1.1 골절 위험이 높은 폐경 후 여성의 골다공증 치료

Prolia는 골다공증성 골절 병력이 있거나 골절 위험 요인이 여러 개 있는 등 골절 위험이 높은 폐경 후 여성의 골다공증 치료에 사용됩니다. 또한 다른 골다공증 치료제에 실패하거나 내약성이 없는 환자에게도 사용됩니다. 폐경 후 여성의 골다공증에서 Prolia는 척추, 비척추 및 고관절 골절 발생률을 감소시킵니다 [임상 연구 (14.1) 참조].

1.2 골다공증 남성의 골량 증가 치료

Prolia는 골다공증성 골절 병력이 있거나 골절 위험 요인이 여러 개 있는 등 골절 위험이 높은 남성의 골량 증가 치료에 사용됩니다. 또한 다른 골다공증 치료제에 실패하거나 내약성이 없는 환자에게도 사용됩니다 [임상 연구 (14.2) 참조].

1.3 글루코코르티코이드 유발 골다공증 치료

Prolia는 골절 위험이 높은 남성 및 여성의 글루코코르티코이드 유발 골다공증 치료에 사용됩니다. 이는 프레드니손 7.5mg 이상에 해당하는 일일 용량의 전신 글루코코르티코이드를 처음 사용하거나 계속 사용하는 환자로서, 최소 6개월 동안 글루코코르티코이드를 사용할 것으로 예상되는 환자입니다. 골절 위험이 높다는 것은 골다공증성 골절 병력, 골절 위험 요인이 여러 개 있거나 다른 골다공증 치료제에 실패하거나 내약성이 없는 환자를 의미합니다 [임상 연구 (14.3) 참조].

1.4 전립선암에 대한 안드로겐 차단 요법을 받는 남성의 골 손실 치료

Prolia는 비전이성 전립선암에 대한 안드로겐 차단 요법(ADT)을 받는 골절 위험이 높은 남성의 골량 증가 치료에 사용됩니다. 이러한 환자에서 Prolia는 척추 골절 발생률을 감소시켰습니다 [임상 연구 (14.4) 참조].

1.5 유방암에 대한 보조 아로마타제 억제제 요법을 받는 여성의 골 손실 치료

Prolia는 골절 위험이 높은 여성의 유방암에 대한 보조 아로마타제 억제제 요법을 받는 여성의 골량 증가 치료에 사용됩니다 [임상 연구 (14.5) 참조].

2.1 Prolia 투여 전 임신 검사

Prolia를 투여하기 전에 임신 여부를 확인해야 합니다. Prolia를 투여하기 전에 가임 여성은 모두 임신 검사를 받아야 합니다. 동물 실험 결과에 따르면 Prolia는 임산부에게 투여 시 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다 [특정 환자군에서의 사용(8.1, 8.3) 참조].

2.2 진행된 만성 신질환 환자에서 Prolia 투여 전 실험실 검사

투석을 받는 환자를 포함하여 진행된 만성 신질환 환자[즉, 추정 사구체 여과율(eGFR) < 30mL/min/1.73m2]의 경우 Prolia 치료를 결정하기 전에 inact parathyroid hormone(iPTH), 혈청 칼슘, 25(OH) 비타민 D, 1,25(OH)2 비타민 D를 이용하여 만성 신질환 무기질 및 뼈 대사 장애(CKD-MBD)가 있는지 평가합니다. 또한 존재할 수 있는 기저 골 질환을 평가하기 위해 골 전환 상태(혈청 골 전환 지표 또는 골 생검)를 평가하는 것도 고려합니다 [경고 및 주의사항(5.1) 참조].

2.3 권장 복용량

Prolia는 의료 전문가가 투여해야 합니다.

Prolia의 권장 복용량은 6개월마다 1회 60mg을 피하 주사합니다. Prolia는 상완, 허벅지 또는 복부에 피하 주사합니다. 모든 환자는 매일 칼슘 1000mg과 비타민 D를 최소 400IU 섭취해야 합니다 [경고 및 주의사항(5.1) 참조].

Prolia 복용을 잊은 경우, 환자가 시간이 되는 대로 최대한 빨리 주사를 맞도록 합니다. 그 후에는 마지막 주사를 맞은 날로부터 6개월마다 주사를 맞도록 합니다.

2.4 준비 및 투여

비경구용 의약품은 용액과 용기가 허용되는 경우 투여 전에 육안으로 미립자 및 변색 여부를 검사해야 합니다. Prolia는 투명하고 무색에서 연한 노란색을 띠는 용액으로, 미량의 반투명에서 흰색의 단백질 입자가 포함될 수 있습니다. 용액의 색이 변했거나 흐리거나, 용액에 입자가 많거나 이물질이 있는 경우 사용하지 마십시오.

투여 전에 Prolia를 냉장고에서 꺼내 원래 용기에 담아 실온(최대 25°C/77°F)에 두어 실온이 될 때까지 기다릴 수 있습니다. 일반적으로 15~30분 정도 걸립니다. 다른 방법으로 Prolia를 데우지 마십시오 [공급 방법/보관 및 취급(16) 참조].

바늘 안전 장치가 있는 Prolia 사전 충전형 주사기 투여 지침

중요: 실수로 바늘에 찔리는 사고를 최소화하기 위해 Prolia 일회용 사전 충전형 주사기에는 녹색 안전 장치가 있습니다. 주사를 놓은 후에 수동으로 안전 장치를 활성화합니다.

주사를 놓기 전에 녹색 안전 장치를 바늘 위로 앞으로 밀지 마십시오. 제자리에 고정되어 주사를 놓을 수 없습니다.

주사를 놓은 후 녹색 안전 장치를 활성화합니다(바늘 위로 밉니다).

1단계: 회색 바늘 캡 제거

바늘 캡을 제거합니다.

2단계: 피하 주사

	주사 부위를 선택합니다. Prolia의 권장 주사 부위는 다음과 같습니다. 상완 또는 허벅지 또는 복부.

바늘을 삽입하고 모든 액체를 피하에 주사합니다. 근육이나 혈관에 주사하지 마십시오.

회색 바늘 캡을 바늘에 다시 씌우지 마십시오.

3단계: 녹색 안전 장치를 바늘 위로 즉시 밉니다

바늘 끝이 자신을 향하지 않도록 합니다.

한 손으로 투명한 손잡이를 잡고 사전 충전형 주사기를 잡습니다. 그런 다음 다른 손으로 녹색 안전 장치의 바닥을 잡고 녹색 안전 장치가 제자리에 단단히 고정될 때까지 또는 “딸깍” 소리가 날 때까지 바늘 쪽으로 부드럽게 밉니다. 녹색 안전 장치를 너무 세게 잡지 마십시오. 잡고 부드럽게 밀면 쉽게 움직입니다.

	투명한 손잡이를 잡습니다.
	녹색 안전 장치를 바늘 위로 부드럽게 밀어 제자리에 단단히 고정합니다. 바늘 위로 밀 때 녹색 안전 장치를 너무 세게 잡지 마십시오.

가장 가까운 뾰족한 물건 용기에 주사기와 바늘 캡을 즉시 버립니다. 사용한 주사기에 바늘 캡을 다시 씌우지 마십시오.

5.1 심각한 저칼슘혈증 및 무기질 대사 변화

Prolia는 심각한 저칼슘혈증을 유발할 수 있으며 사망 사례가 보고되었습니다. Prolia 치료를 시작하기 전에 기존의 저칼슘혈증을 교정해야 합니다. 모든 환자에게 칼슘과 비타민 D를 적절하게 보충하십시오. [용량 및 투여(2.1), 금기(4) 및 이상반응(6.1) 참조].

진행된 만성 신장 질환이 없는 환자 중 저칼슘혈증 및 무기질 대사 장애(예: 부갑상선 기능 저하증, 갑상선 수술, 부갑상선 수술, 흡수 불량 증후군, 소장 절제, 기타 칼슘 저하제 치료)의 병력이 있는 환자의 경우 Prolia 주사 후 10~14일 후에 혈청 칼슘 및 무기질 수치(인 및 마그네슘)를 평가하십시오. 일부 시판 후 사례에서 저칼슘혈증이 수 주 또는 수 개월 동안 지속되어 비타민 D의 유무에 관계없이 빈번한 모니터링과 정맥 및/또는 경구 칼슘 보충이 필요했습니다.

5.2 동일한 활성 성분을 함유한 의약품

Prolia는 Xgeva에서 발견되는 것과 동일한 활성 성분(데노수맙)을 함유하고 있습니다. Prolia를 투여받는 환자는 Xgeva를 투여받아서는 안 됩니다.

5.3 과민증

Prolia를 사용한 임상적으로 유의미한 과민증(아나필락시스 포함)이 보고되었습니다. 증상으로는 저혈압, 호흡곤란, 인후 조임, 얼굴 및 상기도 부종, 가려움증 및 두드러기가 있습니다. 아나필락시스 반응이나 기타 임상적으로 유의미한 알레르기 반응이 발생하면 적절한 치료를 시작하고 Prolia 사용을 중단하십시오. [금기(4), 이상반응(6.2) 참조].

5.4 턱뼈 괴사

자발적으로 발생할 수 있는 턱뼈 괴사(ONJ)는 일반적으로 발치 및/또는 치유 지연을 동반한 국소 감염과 관련이 있습니다. 데노수맙을 투여받은 환자에서 ONJ가 보고되었습니다. [이상반응(6.1) 참조]. Prolia 치료를 시작하기 전에 처방의사가 정기적인 구강 검진을 수행해야 합니다. 침습적 치과 시술(예: 발치, 치과 임플란트, 구강 수술), 암 진단, 병용 요법(예: 화학 요법, 코르티코스테로이드, 혈관 생성 억제제), 구강 위생 불량 및 동반 질환(예: 치주 질환 및/또는 기타 기존 치과 질환, 빈혈, 응고 장애, 감염, 잘 맞지 않는 틀니)과 같은 ONJ 위험 요인이 있는 환자의 경우 Prolia 치료 전에 적절한 예방 치과 진료를 통해 치과 검진을 받는 것이 좋습니다. Prolia 치료 중에는 좋은 구강 위생 습관을 유지해야 합니다. ONJ와 관련된 약물을 병용하면 ONJ 발생 위험이 증가할 수 있습니다. ONJ의 위험은 Prolia에 대한 노출 기간이 길어질수록 증가할 수 있습니다.

침습적 치과 시술이 필요한 환자의 경우 주치의 및/또는 구강 외과의의 임상적 판단에 따라 개별적인 이익-위험 평가를 기반으로 각 환자의 관리 계획을 안내해야 합니다.

Prolia를 복용하는 동안 ONJ가 의심되거나 발생한 환자는 치과의사 또는 구강 외과의의 진료를 받아야 합니다. 이러한 환자의 경우 ONJ를 치료하기 위한 광범위한 치과 수술은 상태를 악화시킬 수 있습니다. 개별적인 이익-위험 평가를 기반으로 Prolia 치료 중단을 고려해야 합니다.

5.5 비전형적 전자간 및 대퇴골 간 골절

Prolia를 투여받은 환자에서 비전형적인 저에너지 또는 저외상 골절이 보고되었습니다. [이상반응(6.1) 참조]. 이러한 골절은 소전자 바로 아래에서 상과 상부 플레어 위까지 대퇴골 축의 어느 곳에서나 발생할 수 있으며 분쇄의 증거 없이 횡단면 또는 짧은 사선 방향입니다. 이러한 골절은 항흡수제로 치료받지 않은 골다공증 환자에서도 발생하기 때문에 인과 관계가 확립되지 않았습니다.

비전형적인 대퇴골 골절은 대부분 영향을 받은 부위에 최소한의 외상이나 외상 없이 발생합니다. 양측성일 수 있으며 많은 환자가 완전 골절이 발생하기 몇 주 또는 몇 달 전에 영향을 받은 부위에 전구 통증을 보고하며, 일반적으로 둔하고 아픈 허벅지 통증으로 나타납니다. 많은 보고에 따르면 환자들은 골절 당시 글루코코르티코이드(예: 프레드니손)로 치료를 받고 있었습니다.

