특발성 폐 섬유증

OFEV는 3개의 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 52주 임상 시험에서 연구되었습니다. 2상(연구 1) 및 3상(연구 2 및 연구 3) 임상 시험에서 IPF 환자 723명은 OFEV 150mg을 1일 2회 투여받았고, 508명은 위약을 투여받았습니다. OFEV 투여군의 중간 노출 기간은 10개월, 위약 투여군의 중간 노출 기간은 11개월이었습니다. 피험자의 연령은 42세에서 89세(중간 연령 67세)였습니다. 대부분의 환자는 남성(79%)이었고 백인(60%)이었습니다.

OFEV 투여군에서 위약 투여군보다 더 많이 보고된 가장 흔한 중대한 유해 반응은 기관지염(1.2% 대 0.8%)과 심근 경색(1.5% 대 0.4%)이었습니다. OFEV 투여군에서 위약 투여군보다 더 많이 보고된 사망으로 이어진 가장 흔한 유해 사건은 폐렴(0.7% 대 0.6%), 악성 폐 종양(0.3% 대 0%), 심근 경색(0.3% 대 0.2%)이었습니다. MI를 포함한 주요 심혈관 사건(MACE)의 사전 정의된 범주에서 사망 사건은 OFEV 투여군의 0.6%와 위약 투여군의 1.8%에서 보고되었습니다.

영구적인 용량 감소로 이어진 유해 반응은 OFEV 투여군의 16%와 위약 투여군의 1%에서 보고되었습니다. OFEV 투여군에서 영구적인 용량 감소로 이어진 가장 흔한 유해 반응은 설사(11%)였습니다.

투약 중단으로 이어진 유해 반응은 OFEV 투여군의 21%와 위약 투여군의 15%에서 보고되었습니다. OFEV 투여군에서 투약 중단으로 이어진 가장 흔한 유해 반응은 설사(5%), 메스꺼움(2%), 식욕 감소(2%)였습니다.

OFEV 투여군에서 위약 투여군보다 더 흔하게 발생하는 발생률이 5% 이상인 가장 흔한 유해 반응은 표 1에 나와 있습니다.

6.2 Postmarketing Experience

The following adverse reactions have been identified during postapproval use of OFEV. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

Blood and Lymphatic System Disorders: Thrombocytopenia
Gastrointestinal Disorders: Pancreatitis
Hepatobiliary Disorders: Drug-induced liver injury
Nervous System Disorders: Posterior reversible encephalopathy syndrome
Renal and Urinary Disorders: Proteinuria
Skin and Subcutaneous Tissue Disorders: Pruritus, rash
Vascular Disorders: Non-serious and serious bleeding events, some of which were fatal

7.1 P-glycoprotein (P-gp) 및 CYP3A4 억제제 및 유도제

Nintedanib는 P-gp의 기질이며, 미미한 수준으로 CYP3A4의 기질입니다 [임상 약리학 (12.3) 참조]. P-gp 및 CYP3A4 억제제인 케토코나졸의 경구 용량과 병용 투여하면 nintedanib의 노출량이 60% 증가했습니다. OFEV와 함께 P-gp 및 CYP3A4 억제제(예: 에리스로마이신)를 병용하면 nintedanib의 노출량이 증가할 수 있습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조]. 이러한 경우 환자는 OFEV의 내약성을 면밀히 모니터링해야 합니다. 부작용 관리에는 OFEV 치료 중단, 용량 감소 또는 치료 중단이 필요할 수 있습니다 [용법 및 용량 (2.4) 참조].

P-gp 및 CYP3A4 유도제인 리팜핀의 경구 용량과 병용 투여하면 nintedanib의 노출량이 50% 감소했습니다. OFEV와 함께 P-gp 및 CYP3A4 유도제(예: 카르바마제핀, 페니토인 및 세인트 존스 워트)를 병용하는 것은 이러한 약물이 nintedanib의 노출량을 감소시킬 수 있으므로 피해야 합니다 [임상 약리학 (12.3) 참조].

7.2 항응고제

Nintedanib는 VEGFR 억제제이며 출혈 위험을 증가시킬 수 있습니다. 완전 항응고제 치료를 받는 환자는 출혈을 면밀히 모니터링하고 필요에 따라 항응고제 치료를 조정해야 합니다 [경고 및 주의 사항 (5.6) 참조].

