6.2 면역원성

모든 치료용 단백질과 마찬가지로 면역원성이 발생할 가능성이 있습니다. 항체 형성의 검출은 검사의 민감도와 특이도에 크게 의존합니다. 또한, 검사에서 관찰된 항체(중화 항체 포함) 양성률은 검사 방법, 샘플 취급, 샘플 수집 시기, 동반 약물 및 기저 질환을 포함한 여러 요인의 영향을 받을 수 있습니다. 이러한 이유로, 아래에 설명된 시험에서 golimumab에 대한 항체 발생률을 다른 시험에서의 항체 발생률 또는 다른 제품과 비교하는 것은 오해의 소지가 있을 수 있습니다.

효소 면역 분석법(EIA)을 사용하여, 시험 RA에서 24주까지 MTX와 함께 SIMPONI ARIA를 IV 투여한 후 golimumab 치료를 받은 13명(3%)의 환자에서 golimumab에 대한 항체가 검출되었으며, 이 중 모두 중화 항체였습니다.

golimumab에 대한 항체를 검출하기 위한 약물 내성 효소 면역 분석법(약물 내성 EIA)이 개발 및 검증되었습니다. 이 방법은 원래 EIA 방법보다 약 16배 더 민감하며, 혈청에서 golimumab의 간섭이 적습니다. 시험 RA, PsA, AS 및 pJIA에서 약물 내성 EIA 방법을 사용하여 약 6개월 동안 golimumab에 대한 항체 발생률은 각각 21%, 19%, 19% 및 31%였습니다. 검사한 경우, 약 1/3에서 1/2이 중화 항체였습니다.

golimumab에 대한 항체가 발생한 RA, PsA, AS 및 pJIA 환자는 일반적으로 golimumab의 안정 상태 혈청 농도가 낮았습니다

[

임상 약리학(12.3) 참조

6.3 시판 후 경험

다음 부작용은 golimumab의 시판 후 사용 중에 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 인구 집단에서 자발적으로 보고되기 때문에, 항상 발생 빈도를 신뢰할 수 있게 추정하거나 golimumab 노출과의 인과 관계를 확립할 수 있는 것은 아닙니다.

일반적인 장애 및 투여 부위 상태:주입 관련 반응

[

경고 및 주의 사항(5.11) 참조

양성 및 악성 신생물:흑색종, 머클 세포 암

[

경고 및 주의 사항(5.2) 참조

면역 체계 장애:심각한 전신 과민 반응(아나필락시스 반응 포함)

[

경고 및 주의 사항(5.11) 참조

, 사르코이드증

호흡기, 흉곽 및 종격 장애:간질성 폐 질환

피부 및 피하 조직 장애:피부 박리, 지루성 피부염, 수포성 피부 반응

7.1 Methotrexate

SIMPONI ARIA는 RA 치료를 위해 MTX와 함께 사용해야 합니다.

[

임상 연구 (14.1) 참조]

. IV 투여 후, methotrexate의 병용 투여는 모집단 약동 동태학 (PK) 분석에 따라 SIMPONI ARIA의 청소율을 약 9% 감소시킵니다. 또한, methotrexate의 병용 투여는 golimumab에 대한 항체의 생성을 감소시켜 SIMPONI ARIA 청소율을 감소시킵니다.

7.2 RA, PsA, AS 및 pJIA에 대한 생물학적 제제

추가적인 이점 없이 anakinra 또는 abatacept와 함께 사용되는 다른 TNF 차단제의 임상 RA 연구에서 심각한 감염 위험이 증가한 것으로 나타났습니다. 따라서 abatacept 또는 anakinra를 포함한 다른 생물학적 제제와 함께 SIMPONI ARIA를 사용하는 것은 권장되지 않습니다.

[

경고 및 주의 사항 (5.6 및

5.7) 참조]

. 또한 TNF 차단제로 후속 치료를 받은 rituximab으로 치료받은 RA 환자에서 더 높은 비율의 심각한 감염이 관찰되었습니다. 감염 위험이 증가할 가능성이 있으므로 RA, PsA, AS 및 pJIA를 치료하도록 승인된 생물학적 제제와 함께 SIMPONI ARIA를 동시에 사용하는 것은 권장되지 않습니다.

