투여 정보

OFEV 캡슐은 음식과 함께 복용해야 하며 [임상 약리학 (12.3) 참조] 액체와 함께 통째로 삼켜야 합니다. OFEV 캡슐은 쓴맛이 나기 때문에 씹어서는 안 됩니다.

OFEV 캡슐은 개봉하거나 으깨서는 안 됩니다. 캡슐 내용물과 접촉한 경우 즉시 손을 깨끗이 씻으십시오. 캡슐을 씹거나 으깨는 것이 니테다닙의 약동학에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다.

복용량 누락에 대한 정보

OFEV 복용을 잊은 경우, 다음 예정된 시간에 다음 복용량을 복용해야 합니다. 놓친 복용량을 보충하기 위해 복용량을 늘리지 마십시오. 1일 최대 권장 복용량인 300mg을 초과하지 마십시오.

경증 간 장애

경증 간 장애(Child Pugh A) 환자의 경우 OFEV의 권장 복용량은 100mg을 1일 2회, 약 12시간 간격으로 음식과 함께 경구 투여하는 것입니다. [특정 집단에서의 사용 (8.6) 참조].

중등증 또는 중증 간 장애

OFEV 치료는 권장되지 않습니다 [경고 및 주의사항 (5.1) 및 특정 집단에서의 사용 (8.6) 참조].

간 효소 수치 상승

간 효소 수치 상승의 경우 복용량 수정 또는 중단이 필요할 수 있습니다. OFEV 치료를 시작하기 전, 치료 첫 3개월 동안 정기적으로, 그리고 그 이후에는 정기적으로 또는 임상적으로 필요에 따라 간 기능 검사(AST, ALT, 빌리루빈)를 수행하십시오. 피로, 식욕 부진, 우상복부 불편감, 짙은 소변 또는 황달을 포함하여 간 손상을 나타낼 수 있는 증상을 보고하는 환자의 경우 즉시 간 기능 검사를 수행하십시오. AST 또는 ALT가 정상 상한치(ULN)의 3배를 초과하고 간 손상의 징후 또는 증상이 있는 환자와 AST 또는 ALT가 정상 상한치의 5배를 초과하는 환자의 경우 OFEV를 중단하십시오. 간 손상의 징후 없이 AST 또는 ALT가 ULN의 3배를 초과하고 5배 미만인 경우 치료를 중단하거나 OFEV를 100mg 1일 2회로 줄이십시오. 간 효소가 기준치로 돌아오면 OFEV 치료를 감량된 복용량(100mg 1일 2회)으로 다시 시작할 수 있으며, 이후 전체 복용량(150mg 1일 2회)으로 늘릴 수 있습니다. [경고 및 주의사항 (5.2) 및 이상 반응 (6.1) 참조].

경증 간 장애(Child Pugh A) 환자의 경우 이상 반응 관리를 위해 치료 중단 또는 중단을 고려하십시오.

설사

임상 시험에서 설사는 보고된 가장 흔한 위장관 사건이었습니다. 대부분의 환자에서 사건은 경증에서 중등도였으며 치료 시작 후 처음 3개월 이내에 발생했습니다. IPF 연구 (연구 1, 연구 2 및 연구 3)에서 설사는 OFEV로 치료받은 환자의 62%에서 보고된 반면 위약으로 치료받은 환자의 경우 18%에서 보고되었습니다 [유해 반응 (6.1) 참조]. 설사는 OFEV로 치료받은 환자의 11%에서 영구적인 용량 감소로 이어진 반면 위약으로 치료받은 환자의 경우 0%에서 이어졌습니다. 설사는 OFEV로 치료받은 환자의 5%에서 치료 중단으로 이어진 반면 위약으로 치료받은 환자의 경우 1% 미만에서 이어졌습니다. 진행성 표현형을 가진 만성 섬유화성 ILD 연구 (연구 5)에서 설사는 OFEV로 치료받은 환자의 67%에서 보고된 반면 위약으로 치료받은 환자의 경우 24%에서 보고되었습니다 [유해 반응 (6.1) 참조]. 설사는 OFEV로 치료받은 환자의 16%에서 영구적인 용량 감소로 이어진 반면 위약으로 치료받은 환자의 경우 1% 미만에서 이어졌습니다. 설사는 OFEV로 치료받은 환자의 6%에서 치료 중단으로 이어진 반면 위약으로 치료받은 환자의 경우 1% 미만에서 이어졌습니다. SSc-ILD 연구 (연구 4)에서 설사는 OFEV로 치료받은 환자의 76%에서 보고된 반면 위약으로 치료받은 환자의 경우 32%에서 보고되었습니다 [유해 반응 (6.1) 참조]. 설사는 OFEV로 치료받은 환자의 22%에서 영구적인 용량 감소로 이어진 반면 위약으로 치료받은 환자의 경우 1%에서 이어졌습니다. 설사는 OFEV로 치료받은 환자의 7%에서 치료 중단으로 이어진 반면 위약으로 치료받은 환자의 경우 0.3%에서 이어졌습니다.