Prolia 치료 중 허벅지, 고관절 또는 사타구니에 새롭거나 비정상적인 통증이 나타나면 보고하도록 환자에게 조언해야 합니다. 허벅지 또는 사타구니 통증이 있는 환자는 비정형 골절이 의심되므로 불완전 대퇴골 골절을 배제하기 위해 평가해야 합니다. 비정형 대퇴골 골절이 있는 환자는 반대쪽 사지의 골절 증상 및 징후도 평가해야 합니다. 개별적으로 이익-위험 평가를 거쳐 Prolia 치료 중단을 고려해야 합니다.

5.6 Prolia 치료 중단 후 다발성 척추 골절(MVF)

Prolia 치료 중단 후 골절 위험이 증가하며, 여기에는 다발성 척추 골절 위험이 포함됩니다. Prolia 치료는 뼈 전환을 크게 억제하며 Prolia 치료를 중단하면 마지막 Prolia 투여 후 9개월 후에 뼈 전환이 치료 전 값보다 증가합니다. 그런 다음 뼈 전환은 마지막 Prolia 투여 후 24개월 후에 치료 전 값으로 돌아갑니다. 또한 골밀도(BMD)는 마지막 주사 후 18개월 이내에 치료 전 값으로 돌아갑니다 [임상 약리학(12.2), 임상 연구(14.1) 참조].

새로운 척추 골절은 마지막 Prolia 투여 후 7개월(평균 19개월) 만에 발생했습니다. 이전의 척추 골절은 Prolia 중단 후 다발성 척추 골절의 예측 인자였습니다. Prolia 치료를 시작하기 전에 개인의 이익-위험을 평가하십시오.

Prolia 치료를 중단하는 경우 환자는 다른 골흡수 억제제 요법으로 전환해야 합니다 [이상 반응(6.1) 참조].

5.7 심각한 감염

폐경 후 골다공증이 있는 여성 7800명 이상을 대상으로 한 임상 시험에서 입원을 초래하는 심각한 감염이 위약군보다 Prolia군에서 더 자주 보고되었습니다 [이상 반응(6.1) 참조]. 심각한 피부 감염과 복부, 요로 및 귀 감염은 Prolia로 치료받은 환자에서 더 흔했습니다. 심내막염 또한 Prolia 치료를 받은 환자에서 더 자주 보고되었습니다. 기회 감염의 발생률은 위약군과 Prolia군에서 유사했으며 전체 감염 발생률은 치료군 간에 유사했습니다. 봉와직염을 포함한 심각한 감염의 징후나 증상이 나타나면 즉시 치료를 받도록 환자에게 조언하십시오.

면역억제제를 병용 투여하거나 면역 체계가 손상된 환자는 심각한 감염 위험이 증가할 수 있습니다. Prolia로 치료하기 전에 이러한 환자의 이익-위험 프로필을 고려하십시오. Prolia 복용 중 심각한 감염이 발생한 환자의 경우 처방의는 Prolia 치료를 계속할 필요성을 평가해야 합니다.

5.8 피부 이상 반응

폐경 후 골다공증이 있는 여성 7800명 이상을 대상으로 한 대규모 임상 시험에서 피부염, 습진 및 발진과 같은 표피 및 진피 이상 사례가 위약군에 비해 Prolia군에서 유의하게 더 높은 비율로 발생했습니다. 이러한 사례의 대부분은 주사 부위에 국한되지 않았습니다 [이상 반응(6.1) 참조]. 심각한 증상이 나타나면 Prolia 중단을 고려하십시오.

5.9 근골격계 통증

시판 후 경험에서 Prolia를 복용하는 환자에서 심하고 때때로 쇠약성 뼈, 관절 및/또는 근육통이 보고되었습니다 [이상 반응(6.2) 참조]. 증상이 나타나기까지 걸린 시간은 Prolia 시작 후 하루에서 몇 개월까지 다양했습니다. 심각한 증상이 나타나면 사용을 중단하는 것을 고려하십시오 [환자 상담 정보(17) 참조].

5.10 뼈 전환 억제

폐경 후 골다공증이 있는 여성을 대상으로 한 임상 시험에서 Prolia 치료는 뼈 전환 마커 및 뼈 조직형태 측정법에서 알 수 있듯이 뼈 리모델링을 크게 억제했습니다 [임상 약리학(12.2), 임상 연구(14.1) 참조]. 이러한 발견의 중요성과 Prolia 장기 치료의 효과는 알려져 있지 않습니다. Prolia에서 관찰된 뼈 리모델링 억제 정도의 장기적인 결과는 턱뼈 골괴사, 비정형 골절 및 골절 치유 지연과 같은 부작용에 기여할 수 있습니다. 이러한 결과에 대해 환자를 모니터링하십시오.

5.11 골형성 부전증 소아 환자의 고칼슘혈증

Prolia는 소아 환자에게 사용하도록 승인되지 않았습니다. Prolia를 포함한 데노수맙 제품으로 치료받은 골형성 부전증 소아 환자에서 고칼슘혈증이 보고되었습니다. 일부 사례에서는 입원이 필요했습니다 [특정 집단에서의 사용(8.4) 참조].

6.1 임상 시험 경험

임상 연구는 매우 다양한 조건에서 수행되므로 약물의 임상 연구에서 관찰된 부작용 발생률을 다른 약물의 임상 연구에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며 임상 실무에서 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수도 있습니다.

폐경 후 여성의 골다공증 치료

폐경 후 골다공증 치료에서 Prolia의 안전성은 60세에서 91세 사이의 폐경 후 여성 7808명을 대상으로 한 3년, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 다국적 연구에서 평가되었습니다. 총 3876명의 여성이 위약에 노출되었고 3886명의 여성이 6개월마다 한 번씩 단일 60mg 용량으로 피하 주사된 Prolia에 노출되었습니다. 모든 여성은 하루에 최소 1000mg의 칼슘과 400IU의 비타민 D 보충제를 복용하도록 지시받았습니다.

모든 원인 사망률은 위약군에서 2.3%(n = 90)이고 Prolia군에서 1.8%(n = 70)였습니다. 비치명적인 심각한 부작용 발생률은 위약군에서 24.2%이고 Prolia군에서 25.0%였습니다. 부작용으로 인해 연구에서 탈퇴한 환자의 비율은 위약군과 Prolia군에서 각각 2.1%와 2.4%였습니다. 폐경 후 골다공증 환자에서 Prolia와 관련하여 보고된 가장 흔한 부작용은 요통, 사지 통증, 근골격계 통증, 고콜레스테롤혈증 및 방광염입니다.

폐경 후 골다공증 여성의 ≥ 2%에서 보고되었고 위약 치료군보다 Prolia 치료군에서 더 자주 보고된 부작용은 아래 표에 나와 있습니다.

표 1. 골다공증 환자의 ≥ 2%에서 발생하고 위약 치료 환자보다 더 자주 발생하는 부작용

선호 용어	Prolia (N = 3886) n (%)	위약 (N = 3876) n (%)
요통	1347 (34.7)	1340 (34.6)
사지 통증	453 (11.7)	430 (11.1)
근골격계 통증	297 (7.6)	291 (7.5)
고콜레스테롤혈증	280 (7.2)	236 (6.1)
방광염	228 (5.9)	225 (5.8)
현기증	195 (5.0)	187 (4.8)
상기도 감염	190 (4.9)	167 (4.3)
말초 부종	189 (4.9)	155 (4.0)
좌골 신경통	178 (4.6)	149 (3.8)
뼈 통증	142 (3.7)	117 (3.0)
상복부 통증	129 (3.3)	111 (2.9)
빈혈	129 (3.3)	107 (2.8)
불면증	126 (3.2)	122 (3.1)
근육통	114 (2.9)	94 (2.4)
협심증	101 (2.6)	87 (2.2)
발진	96 (2.5)	79 (2.0)
인두염	91 (2.3)	78 (2.0)
무력증	90 (2.3)	73 (1.9)
가려움증	87 (2.2)	82 (2.1)
팽만감	84 (2.2)	53 (1.4)
척추 골관절염	82 (2.1)	64 (1.7)
위식도 역류 질환	80 (2.1)	66 (1.7)
대상포진	79 (2.0)	72 (1.9)

저칼슘혈증

위약군 여성의 경우 0.4%, Prolia군 여성의 경우 1.7%에서 방문 시 혈청 칼슘 수치가 8.5 mg/dL 미만으로 감소한 것으로 보고되었습니다. 정상 신장 기능을 가진 피험자의 경우 Prolia 투여 후 약 10일에 혈청 칼슘 수치가 최저점에 도달했습니다.

임상 연구에서 신장 기능이 저하된 피험자는 정상 신장 기능을 가진 피험자에 비해 혈청 칼슘 수치가 더 크게 감소할 가능성이 더 높았습니다. 신장 기능이 다양한 55명의 피험자를 대상으로 한 연구에서 5명의 피험자에게 혈청 칼슘 수치가 7.5 mg/dL 미만이거나 증상성 저칼슘혈증이 관찰되었습니다. 여기에는 정상 신장 기능 그룹의 피험자는 포함되지 않았고, 크레아티닌 청소율이 50~80 mL/min인 그룹의 피험자는 10%, 크레아티닌 청소율이 30 mL/min 미만인 그룹의 피험자는 29%, 혈액 투석 그룹의 피험자는 29%였습니다. 이러한 피험자는 칼슘과 비타민 D 보충제를 투여받지 않았습니다. 골다공증이 있는 폐경 후 여성 4550명을 대상으로 한 연구에서 Prolia 투여 후 10일째 혈청 칼슘 수치의 기준선 대비 평균 변화는 크레아티닌 청소율이 30 mL/min 미만인 피험자의 경우 -5.5%, 크레아티닌 청소율이 30 mL/min 이상인 피험자의 경우 -3.1%였습니다.

중증 감염

핵 인자 카파 B 리간드(RANKL)의 수용체 활성화제는 활성화된 T 및 B 림프구와 림프절에서 발현됩니다. 따라서 Prolia와 같은 RANKL 억제제는 감염 위험을 증가시킬 수 있습니다.

골다공증이 있는 폐경 후 여성 7808명을 대상으로 한 임상 연구에서 사망으로 이어진 감염의 발생률은 위약군과 Prolia 치료군 모두 0.2%였습니다. 그러나 비치명적인 중증 감염의 발생률은 위약군의 경우 3.3%, Prolia군의 경우 4.0%였습니다. 복부(위약군 0.7% 대 Prolia군 0.9%), 요로(위약군 0.5% 대 Prolia군 0.7%), 귀(위약군 0.0% 대 Prolia군 0.1%)의 중증 감염으로 인한 입원이 보고되었습니다. 심내막염은 위약군 환자에서는 보고되지 않았고 Prolia를 투여받은 환자 3명에게서 보고되었습니다.

Prolia로 치료받은 환자에서 입원으로 이어진 홍반성 연쇄상구균 감염 및 봉와직염을 포함한 피부 감염이 더 자주 보고되었습니다(위약군 < 0.1% 대 Prolia군 0.4%).

기회 감염의 발생률은 위약군에서 보고된 발생률과 유사했습니다.

피부과적 이상 반응

Prolia로 치료받은 환자에서 표피 및 진피 이상 반응(피부염, 습진, 발진 등)이 발생한 환자가 유의미하게 많았으며, 이러한 반응은 위약군의 경우 8.2%, Prolia군의 경우 10.8%에서 보고되었습니다(p < 0.0001). 이러한 반응의 대부분은 주사 부위 특이적이지 않았습니다 [경고 및 주의 사항(5.8) 참조].

턱뼈 괴사

ONJ는 Prolia로 치료받은 환자에서 골다공증 임상 시험 프로그램에서 보고되었습니다 [경고 및 주의 사항(5.4) 참조].

