2.1 용량

페닐케톤뇨증 관리에 숙련된 의사의 지도하에 사프로테린 디하이드로클로라이드 치료를 시행해야 합니다.

사프로테린 디하이드로클로라이드로 치료 중인 모든 페닐케톤뇨증 환자는 Phe 제한 식이, 포함하여 식이 단백질 및 Phe 제한을 받아야 합니다.

시작 용량

소아 환자 1개월에서 6세까지: 사프로테린 디하이드로클로라이드의 권장 시작 용량은 10 mg/kg로 하루 1회 투여합니다.

7세 이상 환자: 사프로테린 디하이드로클로라이드의 권장 시작 용량은 하루 1회 10~20 mg/kg입니다.

용량 조절 (평가 기간)

평가 기간 동안 기존의 식이 단백질 및 Phe 섭취량을 수정해서는 안 됩니다.

10 mg/kg/일의 시작 용량을 사용하는 경우, 사프로테린 디하이드로클로라이드 10 mg/kg/일 투여 후 1개월 동안의 혈액 Phe 변화를 통해 치료에 대한 반응을 판단합니다. 사프로테린 디하이드로클로라이드 치료 1주 후와 1개월 동안 주기적으로 혈액 Phe 수치를 확인해야 합니다. 10 mg/kg/일에서 기저선 수치에서 혈액 Phe가 감소하지 않는 경우, 용량을 하루 20 mg/kg로 증가시킬 수 있습니다. 20 mg/kg/일로 1개월 치료 후에도 혈액 Phe가 감소하지 않는 환자는 생화학적 반응이 없으므로 사프로테린 디하이드로클로라이드 치료를 중단해야 합니다.

20 mg/kg/일의 시작 용량을 사용하는 경우, 사프로테린 디하이드로클로라이드 20 mg/kg/일 투여 후 1개월 동안의 혈액 Phe 변화를 통해 치료에 대한 반응을 판단합니다. 사프로테린 디하이드로클로라이드 치료 1주 후와 첫 번째 달 동안 주기적으로 혈액 Phe 수치를 확인해야 합니다. 혈액 Phe가 감소하지 않는 환자는 치료에 대한 생화학적 반응이 없으므로 치료를 중단해야 합니다 [주의사항(5.4)].

사프로테린 디하이드로클로라이드에 대한 반응성이 확인된 후에는 생화학적 반응(혈액 Phe)에 따라 용량을 5~20 mg/kg/일 범위 내에서 조절할 수 있습니다. 특히 소아 환자의 경우 혈액 Phe 조절을 평가하기 위해 주기적인 혈액 Phe 모니터링이 권장됩니다 [주의사항(5.3)].

2.2 준비 및 투여 지침

사프로테린 디하이드로클로라이드 정제를 식사와 함께 경구로 복용하며, 가능한 매일 동일한 시간에 복용하십시오 [임상 약리학(12.3)]. 빠뜨린 복용량은 가능한 빨리 복용하되, 하루에 두 번의 복용량을 복용하지 마십시오.

사프로테린 디하이드로클로라이드 정제

사프로테린 디하이드로클로라이드 정제는 정제 전체를 복용하거나 120~240 mL의 물 또는 사과 주스에 용해하여 경구로 복용하십시오. 정제가 용해되는 데 몇 분이 걸릴 수 있습니다. 정제가 빨리 용해되도록 젓거나 분쇄할 수 있습니다. 정제가 완전히 용해되지 않을 수 있습니다. 환자는 물 또는 사과 주스 위에 작은 조각들이 떠다니는 것을 볼 수 있습니다. 이는 정상적이며 환자가 복용해도 안전합니다. 약을 마신 후에도 정제의 작은 조각들이 용기 안에 보이면, 모든 약을 복용하기 위해 물 또는 사과 주스를 추가할 수 있습니다. 사프로테린 디하이드로클로라이드 정제는 사과 소스나 푸딩과 같은 소프트 음식에 분쇄한 후 섞어 복용할 수도 있습니다.