설사와 같은 유해 반응이 있는 환자의 경우 용량 조절 또는 치료 중단이 필요할 수 있습니다. 설사가 처음 나타나면 충분한 수분 공급과 지사제 (예: 로페라미드)로 치료하고, 설사가 지속되면 용량 감소 또는 치료 중단을 고려하십시오 [용법 및 용량 (2.4) 참조]. OFEV 치료는 전체 용량 (1일 2회 150mg) 또는 감소된 용량 (1일 2회 100mg)으로 재개할 수 있으며, 이후 전체 용량으로 증가시킬 수 있습니다. 증상 치료에도 불구하고 심한 설사가 지속되면 OFEV 치료를 중단하십시오.

메스꺼움 및 구토

IPF 연구(연구 1, 연구 2 및 연구 3)에서, 오심은 OFEV 치료군의 24%에서 보고되었고 위약군의 7%에서 보고되었으며, 구토는 OFEV 치료군의 12%에서 보고되었고 위약군의 3%에서 보고되었습니다. 진행성 표현형을 가진 만성 섬유화성 ILD 연구(연구 5)에서, 오심은 OFEV 치료군의 29%에서 보고되었고 위약군의 9%에서 보고되었으며, 구토는 OFEV 치료군의 18%에서 보고되었고 위약군의 5%에서 보고되었습니다. SSc-ILD 연구(연구 4)에서, 오심은 OFEV 치료군의 32%에서 보고되었고 위약군의 14%에서 보고되었으며, 구토는 OFEV 치료군의 25%에서 보고되었고 위약군의 10%에서 보고되었습니다 [부작용 (6.1) 참조]. 대부분의 환자에서 이러한 사건은 경증에서 중등도의 강도를 보였습니다. IPF 연구(연구 1, 연구 2 및 연구 3)에서, 오심으로 인해 2%의 환자가 OFEV 투여를 중단했고 구토로 인해 1%의 환자가 OFEV 투여를 중단했습니다. 진행성 표현형을 가진 만성 섬유화성 ILD 연구(연구 5)에서, 오심으로 인해 1% 미만의 환자가 OFEV 투여를 중단했고 구토로 인해 1%의 환자가 OFEV 투여를 중단했습니다. SSc-ILD 연구(연구 4)에서, 오심으로 인해 2%의 환자가 OFEV 투여를 중단했고 구토로 인해 1%의 환자가 OFEV 투여를 중단했습니다.

항구토제 치료를 포함한 적절한 지지 치료에도 불구하고 지속되는 오심 또는 구토의 경우, 용량 감소 또는 치료 중단이 필요할 수 있습니다 [용법 및 용량 (2.4) 참조]. OFEV 치료는 전체 용량(1일 2회 150mg) 또는 감소된 용량(1일 2회 100mg)으로 재개할 수 있으며, 이후 전체 용량으로 증량할 수 있습니다. 심한 오심 또는 구토가 해결되지 않으면 OFEV 치료를 중단하십시오.

5.8 신증후군 범위 단백뇨

시판 후 단백뇨가 신증후군 범위 내에서 보고되었습니다. 조직학적 소견은 가능한 경우, 신장 혈관 내 미세 혈관 병증과 신장 혈전 유무와 일치했습니다. OFEV 중단 후 단백뇨가 개선되었지만, 일부 경우에는 잔여 단백뇨가 지속되었습니다. 새롭게 발생하거나 악화된 단백뇨가 나타나는 환자의 경우 치료 중단을 고려하십시오.