7.3 생백신/치료 감염원

생백신은 SIMPONI ARIA와 동시에 투여해서는 안 됩니다.

[

경고 및 주의 사항 (5.10) 참조]

.

치료 감염원은 SIMPONI ARIA와 동시에 투여해서는 안 됩니다.

[

경고 및 주의 사항 (5.10) 참조]

.

임신 중에 SIMPONI ARIA로 치료받은 여성에게서 태어난 영아는 최대 6개월 동안 감염 위험이 증가할 수 있습니다. SIMPONI ARIA에 노출된 영아에게 생백신을 투여하는 것은

자궁 내에서는 산모가 임신 중 마지막으로 SIMPONI ARIA를 주입한 후 6개월 동안 권장되지 않습니다.

[

경고 및 주의 사항 (5.10),

특정 집단에서의 사용 (8.1) 참조]

.

7.4 Cytochrome P450 기질

CYP450 효소의 형성은 만성 염증 중에 사이토카인(예: TNFα) 수치가 증가하여 억제될 수 있습니다. 따라서 golimumab와 같이 사이토카인 활성을 길항하는 분자의 경우 CYP450 효소의 형성이 정상화될 수 있을 것으로 예상됩니다. 치료 지수가 좁은 CYP450 기질로 치료받는 환자에서 SIMPONI ARIA를 시작하거나 중단할 때 효과(예: 와파린) 또는 약물 농도(예: 사이클로스포린 또는 테오필린)를 모니터링하는 것이 좋으며 필요에 따라 약물 제품의 개별 용량을 조정할 수 있습니다.

8.1 임신

8.2 수유

8.4 소아에서의 사용

활동성 다관절형 소아 특발성 관절염 및 PsA에 대한 SIMPONI ARIA의 안전성 및 유효성은 2세 이상의 소아 환자에서 확립되었습니다.

이러한 연령대에서의 SIMPONI ARIA 사용은 RA 및 PsA 성인 환자를 대상으로 한 적절하고 잘 통제된 SIMPONI ARIA 연구, 활동성 다관절염이 있는 RA 및 PsA 성인 환자와 JIA 소아 환자의 약동학 데이터, 활동성 다관절염이 있는 2~<18세 JIA 소아 환자 127명을 대상으로 한 임상 연구의 안전성 데이터에 의해 뒷받침됩니다. 관찰된 용량 전(최저) 농도는 일반적으로 RA 및 PsA 성인 환자와 활동성 다관절염이 있는 JIA 소아 환자 간에 비슷하며, PK 노출은 성인 PsA 환자와 PsA 소아 환자 간에 비슷할 것으로 예상됩니다.

[

이상반응(6.1),

임상 약리학(12.3) 및

임상 연구(14.2,

14.4) 참조]

.

골리무맙 및 기타 TNF 차단제로 치료받은 소아, 청소년 및 청년에서 악성 종양(일부는 치명적)이 보고되었습니다.

[

경고 및 주의사항(5.2) 참조].

2세 미만의 소아 환자에서의 안전성 및 유효성은 pJIA 또는 PsA에서 확립되지 않았습니다. pJIA 및 PsA 이외의 질환이 있는 소아 환자에서의 SIMPONI ARIA의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다.

8.5 노인에서의 사용

Trial RA에서 65세 이상의 환자 수가 너무 적어 SIMPONI ARIA로 치료받은 더 젊은 환자와 비교할 수 없었습니다. 일반적으로 노인 인구에서 감염 발생률이 더 높기 때문에 노인 환자에게 SIMPONI ARIA를 투여할 때는 주의해야 합니다.

12.1 작용 기전

골리무맙은 인간 TNFα의 가용성 및 막 결합 생체 활성 형태 모두에 결합하는 인간 단클론 항체입니다. 이 상호 작용은 TNFα가 수용체에 결합하는 것을 방지하여 TNFα(사이토카인 단백질)의 생물학적 활성을 억제합니다. 골리무맙 항체가 다른 TNF 수퍼패밀리 리간드에 결합한다는 증거는 없었습니다. 특히, 골리무맙 항체는 인간 림포톡신에 결합하거나 중화하지 않았습니다. 골리무맙은 보체 또는 효과 세포가 존재하는 경우 막 결합 TNF를 발현하는 인간 단핵구를 용해시키지 않았습니다.