사프로테린 디하이드로클로라이드 분말 경구용 용매

10 kg 이상의 환자

사프로테린 디하이드로클로라이드 분말 경구용 용매는 120~240 mL의 물 또는 사과 주스에 용해하여 경구로 복용하십시오. 사프로테린 디하이드로클로라이드 분말 경구용 용매는 사과 소스나 푸딩과 같은 소프트 음식에 젓거나 섞어 복용할 수도 있습니다. 소포에 들어있는 분말을 물, 사과 주스 또는 소프트 음식의 작은 양에 비우고 충분히 섞으십시오. 분말은 완전히 용해되어야 합니다.

10 kg 이하의 환자 (100 mg 소포 사용)

10 kg 이하의 영아의 경우, 사프로테린 디하이드로클로라이드 분말 경구용 용매를 5 mL 이상의 물 또는 사과 주스에 용해하고, 10 mg/kg 복용량에 해당하는 이 용매의 일부를 구강 투여 시런지를 통해 경구로 투여할 수 있습니다. 표 1은 10 mg/kg/일의 권장 시작 용량에서 영아의 복용 정보를 제공합니다. 용량 조절이 필요한 경우 20 mg/kg/일의 용량 정보는 표 2를 참조하십시오.

표 1: 10 mg/kg/일 복용 표 (10 kg 이하의 영아용)

*영아의 시작 용량은 10 mg/kg/일입니다. 20 mg/kg/일의 용량 정보는 표 2를 참조하십시오.

†소포 당 사프로테린 디하이드로클로라이드 100 mg가 들어있는 경구용 용매 분말

‡사프로테린 디하이드로클로라이드 분말 경구용 용매를 용해하기 위한 물 또는 사과 주스의 양

§투여할 용량을 그릇에 담은 후 남은 혼합물은 버리십시오.

표 2: 20 mg/kg/일 복용 표 (10 kg 이하의 영아용)

*소포 당 사프로테린 디하이드로클로라이드 100 mg가 들어있는 경구용 용매 분말

†사프로테린 디하이드로클로라이드 분말 경구용 용매를 용해하기 위한 물 또는 사과 주스의 양

§투여할 용량을 그릇에 담은 후 남은 혼합물은 버리십시오.

5.1 아나필락시스를 포함한 과민 반응

Sapropterin dihydrochloride는 sapropterin dihydrochloride에 대한 아나필락시스의 병력이 있는 환자에게는 권장되지 않습니다. 아나필락시스와 발진을 포함한 과민 반응이 발생했습니다 [이상 반응 참조 (6.2)]. 아나필락시스의 징후로는 천명, 호흡곤란, 기침, 저혈압, 홍조, 오심, 발진 등이 있습니다. 아나필락시스를 경험한 환자에서 sapropterin dihydrochloride 투여를 중단하고 적절한 의학적 치료를 시작합니다. 아나필락시스를 경험한 환자에서 식이 단백질과 Phe 제한을 계속합니다.

5.2 상부 위장관 점막 염증

Sapropterin dihydrochloride와 함께 상부 위장관 점막 염증을 시사하는 위장관(GI) 이상 반응이 보고되었습니다. 심각한 이상 반응으로는 식도염과 위염이 포함되었습니다[이상 반응 참조 (6.2)]. 치료하지 않으면 식도 협착, 식도 궤양, 위궤양, 출혈 등의 심각한 후유증이 발생할 수 있으며 sapropterin dihydrochloride를 복용한 환자에서 이런 합병증이 보고되었습니다. 상부 위장관 점막 염증의 징후와 증상에 대해 환자를 모니터링합니다.

5.3 저페닐알라닌혈증

Sapropterin dihydrochloride의 임상시험에서, 일부 PKU 환자들은 sapropterin dihydrochloride 치료 중 저페닐알라닌혈증(낮은 혈중 Phe)을 경험했습니다. Sapropterin dihydrochloride 20 mg/kg/day로 치료받은 7세 미만 소아 환자의 임상연구에서, 저페닐알라닌혈증의 발생률은 더 나이 많은 환자의 임상시험보다 높았습니다 [이상 반응 참조 (6.1)].