6.1 임상 시험 경험

임상 시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로 약물의 임상 시험에서 관찰된 유해 반응 발생률을 다른 약물의 임상 시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며 실제로 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.

OFEV의 안전성은 1,000명 이상의 IPF 환자, 진행성 표현형을 가진 만성 섬유화성 ILD 환자 332명, SSc-ILD 환자 280명 이상에서 평가되었습니다. 200명 이상의 IPF 환자가 임상 시험에서 2년 이상 OFEV에 노출되었습니다.

6.2 시판 후 경험

다음 부작용은 OFEV의 시판 후 사용 중에 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에 항상 빈도를 신뢰할 수 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립할 수 있는 것은 아닙니다. 다음 부작용은 OFEV의 시판 후 사용 중에 확인되었습니다: 약물 유발성 간 손상 [경고 및 주의 사항 (5.2) 참조], 중증도가 아닌 출혈 및 중증 출혈 사건, 일부는 치명적 [경고 및 주의 사항 (5.6) 참조], 단백뇨 [경고 및 주의 사항 (5.8) 참조], 췌장염, 혈소판 감소증, 발진, 가려움증.

7.1 P-glycoprotein (P-gp) 및 CYP3A4 억제제 및 유도제

Nintedanib는 P-gp의 기질이며, CYP3A4의 기질이기도 합니다. [임상 약리학 (12.3) 참조] 경구 P-gp 및 CYP3A4 억제제인 케토코나졸을 병용 투여 시 nintedanib에 대한 노출이 60% 증가했습니다. OFEV를 P-gp 및 CYP3A4 억제제(예: 에리스로마이신)와 병용 투여하면 nintedanib에 대한 노출이 증가할 수 있습니다. [임상 약리학 (12.3) 참조] 이러한 경우 OFEV에 대한 내약성을 면밀히 모니터링해야 합니다. 이상 반응 관리를 위해 OFEV의 투여를 중단하거나, 감량하거나, 중단해야 할 수 있습니다 [복용량 및 투여 방법 (2.4) 참조].

경구 P-gp 및 CYP3A4 유도제인 리팜피신을 병용 투여 시 nintedanib에 대한 노출이 50% 감소했습니다. P-gp 및 CYP3A4 유도제(예: 카르바마제핀, 페니토인 및 세인트존스워트)는 nintedanib에 대한 노출을 감소시킬 수 있으므로 OFEV와 병용 투여해서는 안 됩니다. [임상 약리학 (12.3) 참조].

7.2 항응고제

Nintedanib는 VEGFR 억제제이며 출혈 위험을 증가시킬 수 있습니다. 전체 항응고 요법을 받는 환자의 출혈 여부를 면밀히 모니터링하고 필요에 따라 항응고 치료를 조정하십시오. [경고 및 주의 사항 (5.6) 참조]

7.3 피르페니돈

Nintedanib와 피르페니돈의 병용 투여 시 약동학적 효과를 평가하기 위해 수행된 다회 투여 연구에서 nintedanib와 피르페니돈의 병용 투여는 두 약물 중 어느 것의 노출에도 영향을 미치지 않았습니다. [임상 약리학 (12.3) 참조] 따라서 nintedanib와 피르페니돈을 병용 투여하는 동안 용량 조절이 필요하지 않습니다.

7.4 보센탄

Nintedanib와 보센탄의 병용 투여는 nintedanib의 약동학에 영향을 미치지 않았습니다. [임상 약리학 (12.3) 참조].

8.1 임신

8.2 수유

8.3 생식 능력이 있는 여성 및 남성

동물 연구 결과 및 작용 기전에 따르면, OFEV는 임산부에게 투여될 경우 태아에게 해를 끼칠 수 있으며, 생식 능력이 있는 여성의 생식력을 감소시킬 수 있습니다 [특정 모집단에서의 사용 (8.1), 임상 약리학 (12.1), 12.3) 및 비임상 독성학 (13.1) 참조]. 환자에게 임신 예방 및 계획에 대해 상담해야 합니다.

