5.1 간독성

ALT, 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및 빌리루빈 증가로 나타나는 간독성이 파조파닙 정제를 복용한 환자에게서 발생했습니다. 이 간독성은 심각하고 치명적일 수 있습니다. 65세 이상의 환자는 간독성 위험이 더 큽니다 [특정 집단에서의 사용 (8.5) 참조]. 아미노전이효소 상승은 치료 초기에 발생하며, 모든 등급의 아미노전이효소 상승의 92%가 처음 18주 이내에 발생했습니다.

무작위 배정 RCC 시험(VEG105192)에서 ALT > 3 x 상한치가 파조파닙 정제를 복용한 290명의 환자 중 18%, ALT > 10 x 상한치가 4%에서 발생했습니다. 상당한 알칼리인산분해효소 > 3 x 상한치 없이 ALT > 3 x 상한치 및 빌리루빈 > 2 x 상한치가 동시에 상승한 경우는 2%였습니다. 단독요법 시험에서 2명의 환자가 질병 진행과 간부전으로 사망했습니다.

무작위 배정 STS 시험(VEG110727)에서 ALT > 3 x 상한치가 파조파닙 정제를 복용한 240명의 환자 중 18%, ALT > 8 x 상한치가 5%에서 발생했습니다. 상당한 알칼리인산분해효소 > 3 x 상한치 없이 ALT > 3 x 상한치 및 빌리루빈 > 2 x 상한치가 동시에 상승한 경우는 2%였습니다. 1명의 환자가 간부전으로 사망했습니다.

기저 시점에 간기능 검사를 하고, 3주, 5주, 7주, 9주차 및 3개월차, 4개월차에 모니터링하며, 그 후 임상적으로 지시된 대로 주기적으로 모니터링합니다. 상승한 ALT 환자는 ALT가 1등급 또는 기저치로 돌아갈 때까지 매주 모니터링을 늘립니다. 간독성 심각도에 따라 파조파닙 정제를 중단하고 감량된 용량으로 재개하며 8주간 매주 모니터링을 하거나, 해결될 때까지 매주 모니터링하며 영구적으로 중단합니다 [투여 및 투여방법 (2.2) 참조].

질버트 증후군

파조파닙 정제는 우리딘 이인산염(UDP)-글루쿠로노실전이효소 1A1(UGT1A1) 억제제입니다. 질버트 증후군 환자에서 경미한 간접(비결합형) 고빌리루빈혈증이 발생할 수 있습니다 [임상약리학 (12.5) 참조]. 질버트 증후군으로 인한 경미한 간접 고빌리루빈혈증이 있는 환자의 경우, ALT > 3 x 상한치 상승에 대해 단독 ALT 상승 시 권고사항을 따릅니다 [투여 및 투여방법 (2.2) 참조].

심바스타틴 병용

파조파닙 정제와 심바스타틴 병용 시 ALT 상승 위험이 증가합니다 [약물상호작용 (7.3) 참조]. 다른 스타틴과 파조파닙 정제 병용 위험을 평가할 충분한 데이터가 없습니다.

5.2 QT 연장과 Torsades de Pointes

RCC 시험에서 558/586명의 환자가 루틴 심전도(ECG) 모니터링 대상이었고, 이 558명 중 2%에서 QT 연장 ≥ 500msec가 확인되었습니다. 단독요법 시험에서는 파조파닙 정제를 투여한 977명의 환자 중 < 1%에서 Torsades de Pointes가 발생했습니다.

무작위 배정 RCC(VEG105192) 및 STS(VEG110727) 시험에서 각각 1%(3/290)와 0.4%(1/240)의 파조파닙 정제 투여 환자가 기저치 대비 500-549msec 사이의 값을 보였습니다. 기저치 대비 QT 데이터는 STS 시험에서 ECG 이상 반응으로 보고된 경우에만 수집되었습니다.

QTc 연장 발생 위험이 큰 환자를 모니터링합니다. 여기에는 QT 간격 연장 병력이 있는 환자, 부정맥 치료제 또는 QT 간격 연장 가능성이 있는 다른 약물을 복용 중인 환자 및 관련된 기저 심혈관 질환이 있는 환자가 포함됩니다 [약물상호작용 (7.5) 참조]. 기저 시점과 임상적으로 지시된 대로 ECG와 전해질(예: 칼슘, 마그네슘, 칼륨)을 모니터링합니다. 파조파닙 정제 투여 전과 투여 중에 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 저칼슘혈증을 교정합니다.

5.3 심장 기능장애

파조파닙 정제 투여 환자에게서 좌심실 박출계수(LVEF) 감소와 울혈성 심부전을 포함한 심장 기능장애가 발생했습니다.

RCC 시험에서 정기 LVEF 모니터링 없이 586명의 환자 중 0.6%에서 심장 기능장애가 관찰되었습니다. 무작위 배정 RCC 시험(VEG105192)에서 심근병증은 심장 기능장애 증상 또는 기저치 대비 LVEF ≥15% 절대 감소나 기저치 대비 LVEF 감소 ≥10%로서 정상 하한치 이하로 정의되었습니다. RCC 시험(COMPARZ)에서 기저치와 기저치 이후 LVEF 측정치가 있는 362명의 파조파닙 정제 투여 환자 중 13%에서 심근병증이 발생했습니다. 울혈성 심부전은 0.5%의 환자에서 발생했습니다.

무작위 배정 STS 시험(VEG110727)에서 기저치와 기저치 이후 LVEF 측정치가 있는 142명의 환자 중 11%에서 심근병증이 발생했습니다. 파조파닙 정제를 투여한 환자의 1%(3/240)에서 울혈성 심부전이 발생했으며, 그 중 1명은 회복되지 않았습니다. 파조파닙 정제로 치료받은 16명의 심근병증 환자 중 14명이 동반 고혈압을 앓았으며, 이로 인해 위험군(예: 이전 안트라사이클린 치료력이 있는 환자)에서 심장 후부하 증가로 심장 기능장애가 악화되었을 가능성이 있습니다.

