치매 관련 정신병 노인 환자의 사망률 증가

항정신병 약물로 치료받은 치매 관련 정신병 노인 환자는 사망 위험이 증가합니다. REXULTI는 알츠하이머병으로 인한 치매와 관련된 초조 증상이 없는 치매 관련 정신병 환자 치료에 대해 승인되지 않았습니다. [경고 및 주의사항 (5.1) 참조].

자살 생각 및 행동

단기 연구에서 항우울제는 소아 및 청소년 환자의 자살 생각 및 행동 위험을 증가시켰습니다. 모든 항우울제 치료를 받는 환자의 임상적 악화 및 자살 생각과 행동의 출현을 면밀히 모니터링하십시오. [경고 및 주의사항 (5.2) 참조]. REXULTI의 안전성과 유효성은 MDD 소아 환자에서 확립되지 않았습니다. [경고 및 주의사항 (5.2), 특정 집단에서의 사용 (8.4) 참조].

2.1 투여 정보

2.2 주요 우울 장애의 추가 치료를 위한 권장 용량 (성인)

성인의 주요 우울 장애 추가 치료를 위한 권장 REXULTI 초기 용량은 1일 1회 경구 0.5mg 또는 1mg입니다. 1일 1회 1mg으로 증량한 후, 환자의 임상 반응 및 내약성에 따라(매주 간격으로 용량을 증가시켜) 1일 1회 2mg의 목표 용량으로 증량합니다. 최대 권장 1일 용량은 3mg입니다. 치료의 지속적인 필요성과 적절한 용량을 확인하기 위해 정기적으로 재평가합니다.

2.3 정신분열병에 대한 권장 용량 (성인 및 13~17세 소아 환자)

2.4 알츠하이머병으로 인한 치매 관련 불안에 대한 권장 용량

알츠하이머병으로 인한 치매 관련 불안 치료를 위한 권장 REXULTI 초기 용량은 1일차부터 7일차까지 1일 1회 경구 0.5mg입니다. 8일차부터 14일차까지 1일 1회 1mg으로 용량을 증가시키고, 15일차에는 1일 1회 2mg으로 증가시킵니다. 권장 목표 용량은 1일 1회 2mg입니다. 임상 반응 및 내약성에 따라 최소 14일 후 최대 권장 1일 용량인 1일 1회 3mg으로 용량을 증가시킬 수 있습니다.

2.5 간 손상 환자에서의 권장 용량

중등도에서 중증 간 손상 환자(Child-Pugh 점수 ≥7)의 최대 권장 용량은 [특정 집단에서의 사용 (8.7), 임상 약리학 (12.3) 참조]입니다.

주요 우울 장애 또는 알츠하이머병으로 인한 치매 관련 불안 환자의 경우 1일 1회 경구 2mg이며,

정신분열병 환자의 경우 1일 1회 경구 3mg입니다.

2.6 신장 손상 환자에서의 권장 용량

크레아티닌 청소율(CrCl)이 60 mL/분 미만인 환자의 최대 권장 용량은 [특정 집단에서의 사용 (8.8), 임상 약리학 (12.3) 참조]입니다.

주요 우울 장애 또는 알츠하이머병으로 인한 치매 관련 불안 환자의 경우 1일 1회 경구 2mg이며,

정신분열병 환자의 경우 1일 1회 경구 3mg입니다.

2.7 CYP2D6 저대사자 및 CYP 저해제 또는 유도제와 병용 사용에 대한 용량 조절

시토크롬 P450(CYP) 2D6 저대사자인 환자와 CYP3A4 저해제, CYP2D6 저해제 또는 강력한 CYP3A4 유도제를 병용 투여하는 환자에게는 용량 조절이 권장됩니다(표 1 참조). 병용 약물 투여를 중단하는 경우 REXULTI 용량을 원래 수준으로 조절합니다. 병용 CYP3A4 유도제 투여를 중단하는 경우 1~2주에 걸쳐 REXULTI 용량을 원래 수준으로 줄입니다 [약물 상호작용 (7.1), 임상 약리학 (12.3) 참조].

5.1 치매 관련 정신병 환자의 사망률 증가

항정신병 약물로 치료받는 치매 관련 정신병 고령 환자는 사망 위험이 증가합니다. 대부분 비정형 항정신병 약물을 복용하는 환자를 대상으로 한 17건의 위약 대조 시험(최빈 지속 기간 10주) 분석 결과, 약물 치료 환자의 사망 위험이 위약 치료 환자보다 1.6배에서 1.7배 높은 것으로 나타났습니다. 일반적인 10주간의 대조 시험에서 약물 치료 환자의 사망률은 약 4.5%였던 반면, 위약군에서는 약 2.6%였습니다.

사망 원인은 다양했지만, 대부분 심혈관계(예: 심부전, 돌연사) 또는 감염성(예: 폐렴) 질환으로 인한 것으로 보였습니다. REXULTI는 알츠하이머병으로 인한 치매와 관련된 불안감이 없는 치매 관련 정신병 환자의 치료에는 허가되지 않았습니다 [경고, 경고 및 주의 사항 (5.3) 참조].

5.2 소아, 청소년 및 젊은 성인의 자살 생각 및 행동

약 77,000명의 성인 환자와 4,400명 이상의 소아 환자를 포함한 항우울제(SSRI 및 기타 항우울제 계열)의 위약 대조 시험의 통합 분석에서 24세 이하 환자의 자살 생각 및 행동 발생률은 항우울제 치료 환자에서 위약 치료 환자보다 더 높았습니다. 치료받은 환자 1,000명당 자살 생각 및 행동 사례 수의 약물-위약 차이는 표 2에 나와 있습니다.

