velpatasvir로 12주간 치료받은 216명의 피험자를 등록한 2상 공개 임상시험(Study 1143)의 데이터에 기초합니다[임상시험 (14.8) 참조]. 6세 이상 소아 피험자에서 관찰된 이상반응은 성인에서 sofosbuvir와 velpatasvir 정제(400 mg/100 mg)의 임상시험에서 관찰된 것과 일치했습니다.
6세 미만 소아 피험자 41명 중에서는 6세 이상 피험자에 비해 위장관계 이상반응이 더 흔하게 보고되었습니다. 구토와 투약 문제(약물 뱉어냄)가 각각 15%와 10%의 피험자에서 보고되었으며, 이들 이상반응은 경증(1등급 또는 2등급)이었고 5명(12%)의 피험자에서 치료 중단으로 이어졌습니다[특정 집단에서의 사용 (8.4) 및 임상시험 (14.8) 참조].
6.2 시판 후 경험
Sofosbuvir의 승인 후 사용 시 다음과 같은 이상반응이 확인되었습니다. 시판 후 반응은 크기를 알 수 없는 모집단에서 자발적으로 보고되므로 그 빈도를 항상 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것은 불가능합니다.
심장 질환
Amiodarone을 복용하는 환자가 sofosbuvir 함유 요법으로 치료를 시작할 때 중증 증후성 서맥이 보고되었습니다[경고 및 주의사항 (5.2) 및 약물상호작용 (7.3) 참조].
7 약물 상호작용
7.1 다른 약물이 Sofosbuvir와 Velpatasvir에 미치는 잠재적 영향
Sofosbuvir와 velpatasvir는 약물 수송체 P-gp와 BCRP의 기질이지만 GS-331007(sofosbuvir의 주요 순환 대사체)은 그렇지 않습니다. In vitro에서 CYP2B6, CYP2C8 및 CYP3A4에 의한 velpatasvir의 느린 대사 전환이 관찰되었습니다.
P-gp 유도제 및/또는 CYP2B6, CYP2C8 또는 CYP3A4의 중등도 내지 강력한 유도제(예: rifampin, St. John’s wort, carbamazepine)는 sofosbuvir 및/또는 velpatasvir의 혈장 농도를 감소시켜 sofosbuvir 및 velpatasvir의 치료 효과를 감소시킬 수 있습니다. 이러한 약제를 sofosbuvir 및 velpatasvir와 함께 사용하는 것은 권장되지 않습니다 [경고 및 주의사항 (5.3) 및 임상약리 (12.3) 참조]. Sofosbuvir 및 velpatasvir는 P-gp, BCRP 및 CYP 억제제와 병용 투여할 수 있습니다.
7.2 Sofosbuvir와 Velpatasvir가 다른 약물에 미치는 잠재적 영향
Velpatasvir는 약물 수송체 P-gp, breast cancer resistance protein (BCRP), OATP1B1, OATP1B3 및 OATP2B1의 억제제입니다. Sofosbuvir와 velpatasvir를 이러한 수송체의 기질인 약물과 병용 투여하면 해당 약물의 노출이 증가할 수 있습니다.
7.3 확립되고 잠재적으로 유의한 약물 상호작용
Direct acting antiviral로 HCV 감염을 제거하면 간 기능에 변화가 생길 수 있으며, 이는 병용 투여 약물의 안전하고 효과적인 사용에 영향을 미칠 수 있습니다. 예를 들어, 심각한 증상이 있는 저혈당증이 시판 후 사례 보고 및 출판된 역학 연구에서 당뇨병 환자에서 보고되었습니다. 이러한 경우 저혈당증의 관리를 위해서는 당뇨병 치료에 사용되는 병용 약물의 중단 또는 용량 조절이 필요했습니다.
관련 실험실 매개변수(예: warfarin을 복용하는 환자의 International Normalized Ratio [INR], 당뇨병 환자의 혈당 수치) 또는 치료 범위가 좁은 cytochrome P450 기질(예: 특정 면역억제제)과 같은 병용 약물의 약물 농도에 대한 빈번한 모니터링이 안전하고 효과적인 사용을 보장하기 위해 권장됩니다. 병용 약물의 용량 조정이 필요할 수 있습니다.
표 4는 확립되었거나 잠재적으로 임상적으로 유의한 약물 상호작용의 목록을 제공합니다. 기술된 약물 상호작용은 sofosbuvir 및 velpatasvir 정제(400 mg/100 mg) 또는 개별 약제로서의 sofosbuvir 및 velpatasvir를 사용하여 수행된 연구에 기초하거나, sofosbuvir 및 velpatasvir와 함께 발생할 수 있는 예측된 약물 상호작용입니다 [경고 및 주의사항 (5.2, 5.3) 및 임상약리 (12.3) 참조].
| 병용 약물 계열: 약물명 | 농도에 대한 영향† | 임상적 효과/권장사항 |
|---|---|---|
| DF = disoprxoil fumarate. | ||
| 산 억제제: | ↓ velpatasvir | Velpatasvir의 용해도는 pH가 증가함에 따라 감소합니다. 위산 pH를 증가시키는 약물은 velpatasvir 농도를 낮출 것으로 예상됩니다. |
| 제산제(예: 알루미늄 및 마그네슘 하이드록시드) | 제산제와 sofosbuvir 및 velpatasvir 투여 시간을 4시간 이상 간격을 두십시오. | |
| H2-수용체 길항제‡ (예: 파모티딘) | H2-수용체 길항제는 sofosbuvir 및 velpatasvir와 동시 또는 12시간 간격으로 파모티딘 40 mg 1일 2회 이하 용량으로 투여할 수 있습니다. | |
| 프로톤펌프억제제‡ (예: 오메프라졸) | 오메프라졸 또는 다른 프로톤펌프억제제 병용은 권장되지 않습니다. 의학적으로 필요한 경우 sofosbuvir 및 velpatasvir를 식사와 함께 투여하고 오메프라졸 20mg 투여 4시간 전에 투여해야 합니다. 다른 프로톤펌프억제제와의 병용은 연구되지 않았습니다. | |
| 항부정맥제: 아미오다론 |
아미오다론, sofosbuvir 및 velpatasvir 농도에 대한 영향 미지수 | 아미오다론과 sofosbuvir 함유 요법을 병용하면 중증 증상성 서맥이 발생할 수 있습니다. 이 효과의 작용 기전은 알려져 있지 않습니다. 아미오다론과 sofosbuvir 및 velpatasvir의 병용은 권장되지 않으며, 병용이 필요한 경우 심박수 모니터링이 권장됩니다[경고 및 주의사항 (5.2) 및 이상반응 (6.2) 참조]. |
| 디곡신‡ | ↑ 디곡신 | sofosbuvir 및 velpatasvir와 병용 시 디곡신 치료 농도 모니터링이 권장됩니다. 디곡신 약품설명서를 참조하여 50% 미만의 농도 증가에 대한 모니터링 및 용량 조절 권고사항을 확인하십시오. |
| 항암제: 토포테칸 |
↑ 토포테칸 | 병용은 권장되지 않습니다. |
| 항경련제: 카르바마제핀‡ 페니토인 페노바르비탈 |
↓ sofosbuvir ↓ velpatasvir |
병용은 권장되지 않습니다. |
| 항결핵제: 리파부틴‡ 리팜핀‡ 리파펜틴 |
↓ sofosbuvir ↓ velpatasvir |
병용은 권장되지 않습니다. |
| HIV 항레트로바이러스제: 에파비렌즈‡ |
↓ velpatasvir | 에파비렌즈 함유 요법과 sofosbuvir 및 velpatasvir의 병용은 권장되지 않습니다. |
| 테노포비르 DF 함유 요법 | ↑ 테노포비르 | 테노포비르 DF 제품 함유 요법과 sofosbuvir 및 velpatasvir를 병용하는 환자에서 테노포비르 관련 이상반응을 모니터링하십시오. 신장 모니터링에 대한 권고사항은 테노포비르 DF 제품 처방 정보를 참조하십시오. |
| 티프라나비르/리토나비르 | ↓ sofosbuvir ↓ velpatasvir |
병용은 권장되지 않습니다. |
| 허브 보조제: St. John’s wort (Hypericum perforatum) |
↓ sofosbuvir ↓ velpatasvir |
병용은 권장되지 않습니다. |
| HMG-CoA 환원효소 억제제: 로수바스타틴‡ |
↑ 로수바스타틴 | sofosbuvir 및 velpatasvir와 로수바스타틴 병용 시 로수바스타틴 농도가 크게 증가하여 횡문근융해증을 포함한 근육병증 위험이 증가할 수 있습니다. 로수바스타틴 용량은 10 mg을 초과하지 않도록 투여할 수 있습니다. |
| 아토르바스타틴‡ | ↑ 아토르바스타틴 | sofosbuvir 및 velpatasvir와 아토르바스타틴 병용 시 근육병증 및 횡문근융해증 위험이 증가할 수 있습니다. HMG-CoA 환원효소 억제제 관련 이상반응인 근육병증 및 횡문근융해증에 대한 면밀한 모니터링이 필요합니다. |
7.4 Sofosbuvir와 Velpatasvir와 임상적으로 유의한 상호작용이 없는 약물
Sofosbuvir, velpatasvir, 또는 sofosbuvir/velpatasvir 정제(400 mg/100 mg)로 수행된 약물상호작용 연구에 따르면 다음 약물과의 임상적으로 유의한 약물 상호작용이 관찰되지 않았거나 예상되지 않습니다 [임상약리학(12.3) 참조]:
- Sofosbuvir 및 velpatasvir: atazanavir/ritonavir, buprenorphine/naloxone, cyclosporine, darunavir/ritonavir, dolutegravir, elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide, emtricitabine, methadone, naltrexone, raltegravir, 또는 rilpivirine.
- Sofosbuvir: ethinyl estradiol/norgestimate 또는 tacrolimus.
- Velpatasvir: ethinyl estradiol/norgestimate, ketoconazole, 또는 pravastatin.
Sofosbuvir와 velpatasvir를 특정 HIV 항레트로바이러스 요법과 함께 사용하는 것에 대해서는 표 4를 참조하십시오 [약물 상호작용(7.3) 참조].
8 특정 집단에서의 사용
8.1 임신
위험 요약
Sofosbuvir 및 velpatasvir를 ribavirin과 함께 투여하는 경우, 이 복합 요법은 임산부와 임신 중인 여성 파트너가 있는 남성에게 금기입니다. 임신 중 사용과 관련된 ribavirin 위험에 대한 자세한 내용은 ribavirin 처방 정보를 참조하십시오.
Sofosbuvir 및 velpatasvir가 임신 결과에 위험을 초래하는지 여부를 확인하기에 충분한 인체 데이터는 없습니다. 동물 생식 연구에서는 권장 인체 용량(RHD)에서 사람보다 높은 노출에서 sofosbuvir 또는 velpatasvir로 인한 부작용이 관찰되지 않았습니다 [데이터 참조]. 마우스, 랫트 및 토끼의 기관 형성 동안 velpatasvir에 대한 전신 노출(AUC)은 사람에서의 노출에 비해 각각 약 31배(마우스), 6배(랫트) 및 0.4배(토끼)였으며, sofosbuvir의 주요 순환 대사체(GS-331007)에 대한 노출은 사람에서의 노출에 비해 약 4배(랫트) 및 10배(토끼)였습니다. 랫트 출생 전/후 발달 연구에서 velpatasvir 및 GS-331007에 대한 모체의 전신 노출(AUC)은 RHD에서 각 성분에 대한 사람에서의 노출의 약 5배였습니다.
해당 인구에 대한 주요 선천적 결함 및 유산의 배경 위험은 알려져 있지 않습니다. 미국 일반 인구에서 임상적으로 인지된 임신의 주요 선천적 결함 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2~4% 및 15~20%입니다.
데이터
Sofosbuvir: Sofosbuvir는 임신한 랫트(최대 500mg/kg/day)와 토끼(최대 300mg/kg/day)에게 각각 임신 6일째부터 18일째까지, 6일째부터 19일째까지 경구 투여되었으며, 또한 랫트(최대 500mg/kg/day 경구 투여)에게 임신 6일째부터 수유/출산 후 20일째까지 투여되었습니다. 시험한 최고 용량에서 배아-태아(랫트 및 토끼) 또는 출생 전/후(랫트) 발달에 유의한 영향은 관찰되지 않았습니다. 임신 기간 동안 sofosbuvir의 주요 순환 대사체(GS-331007)에 대한 전신 노출(AUC)은 RHD에서 사람에서의 노출에 비해 약 4배(랫트) 및 10배(토끼)였습니다.
Velpatasvir: Velpatasvir는 임신한 마우스(최대 1000mg/kg/day), 랫트(최대 200mg/kg/day) 및 토끼(최대 300mg/kg/day)에게 각각 임신 6일째부터 15일째까지, 6일째부터 17일째까지, 7일째부터 20일째까지 경구 투여되었으며, 또한 랫트(최대 200mg/kg 경구 투여)에게 임신 6일째부터 수유/출산 후 20일째까지 투여되었습니다. 시험한 최고 용량에서 배아-태아(마우스, 랫트 및 토끼) 또는 출생 전/후(랫트) 발달에 유의한 영향은 관찰되지 않았습니다. 임신 기간 동안 velpatasvir에 대한 전신 노출(AUC)은 RHD에서 사람에서의 노출에 비해 약 31배(마우스), 6배(랫트) 및 0.4배(토끼)였습니다.