혈압을 모니터링하고 적절히 관리합니다 [경고 및 주의사항 (5.11) 참조]. 울혈성 심부전의 임상 징후나 증상을 모니터링합니다. 심장 기능장애 위험이 있는 환자(예: 이전 안트라사이클린 노출력이 있는 환자)에서 기저치와 주기적 LVEF 평가를 실시합니다. 심장 기능장애 심각도에 따라 파조파닙 정제를 중단하거나 영구적으로 투여를 중단합니다 [투여 및 투여방법 (2.2) 참조].

5.4 출혈 사건

RCC 시험에서 치명적인 출혈이 586명의 환자 중 0.9%에서 발생했으며, 뇌/두개강내 출혈은 파조파닙 정제 투여 환자의 < 1%(2/586)에서 관찰되었습니다.

5 경고 및 주의사항

무작위 RCC 임상시험(VEG105192)에서 pazopanib 정제 치료를 받은 290명의 환자 중 13%가 적어도 1회의 출혈 사례를 경험했다. 가장 흔한 출혈 사례는 혈뇨(4%), 비출혈(2%), 객혈(2%), 직장 출혈(1%) 등이었다. Pazopanib 정제 투여 환자 중 출혈 사례가 발생한 37명의 환자 중 9명이 폐, 위장관 및 비뇨생식기 출혈 등 중증 출혈 사례를 겪었다. Pazopanib 정제 치료 환자의 1%가 출혈로 인해 사망했다.

무작위 STS 임상시험(VEG110727)에서 pazopanib 정제 치료를 받은 240명의 환자 중 22%가 적어도 1회의 출혈 사례를 경험했다. 가장 흔한 출혈 사례는 비출혈(8%), 구강 출혈(3%), 항문 출혈(2%) 등이었다. 4등급 출혈 사례는 환자의 1%에서 발생했으며 뇌실질내 출혈, 뇌막하 출혈 및 복막 출혈 등이 포함됐다.

Pazopanib 정제는 지난 6개월 이내에 객혈, 뇌출혈 또는 임상적으로 중요한 위장관 출혈 병력이 있는 환자에서 연구되지 않았다. 출혈 사례의 중증도에 따라 pazopanib 정제 투여를 일시 중단하고 감량 투여하거나 영구 중단한다 [용법ㆍ용량 (2.2)항 참조].

5.5 동맥 혈전색전 사례

RCC 임상시험에서 0.3%의 환자에서 치명적인 동맥 혈전색전 사례가 발생했다. 무작위 RCC 임상시험(VEG105192)에서 pazopanib 정제 투여 환자 290명 중 2%에서 심근 경색 또는 허혈, 0.3%에서 뇌혈관사고, 1%에서 일과성 허혈 발작이 발생했다.

무작위 STS 임상시험(VEG110727)에서 pazopanib 정제 투여 환자 240명 중 2%에서 심근 경색 또는 허혈, 0.4%에서 뇌혈관사고가 발생했다.

Pazopanib 정제는 지난 6개월 이내에 동맥 혈전색전 사례 병력이 있는 환자에서 연구되지 않았다. 동맥 혈전색전 사례가 발생하면 pazopanib 정제 투여를 영구 중단한다 [용법ㆍ용량 (2.2)항 참조].

5.6 정맥 혈전색전 사례

정맥 혈전색전 사례(VTE)가 pazopanib 정제 치료를 받은 환자에서 발생했으며 정맥 혈전증, 치명적인 폐색전증(PE) 등이 포함된다.

무작위 RCC 임상시험(VEG105192)에서 pazopanib 정제 치료를 받은 290명의 환자 중 1%에서 VTE가 발생했다. 무작위 STS 임상시험(VEG110727)에서 pazopanib 정제 치료를 받은 240명의 환자 중 5%에서 VTE가 보고됐다. 환자의 1%(2/240)에서 치명적인 PE가 발생했다.

VTE 및 PE의 징후와 증상을 모니터링한다. VTE의 중증도에 따라 pazopanib 정제 투여를 일시 중단한 후 동일 용량으로 재투여하거나 영구 중단한다 [용법ㆍ용량 (2.2)항 참조].

5.7 혈전성 미세혈관병증

혈전성 미세혈관병증(TMA)이 pazopanib 정제 단독요법, bevacizumab 병용요법 및 topotecan 병용요법 임상시험에서 발생했으며 혈전성 혈소판감소성 자반증(TTP) 및 용혈성 요독 증후군(HUS) 등이 포함된다. Pazopanib 정제는 다른 약물과의 병용요법에 사용되지 않는다. 총 7건의 TMA 사례 중 6건이 pazopanib 정제 투여 개시 90일 이내에 발생했다. 투여 중단 후 TMA 개선이 관찰됐다.

TMA의 징후 및 증상을 모니터링한다. TMA가 발생한 환자의 경우 pazopanib 정제 투여를 영구 중단하고 임상적으로 적절하게 관리한다.

5.8 위장관 천공 및 누공

RCC 및 STS 임상시험에서 pazopanib 정제 치료 환자 586명 중 0.9%, 382명 중 1%에서 위장관 천공 또는 누공이 발생했다. RCC 임상시험에서 이러한 환자의 0.3%(2/586)에서, STS 임상시험에서는 0.3%(1/382)에서 치명적인 천공이 발생했다.

위장관 천공 또는 누공의 징후 및 증상을 모니터링한다. 2 또는 3등급 위장관 누공의 경우 pazopanib 정제 투여를 일시 중단하고 의학적 판단에 따라 재투여한다. 위장관 천공 또는 4등급 위장관 누공이 발생할 경우 pazopanib 정제 투여를 영구 중단한다 [용법ㆍ용량 (2.2)항 참조].

5.9 간질성 폐질환/폐렴

간질성 폐질환(ILD)/폐렴이 pazopanib 정제 임상시험 전반에 걸쳐 보고됐으며 치명적일 수 있다. Pazopanib 정제 치료 환자의 0.1%에서 ILD/폐렴이 발생했다. ILD/폐렴을 시사하는 폐 증상을 모니터링한다.

ILD 또는 폐렴이 발생한 환자의 경우 pazopanib 정제 투여를 영구 중단한다 [용법ㆍ용량 (2.2)항 참조].

