1.1 지속적 또는 만성 면역성 혈소판 감소증 환자의 혈소판 감소증 치료

PROMACTA는 코르티코스테로이드, 면역글로불린 또는 비장절제술에 대한 반응이 불충분했던 1세 이상의 성인 및 소아 환자의 지속적 또는 만성 면역성 혈소판 감소증(ITP)의 혈소판 감소증 치료에 사용됩니다. PROMACTA는 혈소판 감소증의 정도와 임상 상태가 출혈 위험을 증가시키는 ITP 환자에게만 사용해야 합니다.

1.2 C형 간염 환자의 혈소판 감소증 치료

PROMACTA는 인터페론 기반 치료의 시작과 유지를 허용하기 위해 만성 C형 간염 환자의 혈소판 감소증 치료에 사용됩니다. PROMACTA는 혈소판 감소증의 정도로 인해 인터페론 기반 치료의 시작이 불가능하거나 인터페론 기반 치료의 유지가 제한되는 만성 C형 간염 환자에게만 사용해야 합니다.

1.3 중증 재생불량성 빈혈 치료

• PROMACTA는 2세 이상의 성인 및 소아 중증 재생불량성 빈혈 환자의 1차 치료를 위한 표준 면역억제 요법(IST)과 병용하여 사용됩니다.
• PROMACTA는 면역억제 요법에 대한 반응이 불충분했던 중증 재생불량성 빈혈 환자의 치료에 사용됩니다.

1.4 사용상의 제한

• PROMACTA는 골수이형성증후군(MDS) 환자의 치료에는 사용되지 않습니다 [경고 및 주의사항(5.3) 참조].
• 만성 C형 간염 치료를 위해 인터페론 없이 직접 작용 항바이러스제와 병용한 경우 안전성 및 유효성이 확립되지 않았습니다.

2.1 지속적 또는 만성 면역성 혈소판 감소증

출혈 위험을 줄이기 위해 필요에 따라 50 x 109/L 이상의 혈소판 수치를 달성하고 유지하는 데 필요한 최저 용량의 PROMACTA를 사용하십시오. 용량 조절은 혈소판 수치 반응에 따라 이루어집니다. 혈소판 수치를 정상화하기 위해 PROMACTA를 사용하지 마십시오 [경고 및 주의 사항 (5.4) 참조]. 임상 시험에서 혈소판 수치는 일반적으로 PROMACTA 투여 시작 후 1~2주 이내에 증가하고 PROMACTA 투여 중단 후 1~2주 이내에 감소했습니다 [임상 연구 (14.1) 참조].

초기 용량 요법:

ITP 성인 및 6세 이상 소아 환자: 동아시아/동남아시아계 환자 또는 경도에서 중증 간 손상(Child-Pugh 등급 A, B, C) 환자를 제외하고는 PROMACTA를 1일 50mg 1회 용량으로 시작합니다.

ITP 동아시아/동남아시아계 환자의 경우, PROMACTA를 1일 25mg의 감소된 용량으로 시작합니다 [특정 집단에서의 사용 (8.7), 임상 약리학 (12.3) 참조].

ITP 및 경도, 중등도 또는 중증 간 손상(Child-Pugh 등급 A, B, C) 환자의 경우, PROMACTA를 1일 25mg의 감소된 용량으로 시작합니다 [특정 집단에서의 사용 (8.6), 임상 약리학 (12.3) 참조].

ITP 및 간 손상(Child-Pugh 등급 A, B, C)이 있는 동아시아/동남아시아계 환자의 경우, PROMACTA를 1일 12.5mg의 감소된 용량으로 시작하는 것을 고려하십시오 [임상 약리학 (12.3) 참조].

ITP 1~5세 소아 환자: PROMACTA를 1일 25mg의 용량으로 시작합니다 [특정 집단에서의 사용 (8.7), 임상 약리학 (12.3) 참조].

모니터링 및 용량 조절: PROMACTA 투여를 시작한 후, 출혈 위험을 줄이기 위해 필요에 따라 50 x 109/L 이상의 혈소판 수치를 달성하고 유지하도록 용량을 조절합니다. 1일 75mg을 초과하지 마십시오. PROMACTA 치료 전반에 걸쳐 임상 혈액학 및 간 기능 검사를 정기적으로 모니터링하고 표 1에 요약된 혈소판 수치에 따라 PROMACTA의 용량 요법을 수정합니다. PROMACTA 치료 중에는 혈소판 수치를 포함한 미분 백혈구 수를 포함한 완전 혈구 수(CBC)를 안정적인 혈소판 수치가 달성될 때까지 매주 평가합니다. 그 후에는 혈소판 수치를 포함한 미분 백혈구 수를 포함한 CBC를 매월 얻습니다.

경구 현탁액과 정제 간에 전환할 때 2주 동안 혈소판 수치를 매주 평가한 다음 표준 월간 모니터링을 따릅니다.

ITP 환자이면서 간 기능 장애(Child-Pugh 등급 A, B, C)가 있는 경우, PROMACTA를 처음 투여하거나 그 이후 용량을 증량한 후에는 용량을 증가시키기 전에 3주를 기다립니다.

PROMACTA 치료 중 혈소판 수치의 과도한 증가를 피하기 위해 의학적으로 적절한 경우 동반 ITP 약물의 용량 요법을 수정합니다. 24시간 이내에 PROMACTA를 1회 이상 투여하지 마십시오.

투여 중단: 최대 일일 용량 75mg으로 PROMACTA를 4주간 치료해도 임상적으로 중요한 출혈을 피할 수 있을 만큼 혈소판 수치가 증가하지 않으면 PROMACTA를 중단합니다. 표 1에 명시된 과도한 혈소판 수치 반응 또는 중요한 간 기능 검사 이상 또한 PROMACTA 중단을 필요로 합니다 [경고 및 주의 사항 (5.2) 참조]. PROMACTA 투여 중단 후 최소 4주 동안 혈소판 수치를 포함한 미분 백혈구 수를 매주 측정합니다.

2.2 만성 C형 간염 관련 혈소판 감소증

페길화 인터페론과 리바비린으로 항바이러스 치료를 시작하고 유지하는 데 필요한 혈소판 수치를 달성하고 유지하기 위해 최저 용량의 PROMACTA를 사용합니다. 용량 조절은 혈소판 수치 반응에 따라 이루어집니다. 혈소판 수치를 정상화하기 위해 PROMACTA를 사용하지 마십시오 [경고 및 주의 사항 (5.4) 참조]. 임상 시험에서 혈소판 수치는 일반적으로 PROMACTA 치료 첫 주 이내에 상승하기 시작했습니다 [임상 연구 (14.2) 참조].

초기 용량 요법: PROMACTA를 1일 25mg 1회 용량으로 시작합니다.

모니터링 및 용량 조절: 항바이러스 치료를 시작하는 데 필요한 목표 혈소판 수치에 도달하기 위해 필요에 따라 2주마다 25mg씩 PROMACTA 용량을 조절합니다. 항바이러스 치료를 시작하기 전에 매주 혈소판 수치를 모니터링합니다.

항바이러스 치료 중에는 페그인터페론의 용량 감소를 피하기 위해 PROMACTA의 용량을 조절합니다. 안정적인 혈소판 수치에 도달할 때까지 항바이러스 치료 중 매주 혈소판 수치를 포함한 미분 백혈구 수를 모니터링합니다. 그 후 매달 혈소판 수치를 모니터링합니다. 1일 100mg을 초과하지 마십시오. PROMACTA 치료 전반에 걸쳐 임상 혈액학 및 간 기능 검사를 정기적으로 모니터링합니다.

페그인터페론 또는 리바비린에 대한 특정 용량 지침은 각각의 처방 정보를 참조하십시오.

투여 중단: 페길화 인터페론과 리바비린의 처방 정보에는 치료 무효에 대한 항바이러스 치료 중단 권장 사항이 포함되어 있습니다. 항바이러스 치료 무효에 대한 중단 권장 사항은 페길화 인터페론과 리바비린 처방 정보를 참조하십시오.

항바이러스 치료를 중단할 때 PROMACTA를 중단해야 합니다. 표 2에 명시된 과도한 혈소판 수치 반응 또는 중요한 간 기능 검사 이상 또한 PROMACTA 중단을 필요로 합니다 [경고 및 주의 사항 (5.2) 참조].

2.3 중증 재생불량성 빈혈

일차 중증 재생불량성 빈혈

표준 면역억제 요법과 동시에 PROMACTA를 시작합니다 [임상 연구 (14.3) 참조].

초기 용량 요법

권장 초기 용량 요법은 표 3에 나와 있습니다. PROMACTA의 초기 용량을 초과하지 마십시오.

동아시아/동남아시아계 혈통의 중증 재생불량성빈혈 환자 또는 경도, 중등도 또는 중증 간 손상(Child-Pugh A, B, C등급) 환자의 경우, 표 4에 나열된 대로 초기 PROMACTA 용량을 50% 감소시킵니다 [특정 집단에서의 사용(8.6, 8.7), 임상 약리학(12.3) 참조].

기준 알라닌 아미노전달효소(ALT) 또는 아스파르트산 아미노전달효소(AST) 수치가 정상 상한치(ULN)의 6배를 초과하는 경우, 트랜스아미나제 수치가 ULN의 5배 미만이 될 때까지 PROMACTA를 시작하지 않습니다. 이러한 환자의 초기 용량은 표 3 또는 표 4를 기준으로 결정합니다.

PROMACTA에 대한 모니터링 및 용량 조절: PROMACTA 치료 전반에 걸쳐 정기적으로 임상 혈액학 및 간 기능 검사를 실시합니다 [경고 및 주의 사항(5.2) 참조].

표 5에 따라 혈소판 수치에 따라 PROMACTA의 용량 요법을 수정합니다.

표 6은 상승된 간 트랜스아미나제 수치 및 혈전색전증 발생 관리에서 PROMACTA의 용량 중단, 감소 또는 중지에 대한 권장 사항을 요약한 것입니다.

PROMACTA 치료의 총 기간은 6개월입니다.

난치성 중증 재생불량성빈혈

혈액학적 반응을 얻고 유지하기 위해 최저 용량의 PROMACTA를 사용하십시오. 용량 조절은 혈소판 수치에 따라 이루어집니다. 혈액학적 반응에는 일반적으로 최대 150mg까지 용량 적정이 필요하며, PROMACTA를 시작한 후 최대 16주까지 걸릴 수 있습니다 [임상 연구(14.3) 참조].

초기 용량 요법: PROMACTA를 1일 1회 50mg으로 시작합니다.

동아시아/동남아시아계 혈통의 중증 재생불량성빈혈 환자 또는 경도, 중등도 또는 중증 간 손상(Child-Pugh 등급 A, B, C)이 있는 환자의 경우, 1일 1회 25mg의 감량된 용량으로 PROMACTA를 시작합니다 [특정 집단에서의 사용(8.6, 8.7), 임상 약리학(12.3) 참조].

모니터링 및 용량 조절: 필요에 따라 2주마다 50mg씩 증량하여 목표 혈소판 수치가 50 x 109/L 이상이 되도록 PROMACTA 용량을 조절합니다. 1일 최대 150mg을 초과해서는 안 됩니다. PROMACTA 치료 전반에 걸쳐 임상 혈액학 및 간 기능 검사를 정기적으로 모니터링하고 표 7에 명시된 대로 혈소판 수치에 따라 PROMACTA의 용량 요법을 수정합니다.