8.2 수유
위험 요약
Sofosbuvir, velpatasvir 및 이들의 대사체가 모유에 존재하는지, 모유 생성에 영향을 미치는지 또는 모유 수유 중인 영아에게 영향을 미치는지는 알려져 있지 않습니다. Sofosbuvir의 주요 순환 대사체(GS-331007)는 sofosbuvir를 투여한 수유 중인 랫트의 모유에서 관찰된 주요 성분이었으며, 수유 중인 새끼에게 영향을 미치지 않았습니다. 수유 중인 랫트에게 투여했을 때 velpatasvir는 수유 중인 랫트의 모유와 수유 중인 새끼의 혈장에서 검출되었으며 수유 중인 새끼에게 영향을 미치지 않았습니다 [데이터 참조].
모유 수유의 발달 및 건강상 이점은 sofosbuvir 및 velpatasvir에 대한 산모의 임상적 필요성, 그리고 sofosbuvir 및 velpatasvir 또는 기저 산모 상태로 인한 모유 수유 중인 아동에 대한 잠재적 부작용과 함께 고려되어야 합니다.
Sofosbuvir 및 velpatasvir를 ribavirin과 함께 투여하는 경우, 수유부에 대한 ribavirin 정보도 이 복합 요법에 적용됩니다. 수유 중 사용에 대한 자세한 내용은 ribavirin 처방 정보를 참조하십시오.
데이터
Sofosbuvir: 랫트에서 시험한 최고 용량에서 수유 중인 새끼의 성장 및 출생 후 발달에 대한 sofosbuvir의 영향은 관찰되지 않았습니다. Sofosbuvir의 주요 순환 대사체(GS-331007)에 대한 모체의 전신 노출(AUC)은 RHD에서 사람에서의 노출의 약 5배였으며, 수유 10일째에 수유 중인 새끼에서 관찰된 노출은 모체 노출의 약 2%였습니다. 수유 연구에서 sofosbuvir 대사체(주로 GS-331007)는 수유 2일째에 sofosbuvir의 단회 경구 투여(20mg/kg) 후 수유 중인 랫트의 모유로 배설되었으며, 투여 1시간 후 모유 농도는 모체 혈장 농도의 약 10%였습니다.
8.3 가임기 여성 및 남성
Sofosbuvir 및 velpatasvir를 ribavirin과 함께 투여하는 경우, 임신 검사, 피임 및 불임과 관련된 ribavirin 정보도 이 복합 요법에 적용됩니다. 추가 정보는 ribavirin 처방 정보를 참조하십시오.
8.4 소아 사용
간경변이 없거나 대상성 간경변이 있는 3세 이상의 치료 경험이 없는 소아 및 치료 경험이 있는 소아 환자에서 HCV genotype 1, 2, 3, 4 또는 6 감염 치료를 위한 sofosbuvir 및 velpatasvir의 약동학, 안전성 및 유효성은 공개, 다기관 임상시험(연구 1143, N=216, 190명 치료 경험 없음, 26명 치료 경험 있음)에서 확립되었습니다. 성인에서 관찰된 것과 비교하여 약동학적으로 임상적 의미 있는 차이는 관찰되지 않았습니다.
8.4 소아용
소아 대상자에서의 안전성 및 유효성은 성인에서 관찰된 바와 유사했다. 그러나 6세 미만의 소아 대상자 41명 중, 구토와 제품 사용 문제(약물을 뱉어내는 증상)가 6세 이상의 대상자에 비해 더 자주 보고되었다(각각 15%, 10%; 모두 Grade 1 또는 2). 5명의 대상자(12%)는 구토 또는 약물을 뱉어냄 후 치료를 중단했다[용법 용량(2.4), 2.5), 이상반응(6.1), 임상약리학(12.3), 임상시험(14.8) 참조].
대상성 간경변이 없거나 대상성 간경변이 있는 3세 이상 소아 환자에서의 C형 간염 유전자형 5에 대한 sofosbuvir 및 velpatasvir 치료의 안전성 및 유효성은 성인 및 소아 환자에서의 sofosbuvir, GS-331007 및 velpatasvir 노출에 의해 뒷받침된다[용법 용량(2.2 및 2.4), 이상반응(6.1), 임상약리학(12.3), 임상시험(14.8) 참조]. 비대상성 간경변(Child-Pugh B 또는 C)이 있는 C형 간염 유전자형 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 감염 소아 환자에 대한 용량 권장사항을 뒷받침하는 데에도 유사한 근거가 사용된다.
투석이 필요한 중증 신장애 환자에서는 sofosbuvir의 비활성 대사체인 GS-331007의 노출이 증가한다 [임상약리학(12.3) 참조]. 신장애가 있는 소아 환자에서 sofosbuvir 및 velpatasvir의 안전성에 관한 데이터는 없다 [특정 집단에서의 사용(8.6) 참조].
3세 미만의 소아 환자에서 sofosbuvir 및 velpatasvir의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.
8.5 노인 사용
Sofosbuvir 및 velpatasvir 임상시험에는 65세 이상 156명의 대상자가 포함되었다(3상 임상시험 대상자 총수의 12%). 이러한 대상자와 젊은 대상자 간 전반적인 안전성 또는 유효성의 차이는 관찰되지 않았으며, 보고된 다른 임상 경험에서도 고령자와 젊은 환자 간 반응의 차이가 확인되지 않았지만, 일부 고령자의 민감도가 더 높을 수 있다. 노인 환자에서 sofosbuvir 및 velpatasvir의 용량 조절은 필요하지 않다 [임상약리학(12.3) 참조].
8.6 신장애
투석이 필요한 ESRD를 포함한 경증, 중등도 또는 중증 신장애 환자의 경우 sofosbuvir 및 velpatasvir의 용량 조절은 권장되지 않는다 [용법 용량(2.6), 이상반응(6.1), 임상약리학(12.3), 임상시험(14.6) 참조]. 투석이 필요한 ESRD를 포함하여 비대상성 간경변과 중증 신장애를 모두 가진 대상자에 대한 안전성 데이터는 없다. 또한 신장애가 있는 소아 환자에 대한 안전성 데이터는 없다 [특정 집단에서의 사용(8.4) 참조]. 신장애 환자에서 ribavirin 사용과 관련하여 ribavirin 정제 처방 정보를 참조한다.
8.7 간장애
경증, 중등도 또는 중증 간장애(Child-Pugh Class A, B 또는 C) 환자의 경우 sofosbuvir 및 velpatasvir의 용량 조절은 권장되지 않는다 [이상반응(6.1), 임상약리학(12.3), 임상시험(14) 참조].
Sofosbuvir, velpatasvir 및 ribavirin으로 치료받는 비대상성 간경변 환자의 경우 임상적으로 적절하게 임상 및 간 실험실 모니터링(직접 빌리루빈 포함)이 권장된다 [이상반응(6.1) 참조].
8.8 주사기 사용자(PWID), 아편유사제 사용 장애에 대한 Medication-Assisted Treatment(MAT)를 받고 있는 사람 포함
2상 임상시험 SIMPLIFY에서의 데이터를 근거로, 주사기 사용을 자가 보고한 대상자(병용 MAT 대상자 포함)에서 sofosbuvir 및 velpatasvir의 안전성과 유효성은 sofosbuvir 및 velpatasvir의 알려진 안전성 및 유효성 프로파일과 유사했다. 아편유사제 사용 장애에 대한 MAT를 포함하여 PWID의 경우 sofosbuvir 및 velpatasvir의 용량 조절은 권장되지 않는다 [이상반응(6.1) 및 임상시험(14.7) 참조].
10 과량투여
Sofosbuvir 및 velpatasvir 과량투여에 대한 특정 해독제는 없습니다. 과량투여가 발생하면 환자는 독성 증거에 대해 모니터링되어야 합니다. Sofosbuvir 및 velpatasvir 과량투여에 대한 치료는 활력징후 모니터링 및 환자의 임상 상태 관찰을 포함한 일반적인 보조 조치로 구성됩니다. 혈액투석은 sofosbuvir의 주요 순환 대사물인 GS-331007을 53%의 추출률로 효과적으로 제거할 수 있습니다. Velpatasvir는 혈장 단백질에 높게 결합되어 있으므로 혈액투석으로 인해 velpatasvir가 상당히 제거될 가능성은 낮습니다.
11 제품 설명
Sofosbuvir/velpatasvir 정제(400 mg/100 mg)는 경구 투여용 sofosbuvir와 velpatasvir가 함유된 고정용량 복합제입니다. Sofosbuvir는 nucleotide analog HCV NS5B polymerase 억제제이며 velpatasvir는 NS5A 억제제입니다.
각 정제에는 sofosbuvir 400 mg과 velpatasvir 100 mg이 함유되어 있습니다. 정제에는 다음과 같은 비활성 성분이 포함되어 있습니다: copovidone, croscarmellose sodium, magnesium stearate 및 microcrystalline cellulose. 정제는 다음과 같은 비활성 성분이 포함된 코팅 물질로 필름 코팅되어 있습니다: iron oxide red, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, talc 및 titanium dioxide.
Sofosbuvir: Sofosbuvir의 IUPAC 명칭은 (S)-isopropyl 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)-(phenoxy)phosphorylamino)propanoate입니다. 분자식은 C22H29FN3O9P이고 분자량은 529.45입니다. 구조식은 다음과 같습니다:
Sofosbuvir는 37°C에서 pH 2~7.7 범위에 걸쳐 최소 2 mg/mL의 용해도를 가진 백색에서 미백색의 결정성 고체이며 물에 약간 용해됩니다.
Velpatasvir: Velpatasvir의 IUPAC 명칭은 methyl {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(methoxycarbonyl)amino]-3-methylbutanoyl}-5-methylpyrrolidin-2-yl]-1,11-dihydro[2]benzopyrano[4′,3′:6,7]naphtho[1,2-d]imidazol-9-yl}-1H-imidazol-2-yl)-4-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-1-phenylethyl}carbamate입니다. 분자식은 C49H54N8O8 이고 분자량은 883.0입니다. 구조식은 다음과 같습니다:
Velpatasvir는 pH 5 이상에서 실질적으로 불용성(0.1 mg/mL 미만)이며, pH 2에서 약간 용해되고(3.6 mg/mL), pH 1.2에서 용해됩니다(36 mg/mL 초과).
12 CLINICAL PHARMACOLOGY
12.1 작용 기전
Sofosbuvir와 velpatasvir 정제(400 mg/100 mg)는 sofosbuvir와 velpatasvir의 고정 복합 제제로, 간염 C 바이러스에 직접 작용하는 항바이러스제입니다 [미생물학 (12.4)참조].
12.2 약력학
심장 전기생리학
400 mg(권장 용량) 및 1200 mg(권장 용량의 3배) sofosbuvir의 QTc 간격에 대한 영향은 활성 대조(moxifloxacin 400 mg) 완전한 QT 시험에서 평가되었습니다. 권장 용량의 3배 용량에서 sofosbuvir는 임상적으로 관련된 QTc를 연장시키지 않습니다.
500 mg(권장 용량의 5배) velpatasvir의 영향은 활성 대조(moxifloxacin 400 mg) 완전한 QT 시험에서 평가되었습니다. 권장 용량의 5배 용량에서 velpatasvir는 임상적으로 관련된 정도로 QTc 간격을 연장시키지 않습니다.
12.3 약동학
Sofosbuvir와 velpatasvir의 약동학적 특성은 표 5에 제시되어 있습니다. Sofosbuvir와 그 대사체 GS-331007, 그리고 velpatasvir의 다회 투여 약동학 매개변수는 표 6에 제시되어 있습니다.
12 임상 약리학
| 소포스부비르 | 벨파타스비르 | |
|---|---|---|
| CES1 = 카르복실에스테라제 1; HINT1 = 히스티딘 트리아드 뉴클레오티드 결합 단백질 1. | ||
| 흡수 | ||
| Tmax (시간) | 0.5–1 | 3 |
| 중등도 식사의 영향 (공복 시 대비)* | ↑ 60% | ↑ 34% |
| 고지방 식사의 영향 (공복 시 대비)* | ↑ 78% | ↑ 21% |
| 분포 | ||
| 인체 혈장 단백질 결합률(%) | 61–65 | >99.5 |
| 혈액-혈장 비율 | 0.7 | 0.52–0.67 |
| 대사 | ||
| 대사 | 카텝신 A CES1 HINT1 |
CYP2B6 CYP2C8 CYP3A4 |
| 배설 | ||
| 주요 배설 경로 | SOF: 대사 GS-331007†: 사구체 여과 및 능동 세뇨관 분비 |
모체 그대로 담즙으로 배출 (77%) |
| t1/2 (시간)‡ | SOF: 0.5 GS-331007†: 25 |
15 |
| 투여량 중 소변으로 배설되는 비율(%)§ | 80¶ | 0.4 |
| 투여량 중 분으로 배설되는 비율(%)§ | 14 | 94 |
| 매개변수 평균 (%CV) |
소포스부비르* | GS-331007† | 벨파타스비르‡ |
|---|---|---|---|
| CV = 변동계수; NA = 해당 사항 없음. | |||
| Cmax (ng/mL) |
567 (30.7) | 898 (26.7) | 259 (54.3) |
| AUCtau (ng∙hr/mL) |
1268 (38.5) | 14372 (28.0) | 2980 (51.3) |
| Ctrough (ng/mL) |
NA | – | 42 (67.3) |
건강한 성인과 C형 간염 환자에서 소포스부비르와 GS-331007의 AUC0–24와 Cmax는 유사했습니다. 건강한 대상자(N=331)와 비교했을 때, C형 간염 환자에서 벨파타스비르 AUC0–24와 Cmax는 각각 37%, 42% 낮았습니다.