소아 연구에서는 자살 사례가 발생하지 않았습니다. 성인 연구에서는 자살 사례가 있었지만, 항우울제의 자살에 대한 영향에 대한 결론을 내리기에 충분한 수치는 아니었습니다.

소아, 청소년 및 청년 성인에서의 자살 생각 및 행동의 위험이 4개월 이상의 장기 사용으로 확대되는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 그러나 MDD 성인을 대상으로 한 위약 대조 유지 연구에서 항우울제가 우울증 재발을 지연시킨다는 상당한 증거가 있습니다.

특히 약물 치료 초기 몇 달 동안과 용량 변경 시점에 모든 항우울제 치료 환자의 임상적 악화 및 자살 생각 및 행동의 출현을 모니터링하십시오. 환자의 가족 구성원이나 간병인에게 행동 변화를 모니터링하고 의료 제공자에게 알리도록 지시하십시오. 우울증이 지속적으로 악화되거나 자살 생각이나 행동이 갑자기 나타나는 환자의 경우 REXULTI 중단을 포함하여 치료 요법을 변경하는 것을 고려하십시오.

5.3 치매 관련 정신병이 있는 노인 환자에서의 뇌혈관계 이상 반응(뇌졸중 포함)

치매 노인 환자를 대상으로 한 위약 대조 시험에서 리스페리돈, 아리피프라졸 및 올란자핀을 무작위 배정받은 환자는 뇌졸중 및 일과성 허혈 발작(치명적인 뇌졸중 포함)의 발생률이 더 높았습니다. REXULTI는 알츠하이머병으로 인한 치매와 관련된 불안이 없는 치매 관련 정신병 환자의 치료에는 승인되지 않았습니다 [경고, 경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].

5.4 악성 신경이완제 증후군(NMS)

잠재적으로 치명적인 증상 복합체인 악성 신경이완제 증후군(NMS)이 REXULTI를 포함한 항정신병 약물 투여와 관련하여 보고되었습니다.

NMS의 임상적 징후는 고열, 근육 강직, 정신 상태 변화 및 자율 신경계 불안정의 증거(불규칙적인 맥박 또는 혈압, 빈맥, 발한 및 심장 부정맥)입니다. 추가적인 징후로는 크레아티닌 포스포키나제 상승, 횡문근 융해증(근육 붕괴), 급성 신부전이 포함될 수 있습니다.

NMS가 의심되는 경우 REXULTI를 즉시 중단하고 집중적인 증상 치료 및 모니터링을 제공하십시오.

5.5 지연성 운동 이상증

잠재적으로 비가역적인 불수의적 운동 이상을 특징으로 하는 지연성 운동 이상증이 항정신병 약물로 치료받는 환자에게서 발생할 수 있습니다. 위험은 노인, 특히 노년 여성에서 가장 높은 것으로 보이지만 어떤 환자가 이 증후군을 발병할지 예측하는 것은 불가능합니다. 항정신병 약물이 지연성 운동 이상증을 유발할 가능성이 서로 다른지 여부는 알려져 있지 않습니다.

지연성 운동 이상증의 위험과 그것이 비가역적으로 될 가능성은 치료 기간과 누적 용량이 증가함에 따라 증가하는 것으로 보입니다. 이 증후군은 비교적 짧은 치료 기간 후에 저용량으로 발생할 수 있습니다. 또한 치료 중단 후에도 발생할 수 있습니다.

항정신병 치료를 중단하면 지연성 운동 이상증이 부분적으로 또는 완전히 회복될 수 있습니다. 항정신병 치료 자체가 증후군의 징후와 증상을 억제(또는 부분적으로 억제)하여 기저 과정을 가릴 수 있습니다. 증상 억제가 지연성 운동 이상증의 장기적 경과에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다.

이러한 고려 사항을 고려하여 REXULTI는 지연성 운동 이상증의 발생을 줄일 가능성이 가장 높은 방식으로 처방해야 합니다. 만성 항정신병 치료는 일반적으로 1) 항정신병 약물에 반응하는 것으로 알려진 만성 질환을 앓고 있으며 2) 대체적으로 효과적이지만 잠재적으로 해가 적은 치료법을 사용할 수 없거나 적절하지 않은 환자에게만 예약해야 합니다. 만성 치료가 필요한 환자의 경우 만족스러운 임상적 반응을 얻는 데 필요한 최저 용량과 최단 기간의 치료를 사용하십시오. 치료 지속의 필요성을 주기적으로 재평가하십시오.

REXULTI로 치료받는 환자에게 지연성 운동 이상증의 징후와 증상이 나타나면 약물 중단을 고려해야 합니다. 그러나 일부 환자는 증후군이 있음에도 불구하고 REXULTI 치료가 필요할 수 있습니다.

5.6 대사 변화

REXULTI를 포함한 비정형 항정신병 약물은 고혈당, 당뇨병, 이상지질혈증 및 체중 증가를 포함한 대사 변화를 일으켰습니다. 현재까지 이 계열의 모든 약물이 일부 대사 변화를 일으키는 것으로 나타났지만 각 약물은 고유한 특정 위험 프로필을 가지고 있습니다.