8주 이상 지속되는 수혈 독립성을 포함한 삼계열 반응을 달성한 환자의 경우: PROMACTA 용량을 50% 감량할 수 있습니다 [임상 연구(14.3) 참조]. 감량된 용량으로 8주 후에도 수치가 안정적으로 유지되면 PROMACTA를 중단하고 혈액 수치를 모니터링합니다. 혈소판 수치가 30 x 109/L 미만, 헤모글로빈이 9 g/dL 미만 또는 절대 호중구 수(ANC)가 0.5 x 109/L 미만으로 감소하면 이전에 효과적이었던 용량으로 PROMACTA를 재개할 수 있습니다.

중단: PROMACTA로 16주간 치료해도 혈액학적 반응이 나타나지 않으면 치료를 중단합니다. 새로운 세포유전학적 이상이 관찰되면 PROMACTA 중단을 고려합니다 [유해 반응(6.1) 참조]. 과도한 혈소판 수치 반응(표 7에 명시된 대로) 또는 중요한 간 기능 검사 이상 또한 PROMACTA 중단을 필요로 합니다 [경고 및 주의 사항(5.2) 참조].

2.4 투여

정제 및 경구 현탁액 투여: PROMACTA는 식사 없이 또는 칼슘이 적은 식사(≤ 50mg)와 함께 복용합니다. 다른 약물(예: 제산제), 칼슘이 풍부한 음식(50mg 이상의 칼슘 함유, 예: 유제품, 칼슘 강화 주스 및 특정 과일과 채소), 또는 다가 양이온(예: 철, 칼슘, 알루미늄, 마그네슘, 셀레늄 및 아연)을 함유한 보충제를 복용하기 최소 2시간 전 또는 4시간 후에 PROMACTA를 복용합니다 [약물 상호작용(7.1), 임상 약리학(12.3) 참조].

정제를 반으로 나누거나 씹거나 부수거나 음식이나 액체와 섞지 마십시오.

경구 현탁액 조제: 경구 현탁액 사용 전에 환자 또는 보호자에게 경구 현탁액용 PROMACTA의 적절한 용량, 조제 및 투여에 대한 교육을 받도록 합니다.

조제 후 즉시 경구 현탁액을 투여합니다. 조제 후 30분 이내에 투여하지 않은 현탁액은 버립니다.

물로만 현탁액을 조제합니다. 참고: 현탁액을 조제할 때 뜨거운 물을 사용하지 마십시오.

권장 경구 투여 주사기 사용 기간을 포함한 현탁액의 조제 및 투여에 대한 자세한 내용은 [사용 지침]을 참조하십시오.

5.1 만성 C형 간염 환자에서의 간 기능 저하

만성 C형 간염 환자에서 인터페론 및 리바비린과 병용한 PROMACTA는 간 기능 저하 위험을 증가시킬 수 있습니다. 만성 C형 간염 및 혈소판 감소증 환자를 대상으로 한 두 건의 대조 임상 시험에서, 복수 및 뇌병증은 PROMACTA와 항바이러스제 병용 치료군(7%)에서 항바이러스제와 위약 병용 치료군(4%)보다 더 빈번하게 발생했습니다. 기저 상태에서 알부민 수치가 낮은(3.5 g/dL 미만) 환자 또는 말기 간 질환 모델(MELD) 점수가 10 이상인 환자는 PROMACTA와 항바이러스제 병용 치료군에서 간 기능 저하 위험이 더 높았습니다. 항바이러스 요법을 중단하는 경우 PROMACTA를 중단하십시오.

5.2 간독성

PROMACTA는 중증이고 생명을 위협할 수 있는 간독성의 위험을 증가시킬 수 있습니다 [유해 반응(6.1) 참조]. 임상 시험에서 PROMACTA로 치료받은 ITP 환자 1명(< 1%)에서 약물 유발 간 손상이 발생했습니다. 임상 시험에서 PROMACTA로 치료받은 만성 C형 간염 환자 11명(1%)에서 약물 유발 간 손상이 발생했습니다.

ITP, 만성 C형 간염 관련 혈소판 감소증 및 불응성 중증 재생불량성 빈혈 치료

PROMACTA 투여 전, 용량 조절 단계 동안 2주마다, 그리고 안정적인 용량이 확립된 후 매달 혈청 ALT, AST 및 빌리루빈을 측정하십시오. PROMACTA는 간접적 고빌리루빈혈증을 유발할 수 있는 UDP-글루쿠로노실전달효소(UGT)1A1 및 유기 음이온 수송 다배체(OATP)1B1을 억제합니다. 빌리루빈이 상승하는 경우 분획을 수행하십시오. 3~5일 이내에 반복 검사를 통해 비정상적인 혈청 간 기능 검사를 평가하십시오. 이상이 확인되면 이상이 해결되거나 안정될 때까지 매주 혈청 간 기능 검사를 모니터링하십시오. 정상적인 간 기능을 가진 환자의 경우 ALT 수치가 3 x ULN 이상으로 증가하거나, 전처치 시 트랜스아미나제 상승이 있는 환자의 경우 기저치의 3배 이상(또는 5 x ULN 초과 중 더 낮은 값)으로 증가하고 다음과 같은 경우 PROMACTA를 중단하십시오.

• 점진적으로 증가하거나,
• 4주 이상 지속되거나,
• 직접 빌리루빈 증가를 동반하거나,
• 간 손상의 임상 증상 또는 간 기능 저하의 증거를 동반하는 경우.

PROMACTA로 재투여하는 잠재적 이점이 간독성 위험보다 크다고 판단되는 경우, 신중하게 PROMACTA를 재도입하고 용량 조절 단계 동안 매주 혈청 간 기능 검사를 측정하십시오. PROMACTA를 재투여하면 간독성이 재발할 수 있습니다. 간 기능 검사 이상이 지속되거나 악화되거나 재발하는 경우 PROMACTA를 영구적으로 중단하십시오.

중증 재생불량성 빈혈의 1차 치료

PROMACTA 투여 전, h-ATG 요법 입원 중 매일, 그리고 치료 중 2주마다 혈청 ALT, AST 및 빌리루빈을 측정하십시오. 치료 중에는 표 6에 권장된 대로 ALT 또는 AST 수치 증가를 관리하십시오.

5.3 사망 위험 증가 및 골수이형성 증후군의 급성 골수성 백혈병으로의 진행 위험 증가

국제 예후 점수 시스템(IPSS) 중간 1, 중간 2 또는 고위험 MDS 환자에서 혈소판 감소증이 있는 환자를 대상으로 아자시티딘과 PROMACTA(n = 179) 또는 위약(n = 177)을 병용 투여하는 무작위, 이중맹검, 위약 대조, 다기관 시험은 효능 부족 및 안전성 문제(급성 골수성 백혈병(AML)으로의 진행 증가 포함)로 인해 중단되었습니다. 환자는 아자시티딘과 병용하여 최대 300mg 1일 1회까지 최소 6주기 동안 1일 1회 200mg의 시작 용량으로 PROMACTA 또는 위약을 투여받았습니다. PROMACTA 투여군의 사망률(전체 생존율)은 32%(57/179)였고 위약 투여군은 29%(51/177)였습니다(HR [95% CI] = 1.42 [0.97, 2.08], 이 시험에서 PROMACTA 투여군의 사망 상대 위험이 42% 증가함을 보여줌). AML로의 진행률은 PROMACTA 투여군에서 12%(21/179)였고 위약 투여군에서 6%(10/177)였습니다(HR [95% CI] = 2.66 [1.31, 5.41], 이 시험에서 PROMACTA 투여군의 AML로의 진행 상대 위험이 166% 증가함을 보여줌).

5.4 혈전증/혈전색전증 합병증

PROMACTA로 인한 혈소판 수 증가로 인해 혈전증/혈전색전증 합병증이 발생할 수 있습니다. 보고된 혈전증/혈전색전증 합병증에는 정맥 및 동맥 사건이 모두 포함되었으며 낮은 혈소판 수와 정상 혈소판 수에서 모두 관찰되었습니다.

혈전색전증의 알려진 위험 요인(예: Factor V Leiden, ATIII 결핍, 항인지질 항체 증후군, 만성 간 질환)이 있는 환자에게 PROMACTA를 투여할 때 혈전색전증 위험 증가 가능성을 고려하십시오. 혈전증/혈전색전증 합병증 위험을 최소화하기 위해 혈소판 수를 정상화하려는 시도로 PROMACTA를 사용하지 마십시오. 표적 혈소판 수를 달성하고 유지하기 위해 용량 조절 지침을 따르십시오 [용법 및 용량(2.1, 2.2, 2.3) 참조].

만성 C형 간염 및 혈소판 감소증 환자를 대상으로 한 두 건의 대조 임상 시험에서, PROMACTA로 치료받은 환자의 3%(31/955)에서 혈전증 사건이 발생한 반면, 위약 투여군에서는 1%(5/484)였습니다. 대부분의 사건은 문맥 정맥계에서 발생했습니다(PROMACTA로 치료받은 환자의 1% 대 위약의 1% 미만).

만성 간 질환 및 ITP와 관련 없는 혈소판 감소증 환자를 대상으로 선택적 침습적 시술을 받은 환자(N = 292)에 대한 대조군 시험에서, 1일 1회 75 mg의 PROMACTA로 치료받은 환자의 혈전색전증 위험이 증가했습니다. PROMACTA를 투여받은 그룹에서 7건의 혈전색전증 합병증(6명의 환자)이 보고되었고, 위약 그룹에서는 3건의 혈전색전증 합병증(2명의 환자)이 보고되었습니다. PROMACTA를 투여받은 그룹에서 보고된 모든 혈전색전증 합병증은 문맥 정맥 혈전증(PVT)이었습니다. PVT의 증상에는 복통, 메스꺼움, 구토 및 설사가 포함되었습니다. PROMACTA를 투여받은 그룹의 6명 환자 중 5명은 PROMACTA 치료 완료 후 30일 이내에, 그리고 혈소판 수가 200 x 109/L을 초과하는 상태에서 혈전색전증 합병증을 경험했습니다. 침습적 시술을 준비하기 위해 2주 동안 1일 1회 75 mg의 PROMACTA로 치료받은 혈소판 감소증이 있는 만성 간 질환 환자에서 문맥 정맥 혈전증의 위험이 증가했습니다.

5.5 백내장

지속적 또는 만성 ITP 성인 환자를 대상으로 한 3건의 대조군 임상 시험에서, 1일 50mg의 PROMACTA를 투여받은 환자 15명(7%)과 위약 그룹 환자 8명(7%)에서 백내장이 발생하거나 악화되었습니다. 연장 시험에서, PROMACTA 치료 전 안과 검사를 받은 환자의 11%에서 백내장이 발생하거나 악화되었습니다. 만성 C형 간염 및 혈소판 감소증 환자를 대상으로 한 2건의 대조군 임상 시험에서, PROMACTA로 치료받은 환자의 8%와 위약으로 치료받은 환자의 5%에서 백내장이 발생하거나 악화되었습니다.

설치류에서 eltrombopag의 독성 연구에서 백내장이 관찰되었습니다 [비임상 독성학(13.2) 참조]. PROMACTA 투여 전에 기준 안과 검사를 실시하고, PROMACTA 치료 중에 백내장의 징후 및 증상에 대해 환자를 정기적으로 모니터링하십시오.