벨파타스비르의 AUC는 5~50 mg에서는 비례 이상으로, 50~450 mg에서는 비례 이하로 증가합니다. 하지만 C형 간염 환자에게 소포스부비르와 병용 투여 시 벨파타스비르의 노출량은 25~150 mg에서 선형 또는 준선형으로 증가했습니다. 소포스부비르와 GS-331007의 AUC는 200~1200 mg 범위에서 거의 용량 비례적입니다.
특정 집단
소아 환자: HCV 유전자형 1, 2, 3, 4 또는 6에 감염된 3세 이상 소아 환자에서 아래 표 7에 설명된 대로 소포스부비르와 벨파타스비르를 매일 투여했을 때 소포스부비르, GS-331007 및 벨파타스비르의 약동학이 결정되었습니다. 소포스부비르 AUCtau 및 Cmax, 그리고 벨파타스비르 Cmax 값은 30kg 이상 소아 환자에서 67%, 69% 및 78% 더 높았고, 17kg 이상 30kg 미만 소아 환자에서 68%, 70% 및 96% 더 높았으며, 17kg 미만 소아 환자에서 103%, 135% 및 92% 더 높았습니다. 이런 차이는 임상적으로 유의하지 않은 것으로 간주되었습니다. GS-331007 노출량과 벨파타스비르 AUCtau 및 Ctau 값은 성인에서 관찰된 값과 유사했습니다.
| 체중 그룹 | 투여량 | PK 파라미터 | 평균 (%CV) | ||
|---|---|---|---|---|---|
| 소포스부비르 | GS-331007 | 벨파타스비르 | |||
| CV = 변동 계수; NA = 해당 사항 없음. | |||||
| 17kg 미만† | 150/37.5 mg | Cmax (ng/mL) | 1550 (65.2) | 1090 (17.0) | 488 (46.6) |
| AUCtau (ng∙hr/mL) | 2830 (63.7) | 11900 (19.7) | 4480 (53.4) | ||
| Ctrough (ng/mL) | NA | – | 57.4 (82.7) | ||
| 17 ~ 30kg 미만‡ | 200/50 mg | Cmax (ng/mL) | 1200 (73.8) | 1070 (27.2) | 483 (39.5) |
| AUCtau (ng∙hr/mL) | 2280 (55.6) | 11400 (43.3) | 4090 (38.5) | ||
| Ctrough (ng/mL) | NA | – | 43 (65.8) | ||
| 30kg 이상§ | 400/100 mg | Cmax (ng/mL) | 1310 (91.4) | 1180 (24.6) | 456 (56.4) |
| AUCtau (ng∙hr/mL) | 2570 (82.8) | 13600 (27.6) | 4240 (46.7) | ||
| Ctrough (ng/mL) | NA | – | 42.2 (66.4) | ||
3세 미만 소아 환자에서는 소포스부비르, GS-331007 및 벨파타스비르의 약동학이 확립되지 않았습니다. [특정 모집단에서의 사용 (8.4) 및 임상 시험 (14.7) 참조].
고령 환자: HCV 감염 환자를 대상으로 한 인구 약동학 분석에서는 분석한 연령 범위(18세에서 82세) 내에서 연령이 소포스부비르, GS-331007 또는 벨파타스비르의 노출량에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다 [특정 모집단에서의 사용 (8.5) 참조].
신장애 환자:
소포스부비르 단회 400mg 투여 후 HCV 음성이면서 경증(eGFR 50 ~ 80 mL/min/1.73 m2 미만), 중등증(eGFR 30 ~ 50 mL/min/1.73 m2 미만), 중증 신장애(eGFR 30 mL/min/1.73 m2 미만), 혈액투석이 필요한 말기신부전증 환자에서 소포스부비르의 약동학이 연구되었습니다. 정상 신기능 환자(eGFR 80 mL/min/1.73 m2 초과)와 비교했을 때, 경증, 중등증 및 중증 신장애 환자에서 소포스부비르 AUC0–inf는 각각 61%, 107% 및 171% 더 높았으며, GS-331007 AUC0–inf는 각각 55%, 88% 및 451% 더 높았습니다.
혈액투석이 필요한 말기신부전증 환자의 경우, 정상 신기능 환자와 비교하여 혈액투석 1시간 전에 소포스부비르를 투여했을 때에는 소포스부비르와 GS-331007 AUC0–inf가 각각 28% 및 1280% 더 높았으며, 혈액투석 1시간 후에 투여했을 때에는 60% 및 2070% 더 높았습니다. 4시간 혈액투석 세션에서 투여량의 약 18%가 제거되었습니다. [투약 및 투여 방법 (2.6) 및 특정 모집단에서의 사용 (8.6) 참조].
Velpatasvir 100mg 단회 투여 후 중증 신장애 환자(eGFR<30 mL/min, Cockcroft-Gault식)에서 velpatasvir의 약물동태를 연구하였다. 건강한 피험자와 중증 신장애 환자 사이에서 velpatasvir 약물동태에 임상적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다 [특정 집단에서의 사용 (8.6) 참조].
Sofosbuvir and velpatasvir 정제(400mg/100mg)를 12주 동안 투여 받은 투석이 필요한 ESRD가 있는 HCV 감염 피험자에서 sofosbuvir, GS-331007 및 velpatasvir의 약물동태를 연구하였다. 그 결과는 투석이 필요한 ESRD가 있는 HCV 음성 피험자에서의 결과와 전반적으로 일치하였다.
간장애 환자:
중등도 및 중증 간장애(각각 Child-Pugh Class B 및 C) HCV 감염 피험자에게 sofosbuvir 400mg을 7일간 투여한 후 sofosbuvir의 약물동태를 연구하였다. 간기능이 정상인 피험자와 비교하여, 중등도 및 중증 간장애 환자에서 sofosbuvir AUC0–24는 각각 126% 및 143% 증가한 반면, GS-331007 AUC0–24는 각각 18% 및 9% 증가하였다. HCV 감염 피험자를 대상으로 한 집단 약물동태 분석에서 간경변(비대상성 간경변 포함)은 sofosbuvir와 GS-331007의 노출에 임상적으로 관련 있는 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다 [특정 집단에서의 사용 (8.7) 참조].
중등도 및 중증 간장애(Child-Pugh Class B 및 C)가 있는 HCV 음성 피험자에게 velpatasvir 100mg 단회 투여 후 velpatasvir의 약물동태를 연구하였다. 중등도 간장애, 중증 간장애 및 간기능이 정상인 대조군 피험자에서 velpatasvir 혈장 노출(AUCinf)은 유사하였다. HCV 감염 피험자를 대상으로 한 집단 약물동태 분석에서 간경변(비대상성 간경변 포함)은 velpatasvir의 노출에 임상적으로 관련 있는 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다 [특정 집단에서의 사용 (8.7) 참조].
약물 상호 작용 연구
Sofosbuvir와 velpatasvir를 경구 투여한 후, sofosbuvir는 빠르게 흡수되고 약리학적으로 활성인 triphosphate를 형성하기 위해 광범위한 first-pass 간대사(가수분해 후 연속적인 인산화)를 거친다. 임상약리 연구에서는 약물동태 분석을 위해 sofosbuvir와 주요 순환 대사체인 GS-331007(dephosphorylated nucleotide metabolite)을 모니터링하였다.
Sofosbuvir와 velpatasvir는 drug transporter P-gp와 BCRP의 기질이지만 GS-331007은 그렇지 않다. Velpatasvir는 또한 OATP1B1과 OATP1B3에 의해 수송된다. In vitro에서 CYP2B6, CYP2C8 및 CYP3A4에 의한 velpatasvir의 느린 대사 전환이 관찰되었다. P-gp 및/또는 CYP2B6, CYP2C8 또는 CYP3A4의 중등도 내지 강력한 유도제(예: rifampin, St. John’s wort, carbamazepine)는 sofosbuvir 및/또는 velpatasvir의 혈장 농도를 감소시켜 sofosbuvir와 velpatasvir의 치료 효과를 감소시킬 수 있다[경고 및 주의사항 (5.3) 및 약물 상호 작용 (7.3) 참조]. P-gp 및/또는 BCRP를 억제하는 약물과 병용 투여하면 GS-331007의 혈장 농도 증가 없이 sofosbuvir 및/또는 velpatasvir의 혈장 농도가 증가할 수 있다. CYP2B6, CYP2C8 또는 CYP3A4를 억제하는 약물은 velpatasvir의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다.
Velpatasvir는 drug transporter P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 및 OATP2B1의 억제제이며, 이들 transporter와의 약물 상호 작용 관여는 주로 흡수 과정에 국한된다. 임상적으로 유의한 농도에서 velpatasvir는 간수송체 OATP1A2 또는 OCT1, 신장 수송체 OCT2, OAT1, OAT3 또는 MATE1, 또는 CYP나 UGT1A1 효소의 억제제가 아니다.
Sofosbuvir와 GS-331007은 drug transporter P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 및 OCT1의 억제제가 아니며 GS-331007은 OAT1, OAT3, OCT2 및 MATE1의 억제제가 아니다. Sofosbuvir와 GS-331007은 CYP나 UGT1A1 효소의 억제제나 유도제가 아니다.
병용 투여 약물이 sofosbuvir, GS-331007 및 velpatasvir의 노출에 미치는 영향은 Table 8에 나와 있다. Sofosbuvir, velpatasvir 또는 sofosbuvir and velpatasvir가 병용 투여 약물의 노출에 미치는 영향은 Table 9에 나와 있다 [약물 상호 작용 (7) 참조].
| 병용 약물 | 병용 약물 용량(mg) |
SOF 용량 (mg) |
VEL 용량 (mg) |
N | 병용 약물 유무에 따른 소포스부비르, GS-331007, 벨파타스비르 PK 평균 비율(90% CI) 효과 없음=1.00 |
|||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Cmax | AUC | Cmin | ||||||
| NA = 해당 없음/적용 불가, ND = 투여하지 않음, DF = disoproxil fumarate. | ||||||||
| 아타자나비르/리토나비르 + 엠트리시타빈/테노포비르 DF | 300/100 + 200/300 1일 1회 | 400 1일 1회 | 100 1일 1회 | 24 | 소포스부비르 | 1.12 (0.97, 1.29) |
1.22 (1.12, 1.33) |
NA |
| GS-331007 | 1.21 (1.12, 1.29) |
1.32 (1.27, 1.36) |
1.42 (1.37, 1.49) |
|||||
| 벨파타스비르 | 1.55 (1.41, 1.71) |
2.42 (2.23, 2.64) |
4.01 (3.57, 4.50) |
|||||
| 카르바마제핀 | 300 1일 2회 | 400 단회 투여 | ND | 24 | 소포스부비르 | 0.52 (0.43, 0.62) |
0.52 (0.46, 0.59) |
NA |
| GS-331007 | 1.04 (0.97, 1.11) |
0.99 (0.94, 1.04) |
NA | |||||
| 사이클로스포린 | 600 단회 투여 | 400 단회 투여 | ND | 19 | 소포스부비르 | 2.54 (1.87, 3.45) |
4.53 (3.26, 6.30) |
NA |
| GS-331007 | 0.60 (0.53, 0.69) |
1.04 (0.90, 1.20) |
NA | |||||
| ND | 100 단회 투여 | 12 | 벨파타스비르 | 1.56 (1.22, 2.01) |
2.03 (1.51, 2.71) |
NA | ||
| 다루나비르/리토나비르 + 엠트리시타빈/테노포비르 DF | 800/100 + 200/300 1일 1회 | 400 1일 1회 | 100 1일 1회 | 29 | 소포스부비르 | 0.62 (0.54, 0.71) |
0.72 (0.66, 0.80) |
NA |
| GS-331007 | 1.04 (0.99, 1.08) |
1.13 (1.08, 1.18) |
1.13 (1.06, 1.19) |
|||||
| 벨파타스비르 | 0.76 (0.65, 0.89) |
0.84 (0.72, 0.98) |
1.01 (0.87, 1.18) |
|||||
| 에파비렌즈/엠트리시타빈/테노포비르 DF† | 600/200/300 1일 1회 | 400 1일 1회 | 100 1일 1회 | 14 | 소포스부비르 | 1.38 (1.14, 1.67) |
0.97 (0.83, 1.14) |
NA |
| GS-331007 | 0.86 (0.80, 0.93) |
0.90 (0.85, 0.96) |
1.01 (0.95, 1.07) |
|||||
| 벨파타스비르 | 0.53 (0.43, 0.64) |
0.47 (0.312 임상 약리학 9, 0.57) |
0.43 (0.36, 0.52) |
|||||
| 엘비테그라비르/ 코비시스타트/ 엠트리시타빈/ 테노포비르 알라페나미드‡ |
150/150/200/10 1일 1회 | 400 1일 1회 | 100 1일 1회 | 24 | 소포스부비르 | 1.23 (1.07, 1.42) |
1.37 (1.24, 1.52) |
NA |
| GS-331007 | 1.29 (1.25, 1.33) |
1.48 (1.43, 1.53) |
1.58 (1.52, 1.65) |
|||||
| 벨파타스비르 | 1.30 (1.17, 1.45) |
1.50 (1.35, 1.66) |
1.60 (1.44, 1.78) |
|||||
| 엘비테그라비르/ 코비시스타트/ 엠트리시타빈/ 테노포비르 DF§ |
150/150/200/300 1일 1회 | 400 1일 1회 | 100 1일 1회 | 24 | 소포스부비르 | 1.01 (0.85, 1.19) |
1.24 (1.13, 1.37) |
NA |
| GS-331007 | 1.13 (1.07, 1.18) |
1.35 (1.30, 1.40) |
1.45 (1.38, 1.52) |
|||||
| 벨파타스비르 | 1.05 (0.93, 1.19) |
1.19 (1.07, 1.34) |
1.37 (1.22, 1.54) |
|||||
| 파모티딘 | 단회 투여 40, 소포스부비르 및 벨파타스비르 정제와 동시에 투여 | 단회 투여 400 | 단회 투여 100 | 60 | 소포스부비르 | 0.92 (0.82, 1.05) |
0.82 (0.74, 0.91) |
NA |
| GS-331007 | 0.84 (0.78, 0.89) |
0.94 (0.91, 0.98) |
NA | |||||
| 벨파타스비르 | 0.80 (0.70, 0.91) |