5.4 치료 중 혈중 Phe 수치 모니터링

PKU 환자에서 혈중 Phe 수치가 장기간 상승되면 심각한 정신지체, 발달 지연, 소두증, 언어 발달 지연, 발작, 행동 이상을 포함한 심각한 신경학적 손상을 초래할 수 있습니다. 반대로, 혈중 Phe 수치가 너무 낮은 것은 이화작용 및 내인성 단백질 분해와 관련이 있는데, 이는 부정적인 발달 결과와 관련이 있습니다. Sapropterin dihydrochloride를 복용하는 동안 적절한 Phe 조절과 영양 균형을 위해서는 식이 Phe 섭취에 대한 적극적인 관리가 필요합니다. 적절한 혈중 Phe 수치 조절을 위해 치료 중 혈중 Phe 수치를 모니터링합니다. 소아 인구에서는 잦은 혈액 검사가 권장됩니다 [용량 및 투여 참조 (2.1)].

5.5 Sapropterin Dihydrochloride에 대한 생화학적 반응 부재

일부 PKU 환자는 sapropterin dihydrochloride 치료에 생화학적 반응(혈중 Phe 감소)을 보이지 않습니다. Sapropterin dihydrochloride 20 mg/kg/day 용량의 두 임상시험에서, 소아 PKU 환자의 56%~75%가 sapropterin dihydrochloride에 생화학적 반응을 보였고, 10 mg/kg/day 용량의 한 임상시험에서는 성인 및 소아 PKU 환자의 20%가 sapropterin dihydrochloride에 생화학적 반응을 보였습니다 [임상 연구 참조 (14)].

Sapropterin dihydrochloride 치료에 대한 생화학적 반응은 일반적으로 실험실 검사(예: 분자 검사)로 미리 결정할 수 없으며, sapropterin dihydrochloride 반응에 대한 치료 시험(평가)을 통해 결정되어야 합니다 [용량 및 투여 참조 (2.1)].

5.6 Levodopa와의 상호작용

PKU가 아닌 적응증에 대한 또 다른 sapropterin 제품을 사용한 10년 시판 후 안전성 감시 프로그램에서, 기저 신경 장애가 있는 3명의 환자가 levodopa와 sapropterin의 병용 투여 중 발작, 발작 악화, 과도한 자극, 과민성을 경험했습니다. Levodopa를 투여받는 환자는 sapropterin dihydrochloride 치료 중 신경학적 상태 변화에 대해 모니터링해야 합니다 [약물 상호 작용 참조 (7)].

5.7 과다행동

Sapropterin dihydrochloride 시판 후 안전성 감시 프로그램에서, PKU 환자 2명이 sapropterin dihydrochloride 치료 시 과다행동을 경험했습니다 [이상 반응 참조 (6.2)]. 과다행동에 대해 환자를 모니터링합니다.

6.1 이상반응

임상시험은 광범위한 조건하에서 수행되므로 임상시험에서 관찰된 약물의 이상반응 발생률을 다른 약물의 임상시험에서 직접 비교할 수는 없으며, 실제 진료 환경에서 관찰된 발생률과 차이가 있을 수 있습니다.

PKU 임상연구

Sapropterin dihydrochloride의 안전성은 PKU 환자(1개월 ~ 50세)를 대상으로 한 7건의 임상연구에서 평가되었습니다 [임상시험 참조 (14)].

연구 1~4(대조 및 비대조 연구)에서 PKU 환자 579명(4~49세)이 sapropterin dihydrochloride를 1~164주 동안 1일 5~20 mg/kg의 용량으로 투여받았습니다. 대상 환자의 성별이 고르게 분포되어 있었고 약 95%가 백인이었습니다. 가장 흔한 이상반응(≥4% 환자)은 두통, 비염, 인후통, 설사, 구토, 기침, 코막힘이었습니다.