6.1 임상시험 경험

임상시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로, 임상시험에서 관찰된 약물의 이상반응 발생률을 다른 약물의 임상시험 발생률과 직접 비교할 수 없으며 실제로 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.

지속성 또는 만성 면역 혈소판 감소증

성인: 임상시험에서 출혈은 가장 흔한 중대한 이상반응이었으며 대부분의 출혈 반응은 PROMACTA 중단 후 발생했습니다. 다른 중대한 이상반응으로는 혈전/혈전색전증 합병증이 포함되었습니다. [see Warnings and Precautions (5.4)]. 아래에 설명된 데이터는 3건의 위약 대조 시험과 1건의 공개 연장 시험에서 18세에서 85세 사이의 지속성 또는 만성 ITP 환자(이 중 66%는 여성)에게 PROMACTA를 투여한 결과를 반영합니다. [see Clinical Studies (14.1)]. PROMACTA는 330명의 환자에게 최소 6개월 동안, 218명의 환자에게 최소 1년 동안 투여되었습니다.

표 8은 3건의 위약 대조 시험에서 가장 흔한 이상 약물 반응(PROMACTA를 투여받은 환자의 3% 이상에서 경험)을 위약 대비 더 높은 발생률로 나타냅니다.

세 번의 대조 임상 만성 또는 지속성 ITP 시험에서 PROMACTA로 치료받은 환자의 2%에서 탈모, 근골격계 통증, 혈중 알칼리성 인산분해효소 증가 및 구강 건조증과 같은 이상 반응이 보고되었으며 위약을 투여받은 환자에서는 보고되지 않았습니다.

단일군 연장 시험에서 PROMACTA를 투여받은 만성 또는 지속성 ITP 환자 302명 중 이상 반응 발생 패턴은 위약 대조 시험에서 나타난 패턴과 유사했습니다. 표 9는 연장 시험에서 가장 흔한 치료 관련 이상 반응(PROMACTA를 투여받은 환자의 3% 이상이 경험)을 보여줍니다.

3건의 지속성 또는 만성 ITP 대조군 임상시험에서, 혈청 간 기능 검사 이상(주로 2등급 이하의 중증도)이 PROMACTA 투여 환자의 11%와 위약 투여 환자의 7%에서 보고되었습니다. PROMACTA로 치료받은 환자 4명(1%)과 위약군 환자 3명(2%)은 간담도 검사 이상으로 인해 치료를 중단했습니다. 대조군 임상시험에서 간담도 검사 이상이 있는 PROMACTA 치료 환자 17명이 연장 임상시험에서 PROMACTA에 다시 노출되었습니다. 이 환자 중 8명에서 다시 간 기능 검사 이상(3등급 이하)이 발생하여 1명의 환자에서 PROMACTA 치료가 중단되었습니다. 연장 지속성 또는 만성 ITP 임상시험에서 추가로 6명의 환자가 간 기능 검사 이상(3등급 이하)으로 인해 PROMACTA 치료를 중단했습니다.

3건의 지속성 또는 만성 ITP 대조군 임상시험에서, PROMACTA 치료 환자의 7%와 위약군 환자의 7%에서 백내장이 발생하거나 악화되었습니다. 모든 환자는 코르티코스테로이드 사용을 포함하여 백내장 발생에 대한 기존 위험 요인이 있는 것으로 기록되었습니다. 연장 임상시험에서, PROMACTA 치료 전 안과 검사를 받은 환자의 11%에서 백내장이 발생하거나 악화되었습니다. 환자의 72%는 코르티코스테로이드 사용을 포함하여 기존 위험 요인이 있었습니다.

7건의 성인 지속성 또는 만성 ITP 임상시험(PROMACTA 치료 환자 763명, 위약 치료 환자 179명)에 참여한 모든 환자에서 PROMACTA의 안전성을 평가했습니다. 혈전색전증은 PROMACTA 치료 환자의 6%에서 보고되었으며 위약 치료 환자에서는 0%였고, 급성 신부전을 동반한 혈전성 미세혈관병증은 PROMACTA 치료 환자의 < 1%에서 보고되었으며 위약 치료 환자에서는 0%였습니다.

ITP와 관련이 없는 만성 간 질환 및 혈소판 감소증 환자를 대상으로 한 PROMACTA의 위약 대조 임상시험에서, PROMACTA로 치료받은 환자 6명과 위약군 환자 1명에서 문맥 혈전증이 발생했습니다. [경고 및 주의사항 (5.4) 참조].

소아 환자: 아래에 설명된 데이터는 지속성 또는 만성 ITP를 앓는 소아 환자 107명(1~17세, 53%가 여성)에 대한 두 건의 위약 대조 임상시험의 무작위 배정 단계에서 PROMACTA에 대한 중앙값 노출 기간인 91일을 반영합니다.

표 10은 두 건의 위약 대조 임상시험에서 PROMACTA를 투여받은 1세 이상 소아 환자의 3% 이상에서 발생한 가장 흔한 약물 이상반응(위약보다 PROMACTA에서 발생률이 더 높음)을 보여줍니다.

두 건의 지속성 또는 만성 ITP 대조 임상 시험에서, PROMACTA로 치료받은 2명(1%)의 환자에서 백내장이 발생하거나 악화되었습니다. 두 환자 모두 백내장 발생의 위험 요소인 만성 경구 코르티코스테로이드를 투여받았습니다.

만성 C형 간염 관련 혈소판 감소증: 두 건의 위약 대조 시험에서 만성 C형 간염 관련 혈소판 감소증 환자 955명이 PROMACTA를 투여받았습니다. 표 11은 가장 흔한 약물 이상 반응(PROMACTA 투여 환자의 10% 이상에서 위약보다 더 많이 경험)을 나타냅니다.

발진은 PROMACTA를 투여받은 환자의 9%와 위약을 투여받은 환자의 7%에서 보고되었습니다.

만성 C형 간염 환자를 대상으로 한 두 건의 대조 임상 시험에서, 고빌리루빈혈증은 PROMACTA를 투여받은 환자의 8%에서 보고되었으며, 위약의 경우 3%였습니다. 총 빌리루빈이 1.5 x ULN 이상인 경우는 PROMACTA를 투여받은 환자의 76%와 위약을 투여받은 환자의 50%에서 보고되었습니다. ALT 또는 AST가 3 x ULN 이상인 경우는 PROMACTA를 투여받은 환자의 34%와 위약을 투여받은 환자의 38%에서 보고되었습니다.

만성 C형 간염 환자를 대상으로 한 두 건의 대조 임상 시험에서, 백내장이 발생하거나 악화된 경우는 PROMACTA로 치료받은 환자의 8%와 위약으로 치료받은 환자의 5%였습니다.

PROMACTA의 안전성은 또한 두 건의 대조 임상 시험에서 PROMACTA로 치료받은 모든 환자(시험의 항바이러스제 치료 전 단계에서 처음에 PROMACTA를 투여받았고 나중에 위약군에 무작위 배정된 환자 포함)(N = 1520명의 PROMACTA 치료 환자)에서 평가되었습니다. 간부전은 PROMACTA 치료 환자의 0.8%와 위약 치료 환자의 0.4%에서 보고되었습니다.

중증 재생불량성 빈혈

중증 재생불량성 빈혈의 1차 치료

PROMACTA의 안전성은 이전에 확정적인 면역억제 치료를 받지 않은 중증 재생불량성 빈혈 환자 153명을 대상으로 한 단일군 시험을 기반으로 확립되었습니다. 이 시험에서 PROMACTA는 말 항흉선세포 글로불린(h-ATG) 및 사이클로스포린과 병용 투여되었습니다. [임상 연구 (14.3) 참조]. 이 시험에서 투여받은 153명의 환자 중 92명이 권장 용량 및 일정으로 PROMACTA, h-ATG 및 사이클로스포린의 병용 사용에 대한 안전성 평가 대상이었습니다.

이 코호트에서 PROMACTA는 1일차부터 6개월차(D1-M6)까지 1일 1회 최대 150mg을 h-ATG(1~4일차) 및 사이클로스포린(6개월)과 병용 투여되었으며, 6개월차에 혈액학적 반응을 달성한 환자의 경우 추가 18개월 동안 저용량 사이클로스포린(유지 용량)이 투여되었습니다. 이 코호트에서 PROMACTA에 대한 중앙 노출 기간은 183일이었으며 환자의 70%가 24주 이상 노출되었습니다.

표 12는 D1-M6 코호트에서 PROMACTA와 관련된 가장 흔한 이상반응(환자의 5% 이상에서 경험)을 보여줍니다.

PROMACTA D1-M6 코호트에서 ALT 증가(29%), AST 증가(17%), 혈중 빌리루빈 증가(17%)가 불응성 중증 재생불량성 빈혈 환자보다 더 자주 보고되었습니다(표 13 참조).

PROMACTA D1-M6 코호트에서 새로운 또는 악화된 간 기능 검사 이상(CTCAE 3등급 및 4등급)은 AST의 경우 15% 및 2%, ALT의 경우 26% 및 4%, 빌리루빈의 경우 12% 및 1%였습니다.

이 단일군 공개 임상 시험에서 PROMACTA D1-M6 코호트에서 총 빌리루빈 > 1.5 x ULN인 ALT 또는 AST > 3 x ULN과 총 빌리루빈 > 2 x ULN인 ALT 또는 AST > 3 x ULN이 각각 44% 및 32%의 환자에서 보고되었습니다.

소아 환자

총 34명의 소아 환자(2~5세 2명, 6~11세 12명, 12~16세 20명)가 이 단일군 시험에 등록했으며, 그중 26명의 소아 환자가 PROMACTA D1-M6 코호트에 등록했습니다. 이 코호트에서 가장 빈번한 중대한 이상반응(환자의 ≥ 10%가 경험)은 상기도 감염(17세 이상 환자의 5%에 비해 2~16세 환자의 12%) 및 발진(2%에 비해 12%)이었습니다. PROMACTA와 관련된 가장 흔한 이상반응(환자의 ≥ 10%가 경험)은 ALT 증가(17세 이상 환자의 32%에 비해 2~16세 환자의 23%), 혈중 빌리루빈 증가(20%에 비해 12%), AST 증가(20%에 비해 12%), 발진(6%에 비해 12%)이었습니다.

세포유전학적 이상

이 시험에서 환자들은 세포유전학적 이상에 대해 골수 흡인 검사를 받았습니다. PROMACTA D1-M6 코호트의 7명의 환자에서 새로운 세포유전학적 이상이 보고되었으며, 그중 4명은 7번 염색체의 손실이 있었습니다. 이 4건은 6.1개월 이내에 발생했습니다. 모든 코호트에서 클론성 세포유전학적 진화는 153명 중 15명(10%)의 환자에서 발생했습니다. 세포유전학적 이상을 경험한 15명의 환자 중 7명은 7번 염색체의 손실이 있었고, 그중 6명은 6.1개월 이내에 발생했습니다. 4명의 환자는 임상적 의미가 불분명한 염색체 이상이 있었습니다. 3명의 환자는 13번 염색체의 결실이 있었습니다. 1명의 환자는 5년째 추적 골수 평가에서 MDS의 잠재적 발생에 대한 우려가 있는 과다세포증을 동반한 형성이상의 특징을 보였습니다. 이러한 소견이 기저 질환, 면역억제 요법 및/또는 PROMACTA 치료로 인해 발생했는지는 불분명합니다.