5.10 후반가역뇌병증증후군

후반가역뇌병증증후군(PRES)이 pazopanib 정제 치료를 받은 환자에서 보고됐으며 치명적일 수 있다. PRES는 신경학적 이상으로 두통, 발작, 기면, 혼돈, 실명, 기타 시각 및 신경 장애를 나타낼 수 있다. 경증에서 중증의 고혈압이 동반될 수 있다.

자기공명영상검사로 PRES를 확진한다.

PRES가 발생한 환자의 경우 pazopanib 정제 투여를 영구 중단한다.

5.11 고혈압

고혈압(수축기혈압 ≥ 150mmHg 또는 이완기혈압 ≥ 100mmHg) 및 고혈압 위기가 pazopanib 정제 치료 환자에서 관찰됐다.

Pazopanib 정제 치료 환자 중 약 40%에서 고혈압이 발생했으며 3등급이 4~7%의 환자에서 발생했다 [이상반응 (6.1)항 참조]. 약 40%의 사례가 9일 차에 발생했으며 약 90%가 임상시험에서 최초 18주 이내에 발생했다. 약 1%의 환자에서 고혈압으로 인해 pazopanib 정제 투여가 영구 중단됐다.

혈압이 잘 조절되지 않는 환자에게는 pazopanib 정제를 투여하지 마십시오. Pazopanib 정제 투여 전에 혈압을 최적화하십시오. 임상적으로 지시된 대로 혈압을 모니터링하고 적절하게 혈압 강하제를 시작하고 조절하십시오. 혈압 상승 정도에 따라 pazopanib 정제 투여를 중지한 후 용량을 낮추거나 영구적으로 투여를 중단하십시오 [용법 및 투여 (2.2)를 참조하십시오].

5.12 상처 치유 저하 위험

혈관내피성장인자(VEGF) 신호전달 경로를 억제하는 약물을 투여받는 환자에게서 상처 치유 합병증이 발생할 수 있습니다. 따라서 pazopanib 정제는 상처 치유에 부정적인 영향을 줄 수 있습니다.

선택적 수술 최소 1주 전에는 pazopanib 정제 투여를 중지하십시오. 수술 후 최소 2주가 지나고 상처가 충분히 치유된 후에 투여하십시오. 상처 치유 합병증이 해결된 후 pazopanib 정제 투여를 재개하는 것의 안전성은 확립되지 않았습니다.

5.13 저갑상선증

무작위 배정 신장암 임상시험(VEG105192)에서 pazopanib 정제 투여군 290명 중 7%, 무작위 배정 연부조직육종 임상시험(VEG110727)에서 pazopanib 정제 투여군 240명 중 5%의 환자에서 갑상선자극호르몬(TSH)의 상승과 티록신(T4) 감소로 확인된 저갑상선증이 발생했습니다. 신장암 임상시험에 참여한 586명의 환자 중 4%, 연부조직육종 임상시험에 참여한 382명의 환자 중 5%에서 저갑상선증이 발생했습니다.

기저 시점, 치료 중, 임상적으로 지시된 대로 갑상선 기능 검사를 실시하고, 적절히 저갑상선증을 관리하십시오.

5.14 단백뇨

무작위 배정 신장암 임상시험(VEG105192)에서 pazopanib 정제 투여군 290명 중 9%의 환자에서 단백뇨가 발생했으며, 2명의 환자에서 단백뇨로 인해 pazopanib 정제 투여를 중단했습니다.

무작위 배정 연부조직육종 임상시험(VEG110727)에서 pazopanib 정제 투여군 240명 중 1%의 환자에서 단백뇨가 발생했고, 1명의 환자에서 신증후군이 발생했습니다. 신증후군이 발생한 환자에서는 치료를 중단했습니다.

기저 시점과 치료 중 주기적으로 요검사를 실시하고, 임상적으로 지시된 대로 24시간 요중 단백 측정을 추적 관찰하십시오. 단백뇨 정도에 따라 pazopanib 정제 투여를 중지한 후 감량 투여하거나 영구 중단하십시오. 신증후군 환자에서는 영구 중단하십시오 [용법 및 투여 (2.2)를 참조하십시오].

5.15 종양 용해 증후군

pazopanib 정제로 치료받은 신장암 및 연부조직육종 환자에서 치명적인 증례를 포함한 종양 용해 증후군 사례가 보고되었습니다 [이상반응 (6.2)항 참조]. 급속히 자라는 종양, 높은 종양 부담, 신기능 장애 또는 탈수 상태의 환자에서 종양 용해 증후군 위험이 높아질 수 있습니다. 고위험군 환자를 주의깊게 모니터링하고 적절한 예방 조치를 취하며 임상적으로 지시된 대로 치료하십시오.

5.16 감염

중대한 감염(호중구감소증 동반 여부 무관)이 치명적인 결과를 포함하여 보고되었습니다. 감염 징후와 증상을 면밀히 관찰하고 적절한 항균 요법을 신속히 실시하며, 중대한 감염의 경우 pazopanib 정제 투여 중단 또는 중지를 고려하십시오.

5.17 다른 항암 요법과 병용 시 독성 증가

Pazopanib 정제는 다른 약물과 병용 투여하도록 허가되지 않았습니다. Pazopanib을 pemetrexed 및 lapatinib과 병용한 임상 시험에서 독성과 사망률이 증가하여 조기 중단되었습니다. 관찰된 치명적 독성에는 폐출혈, 위장관출혈, 급사 등이 있었습니다. 이러한 병용 요법에 대한 안전하고 효과적인 병용 용량은 확립되지 않았습니다.

5.18 발달 중인 기관에서의 독성 증가

Pazopanib 정제의 소아 환자에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다. Pazopanib 정제는 소아 환자 사용이 권장되지 않습니다. 작용 기전에 근거할 때 pazopanib은 2세 미만의 소아 환자에서 장기 성장 및 발달에 심각한 영향을 줄 수 있습니다 [특정 모집단에서의 사용 (8.4)항 참조].

5.19 태아 독성

동물 연구 결과 및 작용 기전에 근거할 때, pazopanib 정제는 임신 중 투여 시 태아에게 유해할 수 있습니다. 기관 형성기에 랫트 및 토끼에 pazopanib을 투여한 결과, 최대 권장 인체 투여량(MRHD) 800 mg에서 관찰되는 전신 노출(AUC 기준)보다 낮은 노출에서 모체 독성, 기형 유발 및 유산이 나타났습니다.