5.7 병적 도박 및 기타 강박 행동

시판 후 사례 보고에 따르면 환자는 특히 도박에 대한 강렬한 충동을 경험하고 REXULTI를 복용하는 동안 이러한 충동을 조절할 수 없는 경우가 있습니다. 덜 빈번하게 보고된 다른 강박 충동에는 성적 충동, 쇼핑, 식사 또는 폭식 및 기타 충동적이거나 강박적인 행동이 포함됩니다. 환자는 이러한 행동이 비정상적이라는 것을 인식하지 못할 수 있으므로, 처방자는 환자 또는 보호자에게 REXULTI 치료 중 새로운 또는 강렬한 도박 충동, 강박적인 성적 충동, 강박적인 쇼핑, 폭식 또는 강박적인 식사 또는 기타 충동의 발생 여부를 구체적으로 질문하는 것이 중요합니다. 모든 경우는 아니지만, 일부 경우에는 용량을 줄이거나 약물 복용을 중단했을 때 충동이 사라졌다는 보고가 있었습니다. 강박 행동은 인식되지 않으면 환자와 다른 사람들에게 해를 끼칠 수 있습니다. 환자가 이러한 충동을 나타내는 경우 용량 감소 또는 약물 복용 중단을 고려하십시오.

5.8 백혈구 감소증, 호중구 감소증 및 무과립구증

항정신병제 치료 중 백혈구 감소증과 호중구 감소증이 보고되었습니다. 이 계열의 다른 약물에서 무과립구증(치명적인 경우 포함)이 보고되었습니다.

백혈구 감소증과 호중구 감소증의 가능한 위험 요인에는 기존의 백혈구 수 또는 절대 호중구 수(ANC)가 낮은 경우와 약물 유발 백혈구 감소증 또는 호중구 감소증의 병력이 포함됩니다. 기존의 백혈구 수 또는 ANC가 낮거나 약물 유발 백혈구 감소증 또는 호중구 감소증의 병력이 있는 환자의 경우, 치료 초기 몇 달 동안 자주 완전 혈구 수(CBC) 검사를 실시하십시오. 이러한 환자의 경우, 다른 원인이 없는 상황에서 백혈구 수가 임상적으로 유의하게 감소하는 첫 징후가 나타나면 REXULTI 복용 중단을 고려하십시오.

임상적으로 유의한 호중구 감소증이 있는 환자의 경우 발열 또는 기타 감염 증상이나 징후를 모니터링하고 이러한 증상이나 징후가 나타나면 즉시 치료하십시오. 절대 호중구 수가 <1000/mm3인 환자의 경우 REXULTI 복용을 중단하고 회복될 때까지 백혈구 수를 추적 관찰하십시오.

5.9 기립성 저혈압 및 실신

비정형 항정신병제는 기립성 저혈압과 실신을 유발합니다. 일반적으로 위험은 초기 용량 적정 중과 용량을 증가시킬 때 가장 큽니다. 성인 MDD 환자에서 REXULTI와 ADT 병용에 대한 단기간 위약 대조 임상 연구에서 REXULTI와 ADT 병용 치료 환자와 위약과 ADT 병용 치료 환자를 비교했을 때 기립성 저혈압 관련 이상 반응의 발생률은 다음과 같습니다. 어지러움(2% 대 2%)과 기립성 저혈압(0.1% 대 0%). 성인 스키조프레니아 환자에서 REXULTI에 대한 단기간 위약 대조 임상 연구에서 REXULTI 치료 환자와 위약 치료 환자를 비교했을 때 기립성 저혈압 관련 이상 반응의 발생률은 다음과 같습니다. 어지러움(2% 대 2%), 기립성 저혈압(0.4% 대 0.2%) 및 실신(0.1% 대 0%). 알츠하이머병으로 인한 치매 관련 불안 환자를 대상으로 한 12주간의 위약 대조 임상 연구에서 REXULTI 치료 환자와 위약 치료 환자를 비교했을 때 기립성 저혈압 관련 이상 반응의 발생률은 다음과 같습니다. 어지러움(3% 대 3%), 기립성 저혈압(1% 대 1%) 및 실신(0.2% 대 0.8%).

저혈압에 취약한 환자(예: 노인 환자, 탈수 환자, 저혈량 환자, 항고혈압제 병용 치료 환자), 알려진 심혈관 질환 환자(심근 경색, 허혈성 심장 질환, 심부전 또는 전도 이상 병력), 뇌혈관 질환 환자의 경우 기립성 활력 징후를 모니터링해야 합니다. REXULTI는 최근 심근 경색 또는 불안정한 심혈관 질환 병력이 있는 환자에게 평가되지 않았습니다. 이러한 환자는 시판 전 임상 연구에서 제외되었습니다.

5.10 낙상

REXULTI를 포함한 항정신병약은 졸음, 기립성 저혈압, 운동 및 감각 불안정을 유발할 수 있으며, 이는 낙상 및 그에 따른 골절 또는 기타 부상으로 이어질 수 있습니다. 이러한 효과를 악화시킬 수 있는 질병, 상태 또는 약물을 복용하는 환자의 경우, 항정신병 치료를 시작할 때 그리고 장기간 항정신병 치료를 받는 환자에게는 반복적으로 낙상 위험 평가를 완료하십시오.