8.4 소아 사용

섬유화 간질성 폐 질환 치료를 위한 소아 환자에서 OFEV의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다. 체중에 따라 OFEV를 투여받은 섬유화 간질성 폐 질환이 있는 6세에서 17세 사이의 OFEV 치료를 받은 26명의 소아 환자를 대상으로 실시한 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 연구에서 유효성이 입증되지 않았습니다.

8.5 노인 환자

IPF에 대한 OFEV의 2상 및 3상 임상 연구에 참여한 총 대상자 중 61%가 65세 이상이었고, 16%가 75세 이상이었습니다. 진행성 표현형을 가진 만성 섬유화성 ILD 임상 연구(연구 5)에서 61%가 65세 이상이었고, 19%가 75세 이상이었습니다. SSc-ILD(연구 4)에서 21.4%가 65세 이상이었고, 1.9%가 75세 이상이었습니다. 3상 연구에서 65세 이상 대상자와 젊은 대상자 간에 효능에 대한 전반적인 차이가 관찰되지 않았습니다. 65세 이상 또는 75세 이상 대상자와 젊은 대상자 간에 안전성에 대한 전반적인 차이가 관찰되지 않았지만, 일부 노인의 민감성이 더 높을 가능성을 배제할 수 없습니다.

8.6 간 기능 저하

닌테다닙은 주로 담즙/대변 배설(90% 이상)을 통해 배설됩니다. 간 기능 저하 환자(Child Pugh A, Child Pugh B)를 대상으로 실시한 PK 연구에서 닌테다닙에 대한 노출이 증가했습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조]. 경증 간 기능 저하(Child Pugh A) 환자의 경우 OFEV 권장 용량은 1일 2회 100mg입니다 [용법 및 용량 (2.3) 참조]. 이러한 환자에서 이상 반응을 모니터링하고 이상 반응 관리를 위해 치료 중단 또는 중단을 고려하십시오 [용법 및 용량 (2.4) 참조]. 중등도(Child Pugh B) 및 중증(Child Pugh C) 간 기능 저하 환자에 대한 OFEV 치료는 권장되지 않습니다 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].

8.7 신장 기능 저하

단일 투여 연구에 따르면 닌테다닙 총 투여량의 1% 미만이 신장을 통해 배설됩니다 [임상 약리학 (12.3) 참조]. 경증에서 중등도 신장 기능 저하 환자의 경우 초기 용량 조절이 필요하지 않습니다. 닌테다닙의 안전성, 효능 및 약동학은 중증 신장 기능 저하(CrCl 30mL/min 미만) 및 말기 신부전 환자에서 연구되지 않았습니다.

8.8 흡연자

흡연은 OFEV에 대한 노출 감소와 관련이 있었으며 [임상 약리학 (12.3) 참조], 이는 OFEV의 효능 프로필을 변경할 수 있습니다. 환자에게 OFEV 치료 전에 금연을 권장하고 OFEV 사용 시 금연을 유지하도록 권장하십시오.

12.1 작용 기전

니텐다닙은 다중 수용체 티로신 키나아제(RTKs)와 비수용체 티로신 키나아제(nRTKs)를 억제하는 소분자입니다. 니텐다닙은 다음 RTKs를 억제합니다: 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR) α 및 β, 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 1-3, 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR) 1-3, 콜로니 자극 인자 1 수용체(CSF1R) 및 Fms 유사 티로신 키나아제-3(FLT-3). FLT-3를 제외한 이러한 키나아제는 간질성 폐 질환(ILD)의 병인에 관여하는 것으로 밝혀졌습니다. 니텐다닙은 이러한 키나아제의 아데노신 삼인산(ATP) 결합 포켓에 경쟁적으로 결합하여 ILD에서 섬유화 조직 재형성의 병인에 관여하는 것으로 입증된 세포 내 신호 전달 캐스케이드를 차단합니다. 니텐다닙은 또한 다음 nRTKs를 억제합니다: Lck, Lyn 및 Src 키나아제. FLT-3 및 nRTK 억제가 ILD에서 니텐다닙 효능에 기여하는지는 알려져 있지 않습니다.