임신부에게 태아 위험 가능성을 알리십시오. 가임기 여성에게 pazopanib 정제 치료 중 및 최종 투여 후 최소 2주간 효과적인 피임법을 사용할 것을 권고하십시오. 가임기 여성 파트너가 있는 남성 환자(혈관 수술을 받은 경우 포함)는 pazopanib 정제 치료 중 및 최종 투여 후 최소 2주간 콘돔을 사용할 것을 권고하십시오 [특정 모집단에서의 사용 (8.1, 8.3)항 참조].

6.1 임상 시험 경험

임상시험은 광범위한 여건에서 수행되므로 약물의 임상시험에서 관찰된 부작용 발생률을 다른 약물의 임상시험에서 직접 비교할 수 없고 실제 환경에서 관찰되는 발생률과 다를 수 있습니다.

경고 및 주의사항 섹션에 설명된 데이터는 단일제로 파조파닙 정제를 투여받은 977명의 환자(그 중 RCC 환자는 586명)에 노출된 것을 반영합니다. 이 977명의 환자에서 중간 치료 기간은 7.4개월(범위, 0.1~27.6)이었고, 586명의 환자에서 가장 흔한 부작용(≥20%)은 설사, 고혈압, 모발 변색, 구역질, 피로, 식욕부진 및 구토였습니다.

경고 및 주의사항 섹션에 설명된 데이터에도 단일제로 파조파닙 정제를 투여받은 382명의 진행성 연부조직 육종환자에 노출된 것이 반영되어 있습니다. 이들의 중간 치료 기간은 3.6개월(범위, 0~53)이었고, 가장 흔한 부작용(≥20%)은 피로, 설사, 구역질, 체중감소, 고혈압, 식욕감퇴, 구토, 종양 통증, 모발 변색, 근골격계 통증, 두통, 미각장애, 호흡곤란 및 피부 탈색증이었습니다.

신장세포암

파조파닙 정제의 안전성은 VEG105192에 참여한 신장세포암 환자 290명에서 평가되었는데, 이는 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 시험이었습니다 [임상시험 정보 참조 (14.1)]. 파조파닙 정제를 투여받은 환자의 중간 치료 기간은 7.4개월(범위 0~23)이었습니다.

파조파닙 정제를 투여받은 환자의 42%에서 투여 중단이, 36%에서 용량 감소가 필요했습니다.

표 3은 VEG105192에서의 부작용을 제시합니다.

표 3. VEG105192에서 파조파닙 정제를 투여받은 신장세포암 환자의 부작용(≥ 10%)

약어: RCC, 신장세포암.a 국립암연구소 일반독성기준, 3판

위약보다 pazopanib 정제를 투여받은 환자에서 더 흔하게 관찰되었고 발생률이 10% 미만(모든 등급)인 기타 부작용으로는 탈모증(8% vs. < 1%), 흉통(5% vs. 1%), 미각 장애(8% vs. < 1%), 소화불량(5% vs. < 1%), 발성 장애(4% vs. < 1%), 안면 부종(1% vs. 0%), palmar-plantar 홍피감각과민증(6% vs. < 1%), 단백뇨(9% vs. 0%), 발진(8% vs. 3%), 피부 탈색(3% vs. 0%), 체중 감소(9% vs. 3%)가 있었습니다.

표 4는 VEG105192의 실험실 이상 결과를 제시합니다.

표 4. VEG105192에서 위약군과 비교하여 차이가 ≥ 5%인 pazopanib 정제를 투여받은 신장암 환자에서 나타난 일부 실험실 이상 결과 (> 10%)

약어: ALT, 알라닌 아미노전이효소; AST, 아스파르테이트 아미노전이효소; RCC, 신세포암종.

a국가암연구소 공통 독성 기준, 버전 3.

신세포암종 환자에서 pazopanib 정제 투여 시 다른 임상시험에서 관찰된 추가 부작용에는 관절통과 근육 경련이 있습니다.

연부 조직 육종

pazopanib 정제의 안전성은 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 임상시험 VEG110727에 참여한 240명의 환자를 대상으로 평가되었습니다[임상시험 (14.2) 참조]. pazopanib 정제를 투여받은 환자의 치료 중앙 기간은 4.5개월(범위 0~24개월)이었습니다.

pazopanib 정제 투여군 환자의 58%는 투여 중단이 필요했고, 38%는 용량 감량이 필요했습니다. pazopanib 정제를 투여받은 환자의 17%가 부작용으로 인해 치료를 중단했습니다.

표 5는 VEG110727에서 나타난 부작용을 제시합니다.

표 5. VEG110727에서 pazopanib 정제를 투여받은 연부 조직 육종 환자에서 나타난 부작용 (≥ 10%)

약어: STS, 연부조직 육종.

a국립암연구소 일반 용어 기준 부작용, 버전 3.

b피부 장애 28건 중 27건은 손바닥-발바닥 홍반성 지체증이었습니다.

파조파닙 정제로 치료받은 환자에서 더 자주 관찰된 다른 부작용에는 5% 이상의 환자에서 발생하고 플라세보와의 차이가 2%를 초과하는 불면증(9% vs 6%), 갑상선기능저하증(8% vs 0%), 발성장애(8% vs 2%), 비출혈(8% vs 2%), 좌심실기능부전(8% vs 4%), 소화불량(7% vs 2%), 건조피부(6% vs < 1%), 오한(5% vs 1%), 시력 흐림(5% vs 2%), 및 손발톱 이상(5% vs 0%) 등이 포함되었습니다.

표 6은 VEG110727 연구에서 STS 환자가 파조파닙 정제를 투여받았을 때 관찰된 실험실 검사치 이상 소견을 제시하고 있습니다.