불응성 중증 재생불량성 빈혈

단일군 공개 시험에서 불응성 중증 재생불량성 빈혈 환자 43명이 PROMACTA를 투여받았습니다. 11명(26%)의 환자가 6개월 이상 치료를 받았고 7명(16%)의 환자가 1년 이상 치료를 받았습니다. 가장 흔한 이상반응(20% 이상)은 메스꺼움, 피로, 기침, 설사, 두통이었습니다.

발진 및 고빌리루빈혈증은 환자의 7%에서 보고되었으며, 백내장은 환자의 2%에서 보고되었습니다.

이 시험에서 ALT 또는 AST가 ULN의 3배를 초과하고 총 빌리루빈이 ULN의 1.5배를 초과하는 경우가 환자의 5%에서 보고되었습니다. 총 빌리루빈이 ULN의 1.5배를 초과하는 경우는 환자의 14%에서 발생했습니다.

이 시험에서 환자들은 세포유전학적 이상을 평가하기 위해 골수 흡인을 받았습니다. 8명의 환자에서 치료 중 새로운 세포유전학적 이상이 보고되었으며, 그 중 5명은 7번 염색체의 복잡한 변화를 보였습니다.

6.2 시판 후 경험

PROMACTA의 시판 후 사용 중 다음과 같은 이상반응이 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에 항상 빈도를 확실하게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립할 수 있는 것은 아닙니다.

피부 및 피하 조직 장애: 과다색소침착 및 피부 황변을 포함한 피부 변색.

7.1 다가 양이온 (킬레이트화)

엘트롬보파그는 음식, 무기질 보충제 및 제산제에 있는 다가 양이온(철, 칼슘, 알루미늄, 마그네슘, 셀레늄 및 아연 등)과 킬레이트화됩니다.

킬레이트화로 인한 PROMACTA 흡수의 현저한 감소를 피하기 위해 제산제, 유제품 및 무기질 보충제와 같은 다가 양이온을 함유한 약물이나 제품을 복용하기 최소 2시간 전 또는 4시간 후에 PROMACTA를 복용하십시오 [용법·용량 (2.4), 임상 약리 (12.3) 참조].

7.2 수송체

OATP1B1 (예: 아토르바스타틴, 보센탄, 에제티미브, 플루바스타틴, 글리부라이드, 올메사르탄, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 레파글리니드, 리팜핀, 심바스타틴산, SN-38 [이리노테칸의 활성 대사체], 발사르탄) 또는 유방암 저항성 단백질 (BCRP) (예: 이마티닙, 이리노테칸, 라파티닙, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 로수바스타틴, 설파살라진, 토포테칸)의 기질인 약물과 PROMACTA를 동시에 투여할 때는 주의하십시오. OATP1B1 또는 BCRP의 기질인 약물에 대한 과도한 노출 징후 및 증상에 대해 환자를 면밀히 모니터링하고 적절한 경우 이러한 약물의 용량 감소를 고려하십시오. PROMACTA에 대한 임상 시험에서 로수바스타틴의 용량을 50% 감소시키는 것이 권장되었습니다.

7.3 프로테아제 억제제

HIV 프로테아제 억제제: PROMACTA를 로피나비르/리토나비르(LPV/RTV)와 함께 투여할 때 용량 조절은 권장되지 않습니다. 다른 HIV 프로테아제 억제제와의 약물 상호작용은 평가되지 않았습니다.

C형 간염 바이러스 프로테아제 억제제: PROMACTA를 보세프레비르 또는 텔라프레비르와 함께 투여할 때 용량 조절은 권장되지 않습니다. 다른 C형 간염 바이러스(HCV) 프로테아제 억제제와의 약물 상호작용은 평가되지 않았습니다.

7.4 페그인터페론 알파-2a/b 요법

PROMACTA를 페그인터페론 알파-2a (PEGASYS®) 또는 -2b (PEGINTRON®)와 함께 투여할 때 용량 조절은 권장되지 않습니다.

8.1 임신

위험 요약

임신 여성에 대한 PROMACTA 사용에 대한 소수의 발표된 사례 보고 및 시판 후 경험으로부터 얻은 데이터는 주요 선천적 기형, 유산 또는 임산부 또는 태아의 불리한 결과에 대한 약물 관련 위험을 평가하기에 충분하지 않습니다. 동물 생식 및 발달 독성 연구에서, 기관 형성 중 임신 랫트에 eltrombopag를 경구 투여하면 모체 독성 용량에서 배자 치사율과 태아 체중 감소가 발생했습니다. 이러한 효과는 1일 75mg 용량의 만성 또는 지속성 ITP 환자의 곡선하 면적(AUC) 기준 인체 임상 노출량의 6배, 그리고 1일 100mg 용량의 만성 C형 간염 환자의 AUC 기준 3배에 해당하는 노출량을 초래하는 용량에서 관찰되었습니다 (자료 참조).

지정된 모집단에 대한 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 알려져 있지 않습니다. 모든 임신에는 선천적 기형, 손실 또는 기타 불리한 결과의 배경 위험이 있습니다. 미국 일반 인구에서 임상적으로 인지된 임신에서 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2%~4% 및 15%~20%입니다.

자료

동물 자료

초기 배아 발달 연구에서 암컷 랫트는 10, 20 또는 60 mg/kg/일의 용량으로 경구 eltrombopag를 투여받았습니다(각각 1일 75mg 용량의 ITP 환자의 AUC 기준 인체 임상 노출량의 0.8배, 2배 및 6배, 그리고 1일 100mg 용량의 만성 C형 간염 환자의 AUC 기준 0.3배, 1배 및 3배). 가장 높은 용량에서 모체 독성을 유발한 경우에도 이식 전 및 이식 후 손실 증가와 태아 체중 감소가 관찰되었습니다.

배아-태아 발달 연구에서 eltrombopag는 기관 형성 기간 동안 임신 랫트에게 10, 20 또는 60 mg/kg/일의 용량으로 경구 투여되었습니다(각각 1일 75mg 용량의 ITP 환자의 AUC 기준 인체 임상 노출량의 0.8배, 2배 및 6배, 그리고 1일 100mg 용량의 만성 C형 간염 환자의 AUC 기준 0.3배, 1배 및 3배). 가장 높은 용량에서 모체 독성을 유발한 경우에도 태아 체중 감소(6%~7%)와 경추늑골 존재의 약간 증가가 관찰되었습니다. 그러나 주요 구조적 기형의 증거는 관찰되지 않았습니다.

배아-태아 발달 연구에서 eltrombopag는 기관 형성 기간 동안 임신 토끼에게 30, 80 또는 150 mg/kg/일의 용량으로 경구 투여되었습니다(각각 1일 75mg 용량의 ITP 환자의 AUC 기준 인체 임상 노출량의 0.04배, 0.3배 및 0.5배, 그리고 1일 100mg 용량의 만성 C형 간염 환자의 AUC 기준 0.02배, 0.1배 및 0.3배). 태아 독성, 배자 치사율 또는 기형 발생의 증거는 관찰되지 않았습니다.

임신 랫트(F0)에서의 출산 전후 발달 독성 연구에서, 경구 eltrombopag는 임신 6일부터 수유 20일까지 투여되었습니다. 20 mg/kg/일(1일 75mg 용량의 ITP 환자의 AUC 기준 인체 임상 노출량의 2배, 그리고 1일 100mg 용량의 만성 C형 간염 환자의 AUC 기준 인체 임상 노출량과 유사)까지의 용량에서 모체 생식 기능 또는 자손(F1)의 발달에 대한 부작용은 관찰되지 않았습니다. eltrombopag는 자손(F1)의 혈장에서 검출되었습니다. 새끼의 혈장 농도는 F0 어미에게 약물을 투여한 후 용량에 따라 증가했습니다.

8.2 수유부

위험 요약

모유에서 eltrombopag 또는 그 대사물질의 존재 여부, 수유아에 대한 영향 또는 모유 생산에 대한 영향에 대한 데이터는 없습니다. 그러나 eltrombopag는 수유 랫트의 새끼에서 분만 후 10일에 검출되어 수유 중 전달 가능성을 시사합니다. PROMACTA로 인해 수유아에게 심각한 부작용이 발생할 가능성이 있으므로, 치료 중에는 수유를 권장하지 않습니다.

8.3 생식 잠재력이 있는 여성 및 남성

피임

동물 생식 연구에 따르면, PROMACTA는 임신 여성에게 투여될 경우 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 생식 잠재력이 있는 성적으로 활동적인 여성은 PROMACTA 치료 중 및 PROMACTA 치료 중단 후 최소 7일 동안 효과적인 피임법(임신율이 1% 미만인 방법)을 사용해야 합니다.

8.4 소아 사용

PROMACTA의 안전성 및 유효성은 지속성 또는 만성 ITP가 있는 1세 이상의 소아 환자와 IST 미경험 중증 재생불량성 빈혈이 있는 2세 이상의 소아 환자(h-ATG 및 사이클로스포린 병용)에서 확립되었습니다. ITP가 있는 1세 미만 소아 환자의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다. 만성 C형 간염 및 난치성 중증 재생불량성 빈혈과 관련된 혈소판 감소증이 있는 소아 환자의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다.

지속성 또는 만성 ITP가 있는 1세 이상의 소아 환자에서 PROMACTA의 안전성 및 유효성은 두 건의 이중맹검, 위약 대조 시험에서 평가되었습니다 [부작용(6.1), 임상 연구(14.1) 참조]. eltrombopag의 약동학은 1일 1회 투여된 ITP가 있는 1세 이상의 소아 환자 168명에서 평가되었습니다 [임상 약리학(12.3) 참조]. 1세 이상의 소아 환자에 대한 투여 권장 사항은 투여 및 투약 방법(2.1)을 참조하십시오.

2세 이상 소아 환자에서 중증 재생불량성 빈혈의 1차 치료를 위한 h-ATG 및 사이클로스포린 병용 투여 시 PROMACTA의 안전성 및 유효성은 단일군, 공개 표지 시험에서 평가되었습니다 [유해 반응 (6.1), 임상 연구 (14.3) 참조]. 총 26명의 소아 환자(2세~17세 미만)가 평가되었으며, 12명의 어린이(2세~12세 미만)와 14명의 청소년(12세~17세 미만)이 포함되었습니다. 2세 이상 소아 환자에 대한 투여 권장 사항은 투여 및 투약 방법 (2.3)을 참조하십시오. 2세 미만 소아 환자에서 중증 재생불량성 빈혈의 1차 치료를 위한 h-ATG 및 사이클로스포린 병용 투여 시 PROMACTA의 안전성 및 유효성은 아직 확립되지 않았습니다. 2세~16세 환자의 경우, 69%의 환자가 중대한 이상 사례를 경험한 반면, 17세 이상 환자의 경우 42%였습니다. PROMACTA D1-M6 코호트에서 2세~11세였던 12명의 환자 중 6개월 평가에 도달하거나 조기에 중단한 환자의 6개월 시점 완전 관해율은 8%였으며, 이는 12세~16세 환자의 46% 및 17세 이상 환자의 50%와 비교됩니다.