12.2 약력학

12.3 약동학

니텐다닙의 PK 특성은 건강한 자원봉사자, IPF 환자, 진행성 표현형을 가진 만성 섬유화성 ILD 환자, SSc-ILD 환자 및 암 환자에서 유사했습니다. 니텐다닙의 PK는 선형입니다. 니텐다닙 노출은 투여량 증가에 따라 증가하여 투여량 비례성이 입증되었습니다(투여량 범위 1일 1회 50~450mg 및 1일 2회 150~300mg). IPF 환자에서 다회 투여 시 AUC에 대한 축적은 1.76배였습니다. 정상 상태 혈장 농도는 투여 후 1주일 이내에 달성되었습니다. 니텐다닙 골 농도는 1년 이상 안정적으로 유지되었습니다. 니텐다닙 PK의 개인 간 변동성은 중간에서 높았고(표준 PK 매개변수의 변동 계수 범위 30%~70%), 개인 내 변동성은 낮음에서 중간이었습니다(변동 계수 40% 미만).

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 저해

랫트와 마우스에서 닌테다닙의 2년 경구 발암성 연구에서 발암 가능성을 나타내는 증거는 발견되지 않았습니다. 닌테다닙은 랫트와 마우스에서 각각 최대 10mg/kg/일 및 30mg/kg/일까지 투여되었습니다. 이러한 용량은 플라즈마 약물 AUC 기준으로 MRHD보다 낮았고 약 4배였습니다.

닌테다닙은 in vitro 박테리아 역돌연변이 분석, 마우스 림프종 세포 순방향 돌연변이 분석 및 in vivo 랫트 소핵 분석에서 유전독성이 음성이었습니다.

랫트에서 닌테다닙은 MRHD의 약 3배(경구 용량 100mg/kg/일에서 AUC 기준) 노출 수준에서 암컷 생식력을 감소시켰습니다. 영향에는 흡수 증가 및 착상 후 손실 증가, 임신 지수 감소가 포함되었습니다. 랫트와 마우스에서 만성 독성 연구에서 난소의 황체 수와 크기의 변화가 관찰되었습니다. MRHD와 거의 같은 노출(경구 용량 20mg/kg/일에서 AUC 기준)에서 흡수만 있는 암컷 수의 증가가 관찰되었습니다. 닌테다닙은 랫트에서 MRHD의 약 3배(경구 용량 100mg/kg/일에서 AUC 기준) 노출 수준에서 수컷 생식력에 영향을 미치지 않았습니다.

14.1 특발성 폐섬유증

OFEV의 임상적 유효성은 한 건의 2상(연구 1 [NCT00514683]) 및 두 건의 3상 연구(연구 2 [NCT01335464] 및 연구 3 [NCT01335477])에서 IPF 환자 1231명을 대상으로 연구되었습니다. 이 연구들은 52주 동안 OFEV 150mg을 1일 2회 투여하는 치료를 위약과 비교한 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 연구였습니다.

연구 2와 연구 3은 설계가 동일했습니다. 연구 1은 설계가 매우 유사했습니다. 환자는 52주 동안 OFEV 150mg 또는 위약을 1일 2회 투여하는 그룹에 3:2 비율(연구 1의 경우 1:1)로 무작위 배정되었습니다. 연구 1에는 다른 치료군(1일 50mg, 1일 2회 50mg, 1일 2회 100mg)도 포함되었지만, 여기서는 더 이상 논의하지 않습니다. 일차 평가변수는 강제 폐활량(FVC)의 연간 감소율이었습니다. 연구 2와 연구 3에서는 최초의 급성 IPF 악화까지의 시간이 주요 이차 평가변수였고, 연구 1에서는 이차 평가변수였습니다. 모든 연구에서 기준선 대비 FVC 예측치 백분율 변화와 생존율이 추가적인 이차 평가변수였습니다.