표 3은 2건의 이중맹검, 위약대조 임상시험(연구 2 및 4)에서 6~10주 동안 sapropterin dihydrochloride를 1일 10~20 mg/kg 투여받은 PKU 환자 74명의 노출을 반영합니다.

표 3은 상기 이중맹검, 위약대조 임상시험에서 sapropterin dihydrochloride 투여 환자의 4% 이상에서 발생한 이상반응을 열거하고 있습니다.

표 3: 위약대조 임상시험에서 Sapropterin Dihydrochloride 투여 시 4% 이상 환자에서 발생한 이상반응 요약

개방표지, 비대조 임상시험(연구 1 및 3)에서 모든 환자는 sapropterin dihydrochloride를 1일 5~20 mg/kg 용량으로 투여받았고, 이상반응의 유형과 빈도는 이중맹검, 위약대조 임상시험과 유사했습니다 [임상시험 참조 (14)].

연구 5에서 1개월 ~ 6세 PKU 소아 환자 65명이 6개월 동안 sapropterin dihydrochloride 1일 20 mg/kg을 투여받았습니다. 이 환자들에서 이상반응은 유형과 빈도가 다른 sapropterin dihydrochloride 임상시험과 유사했으나 낮은 Phe 수치의 발생 빈도가 높았습니다. 환자의 25%(16/65명)에서 연령 대비 정상 미만의 Phe 수치를 보였습니다 [주의사항 (5.3), 소아 사용 (8.4), 임상시험 (14) 참조].

연구 6의 장기 개방표지 연장 연구에서 4~50세 환자 111명이 1일 5~20 mg/kg의 sapropterin dihydrochloride를 투여받았으며, 이상반응은 이전 임상시험에서와 유형 및 빈도가 유사했습니다. 55명의 환자는 용해 및 정제 형태로 sapropterin dihydrochloride를 투여받았습니다. 두 가지 투여 방식 간에 이상반응의 발생률이나 중증도에는 뚜렷한 차이가 없었습니다. 전체 연구 대상자의 sapropterin 노출 평균(±표준편차)은 659 ± 221일(최대 953일)이었습니다.

연구 7에서 0~4세 PKU 소아 환자 27명이 sapropterin dihydrochloride 1일 10 mg/kg 또는 20 mg/kg을 투여받았습니다. 이상반응의 유형과 빈도는 다른 임상시험에서와 유사했으며, 비염이 2명(7.4%)에서 추가로 보고되었습니다.

PKU 외 적응증 임상시험의 안전성 경험

건강한 피험자와 PKU 이외의 질환을 가진 환자 약 800명(일부는 기저 신경계 질환 또는 심혈관 질환을 가지고 있었음)에게 약 19건의 대조 및 비대조 임상시험에서 동일한 활성 성분(사프롭테린)의 다른 제형이 투여되었습니다. 이러한 임상시험에서 피험자들은 1일 1~100 mg/kg의 용량으로 사프롭테린을 투여받았으며 노출 기간은 1일에서 2년이었습니다. 사프롭테린 투여 중 발생한 중대하고 중증의 이상반응(인과관계와 무관)은 발작, 발작 악화 [Warnings and Precautions (5.3) 참조], 어지러움, 위장관 출혈, 시술 후 출혈, 두통, 과민증, 심근경색, 과자극, 호흡부전이었습니다. 일반적인 이상반응은 두통, 말초 부종, 관절통, 다뇨증, 초조, 어지러움, 구역, 인두염, 복통, 상복부 통증, 상기도 감염이었습니다.

6.2 시판 후 경험

사프롭테린 염산염의 승인 후 사용 중 다음과 같은 이상반응이 보고되었습니다. 이러한 반응은 크기가 알려지지 않은 모집단에서 자발적으로 보고되므로, 이들의 빈도를 확실히 예측하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아닙니다.