표 6. STS 환자에서 VEG110727 연구의 파조파닙 정제와 플라세보 투여군 간 차이가 5% 이상인 선택된 실험실 검사치 이상 소견(> 10%)

약어: ALT, 알라닌 아미노전이효소; AST, 아스파르테이트 아미노전이효소; STS, 연부조직 육종.

a국립암연구소 일반 용어 기준 부작용, 버전 3

기타 임상적으로 관련된 부작용

지질분해효소 상승

한 단일군 RCC 시험(VEG102616)에서 검사실 자료가 있는 181명 환자 중 27%에서 지질분해효소 상승이 관찰되었다. 지질분해효소 상승 부작용은 225명 환자 중 4%에서 보고되었으며, 이 중 2.7%(6/225명)는 3등급, 0.4%(1/225명)는 4등급이었다. RCC 임상시험에서 임상 췌장염이 586명 환자 중 1% 미만에서 관찰되었다.

기흉

무작위배정 RCC 시험(VEG105192)에서 파조파닙 정제를 투여받은 290명 중 2명(0.7%)과 무작위배정 STS 시험(VEG110727)에서 파조파닙 정제를 투여받은 240명 중 8명(3.3%)에서 기흉이 발생했다.

서맥

무작위배정 RCC 시험(VEG105192)에서 활력징후에 근거한 서맥(60회/분 미만)이 파조파닙 정제 투여 280명 환자 중 19%에서 관찰되었다. 서맥이 부작용으로 보고된 경우는 290명 환자 중 2%였다.

무작위배정 STS 시험(VEG110727)에서 활력징후에 근거한 서맥(60회/분 미만)이 파조파닙 정제 투여 238명 환자 중 19%에서 관찰되었다. 서맥이 부작용으로 보고된 경우는 240명 환자 중 2%였다.

동아시아 환자에서의 부작용

파조파닙 정제에 대한 통합 임상시험 자료 분석(N=1,938)에서 동아시아 환자들이 비동아시아 환자에 비해 3/4등급 호중구감소증(12% 대 2%), 혈소판감소증(6% 대 1% 미만), 수족피부반응증(6% 대 2%)이 더 자주 관찰되었다.

6.2 시판 후 경험

다음 부작용은 파조파닙 정제 사용 승인 후 확인되었다. 이러한 부작용이 불확실한 크기의 모집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에 항상 발생 빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물 노출과의 인과관계를 규명할 수는 없다.

혈액 및 림프계 장애: 적혈구증가증

눈 장애: 망막박리/열공

위장관계 장애: 췌장염

대사 및 영양 장애: 종양용해증후군(치명적 사례 포함)

혈관계 장애: 동맥(대동맥 포함) 동맥류, 박리, 파열(치명적 사례 포함)

7 약물 상호작용

특정 집단에서의 사용

10 과다 투여

Grade 3 피로(용량 제한 독성)와 Grade 3 고혈압이 각각 권장 용량의 2.5배(하루 2,000mg)와 1.25배(하루 1,000mg)를 투여받은 환자 중 한 명에서 관찰되었습니다.

과다 투여 시에는 일반적인 보조 치료를 제공하여 관리하십시오. 파주파닙 정제는 신장으로 배설되지 않고 혈장 단백질에 강하게 결합되어 있기 때문에 혈액투석은 파주파닙 제거를 증진시키지 않을 것으로 예상됩니다.

11 설명

파족사닙은 키나아제 억제제입니다. 파족사닙은 염화수소 염으로 제시되며, 화학명은 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]피리미딘-2-일]아미노]-2-메틸벤젠술폰아미드 모노하이드로클로라이드입니다. 이것은 분자식 C21H23N7O2S·HCl이며 분자량은 473.98 g/mol입니다. 파족사닙 염화물은 다음과 같은 화학 구조를 가지고 있습니다.

파족사닙 염화물은 흰색에서 약간 노랑색의 고체입니다. 수용액에 매우 약간 용해되며, pH 4 이상에서는 실제로 불용성입니다.

파족사닙 정제는 경구 투여용입니다. 파족사닙 정제 200mg 중 파족사닙 200mg에 해당하는 216.7mg의 파족사닙 염화물이 포함되어 있습니다. 파족사닙 정제의 비활성 성분은 다음과 같습니다: 정제 코어: 마그네슘 스테아레이트, 미결정셀룰로오스, 폴리비돈, 및 소듐전분글리콜레이트. 코팅: 회색 필름 코팅: 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 산화철 흑색, 폴리에틸렌글리콜 8000, 및 이산화티타늄.

12 임상 약리학

13 비임상 독성 평가

14 임상 연구

16 제품 공급/보관 및 취급 방법

파조파닙 정제 200mg 정제는 회색의 캡슐 모양의 양면이 볼록한 필름코팅된 정제입니다. 한 면에는 “P200″이 새겨져 있고 다른 면에는 “APO”가 새겨져 있습니다.

120정 병: NDC 60505-4779-7

500정 병: NDC 60505-4779-5

20°C에서 25°C(68°F에서 77°F) 사이에 보관하십시오. 15°C에서 30°C(59°F에서 86°F)까지의 일시적 편차는 허용됩니다[USP 규정 실온].

17 환자 상담 정보

환자에게 FDA 승인 환자 용기 사용 설명서(약물 가이드)를 읽도록 권고하십시오.