5.11 발작

다른 항정신병 약물과 마찬가지로 REXULTI는 발작을 유발할 수 있습니다. 이러한 위험은 발작 병력이 있거나 발작 역치를 낮추는 상태를 가진 환자에게서 가장 큽니다. 발작 역치를 낮추는 상태는 고령 환자에서 더 흔할 수 있습니다.

5.12 체온 조절 장애

비정형 항정신병약은 신체의 심부 체온을 낮추는 능력을 손상시킬 수 있습니다. 격렬한 운동, 극심한 열에 대한 노출, 탈수 및 항콜린성 약물은 심부 체온 상승에 기여할 수 있습니다. 이러한 상태를 경험할 수 있는 환자에게는 REXULTI를 주의하여 사용하십시오.

5.13 연하곤란

식도 운동 장애 및 흡인은 항정신병 약물 사용과 관련이 있습니다. REXULTI를 포함한 항정신병 약물은 흡인 위험이 있는 환자에게 주의하여 사용해야 합니다.

5.14 인지 및 운동 장애 가능성

다른 항정신병 약물과 마찬가지로 REXULTI는 졸음을 유발할 수 있으며 판단력, 사고력 또는 운동 기술을 손상시킬 가능성이 있습니다. MDD 환자를 대상으로 한 6주간의 위약 대조 임상 연구에서 졸음(진정 및 과다수면 포함)은 REXULTI와 ADT 병용 치료 환자의 4%에서 보고된 반면, 위약과 ADT 병용 치료 환자에서는 1%에서 보고되었습니다.

성인 정신분열증 환자를 대상으로 한 6주간의 위약 대조 임상 연구에서 졸음(진정 및 과다수면 포함)은 REXULTI 치료 환자의 5%에서 보고된 반면, 위약 치료 환자에서는 3%에서 보고되었습니다.

알츠하이머병으로 인한 치매와 관련된 불안을 가진 환자(51~90세)를 대상으로 한 12주간의 위약 대조, 고정 용량 임상 연구에서 졸음(진정 포함)은 REXULTI로 치료받은 환자의 3%에서 보고된 반면, 위약으로 치료받은 환자에서는 1%에서 보고되었습니다.

REXULTI 치료가 자신에게 부정적인 영향을 미치지 않는다고 합리적으로 확신할 때까지 위험한 기계(자동차 포함)를 작동하지 않도록 환자에게 주의를 주어야 합니다.

6.1 임상 시험 경험

임상 시험은 매우 다양한 조건 하에서 수행되므로, 약물의 임상 시험에서 관찰된 유해 반응 발생률은 다른 약물의 임상 시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며, 임상 실제에서 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.

6.2 시판 후 경험

다음 이상 반응은 REXULTI의 시판 후 사용 중에 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단으로부터 자발적으로 보고되기 때문에, 항상 그 빈도를 신뢰할 수 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립할 수 있는 것은 아닙니다.

신경계 장애: 악성 신경이완제 증후군

7.1 REXULTI와 임상적으로 중요한 상호작용이 있는 약물

REXULTI와 임상적으로 중요한 약물 상호작용에 대해서는 표 11을 참조하십시오.

7.2 REXULTI와 임상적으로 중요한 상호작용이 없는 약물

약동학적 연구에 따르면, CYP2B6 억제제(예: 티클로피딘) 또는 위산도 조절제(예: 오메프라졸)와 병용 투여 시 REXULTI의 용량 조절이 필요하지 않습니다. 또한, CYP2D6(예: 덱스트로메토르판), CYP3A4(예: 로바스타틴), CYP2B6(예: 부프로피온), BCRP(예: 로수바스타틴) 또는 P-gp(예: 펙소페나딘) 기질을 REXULTI와 병용 투여하는 경우 용량 조절이 필요하지 않습니다.

8.1 임신

8.2 수유

8.4 소아 사용

8.5 노인 환자 사용

항정신병 약물은 치매 관련 정신병이 있는 노인 환자의 사망 위험을 증가시킵니다. REXULTI는 치매 관련 정신병 환자의 치료에는 승인되지 않았습니다 [경고 경고 사항, 경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].

8.6 CYP2D6 저대사자

이 환자는 정상 CYP2D6 대사자보다 브렉시피프라졸 농도가 더 높기 때문에 알려진 CYP2D6 저대사자에게는 용량 조절이 권장됩니다. 코카시안의 약 8%와 흑인/아프리카계 미국인의 3~8%는 CYP2D6 기질을 대사할 수 없으며 저대사자로 분류됩니다 [용법 및 용량 (2.7), 임상 약리학 (12.3) 참조].

8.7 간 손상

중등도에서 중증 간 손상(Child-Pugh 점수 ≥7) 환자의 최대 권장 용량은 경도 간 손상 환자 및 정상 간 기능 환자보다 낮습니다 [용법 및 용량 (2.4) 참조]. 중등도에서 중증 간 손상 환자는 일반적으로 정상 간 기능 환자보다 브렉시피프라졸 노출량이 더 높았습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조]. 노출량이 증가하면 REXULTI 관련 이상 반응의 위험이 증가할 수 있습니다 .

8.8 신장애

CrCl<60 mL/분인 환자의 권장 최대 용량은 경도 신장애 환자 및 정상 신장 기능 환자보다 낮습니다 [용법 및 용량 (2.6) 참조]. 신장애 환자는 정상 신장 기능 환자보다 브렉시피프라졸에 대한 노출이 더 높았습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조]. 노출 증가는 REXULTI 관련 이상 반응의 위험을 증가시킬 수 있습니다.