아나필락시스 및 발진을 포함한 과민 반응: 대부분의 과민 반응은 치료 시작 후 며칠 이내에 발생했습니다 [Warnings and Precautions (5.1) 참조].

위장관계 반응: 식도염, 위염, 구인두 통증, 인두염, 식도 통증, 복통, 소화불량, 구역 및 구토 [Warnings and Precautions (5.2) 참조].

과잉행동: 두 건이 보고되었습니다. 한 건에서 환자는 사프롭테린 염산염을 우발적으로 과량 투여했습니다 [Warnings and Precautions (5.6), Overdosage (10) 참조].

8.1 임신

임신 노출 레지스트리

임신 중 sapropterin dihydrochloride에 노출된 여성의 임신 결과를 모니터링하는 임신 노출 레지스트리가 확립되었습니다. 레지스트리 프로그램에 대한 자세한 내용은 1-800-983-4587로 전화하십시오.

위험 요약

사용 가능한 임신 레지스트리 데이터는 sapropterin dihydrochloride를 임신 중 사용했을 때 sapropterin dihydrochloride와 주요 선천성 결함, 유산 또는 산모나 태아에 대한 이상반응 간의 연관성을 보고하지 않았습니다(데이터 참조)).

기관형성기 동안 최대 권장 인간 용량(MRHD)의 최대 3배까지 경구 투여한 랫트를 이용한 sapropterin dihydrochloride의 배아-태아 발달 연구에서는 영향이 없었습니다. 기관형성기 동안 sapropterin dihydrochloride를 경구 투여한 토끼 연구에서 MRHD의 10배에서 드문 결함인 holoprosencephaly가 관찰되었습니다.

모든 임신에는 주요 선천성 결함, 임신 손실 또는 기타 부작용의 배경 위험이 있습니다. 미국 일반 인구에서 임상적으로 인지된 임신에서 주요 선천성 결함 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2~4% 및 15~20%입니다. 임신 중 혈중 phenylalanine 농도를 600 micromol/L 이상으로 유지하는 PKU 임산부의 주요 선천성 결함 및 유산의 추정 배경 위험은 PKU가 없는 임산부의 해당 배경 위험보다 큽니다.

임상적 고려사항

질환 관련 산모 및/또는 배아-태아 위험

임신 전과 임신 중 조절되지 않은 혈중 phenylalanine 농도는 부작용 임신 결과 및 태아 이상 반응의 위험 증가와 관련이 있습니다. hyperphenylalaninemia로 인한 태아 이상 반응의 위험을 줄이기 위해 임신 중 및 임신 3개월 전에 혈중 phenylalanine 농도를 120~360 micromol/L로 유지해야 합니다[투여량 및 투여 방법 (2.1) 참조].

데이터

인체 데이터

조절되지 않은 산모 PKU

PKU 영향을 받은 여성의 468건의 임신 및 331건의 출생아에 대한 Maternal Phenylketonuria Collaborative Study의 사용 가능한 데이터에 따르면 600 micromol/L 이상의 조절되지 않은 Phe 수치는 신경학적, 심장, 얼굴 이형성 및 성장 이상의 매우 높은 발생률과 관련이 있습니다. 임신 중 혈중 phenylalanine의 조절은 Phe 유발 기형 효과의 발생률을 줄이는 데 필수적입니다.

임신 레지스트리 데이터

62건의 출생아 데이터에서 출생 시 3건의 이상(소두증, 구개열 및 혀끈 각 1건)이 보고되었습니다. 이러한 결과는 임신 중 360 micromol/L를 초과하는 Phe 수치와 관련이 있었습니다.