7.3 피르페니돈

nintedanib와 피르페니돈의 병용 치료에 대한 약동학적 효과를 평가하기 위해 수행된 다중 용량 연구에서 nintedanib와 피르페니돈의 병용 투여는 두 약물의 노출량을 변경하지 않았습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조]. 따라서 nintedanib와 피르페니돈의 병용 투여 중에는 용량 조정이 필요하지 않습니다.

7.4 보센탄

nintedanib와 보센탄의 병용 투여는 nintedanib의 약동학을 변경하지 않았습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조].

8.1 임신

8.2 수유

8.3 생식 능력이 있는 여성 및 남성

동물 연구 결과 및 작용 기전에 따르면, OFEV는 임산부에게 투여될 경우 태아에게 해를 끼칠 수 있으며, 생식 능력이 있는 여성의 생식력을 감소시킬 수 있습니다. [특정 모집단에서의 사용 (8.1), 임상 약리학 (12.1), 12.3) 및 비임상 독성학 (13.1) 참조] 환자에게 임신 예방 및 계획에 대해 상담해야 합니다.

8.4 소아 사용

섬유화 간질성 폐 질환 치료를 위한 소아 환자에서 OFEV의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다. 섬유화 간질성 폐 질환이 있는 6세에서 17세 사이의 OFEV 치료를 받은 26명의 소아 환자를 대상으로 체중에 따라 OFEV를 투여한 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 연구에서 유효성이 입증되지 않았습니다.

8.5 노인에서의 사용

IPF에 대한 OFEV의 2상 및 3상 임상 연구(연구 1, 연구 2 및 연구 3)에 참여한 총 대상자 중 61%가 65세 이상이었고, 16%가 75세 이상이었습니다. 진행성 표현형을 가진 만성 섬유화성 ILD 임상 연구(연구 5)에서 61%가 65세 이상이었고, 19%가 75세 이상이었습니다. SSc-ILD(연구 4)에서 21.4%가 65세 이상이었고, 1.9%가 75세 이상이었습니다. 3상 연구에서 65세 이상 대상자와 젊은 대상자 간에 효과의 전반적인 차이가 관찰되지 않았으며, 65세 이상 또는 75세 이상 대상자와 젊은 대상자 간에 안전성의 전반적인 차이가 관찰되지 않았지만, 일부 노인의 민감성이 더 높을 가능성을 배제할 수 없습니다.

8.6 간 기능 장애

닌테다닙은 주로 담즙/대변 배설(90% 이상)을 통해 배설됩니다. 간 기능 장애 환자(Child Pugh A, Child Pugh B)에서 수행된 PK 연구에서 닌테다닙에 대한 노출이 증가했습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조]. 경증 간 기능 장애(Child Pugh A) 환자의 경우 OFEV 권장 용량은 1일 2회 100mg입니다 [용법 및 용량 (2.3) 참조]. 이러한 환자에서 이상 반응을 모니터링하고 이상 반응 관리를 위해 치료 중단 또는 중단을 고려하십시오 [용법 및 용량 (2.4) 참조]. 중등도(Child Pugh B) 및 중증(Child Pugh C) 간 기능 장애 환자에 대한 OFEV 치료는 권장되지 않습니다 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].

8.7 신장 기능 장애

단일 투여 연구에 따르면 닌테다닙 총 투여량의 1% 미만이 신장을 통해 배설됩니다 [임상 약리학 (12.3) 참조]. 경증에서 중등도 신장 기능 장애 환자의 경우 초기 용량 조절이 필요하지 않습니다. 닌테다닙의 안전성, 효능 및 약동학은 중증 신장 기능 장애(CrCl 30mL/min 미만) 및 말기 신장 질환 환자에서 연구되지 않았습니다.

8.8 흡연자

흡연은 OFEV에 대한 노출 감소와 관련이 있었으며 [임상 약리학 (12.3) 참조], 이는 OFEV의 효능 프로필을 변경할 수 있습니다. 환자는 OFEV 치료 전에 금연을 권장하고 OFEV를 사용하는 동안 금연해야 합니다.