0.81 (0.71, 0.91) |
NA | |||||
| 단회 투여 40, 소포스부비르 및 벨파타스비르 정제 투여 12시간 전 | 60 | 소포스부비르 | 0.77 (0.68, 0.87) |
0.80 (0.73, 0.88) |
NA | |||
| GS-331007 | 1.20 (1.13, 1.28) |
1.04 (1.01, 1.08) |
NA | |||||
| 벨파타스비르 | 0.87 (0.76, 1.00) |
0.85 (0.74, 0.97) |
NA | |||||
| 케토코나졸 | 1일 2회 200 | ND | 단회 투여 100 | 12 | 벨파타스비르 | 1.29 (1.02, 1.64) |
1.71 (1.35, 2.18) |
NA |
| 로피나비르/ 리토나비르 + 엠트리시타빈/ 테노포비르 DF | 4×200/50 + 200/300 1일 1회 | 400 1일 1회 | 100 1일 1회 | 24 | 소포스부비르 | 0.59 (0.49, 0.71) |
0.71 (0.64, 0.78) |
NA |
| GS-331007 | 1.01 (0.98, 1.05) |
1.15 (1.09, 1.21) |
1.15 (1.07, 1.25) |
|||||
| 벨파타스비르 | 0.70 (0.59, 0.83) |
1.02 (0.89, 1.17) |
1.63 (1.43, 1.85) |
|||||
| 메타돈 | 1일 30~130 | 400 1일 1회 | ND | 14 | 소포스부비르 | 0.95 (0.68, 1.33) |
1.30 (1.00, 1.69) |
NA |
| GS-331007 | 0.73 (0.65, 0.83) |
1.04 (0.89, 1.22) |
NA | |||||
| 오메프라졸 | 1일 1회 20, 소포스부비르 및 벨파타스비르 정제와 동시에 투여 | 단회 투여 400, 공복 | 단회 투여 100, 공복 | 60 | 소포스부비르 | 0.66 (0.55, 0.78) |
0.71 (0.60, 0.83) |
NA |
| GS-331007 | 1.18 (1.10, 1.26) |
1.00 (0.95, 1.05) |
NA | |||||
| 벨파타스비르 | 0.63 (0.50, 0.78) |
0.64 (0.52, 0.79) |
NA | |||||
| 1일 1회 20, 소포스부비르 및 벨파타스비르 정제 투여 12시간 전 | 단회 투여 400, 공복 | 100 단회 공복 투여 | 60 | sofosbuvir | 0.55 (0.47, 0.64) |
0.56 (0.49, 0.65) |
NA | |
| GS-331007 | 1.26 (1.18, 1.34) |
0.97 (0.94, 1.01) |
NA | |||||
| velpatasvir | 0.43 (0.35, 0.54) |
0.45 (0.37, 0.55) |
NA | |||||
| 20 1일 1회 sofosbuvir 및 velpatasvir 정제 투여 2시간 전 | 400 단회 식후¶ | 100 단회 식후¶ | 40 | sofosbuvir | 0.84 (0.68, 1.03) |
1.08 (0.94, 1.25) |
NA | |
| GS-331007 | 0.94 (0.88, 1.02) |
0.99 (0.96, 1.03) |
NA | |||||
| velpatasvir | 0.52 (0.43, 0.64) |
0.62 (0.51, 0.75) |
NA | |||||
| 20 1일 1회 sofosbuvir 및 velpatasvir 정제 투여 4시간 후 | 400 단회 식후¶ | 100 단회 식후¶ | 38 | sofosbuvir | 0.79 (0.68, 0.92) |
1.05 (0.94, 1.16) |
NA | |
| GS-331007 | 0.91 (0.85, 0.98) |
0.99 (0.95, 1.02) |
NA | |||||
| velpatasvir | 0.67 (0.58, 0.78) |
0.74 (0.63, 0.86) |
NA | |||||
| 40 1일 1회 sofosbuvir 및 velpatasvir 정제 투여 4시간 후 | 400 단회 식후¶ | 100 단회 식후¶ | 40 | sofosbuvir | 0.70 (0.57, 0.87) |
0.91 (0.76, 1.08) |
NA | |
| GS-331007 | 1.01 (0.96, 1.07) |
0.99 (0.94, 1.03) |
NA | |||||
| velpatasvir | 0.44 (0.34, 0.57) |
0.47 (0.37, 0.60) |
NA | |||||
| Rifabutin | 300 1일 1회 | 400 단회 투여 | ND | 20 | sofosbuvir | 0.64 (0.53, 0.77) |
0.76 (0.63, 0.91) |
NA |
| GS-331007 | 1.15 (1.03, 1.27) |
1.03 (0.95, 1.12) |
NA | |||||
| Rifampin | 600 1일 1회 | 400 단회 투여 | ND | 17 | sofosbuvir | 0.23 (0.19, 0.29) |
0.28 (0.24, 0.32) |
NA |
| GS-331007 | 1.23 (1.14, 1.34) |
0.95 (0.88, 1.03) |
NA | |||||
| ND | 100 단회 투여 | 12 | velpatasvir | 0.29 (0.23, 0.37) |
0.18 (0.15, 0.22) |
NA | ||
| 600 단회 투여 | ND | 100 단회 투여 | 12 | velpatasvir | 1.28 (1.05, 1.56) |
1.46 (1.17, 1.83) |
NA | |
| Tacrolimus | 5 단회 투여 | 400 단회 투여 | ND | 16 | sofosbuvir | 0.97 (0.65, 1.43) |
1.13 (0.81, 1.57) |
NA |
| GS-331007 | 0.97 (0.83, 1.14) |
1.00 (0.87, 1.13) |
NA | |||||
Dolutegravir, emtricitabine, rilpivirine과 tenofovir DF 복합제, emtricitabine, raltegravir 또는 tenofovir DF는 sofosbuvir, GS-331007 또는 velpatasvir의 약동학 매개변수에 영향을 미치지 않았다.
| 병용 약물 | 병용 약물 용량 (mg) | SOF 용량 (mg) |
VEL 용량 (mg) |
N | 소포스부비르, 벨파타스비르 또는 소포스부비르와 벨파타스비르 병용 유무에 따른 병용 약물 PK의 평균 비율 (90% CI) 무영향=1.00 |
||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Cmax | AUC | Cmin | |||||
| NA = 해당 없음/적용할 수 없음, ND = 투여하지 않음, DF = disoproxil fumarate. | |||||||
|
|||||||
| 아타자나비르/ 리토나비르 + 엠트리시타빈/ 테노포비르 DF† | 아타자나비르 300 1일 1회 | 400 1일 1회 | 100 1일 1회 | 24 | 1.09 (1.00, 1.19) |
1.20 (1.10, 1.31) |
1.39 (1.20, 1.61) |
| 리토나비르 100 1일 1회 | 0.89 (0.82, 0.97) |
0.97 (0.89, 1.05) |
1.29 (1.15, 1.44) |
||||
| 엠트리시타빈 200 1일 1회 | 1.01 (0.96, 1.06) |
1.02 (0.99, 1.04) |
1.06 (1.02, 1.11) |
||||
| 테노포비르 DF 300 1일 1회 | 1.55 (1.43, 1.68) |
1.30 (1.24, 1.36) |
1.39 (1.31, 1.48) |
||||
| 아토르바스타틴 | 40 단회 투여 | 400 1일 1회 |
100 1일 1회 |
26 | 1.68 (1.49, 1.89) |
1.54 (1.45, 1.64) |
NA |
| 다루나비르/ 리토나비르 + 엠트리시타빈/ 테노포비르 DF‡ | 다루나비르 800 1일 1회 | 400 1일 1회 | 100 1일 1회 | 29 | 0.90 (0.86, 0.95) |
0.92 (0.87, 0.98) |
0.87 (0.79, 0.95) |
| 리토나비르 100 1일 1회 | 1.07 (0.97, 1.17) |
1.12 (1.05, 1.19) |
1.09 (1.02, 1.15) |
||||
| 엠트리시타빈 200 1일 1회 | 1.05 (1.01, 1.08) |
1.05 (1.02, 1.08) |
1.04 (0.98, 1.09) |
||||
| 테노포비르 DF 300 1일 1회 | 1.55 (1.45, 1.66) |
1.39 (1.33, 1.44) |
1.52 (1.45, 1.59) |
||||
| 디곡신 | 0.25 단회 투여 | ND | 100 | 21 | 1.88 (1.71, 2.08) |
1.34 (1.13, 1.60) |
NA |
| 에파비렌즈/ 엠트리시타빈/ 테노포비르 DF§ | 에파비렌즈 600 1일 1회 | 400 1일 1회 | 100 1일 1회 | 15 | 0.81 (0.74, 0.89) |
0.85 (0.80, 0.91) |
0.90 (0.85, 0.95) |
| 엠트리시타빈 200 1일 1회 | 1.07 (0.98, 1.18) |
1.07 (1.00, 1.14) |
1.10 (0.97, 1.25) |
||||
| 테노포비르 DF 300 1일 1회 | 1.77 (1.53, 2.04) |
1.81 (1.68, 1.94) |
2.21 (2.00, 2.43) |
||||
| 엘비테그라비르/ 코비시스타트/ 엠트리시타빈/12 임상 약리학 icitabine/ |
elvitegravir 150 1일 1회 | 400 1일 1회 | 100 1일 1회 | 24 | 0.87 (0.80, 0.94) |
0.94 (0.88, 1.00) |
1.08 (0.97, 1.20) |
| cobicistat 150 1일 1회 | 1.16 (1.09, 1.23) |
1.30 (1.23, 1.38) |
2.03 (1.67, 2.48) |
||||
| emtricitabine 200 1일 1회 | 1.02 (0.97, 1.06) |
1.01 (0.98, 1.04) |
1.02 (0.97, 1.07) |
||||
| tenofovir alafenamide 10 1일 1회 | 0.80 (0.68, 0.94) |
0.87 (0.81, 0.94) |
NA | ||||
| Elvitegravir/ cobicistat/ emtricitabine/ tenofovir DF# |
elvitegravir 150 1일 1회 | 400 1일 1회 | 100 1일 1회 | 24 | 0.93 (0.86, 1.00) |
0.93 (0.87, 0.99) |
0.97 (0.91, 1.04) |
| cobicistat 150 1일 1회 | 1.11 (1.06, 1.17) |
1.23 (1.17, 1.29) |
1.71 (1.54, 1.90) |
||||
| emtricitabine 200 1일 1회 | 1.02 (0.97, 1.08) |
1.01 (0.98, 1.04) |
1.06 (1.01, 1.11) |
||||
| tenofovir DF 300 1일 1회 | 1.36 (1.25, 1.47) |
1.35 (1.29, 1.42) |
1.45 (1.39, 1.51) |
||||
| Emtricitabine/ rilpivirine/ tenofovir DFÞ | emtricitabine 200 1일 1회 | 400 1일 1회 | 100 1일 1회 | 24 | 0.95 (0.90, 1.00) |
0.99 (0.97, 1.02) |
1.05 (0.99, 1.11) |
| rilpivirine 25 1일 1회 | 0.93 (0.88, 0.98) |
0.95 (0.90, 1.00) |
0.96 (0.90, 1.03) |
||||
| tenofovir DF 300 1일 1회 | 1.44 (1.33, 1.55) |
1.40 (1.34, 1.46) |
1.84 (1.76, 1.92) |
||||
| Norelgestromin | norgestimate 0.180/0.215/0.25/ethinyl estradiol 0.025 1일 1회 | ND | 100 1일 1회 | 13 | 0.97 (0.88, 1.07) |
0.90 (0.82, 0.98) |
0.92 (0.83, 1.03) |
| 400 1일 1회 | ND | 15 | 1.07 (0.94, 1.22) |
1.06 (0.92, 1.21) |
1.07 (0.89, 1.28) |
||
| Norgestrel | ND | 100 1일 1회 | 13 | 0.96 (0.78, 1.19) |
0.91 (0.73, 1.15) |
0.92 (0.73, 1.18) |
|
| 400 1일 1회 | ND | 15 | 1.18 (0.99, 1.41) |
1.19 (0.98, 1.45) |
1.23 (1.00, 1.51) |
||
| Ethinyl estradiol | ND | 100 1일 1회 | 12 | 1.39 (1.17, 1.66) |
1.04 (0.87, 1.24) |
0.83 (0.65, 1.06) |
|
| 400 1일 1회 | ND | 15 | 1.15 (0.97, 1.36) |
1.09 (0.94, 1.26) |
0.99 (0.80, 1.23) |
||
| Pravastatin | 40 단회 투여 | ND | 100 1일 1회 | 18 | 1.28 (1.08, 1.52) |
1.35 (1.18, 1.54) |
NA |
| Rosuvastatin | 10 단회 투여 | ND | 100 1일 1회 | 18 | 2.61 (2.32, 2.92) |
2.69 (2.46, 2.94) |
NA |
| Raltegravir + emtricitabine/ tenofovir DF | emtricitabine 200 1일 1회 | 400 1일 1회 | 100 1일 1회 | 30 | 1.08 (1.04, 1.12) |
1.05 (1.03, 1.07) |
1.02 (0.97, 1.08) |
| tenofovir DF 300 1일 1회 | 1.46 (1.39, 1.54) |
1.40 (1.34, 1.45) |
1.70 (1.61, 1.79) |
||||
| raltegravir 400 1일 2회 | 1.03 (0. 74, 1.43) |
0.97 (0.73, 1.28) |
0.79 (0.42, 1.48) |
||||
| 타크롤리무스 | 5 단회 투여 | 400 단회 투여 | ND | 16 | 0.73 (0.59, 0.90) |
1.09 (0.84, 1.40) |
NA |
소포스부비르와 벨파타스비르(부프레노르핀/날록손, 돌루테그라비르, 로피나비르/리토나비르 또는 메타돈) 또는 각 성분인 소포스부비르(사이클로스포린) 또는 벨파타스비르(사이클로스포린)와 병용 투여 시 병용 약물의 약동학 매개변수에 영향이 없었거나 영향을 미치지 않을 것으로 예상됩니다.