동물 데이터

기관형성기 동안 투여한 sapropterin dihydrochloride를 최대 400 mg/kg/day의 경구 용량(체표면적을 기준으로 MRHD 20 mg/kg/day의 약 3배)까지 사용한 랫트 생식 연구에서 배아-태아 발달에 미치는 영향은 관찰되지 않았습니다. 그러나 기관형성기 동안 최대 600 mg/kg/day(체표면적을 기준으로 MRHD의 약 10배)의 경구 투여와 관련된 토끼 생식 연구에서는 대조군 처리 litter(태아 1마리)와 비교하여 고용량 처리 litter 2마리(태아 4마리)에서 holoprosencephaly 발생률이 통계적으로 유의하지 않게 증가했습니다.

8.2 수유

위험 요약

모유에서 sapropterin의 존재를 평가할 데이터가 불충분하고 모유 생성에 미치는 영향에 대한 데이터가 없습니다. 시판 후 임신 레지스트리에서 두 레지스트리에서 총 16명의 여성이 평균 3.5개월 동안 모유 수유를 하는 것으로 확인되었습니다. sapropterin dihydrochloride로 치료하는 동안 수유모의 영아에서 수유 관련 안전성 문제는 보고되지 않았습니다. Sapropterin은 정맥 투여 후 수유 랫트의 우유에서 발견되었지만 경구 투여 후에는 발견되지 않았습니다.

모유 수유의 발달 및 건강상의 이점은 sapropterin dihydrochloride에 대한 산모의 임상적 필요성, sapropterin dihydrochloride 또는 기저 산모 상태로 인한 모유 수유 아동에 대한 잠재적 부작용과 함께 고려되어야 합니다.

8.4 소아 사용

생후 1개월에서 16세 사이의 PKU 소아 환자가 임상시험에서 sapropterin dihydrochloride로 치료를 받았습니다[임상 연구(14) 참조].

신생아에서 sapropterin dihydrochloride의 유효성과 안전성은 확립되지 않았습니다. 4세 미만 소아에서는 6개월 기간의 시험에서, 4세 이상 소아에서는 최대 3년 기간의 시험에서 sapropterin dihydrochloride의 안전성이 확립되었습니다[이상 반응(6.1) 참조].

생후 1개월 이상의 소아에서 sapropterin dihydrochloride의 유효성은 6주 이하 기간의 시험에서 입증되었습니다[임상 연구(14) 참조].

다기관, 공개, 단일 연구에서 4주간의 sapropterin dihydrochloride 치료와 Phe 식이 제한 후 sapropterin dihydrochloride 반응자로 정의된 생후 1개월에서 6세 사이의 환자 57명을 6개월 동안 sapropterin dihydrochloride 20 mg/kg/day로 치료했습니다. 4주 이후 혈중 Phe 수치 감소에 대한 sapropterin dihydrochloride 단독의 효과는 연구 기간 동안 Phe 섭취량의 동시 변화로 인해 결정할 수 없었습니다. 생후 1개월에서 2세 미만 및 2세에서 7세 미만 환자의 시간 경과에 따른 평균(±SD) 혈중 Phe 값은 Figure 1에 나와 있습니다.

8.5 노인 사용

PKU 환자를 대상으로 한 sapropterin dihydrochloride의 임상 연구에는 65세 이상 환자가 포함되지 않았습니다. 이러한 환자가 젊은 환자와 다르게 반응하는지 여부는 알려져 있지 않습니다.

12.1 작용기전

Sapropterin dihydrochloride는 phenylalanine hydroxylase (PAH) 효소의 cofactor인 BH4의 합성 형태이다. PAH는 산화 반응을 통해 Phe를 hydroxylation하여 tyrosine을 형성한다. PKU 환자에서는 PAH 활성이 없거나 결핍되어 있다. BH4로 치료하면 잔류 PAH 효소 활성을 활성화시키고 Phe의 정상적인 산화 대사를 개선하며 일부 환자에서 Phe 수치를 감소시킬 수 있다.