비정형 소전자 및 골간부 대퇴골 골절

골다공증 임상 시험 프로그램에서 Prolia로 치료받은 환자에게서 비정형 대퇴골 골절이 보고되었습니다. Prolia 노출 기간부터 비정형 대퇴골 골절 진단까지의 기간은 2년 반 만큼 짧았습니다 [경고 및 주의 사항(5.5) 참조].

Prolia 치료 중단 후 다발성 척추 골절(MVF)

골다공증 임상 시험 프로그램에서 Prolia 중단 후 환자에게서 다발성 척추 골절이 보고되었습니다. 폐경 후 골다공증 여성을 대상으로 한 3상 시험에서 Prolia를 중단하고 연구에 참여한 여성의 6%가 새로운 척추 골절을 경험했고, Prolia를 중단하고 연구에 참여한 여성의 3%가 새로운 다발성 척추 골절을 경험했습니다. 다발성 척추 골절 발병까지의 평균 시간은 Prolia 마지막 주사 후 17개월(범위: 7~43개월)이었습니다. 이전 척추 골절은 Prolia 중단 후 다발성 척추 골절의 예측 인자였습니다 [경고 및 주의 사항(5.6) 참조].

췌장염

위약군에서는 4명(0.1%), Prolia군에서는 8명(0.2%)의 환자에게서 췌장염이 보고되었습니다. 이러한 보고 중 위약군에서는 1명, Prolia군에서는 8명의 환자가 중증 사건을 경험했으며, Prolia군에서는 사망자가 1명 발생했습니다. 여러 환자가 이전에 췌장염 병력이 있었습니다. 제품 투여부터 사건 발생까지의 시간은 다양했습니다.

새로운 악성 종양

새로운 악성 종양의 전반적인 발생률은 위약군의 경우 4.3%, Prolia군의 경우 4.8%였습니다. 유방(위약군 0.7% 대 Prolia군 0.9%), 생식기(위약군 0.2% 대 Prolia군 0.5%), 위장계(위약군 0.6% 대 Prolia군 0.9%)와 관련된 새로운 악성 종양이 보고되었습니다. 약물 노출과의 인과 관계는 확립되지 않았습니다.

골다공증 남성의 골량 증가 치료

골다공증 남성의 치료에서 Prolia의 안전성은 1년 동안 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 연구에서 평가되었습니다. 총 120명의 남성이 위약에 노출되었고, 120명의 남성은 6개월마다 한 번씩 피하 주사로 단일 60mg 용량을 투여받았습니다. 모든 남성은 하루에 칼슘 1000mg 이상과 비타민 D 800IU 이상을 보충제로 복용하도록 지시받았습니다.

모든 원인 사망률은 위약군의 경우 0.8%(n = 1), Prolia군의 경우 0.8%(n = 1)였습니다. 비치명적인 중증 이상 사건의 발생률은 위약군의 경우 7.5%, Prolia군의 경우 8.3%였습니다. 이상 사건으로 인해 연구에서 탈퇴한 환자의 비율은 위약군의 경우 0%, Prolia군의 경우 2.5%였습니다.

골다공증 남성의 경우 Prolia를 투여받은 환자에서 위약군 환자보다 더 자주 보고된 이상 반응은 다음과 같습니다. 요통(위약군 6.7% 대 Prolia군 8.3%), 관절통(위약군 5.8% 대 Prolia군 6.7%), 비인두염(위약군 5.8% 대 Prolia군 6.7%).

중증 감염

위약군에서는 1명(0.8%)의 환자에서 심각한 감염이 보고되었고, Prolia군에서는 환자가 보고되지 않았습니다.

피부 부작용

위약군에서는 4명(3.3%)의 환자에서, Prolia군에서는 5명(4.2%)의 환자에서 표피 및 진피 부작용(피부염, 습진, 발진 등)이 보고되었습니다.

턱뼈 괴사

ONJ 사례는 보고되지 않았습니다.

췌장염

위약군에서는 1명(0.8%)의 환자에서, Prolia군에서는 1명(0.8%)의 환자에서 췌장염이 보고되었습니다.

새로운 악성 종양

위약군에서는 환자가 보고되지 않았고, Prolia군에서는 4명(3.3%)(전립선암 3건, 기저 세포암 1건)의 환자에서 새로운 악성 종양이 보고되었습니다.

글루코코르티코이드 유발 골다공증 치료

Prolia의 글루코코르티코이드 유발 골다공증 치료 안전성은 20~94세(평균 연령 63세)의 환자 795명(남성 30%, 여성 70%)을 대상으로 한 2년 무작위, 다기관, 이중맹검, 평행군, 활성 대조군 연구의 1년 주요 분석에서 평가되었습니다. 이 환자들은 경구 프레드니손(또는 동등한 약물)을 하루 7.5mg 이상 복용했습니다. 총 384명의 환자가 경구 비스포스포네이트(활성 대조군)를 하루 5mg 복용했고, 394명의 환자가 Prolia를 6개월마다 60mg 피하 주사로 투여받았습니다. 모든 환자는 하루 1000mg의 칼슘과 800IU의 비타민 D 보충제를 복용하도록 지시받았습니다.

모든 원인 사망률은 활성 대조군에서 0.5%(n=2), Prolia군에서 1.5%(n=6)였습니다. 심각한 부작용 발생률은 활성 대조군에서 17%, Prolia군에서 16%였습니다. 부작용으로 인해 연구에서 탈퇴한 환자 비율은 활성 대조군과 Prolia군에서 각각 3.6%와 3.8%였습니다.

글루코코르티코이드 유발 골다공증 환자의 2% 이상에서 보고되었고 Prolia군에서 활성 대조군 치료 환자보다 더 빈번하게 보고된 부작용은 아래 표에 나와 있습니다.

표 2. 글루코코르티코이드 유발 골다공증 환자의 2% 이상에서 발생하고 Prolia군에서 활성 대조군 치료 환자보다 더 빈번하게 발생한 부작용

선호 용어	Prolia (N = 394) n (%)	경구 비스포스포네이트 (활성 대조군) (N = 384) n (%)
* 기저 다발근육통 악화 사례.
요통	18 (4.6)	17 (4.4)
고혈압	15 (3.8)	13 (3.4)
기관지염	15 (3.8)	11 (2.9)
두통	14 (3.6)	7 (1.8)
소화불량	12 (3.0)	10 (2.6)
요로 감염	12 (3.0)	8 (2.1)
상복부 통증	12 (3.0)	7 (1.8)
상기도 감염	11 (2.8)	10 (2.6)
변비	11 (2.8)	6 (1.6)
구토	10 (2.5)	6 (1.6)
현기증	9 (2.3)	8 (2.1)
낙상	8 (2.0)	7 (1.8)
다발근육통*	8 (2.0)	1 (0.3)

Osteonecrosis of the Jaw

ONJ 사례는 보고되지 않았습니다.

Atypical Subtrochanteric and Diaphyseal Femoral Fractures

Prolia로 치료받은 1명의 환자에서 비정형 대퇴골 골절이 보고되었습니다. 비정형 대퇴골 골절 진단 당시 Prolia 노출 기간은 8.0개월이었습니다. [경고 및 주의 사항 (5.5) 참조].

Serious Infections

Serious infection은 활성 대조군에서 15명의 환자(3.9%)와 Prolia군에서 17명의 환자(4.3%)에게서 보고되었습니다.

Dermatologic Adverse Reactions

표피 및 진피 부작용(피부염, 습진 및 발진 등)은 활성 대조군에서 16명의 환자(4.2%)와 Prolia군에서 15명의 환자(3.8%)에게서 보고되었습니다.

Treatment of Bone Loss in Patients Receiving Androgen Deprivation Therapy for Prostate Cancer or Adjuvant Aromatase Inhibitor Therapy for Breast Cancer

전이성이 아닌 전립선암 환자에서 안드로겐 차단 요법(ADT)을 받는 동안 골 손실 치료에 대한 Prolia의 안전성은 48세에서 97세 사이의 남성 1468명을 대상으로 한 3년간의 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조, 다국적 연구에서 평가되었습니다. 총 725명의 남성이 위약에 노출되었고 731명의 남성이 6개월마다 1회 60mg 피하 주사로 투여되는 Prolia에 노출되었습니다. 모든 남성은 하루에 최소 1000mg의 칼슘과 400IU의 비타민 D 보충제를 복용하도록 지시받았습니다.

중증 부작용 발생률은 위약군에서 30.6%, Prolia군에서 34.6%였습니다. 부작용으로 인해 연구에서 탈퇴한 환자의 비율은 위약군과 Prolia군에서 각각 6.1%와 7.0%였습니다.

전이성이 아닌 유방암 환자에서 아로마타제 억제제(AI) 요법을 받는 동안 골 손실 치료에 대한 Prolia의 안전성은 35세에서 84세 사이의 폐경 후 여성 252명을 대상으로 한 2년간의 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조, 다국적 연구에서 평가되었습니다. 총 120명의 여성이 위약에 노출되었고 129명의 여성이 6개월마다 1회 60mg 피하 주사로 투여되는 Prolia에 노출되었습니다. 모든 여성은 하루에 최소 1000mg의 칼슘과 400IU의 비타민 D 보충제를 복용하도록 지시받았습니다.

중증 부작용 발생률은 위약군에서 9.2%, Prolia군에서 14.7%였습니다. 부작용으로 인해 연구에서 탈퇴한 환자의 비율은 위약군과 Prolia군에서 각각 4.2%와 0.8%였습니다.

전립선암에 대한 ADT 또는 유방암에 대한 보조 AI 요법을 받는 Prolia 치료 환자의 10% 이상에서 보고되었고 위약 치료 환자보다 더 자주 보고된 부작용은 관절통(위약 13.0% 대 Prolia 14.3%)과 요통(위약 10.5% 대 Prolia 11.5%)이었습니다. 사지 통증(위약 7.7% 대 Prolia 9.9%)과 근골격계 통증(위약 3.8% 대 Prolia 6.0%)도 임상 시험에서 보고되었습니다. 또한, ADT를 받는 전이성이 아닌 전립선암 환자에서 Prolia 치료를 받은 남성에서 백내장 발생률이 더 높았습니다(위약 1.2% 대 Prolia 4.7%). 저칼슘혈증(혈청 칼슘 < 8.4mg/dL)은 1개월차 방문 시 Prolia 치료 환자에게서만 보고되었습니다(2.4% 대 0.0%).

6.2 Postmarketing Experience

시판 후 반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에, 항상 그 빈도를 신뢰할 수 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립할 수 있는 것은 아닙니다.

다음 부작용은 Prolia의 시판 후 사용 중에 확인되었습니다.

• 약물 관련 과민 반응: 아나필락시스, 발진, 두드러기, 얼굴 부종 및 홍반
• 저칼슘혈증: 입원, 생명을 위협하는 사건 및 치명적인 사례로 이어지는 심각한 증상성 저칼슘혈증
• 근골격계 통증, 심각한 사례 포함
• 부갑상선 호르몬(PTH): 심각한 신장 기능 저하(크레아티닌 청소율 < 30mL/min) 또는 투석을 받는 환자에서 혈청 PTH의 현저한 상승
• Prolia 중단 후 다발성 척추 골절
• 피부 및 점막 유사 백반 약물 발진(예: 백반 유사 반응)
• 탈모
• 혈관염(예: ANCA 양성 혈관염, 백혈구 혈관염)
• 호산구 증가증 및 전신 증상(DRESS) 증후군을 동반한 약물 반응

8 특정 인구 집단에서의 사용

8.1 임신

위험 요약

Prolia는 태아에게 해를 끼칠 수 있으므로 임산부에게 사용해서는 안 됩니다. 임산부에서 데노수맙 사용에 대한 데이터가 충분하지 않아 부작용 발달 결과에 대한 약물 관련 위험을 알 수 없습니다. 자궁 내 데노수맙 노출은 체중 기준으로 권장 인간 용량의 50배 높은 용량으로 임신 기간 동안 매달 데노수맙을 투여한 시노몰구스 원숭이에서 태아 사망, 사산 및 출생 후 사망률 증가, 림프절 부재, 비정상적인 뼈 성장 및 신생아 성장 감소를 초래했습니다. [데이터 참조].