혈액, 활막 및 관절에서 TNFα 수치가 상승하면 류마티스 관절염, 건선성 관절염 및 강직성 척추염과 같은 여러 만성 염증성 질환의 병태 생리에 관여하는 것으로 밝혀졌습니다. TNFα는 이러한 질환의 특징인 관절 염증의 중요한 매개체입니다. 골리무맙은 여러 생체 분석에서 TNF에 의해 매개되는

in vitro생물학적 효과를 조절했으며, 여기에는 백혈구 침윤에 책임이 있는 부착 단백질(E-셀렉틴, ICAM-1 및 VCAM-1)의 발현과 염증성 사이토카인(IL-6, IL-8, G-CSF 및 GM-CSF)의 분비가 포함됩니다. 이러한 발견의 임상적 관련성은 알려져 있지 않습니다.

12.2 약력학

RA 환자에서 SIMPONI ARIA로 치료한 후 기저치에서 조직 금속 단백질 분해 효소 억제제-1(TIMP-1), 기질 금속 단백질 분해 효소-1(MMP-1), 기질 금속 단백질 분해 효소-3(MMP-3), 레지스틴, 인터루킨-6(IL-6), 대식세포 염증성 단백질-1(MIP-1b), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 혈청 아밀로이드 A(SAA), S100A12 및 고감도 C-반응성 단백질(hsCRP)이 감소하는 것으로 나타났습니다. 반대로, 기저치에서 타르트레이트 내성 산성 포스파타제(TRAP-5b)가 증가하는 것으로 나타났습니다. 이 정보의 임상적 관련성은 알려져 있지 않습니다.

12.3 약동학

골리무맙은 단일 정맥 주사 후 0.1~10.0mg/kg의 용량 범위에서 RA 환자에서 용량에 비례하는 약동학을 나타냈습니다.

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 손상

Golimumab의 발암 가능성을 평가하기 위한 장기 동물 연구는 수행되지 않았습니다. Golimumab을 이용한 돌연변이 유발성 연구는 수행되지 않았습니다. 최대 40mg/kg 용량의 유사한 항마우스 TNFα 항체를 일주일에 한 번 정맥 주사 경로로 투여한 마우스에서 수행된 생식력 연구에서 생식력 손상은 나타나지 않았습니다.

14.1 류마티스 관절염

SIMPONI ARIA의 효능 및 안전성은 중등도에서 중증의 활동성 RA 환자 592명(18세 이상)을 대상으로 한 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 대조 임상시험(Trial RA, NCT00973479)에서 평가되었습니다. 이 환자들은 MTX 병용 요법에도 불구하고 질환이 활동적이었으며 이전에 생물학적 TNF 차단제로 치료받은 적이 없었습니다. 환자들은 미국 류마티스 학회(ACR) 기준에 따라 연구 약물 투여 최소 3개월 전에 진단받았으며 최소 6개의 부종 관절과 6개의 압통 관절이 있어야 했습니다. 환자들은 무작위로 배정되어 매주 유지 MTX 용량(15–25mg) 외에 0주, 4주, 그 이후 8주마다 30분 동안 SIMPONI ARIA 2mg/kg(N=395) 또는 위약(N=197)을 정맥 주입받았습니다. 위약 + MTX를 투여받은 모든 환자는 24주 후에 SIMPONI ARIA + MTX를 투여받았지만, 모든 환자가 108주 동안 치료를 완료할 때까지 시험은 계속 맹검되었습니다. 효능 데이터는 52주까지 수집 및 분석되었습니다. 환자들은 안정적인 저용량 코르티코스테로이드(프레드니손 10mg/일 이하) 및/또는 NSAID를 병용할 수 있었습니다. 세포독성제 또는 기타 생물학적 제제를 포함한 기타 DMARD의 사용은 금지되었습니다.