8.5 노인 환자

지속성 또는 만성 ITP에 대한 PROMACTA 50mg의 두 가지 무작위 대조 임상 시험에서 106명의 환자 중 22%가 65세 이상이었고, 9%는 75세 이상이었습니다. 만성 C형 간염 및 혈소판 감소증 환자에 대한 PROMACTA의 두 가지 무작위 대조 임상 시험에서 1439명의 환자 중 7%가 65세 이상이었고, 1% 미만이 75세 이상이었습니다. 중증 재생불량성 빈혈 치료를 위해 PROMACTA를 투여받은 196명의 환자 중 18%가 65세 이상이었고, 3%는 75세 이상이었습니다. 이러한 환자와 젊은 환자 간에 안전성 또는 유효성에 전반적인 차이는 관찰되지 않았습니다.

8.6 간 손상

지속성 또는 만성 ITP 및 중증 재생불량성 빈혈 환자

간 손상(Child-Pugh 등급 A, B, C)이 있는 지속성 또는 만성 ITP(성인 및 6세 이상 소아 환자에 한함) 또는 불응성 중증 재생불량성 빈혈 환자의 경우 PROMACTA 초기 용량을 감소시킵니다 [투여 및 투약 방법 (2.1, 2.3), 경고 및 주의 사항 (5.2), 임상 약리 (12.3) 참조].

이전에 확정적인 면역억제 요법을 받지 않은 중증 재생불량성 빈혈 환자를 대상으로 한 임상 시험에서 기준 ALT 또는 AST > 5 x ULN인 환자는 시험 참여 자격이 없었습니다. 간 손상(Child-Pugh 등급 A, B, C)이 있는 환자가 중증 재생불량성 빈혈의 1차 치료를 위해 PROMACTA 치료를 시작하는 경우 초기 용량을 감소시킵니다 [투여 및 투약 방법 (2.3), 경고 및 주의 사항 (5.2), 임상 약리 (12.3) 참조].

만성 C형 간염 환자

만성 C형 간염 및 간 손상이 있는 환자의 경우 용량 조절은 권장되지 않습니다 [임상 약리 (12.3) 참조].

8.7 민족

ITP(성인 및 6세 이상 소아 환자에 한함) 또는 중증 재생불량성 빈혈이 있는 동아시아/동남아시아계 환자의 경우 PROMACTA 초기 용량을 감소시킵니다 [투여 및 투약 방법 (2.1, 2.3), 임상 약리 (12.3) 참조]. 만성 C형 간염이 있는 동아시아/동남아시아계 환자의 경우 PROMACTA 초기 용량 감소는 권장되지 않습니다 [임상 약리 (12.3) 참조].

12.1 작용 기전

엘트롬보파그는 TPO 수용체 작용제로서, 인간 TPO 수용체(cMpl이라고도 함)의 막관통 영역과 상호 작용하여 메가카리오사이트의 증식 및 분화를 유도하는 신호 전달 경로를 시작하여 혈소판 생성을 증가시킵니다.

12.2 약력학

임상 시험에서 PROMACTA로 치료하면 반복 투여(매일) 후 혈소판 수치가 용량 의존적으로 증가했습니다. 혈소판 수치 증가는 투여 시작 후 약 2주 후에 최대에 도달했으며, PROMACTA의 마지막 투여 후 약 2주 이내에 기준치로 돌아왔습니다.

심장 전기 생리학

최대 150mg(최대 권장 용량)을 5일 동안 매일 투여했을 때, PROMACTA는 QT/QTc 간격을 관련성 있는 정도로 연장시키지 않았습니다.

12.3 약동학

건강한 성인 피험자에서 엘트롬보파그는 50~150mg/일 용량 사이에서 용량에 비례하는 노출 증가를 보였습니다. 지속적 또는 만성 ITP 환자의 엘트롬보파그 AUC는 건강한 피험자보다 약 1.7배 높았고, HCV 환자에서는 약 2.8배 높았습니다. 1일 1회 투여 치료를 시작한 후 약 1주일 후에 정상 상태에 도달했으며, 75mg/일에서 기하 평균 축적 비율은 1.56(90% 신뢰 구간 1.20, 1.63)이었습니다. 확정적인 면역억제 요법을 받지 않은 중증 재생불량성 빈혈 환자의 엘트롬보파그 AUC는 건강한 피험자보다 약 3.2배 높았는데, 이는 건강한 피험자 또는 ITP 환자에 비해 상대적으로 노출이 높고 만성 C형 간염 환자와 유사한 노출을 나타냅니다. 경구용 현탁액 제제의 엘트롬보파그는 정제 제제보다 22% 높은 AUC0-INF를 나타냈습니다.

흡수

엘트롬보파그는 경구 투여 후 2~6시간에 최고 농도에 도달하여 흡수됩니다. 75mg 용액 단회 투여 후 약물 관련 물질의 경구 흡수율은 최소 52%로 추정됩니다.

음식의 영향

표준 고지방 아침 식사(876칼로리, 지방 52g, 탄수화물 71g, 단백질 34g, 칼슘 427mg)는 엘트롬보파그 AUC0-INF를 약 59%, Cmax를 65% 감소시키고 Tmax를 1시간 지연시켰습니다. 노출 감소는 주로 높은 칼슘 함량 때문입니다.

칼슘 함량이 낮은 식사(칼슘 ≤ 50mg)는 칼로리와 지방 함량에 관계없이 엘트롬보파그 혈장 노출에 유의미한 영향을 미치지 않았습니다.

건강한 성인 피험자에서 고칼슘, 중간 지방, 중간 칼로리 식사와 함께 엘트롬보파그 경구용 현탁액 25mg 단회 투여 시 AUC0-INF 및 Cmax에 대한 영향은 표 14에 제시되어 있습니다.

분포

방사성 동위원소 연구에 따르면 혈구 내 eltrombopag 농도는 혈장 농도의 약 50%~79%입니다. In vitro 연구에 따르면 eltrombopag은 인체 혈장 단백질에 매우 높게 결합합니다 (99% 초과). Eltrombopag은 BCRP의 기질이지만 P-glycoprotein (P-gp) 또는 OATP1B1의 기질은 아닙니다.

제거

건강한 피험자의 경우 eltrombopag의 혈장 제거 반감기는 약 21~32시간이며, ITP 환자의 경우 26~35시간입니다.

대사: 흡수된 eltrombopag은 광범위하게 대사되며, 주로 절단, 산화 및 glucuronic acid, glutathione 또는 cysteine과의 결합을 포함한 경로를 통해 이루어집니다. In vitro 연구에 따르면 CYP1A2 및 CYP2C8은 eltrombopag의 산화 대사를 담당합니다. UGT1A1 및 UGT1A3은 eltrombopag의 glucuronidation을 담당합니다.

배설: eltrombopag의 주요 배설 경로는 대변(59%)이며, 투여량의 31%는 소변에서 발견됩니다. 대변에서 변화되지 않은 eltrombopag은 투여량의 약 20%를 차지하며, 소변에서는 변화되지 않은 eltrombopag이 검출되지 않습니다.

특정 집단

민족

ITP 또는 만성 C형 간염이 있는 동아시아/동남아시아계 환자의 eltrombopag 농도는 비아시아계 피험자에 비해 50%~55% 더 높았습니다 [용법 및 용량 (2.1, 2.3) 참조].

한 임상 약리학 시험에서 건강한 아프리카계 미국인 피험자의 eltrombopag 노출량은 백인 피험자에 비해 약 40% 더 높았으며, 다른 세 가지 임상 약리학 시험에서는 유사했습니다. 아프리카계 미국인 민족성이 eltrombopag의 노출 및 관련 안전성 및 효능에 미치는 영향은 확립되지 않았습니다.

간 기능 손상

PROMACTA (50mg) 단회 투여 후, 경도 간 기능 손상 환자(Child-Pugh class A)의 혈장 eltrombopag AUC0-INF는 정상 간 기능을 가진 피험자에 비해 41% 더 높았습니다. 중등도(Child-Pugh class B) 및 중증 간 기능 손상(Child-Pugh class C) 환자의 혈장 eltrombopag AUC0-INF는 정상 간 기능을 가진 피험자에 비해 약 2배 더 높았습니다. 이러한 환자의 eltrombopag 반감기는 2배 연장되었습니다. 이 임상 시험에서는 단백질 결합 효과를 평가하지 않았습니다.

만성 간 질환

혈소판 감소증 및 만성 간 질환 환자에서 eltrombopag 반복 투여 후, 경도 간 기능 손상은 정상 간 기능을 가진 환자에 비해 87%~110% 더 높은 혈장 eltrombopag AUC(0-τ)를 초래했으며, 중등도 간 기능 손상은 약 141%~240% 더 높은 혈장 eltrombopag AUC(0-τ) 값을 초래했습니다. 경도 간 기능 손상 환자의 eltrombopag 반감기는 3배 연장되었고, 중등도 간 기능 손상 환자의 경우 4배 연장되었습니다. 이 임상 시험에서는 단백질 결합 효과를 평가하지 않았습니다.

만성 C형 간염

PROMACTA로 치료받은 만성 C형 간염 환자는 건강한 피험자에 비해 혈장 AUC(0-τ) 값이 더 높았으며, AUC(0-τ)는 Child-Pugh 점수가 증가함에 따라 증가했습니다. 만성 C형 간염 및 경도 간 기능 손상이 있는 환자는 건강한 피험자에 비해 약 100%~144% 더 높은 혈장 AUC(0-τ)를 나타냈습니다. 이 임상 시험에서는 단백질 결합 효과를 평가하지 않았습니다.

신장 기능 손상

PROMACTA (50mg) 단회 투여 후, 경도(Cockcroft-Gault 방정식에 따른 추정 크레아티닌 청소율(CLCr): 50~80 mL/min), 중등도(CLCr 30~49 mL/min) 신장 기능 손상이 있는 피험자의 평균 총 혈장 eltrombopag AUC0-INF는 건강한 피험자에 비해 32%~36% 낮았으며, 중증(CLCr 30 mL/min 미만) 신장 기능 손상이 있는 피험자의 경우 60% 낮았습니다. 결합되지 않은(활성) eltrombopag 노출에 대한 신장 기능 손상의 영향은 평가되지 않았습니다.

소아 환자

두 가지 시험에서 1세 이상의 ITP 소아 환자 168명을 대상으로 1일 1회 투여하여 eltrombopag의 약동학을 평가했습니다. 경구 투여 후 혈장 eltrombopag 명백 청소율(CL/F)은 체중이 증가함에 따라 증가했습니다. ITP가 있는 동아시아/동남아시아계 소아 환자는 비아시아계 환자에 비해 약 43% 더 높은 혈장 eltrombopag AUC(0-τ) 값을 나타냈습니다.

12~17세 소아 환자의 혈장 eltrombopag AUC(0-τ) 및 Cmax는 성인에서 관찰된 값과 유사했습니다. ITP 소아 환자의 eltrombopag 약동학적 매개변수는 표 15에 나와 있습니다.

약물 상호작용 연구

임상 연구

약물이 엘트롬보파그에 미치는 영향

다가 양이온 함유 제산제가 엘트롬보파그에 미치는 영향:

단회 용량의 PROMACTA (75 mg)와 다가 양이온 함유 제산제 (수산화알루미늄 1,524 mg, 탄산마그네슘 1,425 mg 및 알긴산나트륨)를 병용 투여하면 엘트롬보파그의 혈장 AUC0-INF 및 Cmax가 약 70% 감소했습니다. 알긴산나트륨이 이러한 상호작용에 기여하는 정도는 알 수 없습니다.

HIV 프로테아제 억제제가 엘트롬보파그에 미치는 영향:

반복 용량의 로피나비르 400 mg/리토나비르 100 mg (1일 2회)과 단회 용량의 PROMACTA (100 mg)를 병용 투여하면 엘트롬보파그의 혈장 AUC0-INF가 17% 감소했습니다.