데이터

동물 데이터

데노수맙의 태아 발달에 대한 영향은 시노몰구스 원숭이와 유전자 조작 마우스에서 모두 연구되었습니다. 유전자 조작 마우스는 RANK 리간드(RANKL) 발현이 유전자 제거( “녹아웃 마우스”)에 의해 꺼졌습니다. 임신 기간 동안 임신 20일부터 시작하여 체중 기준으로 권장 인간 용량의 50배 높은 약리학적으로 활성적인 용량으로 데노수맙을 피하 주사한 시노몰구스 원숭이에서 임신 중 태아 사망률, 사산 및 출생 후 사망률이 증가했습니다. 자손에서 발견된 다른 소견으로는 겨드랑이, 서혜부, 하악 및 장간막 림프절 부재; 비정상적인 뼈 성장, 뼈 강도 감소, 조혈 감소, 치아 형성 이상 및 치아 배열 불량; 신생아 성장 감소가 있습니다. 출생부터 1개월까지 영아는 측정 가능한 데노수맙 혈중 농도(모체 수준의 22-621%)를 가졌습니다.

출생부터 6개월까지 회복 기간 후 뼈 품질 및 강도에 대한 영향은 정상으로 돌아왔습니다. 치아 맹출에 대한 부작용은 없었지만 치아 형성 이상은 여전히 ​​뚜렷했습니다. 겨드랑이 및 서혜부 림프절은 없었지만 하악 및 장간막 림프절은 존재했지만 작았습니다. 한 회복 동물에서 여러 조직의 최소에서 중등도의 광물화가 관찰되었습니다. 분만 전에 모체에 해를 입힌 증거는 없었습니다. 분만 중에 모체에 부작용이 드물게 발생했습니다. 모체 유선 발달은 정상이었습니다. 이 연구에서 평가된 용량이 50mg/kg 한 가지뿐이었기 때문에 데노수맙 유발 기형 발생에 대한 무효 용량은 확립되지 않았습니다. 데노수맙에 자궁 내 노출된 암컷 자손의 6개월령 유선 조직 병리학은 정상이었습니다. 그러나 발달과 수유는 완전히 평가되지 않았습니다.

RANKL 녹아웃 마우스에서 RANKL(데노수맙의 표적)이 없으면 태아 림프절 무형성이 발생하고 출생 후 치아 및 뼈 성장 장애로 이어졌습니다. 임신한 RANKL 녹아웃 마우스는 모체 유선의 성숙이 변화되어 수유 장애로 이어졌습니다. [특정 인구 집단에서의 사용(8.2), 비임상 독성(13.2) 참조].

데노수맙 유발 기형 발생에 대한 무효 용량은 알 수 없습니다. 그러나 시노몰구스 원숭이에서 데노수맙의 생물학적 효과(NOEL)가 관찰되지 않은 수준(RANKL 억제 없음)으로 22.9ng/mL의 Cmax가 확인되었습니다. [임상 약리학(12.3) 참조].

8.2 수유

위험 요약

모유에서 데노수맙의 존재 여부, 모유 수유 아기에게 미치는 영향 또는 모유 생산에 미치는 영향에 대한 정보는 없습니다. 데노수맙은 데노수맙의 마지막 투여 후 1개월까지 시노몰구스 원숭이의 모유에서 검출되었으며(≤ 0.5% 모유:혈청 비율) 모체 유선 발달은 정상이었고 수유 장애는 없었습니다. 그러나 임신한 RANKL 녹아웃 마우스는 모체 유선의 성숙이 변화되어 수유 장애로 이어졌습니다. [특정 인구 집단에서의 사용(8.1), 비임상 독성(13.2) 참조].

8.3 생식 능력이 있는 여성 및 남성

동물에서 얻은 결과를 바탕으로 Prolia는 임산부에게 투여하면 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. [특정 인구 집단에서의 사용(8.1) 참조].

임신 검사

Prolia 치료를 시작하기 전에 생식 능력이 있는 여성의 임신 상태를 확인하십시오.

피임

여성

생식 능력이 있는 여성에게는 치료 기간 동안 그리고 Prolia의 마지막 투여 후 최소 5개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언하십시오.

남성

Prolia를 투여받은 남성 피험자의 정액에서 데노수맙이 낮은 농도(혈청 노출의 약 2%)로 존재했습니다. 질 성교 후 여성 파트너에게 전달되는 데노수맙의 최대량은 처방된 60mg 피하 투여량보다 약 11000배 낮은 노출을 초래하고 원숭이의 NOEL보다 최소 38배 낮습니다.

따라서 여성 파트너 또는 태아가 정액을 통해 약리학적으로 관련된 농도의 데노수맙에 노출될 가능성이 낮기 때문에 남성 콘돔 사용은 필요하지 않습니다. [임상 약리학(12.3) 참조].

8.4 소아 사용

Prolia의 안전성 및 유효성은 소아 환자에서 확립되지 않았습니다.

2~17세의 골형성 부전증 소아 환자 153명을 대상으로 한 골절 위험 감소를 평가한 다기관, 개방형 연구에서 유효성이 확립되지 않았습니다.

골형성 부전증이 있는 소아 환자에서 데노수맙 제품(Prolia 포함)으로 치료한 경우 고칼슘혈증이 보고되었습니다. 일부 사례는 입원이 필요했으며 급성 신장 손상으로 인해 악화되었습니다. [경고 및 주의 사항(5.11) 참조]. 골형성 부전증이 있는 소아 환자를 대상으로 한 임상 연구는 고칼슘혈증으로 인한 생명을 위협하는 사건과 입원이 발생하여 조기에 종료되었습니다.

동물 연구 결과를 바탕으로 Prolia는 4세 미만의 소아 환자에서 장골 성장과 치아 발육에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다.

소아 동물 독성 데이터

Prolia로 치료하면 성장판이 열려 있는 어린이의 장골 성장이 손상될 수 있으며 치아 발육이 억제될 수 있습니다. 신생아 쥐에서 RANKL(Prolia 치료의 표적)을 Fc에 결합된 골 보호 단백질의 구조체(OPG-Fc)로 10mg/kg 이하의 용량으로 억제하면 뼈 성장과 치아 발육이 억제되었습니다. 체중 기반(mg/kg)으로 6개월마다 60mg의 권장 인간 용량보다 10배 및 50배(10mg/kg 및 50mg/kg 용량) 높은 용량으로 데노수맙을 투여한 청소년 영장류는 비정상적인 성장판을 보였으며, 이는 데노수맙의 약리 작용과 일치하는 것으로 간주되었습니다. [비임상 독성학(13.2) 참조].

데노수맙에 태내 노출된 짧은꼬리 원숭이는 뼈 이상, 겨드랑이, 서혜부, 하악 및 장간막 림프절의 부재, 혈액 생성 감소, 치아 배열 불량 및 신생아 성장 감소를 보였습니다. 출생 후 노출이 중단되면 일부 뼈 이상이 회복되었지만, 겨드랑이 및 서혜부 림프절은 출생 후 6개월까지 없었습니다. [특정 인구 집단에서의 사용(8.1) 참조].

8.5 노인에서의 사용

Prolia 임상 연구에 참여한 총 환자 수 중 9943명(76%)이 65세 이상이었고, 3576명(27%)이 75세 이상이었습니다. 남성을 대상으로 한 골다공증 연구에 참여한 환자 중 133명(55%)이 65세 이상이었고, 39명(16%)이 75세 이상이었습니다. 글루코코르티코이드 유발 골다공증 연구에 참여한 환자 중 355명(47%)이 65세 이상이었고, 132명(17%)이 75세 이상이었습니다. 이러한 환자와 젊은 환자 사이에 안전성 또는 효능에 대한 전반적인 차이가 관찰되지 않았으며, 다른 보고된 임상 경험에서 노인과 젊은 환자 사이에 반응에 차이가 있는 것으로 밝혀지지 않았지만, 일부 노인의 민감성이 더 높을 가능성은 배제할 수 없습니다.

8.6 신장애

신장애 환자는 용량 조절이 필요하지 않습니다.

시판 후 심각한 저칼슘혈증으로 인해 입원, 생명을 위협하는 사건 및 사망 사례가 보고되었습니다. 임상 연구에서 투석 의존 환자를 포함하여 진행된 만성 신장 질환(즉, eGFR < 30mL/min/1.73 m2) 환자는 저칼슘혈증이 발생할 위험이 더 높았습니다. 기저 만성 신장 질환-미네랄 골 질환(CKD-MBD, 신장성 골이영양증)이 있으면 저칼슘혈증 위험이 현저히 증가합니다. 칼슘 모방 약물을 동시에 사용하면 저칼슘혈증 위험이 악화될 수도 있습니다. 진행된 만성 신장 질환 환자에게 Prolia를 투여할 때 환자에게 미치는 이점과 위험을 고려하십시오. 칼슘과 미네랄 수치(인 및 마그네슘)를 모니터링하십시오. 투석 의존 환자를 포함하여 진행된 만성 신장 질환 환자는 칼슘과 비타민 D를 충분히 섭취하는 것이 중요합니다. [투여량 및 투여 방법(2.2),경고 및 주의 사항(5.1), 유해 반응(6.1) 및 임상 약리학(12.3) 참조].

11 제품 설명

데노수맙은 인간 RANKL(핵 인자 카파-B 리간드 수용체 활성화제)에 대한 친화력과 특이성을 가진 인간 IgG2 단클론 항체입니다. 데노수맙은 약 147 kDa의 분자량을 가지며 유전자 조작된 포유류(중국 햄스터 난소) 세포에서 생산됩니다.

프롤리아(데노수맙) 주사는 피하 주사용 무균, 방부제 무첨가, 투명, 무색에서 옅은 노란색 용액입니다.

프롤리아 1mL 단회용량 미리 채워진 주사기는 데노수맙 60mg(60mg/mL 용액), 소르비톨 4.7%, 아세테이트 17mM, 폴리소르베이트 20 0.01%, 주사용수(USP) 및 수산화나트륨(pH 5.2)을 함유하고 있습니다.

12. 임상 약리학

12.1 작용 기전

Prolia는 골흡수를 담당하는 세포인 파골세포의 형성, 기능 및 생존에 필수적인 막횡단 또는 가용성 단백질인 RANKL에 결합합니다. Prolia는 RANKL이 파골세포 및 그 전구체 표면의 수용체인 RANK를 활성화하는 것을 방지합니다. RANKL/RANK 상호 작용의 방지는 파골세포 형성, 기능 및 생존을 억제하여 골흡수를 감소시키고 피질 및 해면골 모두에서 골량과 강도를 증가시킵니다.

12.2 약력학

임상 연구에서 Prolia 60mg으로 치료한 결과, 골흡수 마커인 혈청 1형 C-말단 텔로펩타이드(CTX)가 3일 이내에 약 85% 감소했으며, 최대 감소는 1개월 이내에 나타났습니다. CTX 수치는 Prolia 투여 후 1~3개월에 39%~68%의 환자에서 분석 정량 한계(0.049 ng/mL) 미만이었습니다. 각 투약 간격이 끝날 때, 혈청 데노수맙 수치가 감소하면서 Prolia가 골 재형성에 미치는 영향의 가역성을 반영하여 CTX 감소는 최대 감소 ≥ 87%에서 ≥ 45%(범위: 45%~80%)로 부분적으로 감소했습니다. 이러한 효과는 지속적인 치료로 유지되었습니다. 재개 시, Prolia에 의한 CTX 억제 정도는 Prolia 치료를 시작한 환자에서 관찰된 것과 유사했습니다.