환자는 IPF 진단(ATS/ERS/JRS/ALAT 기준)을 받은 지 5년 미만이어야 했습니다. 진단은 방사선학적 및 해당되는 경우 조직병리학적 확인을 기반으로 중앙에서 심사했습니다. 환자는 40세 이상이고 FVC가 예측치의 50% 이상이며 일산화탄소 확산 용량(DLCO, 헤모글로빈으로 보정)이 예측치의 30%에서 79% 사이여야 했습니다. 관련 기도 폐쇄(즉, 기관지 확장제 투여 전 FEV1/FVC가 0.7 미만)가 있는 환자 또는 연구자의 판단에 따라 연구 기간 동안 폐 이식을 받을 가능성이 높은 환자는 제외되었습니다(폐 이식 대기자 목록에 등록된 경우 포함 가능). ALT, AST 또는 빌리루빈이 ULN의 1.5배를 초과하는 환자, 출혈 위험 또는 소인이 있는 환자, 항응고제 치료를 전량 투여받는 환자, 최근 심근 경색 또는 뇌졸중 병력이 있는 환자는 연구에서 제외되었습니다. 또한, 이 임상시험에 참여하기 8주 이내에 다른 연구 약물, 아자티오프린, 사이클로포스파마이드 또는 사이클로스포린 A를 투여받은 환자, 또는 2주 이내에 N-아세틸시스테인과 프레드니손(1일 15mg 또는 그에 상응하는 용량)을 투여받은 환자도 제외되었습니다. 환자의 대부분은 백인(60%) 또는 아시아인(30%)이었고 남성(79%)이었습니다. 환자의 평균 연령은 67세였고 평균 FVC 예측치 백분율은 80%였습니다.

14.2 진행성 표현형을 가진 만성 섬유화 간질성 폐 질환

OFEV의 임상적 효능은 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 3상 시험(연구 5 [NCT02999178])에서 진행성 표현형을 가진 만성 섬유화 ILD 환자를 대상으로 연구되었습니다. 총 663명의 환자가 1:1 비율로 무작위 배정되어 최소 52주 동안 OFEV 150mg 1일 2회 또는 일치하는 위약을 투여받았습니다. 무작위 배정은 중앙 판독기가 평가한 고해상도 컴퓨터 단층 촬영(HRCT) 섬유화 패턴을 기반으로 계층화되었습니다. UIP 유사 HRCT 패턴을 가진 환자 412명과 다른 HRCT 섬유화 패턴을 가진 환자 251명이 무작위 배정되었습니다. 이 시험에서 분석을 위해 정의된 2개의 공동 일차 모집단이 있었습니다. 모든 환자(전체 모집단)와 HRCT에서 UIP 유사 HRCT 섬유화 패턴을 가진 환자입니다.

일차 평가 변수는 52주 동안 FVC(mL)의 연간 감소율이었습니다. 다른 평가 변수에는 최초 급성 ILD 악화까지의 시간과 사망까지의 시간이 포함되었습니다.

만성 섬유화 ILD의 임상적 진단을 받은 환자는 HRCT에서 관련 섬유화(섬유화 특징이 10% 이상)가 있고 진행의 임상적 징후(스크리닝 전 24개월 동안 FVC 감소 ≥10%, FVC 감소 ≥5% 및 <10%와 증상 또는 영상 악화, 또는 증상 악화 및 영상 악화 모두)를 보이는 경우 선택되었습니다. 환자는 예측치의 45% 이상의 FVC와 예측치의 30%에서 80% 미만의 DLCO를 가져야 했습니다. 환자는 연구자에 의해 환자의 관련 ILD에 대해 임상 실무에서 적절하다고 판단되는 관리에도 불구하고 진행되어야 했습니다.

IPF, 관련 기도 폐쇄(즉, 기관지 확장제 투여 전 FEV1/FVC가 0.7 미만), 또는 심각한 폐 고혈압이 있는 환자는 시험에서 제외되었습니다. ALT, AST 또는 빌리루빈이 ULN의 1.5배 이상인 환자, 출혈 위험 또는 소인이 있는 환자, 항응고제 치료를 전량 투여받는 환자, 최근 심근 경색 또는 뇌졸중 병력이 있는 환자는 제외되었습니다. 환자는 또한 다른 연구 치료, 아자티오프린, 사이클로스포린, 미코페놀레이트 모페틸, 타크로리무스, 경구 코르티코스테로이드(1일 20mg 이상), 또는 경구 코르티코스테로이드 + 아자티오프린 + N-아세틸시스테인을 무작위 배정 4주 이내에, 사이클로포스파마이드를 무작위 배정 8주 이전에, 리툭시맙을 6개월 이내에, 또는 이전에 닌테다닙 또는 피르페니돈으로 치료받은 경우 제외되었습니다.