12.4 미생물학
작용 기전
소포스부비르는 바이러스 복제에 필요한 HCV NS5B RNA 의존 RNA 중합효소 억제제입니다. 소포스부비르는 핵산 전구체로, 세포 내에서 약리학적 활성을 가진 유리딘 아날로그 삼인산(GS-461203)으로 대사됩니다. GS-461203은 NS5B 중합효소에 의해 HCV RNA에 삽입되어 가닥 종결제로 작용합니다. 생화학 분석에서 GS-461203은 유전자형 1b, 2a, 3a, 4a의 재조합 NS5B에 대해 0.36-3.3 μM 범위의 IC50 값을 나타내어 중합효소 활성을 억제했습니다. GS-461203은 인체 DNA, RNA 중합효소 또는 미토콘드리아 RNA 중합효소를 억제하지 않습니다.
벨파타스비르는 바이러스 복제에 필요한 HCV NS5A 단백질 억제제입니다. 세포 배양 저항성 선별과 교차 내성 연구 결과 벨파타스비르의 작용 기전이 NS5A를 표적으로 하는 것으로 나타났습니다.
항바이러스 활성
표 10에 실험실 균주의 NS5B와 NS5A 서열을 포함한 전장 또는 키메라 복제자에 대한 소포스부비르와 벨파타스비르의 EC50 값이 제시되어 있습니다. 표 11에 임상 분리주에 대한 소포스부비르와 벨파타스비르의 EC50 값이 제시되어 있습니다.
| 레플리콘 유전자형 | 소포스부비르 EC50, nM* | 벨파타스비르 EC50, nM* |
|---|---|---|
| NA = 해당 사항 없음 | ||
| 1a | 40 | 0.014 |
| 1b | 110 | 0.016 |
| 2a | 50 | 0.005–0.016† |
| 2b | 15‡ | 0.002–0.006† |
| 3a | 50 | 0.004 |
| 4a | 40 | 0.009 |
| 4d | 33.4 | 0.004 |
| 5a | 15‡ | 0.021–0.054§ |
| 6a | 14–25‡ | 0.006–0.009 |
| 6e | NA | 0.130§ |
| 레플리콘 유전자형 | 임상 분리주에서 유래한 NS5B를 포함하는 레플리콘 | 임상 분리주에서 유래한 NS5A를 포함하는 레플리콘 | ||
|---|---|---|---|---|
| 임상 분리주 수 | 중앙값 소포스부비르 EC50, nM (범위) | 임상 분리주 수 | 중앙값 벨파타스비르 EC50, nM (범위) | |
| NA = 해당 사항 없음 | ||||
| 1a | 67 | 62 (29–128) | 23 | 0.019 (0.011–0.078) |
| 1b | 29 | 102 (45–170) | 34 | 0.012 (0.005–0.500) |
| 2a | 1 | 28 | 8 | 0.011 (0.006–0.364) |
| 2b | 14 | 30 (14–81) | 16 | 0.002 (0.0003–0.007) |
| 3a | 106 | 81 (24–181) | 38 | 0.005 (0.002–1.871) |
| 4a | NA | NA | 5 | 0.002 (0.001–0.004) |
| 4d | NA | NA | 10 | 0.007 (0.004–0.011) |
| 4r | NA | NA | 7 | 0.003 (0.002–0.006) |
| 5a | NA | NA | 42 | 0.005 (0.001–0.019) |
| 6a | NA | NA | 26 | 0.007 (0.0005–0.113) |
| 6e | NA | NA | 15 | 0.024 (0.005–0.433) |
Velpatasvir를 sofosbuvir 또는 interferon-α, ribavirin, HCV NS3/4A protease inhibitor, HCV NS5B non-nucleoside inhibitor와 병용 투여했을 때 replicon cell에서 HCV RNA 수치를 감소시키는 데 있어 길항 작용이 나타나지 않았다.
내성
세포 배양에서
Sofosbuvir에 대해 감수성이 감소된 HCV replicon은 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a, 6a를 포함한 여러 genotype에서 세포 배양을 통해 선별되었다. Sofosbuvir에 대한 감수성 감소는 모든 검사된 replicon genotype에서 NS5B substitution S282T와 관련이 있었다. Genotype 2a, 5, 6 replicon에서는 S282T substitution과 함께 M289L substitution이 발생했다. Genotype 1~6 replicon에서 S282T substitution에 대한 site-directed mutagenesis 결과 sofosbuvir에 대한 감수성이 2~18배 감소했다.
세포 배양에서 velpatasvir에 대해 감수성이 감소된 HCV genotype 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a, 6a replicon variant가 선별되었다. NS5A 내성 연관 부위 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92, 93에서 아미노산 치환이 발생했다. 선별된 NS5A substitution의 site-directed mutant replicon에 대한 phenotypic 분석 결과, genotype 1a에서 L31V 및 Y93H/N의 단일 및 이중 조합, genotype 1b에서 L31V + Y93H 조합, genotype 3a에서 Y93H/S, genotype 6에서 L31V 및 P32A/L/Q/R의 조합이 velpatasvir 감수성을 100배 이상 감소시켰다. Genotype 2a replicon에서는 단일 돌연변이 F28S와 Y93H가 각각 velpatasvir에 대해 91배 및 46배의 감수성 감소를 보였다. Genotype 4a replicon에서는 단일 돌연변이 Y93H가 velpatasvir에 대해 3배의 감수성 감소를 나타냈다. 이러한 NS5A substitution의 조합은 단일 치환에 비해 velpatasvir에 대한 감수성을 더 크게 감소시키는 경향을 보였다.
임상시험에서
간경변이 없는 대상 및 대상성 간경변 대상에서의 연구
3상 임상시험(ASTRAL-1, ASTRAL-2, ASTRAL-3)에서 간경변이 없거나 대상성 간경변이 있는 대상에게 sofosbuvir/velpatasvir 정제(400mg/100mg)를 12주간 투여한 통합 분석 결과, 바이러스학적 실패로 인해 12명(genotype 1[1a, 1c/h] 2명, genotype 3a 10명)이 내성 분석 대상이 되었다. Genotype 2, 4, 5, 6 HCV 감염 대상 중에서는 바이러스학적 실패를 경험한 사람이 없었다.
Genotype 1 바이러스학적 실패 대상 2명 중 1명은 바이러스학적 실패 시점에 emergent NS5A 내성 치환 Y93N이 관찰되었고, 다른 1명은 emergent NS5A 내성 치환 Y93H와 저수준의 K24M/T 및 L31I/V가 관찰되었다. 후자의 대상은 baseline 시점에 genotype 1a에 비해 NS5A 내성 다형성(Q30R, L31M, H58P)을 지닌 genotype 1c/h 바이러스를 보유하고 있었다. 2명의 대상 모두 실패 시점에 sofosbuvir NS5B nucleoside analog 내성 연관 치환은 관찰되지 않았다.
Genotype 3a 바이러스학적 실패 대상 10명 모두 실패 시점에 NS5A 내성 치환 Y93H가 관찰되었다(7명은 치료 후 Y93H 출현, 3명은 baseline 및 치료 후 Y93H 보유). 재발한 3명의 genotype 3a 대상(sofosbuvir/velpatasvir군 1명, sofosbuvir + ribavirin 24주 투여군 2명)의 NS5B polymerase에서 치료 후 출현한 sofosbuvir NS5B 치환 L314F(n=2)와 L314I(n=1)가 높은 빈도(15% 이상)로 관찰되었다. 또한 재발한 genotype 3a 대상 2명(ASTRAL-3 시험의 sofosbuvir + ribavirin 24주 투여군 1명, ASTRAL-4 시험의 sofosbuvir/velpatasvir군 1명)에서 저빈도(4% 미만)의 치료 후 출현 L314P가 검출되었다. 이 치환의 임상적 의의는 알려져 있지 않다.
2104 시험(간이식 수혜자)에서는 바이러스학적 실패가 2건 발생했다(genotype 1a 1명, genotype 3b 1명). Genotype 1a 바이러스학적 실패 대상은 baseline 및 재발 시점에 NS5A K24R 다형성을 보유한 바이러스를 가지고 있었으며, 치료 후 출현한 NS5A L31V가 관찰되었다. Genotype 3b 바이러스학적 실패 대상은 이 subtype에서 우세한 NS5A 다형성 A30K+L31M을 지닌 바이러스를 baseline 및 재발 시점에 보유하고 있었으며, 재발 시점에 치료 후 출현한 NS5B S282T가 검출되었다.
비대상성 간경변 대상에서의 연구
비대상성 간경변 대상을 대상으로 sofosbuvir/velpatasvir 정제(400mg/100mg)와 ribavirin을 12주간 병용 투여한 ASTRAL-4 시험에서는 바이러스학적 실패로 인해 3명(genotype 1a 1명, genotype 3a 2명)이 내성 분석 대상이 되었다. Genotype 2 또는 4 HCV 감염 대상 중 sofosbuvir/velpatasvir와 ribavirin을 12주간 병용 투여받은 사람에서는 바이러스학적 실패가 발생하지 않았다.
Genotype 1 바이러스학적 실패 대상에서는 실패 시점에 NS5A 또는 NS5B 내성 치환이 관찰되지 않았다.
Genotype 3a 바이러스학적 실패 대상 2명에서는 실패 시점에 NS5A 내성 치환 Y93H와 저수준의 M28V 또는 S38P 중 하나가 출현했다. 이 중 1명의 대상에서는 실패 시점에 저수준(5% 미만)의 NS5B nucleoside analog inhibitor 내성 치환 N142T 및 E237G도 함께 발생했다.
ASTRAL-4 시험에서 ribavirin 없이 sofosbuvir/velpatasvir 정제(400mg/100mg)를 12주 또는 24주간 투여받은 대상 2명에게서 L159F와 함께 저수준(5% 미만)의 sofosbuvir NS5B 내성 연관 치환 S282T가 출현했다. 비대상성 간경변 환자에서 ribavirin 없이 sofosbuvir/velpatasvir를 12주 또는 24주간 투여하는 것은 권장되지 않는다.
내성 연관 치환의 지속성
Sofosbuvir 또는 velpatasvir 내성 연관 치환의 지속성에 대한 데이터는 없다. 다른 NS5A 억제제 투여 시 관찰되는 NS5A 내성 연관 치환은 대부분의 환자에서 1년 이상 지속되는 것으로 확인되었다. Sofosbuvir 또는 velpatasvir 내성 연관 치환을 함유한 바이러스의 출현 또는 지속이 장기적으로 미치는 임상적 영향은 알려져 있지 않다.
Baseline HCV 다형성이 치료 반응에 미치는 영향
성인
ASTRAL-1, ASTRAL-2, ASTRAL-3 시험의 간경변이 없거나 대상성 간경변이 있는 대상 및 ASTRAL-4 시험의 비대상성 간경변 대상에서 민감도 15% 이상의 population sequencing 또는 deep sequencing 분석으로 확인된 baseline의 기존 NS5A 내성 연관 다형성(RAP) (NS5A 아미노산 위치 24, 28, 30, 31, 58, 92, 93에서 reference 서열과의 차이)과 재발률 간의 연관성을 탐색하기 위한 분석이 수행되었다.
간경변이 없는 대상 및 대상성 간경변 대상에서의 연구
소포스부비르 벨파타스비르 정제(400 mg/100 mg)로 12주간 치료받은 대상자 중 18%(37/209), 32%(38/117), 64%(149/232), 20%(56/274), 63%(73/115), 9%(3/34), 83%(35/42)가 각각 유전자형 1a, 1b, 2, 3, 4, 5, 6형 HCV에서 기저 바이러스가 NS5A RAPs를 가지고 있었다.
유전자형 1: 기저시점에 NS5A RAPs가 있었던 75명의 유전자형 1 대상자 중, 기저시점에 Q30R, L31M, H58P 다형성 및 대상성 간경변이 있었던 1명(1%)이 재발했다.
유전자형 3: ASTRAL-3에서 기저시점 NS5A RAPs가 있었던 56명의 유전자형 3 대상자 중 4명(7%)이 재발했다(기저시점 Y93H 3명, 기저시점 A30K 1명). 전반적으로, 기저시점에 Y93H 다형성이 있는 유전자형 3 대상자의 20%(3/15)가 재발했다.