8.9 기타 특정 집단

REXULTI의 권장 용량은 남성과 여성, 다른 인종 집단, 흡연자와 비흡연자에서 동일합니다 [임상 약리학 (12.3) 참조].

9.1 Controlled Substance

REXULTI는 brexpiprazole을 함유하고 있으며, 이는 통제물질이 아닙니다.

9.2 Abuse

REXULTI에 접근할 수 있도록 한 동물들은 스스로 약물을 투여하지 않았는데, 이는 REXULTI가 보상적인 특성을 가지고 있지 않음을 시사합니다.

9.3 Dependence

만성적으로 REXULTI를 투여받은 사람과 동물 모두 약물 중단 시 금단 증상을 보이지 않았습니다. 이는 REXULTI가 신체적 의존성을 유발하지 않음을 시사합니다.

12.1 작용 기전

REXULTI의 주요 우울 장애 부가 치료, 알츠하이머병으로 인한 치매 관련 초조 치료 또는 조현병 치료에서의 작용 기전은 알려져 있지 않습니다. 그러나 REXULTI의 효능은 세로토닌 5-HT1A 및 도파민 D2 수용체에서의 부분 작용제 활성과 세로토닌 5-HT2A 수용체에서의 길항제 활성의 조합을 통해 매개될 수 있습니다.

12.2 약력학

Brexpiprazole은 세로토닌 5-HT1A (0.12 nM), 5-HT2A (0.47 nM), 5-HT2B (1.9 nM), 5-HT7 (3.7 nM), 도파민 D2 (0.30 nM), D3 (1.1 nM), 및 노르아드레날린 α1A (3.8 nM), α1B (0.17 nM), α1D (2.6 nM), α2C (0.59 nM) 수용체를 포함한 여러 모노아민성 수용체에 대한 친화도(Ki로 표시)를 가지고 있습니다. Brexpiprazole은 5-HT1A, D2, D3 수용체에서 부분 작용제로, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT7, α1A, α1B, α1D, α2C 수용체에서 길항제로 작용합니다. Brexpiprazole은 또한 히스타민 H1 수용체(19 nM) 및 무스카린 M1 수용체(10 µM에서 67% 억제)에 대한 친화도를 나타냅니다.

12.3 약동학

특정 집단 연구

특정 집단에서의 brexpiprazole 노출은 그림 1에 요약되어 있습니다. 모집단 약동학(PK) 분석에 따르면 중등도 신장애 환자에서 brexpiprazole의 노출은 정상 신기능 환자에 비해 더 높았습니다.

그림 1 내인성 요인이 Brexpiprazole 약동학에 미치는 영향

약물 상호작용 연구

브렉스피프라졸 노출에 대한 다른 약물의 영향은 그림 2에 요약되어 있습니다. 시뮬레이션에 따르면, 강력한 CYP2D6 및 CYP3A4 억제제와 함께 CYP2D6의 광범위한 대사자가 투여될 경우 정상 상태에서 AUC 값이 5.1배 증가할 것으로 예상됩니다. 강력한 CYP3A4 억제제가 투여된 CYP2D6의 불량 대사자의 경우 평균 AUC 값이 정상 상태에서 4.8배 증가할 것으로 예상됩니다 [see Drug Interactions (7.1)].

그림 2 브렉스피프라졸 약동학에 대한 다른 약물의 영향

다른 약물의 노출에 대한 REXULTI의 영향은 그림 3에 요약되어 있습니다.

그림 3 다른 약물의 약동학에 대한 REXULTI의 영향

13.1 발암성, 돌연변이원성, 생식능력 저하

14.1 주요 우울 장애의 병용 치료

REXULTI의 주요 우울 장애(MDD) 병용 치료 효능은 불안 증상이 있거나 없는 성인 환자를 대상으로 한 2건의 6주 이중맹검, 위약 대조, 고정 용량 연구에서 평가되었습니다. 이 환자들은 DSM-IV-TR 기준에 따라 MDD 진단을 받았으며, 현재 에피소드에서 이전 항우울제 치료(1~3회)에 대한 반응이 부적절했고, 예상 항우울제 치료(escitalopram, fluoxetine, paroxetine controlled-release, sertraline, duloxetine delayed release 또는 venlafaxine extended release) 8주 동안에도 부적절한 반응을 보였습니다. 예상 항우울제 치료 단계에서의 부적절한 반응은 치료 과정 전반에 걸쳐 증상이 지속되고 상당한 개선이 없었던 것으로 정의되었습니다.

연구 1(NCT01360645)의 환자들은 REXULTI 2mg 1일 1회 또는 위약 투여군에 무작위 배정되었습니다. 연구 2(NCT01360632)의 환자들은 REXULTI 1mg 또는 3mg 1일 1회 또는 위약 투여군에 무작위 배정되었습니다. REXULTI 투여군 환자들은 모두 1주차에 0.5mg 1일 1회로 치료를 시작했습니다. 2주차에는 모든 치료군에서 REXULTI 용량이 1mg으로 증가되었고, 3주차부터 치료 배정에 따라 1mg으로 유지되거나 2mg 또는 3mg으로 1일 1회 증가되었습니다. 그 후 용량은 남은 4주 동안 유지되었습니다.

주요 평가변수는 몽고메리-아스베르그 우울증 평가 척도(MADRS)의 기준치부터 6주차까지의 변화였습니다. MADRS는 우울 증상의 정도를 평가하는 데 사용되는 10개 항목의 임상의 관련 척도이며, 0은 증상이 없음을, 60은 최악의 증상을 나타냅니다.