환자의 대부분은 백인(74%) 또는 아시아인(25%)이었습니다. 환자는 대부분 남성(54%)이었고 평균 연령은 66세, 평균 FVC 예측치는 69%였으며, 49%는 비흡연자였습니다. 시험에서 나타난 그룹의 기저 임상 ILD 진단은 과민성 폐렴(26%), 자가 면역 ILD(26%), 특발성 비특이적 간질성 폐렴(19%), 분류할 수 없는 특발성 간질성 폐렴(17%), 및 기타 ILD(12%)였습니다.

14.3 전신 경화증 관련 간질성 폐 질환

닌테다닙의 임상적 효능은 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 3상 시험(연구 4 [NCT02597933])에서 SSc-ILD 환자를 대상으로 연구되었습니다. 총 580명의 환자가 1:1 비율로 무작위 배정되어 OFEV 150mg을 하루 두 번 또는 일치하는 위약을 최소 52주 동안 투여받았으며, 그 중 576명의 환자가 치료를 받았습니다. 무작위 배정은 항-토포이소머라제 항체(ATA) 상태에 따라 계층화되었습니다. 개별 환자는 최대 100주 동안 맹검 시험 치료를 받았습니다. 일차 종료점은 52주 동안 FVC의 연간 감소율이었습니다. 52주차에 수정된 로드난 피부 점수(mRSS)의 기준선에서 절대 변화는 주요 이차 종료점이었습니다. 전체 시험 기간 동안 사망률은 추가적인 이차 종료점이었습니다.

환자는 2013년 미국 류마티스학회/유럽 류마티스학회 전신 경화증 분류 기준에 따라 질병 발병(첫 번째 레이노 증상 이외의 증상)이 7년 미만이고 이전 12개월 이내에 시행된 흉부 고해상도 컴퓨터 단층 촬영(HRCT)에서 섬유화가 10% 이상인 경우 SSc-ILD로 진단되었습니다. 환자는 예측된 FVC가 40% 이상이고 예측된 DLCO가 30-89%인 경우가 필요했습니다. 관련 기도 폐쇄(즉, 기관지 확장제 투여 전 FEV1/FVC가 0.7 미만) 또는 이전 또는 계획된 조혈모세포 이식을 받은 환자는 시험에서 제외되었습니다. ALT, AST 또는 빌리루빈이 ULN의 1.5배 이상인 환자, 출혈 위험 또는 소인이 있는 환자, 항응고제 치료를 전량 투여받는 환자, 최근 심근 경색 또는 뇌졸중 병력이 있는 환자는 연구에서 제외되었습니다. 환자는 심각한 폐 고혈압, 손가락 끝 궤양이 3개 이상, 입원이 필요한 심각한 손가락 끝 괴사 병력, 또는 전신 경화증 신장 위기 병력이 있는 경우 제외되었습니다. 환자는 다른 연구 치료, 무작위 배정 전 8주 이내에 아자티오프린, 무작위 배정 전 6개월 이내에 시클로포스파마이드 또는 시클로스포린 A, 또는 이전에 닌테다닙 또는 피르페니돈으로 치료를 받은 경우에도 제외되었습니다.

대부분의 환자는 여성(75%)이었습니다. 환자는 대부분 백인(67%), 아시아인(25%) 또는 흑인(6%)이었습니다. 평균 연령은 54세였습니다. 전반적으로 환자의 52%가 확산성 피부 전신 경화증(SSc)을 가졌고 48%가 국소 피부 SSc를 가졌습니다. 레이노 증상 이외의 첫 번째 증상 발병 이후 평균 시간은 3.49년이었습니다. 기준선에서 환자의 49%가 미코페놀레이트로 안정적인 치료를 받고 있었습니다.