12.2 Pharmacodynamics

BH4 치료에 반응하는 PKU 환자에서는 sapropterin dihydrochloride 단일 투여 후 24시간 이내에 혈중 Phe 수치가 감소하지만, Phe 수치에 대한 최대 효과는 환자에 따라 최대 한 달이 걸릴 수 있다. Sapropterin dihydrochloride를 하루에 한 번 복용하면 24시간 동안 안정적인 혈중 Phe 수치를 유지하기에 충분하다. 혈중 Phe 수치가 516~986 micromol/L(평균 747 ± 153 micromol/L)인 12명의 환자를 대상으로 10 mg/kg/day의 아침 용량 투여 후 24시간 혈중 Phe 수치 모니터링을 실시했다. 24시간 관찰 기간 동안 혈중 Phe 수치는 안정적으로 유지되었다. 24시간 동안 음식 섭취 후 혈중 Phe 수치의 상당한 증가는 관찰되지 않았다.

Sapropterin dihydrochloride 용량-반응 관계는 5 mg/kg/day, 20 mg/kg/day, 10 mg/kg/day 용량으로 open-label, forced titration 연구(연구 3)에서 연구되었다 [임상 연구 참조 (14.1)]. 환자 간 개별 혈중 Phe 수치는 매우 다양했다. 각 2주 용량 기간 종료 시 관찰된 평균 혈중 Phe 수치는 sapropterin dihydrochloride 용량이 증가함에 따라 감소했으며, sapropterin dihydrochloride 용량과 평균 혈중 Phe 수치 사이의 역관계를 보여주었다.

심장 전기생리

56명의 건강한 성인을 대상으로 QTc 연구가 수행되었다. 이 무작위, 위약 및 active controlled crossover 연구는 sapropterin dihydrochloride의 단일 supra-therapeutic (100 mg/kg) 용량 또는 단일 therapeutic (20 mg/kg) 용량이 심장 재분극에 미치는 영향을 확인하기 위해 수행되었다. 이 연구에서 sapropterin dihydrochloride는 물에 녹인 정제를 fed 상태에서 투여했다. 이 연구는 용량 의존적인 QT 간격 단축을 입증했다. 위약을 뺀 QTc 간격의 기저치 대비 최대 평균 변화량은 20 및 100 mg/kg에서 각각 -3.69 및 -8.32 ms (90% CI의 하한: -5.3 및 -10.6 ms)였다.

12.3 Pharmacokinetics

건강한 피험자를 대상으로 한 연구에서는 공복 상태에서 물이나 오렌지 주스에 정제를 녹여 복용할 때 sapropterin의 흡수가 유사함을 보여주었다. 고지방/고칼로리 식사 후 녹인 정제를 투여하면 Cmax는 평균 84%, AUC는 87% 증가했다(물에 녹인 경우). 그러나 투여 방법 및 식사 조건에 따른 Cmax 및 AUC의 개별 피험자 값은 매우 다양했다. Sapropterin dihydrochloride의 임상시험에서는 식사와 관계없이 아침에 녹인 정제를 투여했다. PKU 환자에서 평균 소실 반감기는 약 6.7시간(범위 3.9~17시간)으로 건강한 피험자에서 관찰된 값(범위 3.0~5.3시간)과 유사했다.

Sapropterin dihydrochloride 10 mg/kg을 투여한 건강한 성인 대상 연구에서는 공복 상태에서 녹인 정제 투여 시에 비해 intact 정제 투여 시 AUC0-t에 기반한 흡수가 40% 더 높았다. Fed 상태에서 intact 정제를 투여하면 AUC0-t에 기반한 흡수 정도가 공복 상태에 비해 약 43% 증가했다 [용량 및 투여 참조 (2.2)].

1개월~49세 환자를 포함한 sapropterin의 population pharmacokinetic 분석에서는 체중이 clearance 또는 분포 용적에 실질적으로 영향을 미치는 유일한 공변량임을 보여주었다(표 5 참조). 49세 초과 환자에서의 pharmacokinetics는 연구되지 않았다.