무작위 배정 시 평균 MADRS 총점은 27이었습니다. 연구 1과 2에서 REXULTI(ADT 병용) 2mg 1일 1회 및 3mg 1일 1회는 평균 MADRS 총점 감소에 있어 위약 + ADT보다 우수했습니다. 두 고정 용량 연구의 주요 효능 매개변수 결과는 아래 표 12에 나와 있습니다. 아래 그림 4는 연구 1에서 주요 효능 측정(MADRS)에 따른 반응의 시간 경과를 보여줍니다.

인구집단 하위 그룹에 대한 검토 결과 연령, 성별, 인종 또는 예상 항우울제 선택에 따른 반응 차이를 시사하는 결과는 없었습니다.

그림 4 성인 MDD 환자에서 연구 방문(주차)별 MADRS 총점의 기준치 변화 (연구 1)

14.2 조현병

성인 조현병 환자 치료에서 REXULTI의 효능은 DSM-IV-TR 기준에 부합하는 환자를 대상으로 한 6주 무작위 이중맹검 위약 대조 고정 용량 임상 연구 2건에서 입증되었습니다.

연구 3(NCT01396421)과 연구 4(NCT01393613) 모두에서 환자는 1일 1회 REXULTI 2mg 또는 4mg 또는 위약군에 무작위 배정되었습니다. REXULTI 투여군 환자는 1일차부터 4일차까지 1일 1회 1mg으로 치료를 시작했습니다. REXULTI 용량은 5일차부터 7일차까지 2mg으로 증량되었습니다. 그 후 용량은 치료 배정에 따라 1일 1회 2mg으로 유지되거나 1일 1회 4mg으로 증량되어 나머지 5주 동안 유지되었습니다.

두 연구 모두의 1차 효능 평가변수는 양성 및 음성 증상 척도(PANSS) 총점의 기준치 대비 6주차 변화였습니다. PANSS는 30개 항목으로 구성된 척도로, 조현병의 양성 증상(7개 항목), 조현병의 음성 증상(7개 항목) 및 일반적 정신병리(16개 항목)를 각각 1(없음)에서 7(극심함)까지의 척도로 측정하며, PANSS 총점은 30(최상)에서 210(최악)까지의 범위입니다.

연구 3에서 1일 1회 2mg 및 1일 1회 4mg REXULTI는 모두 PANSS 총점에서 위약보다 우수했습니다. 연구 4에서 1일 1회 4mg REXULTI는 PANSS 총점에서 위약보다 우수했습니다(표 13). 그림 5는 연구 3에서 1차 효능 측정치(PANSS 총점의 기준치 변화)를 기준으로 한 반응의 시간 경과를 보여줍니다.

연령, 성별 및 인종을 기준으로 한 인구집단 하위 그룹 검토 결과 반응 차이를 시사하는 결과는 없었습니다.

Figure 5 정신분열증 성인 환자에서 연구 방문(주차)별 PANSS 총점의 기준치 변화 (연구 3)

18세에서 65세 사이의 정신분열증 성인 환자에서 유지 치료제로서 REXULTI의 안전성 및 유효성은 무작위 중단 연구(연구 5, NCT01668797)의 유지 단계에서 입증되었습니다. 환자들은 REXULTI 1~4mg/일로 최소 12주 동안 안정화되었습니다 (N=202). 그런 다음 이중 눈가림 치료 단계에서 달성된 안정적인 용량으로 REXULTI를 계속 복용하거나(N=97) 위약으로 전환하도록 무작위 배정되었습니다(N=105).

연구 5의 주요 평가변수는 이중 눈가림 단계 동안 재발 임박 시점까지의 시간이었으며, 다음과 같이 정의되었습니다. 1) 임상적 전반적 개선 점수 ≥5(최소 악화) 및 PANSS 개념적 해체, 환각 행동, 의심, 또는 비정상적인 사고 내용 항목에서 점수 >4로 증가, 특정 항목에서 ≥2 증가 또는 결합된 4개의 PANSS 항목에서 ≥4점 증가, 2) 정신병 증상 악화로 인한 입원, 3) 현재 자살 행동, 또는 4) 폭력적/공격적 행동.

사전에 지정된 중간 분석 결과 REXULTI 그룹에 무작위 배정된 환자는 위약 치료 환자에 비해 통계적으로 유의하게 더 긴 재발까지의 시간을 보였습니다. 유효성 유지가 입증되었기 때문에 연구는 그 후 조기에 종료되었습니다. REXULTI 및 위약 그룹에 대한 이중 눈가림 치료 단계 동안 재발 환자의 누적 비율에 대한 Kaplan-Meier 곡선은 그림 6에 나와 있습니다. 주요 2차 평가변수인 재발 임박 기준을 충족한 환자의 비율은 REXULTI 치료 환자에서 위약 그룹에 비해 통계적으로 유의하게 낮았습니다.

Figure 6 연구 5에서 재발 임박 백분율에 대한 Kaplan-Meier 추정

Note: 총 202명의 환자가 무작위 배정되었습니다. 그중 위약 그룹의 한 환자는 연구 의약품을 복용하지 않았고 REXULTI 그룹의 한 환자는 무작위 배정 후 유효성 평가를 받지 못했습니다. 이 두 환자는 유효성 분석에서 제외되었습니다.