골격 재형성에서 골 형성과 흡수의 생리적 연관성과 일치하여, Prolia 첫 투여 후 1개월부터 골 형성 마커(즉, 오스테오칼신 및 1형 프로콜라겐 N-말단 펩타이드[P1NP])의 감소가 관찰되었습니다. Prolia 치료 중단 후, 골흡수 마커는 치료 전 수치보다 40%~60% 증가했지만 12개월 이내에 기준 수치로 돌아왔습니다.

12.3 약동학

건강한 남성 및 여성 자원봉사자(n = 73, 연령 범위: 18~64세)를 대상으로 실시한 연구에서 Prolia 60mg을 단일 피하 투여한 후, 데노수맙의 16주까지의 평균 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC0-16주)은 316 mcg∙day/mL(SD = 101 mcg∙day/mL)였습니다. 평균 최대 데노수맙 농도(Cmax)는 6.75 mcg/mL(SD = 1.89 mcg/mL)였습니다. 6개월마다 1회 피하 투여하는 60mg의 다중 투여로 시간이 지남에 따라 데노수맙 약동학의 축적이나 변화는 관찰되지 않습니다.

흡수

피하 투여 후, 데노수맙의 최대 농도에 도달하는 데 걸리는 중간 시간(Tmax)은 10일(범위: 3~21일)이었습니다.

분포

데노수맙의 평균 분포 용적은 5.2 L(SD = 1.7 L)이었습니다.

배설

혈청 데노수맙 농도는 평균 반감기가 25.4일(SD = 8.5일; n = 46)인 4~5개월 동안 감소했습니다.

인구 약동학 분석을 통해 인구 통계적 특성의 영향을 평가했습니다. 이 분석 결과, 연령(폐경 후 여성), 인종 또는 체중(36~140kg)에 따른 약동학의 현저한 차이는 나타나지 않았습니다.

정액 약동학 연구

건강한 남성 자원봉사자 12명(연령 범위: 43~65세)에서 데노수맙의 혈청 및 정액 농도를 측정했습니다. 데노수맙 60mg을 단일 피하 투여한 후, 혈청 및 정액 샘플에서 평균(± SD) Cmax 값은 각각 6170(± 2070) 및 100(± 81.9) ng/mL였으며, 최대 정액 농도는 혈청 수치의 약 2%였습니다. 혈청 및 정액 샘플에서 중간(범위) Tmax 값은 각각 8.0(7.9~21) 및 21(8.0~49)일이었습니다. 피험자 중 정액에서 가장 높은 데노수맙 농도는 투여 후 22일에 301 ng/mL였습니다. 첫 번째 측정일(투여 후 10일)에 11명 중 9명의 피험자에서 정액에서 정량 가능한 농도가 나타났습니다. 마지막 측정일(투여 후 106일)에 5명의 피험자에서 여전히 정액에서 정량 가능한 데노수맙 농도가 나타났으며, 모든 피험자(n = 12)에서 평균(± SD) 정액 농도는 21.1(± 36.5) ng/mL였습니다.

약물 상호 작용

에타너셉트(50mg 피하 주사, 주 1회)로 치료받은 BMD가 낮고 류마티스 관절염이 있는 폐경 후 여성 19명을 대상으로 한 연구에서, 이전 에타너셉트 투여 후 7일에 데노수맙(60mg 피하 주사)을 단일 투여했습니다. 에타너셉트의 약동학에서 임상적으로 유의미한 변화는 관찰되지 않았습니다.

시토크롬 P450 기질

골다공증이 있는 폐경 후 여성 17명을 대상으로 한 연구에서, 데노수맙(60mg 피하 주사)을 단일 투여한 후 2주 후에 미다졸람(2mg 경구)을 투여했으며, 이는 데노수맙의 Tmax에 근접합니다. 데노수맙은 시토크롬 P450 3A4(CYP3A4)에 의해 대사되는 미다졸람의 약동학에 영향을 미치지 않았습니다. 이는 데노수맙이 골다공증이 있는 폐경 후 여성에서 CYP3A4에 의해 대사되는 약물의 약동학을 변화시키지 않아야 함을 나타냅니다.

특정 인구 집단

성별: 건강한 남성 ≥ 50세를 대상으로 한 연구에서 관찰된 평균 혈청 데노수맙 농도-시간 프로파일은 동일한 투여 요법을 사용한 폐경 후 여성을 대상으로 한 연구에서 관찰된 것과 유사했습니다.

연령: 데노수맙의 약동학은 28~87세의 모든 연구 대상 인구 집단에서 연령의 영향을 받지 않았습니다.

인종: 데노수맙의 약동학은 인종의 영향을 받지 않았습니다.

신장애: 투석 환자를 포함하여 다양한 정도의 신장 기능을 가진 환자 55명을 대상으로 한 연구에서 신장애의 정도는 데노수맙의 약동학에 영향을 미치지 않았습니다. 따라서 신장애에 대한 용량 조절은 필요하지 않습니다.

간 기능 장애: 데노수맙의 약동학에 대한 간 기능 장애의 영향을 평가하기 위한 임상 연구는 수행되지 않았습니다.

12.6 면역원성

관찰된 항체 형성 발생률은 분석의 민감도 및 특이도에 크게 의존합니다. 분석 방법의 차이로 인해 아래에 설명된 연구에서 항체 형성 발생률을 Prolia 또는 데노수맙 제품을 포함한 다른 연구의 항체 형성 발생률과 의미 있게 비교할 수 없습니다.

전기화학 발광 브리징 면역 분석을 사용하여 최대 5년 동안 Prolia로 치료받은 환자의 1% 미만(8113명 중 55명)에서 결합 항체(기존, 일시적 및 새로 발생하는 항체 포함)에 대한 양성 반응을 보였습니다. 화학 발광 세포 기반 in vitro 생물학적 분석을 사용하여 평가한 결과, 환자 중 누구도 중화 항체에 대한 양성 반응을 보이지 않았습니다.

항체는 데노수맙의 약동학, 약력학, 안전성 또는 효능에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않았습니다.

13. 비임상 약리학

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 저해

발암성

데노수맙의 발암 가능성은 장기 동물 연구에서 평가되지 않았습니다.

돌연변이 유발성

데노수맙의 유전독성 가능성은 평가되지 않았습니다.

생식능력 저해

데노수맙은 체중 기반(mg/kg)으로 6개월마다 1회 60mg을 피하 투여하는 권장 인간 용량의 13~50배 높은 용량에서 원숭이의 암컷 생식력이나 수컷 생식 기관에 영향을 미치지 않았습니다.

13.2 동물 독성 및/또는 약리학

데노수맙은 RANKL 억제를 통한 파골 세포의 골 흡수 억제제입니다.

난소 절제된 원숭이에서 데노수맙을 한 달에 한 번 투여하면 체중 기반(mg/kg)으로 6개월마다 1회 60mg을 투여하는 권장 인간 용량의 50배 높은 용량에서 골 전환이 억제되고 해면골과 피질골의 BMD와 강도가 증가했습니다. 골 조직은 정상이었으며 광물화 결손, 골기질 축적 또는 섬유성 골의 증거는 없었습니다.

동물에서 데노수맙의 생물학적 활성은 비인간 영장류에 특이적이기 때문에 유전자 조작(“녹아웃”) 마우스를 평가하거나 RANK/RANKL 경로의 다른 생물학적 억제제인 OPG-Fc를 사용하면 데노수맙의 약력학적 특성에 대한 추가 정보를 제공했습니다. RANK/RANKL 녹아웃 마우스는 림프절 형성이 없었고 유선 성숙(임신 중 소엽-포상샘 발달) 억제로 인해 수유가 없었습니다. 신생아 RANK/RANKL 녹아웃 마우스는 골 성장이 감소하고 치아 맹출이 없었습니다. RANKL 억제제 OPG-Fc를 투여한 2주령 쥐에서 수행된 확인 연구에서도 골 성장 감소, 성장판 변화 및 치아 맹출 장애가 나타났습니다. RANKL 억제제 투여를 중단하면 이 모델에서 이러한 변화가 부분적으로 회복되었습니다.

14. 임상 연구

14.1 폐경 후 여성의 골다공증 치료

폐경 후 여성의 골다공증 치료에 있어 Prolia의 효능 및 안전성은 3년간의 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조 시험에서 입증되었습니다. 등록된 여성은 요추 또는 전체 고관절에서 -2.5에서 -4.0 사이의 기준 BMD T-점수를 가졌습니다. 류마티스 관절염, 골형성 부전증, 파제트병과 같이 뼈에 영향을 미치는 다른 질환이 있거나 치료를 받고 있는 여성은 이 연구에서 제외되었습니다. 등록된 7808명의 여성은 60~91세였으며 평균 연령은 72세였습니다. 전반적으로 평균 기준 요추 BMD T-점수는 -2.8이었고, 여성의 23%는 기준 시점에 척추 골절이 있었습니다. 여성들은 6개월마다 한 번씩 위약(N = 3906) 또는 Prolia 60mg(N = 3902)을 피하 주사로 무작위로 투여받았습니다. 모든 여성은 매일 1000mg 이상의 칼슘과 400IU의 비타민 D 보충제를 섭취했습니다.

주요 효능 변수는 3년 차에 새로운 형태계측학적(방사선학적으로 진단된) 척추 골절의 발생률이었습니다. 척추 골절은 반정량적 점수 방법을 사용하여 측면 척추 방사선 사진(T4-L4)을 기반으로 진단되었습니다. 2차 효능 변수에는 3년 차에 평가된 고관절 골절 및 비척추 골절의 발생률이 포함되었습니다.

척추 골절에 대한 효과

표 3에서 볼 수 있듯이 Prolia는 1년, 2년, 3년 차에 새로운 형태계측학적 척추 골절의 발생률을 유의하게 감소시켰습니다(p < 0.0001). 3년 차에 새로운 척추 골절의 발생률은 위약 치료군에서 7.2%였던 반면 Prolia 치료군에서는 2.3%였습니다. 절대 위험 감소는 4.8%였고 3년 차에 새로운 형태계측학적 척추 골절에 대한 상대 위험 감소는 68%였습니다.

표 3. 폐경 후 여성의 새로운 척추 골절 발생률에 대한 Prolia의 효과

	골절이 있는 여성의 비율 (%)*		절대 위험 감소 (%)† (95% CI)	상대 위험 감소 (%)† (95% CI)
	위약 N = 3691 (%)	Prolia N = 3702 (%)
* 각 구간의 원시 비율을 기반으로 한 사건 발생률. † 연령대 변수에 대해 조정된 Mantel-Haenszel 방법을 기반으로 한 절대 위험 감소 및 상대 위험 감소.
0-1년	2.2	0.9	1.4 (0.8, 1.9)	61 (42, 74)
0-2년	5.0	1.4	3.5 (2.7, 4.3)	71 (61, 79)
0-3년	7.2	2.3	4.8 (3.9, 5.8)	68 (59, 74)

Prolia는 연령, 골 교체율 기준치, BMD 기준치, 골절 병력 또는 이전 골다공증 약물 사용 여부와 관계없이 새로운 형태계측학적 척추 골절 위험을 줄이는 데 효과적이었습니다.

고관절 골절에 대한 효과

3년 차에 고관절 골절 발생률은 위약 치료군에서 1.2%였던 반면 Prolia 치료군에서는 0.7%였습니다. 3년 차에 연령 조정 고관절 골절의 절대 위험 감소는 0.3%였고 상대 위험 감소는 40%였습니다(p = 0.04)( 그림 1 참조).

그림 1. 3년 동안의 고관절 골절 누적 발생률

N = 무작위 배정된 피험자 수

척추 외 골절에 대한 효과

Prolia 치료는 척추 외 골절 발생률을 유의하게 감소시켰습니다( 표 4 참조).