표 5. 연령별 겉보기 혈장 청소율

*20 mg/kg/day 용량에서 평가

†5, 10, 또는 20 mg/kg/day 용량에서 평가

대사

Sapropterin은 tetrahydrobiopterin (BH4)의 합성 형태이며 동일한 내인성 효소에 의해 대사되고 재순환될 것으로 예상된다. In vivo에서 내인성 BH4는 quinoid dihydrobiopterin으로 전환되고 dihydrobiopterin과 biopterin으로 대사된다. Dihydrofolate reductase와 dihydropteridine reductase 효소가 BH4의 대사와 재순환을 담당한다.

약물 상호작용 연구

임상 연구

건강한 피험자에서 sapropterin dihydrochloride를 최대 치료 용량인 20 mg/kg으로 단회 투여하는 것은 병용 투여된 digoxin (P-gp 기질) 단회 투여의 pharmacokinetics에 영향을 미치지 않았다.

약물 상호작용 가능성이 임상적으로 추가 평가되지 않은 in vitro 연구

Sapropterin이 cytochrome P450 효소를 유도하거나 억제할 가능성은 in vitro 연구에서 평가되었으며, sapropterin은 CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 또는 3A4/5를 억제하지 않았고 CYP 1A2, 2B6 또는 3A4/5를 유도하지 않았다.

In vitro에서 sapropterin은 OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 및 MATE2-K 수송체를 억제하지 않았다. Sapropterin이 OATP1B1과 OATP1B3을 억제할 가능성은 적절히 연구되지 않았다. In vitro에서 sapropterin은 breast cancer resistance protein (BCRP)을 억제하지만 sapropterin dihydrochloride에 의한 BCRP 기질의 전신 노출 임상적으로 유의한 증가 가능성은 낮아 보인다.

13.1 발암성, 변이원성, 수태능 장애

F-344 랫드에서 2년간의 발암성 연구가 수행되었고, CD-1 마우스에서 78주간의 발암성 연구가 수행되었다. 랫드에서의 104주 경구 발암성 연구에서는 sapropterin dihydrochloride를 25, 80, 250 mg/kg/day 용량(체표면적을 기준으로 각각 최대 권장 인체 용량 20 mg/kg/day의 0.2, 0.7, 2배)으로 사용하였다. 마우스에서의 78주 경구 발암성 연구에서는 sapropterin dihydrochloride를 25, 80, 250 mg/kg/day 용량(체표면적을 기준으로 각각 권장 인체 용량의 0.1, 0.3, 2배)으로 사용하였다. 2년간의 랫드 발암성 연구에서, vehicle 투여 랫드에 비해 250 mg/kg/day 용량(체표면적을 기준으로 최대 권장 인체 용량의 약 2배)으로 치료한 수컷 랫드에서 양성 부신 갈색세포종 발생률이 통계적으로 유의하게 증가하였다. 마우스 발암성 연구에서는 발암 효과의 증거가 없었으나, 104주 대신 78주 동안 진행되어 이상적인 연구는 아니었다.

Sapropterin dihydrochloride는 대사 활성화 없이 625 mcg (TA98) 및 5000 mcg (TA100) per plate 농도에서 in vitro Ames 시험에서 genotoxic하였다. 그러나 대사 활성화가 있는 in vitro Ames 시험에서는 genotoxicity가 관찰되지 않았다. Sapropterin dihydrochloride는 0.25 및 0.5 mM 농도의 Chinese hamster lung cell에서 in vitro 염색체 이상 분석에서 genotoxic하였다. Sapropterin dihydrochloride는 최대 2,000 mg/kg/day 용량(체표면적을 기준으로 최대 권장 인체 용량 20 mg/kg/day의 약 8배)으로 마우스에서 in vivo micronucleus assay에서 mutagenic하지 않았다. 최대 400 mg/kg/day 용량(체표면적을 기준으로 최대 권장 인체 용량의 약 3배)의 경구 투여 sapropterin dihydrochloride는 수컷 및 암컷 랫드의 수태능 및 생식 기능에 영향을 미치지 않는 것으로 확인되었다.