14.3 알츠하이머병으로 인한 치매와 관련된 불안

알츠하이머병으로 인한 치매와 관련된 불안 치료에서 REXULTI의 효능은 2건의 12주 무작위 이중맹검 위약대조 고정용량 연구(연구 6, NCT01862640 및 연구 7, NCT03548584)에서 입증되었습니다. 이러한 연구에서 환자는 다음을 충족해야 했습니다.

• NINCDS-ADRDA 기준에 따른 추정 알츠하이머병 진단,
• 최소 정신 상태 검사(MMSE) 점수가 ≥5 및 ≤22이고 NPI/NPI-NH의 불안/공격성 항목에 대한 총 점수가 ≥4인 경우,
• 다른 요인을 제외한 후 약물 요법의 사용을 정당화할 만큼 충분한 불안 행동을 보이는 경우.

환자:

• 연구 6에서는 REXULTI 1mg 1일 1회, REXULTI 2mg 1일 1회 또는 위약 중 하나에 대해 무작위 배정되었습니다. REXULTI 그룹의 환자는 모두 0.25mg을 1일 1회 약 3일 동안 복용한 후 0.5mg을 1일 1회 약 12일 동안 복용했습니다. 그 후 1mg 그룹의 환자는 12주 연구의 나머지 기간 동안 1mg을 1일 1회 복용했고, 2mg 그룹의 환자는 약 2주 동안 1mg을 1일 1회 복용한 후 연구의 나머지 기간 동안 2mg을 복용했습니다.
• 연구 7에서는 REXULTI 2mg 또는 3mg 1일 1회(병용 치료군) 또는 위약에 대해 무작위 배정되었습니다. REXULTI 그룹의 환자는 모두 0.5mg을 1일 1회 7일 동안 복용한 후 1mg을 1일 1회 7일 동안 복용하고, 그 후 2mg을 1일 1회 14일 동안 복용했습니다. 그 후 2mg 그룹의 환자는 12주 연구의 나머지 기간 동안 2mg을 1일 1회 복용했고, 3mg 그룹의 환자는 연구의 나머지 기간 동안 3mg을 1일 1회 복용했습니다.

연구 6에는 평균 연령이 74세(51세~90세), 남성 45%, 백인 96%, 흑인 또는 아프리카계 미국인 3%, 아시아인 1%, 라틴계/히스패닉 16%, 비라틴계/히스패닉 83%인 433명의 환자가 포함되었습니다. 연구 7에는 평균 연령이 74세(56세~90세), 남성 44%, 백인 95%, 흑인 또는 아프리카계 미국인 4%, 아시아인 1%, 라틴계/히스패닉 31%, 비라틴계/히스패닉 69%인 345명의 환자가 포함되었습니다.

이 두 연구의 1차 효능 평가변수는 12주차에 기준치에서 Cohen-Mansfield 불안 척도 총점(CMAI)의 변화였습니다. CMAI는 임상의가 평가하는 설문지로, 29개 항목으로 구성되어 있으며, 보호자의 의견을 바탕으로 노인 환자의 불안 행동 빈도를 평가합니다. CMAI 척도에서는 세 가지 특정 요인을 도출할 수 있습니다. 1) 공격적 행동(예: 고함 지르기, 물건 던지기, 욕설/언어적 공격, 발차기, 밀치기, 할퀴기, 자기 또는 타인에게 상해 입히기); 2) 신체적 비공격적 행동(예: 반복적인 버릇, 전반적인 불안, 서성거림); 3) 언어적 불안 행동(예: 불평, 반복적인 질문, 지속적인 관심 요구). 각 CMAI 행동은 1(결코 없음)에서 7(매우 빈번한 불안 행동)까지의 척도로 평가되었습니다. CMAI 총점은 29(최상)에서 203(최악)까지입니다. 음수 변화는 개선을 나타냅니다.

시험 6에서 REXULTI 2mg 그룹의 환자는 12주차에 위약 그룹의 환자에 비해 CMAI 총점이 개선되었습니다. 시험 7에서 REXULTI 2mg/3mg 그룹의 환자는 12주차에 위약 그룹의 환자에 비해 CMAI 총점이 개선되었습니다.

표 14와 그림 7에 나와 있는 바와 같이, 2mg/3mg REXULTI 그룹의 12주 후 CMAI 총점의 기준치 변화 평균은 위약 그룹보다 통계적으로 유의하게 우수했습니다. 이 환자군에서 1mg REXULTI 그룹은 위약 그룹에 비해 CMAI 총점의 기준치 변화 평균이 유의하게 크지 않았습니다. 1mg 1일 1회 REXULTI 용량은 승인되지 않았으며 알츠하이머병으로 인한 치매와 관련된 불안 치료에는 권장되지 않습니다 [용법 및 용량(2.4) 참조].

Figure 7: 알츠하이머병으로 인한 치매 관련 불안 환자에서 연구 주차별 기준치 변화 대비 총 CMAI 점수 변화 (연구 7)

제품 정보

REXULTI (브렉시피프라졸) 정제는 한쪽 면에 표시가 있으며 다음과 같은 용량 및 포장 형태로 제공됩니다 (아래 참조).

• 0.25mg 정제는 연한 갈색, 원형, 약간 볼록하며, 베벨 가장자리가 있으며 한쪽 면에 “BRX”와 “0.25”가 각인되어 있습니다.