• 간독성: 정기적인 실험실 검사를 실시할 것임을 환자에게 알립니다. 환자에게 간기능 이상의 징후 및 증상이 있을 경우 의료 제공자에게 즉시 알릴 것을 권고합니다 [경고 및 주의사항 (5.1) 참조].
• QT 연장과 Torsades de Pointes: ECG 모니터링이 수행될 수 있음을 환자에게 알립니다. 환자에게 병용 약물을 의사에게 알릴 것을 권고합니다 [경고 및 주의사항 (5.2) 참조].
• 간질성 폐질환/폐렴: 간질성 폐질환(ILD) 또는 폐렴을 나타내는 폐 증상 또는 징후를 보고하도록 환자에게 권고합니다 [경고 및 주의사항 (5.9) 참조].
• 심장 기능 장애: 환자에게 고혈압 또는 울혈성 심부전의 징후와 증상을 보고하도록 권고합니다 [경고 및 주의사항 (5.3) 참조].
• 출혈 사건: 환자에게 비정상적인 출혈을 보고하도록 권고합니다 [경고 및 주의사항 (5.4) 참조].
• 동맥 혈전색전증: 환자에게 동맥 혈전증의 징후 또는 증상을 보고하도록 권고합니다 [경고 및 주의사항 (5.5) 참조].
• 기흉 및 정맥 혈전색전증: 환자에게 새로운 호흡곤란, 흉통 또는 국소 사지 부종을 보고하도록 권고합니다 [경고 및 주의사항 (5.6), 이상반응 (6.1)참조].
• 후두부가역뇌병증 증후군: 환자에게 PRES와 일치하는 신경학적 기능 악화(두통, 발작, 기면, 혼동, 실명 및 기타 시각 및 신경학적 장애)가 있는 경우 의사에게 알릴 것을 권고합니다 [경고 및 주의사항 (5.10) 참조].
• 고혈압: 환자에게 치료 초기에 혈압을 모니터링하고 그 후 자주 측정하며 혈압 상승 또는 증상(흐린 시야, 혼돈, 심각한 두통, 구역질 및 구토)이 있으면 보고하도록 권고합니다 [경고 및 주의사항 (5.11) 참조].
• 위장관 천공 및 누공: 환자에게 위장관 천공 또는 누공의 징후와 증상을 보고하도록 권고합니다 [경고 및 주의사항 (5.8) 참조].
• 상처 치유 장애 위험: 파소파닙 정제가 상처 치유를 손상시킬 수 있음을 환자에게 알립니다. 예정된 수술이 있다면 의료 제공자에게 알리도록 환자에게 권고합니다 [경고 및 주의사항 (5.12) 참조].
• 갑상선기능저하증 및 단백뇨: 치료 기간 중에 갑상선 기능 검사 및 요검사가 실시될 것임을 환자에게 알립니다 [경고 및 주의사항 (5.13, 5.14) 참조].
• 종양 용해 증후군: 비정상적인 심박동, 발작, 혼돈, 근육 경련 또는 경련, 소변량 감소와 같은 TLS의 징후와 증상이 나타나면 즉시 의료 제공자에게 연락하도록 환자에게 권고합니다 [경고 및 주의사항 (5.15) 참조].
• 감염: 감염 징후 또는 증상이 있으면 즉시 보고하도록 환자에게 권고합니다 [경고 및 주의사항 (5.16) 참조].
• 태아 독성: 파소파닙 정제 치료 중 알려진 임신 또는 의심되는 임신인 경우 여성 환자에게 의료 제공자에게 알리도록 권고합니다. 태아에 대한 위험과 잠재적인 유산 가능성에 대해 여성 환자에게 알립니다 [경고 및 주의사항 (5.19), 특정 집단에서의 사용 (8.1) 참조]. 치료 기간 및 파소파닙 정제 마지막 투여 후 최소 2주 동안 효과적인 피임법을 사용할 것을 가임 여성에게 권고합니다. 가임 여성 파트너가 있는 남성 환자에게는 파소파닙 정제 치료 기간 및 마지막 투여 후 최소 2주 동안 콘돔을 사용할 것을 권고합니다 [경고 및 주의사항 (5.19), 특정 집단에서의 사용 (8.3) 참조].
• 수유: 파소파닙 정제 치료 중 및 마지막 투여 후 2주 동안은 수유하지 말 것을 여성에게 권고합니다 [특정 집단에서의 사용 (8.2) 참조].
• 불임: 파소파닙 정제가 남녀 모두의 가임력을 손상시킬 수 있음을 가임 대상자에게 권고합니다 [특정 집단에서의 사용 (8.3) 참조].
• 위장관 이상반응: 구역질, 구토 및 설사를 관리하는 방법과 중등증에서 중증의 구토 또는 설사가 있거나 경구 섭취량이 감소하는 경우 의료 제공자에게 알리도록 환자에게 권고합니다 [이상반응 (6.1) 참조].
• 색소 탈실: 파소파닙 정제 치료 중 모발 또는 피부의 색소 탈실이 발생할 수 있음을 환자에게 알립니다 [이상반응 (6.1) 참조].
• 약물 상호작용: 환자에게 병용 약물, 비타민, 식이 보조제 또는 허브 제품을 모두 의료 제공자에게 알릴 것을 권고합니다 [약물 상호작용 (7) 참조].
• 용법 및 투여: 환자에게 공복 상태(식사 최소 1시간 전 또는 2시간 후)에 파소파닙 정제를 복용하도록 권고합니다 [투여량 및 투여방법 (2.1) 참조].

www1.apotex.com/products/us에서 제공되는 약물 가이드와 함께 배포하십시오.

APOTEX INC.

PAZOPANIB TABLETS

200 mg

개정: 3

투약 가이드

파조파닙 (paz oh’ pa nib) 정제

의약품 안내서는 ­www1.apotex.com/products/us에서 확인할 수 있습니다.

파조파닙 정제에 대해 가장 중요한 정보는 무엇입니까?

파조파닙 정제는 사망에 이르는 중증의 간 문제를 일으킬 수 있습니다. 의료 제공자는 파조파닙 정제 복용을 시작하기 전과 복용 중에 혈액 검사를 통해 간 기능을 확인할 것입니다.

파조파닙 정제 치료 중 다음과 같은 간 문제 징후가 있으면 즉시 의료 제공자에게 알리십시오:

치료 중 간 문제가 발생하면 의료 제공자가 파조파닙 정제 용량을 낮추거나 복용을 중단하도록 지시할 수 있습니다.

파조파닙 정제란 무엇입니까?

파조파닙 정제는 다음 질환을 가진 성인 환자 치료에 사용되는 처방 의약품입니다:

• 진행성 신세포암(RCC)
• 과거에 화학요법을 받은 적이 있는 진행성 연부조직 육종(STS)

특정 연부조직 육종이나 특정 소화기 종양 치료에 파조파닙 정제가 효과적인지는 알려져 있지 않습니다.

18세 미만 어린이에서 파조파닙 정제의 안전성과 효과는 알려져 있지 않습니다.

파조파닙 정제를 복용하기 전에 의료 제공자에게 알려야 할 사항은 무엇입니까?