HCV 유전자형 3 감염 대상자를 대상으로 한 임상시험의 통합 분석에서, 기저 NS5A Y93H 다형성의 유병률은 6%(104/1842)였다. Y93H 다형성이 있는 HCV 유전자형 3 감염 대상자 중 소포스부비르 벨파타스비르 정제(400 mg/100 mg)로 12주간 치료받은 간경변이 없는 대상자의 7%(2/28)가 재발했고, 대상성 간경변 대상자의 40%(6/15)가 바이러스 실패를 경험했다(재발 5명, 치료 중 1명).
유전자형 2, 4, 5, 6: 유전자형 2, 4, 5, 6 대상자는 모두 지속 바이러스 반응(SVR) 12에 도달했기 때문에, 기저 NS5A RAPs의 존재는 재발률에 영향을 미치지 않았다.
N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I, S282G + V321I를 포함한 기저 NS5B nucleoside analog inhibitor 내성 다형성을 가진 77명의 모든 대상자에서 SVR12가 달성되었다. 3상 임상시험에서 1% deep sequencing cutoff를 사용한 어떤 대상자의 기저 NS5B sequence에서도 소포스부비르 NS5B nucleoside analog inhibitor 내성 치환 S282T는 검출되지 않았다.
비대상성 간경변 대상자 연구
ASTRAL-4에서, 기저시점 NS5A RAPs의 유병률은 GT1, GT2, GT3, GT4 HCV 대상자에서 각각 24%(48/198), 60%(6/10), 11%(4/37), 63%(5/8)였다. 유전자형 2, 4, 6 대상자 중 재발한 경우는 없었다. 이 시험에는 유전자형 5 대상자가 없었다.
유전자형 1 대상자의 경우, 전반적인 재발률은 소포스부비르 벨파타스비르와 리바비린 12주 투여군(2%; 1/66)이 소포스부비르 벨파타스비르 12주 및 24주 투여군에 비해 수치상 더 낮았다. NS5A RAPs가 있는 대상자의 경우, 리바비린을 포함한 소포스부비르 벨파타스비르 12주 투여군에서 재발률은 NS5A RAPs가 없는 대상자의 2%(1/49)에 비해 0%(0/17)였다.
유전자형 3 대상자의 경우, 전반적인 바이러스 실패율은 소포스부비르 벨파타스비르와 리바비린 12주 투여군(15%; 2/13)이 소포스부비르 벨파타스비르 12주 및 24주 투여군에 비해 수치상 더 낮았다. 비대상성 간경변이 있는 유전자형 3 대상자에서 HCV NS5A RAPs의 영향을 확인하기에는 데이터가 불충분하다.
리바비린을 포함한 소포스부비르 벨파타스비르 12주 투여군의 3명의 대상자는 1% deep sequencing cutoff를 사용하여 기저 NS5B nucleoside analog inhibitor 다형성(N142T 및 L159F)을 가지고 있었고, 3명 모두 SVR12를 달성했다.
13 비임상 독성학
13.1 발암성, 변이원성, 생식능력 장애
발암성 및 변이원성
Sofosbuvir: Sofosbuvir는 in vitro 또는 in vivo 분석에서 유전 독성이 없었으며, 여기에는 박테리아 변이원성, 인간 말초 혈액 림프구를 사용한 염색체 이상, in vivo 마우스 소핵 분석이 포함되었습니다.
Sofosbuvir는 2년간의 마우스 연구(수컷에서 최대 200 mg/kg/day, 암컷에서 600 mg/kg/day)와 2년간의 랫드 연구(최대 750 mg/kg/day)에서 발암성이 없었으며, 이는 권장 인체 용량(RHD)에서 인체 노출에 비해 각각 수컷과 암컷에서 주요 순환 대사체 GS-331007의 노출이 약 3배 및 15배(마우스에서), 7배 및 9배(랫드에서)였습니다.
14 CLINICAL STUDIES
14.1 임상 시험 설명
표 12는 만성 C형 간염(HCV) 유전자형 1, 2, 3, 4, 5 및 6 감염 환자를 대상으로 리바비린 병용 여부에 관계없이 소포스부비르 및 벨파타스비르로 수행된 임상시험의 설계를 나타내고 있습니다. 시험 설계 및 권장 레지멘과 기간에 대한 자세한 설명은 [용법 및 투여 방법(2.2, 2.3, 및 2.4) 및 임상 연구(14.2, 14.3, 14.4, 14.5, 14.6, 14.7, 및 14.8)]을 참조하십시오.
| 시험 | 대상군 | 소포스부비르 및 벨파타스비르 그룹 및 대조군 (대상 환자 수) |
|---|---|---|
| TN = 치료 경험이 없는 환자; SOF = 소포스부비르; RBV = 리바비린; CP = Child-Pugh; ESRD = 말기 신부전; PWID = 주사 약물 남용자; MAT = 약물 치료요법. | ||
|
||
| ASTRAL-1* (NCT02201940) |
유전자형 1, 2, 4, 5, 6 치료 경험이 없거나 있는† 대상성 간경변증이 없거나 보상된 간경변증 환자 | 소포스부비르 및 벨파타스비르 12주(624명) 위약 12주(116명) |
| ASTRAL-2‡ (NCT02220998) |
유전자형 2 치료 경험이 없거나 있는† 대상성 간경변증이 없거나 보상된 간경변증 환자 | 소포스부비르 및 벨파타스비르 12주(134명) SOF + RBV 12주(132명) |
| ASTRAL-3‡ (NCT02201953) | 유전자형 3 치료 경험이 없거나 있는† 대상성 간경변증이 없거나 보상된 간경변증 환자 | 소포스부비르 및 벨파타스비르 12주(277명) SOF + RBV 24주(275명) |
| ASTRAL-5‡ (NCT02480712) |
유전자형 1, 2, 3, 4, 5, 6 HCV/HIV-1 동시감염 치료 경험이 없거나 있는† 대상성 간경변증이 없거나 보상된 간경변증 환자 | 소포스부비르 및 벨파타스비르 12주(106명) |
| ASTRAL-4‡ (NCT02201901) |
유전자형 1, 2, 3, 4, 5, 6 치료 경험이 없거나 있는† CP 등급 B 비대상성 간경변증 환자 | 소포스부비르 및 벨파타스비르 12주(90명) 소포스부비르 및 벨파타스비르 + RBV 12주(87명) 소포스부비르 및 벨파타스비르 24주(90명) |
| 2104‡ (NCT02781571) |
유전자형 1, 2, 3, 4 치료 경험이 없거나 있는§ 간이식 수혜자, 대상성 간경변증이 없거나 보상된 간경변증 환자 | 소포스부비르 및 벨파타스비르 12주(79명) |
| 4062‡ (NCT03036852) |
유전자형 1, 2, 3, 4, 6 치료 경험이 없거나 있는¶ 투석이 필요한 ESRD 환자, 대상성 간경변증이 없거나 보상된 간경변증 환자 | 소포스부비르 및 벨파타스비르 12주(59명) |
| SIMPLIFY‡ (NCT02336139) |
아편 사용 장애에 대한 약물 치료요법(MAT) 중인 환자를 포함한 유전자형 1, 2, 3, 4 주사 약물 남용자, 대상성 간경변증이 없거나 보상된 간경변증 환자 | 소포스부비르 및 벨파타스비르 12주(103명) |
| 1143‡ (NCT03022981) |
유전자형 1, 2, 3, 4, 6 치료 경험이 없거나 있는# 3세 이상 소아 환자 | 소포스부비르 및 벨파타스비르 12주(214명) |
ASTRAL-2 및 ASTRAL-3 시험에서 소포스부비르와 병용하였거나, ASTRAL-4 시험에서 소포스부비르 및 벨파타스비르와 병용할 때 리바비린의 용량은 체중에 기초하여(75kg 미만 환자는 1000mg/day로 분할 투여, 75kg 이상 환자는 1200mg/day로 분할 투여) 조정되었습니다. 리바비린의 용량 조절은 리바비린의 허가 사항에 따랐습니다. 혈청 HCV RNA 수치는 임상시험 기간 동안 정량 하한값(LLOQ)이 15 IU/mL인 COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV 검사(버전 2.0)로 측정하였습니다. SVR12(치료 종료 12주 후 HCV RNA LLOQ 미만)는 모든 시험의 일차 평가변수였습니다. 재발은 치료 종료 시점에 HCV RNA가 LLOQ 미만이었다가 치료 후 관찰 기간 동안 HCV RNA가 LLOQ 이상으로 정의합니다. 치료 중 바이러스 실패는 돌파감염, 반등현상 또는 무반응으로 정의합니다.
14.2 간경변이 없는 환자 및 대상성 간경변 환자에서의 임상시험
유전자형 1, 2, 4, 5 및 6형 HCV 감염 성인(ASTRAL-1)
ASTRAL-1은 간경변이 없거나 대상성 간경변이 있는 HCV 유전자형 1, 2, 4, 5 또는 6형 감염 환자에서 소포스부비르/벨파타스비르 정제(400 mg/100 mg) 12주 투여와 위약 12주 투여를 비교 평가한 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 시험이었다. HCV 유전자형 1, 2, 4 또는 6형 감염 환자는 5:1의 비율로 소포스부비르/벨파타스비르 또는 위약을 12주간 투여하는 군으로 무작위 배정되었다. HCV 유전자형 5형 감염 환자는 소포스부비르/벨파타스비르군에 등록되었다. 무작위 배정은 HCV 유전자형(1, 2, 4, 6형 및 미확인형)과 대상성 간경변의 유무에 따라 층화되었다.
인구통계학적 특성 및 기저 특성은 소포스부비르/벨파타스비르군과 위약군 간에 균형을 이루었다. 740명의 치료 대상자 중 중앙값 연령은 56세(범위: 18~82세)였고, 60%가 남성이었으며, 79%가 백인, 9%가 흑인이었다. 21%는 기저시 체질량지수가 30 kg/m2 이상이었고, HCV 유전자형 1, 2, 4, 5 또는 6형 감염 환자의 비율은 각각 53%, 17%, 19%, 5% 및 7%였다. 69%는 비-CC IL28B 대립유전자형(CT 또는 TT)이었고, 74%는 기저시 HCV RNA 수준이 800,000 IU/mL 이상이었으며, 19%는 대상성 간경변이 있었고, 32%는 치료 경험이 있었다.
표 13은 ASTRAL-1 시험에서 HCV 유전자형에 따른 소포스부비르/벨파타스비르 치료 대상자의 SVR12 및 기타 바이러스 반응을 제시하고 있다. 위약군에서는 SVR12를 달성한 대상자가 없었다.
| 소포스부비르/벨파타스비르 12주 (N=624) |
||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 총계 (모든 GT) (N=624) |
GT-1 | GT-2 (N=104) |
GT-4 (N=116) |
GT-5 (N=35) |
GT-6 (N=41) |
|||
| GT-1a (N=210) |
GT-1b (N=118) |
총계 (N=328) |
||||||
| GT = 유전자형; 위약군에서는 SVR12를 달성한 대상자가 없었다. | ||||||||
| SVR12 | 99% (618/624) | 98% (206/210) | 99% (117/118) | 98% (323/328) | 100% (104/104) | 100% (116/116) | 97% (34/35) | 100% (41/41) |
| SVR에 도달하지 않은 대상자의 결과 | ||||||||
| 치료 중 바이러스 실패 | 0/624 | 0/210 | 0/118 | 0/328 | 0/104 | 0/116 | 0/35 | 0/41 |
| 재발* | <1% (2/623) |
<1% (1/209) |
1% (1/118) |
1% (2/327) |
0/104 | 0/116 | 0/35 | 0/41 |
| 기타† | 1% (4/624) |
1% (3/210) |
0/118 | 1% (3/328) |
0/104 | 0/116 | 3% (1/35) |
0/41 |
유전자형 2형 HCV 감염 성인(ASTRAL-2)
ASTRAL-2는 유전자형 2형 HCV 감염 대상자에서 소포스부비르/벨파타스비르 정제(400 mg/100 mg) 12주 투여와 SOF+리바비린 12주 투여를 비교 평가한 무작위 배정, 공개 시험이었다. 대상자는 1:1 비율로 치료군에 무작위 배정되었다. 무작위 배정은 대상성 간경변의 유무 및 과거 치료 경험(치료 경험 없음 대 치료 경험 있음)에 따라 층화되었다.
인구통계학적 특성 및 기저 특성은 두 치료군 간에 균형을 이루었다. 266명의 치료 대상자 중 중앙값 연령은 58세(범위: 23~81세)였고, 59%가 남성이었으며, 88%가 백인, 7%가 흑인이었다. 33%는 기저시 체질량지수가 30 kg/m2 이상이었고, 62%는 비-CC IL28B 대립유전자형(CT 또는 TT)이었으며, 80%는 기저시 HCV RNA 수준이 800,000 IU/mL 이상이었다. 14%는 대상성 간경변이 있었고, 15%는 치료 경험이 있었다.
표 14는 ASTRAL-2 시험의 SVR12 및 기타 바이러스 반응을 제시하고 있다.
| 소포스부비르 및 벨パ타스비르 12주 (N=134) |
SOF + RBV 12주 (N=132) |
|
|---|---|---|
| SOF = 소포스부비르; RBV = 리바비린. | ||
| SVR12 | 99% (133/134) | 94% (124/132) |
| 치료 차이 +5.2%; 95% 신뢰구간 (+0.2% ~ +10.3%) |
||
| SVR 미달성 대상자의 결과 | ||
| 치료 중 바이러스 실패 | 0/134 | 0/132 |
| 재발* | 0/133 | 5% (6/132) |
| 기타† | 1% (1/134) | 2% (2/132) |
제노타입 3 HCV 감염 성인(ASTRAL-3)
ASTRAL-3은 제노타입 3 HCV 감염 대상자에서 소포스부비르 및 벨파타스비르 정제(400mg/100mg) 12주 치료와 SOF 및 리바비린 24주 치료를 비교 평가한 무작위 배정 공개 임상시험이었습니다. 대상자는 1:1 비율로 치료군에 무작위 배정되었습니다. 무작위 배정은 보상 간경화 동반 여부 및 이전 치료 경험(치료 경험 유무)을 층화변수로 하였습니다.