표 4. 3년째 척추 외 골절 발생률에 대한 Prolia의 효과

	골절 여성 비율 (%)*		절대 위험 감소 (%) (95% CI)	상대 위험 감소 (%) (95% CI)
	위약 N = 3906 (%)	Prolia N = 3902 (%)
* 3년째 Kaplan-Meier 추정치를 기반으로 한 사건 발생률. † 척추(경추, 흉추, 요추), 두개골, 얼굴, 하악골, 중수골, 손가락 및 발가락 지골은 제외. ‡ p-값 = 0.01.
척추 외 골절†	8.0	6.5	1.5 (0.3, 2.7)	20 (5, 33)‡

골밀도(BMD)에 대한 효과

Prolia로 치료하면 3년 동안 측정한 모든 해부학적 부위에서 BMD가 유의하게 증가했습니다. 3년째 BMD의 치료 차이는 요추에서 8.8%, 전체 고관절에서 6.4%, 대퇴골 경부에서 5.2%였습니다. 기준 연령, 인종, 체중/체질량 지수(BMI), 기준 BMD 및 골 전환율 수준에 관계없이 요추에서 BMD에 대한 일관된 효과가 관찰되었습니다.

Prolia를 중단한 후 BMD는 12개월 이내에 대략 기준 수준으로 돌아왔습니다.

뼈 조직학 및 조직형태계측

총 115개의 장골능 뼈 생검 검체가 24개월 및/또는 36개월에 골다공증이 있는 폐경 후 여성 92명(Prolia 그룹 53개 검체, 위약 그룹 62개 검체)에서 채취되었습니다. 채취한 생검 검체 중 115개(100%)가 정성적 조직학에 적합했고 7개(6%)가 전체 정량적 조직형태계측 평가에 적합했습니다.

정성적 조직학적 평가 결과 Prolia로 치료받은 환자에서 정상적인 구조와 품질을 보였으며 무기질화 결손, 섬유골 또는 골수 섬유증의 증거가 없었습니다.

생검 검체에서 이중 테트라사이클린 표지가 나타나면 활성 골 리모델링을 나타내는 반면, 테트라사이클린 표지가 없으면 뼈 형성이 억제됨을 시사합니다. Prolia로 치료받은 환자의 경우 35%는 24개월 생검에서 테트라사이클린 표지가 없었고 38%는 36개월 생검에서 테트라사이클린 표지가 없었던 반면, 위약 치료를 받은 환자의 100%는 두 시점 모두에서 이중 표지가 나타났습니다. 위약과 비교했을 때 Prolia로 치료하면 활성화 빈도가 거의 없었고 뼈 형성률이 현저히 감소했습니다. 그러나 이 정도의 골 리모델링 억제가 장기적으로 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다.

14.2 골다공증이 있는 남성의 골량 증가를 위한 치료

1년간의 무작위, 이중맹검, 위약 대조 시험에서 골다공증이 있는 남성의 골량 증가 치료에 대한 Prolia의 효능 및 안전성이 입증되었습니다. 등록된 남성은 요추 또는 대퇴골 경부에서 기준 BMD T-점수가 -2.0에서 -3.5 사이였습니다. 이전에 취약성 골절 이력이 있는 경우 요추 또는 대퇴골 경부에서 BMD T-점수가 -1.0에서 -3.5 사이인 남성도 등록되었습니다. 류마티스 관절염, 골형성 부전증, 파제트병과 같이 뼈에 영향을 미칠 수 있는 다른 질환이 있거나 치료를 받고 있는 남성은 이 연구에서 제외되었습니다. 이 연구에 등록된 242명의 남성은 연령대가 31~84세였으며 평균 연령은 65세였습니다. 남성은 6개월마다 위약(n = 121) 또는 Prolia 60mg(n = 121)을 피하 주사받도록 무작위 배정되었습니다. 모든 남성은 매일 최소 1000mg의 칼슘과 최소 800IU의 비타민 D 보충제를 섭취했습니다.

골밀도(BMD)에 대한 효과

일차 효능 변수는 기준선에서 1년까지 요추 BMD의 백분율 변화였습니다. 이차 효능 변수에는 기준선에서 1년까지 전체 고관절 및 대퇴골 경부 BMD의 백분율 변화가 포함되었습니다.

Prolia로 치료하면 1년 만에 BMD가 유의하게 증가했습니다. 1년째 BMD의 치료 차이는 요추에서 4.8%(위약 +0.9%, Prolia +5.7%, (95% CI: 4.0, 5.6), p < 0.0001), 전체 고관절에서 2.0%(위약 +0.3%, Prolia +2.4%), 대퇴골 경부에서 2.2%(위약 0.0%, Prolia +2.1%)였습니다. 기준 연령, 인종, BMD, 테스토스테론 농도 및 골 전환율 수준에 관계없이 요추에서 BMD에 대한 일관된 효과가 관찰되었습니다.

뼈 조직학 및 조직형태계측

총 29개의 장골능 뼈 생검 검체가 12개월에 골다공증이 있는 남성(Prolia 그룹 17개 검체, 위약 그룹 12개 검체)에서 채취되었습니다. 채취한 생검 검체 중 29개(100%)가 정성적 조직학에 적합했으며, Prolia 환자의 경우 6개(35%)가 전체 정량적 조직형태계측 평가에 적합했습니다. 정성적 조직학적 평가 결과 Prolia로 치료받은 환자에서 정상적인 구조와 품질을 보였으며 무기질화 결손, 섬유골 또는 골수 섬유증의 증거가 없었습니다. 생검 검체에서 이중 테트라사이클린 표지가 나타나면 활성 골 리모델링을 나타내는 반면, 테트라사이클린 표지가 없으면 뼈 형성이 억제됨을 시사합니다. Prolia로 치료받은 환자의 경우 6%는 12개월 생검에서 테트라사이클린 표지가 없었던 반면, 위약 치료를 받은 환자의 100%는 이중 표지가 나타났습니다. 위약과 비교했을 때 Prolia로 치료하면 뼈 형성률이 현저히 감소했습니다. 그러나 이 정도의 골 리모델링 억제가 장기적으로 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다.

14.3 글루코코르티코이드 유발 골다공증 치료

글루코코르티코이드 유발 골다공증 환자 치료에 대한 Prolia의 효능 및 안전성은 2년간의 무작위, 다기관, 이중맹검, 병렬 그룹, 활성 대조 연구(NCT 01575873)의 12개월 1차 분석에서 평가되었습니다. 이 연구에는 연구 등록 전 3개월 미만 동안 7.5mg/일 이상의 경구 프레드니손(또는 동등한 용량)으로 치료받았고 총 6개월 이상 치료를 계속할 계획인 20~94세(평균 연령 63세)의 환자 795명(여성 70%, 남성 30%)(글루코코르티코이드 시작 하위 그룹, n = 290) 또는 연구 등록 전 3개월 이상 동안 치료받았고 총 6개월 이상 치료를 계속할 계획인 환자(글루코코르티코이드 지속 하위 그룹, n = 505)이 포함되었습니다. 50세 미만의 등록 환자는 골다공증성 골절 이력이 있어야 했습니다. 글루코코르티코이드 지속 하위 그룹에 속한 50세 이상의 등록 환자는 요추, 전체 고관절 또는 대퇴골 경부에서 기준 BMD T-점수가 ≤ -2.0이거나 요추, 전체 고관절 또는 대퇴골 경부에서 BMD T-점수가 ≤ -1.0이고 골다공증성 골절 이력이 있어야 했습니다.

환자들은 1년 동안 6개월마다 경구용 비스포스포네이트(활성 대조군, 리세드로네이트 5mg 1일 1회)(n = 397) 또는 Prolia 60mg 피하 주사(n = 398)를 투여받도록 (1:1) 무작위 배정되었습니다. 무작위 배정은 각 하위 그룹 내에서 성별에 따라 계층화되었습니다. 환자들은 매일 최소 1000mg의 칼슘과 800IU의 비타민 D 보충제를 섭취했습니다.

골밀도(BMD)에 대한 효과

글루코코르티코이드 시작 하위 집단에서 Prolia는 1년 후 활성 대조군에 비해 요추 BMD를 유의하게 증가시켰습니다(활성 대조군 0.8%, Prolia 3.8%), 치료 차이는 2.9%였습니다(p < 0.001). 글루코코르티코이드 지속 하위 집단에서 Prolia는 1년 후 활성 대조군에 비해 요추 BMD를 유의하게 증가시켰습니다(활성 대조군 2.3%, Prolia 4.4%), 치료 차이는 2.2%였습니다(p < 0.001). 각 하위 집단 내에서 성별, 인종, 지역, 폐경 상태, 기준 연령, 요추 BMD T-점수 및 글루코코르티코이드 용량과 관계없이 요추 BMD에 대한 일관된 효과가 관찰되었습니다.

뼈 조직학

12개월째에 17명의 환자(활성 대조군 치료군 11명, Prolia 치료군 6명)로부터 뼈 생검 검체를 채취했습니다. 채취한 생검 검체 중 17개(100%)가 정성적 조직학에 적합했습니다. 정성적 평가 결과 광물화 결손이나 골수 이상 없이 정상적인 구조와 품질의 뼈가 나타났습니다. 생검 검체에서 이중 테트라사이클린 라벨링이 있는 것은 활성 골 리모델링을 나타내는 반면, 테트라사이클린 라벨이 없는 것은 뼈 형성이 억제되었음을 시사합니다. 활성 대조군으로 치료받은 환자의 경우 생검 검체의 100%에서 테트라사이클린 라벨이 나타났습니다. Prolia로 치료받은 환자의 경우 1명(33%)에서 12–개월 생검에서 테트라사이클린 라벨이 나타났고 2명(67%)에서는 테트라사이클린 라벨이 나타나지 않았습니다. 글루코코르티코이드 유발 골다공증 환자군에서 Prolia로 치료한 경우 골 리모델링 속도를 포함한 전체 정량적 조직형태 측정 평가는 불가능했습니다. 글루코코르티코이드 치료를 받은 환자에서 이 정도의 골 리모델링 억제가 장기적으로 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다.

14.4 전립선암 남성의 골 손실 치료

안드로겐 차단 요법(ADT)을 받는 비전이성 전립선암 남성의 골 손실 치료에서 Prolia의 효능 및 안전성은 3년간의 무작위(1:1), 이중맹검, 위약 대조, 다국적 연구에서 입증되었습니다. 70세 미만의 남성은 요추, 전체 고관절 또는 대퇴골 경부에서 BMD T-점수가 -1.0에서 -4.0 사이이거나 골다공증 골절 병력이 있었습니다. 평균 기준 요추 BMD T-점수는 -0.4였고, 남성의 22%가 기준 시점에 척추 골절이 있었습니다. 등록된 1468명의 남성은 연령이 48세에서 97세(평균 76세)였습니다. 남성은 총 6회 용량에 대해 6개월마다 한 번씩 위약(n = 734) 또는 Prolia 60mg(n = 734)의 피하 주사를 무작위로 투여받았습니다. 무작위 배정은 시험 참여 시 연령(< 70세 대 ≥ 70세) 및 ADT 기간(≤ 6개월 대 > 6개월)에 따라 계층화되었습니다. 환자의 79%가 연구 참여 시 6개월 이상 ADT를 투여받았습니다. 모든 남성은 매일 최소 1000mg의 칼슘과 400IU의 비타민 D 보충제를 투여받았습니다.

골밀도(BMD)에 미치는 영향

일차 효능 변수는 기준 시점에서 24개월까지 요추 BMD의 백분율 변화였습니다. 추가 주요 이차 효능 변수는 두 명의 독립적인 방사선 전문의가 X선 평가를 기반으로 진단한 36개월까지의 새로운 척추 골절 발생률이었습니다. 요추 BMD는 2년 후 Prolia 치료군이 위약 치료군에 비해 더 높았습니다[-1.0% 위약, +5.6% Prolia, 치료 차이 6.7%(95% CI: 6.2, 7.1), p < 0.0001].