파조파닙 정제를 복용하기 전에 의료 제공자에게 모든 건강 상태에 대해 알려야 합니다. 다음과 같은 경우가 해당됩니다:

• 현재 또는 과거에 간 질환이 있었던 경우. 용량을 낮추거나 다른 약물로 진행성 신세포암 또는 진행성 연부조직 육종을 치료해야 할 수 있습니다.
• 고혈압이 있는 경우
• 심장 문제나 부정맥이 있는 경우(QT 연장증 포함)
• 뇌졸중 병력이 있는 경우
• 두통, 발작 또는 시력 문제가 있는 경우
• 지난 6개월 동안 혈담이 있었던 경우
• 지난 6개월 동안 위장관 출혈이 있었던 경우
• 위장관 천공이나 비정상적인 연결(누공) 병력이 있는 경우
• 정맥 혈전증이나 폐혈전증이 있었던 경우
• 갑상선 질환이 있는 경우
• 최근에 수술을 받았거나 앞으로 수술을 받을 예정인 경우. 수술 후 회복에 영향을 줄 수 있으므로 수술 예정 1주 전부터 파조파닙 정제 복용을 중단해야 합니다. 수술 후 최소 2주 동안은 상처가 완전히 아물 때까지 복용하지 마십시오. 의료 제공자가 수술 후 복용을 재개할 시기를 알려줄 것입니다.
• 신장 기능 이상이 있는 경우
• 임신 중이거나 임신 계획이 있는 경우. 파조파닙 정제는 태아에게 해를 줄 수 있습니다. 복용 전에 의료 제공자가 임신 여부를 확인할 것입니다. 파조파닙 정제 복용 중에는 임신하지 않아야 합니다. 파조파닙 정제 복용 중과 마지막 복용 후 최소 2주 동안은 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. 의료 제공자와 이 기간 동안 적절한 피임법에 대해 상의하십시오.
• 배우자가 임신 중이거나 임신 가능성이 있는 성 파트너가 있는 남성(정관 수술을 받은 남성 포함)인 경우. 파조파닙 정제 복용 중과 마지막 복용 후 최소 2주 동안 성관계 시 콘돔을 사용하십시오.
• 모유 수유 중이거나 모유 수유 계획이 있는 경우. 파조파닙 정제가 모유로 전달되는지는 알려져 있지 않습니다. 파조파닙 정제 복용 중과 마지막 복용 후 2주 동안은 모유 수유를 하지 마십시오.

복용 중인 모든 약물(처방약, 일반의약품, 비타민제, 약초 등)을 의료 제공자에게 알려야 합니다. 파조파닙 정제는 다른 약물의 작용 기전에 영향을 줄 수 있고, 반대로 다른 약물도 파조파닙 정제의 작용 기전에 영향을 줄 수 있습니다.

특히 다음 약물을 복용하는 경우 의료 제공자에게 알려야 합니다:

• 간 효소에 영향을 줄 수 있는 약물:
  • 특정 항생제(감염 치료제)
  • 특정 항우울제
  • 특정 HIV-1 치료제
  • 부정맥 치료제
• 고콜레스테롤혈증 치료제인 simvastatin 함유 약물
• 위산 분비 억제제(예: esomeprazole)
• 자몽주스

위 약물 목록에 해당하는지 확실치 않으면 의료 제공자에게 문의하십시오.

복용 중인 약물을 모두 파악하고 있어야 합니다. 새로운 약물 처방 시 의료 제공자와 약사에게 약물 목록을 보여주십시오.

파조파닙 정제를 어떻게 복용해야 합니까?

• 의료 제공자의 지시에 따라 파조파닙 정제를 정확히 복용하십시오. 의료 제공자가 복용량을 알려줄 것입니다.
• 의료 제공자가 용량을 변경할 수 있습니다.
• 음식 섭취 최소 1시간 전 또는 2시간 후에 공복 상태에서 파조파닙 정제를 복용하십시오.
• 파조파닙 정제를 통째로 삼키십시오. 정제를 부수지 마십시오. 체내 파조파닙 농도가 증가할 수 있습니다.
• 파조파닙 정제 복용 중에는 자몽이나 자몽주스를 섭취하지 마십시오. 자몽 제품으로 인해 체내 파조파닙 농도가 증가할 수 있습니다.
• 복용을 잊은 경우, 기억하는 즉시 복용하십시오. 다음 복용 시간까지 12시간 이내인 경우에는 복용하지 마시고 다음 정기 복용 시간에 복용하십시오. 한 번에 2배 용량을 복용하지 마십시오.
• 의료 제공자는 파조파닙 정제 복용 전과 복용 중에 소변, 혈액, 심장 검사를 실시할 것입니다.

파조파닙 정제의 가능한 부작용은 무엇입니까?

파조파닙 정제는 심각한 부작용을 일으킬 수 있습니다:

• 참고 “파조파닙 정제에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇입니까?”
• 불규칙하거나 빠른 심장 박동 또는 실신
• 심부전증. 이는 심장이 제대로 펌프질하지 못하여 숨가쁨이 발생할 수 있는 상태입니다.
• 출혈 문제. 이러한 출혈 문제는 심각할 수 있으며 사망을 초래할 수 있습니다. 증상으로는: 비정상적인 출혈, 멍, 또는 치유되지 않는 상처 등이 있습니다.
• 심장마비 또는 졸중. 파조파닙 정제 복용 시 심장마비나 졸중이 발생할 수 있으며 사망에 이를 수 있습니다. 증상으로는: 가슴통증 또는 압박감, 팔, 등, 목 또는 턱의 통증, 숨가쁨, 신체 한쪽의 마비 또는 약화, 말하기 어려움, 두통 또는 현기증이 있습니다.
• 혈전증. 정맥, 특히 다리(심부 정맥 혈전증 또는 DVT)에 혈전이 형성될 수 있습니다. 혈전 일부가 폐로 이동할 수 있습니다(폐색전증). 이는 생명을 위협할 수 있으며 사망에 이를 수 있습니다. 증상으로는: 새로운 가슴통증, 갑자기 시작된 호흡곤란 또는 숨가쁨, 다리 통증, 팔과 손의 부종, 다리와 발의 부종, 차가운 팔다리 등이 있습니다.
• 혈전성 미세혈관병증(TMA), 혈전성 혈소판 감소성 자반증(TTP) 및 용혈성 요독증후군(HUS) 포함. TMA는 파조파닙 정제 복용 중 발생할 수 있는 혈전 관련 상태입니다. TMA는 적혈구 감소와 응고 관련 세포 감소를 동반합니다. TMA는 뇌와 신장 등의 장기에 해를 끼칠 수 있습니다.
• 위장 또는 장벽의 파열(천공) 또는 소화관의 두 부위 사이의 비정상적인 연결(누공).