인구통계 및 기저 특성은 치료군 간에 균등하였습니다. 치료 받은 552명의 대상자 중 중간 연령은 52세(범위: 19~76세)였으며, 62%가 남성, 89%가 백인, 9%가 아시아인, 20%가 기저 체질량지수 30kg/m2 이상, 61%가 비-CC IL28B 대립유전자형(CT 또는 TT), 70%가 기저 HCV RNA 수치 800,000IU/mL 이상, 30%가 보상 간경화, 26%가 치료 경험이 있었습니다.
표 15는 ASTRAL-3 시험에서의 SVR12 및 기타 바이러스 반응 결과를 제시합니다.
| 소포스부비르 및 벨파타스비르 12주 (N=277) |
SOF + RBV 24주 (N=275) |
|
|---|---|---|
| SOF = 소포스부비르; RBV = 리바비린. | ||
| SVR12 | 95% (264/277) | 80% (221/275) |
| 치료 차이 +14.8%; 95% 신뢰구간 (+9.6% ~ +20.0%) |
||
| SVR 미달성 대상자의 결과 | ||
| 치료 중 바이러스 실패 | 0/277 | <1% (1/275) |
| 재발* | 4% (11/276) | 14% (38/272) |
| 기타† | 1% (2/277) | 5% (15/275) |
선정 하위그룹에서의 SVR12는 표 16에 제시되어 있습니다.
| 소포스부비르 및 벨파타스비르 12주 | 소포스부비르 + 리바비린 24주* | |||
|---|---|---|---|---|
| 치료 경험 없음 (N=206) |
치료 경험 있음 (N=71) |
치료 경험 없음 (N=201) |
치료 경험 있음 (N=69) |
|
| 소포스부비르 = sofosbuvir; 리바비린 = ribavirin. | ||||
| 간경화 없음 | 98% (160/163) | 94% (31/33)† | 90% (141/156) | 71% (22/31) |
| 보상성 간경화 | 93% (40/43) | 89% (33/37) | 73% (33/45) | 58% (22/38) |
14.3 HCV 및 HIV-1 동시감염 대상자에 대한 임상시험
ASTRAL-5는 공개 임상시험으로, 제노타입 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 HCV 감염 및 HIV-1 동시감염 대상자에게 소포스부비르 및 벨파타스비르 정제(400mg/100mg) 12주 투여를 평가하였다. 대상자들은 엠트리시타빈/테노포비르 디소프록실 푸마레이트 또는 아바카비르/라미부딘과 함께 아타자나비르/리토나비르, 다루나비르/리토나비르, 로피나비르/리토나비르, 릴피비린, 랄테그라비르 또는 엘비테그라비르/코비시스타트를 병용하는 안정적인 HIV-1 항레트로바이러스 요법을 받고 있었다.
총 106명의 대상자 중 중앙 연령은 57세(범위: 25~72세)였으며, 86%가 남성, 51%가 백인, 45%가 흑인이었다. 22%는 기저 체질량지수가 30kg/m2 이상이었으며 HCV 제노타입 1, 2, 3 및 4 감염 대상자 비율은 각각 74%, 10%, 11% 및 5%였다. 제노타입 5 또는 6인 대상자는 없었다. 77%가 비-CC IL28B 대립유전자(CT 또는 TT)를 가지고 있었고, 74%는 기저 HCV RNA 수치가 800,000 IU/mL 이상이었으며, 18%가 보상성 간경화가 있었고, 29%가 치료 경험자였다. 전체 평균 CD4+ 수치는 598세포/µL(범위: 183~1513세포/µL)였고, 57%의 대상자가 CD4+ 수치 500세포/μL 이상이었다.
표 17은 제노타입별로 ASTRAL-5 연구의 SVR12를 제시한다.
| 소포스부비르 및 벨파타스비르 12주 (N=106) |
|||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 총 (모든 GT) (N=106) |
GT-1 | GT-2 (N=11) |
GT-3 (N=12) |
GT-4 (N=5) |
|||
| GT-1a (N=66) |
GT-1b (N=12) |
총 (N=78) |
|||||
| SVR12 | 95% (101/106) |
95% (63/66) |
92% (11/12) |
95% (74/78) |
100% (11/11) |
92% (11/12) |
100% (5/5) |
| SVR 없는 대상자의 결과 | |||||||
| 치료 중 바이러스 실패 | 0/106 | 0/66 | 0/12 | 0/78 | 0/11 | 0/12 | 0/5 |
| 재발* | 2% (2/103) |
3% (2/65) |
0/11 | 3% (2/76) |
0/11 | 0/11 | 0/5 |
| 기타† | 3% (3/106) |
2% (1/66) |
8% (1/12) |
3% (2/78) |
0/11 | 8% (1/12) |
(0/5) |
치료 중 어떤 대상자도 HIV-1 반등이 발생하지 않았고 CD4+ 수치는 치료 중 안정적이었습니다.
14.4 대상성 간경화 환자의 임상 시험
ASTRAL-4는 스크리닝 시 Child-Pugh B 간경화를 가진 유전자형 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 HCV 감염 대상자를 대상으로 한 무작위 배정, 공개 라벨 시험이었습니다. 대상자는 1:1:1 비율로 12주 동안 소포스부비르 및 벨파타스비르 정제(400 mg/100 mg)(N=90), 12주 동안 소포스부비르 및 벨파타스비르 정제(400 mg/100 mg)와 리바비린(N=87), 또는 24주 동안 소포스부비르 및 벨파타스비르 정제(400 mg/100 mg)(N=90) 치료군으로 무작위 배정되었습니다. 무작위 배정은 HCV 유전자형(1, 2, 3, 4, 5, 6 및 불확정)에 따라 층화되었습니다.
인구통계학적 특성과 기저 특성은 치료군 간에 균등했습니다. 267명 치료 대상자 중 중앙 연령은 59세(범위: 40-73세)였으며, 70%는 남성, 90%는 백인, 6%는 흑인이었고, 42%는 기저 체질량지수가 최소 30 kg/m2이었습니다. 유전자형 1, 2, 3, 4 또는 6 HCV인 대상자 비율은 각각 78%, 4%, 15%, 3%, 1% 미만(1명)이었습니다. 유전자형 5 HCV 감염 대상자는 등록되지 않았습니다. 76%가 CC가 아닌 IL28B 대립유전자(CT 또는 TT)를 가지고 있었고, 56%가 기저 HCV RNA 수치가 최소 800,000 IU/mL였으며, 55%가 치료 경험이 있었고, 95%의 대상자가 기저 시 Model for End Stage Liver Disease(MELD) 점수가 15점 이하였습니다. 모든 대상자가 스크리닝 시 Child-Pugh B 간경화였지만, 6%와 4%의 대상자가 각각 치료 첫 날에 Child-Pugh A와 Child-Pugh C 간경화로 평가되었습니다.
리바비린과 함께 12주 동안 소포스부비르 및 벨파타스비르 치료는 12주 또는 24주 동안 소포스부비르 및 벨파타스비르 치료보다 수치상 높은 SVR12 비율을 나타냈습니다. 리바비린과 함께 12주 동안 소포스부비르 및 벨파타스비르 치료가 권장 용량 및 요법이므로, 12주 및 24주 소포스부비르 및 벨파타스비르 치료군의 결과는 제시되지 않습니다.
표 18은 ASTRAL-4 시험에서 리바비린과 함께 12주 동안 소포스부비르 및 벨파타스비르를 투여받은 대상자의 HCV 유전자형별 SVR12를 제시합니다. 유전자형 5 또는 6 HCV 대상자는 리바비린과 함께 12주 동안 소포스부비르 및 벨파타스비르를 투여받지 않았습니다.
| Sofosbuvir 및 Velpatasvir + RBV 12주 (N=87) | ||
|---|---|---|
| SVR12 | 바이러스 실패 (재발성 및 치료 중 실패) | |
| RBV = 리바비린. | ||
| 전체 SVR12* | 94% (82/87) | 3% (3/87) |
| 유전자형 1 | 96% (65/68) | 1% (1/68)† |
| 유전자형 1a | 94% (51/54) | 2% (1/54)† |
| 유전자형 1b | 100% (14/14) | 0% (0/14) |
| 유전자형 3 | 85% (11/13) | 15% (2/13)‡ |
Sofosbuvir 및 velpatasvir와 리바비린으로 치료받은 모든 유전자형 2 (N=4) 및 유전자형 4 (N=2) HCV 감염 환자가 SVR12를 달성했습니다.
14.5 간경화증이 없거나 보상성 간경화증이 있는 성인 간이식 수혜자 대상 임상시험
시험 2104는 개방형 임상시험으로, 간이식을 받은 HCV 감염 치료 초치료 및 재치료 성인 79명을 대상으로 sofosbuvir 및 velpatasvir 정제(400 mg/100 mg)를 12주 투여하여 평가했습니다. 유전자형 1, 2, 3 또는 4 HCV 감염 환자의 비율은 각각 47%, 4%, 44% 및 5%였습니다. 중앙 나이는 62세(범위: 45-81세)였고, 81%가 남성, 82%가 백인, 3%가 흑인, 15%가 아시아인이었으며, 28%가 기저 체질량지수가 30 kg/m2 이상이었습니다. 기저시점에서 18%가 보상성 간경화증이 있었고, 60%는 치료 경험이 있었습니다(모든 HCV NS5A 억제제 투여 경험이 있는 대상자는 제외). 병용 가능한 면역억제제는 타크로리무스, 마이코페놀레이트 모페틸, 사이클로스포린 및 아자티오프린이었습니다. 전체 SVR12율은 96%(76/79)였습니다. 12주간 sofosbuvir 및 velpatasvir 투여를 완료한 환자 중 2명은 바이러스 재발을 경험했습니다.
14.6 투석이 필요한 중증 신장애 환자 대상 임상시험
시험 4062는 개방형 임상시험으로, 말기 신부전으로 투석이 필요한 HCV 감염 성인 59명을 대상으로 sofosbuvir 및 velpatasvir 정제(400 mg/100 mg)를 12주 투여하여 평가했습니다. 유전자형 1, 2, 3, 4, 6 또는 불분명한 HCV 감염 환자의 비율은 각각 42%, 12%, 27%, 7%, 3%, 8%였습니다. 기저시점에서 29%의 환자가 간경화증이 있었고, 22%는 치료 경험이 있었습니다(모든 HCV NS5A 억제제 투여 경험이 있는 대상자는 제외). 92%가 혈액투석, 8%가 복막투석 중이었으며, 평균 투석 기간은 7년(범위: 0-40년)이었습니다. 전체 SVR률은 95%(56/59)였습니다. 12주간 sofosbuvir 및 velpatasvir 투여를 완료한 환자 중 1명이 바이러스 재발을 경험했습니다.
14.7 아편유사제 사용 장애를 위해 약물보조치료(MAT) 중인 주사 약물 사용자(PWID) 대상 임상시험
SIMPLIFY는 개방형 2상 임상시험으로, 주사 약물 사용자(최근 6개월 이내 자가 보고된 주사 약물 사용자로 정의) 103명을 대상으로 sofosbuvir 및 velpatasvir 정제(400 mg/100 mg)를 12주 투여하여 평가했으며, 그중 58명은 아편유사제 사용 장애를 위해 MAT를 받고 있었습니다. 유전자형 1, 2, 3 및 4 HCV 감염 환자의 비율은 각각 35%, 5%, 58%, 2%였습니다. 중앙 나이는 48세(범위: 24-67세)였고, 71%가 남성, 89%가 백인, 2%가 흑인이었습니다. 기저시점에서 74%와 26%는 최근 한 달 동안 각각 주사 약물 사용 또는 매일 주사 약물 사용을 보고했고, 56%의 기저 HCV RNA 수준은 800,000 IU/mL 이상이었으며, 10%가 보상성 간경화증이 있었고, 모든 대상자가 SOF 또는 HCV NS5A 억제제 투여 경험이 없었습니다. 아편유사제 사용 장애를 위해 MAT를 받는 환자는 sofosbuvir 및 velpatasvir와 함께 메타돈(76%) 및 부프레노르핀 날록손(17%)을 병용했습니다. 전체 SVR률은 94%(97/103)였습니다. 1명의 환자는 sofosbuvir 및 velpatasvir 치료를 완료했지만 계통발생학적으로 다른 바이러스에 재감염되었고, SVR12를 달성하지 못한 나머지 5명의 환자는 바이러스 실패 기준에 부합하지 않았습니다.
14.8 소아 환자 대상 임상시험
1일 1회 sofosbuvir 및 velpatasvir를 12주 투여한 유효성은 간경화증이 없거나 보상성 간경화증이 있는 유전자형 1, 2, 3, 4 또는 6 HCV 감염 치료 초치료(N=188) 또는 치료 경험(N=26) 소아 환자 214명을 대상으로 한 개방형 시험(연구 1143)에서 평가되었습니다.