HCV 프로테아제 억제제가 엘트롬보파그에 미치는 영향:

임상 시험에서 건강한 성인 피험자에게 반복 용량의 텔라프레비르 (8시간마다 750 mg) 또는 보세프레비르 (8시간마다 800 mg)와 단회 용량의 PROMACTA (200 mg)를 병용 투여해도 엘트롬보파그의 혈장 AUC0-INF 또는 Cmax가 유의미하게 변하지 않았습니다.

시클로스포린이 엘트롬보파그에 미치는 영향:

단회 용량의 PROMACTA (50 mg)와 OATP 및 BCRP 억제제인 시클로스포린 (200 mg 또는 600 mg) 단회 용량을 병용 투여하면 엘트롬보파그의 혈장 AUC0-INF가 18%~24% 감소하고 Cmax가 25%~39% 감소했습니다.

페길화 인터페론 알파-2a + 리바비린 및 페길화 인터페론 알파-2b + 리바비린이 엘트롬보파그에 미치는 영향:

페길화 인터페론 알파 + 리바비린 치료의 존재는 엘트롬보파그의 청소율에 유의미한 영향을 미치지 않았습니다.

엘트롬보파그가 다른 약물에 미치는 영향

엘트롬보파그가 시토크롬 P450 효소 기질에 미치는 영향:

PROMACTA (7일 동안 1일 1회 75 mg)를 다회 투여해도 사람에게서 CYP1A2 (카페인), CYP2C19 (오메프라졸), CYP2C9 (플루르비프로펜) 또는 CYP3A4 (미다졸람) 프로브 기질의 조합 대사의 억제 또는 유도가 발생하지 않았습니다.

엘트롬보파그가 로수바스타틴에 미치는 영향:

PROMACTA (5일 동안 1일 1회 75 mg)를 다회 투여하고 로수바스타틴 (OATP1B1 및 BCRP 기질; 10 mg) 단회 용량을 병용 투여하면 로수바스타틴의 혈장 AUC0-INF가 55% 증가하고 Cmax가 103% 증가했습니다.

엘트롬보파그가 HCV 프로테아제 억제제에 미치는 영향:

임상 시험에서 건강한 성인 피험자에게 반복 용량의 텔라프레비르 (8시간마다 750 mg) 또는 보세프레비르 (8시간마다 800 mg)와 단회 용량의 PROMACTA (200 mg)를 병용 투여해도 텔라프레비르 또는 보세프레비르의 혈장 AUC0-INF 또는 Cmax가 유의미하게 변하지 않았습니다.

시험관내 연구

엘트롬보파그가 대사 효소에 미치는 영향

엘트롬보파그는 CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 및 UGT2B15를 억제할 가능성이 있음을 보여주었습니다.

엘트롬보파그가 수송체에 미치는 영향

엘트롬보파그는 OATP1B1 및 BCRP를 억제할 가능성이 있음을 보여주었습니다.

13.1 발암성, 돌연변이원성, 생식능력 저하

엘트롬보파그는 고유한 TPO 수용체 특이성으로 인해 랫트, 마우스 또는 개에서 혈소판 생성을 자극하지 않습니다. 이러한 동물의 데이터는 인체에 대한 영향을 완전히 모델링하지 않습니다.

엘트롬보파그는 최대 75 mg/kg/day의 용량으로 마우스에서 또는 최대 40 mg/kg/day의 용량으로 랫트에서 발암성이 아니었습니다 (ITP 환자에서 75mg/day의 AUC 기준으로 인체 임상 노출의 최대 4배, 만성 C형 간염 환자에서 100mg/day의 AUC 기준으로 인체 임상 노출의 2배).

엘트롬보파그는 박테리아 돌연변이 분석 또는 랫트에서 두 가지 in vivo 분석(미소핵 및 예정 외 DNA 합성, ITP 환자에서 75mg/day의 Cmax 기준으로 인체 임상 노출의 10배, 만성 C형 간염 환자에서 100mg/day의 Cmax 기준으로 인체 임상 노출의 7배)에서 돌연변이원성 또는 염색체 이상 유발성이 아니었습니다. in vitro 마우스 림프종 분석에서 엘트롬보파그는 약간 양성이었습니다(돌연변이 빈도의 3배 미만 증가).

엘트롬보파그는 최대 20 mg/kg/day의 용량으로 랫트의 암컷 생식능력에 영향을 미치지 않았습니다(ITP 환자에서 75mg/day의 AUC 기준으로 인체 임상 노출의 2배, 만성 C형 간염 환자에서 100mg/day의 AUC 기준으로 인체 임상 노출과 유사). 엘트롬보파그는 최대 40 mg/kg/day(시험된 최고 용량)의 용량으로 랫트의 수컷 생식능력에 영향을 미치지 않았습니다(ITP 환자에서 75mg/day의 AUC 기준으로 인체 임상 노출의 3배, 만성 C형 간염 환자에서 100mg/day의 AUC 기준으로 인체 임상 노출의 2배).

13.2 동물 약리학 및/또는 독성학

용량 및 시간 의존적 방식으로 설치류에서 치료 관련 백내장이 검출되었습니다. ITP 환자에서 75mg/day의 AUC 기준으로 인체 임상 노출의 6배 이상, 만성 C형 간염 환자에서 100mg/day의 AUC 기준으로 인체 임상 노출의 3배 이상에서 마우스는 6주 후, 랫트는 28주 후 투여 후 백내장이 관찰되었습니다. ITP 환자에서 75mg/day의 AUC 기준으로 인체 임상 노출의 4배 이상, 만성 C형 간염 환자에서 100mg/day의 AUC 기준으로 인체 임상 노출의 2배 이상에서 마우스는 13주 후, 랫트는 39주 후 투여 후 백내장이 관찰되었습니다 [경고 및 주의 사항 (5.5) 참조].

최대 14일 동안 지속되는 연구에서 마우스와 랫트에서 일반적으로 질병 및 사망과 관련된 노출 수준에서 신장 세뇨관 독성이 관찰되었습니다. 세뇨관 독성은 마우스에서 25, 75 및 150 mg/kg/day의 용량으로 2년 동안 경구 발암성 연구에서도 관찰되었습니다. 최저 용량에서의 노출은 ITP 환자에서 75mg/day의 AUC 기준으로 인체 임상 노출의 1.2배, 만성 C형 간염 환자에서 100mg/day의 AUC 기준으로 인체 임상 노출의 0.6배였습니다. 2년 연구에서 신장 변화와 관련된 노출량보다 높은 노출량으로 13주 후 마우스에서 유사한 효과는 관찰되지 않았으며, 이는 이 효과가 용량 및 시간 의존적임을 시사합니다.

14.1 지속성 또는 만성 ITP

성인: 지속성 또는 만성 ITP 성인 환자에서 PROMACTA의 효능 및 안전성은 3건의 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 시험과 공개 표지 확장 시험에서 평가되었습니다.

Study TRA100773B 및 Study TRA100773A(각각 Study 773B 및 Study 773A로 지칭 [NCT00102739])에서 이전에 ITP 치료를 1회 이상 받았고 혈소판 수가 30 x 109/L 미만인 환자는 최대 6주 동안 매일 PROMACTA 또는 위약을 투여받는 그룹으로 무작위 배정되었으며, 이후 6주 동안 치료를 중단했습니다. 시험 기간 동안 혈소판 수가 200 x 109/L을 초과하면 PROMACTA 또는 위약 투여를 중단했습니다.

환자의 중앙값 연령은 50세였으며 60%가 여성이었습니다. 환자의 약 70%는 이전에 ITP 치료를 2회 이상 받았으며(주로 코르티코스테로이드, 면역글로불린, 리툭시맙, 세포독성 치료제, 다나졸 및 아자티오프린), 40%는 비장 절제술을 받았습니다. 모든 치료군의 중앙값 기준 혈소판 수(약 18 x 109/L)는 유사했습니다.

Study 773B에서는 114명의 환자를 PROMACTA 50mg 또는 위약 투여군으로 2:1의 비율로 무작위 배정했습니다. 진단 이후 기간이 기록된 60명의 환자 중 약 17%가 진단 이후 기간이 3~12개월인 지속성 ITP의 정의를 충족했습니다. Study 773A에서는 117명의 환자를 위약 또는 PROMACTA의 3가지 용량 요법(30mg, 50mg 또는 75mg 각각 매일 투여) 중 하나로 1:1:1:1의 비율로 무작위 배정했습니다. 진단 이후 기간이 기록된 51명의 환자 중 약 14%가 지속성 ITP의 정의를 충족했습니다.

이 시험에서 PROMACTA의 효능은 반응률로 평가되었으며, 이는 치료 기간 중 언제든지 기준 혈소판 수 30 x 109/L 미만에서 50 x 109/L 이상으로 변화하는 것으로 정의되었습니다(표 16).

PROMACTA에 대한 혈소판 수치 반응은 비장절제술을 받은 환자와 받지 않은 환자 간에 유사했습니다. 일반적으로 PROMACTA 투여 시작 후 1주일 이내에 혈소판 수치 증가가 감지되었으며, 최대 반응은 치료 2주 후에 관찰되었습니다. PROMACTA의 위약 및 50mg 용량군에서 혈소판 수치가 200 x 109/L을 초과하여 증가함에 따라 각각 3%와 27%의 환자에서 시험 약물 투여가 중단되었습니다. 연구 773B에서 PROMACTA 50mg 용량으로 치료받은 기간의 중앙값은 43일이었고, 연구 773A에서는 42일이었습니다.

지혈 과제를 받은 7명의 환자 중 3명의 위약군 환자와 PROMACTA로 치료받은 4명의 환자 중 0명에게 추가적인 ITP 약물이 필요했습니다. 수술이 대부분의 지혈 과제를 차지했습니다. 수혈이 필요한 출혈은 위약군 환자 1명에게 발생했고, PROMACTA로 치료받은 환자에게는 발생하지 않았습니다.

RAISE 연구(NCT00370331)에서 197명의 환자를 무작위로 (2:1) 배정하여 매일 1회 PROMACTA 50mg (n = 135) 또는 위약 (n = 62)을 6개월 동안 투여받았으며, 이 기간 동안 개별 혈소판 수치에 따라 PROMACTA의 용량을 조절할 수 있었습니다. 진단 이후 시간이 기록된 145명의 환자 중 19%가 지속성 ITP의 정의를 충족했습니다. 환자는 PROMACTA로 6주간 치료받은 후 동반 ITP 약물을 줄이거나 중단할 수 있었습니다. 환자는 임상적으로 필요한 경우 시험 기간 동안 언제든지 구제 치료를 받을 수 있었습니다.

PROMACTA와 위약으로 치료받은 환자의 중앙값 연령은 각각 47세와 52.5세였습니다. PROMACTA와 위약으로 치료받은 환자의 약 절반(각각 47%와 50%)이 무작위 배정 시 동반 ITP 약물(주로 코르티코스테로이드)을 투여받고 있었고, 기준 혈소판 수치가 15 x 109/L 이하였습니다(각각 50%와 48%). PROMACTA와 위약으로 치료받은 환자의 유사한 비율(각각 37%와 34%)이 이전에 비장절제술을 받았습니다.