Trial RA의 1차 평가변수는 14주차에 ACR 20 반응을 달성한 환자의 비율이었습니다. Trial RA에서 대상의 대부분은 여성(82%)이었고 백인(80%)이었으며, 평균 연령은 52세였고 평균 체중은 70kg이었습니다. 평균 질병 기간은 4.7년이었고 환자의 50%는 과거에 MTX 이외의 DMARD를 최소 1개 이상 사용했습니다. 기저 시점에서 환자의 81%가 NSAID를 병용했고 81%가 저용량 코르티코스테로이드(프레드니손 10mg/일 이하)를 투여받았습니다. 평균 기저 시점 DAS28-CRP는 5.9였고 평균 기저 시점 van der Heijde-Sharp 점수는 28.5였습니다.

임상 반응

표 2에 나와 있듯이 위약 + MTX로 치료받은 환자에 비해 SIMPONI ARIA + MTX 병용 요법으로 치료받은 환자의 비율이 14주차에 ACR 20에 도달하고 24주차에 ACR 50에 도달한 비율이 더 높았습니다. Trial RA에서 방문별 ACR 20 반응을 달성한 환자의 비율은 그림 1에 나와 있습니다.

표 2: Trial RA – ACR 반응을 보인 환자의 비율

Trial RA MTX에도 불구하고 활동성 RA
	위약 + MTX	SIMPONI ARIA + MTX	95% CI *
* 비율의 차이. † N은 무작위 배정된 환자를 나타냅니다.
N †	197	395
ACR 20
14주차	25%	59%	25.9, 41.4
24주차	32%	63%	23.3, 39.4
ACR 50
14주차	9%	30%	15.3, 27.2
24주차	13%	35%	15.1, 28.4
ACR 70
14주차	3%	12%	5.3, 13.4
24주차	4%	18%	8.8, 18.1

그림 1: Trial RA – 시간 경과에 따른 ACR 20 반응을 달성한 환자의 비율: 무작위 배정된 환자

	이 분석은 ITT 모집단을 기반으로 합니다. 결측치는 LOCF를 사용하여 처리했습니다. 효능 부족으로 치료를 중단한 환자와 금지된 약물을 시작했거나 16주차에 관절 수에서 최소 10%의 개선을 달성하지 못한 환자는 반응자가 아닌 것으로 계산되었습니다.

표 3에 나타난 바와 같이, 시험 RA에서 SIMPONI ARIA + MTX 군의 ACR 반응 기준의 모든 구성 요소에 대한 개선은 위약 + MTX 군에 비해 더 컸습니다.

표 3: 시험 RA ─ 14주차의 ACR 반응 구성 요소

시험 RA MTX에도 불구하고 활동성 RA
	위약 + MTX	SIMPONI ARIA + MTX
참고: 모든 값은 평균입니다.
* N은 무작위 배정된 환자를 나타냅니다. 각 평가 변수에 대해 평가 가능한 실제 환자 수는 다를 수 있습니다.
N *	197	395
부은 관절 수(0–66)
기준선	15	15
14주차	11	6
압통 관절 수(0–68)
기준선	26	26
14주차	20	13
환자의 통증 평가(0–10)
기준선	6.5	6.5
14주차	5.6	3.9
환자의 질병 활동도에 대한 전반적 평가(0–10)
기준선	6.5	6.5
14주차	5.5	4.0
의사의 질병 활동도에 대한 전반적 평가(0–10)
기준선	6.3	6.2
14주차	4.9	3.1
HAQ 점수(0–3)
기준선	1.6	1.6
14주차	1.4	1.1
CRP(mg/dL)(0–1)
기준선	2.2	2.8
14주차	1.8	0.9

14주차에 DAS28-CRP 2.6 미만으로 측정했을 때, SIMPONI ARIA + MTX로 치료받은 환자의 더 많은 비율이 위약 + MTX 그룹에 비해 낮은 수준의 질병 활성도를 달성했습니다(15% 대 5%, 차이에 대한 95% CI [6.3%, 15.5%]).