환자의 약 62%를 3년 동안 추적 관찰한 결과, 3년 후 BMD의 치료 차이는 요추에서 7.9%(-1.2% 위약, +6.8% Prolia), 전체 고관절에서 5.7%(-2.6% 위약, +3.2% Prolia), 대퇴골 경부에서 4.9%(-1.8% 위약, +3.0% Prolia)였습니다. 기준 연령, BMD 및 기준 척추 골절 병력으로 정의된 관련 하위 그룹에서 요추 BMD에 대한 일관된 효과가 관찰되었습니다.

척추 골절에 미치는 영향

표 5에서 보듯이 Prolia는 3년 후 새로운 척추 골절의 발생률을 유의하게 감소시켰습니다(p = 0.0125).

표 5. 비전이성 전립선암 남성에서 새로운 척추 골절 발생률에 대한 Prolia의 효과

	골절이 발생한 남성의 비율(%)*		절대 위험 감소율(%)† (95% CI)	상대 위험 감소율(%)† (95% CI)
	위약 N = 673 (%)	Prolia N = 679 (%)
* 각 구간의 원시 비율을 기반으로 한 사건 발생률. † 연령 그룹 및 ADT 기간 변수에 대해 Mantel-Haenszel 방법을 조정한 절대 위험 감소율 및 상대 위험 감소율.
0-1년	1.9	0.3	1.6 (0.5, 2.8)	85 (33, 97)
0-2년	3.3	1.0	2.2 (0.7, 3.8)	69 (27, 86)
0-3년	3.9	1.5	2.4 (0.7, 4.1)	62 (22, 81)

14.5 유방암 여성의 골 손실 치료

유방암에 대한 보조 아로마타제 억제제(AI) 요법을 받는 여성의 골 손실 치료에 있어 Prolia의 효능 및 안전성은 2년간의 무작위 배정(1:1), 이중맹검, 위약 대조, 다국적 연구에서 평가되었습니다. 여성의 요추, 전체 고관절 또는 대퇴골 경부에서 기준선 BMD T-점수는 -1.0 ~ -2.5였으며 25세 이후 골절을 경험하지 않았습니다. 평균 기준선 요추 BMD T-점수는 -1.1이었고 여성의 2.0%가 기준선에서 척추 골절을 경험했습니다. 등록된 252명의 여성은 연령대가 35세에서 84세(평균 59세)였습니다. 여성들은 총 4회 용량에 대해 6개월마다 한 번씩 위약(n = 125) 또는 Prolia 60mg(n = 127)의 피하 주사를 무작위로 투여받았습니다. 무작위 배정은 시험 참여 시 보조 AI 요법 기간(≤ 6개월 대 > 6개월)으로 계층화되었습니다. 환자의 62%가 연구 참여 시 6개월 이상 보조 AI 요법을 받았습니다. 모든 여성은 매일 최소 1000mg의 칼슘과 400IU의 비타민 D 보충제를 섭취했습니다.

골밀도(BMD)에 미치는 영향

일차 효능 변수는 기준선에서 12개월까지 요추 BMD의 백분율 변화였습니다. 요추 BMD는 위약 치료 환자에 비해 Prolia 치료 환자에서 12개월째에 더 높았습니다[-0.7% 위약, +4.8% Prolia, 치료 차이 5.5%(95% CI: 4.8, 6.3), p < 0.0001].

약 81%의 환자가 2년 동안 추적 관찰되었으며 2년째 BMD의 치료 차이는 요추에서 7.6%(-1.4% 위약, +6.2% Prolia), 전체 고관절에서 4.7%(-1.0% 위약, +3.8% Prolia), 대퇴골 경부에서 3.6%(-0.8% 위약, +2.8% Prolia)였습니다.

16. 공급/보관 및 취급

공급 형태

Prolia 주사제는 안전 가드가 있는 1회용 미리 채워진 주사기에 투명하고 무색에서 옅은 노란색 용액으로 제공됩니다. 미리 채워진 주사기는 천연 고무 라텍스로 만들어지지 않았습니다.

1회용 미리 채워진 주사기에 60mg/mL

상자당 1개

NDC 55513-710-01 NDC 55513-710-21

보관 및 취급

Prolia는 원래 포장 상태로 냉장 보관(2°C~8°C(36°F~46°F))하십시오. 냉동하지 마십시오. 투여 전에 Prolia는 원래 용기에 담아 실온(최대 25°C/77°F)에 보관할 수 있습니다. 냉장고에서 꺼낸 후 Prolia는 25°C/77°F를 초과하는 온도에 노출시키지 말아야 하며 14일 이내에 사용해야 합니다. 14일 이내에 사용하지 않으면 Prolia를 폐기해야 합니다. 라벨에 표시된 유효 기간이 지난 Prolia는 사용하지 마십시오. Prolia를 직사광선과 열로부터 보호하십시오.

Prolia를 심하게 흔들지 마십시오.

17. 환자 상담 정보

환자에게 FDA 승인을 받은 환자 라벨링(복약 안내서)을 읽도록 권고하십시오.

저칼슘혈증

환자에게 칼슘과 비타민 D를 적절하게 보충하도록 권고하고 Prolia를 투여하는 동안 혈청 칼슘 수치를 유지하는 것의 중요성을 설명하십시오 [경고 및 주의사항 (5.1), 특정 환자군에서의 사용 (8.6) 참조]. 저칼슘혈증의 징후나 증상이 나타나면 즉시 의사의 진료를 받도록 환자에게 권고하십시오.

진행성 만성 신질환 환자에서의 중증 저칼슘혈증

투석을 받는 환자를 포함하여 진행성 만성 신질환 환자에게 저칼슘혈증의 증상과 적절한 칼슘 및 활성 비타민 D 보충으로 혈청 칼슘 수치를 유지하는 것의 중요성에 대해 설명하십시오. 이러한 환자에게 Prolia 투여 후 첫 달 동안 매주 혈청 칼슘을 측정하고 그 이후에는 매월 측정하도록 권고하십시오 [용량 및 투여 (2.2), 경고 및 주의사항 (5.1), 특정 환자군에서의 사용 (8.6) 참조]

동일한 활성 성분을 함유한 의약품

환자에게 denosumab이 Xgeva로도 판매되고 있으며 Prolia를 복용하는 경우 Xgeva를 투여받아서는 안 된다는 점을 알리십시오 [경고 및 주의사항 (5.2) 참조].

과민증

과민 반응의 징후나 증상이 나타나면 즉시 의사의 진료를 받도록 환자에게 권고하십시오. 전신 과민 반응의 징후나 증상이 나타난 적이 있는 환자에게는 denosumab(Prolia 또는 Xgeva)을 투여받아서는 안 된다는 점을 알리십시오 [경고 및 주의사항 (5.3), 금기사항 (4) 참조].

턱뼈 괴사

환자에게 Prolia 치료 중 구강 위생을 잘 유지하고 치과 시술 전에 Prolia를 투여받고 있음을 치과 의사에게 알리도록 권고하십시오. 환자는 치과 수술 후 구강이나 턱의 통증이 지속되고/되거나 치유가 느려지는 경우 의사나 치과 의사에게 알려야 합니다 [경고 및 주의사항 (5.4) 참조].

비전형적 대퇴골 전자하 및 골간부 골절

환자에게 새롭거나 특이한 허벅지, 엉덩이 또는 사타구니 통증을 보고하도록 권고하십시오 [경고 및 주의사항 (5.5) 참조].

Prolia 치료 중단 후 다발성 척추 골절(MVF)

환자에게 의사와 상담 없이 Prolia 치료를 중단해서는 안 된다는 점을 알리십시오 [경고 및 주의사항 (5.6) 참조].

심각한 감염

봉와직염을 포함하여 감염의 징후나 증상이 나타나면 즉시 의사의 진료를 받도록 환자에게 권고하십시오 [경고 및 주의사항 (5.7) 참조].

피부과적 이상 반응

피부 반응(예: 피부염, 발진, 습진)의 징후나 증상이 나타나면 즉시 의사의 진료를 받도록 환자에게 권고하십시오 [경고 및 주의사항 (5.8) 참조].

근골격계 통증

Prolia를 복용하는 환자에서 심각한 뼈, 관절 및/또는 근육통이 보고되었음을 환자에게 알리십시오. 환자는 심각한 증상이 나타나면 보고해야 합니다 [경고 및 주의사항 (5.9) 참조].

임신/수유

가임 여성에게 치료 중 및 Prolia의 마지막 투여 후 최소 5개월 동안 효과적인 피임법을 사용하여 임신을 예방하도록 상담하십시오. 이 기간 동안 임신이 된 경우 즉시 의사에게 연락하도록 환자에게 권고하십시오. 임신 중이거나 모유 수유 중인 환자는 Prolia를 복용하지 않도록 권고하십시오. 치료 후 모유 수유를 시작하려는 환자는 적절한 시기에 대해 의사와 상담하도록 권고하십시오 [금기사항 (4), 특정 환자군에서의 사용 (8.1) 참조].

투여 일정

환자에게 Prolia 투여를 놓친 경우 가능한 한 빨리 주사를 투여해야 한다는 점을 알리십시오. 그 후에는 마지막 주사를 맞은 날짜로부터 6개월마다 주사를 예약하십시오.

SPL 분류되지 않은 섹션

Prolia® (denosumab)

제조사:

Amgen Inc.
One Amgen Center Drive
Thousand Oaks, California 91320-1799
미국 라이선스 번호 1080

특허: http://pat.amgen.com/prolia/

© 2010-2024 Amgen Inc. 모든 권리 보유.