이 시험에서 PROMACTA의 효능은 위약에 비해 PROMACTA를 투여받은 환자의 혈소판 수치가 50 x 109/L 이상 400 x 109/L 이하에 도달할 확률로 평가되었으며, 6개월 치료 기간 동안 환자 반응 프로필을 기반으로 했습니다. 26주 치료를 완료한 134명의 환자 중 지속적인 혈소판 반응(26주 치료 기간의 마지막 8주 중 6주 동안 혈소판 수치가 50 x 109/L 이상 400 x 109/L이고 언제든지 구제 약물이 없는 경우)은 PROMACTA로 치료받은 환자의 60%, 위약으로 치료받은 환자의 10%에서 달성되었습니다(비장절제술 환자: PROMACTA 51%, 위약 8%; 비장절제술 미시행 환자: PROMACTA 66%, 위약 11%). PROMACTA로 치료받은 환자군의 반응자 비율은 모든 치료 중 방문에 대해 위약 치료군의 7%와 19%에 비해 37%와 56% 사이였습니다. PROMACTA로 치료받은 환자는 위약으로 치료받은 환자에 비해 6개월 전체 치료 기간 동안 50 x 109/L과 400 x 109/L 사이의 혈소판 수치에 도달할 가능성이 유의하게 높았습니다.

시험에 등록된 모든 환자에 대한 치료 결과는 표 17에 제시되어 있습니다.

기준 시점에 다른 ITP 치료를 받고 있는 94명의 환자 중 PROMACTA로 치료받은 63명 중 37명(59%), 위약군 31명 중 10명(32%)이 시험 기간 중 어느 시점에 동반 치료를 중단했습니다.

EXTEND 연구(NCT00351468)에서 이전 PROMACTA 임상 시험을 완료한 환자들은 공개 표지, 단일군 시험에 등록되었으며, 이 시험에서 동반 ITP 약물의 용량 감소 또는 필요성 제거를 시도했습니다. EXTEND에서 PROMACTA는 302명의 환자에게 투여되었으며, 218명의 환자가 1년, 180명의 환자가 2년, 107명의 환자가 3년, 75명의 환자가 4년, 34명의 환자가 5년, 18명의 환자가 6년간의 치료를 완료했습니다. PROMACTA 투여 전 중앙값 기준 혈소판 수는 19 x 109/L였습니다. 연구 시작 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7년 시점의 중앙값 혈소판 수는 각각 85 x 109/L, 85 x 109/L, 105 x 109/L, 64 x 109/L, 75 x 109/L, 119 x 109/L, 76 x 109/L였습니다.

소아 환자: 지속적 또는 만성 ITP를 가진 1세 이상 소아 환자에서 PROMACTA의 효능 및 안전성은 두 건의 이중맹검, 위약 대조 시험에서 평가되었습니다. 시험은 ITP 진단 이후 기간이 다릅니다. 최소 6개월 대 최소 12개월. 시험 기간 동안 용량은 2주마다 최대 1일 75mg까지 증가될 수 있습니다. 혈소판 수가 200 x 109/L을 초과하면 PROMACTA의 용량이 감소되었고, 400 x 109/L을 초과하면 투여가 중단되고 용량이 감소되었습니다.

PETIT2 연구(NCT01520909)에서 적어도 하나의 이전 ITP 치료에 내성이 있거나 재발한 혈소판 수가 30 x 109/L 미만인 환자(n = 92)는 연령에 따라 계층화되어 PROMACTA(n = 63) 또는 위약(n = 29)에 무작위 배정(2:1)되었습니다. 6세에서 17세 사이의 환자의 시작 용량은 체중이 27kg 이상인 경우 1일 1회 50mg, 27kg 미만인 경우 1일 1회 37.5mg이었으며, 경구 정제로 투여되었습니다. 체중에 관계없이 6세에서 17세 사이의 동아시아/동남아시아 환자에게는 1일 1회 25mg의 감소된 용량이 사용되었습니다. 1세에서 5세 사이의 환자의 시작 용량은 1일 1회 1.2mg/kg(동아시아/동남아시아 환자의 경우 1일 1회 0.8mg/kg)이었으며, 경구 현탁액으로 투여되었습니다.

13주 무작위 이중맹검 기간 후 양쪽 군의 환자가 PROMACTA를 투여받을 수 있는 24주 공개 표지 기간이 이어졌습니다.

환자의 중앙값 연령은 9세였으며 48%가 여성이었습니다. 약 62%의 환자가 기준 시점 혈소판 수가 15 x 109/L 이하였으며, 이는 치료군 간에 유사했습니다. 이전 ITP 치료(주로 코르티코스테로이드 및 면역글로불린)를 2회 이상 받은 환자의 비율은 PROMACTA 치료군에서 73%, 위약 치료군에서 90%였습니다. PROMACTA 치료군에서 4명의 환자가 비장 절제술을 받았습니다.

이 시험에서 PROMACTA의 효능은 무작위 이중맹검 기간 5주차부터 12주차 사이 8주 중 6주 이상 혈소판 수가 ≥ 50 x 109/L(구제 요법 없이)에 도달한 대상자의 비율로 평가되었습니다(표 18).

무작위 치료 첫 12주 동안 구제 요법 없이 PROMACTA로 치료받은 소아 환자의 75%가 위약군(21%)에 비해 혈소판 수가 50 x 109/L 이상인 경우가 적어도 한 번 있었습니다. PROMACTA로 치료받은 소아 환자 중 무작위 이중맹검 기간 동안 구제 치료가 필요했던 환자는 위약 치료 환자에 비해 적었습니다(19% [12/63] 대 24% [7/29]). 8주 중 6주(5주~12주) 동안 혈소판 반응(구제 없이 ≥ 50 x 109/L)을 달성한 환자 중 62%(16/26)가 PROMACTA 투여 시작 후 2주 이내에 초기 반응을 보였습니다.

환자는 시험의 공개 표지 기간에만 기저 ITP 치료를 감량하거나 중단할 수 있었습니다. 기저 치료 시 다른 ITP 치료를 받고 있는 15명의 환자 중 53%(8/15)가 구제 치료 없이 주로 코르티코스테로이드와 같은 동반 치료를 감량(n=1)하거나 중단(n=7)했습니다.

PETIT 연구(NCT00908037)에서 혈소판 수가 30 x 109/L 미만인 이전 ITP 치료에 내성이 있거나 재발한 환자(n=67)를 연령별로 계층화하고 PROMACTA(n=45) 또는 위약(n=22)에 2:1로 무작위 배정했습니다. 환자의 약 15%가 지속성 ITP의 정의를 충족했습니다. 12세~17세 환자의 시작 용량은 체중이나 인종에 관계없이 1일 1회 37.5mg이었습니다. 6세~11세 환자의 시작 용량은 27kg 이상인 경우 1일 1회 50mg, 27kg 미만인 경우 1일 1회 25mg으로 경구정제로 투여했습니다. 이 연령대의 동아시아/동남아시아 환자에게는 1일 1회 25mg(27kg 이상) 및 1일 1회 12.5mg(27kg 미만)의 감량된 용량을 사용했습니다. 1세~5세 환자의 시작 용량은 1일 1회 1.5mg/kg(동아시아/동남아시아 환자의 경우 1일 1회 0.8mg/kg)으로 경구 현탁액으로 투여했습니다.

7주간의 무작위 이중맹검 기간 후 최대 24주간의 공개 표지 기간이 이어졌으며, 양쪽 군의 환자 모두 PROMACTA를 투여받을 자격이 있었습니다.

환자의 중앙값 연령은 10세였으며 60%가 여성이었습니다. 환자의 약 51%가 기저 혈소판 수가 15 x 109/L 이하였습니다. PROMACTA 치료군과 위약 치료군에서 이전 ITP 치료(주로 코르티코스테로이드와 면역글로불린)를 2회 이상 받은 환자의 비율은 각각 84%와 86%였습니다. PROMACTA 치료군에서 5명의 환자가 비장 절제술을 받았습니다.

이 시험에서 PROMACTA의 효능은 무작위 이중맹검 기간 1주차~6주차 사이에 적어도 한 번 혈소판 수가 50 x 109/L 이상(구제 요법 없이)에 도달한 환자의 비율로 평가했습니다(표 19). PROMACTA에 대한 혈소판 반응은 모든 연령대에서 일관되었습니다.

PROMACTA로 치료받은 소아 환자는 위약 치료 환자와 비교하여 무작위 배정, 이중맹검 기간 동안 구제 치료가 필요한 경우가 더 적었습니다(13% [6/45] 대 50% [11/22]).

환자는 시험의 공개 표지 기간 동안에만 기준 ITP 치료를 감량하거나 중단할 수 있었습니다. 기준 시점에서 다른 ITP 치료를 받고 있는 13명의 환자 중 46%(6/13)가 주로 코르티코스테로이드인 동반 치료를 감량(n=3)하거나 중단(n=3)했으며 구제 치료가 필요하지 않았습니다.

14.2 만성 C형 간염 관련 혈소판 감소증

만성 C형 간염 성인 환자에서 혈소판 감소증 치료에 대한 PROMACTA의 효능 및 안전성은 두 건의 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 시험에서 평가되었습니다. ENABLE1 연구(NCT00516321)에서는 항바이러스 치료에 peginterferon alfa-2a (PEGASYS®)와 리바비린을 사용했고, ENABLE2 연구(NCT00529568)에서는 peginterferon alfa-2b (PEGINTRON®)와 리바비린을 사용했습니다. 두 시험 모두 혈소판 수가 75 x 109/L 미만인 환자를 등록했으며, 혈소판 수, 선별 HCV RNA 및 HCV 유전형에 따라 계층화했습니다. Child-Pugh 점수가 6보다 큰(B등급 및 C등급) 간 기능 저하 질환의 증거가 있거나, 복수 병력이 있거나, 간성 뇌병증이 있는 환자는 제외되었습니다. 두 시험 모두 환자의 중앙값 연령은 52세였으며, 63%가 남성이었고, 74%가 백인이었습니다. 환자의 69%가 HCV 유전형 1, 4, 6을 가졌고, 나머지는 유전형 2 및 3을 가졌습니다. 약 30%의 환자가 이전에 인터페론과 리바비린으로 치료받은 적이 있었습니다. 대부분의 환자(90%)는 비침습적 검사로 나타난 바와 같이 교량 섬유증과 간경변증을 보였습니다. 두 치료군 모두 유사한 비율(95%)의 환자가 기준 시점에서 Child-Pugh A등급(점수 5~6)을 보였습니다. 두 치료군 모두 유사한 비율(2%)의 환자가 기준 시점에서 국제표준화비율(INR)이 1.7보다 높았습니다. 중앙값 기준 혈소판 수(약 60 x 109/L)는 두 치료군 모두에서 유사했습니다. 시험은 항바이러스 치료 전 단계와 항바이러스 치료 단계의 두 단계로 구성되었습니다. 항바이러스 치료 전 단계에서 환자는 혈소판 수를 ENABLE1의 경우 90 x 109/L 이상, ENABLE2의 경우 100 x 109/L 이상의 역치로 증가시키기 위해 공개 표지 PROMACTA를 투여받았습니다. PROMACTA는 2주 동안 1일 1회 25mg의 초기 용량으로 투여되었으며, 항바이러스 요법을 시작하기 위한 최적의 혈소판 수에 도달하기 위해 2~3주 간격으로 25mg씩 증량되었습니다. 환자가 공개 표지 PROMACTA를 투여받을 수 있는 최대 기간은 9주였습니다. 역치 혈소판 수에 도달하면 환자는 치료 전 단계가 끝날 때 동일한 용량의 PROMACTA 또는 위약으로 무작위 배정(2:1)되었습니다. PROMACTA는 각각의 처방 정보에 따라 최대 48주 동안 페길화 인터페론과 리바비린과 함께 투여되었습니다.