14.2 건선성 관절염

SIMPONI ARIA의 효능 및 안전성은 NSAID 또는 DMARD 치료에도 불구하고 활동성 건선성 관절염이 있는 18세 이상 환자 480명을 대상으로 한 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 시험에서 평가되었습니다(시험 PsA, NCT02181673). 이전에 생물학적 제제로 치료받은 적이 있는 환자는 허용되지 않았습니다. 이 시험에 참여한 환자는 최소 6개월 동안 PsA 진단을 받았고 활동성 질환의 증상[부은 관절 ≥5개 및 압통 관절 ≥5개 및 CRP 수치 ≥ 0.6mg/dL]이 있었습니다. 환자들은 0주, 4주, 12주 및 20주에 30분 동안 SIMPONI ARIA 2mg/kg(N=241) 또는 위약(N=239)을 정맥 내 주입받도록 무작위 배정되었습니다. 위약을 투여받은 모든 환자는 24주, 28주, 그 이후 8주마다 52주까지 SIMPONI ARIA를 투여받았습니다. SIMPONI ARIA 치료 그룹의 환자들은 28주, 그 이후 8주마다 52주까지 SIMPONI ARIA 주입을 계속 받았습니다.

환자들은 시험 기간 동안 안정적인 용량의 MTX, NSAID 및 저용량 경구 코르티코스테로이드(프레드니손 1일 10mg 이하에 해당)를 계속 투여받을 수 있었습니다. 세포독성제 또는 기타 생물학적 제제를 포함한 기타 DMARD의 사용은 금지되었습니다.

1차 평가 변수는 14주차에 ACR 20 반응을 달성한 환자의 비율이었습니다.

류마티스 결절이 없는 다관절염(44%), 비대칭성 말초 관절염(19%), 원위 지골 관절 침범(8.1%), 말초 관절염을 동반한 강직성 척추염(25%), 절단성 관절염(4.8%)을 포함하여 각 아형의 PsA 환자가 등록되었습니다. PsA 질환의 중앙값 기간은 3.5년이었고, 환자의 86%는 이전에 MTX를 사용했으며, 환자의 35%는 과거에 적어도 하나 이상의 다른 DMARD를 투여받았습니다. 기준선에서 환자의 76%와 54%는 각각 힘줄염과 손가락염이 있었습니다. 기준선에서 총 수정 vdH-S 점수의 중앙값은 15.5였습니다. 시험 기간 동안 사용된 병용 약물에는 MTX(70%), 경구 코르티코스테로이드(28%) 및 NSAID(71%)가 포함되었습니다.

14.3 강직성 척추염

SIMPONI ARIA의 효능 및 안전성은 활동성 강직성 척추염(AS)이 있고 NSAID에 대한 반응이 불충분하거나 내약성이 없는 18세 이상 환자 208명을 대상으로 한 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 시험(AS 시험, NCT02186873)에서 평가되었습니다. 환자들은 수정된 뉴욕 기준에 따라 최소 3개월 동안 확진된 AS 진단을 받았습니다. 환자들은 활동성 질환의 증상[0~10cm(0~100mm) 척도에서 Bath AS 질병 활성도 지수(BASDAI) ≥ 4, 총 요통에 대한 VAS ≥ 4, hsCRP 수치 ≥ 0.3mg/dL(3mg/L)]을 보였습니다. 환자들은 0주, 4주 및 12주차에 30분 동안 SIMPONI ARIA 2mg/kg(N=105) 또는 위약(N=103)을 정맥 내 주입받도록 무작위 배정되었습니다. 위약군의 모든 환자는 16주차, 20주차 및 그 이후 8주마다 52주차까지 SIMPONI ARIA를 투여받았습니다. SIMPONI ARIA 치료군의 환자들은 20주차 및 그 이후 8주마다 52주차까지 SIMPONI ARIA 주입을 계속 받았습니다. 환자들은 시험 기간 동안 안정적인 용량의 병용 MTX, SSZ, 하이드록시클로로퀸(HCQ), 저용량 경구 코르티코스테로이드(프레드니손 1일 ≤ 10mg에 해당) 및/또는 NSAID를 계속 투여받을 수 있었습니다. 세포독성제 또는 기타 생물학적 제제를 포함한 다른 DMARD의 사용은 금지되었습니다.

1차 평가 변수는 16주차에 강직성 척추염 평가(ASAS) 20 반응을 달성한 환자의 비율이었습니다.