  증상으로는: 복부 통증, 부종, 구토, 그리고 검은색 끈적이는 대변 등이 있습니다.

• 폐 문제. 파조파닙 정제는 사망에 이를 수 있는 폐 문제를 유발할 수 있습니다. 지속되는 기침이나 숨가쁨이 있을 경우 의료진에게 즉시 알리십시오.
• 후방 가역성 뇌병증(PRES). PRES는 파조파닙 정제 복용 중 발생할 수 있으며 사망에 이를 수 있는 상태입니다. 증상으로는: 두통, 발작, 무력감, 혼란, 고혈압, 실어증, 실명 또는 시력 변화, 사고 능력 저하 등이 있습니다.
• 고혈압. 고혈압은 파조파닙 정제 복용 시 발생할 수 있으며, 심하면 생명을 위협할 수 있는 급격하고 심각한 고혈압이 발생할 수 있습니다. 이러한 고혈압은 주로 치료 초기 몇 개월 내에 발생합니다. 파조파닙 정제 복용 전 고혈압이 잘 조절되어야 합니다. 의료진이 복용 1주일 후부터 혈압을 점검하여 혈압이 잘 조절되고 있는지 자주 확인해야 합니다. 중증 고혈압의 증상이 나타나면 즉시 의료진에게 연락하거나 의료 지원을 받으십시오. 중증 고혈압 증상으로는 심한 가슴통증, 심한 두통, 시력 저하, 혼란, 메스꺼움, 구토, 심한 불안, 호흡 곤란, 발작, 의식 소실 등이 있습니다.
• 갑상선 문제. 의료진이 파조파닙 정제 복용 중 이를 확인해야 합니다.
• 종양용해증후군(TLS). TLS는 파조파닙 정제 치료 중 발생할 수 있으며 사망에 이를 수 있는 상태입니다. TLS는 암세포가 빠르게 분해되면서 생깁니다. 의료진이 TLS 여부를 확인하기 위해 혈액검사를 할 수 있습니다. 파조파닙 정제 복용 중 다음과 같은 증상이 나타나면 즉시 의료진에게 연락하거나 응급 의료 지원을 받으십시오: 불규칙한 심장 박동, 발작, 혼란, 근육 경련 또는 경축, 요량 감소.
• 소변 중 단백질. 의료진이 이 문제를 점검할 것입니다. 소변 중 단백질 수치가 너무 높으면 의료진이 파조파닙 정제 복용을 중단하도록 지시할 수 있습니다.
• 중증 감염. 파조파닙 정제로 인해 생명을 위협할 수 있는 심각한 감염이 발생할 수 있습니다. 감염 증상으로는: 발열, 지속되는 감기 증상(콧물, 인후통), 독감 증상(기침, 피로감, 몸살), 배뇨통, 발적, 온기, 부종 또는 통증을 동반한 상처 등이 있습니다.
• 폐 허탈(기흉). 파조파닙 정제 복용 시 기흉이 발생할 수 있습니다. 공기가 폐와 가슴벽 사이 공간에 갇힐 수 있으며, 이로 인해 숨가쁨이 발생할 수 있습니다.

위의 증상이 나타나면 즉시 의료진에게 알리십시오.

파조파닙 정제 복용 시 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다:

• 설사
• 메스꺼움 또는 구토
• 머리카락 색 변화
• 식욕 부진

진행성 연부 조직 육종 환자에서 파조파닙 정제 복용 시 나타나는 다른 흔한 부작용은 다음과 같습니다:

• 피로감
• 두통
• 체중 감소
• 미각 변화
• 종양 통증
• 호흡 곤란
• 근육 또는 골격 통증
• 피부색 변화
• 복통

이상이 파조파닙 정제의 모든 가능한 부작용은 아닙니다. 부작용에 대한 의학적 조언이 필요하면 의사에게 문의하십시오. 부작용은 FDA에 1-800-FDA-1088로 보고할 수 있습니다.

파조파닙 정제는 어떻게 보관해야 합니까?

파조파닙 정제는 실온(20°C ~ 25°C, 68°F ~ 77°F)에 보관하십시오.

파조파닙 정제를 포함한 모든 약물은 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오.

파조파닙 정제의 안전하고 효과적인 사용에 대한 일반 정보.

약물은 때때로 설명서에 기재되지 않은 목적으로 처방될 수 있습니다. 파조파닙 정제를 처방 목적 이외의 용도로 사용하지 마십시오. 자신과 같은 증상이 있는 다른 사람에게 파조파닙 정제를 주지 마십시오. 해가 될 수 있습니다.

약사 또는 의료진에게 의료 전문가용 파조파닙 정제 정보를 요청할 수 있습니다.

파조파닙 정제의 성분은 무엇입니까?

활성 성분: 파조파닙.

비활성 성분: 정제 코어: 마그네슘 스테아레이트, 미결정셀룰로스, 포비돈 및 소듐전분글리콜레이트.

코팅: 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 적산화철, 폴리에틸렌글리콜 8000 및 이산화티타늄.

자세한 내용은 www.apotex.com을 방문하거나 1-800-706-5575로 문의하십시오.

이 약물 안내서는 미국 식품의약국의 승인을 받았습니다.

APOTEX INC.

PAZOPANIB 정제

200 mg

개정: 2024년 2월

개정 번호: 3

PAZOPANIB 정제 – 200mg 포장 라벨 주요 디스플레이

Apotex Corp.

NDC 60505-4779-7

Pazopanib 정제

200 mg

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120 개입

PAZOPANIB 정제 포장 라벨 – 200mg

Apotex Corp.

NDC 60505-4779-5

Pazopanib 정제

200 mg

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500 정