두 시험 모두 PROMACTA의 효능은 항바이러스 치료 완료 후 24주 시점에서 HCV-RNA가 검출되지 않는 환자의 비율로 정의된 지속적 바이러스 반응(SVR)으로 평가되었습니다. 90 x 109/L 이상의 목표 혈소판 수에 도달하는 중앙값 시간은 약 2주였습니다. 95%의 환자가 항바이러스 요법을 시작할 수 있었습니다.

두 시험 모두 PROMACTA로 치료받은 환자의 상당히 더 많은 비율이 SVR을 달성했습니다(표 20 참조). SVR을 달성한 환자 비율의 개선은 기준 혈소판 수(50 x 109/L 미만 대 50 x 109/L 이상)를 기준으로 한 하위 그룹에서 일관되었습니다. 기준 바이러스 부하가 높은 환자(800,000 이상)의 경우 SVR 비율은 PROMACTA의 경우 18%(82/452), 위약의 경우 8%(20/239)였습니다.

PROMACTA로 치료받은 환자의 대다수(76%)는 위약군의 19%와 비교하여 50 x 109/L 이상의 혈소판 수치를 유지했습니다. PROMACTA 투여군에서는 위약군(45% 대 27%)과 비교하여 항바이러스 약물 용량 감소가 필요 없는 환자의 비율이 더 높았습니다.

14.3 중증 재생불량성 빈혈

중증 재생불량성 빈혈의 1차 치료

h-ATG 및 사이클로스포린과 병용한 PROMACTA는 이전에 어떤 ATG, 알렘투주맙 또는 고용량 사이클로포스파마이드를 사용한 면역억제 요법(IST)을 받은 적이 없는 중증 재생불량성 빈혈 환자를 대상으로 단일군, 단일센터, 공개 표지 순차 코호트 시험(연구 ETB115AUS01T, 연구 US01T [NCT01623167]로 지칭)에서 조사되었습니다. 총 153명의 환자가 연구 US01T에서 3개의 순차 코호트와 3번째 코호트의 연장 연구에서 PROMACTA를 투여받았습니다. 여러 코호트는 동일한 PROMACTA 시작 용량을 받았지만 치료 시작일과 기간이 달랐습니다. 12세 이상 환자의 PROMACTA 시작 용량은 1일 1회 150mg(동아시아/동남아시아인의 경우 감량된 75mg 투여)이었고, 6~11세 소아 환자의 경우 1일 1회 75mg(동아시아/동남아시아인의 경우 감량된 37.5mg 투여), 2~5세 소아 환자의 경우 1일 1회 2.5mg/kg(동아시아/동남아시아인의 경우 감량된 1.25mg/kg 투여)이었습니다.

• 코호트 1 (n = 30): 14일차부터 6개월차(D14-M6)까지 PROMACTA + h-ATG 및 사이클로스포린
• 코호트 2 (n = 31): 14일차부터 3개월차(D14-M3)까지 PROMACTA + h-ATG 및 사이클로스포린
• 코호트 3 + 연장 코호트 [PROMACTA D1-M6 코호트] (n = 92): 1일차부터 6개월차(D1-M6)까지 PROMACTA + h-ATG 및 사이클로스포린 (6개월 시 혈액학적 반응을 달성한 모든 환자는 저용량 사이클로스포린(유지 용량)을 투여받을 자격이 있음)

혈소판 수치 상승 및 간 손상의 경우 PROMACTA 용량 감소가 시행되었습니다. 표 21에는 연구 US01T에서 PROMACTA와 병용하여 투여된 h-ATG 및 사이클로스포린의 용량이 포함되어 있습니다.

코호트 3 + 연장 코호트의 데이터는 중증 재생불량성 빈혈 환자의 1차 치료에 대한 PROMACTA의 효능을 뒷받침합니다(표 22). 이 섹션에 제시된 결과는 코호트 3 및 연장 코호트(n = 92)의 결과를 나타냅니다.

PROMACTA D1-M6 코호트에서 중앙값 연령은 28세였으며(범위, 5~82세), 65세 이상 환자는 16%, 17세 미만 환자는 28%였습니다. 환자의 46%가 남성이었고, 대부분의 환자는 백인(62%)이었습니다. 체중이 12kg 이하이거나 ALT 또는 AST가 정상 상한치의 5배를 초과하는 환자는 시험에서 제외되었습니다.

h-ATG 및 사이클로스포린과 병용한 PROMACTA의 효능은 6개월 시점의 완전 혈액학적 반응을 기준으로 확립되었습니다. 완전 반응은 적어도 1주일 간격으로 실시된 2회 연속 혈액 검사에서 다음 3가지 값을 모두 충족하는 혈액학적 매개변수로 정의되었습니다. 절대 호중구 수(ANC) > 1000/mcL, 혈소판 수 > 100 x 109/L 및 헤모글로빈 > 10 g/dL. 부분 반응은 적어도 1주일 간격으로 실시된 2회 연속 혈액 검사에서 다음 2가지 값을 충족하는 중증 재생불량성빈혈에서 중증 전범혈구감소증에 대한 표준 기준을 더 이상 충족하지 않는 혈액 수치로 정의되었습니다. ANC > 500/mcL, 혈소판 수 > 20 x 109/L 또는 적혈구 생성 수 > 60,000/mcL. 전반적인 반응률은 부분 반응 수와 완전 반응 수로 정의됩니다.

1년차(n = 78)의 전반적 및 완전 혈액학적 반응률은 각각 56.4% 및 38.5%이고, 2년차(n = 62)는 각각 38.7% 및 30.6%입니다.

소아 환자

2세에서 16세 사이의 34명의 환자가 연구 US01T에 등록되었습니다. D1-M6 코호트에서 25명의 소아 환자 중 7명과 17명이 각각 6개월 후에 완전 및 전반적인 반응을 달성했습니다.

난치성 중증 재생불량성 빈혈

PROMACTA는 최소 하나의 이전 면역억제 요법에 대한 반응이 불충분하고 혈소판 수가 30 x 109/L 이하인 중증 재생불량성 빈혈 환자 43명을 대상으로 단일군, 단일센터, 공개 표지 연구(연구 ETB115AUS28T, 연구 US28T [NCT00922883]로 지칭)에서 연구되었습니다. PROMACTA는 2주 동안 1일 1회 50mg의 초기 용량으로 투여되었으며, 2주 간격으로 최대 1일 1회 150mg의 최대 용량까지 증량되었습니다. 본 연구에서 PROMACTA의 효능은 치료 12주 후 평가된 혈액학적 반응으로 평가되었습니다. 혈액학적 반응은 다음 기준 중 하나 이상을 충족하는 것으로 정의되었습니다. 1) 혈소판 수가 기준치보다 20 x 109/L 증가하거나, 최소 8주 동안 수혈 없이 안정적인 혈소판 수 유지; 2) 헤모글로빈이 1.5g/dL 이상 증가하거나, 8주 연속 적혈구(RBC) 수혈량이 4단위 이상 감소; 3) ANC가 100% 증가하거나 0.5 x 109/L 이상 증가. 혈액학적 반응이 관찰되지 않으면 16주 후 PROMACTA를 중단했습니다. 반응을 보인 환자는 시험의 연장 단계에서 치료를 계속했습니다.

치료받은 집단의 중앙값 연령은 45세(범위, 17~77세)였으며, 56%가 남성이었습니다. 기준 시점에서 중앙값 혈소판 수는 20 x 109/L, 헤모글로빈은 8.4g/dL, ANC는 0.58 x 109/L, 절대망상적혈구 수는 24.3 x 109/L이었습니다. 환자의 86%가 적혈구(RBC) 수혈 의존성이었고 91%가 혈소판 수혈 의존성이었습니다. 대부분의 환자(84%)는 이전에 최소 2가지 이상의 면역억제 요법을 받았습니다. 기준 시점에서 3명의 환자에게 염색체 이상이 있었습니다.

표 23은 효능 결과를 보여줍니다.

17명의 반응자에서 혈소판 수혈이 필요 없는 기간은 8일에서 1096일까지였으며 중앙값은 200일이었고, 적혈구 수혈이 필요 없는 기간은 15일에서 1082일까지였으며 중앙값은 208일이었습니다.

연장 단계에서 8명의 환자가 다계열 반응을 달성했습니다. 이 환자 중 4명은 이후 PROMACTA 치료를 줄였고 반응을 유지했습니다(중앙값 추적 관찰: 8.1개월, 범위, 7.2~10.6개월).

16.1 정제

• 12.5mg 정제는 원형, 양볼록형, 백색, 필름 코팅 정제로 한쪽 면에 “GS MZ1” 및 12.5가 각인되어 있으며, 30정들이 병으로 제공됩니다: NDC 0078-0684-15
• 25mg 정제는 원형, 양볼록형, 주황색, 필름 코팅 정제로 한쪽 면에 “GS NX3” 및 25가 각인되어 있으며, 30정들이 병으로 제공됩니다: NDC 0078-0685-15
• 50mg 정제는 원형, 양볼록형, 청색, 필름 코팅 정제로 한쪽 면에 “GS UFU” 및 50가 각인되어 있으며, 다음과 같이 제공됩니다:
  • 14정들이 병                          NDC 0078-0686-55
  • 30정들이 병                          NDC 0078-0686-15
• 75mg 정제는 원형, 양볼록형, 분홍색, 필름 코팅 정제로 한쪽 면에 “GS FFS” 및 75가 각인되어 있으며, 30정들이 병으로 제공됩니다: NDC 0078-0687-15

20°C~25°C(68°F~77°F)의 실온에 보관하십시오. 15°C~30°C(59°F~86°F)의 온도 편차는 허용됩니다 [USP 제어 실온 참조]. 원래 용기에 보관하십시오.

16.2 경구용 현탁액

• 12.5mg 경구용 현탁액은 적갈색~황색 분말로 단위 용량 포장으로 되어 있으며, 40cc 용량의 재구성 용기, 주사기 포트 기능이 있는 나사형 마개 및 30개의 일회용 경구 투여 주사기와 함께 키트로 포장되어 있습니다.

각 키트(NDC 0078-0972-61)에는 30개의 포장이 들어 있습니다: NDC 0078-0972-19

• 25mg 경구용 현탁액은 적갈색~황색 분말로 단위 용량 포장으로 되어 있으며, 40cc 용량의 재구성 용기, 주사기 포트 기능이 있는 나사형 마개 및 30개의 일회용 경구 투여 주사기와 함께 키트로 포장되어 있습니다.

각 키트(NDC 0078-0697-61)에는 30개의 포장이 들어 있습니다: NDC 0078-0697-19

20°C~25°C(68°F~77°F)의 실온에 보관하십시오. 15°C~30°C(59°F~86°F)의 온도 편차는 허용됩니다 [USP 제어 실온 참조]. 재구성 후에는 즉시 투여해야 하지만, 20°C~25°C(68°F~77°F)에서 최대 30분 동안 보관할 수 있습니다. 15°C~30°C(59°F~86°F)의 온도 편차는 허용됩니다 [USP 제어 실온 참조]. 30분 이내에 사용하지 않으면 폐기하십시오.