AS 시험에서 AS 질환의 평균 지속 기간은 2.8년, 염증성 요통의 평균 지속 기간은 8년이었고, 90%가 HLA-B27 양성이었고, 8.2%가 이전에 관절 수술이나 시술을 받았고, 5.8%가 척추의 완전 강직을 보였고, 14%가 이전에 하나의 생물학적 TNF 차단제(골리무맙 제외)로 치료를 받았지만 치료 시작 후 16주 이내에 효능 부족 이외의 이유로 중단했으며(1차 실패), 76%가 과거에 하나 이상의 DMARD를 투여받았습니다. 시험 기간 동안 병용 약물 사용은 NSAID(88%), SSZ(38%), 코르티코스테로이드(26%), MTX(18%) 및 HCQ(0.5%)였습니다.

14.4 다관절형 소아 특발성 관절염(pJIA)

pJIA 소아 환자에서 SIMPONI ARIA의 효능은 RA 환자에서 SIMPONI ARIA의 확립된 효능에 대한 약동학적 노출 및 외삽을 기반으로 합니다. SIMPONI ARIA의 효능은 또한 최소 2개월 동안 MTX로 치료했음에도 불구하고 활동성 다관절염을 동반한 JIA 소아 환자 127명(2~<18세)을 대상으로 한 다기관, 공개 라벨, 단일군 연구에서 평가되었습니다(임상시험 pJIA, NCT02277444). 연구 참여 시 다관절형 JIA 환자 아형은 류마티스 인자 음성(43%), 류마티스 인자 양성(35%), 부착부염 관련 관절염(9%), 소수관절염 확장형(6%), 소아 건선성 관절염(4%), 전신 증상이 없는 전신성 JIA(3%)였습니다. 모든 환자는 0주차, 4주차 및 8주차부터 52주차까지 8주마다 SIMPONI ARIA 80mg/m

2를 정맥 주입으로 투여받았습니다. 환자들은 28주차까지 매주 안정적인 용량의 MTX를 지속적으로 투여받았습니다. 28주차 이후에는 MTX 용량 변경이 허용되었습니다. 효능은 52주차까지 보조 평가변수로 평가되었습니다. 효능은 일반적으로 RA 환자의 반응과 일치했습니다.

바이알

각 단회 투여 바이알에는 용액 4mL당 SIMPONI ARIA 50mg이 들어 있습니다.

보관 및 취급

SIMPONI ARIA는 36ºF~46ºF(2ºC~8ºC)에서 냉장 보관하고 빛으로부터 보호하십시오. 사용 시까지 빛으로부터 보호하기 위해 제품을 원래 상자에 보관하십시오. 얼리지 마십시오. 흔들지 마십시오.

필요한 경우 SIMPONI ARIA는 빛으로부터 보호하기 위해 원래 상자에 넣어 최대 30일 동안 실온(77ºF(25ºC))에서 보관할 수 있습니다. SIMPONI ARIA를 실온에 보관한 후에는 냉장고에 다시 넣지 마십시오. 실온에서 30일 이내에 사용하지 않으면 SIMPONI ARIA를 폐기하십시오.

감염

환자에게 SIMPONI ARIA가 감염과 싸우는 면역 체계의 능력을 떨어뜨릴 수 있다는 것을 알려주십시오. 환자에게 결핵, 침윤성 진균 감염 및 B형 간염 재활성화를 포함한 감염 증상이 나타나면 의사에게 연락하는 것이 중요하다는 것을 지시하십시오.

악성 종양

환자에게 SIMPONI ARIA를 투여받는 동안 림프종 및 기타 악성 종양의 위험에 대해 상담해야 합니다. 모든 환자, 특히 피부암 위험 요소가 있는 환자는 정기적인 피부 검사를 권장합니다.

기타 의학적 상태

환자에게 울혈성 심부전, 탈수초 질환, 자가 면역 질환, 간 질환, 혈구 감소증 또는 건선과 같은 새로운 의학적 상태 또는 악화되는 의학적 상태의 징후를 보고하도록 조언하십시오.

예방 접종

환자에게 SIMPONI ARIA가 감염과 싸우는 면역 체계의 능력을 떨어뜨릴 수 있으므로 생백신을 피해야 한다는 것을 알려주십시오. SIMPONI ARIA를 투여받는 임산부에게는 임신 중 마지막 주입 후 6개월 동안 영아에게 생백신을 투여하지 않아야 한다는 것을 알려주십시오. 임신 중 SIMPONI ARIA를 투여받은 여성의 환자와 영아는 면역 접종을 받기 전에 의사와 상담하도록 조언하십시오.