1xxxxxx – v26

복용 안내

This Medication Guide has been approved by the U.S. Food and Drug Administration.			Revised: 01/2024
복약 안내 Prolia® (프롤리아) (데노수맙) 피하 주사용 용액
Prolia에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇입니까? Prolia를 투여받는 경우 XGEVA®를 투여받으면 안 됩니다. Prolia에는 Xgeva(데노수맙)와 동일한 의약품이 포함되어 있습니다. Prolia는 다음을 포함한 심각한 부작용을 일으킬 수 있습니다. 혈중 칼슘 수치의 심각한 저하(저칼슘혈증) 위험 증가. Prolia는 혈중 칼슘 수치를 낮출 수 있습니다. Prolia 투여를 시작하기 전에 혈중 칼슘 수치가 낮은 경우 치료 중에 악화될 수 있습니다. Prolia를 투여받기 전에 저칼슘혈증을 치료해야 합니다. Prolia 투여를 시작하기 전에 의사와 상담하십시오. 의사는 Prolia를 복용하는 동안 혈중 칼슘 수치 저하를 예방하기 위해 칼슘과 비타민 D를 처방할 수 있습니다. 의사의 지시에 따라 칼슘과 비타민 D를 복용하십시오. 진행성 만성 신장 질환(신장 투석을 받거나 받지 않을 수 있음)이 있는 경우 Prolia는 혈중 칼슘 수치를 심각하게 낮출 위험을 증가시킬 수 있으며, 이로 인해 입원, 생명을 위협하는 사건 및 사망에 이를 수 있습니다. 만성 신장 질환-무기질 뼈 장애(CKD-MBD)라고 하는 신장 질환과 관련된 무기질 및 뼈 장애는 혈중 칼슘 수치를 심각하게 낮출 위험을 증가시킬 수 있습니다. Prolia 투여를 시작하기 전과 치료 중에 의사는 CKD-MBD를 확인하기 위해 특정 혈액 검사를 수행해야 할 수 있습니다. 혈중 칼슘 수치가 낮은 대부분의 사람들은 증상이 없지만 일부 사람들은 증상이 나타날 수 있습니다. 다음과 같은 저칼슘혈증 증상이 나타나면 즉시 의사에게 연락하십시오. 근육 경련, 경련 또는 쥐 손가락, 발가락 또는 입 주변의 무감각 또는 따끔거림 심각한 알레르기 반응. Prolia를 복용하는 사람들에게서 심각한 알레르기 반응이 발생했습니다. 심각한 알레르기 반응의 증상이 나타나면 즉시 의사에게 연락하거나 가장 가까운 응급실로 가십시오. 심각한 알레르기 반응의 증상은 다음과 같습니다.
	저혈압 호흡 곤란 목 조임 얼굴, 입술 또는 혀의 부기	발진 가려움증 두드러기
심각한 턱뼈 문제(골괴사증). Prolia를 복용하면 심각한 턱뼈 문제가 발생할 수 있습니다. 의사는 Prolia 투여를 시작하기 전에 구강 검사를 해야 합니다. 의사는 Prolia 투여를 시작하기 전에 치과 의사를 만나볼 것을 권할 수 있습니다. Prolia로 치료하는 동안 구강 관리를 잘하는 것이 중요합니다. 구강 관리에 대해 궁금한 사항이 있으면 의사나 치과 의사에게 문의하십시오. 비정상적인 대퇴골 골절. 어떤 사람들은 대퇴골에 비정상적인 골절이 발생했습니다. 골절의 증상으로는 엉덩이, 사타구니 또는 허벅지의 새로운 통증이나 비정상적인 통증이 있습니다. Prolia 투여를 중단, 건너뛰거나 지연한 후 척추 골절을 포함한 골절 위험 증가. Prolia 치료를 시작하기 전에 의사와 상담하십시오. Prolia 치료를 중단했거나 복용량을 건너뛰거나 늦춘 경우 척추 뼈를 포함한 골절 위험이 증가합니다. 이미 척추 골절을 경험한 경우 척추에 1개 이상의 골절이 발생할 위험이 증가합니다. 의사와 먼저 상담하지 않고 Prolia 복용을 중단, 건너뛰거나 지연하지 마십시오. Prolia 치료를 중단한 경우 복용할 수 있는 다른 약에 대해 의사와 상담하십시오. 심각한 감염. Prolia를 복용하는 경우 피부, 하복부, 방광 또는 귀에 심각한 감염이 발생할 수 있습니다. 감염으로 인한 심장 내막의 염증(심내막염) 또한 Prolia를 복용하는 사람들에게서 더 자주 발생할 수 있습니다. 감염이 발생하면 치료를 위해 병원에 가야 할 수 있습니다. Prolia는 신체의 감염과 싸우는 능력에 영향을 줄 수 있는 약물입니다. 면역 체계가 약화되었거나 면역 체계에 영향을 미치는 약물을 복용하는 사람들은 심각한 감염이 발생할 위험이 증가할 수 있습니다. 다음과 같은 감염 증상이 나타나면 즉시 의사에게 연락하십시오. 열 또는 오한 붉거나 부어 오르고 만지면 뜨겁거나 아픈 피부 열, 숨가쁨, 사라지지 않는 기침 심한 복통 잦거나 갑작스러운 배뇨 또는 배뇨 시 작열감 피부 문제. Prolia를 복용하는 경우 피부 염증(피부염), 발진, 습진과 같은 피부 문제가 발생할 수 있습니다. 사라지지 않거나 악화되지 않는 다음과 같은 피부 문제 증상이 나타나면 의사에게 연락하십시오.
	붉어짐 가려움증 작은 돌기 또는 반점(발진)	피부가 건조하거나 가죽처럼 느껴짐 삼출물이 나오거나 딱지가 생기는 물집 피부 벗겨짐
뼈, 관절 또는 근육통. Prolia를 복용하는 일부 사람들에게는 심한 뼈, 관절 또는 근육통이 발생합니다. 이러한 부작용이 나타나면 즉시 의사에게 연락하십시오.
프롤리아란 무엇입니까? 프롤리아는 다음 환자에게 사용되는 처방약입니다. 폐경(완경) 후 여성의 골다공증(뼈가 얇아지고 약해지는 질환) 환자 중 다음에 해당하는 경우: 골절(뼈가 부러지는 것) 위험이 높은 경우 다른 골다공증 치료제를 사용할 수 없거나 다른 골다공증 치료제가 효과가 없는 경우 골절 위험이 높은 골다공증 남성의 골밀도를 증가시키는 데 사용합니다. 골절 위험이 높으며 최소 6개월 동안 코르티코스테로이드(프레드니손 등)를 복용할 예정인 남녀 골다공증 환자를 치료하는 데 사용합니다. 신체의 다른 부위로 퍼지지 않은 전립선암에 대한 특정 치료를 받고 있으며 골절 위험이 높은 남성의 골 손실을 치료하는 데 사용합니다. 신체의 다른 부위로 퍼지지 않은 유방암에 대한 특정 치료를 받고 있으며 골절 위험이 높은 여성의 골 손실을 치료하는 데 사용합니다. 프롤리아가 소아 환자에게 안전하고 효과적인지는 알려져 있지 않습니다. 프롤리아는 소아에게 사용하도록 승인되지 않았습니다.
다음에 해당하는 경우 프롤리아를 복용하지 마십시오. 혈중 칼슘 수치가 너무 낮다고 의사에게 들은 적이 있는 경우 임신 중이거나 임신 계획이 있는 경우 데노수맙 또는 프롤리아의 성분에 알레르기가 있는 경우. 프롤리아의 전체 성분 목록은 이 약물 가이드의 끝을 참조하십시오.
프롤리아를 복용하기 전에 다음을 포함한 모든 의료 상태에 대해 의사에게 알리십시오. Xgeva(데노수맙)라는 약을 복용 중인 경우. Xgeva에는 프롤리아와 동일한 약물이 포함되어 있습니다. 저칼슘혈증인 경우 매일 칼슘과 비타민 D를 섭취할 수 없는 경우 부갑상선 또는 갑상선(목에 있는 샘) 수술을 받은 적이 있는 경우 위 또는 장에서 미네랄 흡수에 문제가 있다고 들은 적이 있는 경우(흡수불량증후군) 신장 질환이 있거나 신장 투석을 받고 있는 경우 혈중 칼슘 수치를 낮출 수 있는 약을 복용 중인 경우 치과 수술이나 발치를 계획 중인 경우 임신 중이거나 임신 계획이 있는 경우. 프롤리아는 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 임신 가능성이 있는 여성의 경우: 프롤리아 치료를 시작하기 전에 의료 서비스 제공자가 임신 검사를 해야 합니다. 프롤리아 치료 중 및 프롤리아 마지막 투여 후 최소 5개월 동안 효과적인 피임법(피임)을 사용해야 합니다. 프롤리아 복용 중 임신하게 되면 즉시 의사에게 알리십시오. 모유 수유 중이거나 모유 수유 계획이 있는 경우. 프롤리아가 모유로 분비되는지는 알려져 있지 않습니다. 환자는 의사와 상의하여 프롤리아를 복용할지, 모유 수유를 할지 결정해야 합니다. 둘 다 해서는 안 됩니다. 처방약과 일반 의약품, 비타민, 허브 보충제를 포함하여 복용하는 모든 약에 대해 의사에게 알리십시오. 복용하는 약을 알아 두십시오. 새로운 약을 처방받을 때 의사나 약사에게 보여줄 수 있도록 복용하는 약 목록을 가지고 다니십시오.
프롤리아는 어떻게 투여받습니까? 프롤리아는 의료 서비스 제공자가 투여하는 주사제입니다. 프롤리아는 피부 아래(피하)에 주사합니다. 프롤리아는 6개월마다 1회 투여받습니다. 프롤리아를 투여받는 동안 의사의 지시에 따라 칼슘과 비타민 D를 섭취해야 합니다. 프롤리아 투여를 잊은 경우 가능한 한 빨리 주사를 맞으십시오. 프롤리아를 투여받는 동안 치아와 잇몸을 잘 관리하십시오. 양치질과 치실질을 규칙적으로 하십시오. 치과 치료를 받기 전에 프롤리아를 투여받고 있다고 치과 의사에게 알리십시오.
프롤리아의 가능한 부작용은 무엇입니까? 프롤리아는 심각한 부작용을 일으킬 수 있습니다. “프롤리아에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇입니까?“를 참조하십시오. 장기간 프롤리아를 사용하면 골절 치유가 느려질 수 있는지는 알려져 있지 않습니다. 폐경 후 골다공증 치료를 받는 여성에서 프롤리아의 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다.
	요통 팔과 다리 통증 고콜레스테롤혈증	근육통 방광 감염
골다공증 남성에서 프롤리아의 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다.
	요통 관절통	감기(콧물 또는 인후통)
글루코코르티코이드 유발 골다공증 환자에서 프롤리아의 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다.
	요통 고혈압	폐 감염(기관지염) 두통
전립선암 또는 유방암에 대한 특정 치료를 받는 환자에서 프롤리아의 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다.
	관절통 요통	팔과 다리 통증 근육통
불편하거나 사라지지 않는 부작용이 있으면 의사에게 알리십시오. 이러한 부작용이 프롤리아의 모든 부작용은 아닙니다. 부작용에 대한 의학적 조언은 의사에게 문의하십시오. 1-800-FDA-1088로 FDA에 부작용을 보고할 수 있습니다.
Prolia를 약국에서 수령해야 하는 경우 어떻게 보관해야 합니까? Prolia는 원래 포장 상자에 넣어 냉장고에 2°C~8°C(36°F~46°F)에서 보관하십시오. Prolia를 얼리지 마십시오. Prolia를 냉장고에서 꺼내면 원래 포장 상자에 넣어 실온 [최대 25°C(77°F)]에서 보관하고 14일 이내에 사용해야 합니다. Prolia를 25°C(77°F) 이상의 온도에 보관하지 마십시오. 따뜻한 온도는 Prolia의 효과에 영향을 미칩니다. Prolia를 흔들지 마십시오. 빛으로부터 보호하기 위해 Prolia를 원래 포장 상자에 보관하십시오. Prolia 및 모든 의약품은 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오.
Prolia의 안전하고 효과적인 사용에 대한 일반 정보 의약품은 때때로 의약품 가이드에 나열된 것 이외의 목적으로 처방되기도 합니다. 처방된 적이 없는 질환에 Prolia를 사용하지 마십시오. 다른 사람에게 Prolia를 투여하지 마십시오. 증상이 같더라도 해가 될 수 있습니다. 의사나 약사에게 의료 전문가를 위해 작성된 Prolia에 대한 정보를 요청할 수 있습니다.
Prolia의 성분은 무엇입니까? 활성 성분: denosumab 비활성 성분: 소르비톨, 아세테이트, 폴리소르베이트 20, 주사용수(USP), 수산화나트륨 Amgen Inc. One Amgen Center Drive Thousand Oaks, California 91320-1799 1xxxxxx – v17 자세한 내용은 www.Prolia.com을 방문하거나 1-800-772-6436으로 Amgen에 문의하십시오.

주요 표시 패널 – 60 mg/mL 주사기 상자

1 x 60 mg 단회용 미리 채워진 주사기

NDC 55513-710-01

AMGEN®

prolia®

(denosumab)

60
mg/mL

60 mg/mL
주사 – 피하 주사 전용.

단회용 미리 채워진 주사기. 사용하지 않은 부분은 버리십시오.

멸균 용액 – 방부제 없음.

처방전에 의해서만 구입 가능

2° to 8°C (36° to 46°F)에서 냉장 보관하십시오. 냉동하지 마십시오. 과도한 흔들림을 피하십시오. 직사광선 및 열로부터 보호하십시오.

제조사: Amgen Inc., Thousand Oaks, CA 91320-1799

싱가포르산

주요 표시 패널 – 60 mg/mL 주사기 상자

1 x 60 mg 단회용 미리 채워진 주사기

NDC 55513-710-21

AMGEN®

prolia®

(denosumab)

60
mg/mL

60 mg/mL
주사 – 피하 주사 전용.

단회용 미리 채워진 주사기. 사용하지 않은 부분은 버리십시오.

멸균 용액 – 방부제 없음.

처방전에 의해서만 구입 가능

2° to 8°C (36° to 46°F)에서 냉장 보관하십시오. 냉동하지 마십시오. 과도한 흔들림을 피하십시오. 직사광선 및 열로부터 보호하십시오.

제조사: Amgen Inc., Thousand Oaks, CA 91320-1799

싱가포르산

Tags: ITGA4ITGB7

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