12세 이상 18세 미만 환자: sofosbuvir 및 velpatasvir는 유전자형 1, 2, 3, 4 또는 6 HCV 감염 12세 이상 18세 미만 환자 102명에서 평가되었습니다. 이들 중 80명(78%)은 치료 초치료 환자였고 22명(22%)은 치료 경험 환자였습니다. 중앙 나이는 15세(범위: 12-17세)였고, 51%가 여성, 73%가 백인, 9%가 흑인, 11%가 아시아인이었으며, 14%가 히스패닉/라티노였습니다. 평균 체질량지수는 23 kg/m2(범위: 13-49 kg/m2)였고, 평균 체중은 61 kg(범위: 22-147 kg)이었으며, 58%의 기저 HCV RNA 수준이 800,000 IU/mL 이상이었고, 유전자형 1, 2, 3, 4 또는 6 HCV 감염 환자 비율은 각각 74%, 6%, 12%, 2%, 6%였으며, 알려진 간경화증 환자는 없었습니다. 대다수 환자(89%)는 수직 감염으로 인한 것이었습니다.
Subjects 12 Years to <18 Years of Age: 유전자형 1 HCV 감염이 있는 대상자에서 SVR 비율은 93% (71/76)였으며 유전자형 2 (6/6), 유전자형 3 (12/12), 유전자형 4 (2/2) 및 유전자형 6 (6/6) HCV 감염이 있는 대상자에서는 100%였습니다. 한 명의 대상자가 4주차에 치료를 중단했고 이후 재발했습니다. SVR12를 달성하지 못한 나머지 4명의 대상자는 바이러스 실패 기준을 충족하지 않았습니다(추적 관찰 누락).
6세 이상 12세 미만의 대상자: Sofosbuvir와 velpatasvir는 유전자형 1, 2, 3 또는 4 HCV 감염이 있는 6세 이상 12세 미만의 대상자 71명에서 평가되었습니다. 이 대상자 중 67명(94%)은 치료 경험이 없었고 4명(6%)은 치료 경험이 있었습니다. 중앙값 연령은 8세(범위: 6~11세)였습니다. 대상자의 54%가 여성이었고, 90%는 백인, 6%는 흑인, 1%는 아시아인이었습니다. 10%는 히스패닉/라티노였습니다. 평균 체질량지수는 17kg/m2(범위: 13~31kg/m2)였고 평균 체중은 30kg(범위: 18~78kg)이었습니다. 48%는 800,000IU/mL 이상의 기저 HCV RNA 수치를 보였습니다. 유전자형 1, 2, 3 또는 4 HCV 감염 대상자의 비율은 각각 76%, 3%, 15%, 6%였습니다. 확인된 간경변증 대상자는 없었습니다. 대부분의 대상자(94%)는 수직 감염되었습니다.
유전자형 1 HCV 감염 대상자에서 SVR 비율은 93% (50/54), 유전자형 3 HCV 감염 대상자에서 91% (10/11), 유전자형 2 (2/2) 및 유전자형 4 (4/4) HCV 감염 대상자에서 100%였습니다. 한 명의 대상자는 치료 중 바이러스 실패가 있었습니다. SVR12를 달성하지 못한 나머지 4명의 대상자는 바이러스 실패 기준을 충족하지 않았습니다(추적 관찰 누락).
3세 이상 6세 미만의 대상자: Sofosbuvir와 velpatasvir는 유전자형 1, 2, 3 또는 4 HCV 감염이 있는 치료 경험이 없는 3세 이상 6세 미만의 대상자 41명에서 평가되었습니다. 중앙값 연령은 4세(범위: 3~5세)였습니다. 대상자의 59%가 여성이었고, 78%는 백인, 7%는 흑인이었습니다. 10%는 히스패닉/라티노였습니다. 평균 체질량지수는 17.0kg/m2(범위: 13.9~22.0kg/m2)였고 평균 체중은 19kg(범위: 13~35kg)이었습니다. 49%는 800,000IU/mL 이상의 기저 HCV RNA 수치를 보였습니다. 유전자형 1, 2, 3 또는 4 HCV 감염 대상자의 비율은 각각 78%, 15%, 5%, 2%였습니다. 확인된 간경변증 대상자는 없었습니다. 대부분의 대상자(98%)는 수직 감염되었습니다.
모든 대상자의 SVR12 비율은 83% (34/41)였습니다. 유전자형 1 HCV 감염 대상자에서 88% (28/32), 유전자형 2 HCV 감염 대상자에서 50% (3/6), 유전자형 3 (2/2) 및 유전자형 4 (1/1) HCV 감염 대상자에서 100%였습니다. 치료를 완료한 34명의 대상자 중 누구도 바이러스 실패를 경험하지 않았습니다. SVR12를 달성하지 못한 나머지 7명의 대상자 중 5명은 1일차에, 1명은 7일차에, 1명은 20일차에 치료를 중단했습니다 [이상 반응 (6.1) 참조].
16 공급 형태/보관 및 취급
각 sofosbuvir 및 velpatasvir 정제는 sofosbuvir 400mg과 velpatasvir 100mg을 함유하고 있으며, 분홍색의 다이아몬드형 필름코팅정제로 한 면에는 “ASE”, 다른 한 면에는 “9761”이 음각되어 있습니다. 각 carton에는 28정(14정씩 들어있는 2개의 blister card)이 들어있습니다(NDC 72626-2701-1).
17 환자 상담 정보
환자에게 FDA 승인 환자 라벨(환자 정보 및 사용 지침)을 읽도록 권고합니다.
HCV와 HBV에 동시 감염된 환자에서 B형 간염 바이러스 재활성화 위험
HCV 감염 치료 중 또는 치료 후 HBV에 동시 감염된 환자에서 HBV 재활성화가 발생할 수 있음을 환자에게 알립니다. 환자에게 HBV 감염 병력이 있는 경우 의료 서비스 제공자에게 알리도록 권고합니다 [경고 및 주의사항 (5.1) 참조].
Amiodarone과 병용투여 시 심각한 증상성 서맥
환자에게 실신 직전 또는 실신, 현기증 또는 어지러움, 권태감, 쇠약, 과도한 피로, 숨가쁨, 가슴 통증, 혼란 또는 기억력 문제와 같은 서맥 증상이 나타나면 즉시 의학적 평가를 받도록 권고합니다 [경고 및 주의사항 (5.2), 이상반응 (6.2), 약물 상호작용 (7.3) 참조].
약물 상호작용
Sofosbuvir와 velpatasvir가 다른 약물과 상호작용할 수 있음을 환자에게 알립니다. 환자에게 St. John’s wort를 포함한 다른 처방약 또는 비처방약 또는 허브 제품 사용을 의료 서비스 제공자에게 보고하도록 권고합니다 [경고 및 주의사항 (5.2, 5.3) 및 약물 상호작용 (7) 참조].
투여
환자에게 sofosbuvir와 velpatasvir를 음식과 관계없이 규칙적인 복용 일정에 따라 하루에 한 번 복용하도록 권고합니다. 복용을 놓치거나 건너뛰지 않고 의사가 권장하는 기간 동안 sofosbuvir와 velpatasvir를 복용하는 것이 중요함을 환자에게 알립니다.
Sofosbuvir와 velpatasvir (EPCLUSA) 경구 펠렛의 경우 환자 또는 간병인에게 올바른 용량 준비를 위한 사용 지침을 읽고 따르도록 권고합니다 [용법 용량 (2.4, 2.5) 참조].
임신
환자에게 sofosbuvir, velpatasvir 및 ribavirin 병용요법 중 및 치료 완료 후 6개월 동안 임신을 피하도록 권고합니다. 임신이 발생한 경우 즉시 의료 서비스 제공자에게 알리도록 환자에게 알립니다 [특정 집단에서의 사용 (8.1) 참조].
SPL 미분류 섹션
제조사:
Asegua Therapeutics LLC
Gilead Sciences, Inc.의 계열사
Foster City, CA 94404
Asegua는 Asegua Therapeutics LLC의 상표입니다. 여기에 언급된 다른 모든 상표는 해당 소유자의 자산입니다.
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환자 투약 안내서
| 이 환자 정보는 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다. | 개정: 2021년 6월 | ||
| 환자 정보 소포스부비르와 벨파타스비르 (soe fos’ bue vir and vel pat’ as vir) 정제 (400 mg/100 mg) EPCLUSA®의 허가 제네릭 |
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| 중요: 소포스부비르와 벨파타스비르를 리바비린과 함께 복용하는 경우, 리바비린에 대한 약물 안내서도 읽어야 합니다. | |||
| 소포스부비르와 벨파타스비르에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇인가요? 소포스부비르와 벨파타스비르는 심각한 부작용을 일으킬 수 있습니다. 여기에는 다음이 포함됩니다: B형 간염 바이러스 재활성화: 소포스부비르와 벨파타스비르로 치료를 시작하기 전에, 의료 제공자는 B형 간염 바이러스 감염 여부를 확인하기 위해 혈액 검사를 할 것입니다. 과거에 B형 간염 바이러스 감염이 있었다면, 소포스부비르와 벨파타스비르로 C형 간염 바이러스를 치료하는 동안이나 이후에 B형 간염 바이러스가 다시 활성화될 수 있습니다. B형 간염 바이러스의 재활성화는 간 부전 및 사망을 포함한 심각한 간 문제를 일으킬 수 있습니다. 의료 제공자는 소포스부비르와 벨파타스비르 치료 중 및 치료를 중단한 후 B형 간염 바이러스 재활성화 위험이 있는지 모니터링할 것입니다. 부작용에 대한 자세한 내용은 “소포스부비르와 벨파타스비르의 가능한 부작용은 무엇인가요?” 섹션을 참조하십시오. |
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| 소포스부비르와 벨파타스비르는 무엇인가요? 소포스부비르와 벨파타스비르는 다음과 같은 성인 및 3세 이상 어린이의 만성(오랫동안 지속되는) C형 간염 바이러스(HCV) 유전자형 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 감염 치료에 사용되는 처방약입니다:
3세 미만 어린이에 대한 소포스부비르와 벨파타스비르의 안전성과 유효성은 알려져 있지 않습니다. |
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소포스부비르와 벨파타스비르를 복용하기 전에 다음을 포함한 모든 의학적 상태에 대해 의료 제공자에게 알리십시오:
처방약 및 비처방약, 비타민제, 허브 보조제를 포함하여 복용 중인 모든 약에 대해 의료 제공자에게 알리십시오. 소포스부비르와 벨파타스비르 및 기타 약물은 서로 영향을 미칠 수 있습니다. 이로 인해 소포스부비르와 벨파타스비르 또는 다른 약물이 체내에 너무 많거나 부족할 수 있습니다. 이는 소포스부비르와 벨파타스비르 또는 다른 약물의 작용 방식에 영향을 미치거나 부작용을 유발할 수 있습니다.
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소포스부비르와 벨파타스비르는 어떻게 복용해야 하나요?
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| 소포스부비르와 벨파타스비르(EPCLUSA) 경구용 펠렛을 자녀에게 어떻게 주어야 하나요? 소포스부비르와 벨파타스비르(EPCLUSA) 경구용 펠렛 용량을 주거나 복용하는 방법에 대한 자세한 내용은 사용 설명서를 참조하십시오.
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| 소포스부비르와 벨파타스비르의 가능한 부작용은 무엇인가요? 소포스부비르와 벨파타스비르는 다음과 같은 심각한 부작용을 일으킬 수 있습니다:
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이것들은 sofosbuvir 및 velpatasvir의 가능한 모든 부작용은 아닙니다. |
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Sofosbuvir 및 velpatasvir 정제는 어떻게 보관해야 합니까?
Sofosbuvir 및 velpatasvir 정제와 모든 약은 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오. |
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| Sofosbuvir 및 velpatasvir의 안전하고 효과적인 사용에 대한 일반 정보 약물은 때때로 환자 정보 전단지에 나열된 것 이외의 목적으로 처방됩니다. Sofosbuvir 및 velpatasvir를 처방되지 않은 상태에 사용하지 마십시오. 증상이 동일하더라도 다른 사람에게 sofosbuvir 및 velpatasvir를 주지 마십시오. 해를 끼칠 수 있습니다. 의료 전문가를 위해 작성된 sofosbuvir 및 velpatasvir에 대한 정보는 의료 제공자 또는 약사에게 문의할 수 있습니다. |
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| Sofosbuvir 및 velpatasvir 정제(400mg/100mg)의 성분은 무엇입니까? 활성 성분: sofosbuvir 및 velpatasvir 비활성 성분: copovidone, croscarmellose sodium, magnesium stearate 및 microcrystalline cellulose. 정제 필름 코팅에는 다음이 포함됩니다: iron oxide red, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, talc 및 titanium dioxide. 제조사: Asegua Therapeutics LLC, Gilead Sciences, Inc.의 계열사, Foster City, CA 94404 자세한 내용은 1-800-445-3235로 전화하거나 www.asegua.com을 방문하십시오. Asegua는 Asegua Therapeutics LLC의 상표입니다. 여기에 언급된 다른 모든 상표는 해당 소유자의 자산입니다. 208341-AG-010 |
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주요 표시 패널 – 14정 블리스터 카드 카톤
NDC 72626-2701-1
ASEGUA™
THERAPEUTICS
Sofosbuvir and Velpatasvir
400 mg/100 mg
정제
1일 1회 1정 복용
처방전 전용
약사 참고사항:
약국 라벨로 ALERT 박스를 덮지 마십시오.
ALERT: Sofosbuvir and Velpatasvir와 함께 복용해서는 안 되는
약에 대해 알아보십시오
내용물:
28정: 블리스터 카드 1개당 14정이 포함된 블리스터 카드 2개
Epclusa®의 공인 generic