보관

20°C~25°C(68°F~77°F)에 보관하십시오. 15°C~30°C(59°F~86°F)까지의 온도 변화는 허용됩니다. [USP 제어 실온 참조]. 고습에 노출되지 않도록 하고 과도한 열을 피하십시오. 재포장하는 경우 USP 기밀 용기를 사용하십시오.

상승된 간 효소 및 약물 유발성 간 손상

환자에게 정기적으로 간 기능 검사를 받아야 한다고 알려주십시오. 환자에게 간 문제의 증상(예: 피부 또는 눈의 흰자위가 노랗게 변함, 소변이 어둡거나 갈색(차색)으로 변함, 오른쪽 복부 통증, 평소보다 쉽게 출혈 또는 멍이 듦, 무기력, 식욕 부진)이 나타나면 즉시 보고하도록 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.2) 참조].

위장관 장애

환자에게 OFEV를 투여받은 환자에서 가장 흔하게 보고된 위장관 사건인 설사, 메스꺼움 및 구토와 같은 위장관 장애에 대해 알려주십시오. 환자에게 의료 서비스 제공자가 이러한 부작용을 치료하기 위해 수분 공급, 설사 치료제(예: 로페라마이드) 또는 구토 방지제를 권장할 수 있다고 알려주십시오. 일시적인 용량 감소 또는 중단이 필요할 수 있습니다. 환자에게 설사의 첫 징후가 나타나거나 심하거나 지속적인 설사, 메스꺼움 또는 구토가 발생하면 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 지시하십시오. [경고 및 주의 사항 (5.3) 및 부작용 (6.1) 참조].

태아-태아 독성

임신 예방 및 계획에 대해 환자에게 상담하십시오. 임신 가능 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려주고 OFEV 치료를 받는 동안 임신을 피하도록 알려주십시오. 임신 가능 여성에게 OFEV의 마지막 복용 후 최소 3개월 동안 OFEV 치료를 시작할 때, 치료 중 및 치료 후 최소 3개월 동안 고효율 피임법을 사용하도록 알려주십시오. 구토 및/또는 설사 또는 약물 흡수가 감소될 수 있는 다른 상태를 경험하는 경구 호르몬 피임약을 복용하는 여성에게는 고효율 피임법의 대안에 대해 논의하기 위해 의사에게 연락하도록 알려주십시오. 여성 환자에게 OFEV 치료 중 임신이 되거나 임신이 의심되면 의사에게 알리도록 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.4) 및 특정 인구에 대한 사용 (8.1, 8.3) 참조].

동맥색전증

환자에게 급성 심근 허혈 및 기타 동맥색전증의 징후와 증상 및 이러한 상태에 대한 즉각적인 의료 치료를 받아야 할 긴급성에 대해 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.5) 참조].

출혈 위험

출혈 사건이 보고되었습니다. 환자에게 비정상적인 출혈을 보고하도록 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.6) 참조].

위장관 천공

심각한 위장관 천공 사건이 보고되었습니다. 환자에게 위장관 천공의 징후와 증상을 보고하도록 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.7)].

신증후군 범위 단백뇨

신증후군 범위 단백뇨가 보고되었습니다. 환자에게 단백뇨의 징후와 증상(예: 체액 저류, 거품뇨)을 보고하도록 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.8)].

수유

환자에게 OFEV를 복용하는 동안 모유 수유를 권장하지 않는다고 알려주십시오. [특정 인구에 대한 사용 (8.2) 참조].

흡연자

환자에게 OFEV 치료를 받기 전에 금연하고 OFEV를 사용할 때는 금연하도록 권장하십시오. [임상 약리학 (12.3) 참조].

투여

환자에게 OFEV를 음식과 함께 복용하고, OFEV 캡슐을 액체와 함께 통째로 삼키고, 쓴맛 때문에 캡슐을 씹지 말라고 지시하십시오. . 환자 또는 보호자에게 OFEV 캡슐을 열거나 부수지 말고 캡슐 내용물과 접촉할 경우 즉시 손을 깨끗이 씻도록 알려주십시오. 환자에게 놓친 복용량을 보충하지 말라고 알려주십시오. [용량 및 투여 (2.2) 참조].