  NDC 59148-035-13

  30정 병입

• 0.5mg 정제는 연한 주황색, 원형, 약간 볼록하며, 베벨 가장자리가 있으며 한쪽 면에 “BRX”와 “0.5”가 각인되어 있습니다.

  NDC 59148-036-13

  30정 병입

• 1mg 정제는 연한 노란색, 원형, 약간 볼록하며, 베벨 가장자리가 있으며 한쪽 면에 “BRX”와 “1”이 각인되어 있습니다.

  NDC 59148-037-13

  30정 병입

• 2mg 정제는 연한 녹색, 원형, 약간 볼록하며, 베벨 가장자리가 있으며 한쪽 면에 “BRX”와 “2”가 각인되어 있습니다.

  NDC 59148-038-13

  30정 병입

• 3mg 정제는 연한 보라색, 원형, 약간 볼록하며, 베벨 가장자리가 있으며 한쪽 면에 “BRX”와 “3”이 각인되어 있습니다.

  NDC 59148-039-13

  30정 병입

• 4mg 정제는 흰색, 원형, 약간 볼록하며, 베벨 가장자리가 있으며 한쪽 면에 “BRX”와 “4”가 각인되어 있습니다.

  NDC 59148-040-13

  30정 병입

보관

REXULTI 정제는 20°C~25°C (68°F~77°F)에 보관하십시오. 15°C~30°C (59°F~86°F)의 온도 편차는 허용됩니다 [USP 제어 실온 참조].

자살 생각 및 행동

특히 치료 초기에 그리고 용량 조절 시 자살 충동의 발생 여부를 환자와 보호자에게 알려주고, 이러한 증상이 나타나면 의료 제공자에게 보고하도록 지시하십시오 [경고, 경고 및 주의사항 (5.2) 참조].

용법 및 용량

REXULTI는 음식과 함께 또는 음식 없이 복용할 수 있다고 환자에게 알려주십시오. 용량 증량 지침을 따르는 것이 중요하다는 점을 환자에게 알려주십시오 [용법 및 용량 (2) 참조].

악성 신경이완증후군 (NMS)

항정신병 약물 투여와 관련하여 보고된 잠재적으로 치명적인 유해 반응인 악성 신경이완증후군(NMS)에 대해 환자에게 알려주십시오. NMS의 징후나 증상이 나타나면 의료 제공자에게 연락하거나 응급실에 보고하도록 환자에게 알려주십시오 [경고 및 주의사항 (5.4) 참조].

지연성 운동 이상증

지연성 운동 이상증의 징후와 증상에 대해 환자에게 알려주고, 이러한 비정상적인 움직임이 발생하면 의료 제공자에게 연락하도록 하십시오 [경고 및 주의사항 (5.5) 참조].

대사 변화

대사 변화의 위험, 고혈당 및 당뇨병의 증상을 인식하는 방법, 혈당, 지질 및 체중을 포함한 특정 모니터링의 필요성에 대해 환자를 교육하십시오 [경고 및 주의사항 (5.6) 참조].

병적인 도박 및 기타 강박 행동

REXULTI를 복용하는 동안 쇼핑에 대한 강박적인 충동, 도박에 대한 강렬한 충동, 강박적인 성적 충동, 폭식 및/또는 기타 강박적인 충동과 이러한 충동을 조절할 수 없는 가능성에 대해 환자와 보호자에게 알려주십시오. 모든 경우는 아니지만, 일부 경우에는 용량을 줄이거나 중단했을 때 충동이 사라졌다고 보고되었습니다 [경고 및 주의사항 (5.7) 참조].

백혈구 감소증, 호중구 감소증 및 무과립구증

기존의 낮은 백혈구 수 또는 약물 유발 백혈구 감소증/호중구 감소증의 병력이 있는 환자에게는 REXULTI 복용 중 CBC를 모니터링해야 한다고 알려주십시오 [경고 및 주의사항 (5.8) 참조].

기립성 저혈압 및 실신

특히 치료 초기에 그리고 치료 재개 시 또는 용량 증가 시 기립성 저혈압 및 실신의 위험에 대해 환자를 교육하십시오 [경고 및 주의사항 (5.9) 참조].

열 노출 및 탈수

과열 및 탈수를 피하기 위한 적절한 관리에 대해 환자에게 알려주십시오 [경고 및 주의사항 (5.12) 참조].

인지 및 운동 장애 가능성

REXULTI 치료가 이러한 활동에 참여하는 능력에 부정적인 영향을 미치지 않는다고 합리적으로 확신할 때까지 위험한 기계 작동 또는 자동차 운전과 같은 정신적 각성이 필요한 활동을 수행하는 것에 대해 환자에게 주의를 주십시오 [경고 및 주의사항 (5.14) 참조].

병용 약물

임상적으로 중요한 상호작용이 발생할 가능성이 있으므로 현재 처방전 약물이나 일반 의약품의 변경 사항을 의료 제공자에게 알리도록 환자에게 알려주십시오 [약물 상호작용 (7.1) 참조].

임신

REXULTI의 3분기 사용은 신생아에게 추체외로 증상 및/또는 금단 증상을 유발할 수 있으며, 알려진 또는 의심되는 임신 사실을 의료 제공자에게 알리도록 환자에게 알려주십시오. 임신 중 REXULTI에 노출된 여성의 임신 결과를 모니터링하는 임신 노출 등록 기관이 있다고 환자에게 알려주십시오 [특정 집단에서의 사용 (8.1) 참조].