12.1 작용 기전

Nintedanib는 여러 수용체 티로신 키나아제(RTK)와 비수용체 티로신 키나아제(nRTK)를 억제하는 저분자 물질입니다. Nintedanib는 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR) α 및 β, 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 1-3, 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR) 1-3, 콜로니 자극 인자 1 수용체(CSF1R) 및 Fms 유사 티로신 키나아제-3(FLT-3)와 같은 RTK를 억제합니다. FLT-3를 제외한 이러한 키나아제는 간질성 폐 질환(ILD)의 발병 기전에 관여하는 것으로 알려져 있습니다. Nintedanib는 이러한 키나아제의 아데노신 삼인산(ATP) 결합 포켓에 경쟁적으로 결합하여 ILD에서 섬유성 조직 리모델링의 발병 기전에 관여하는 것으로 입증된 세포 내 신호 전달 경로를 차단합니다. Nintedanib는 또한 Lck, Lyn 및 Src 키나아제와 같은 nRTK를 억제합니다. FLT-3 및 nRTK 억제가 ILD에서 nintedanib 효능에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다.

12.2 약력학

12.3 약동학

Nintedanib의 약동학적 특성은 건강한 지원자, IPF 환자, 진행성 표현형을 가진 만성 섬유화 ILD 환자, SSc-ILD 환자 및 암 환자에서 유사했습니다. Nintedanib의 약동학은 선형입니다. 용량 비례성은 증가하는 용량(1일 1회 50~450mg 및 1일 2회 150~300mg 용량 범위)에 따라 nintedanib 노출 증가로 나타났습니다. IPF 환자에서 다중 투여 시 AUC에 대한 축적은 1.76배였습니다. 정상 상태 혈장 농도는 투약 후 1주일 이내에 도달했습니다. Nintedanib 최저 농도는 1년 이상 안정적으로 유지되었습니다. Nintedanib 약동학의 개체 간 변동성은 중도에서 높았으며(표준 약동학적 매개변수의 변동 계수 30%~70% 범위), 개체 내 변동성은 낮거나 중간 정도였습니다(변동 계수 40% 미미만).

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 저해

랫트와 마우스에서 닌테다닙의 2년 경구 발암성 연구에서 발암 가능성에 대한 증거는 발견되지 않았습니다. 닌테다닙은 랫트와 마우스에서 각각 최대 10mg/kg/일과 30mg/kg/일까지 투여되었습니다. 이러한 용량은 플라즈마 약물 AUC 기준으로 MRHD보다 낮았고 약 4배였습니다.

닌테다닙은 in vitro 박테리아 역돌연변이 분석, 마우스 림프종 세포 순방향 돌연변이 분석 및 in vivo 랫트 미세핵 분석에서 유전독성이 음성이었습니다.

랫트에서 닌테다닙은 MRHD의 약 3배(경구 용량 100mg/kg/일에서 AUC 기준) 노출 수준에서 암컷 생식력을 감소시켰습니다. 효과에는 흡수 증가 및 착상 후 손실 증가, 임신 지수 감소가 포함되었습니다. 랫트와 마우스에서 만성 독성 연구에서 난소의 황체 수와 크기의 변화가 관찰되었습니다. MRHD(경구 용량 20mg/kg/일에서 AUC 기준)와 거의 같은 노출 수준에서 흡수만 있는 암컷 수의 증가가 관찰되었습니다. 닌테다닙은 랫트에서 MRHD의 약 3배(경구 용량 100mg/kg/일에서 AUC 기준) 노출 수준에서 수컷 생식력에 영향을 미치지 않았습니다.

14.1 특발성 폐섬유증

OFEV의 임상적 효능은 1상 2상 연구(연구 1 [NCT00514683])와 2건의 3상 연구(연구 2 [NCT01335464] 및 연구 3 [NCT01335477])에서 IPF 환자 1231명을 대상으로 연구되었습니다. 이 연구들은 OFEV 150mg 1일 2회 투여와 위약을 52주 동안 비교하는 무작위, 이중맹검, 위약대조 연구였습니다.

연구 2와 연구 3은 설계가 동일했습니다. 연구 1은 설계가 매우 유사했습니다. 환자들은 3:2 비율(연구 1의 경우 1:1)로 OFEV 150mg 또는 위약을 52주 동안 1일 2회 무작위 배정되었습니다. 연구 1에는 추가로 논의되지 않은 다른 치료군(50mg 1일 1회, 50mg 1일 2회, 100mg 1일 2회)도 포함되었습니다. 1차 평가변수는 Forced Vital Capacity(FVC)의 연간 감소율이었습니다. 첫 번째 급성 IPF 악화까지의 시간은 연구 2와 연구 3의 주요 2차 평가변수였으며 연구 1의 2차 평가변수였습니다. 예측된 FVC 백분율의 기준치 대비 변화량과 생존율은 모든 연구에서 추가적인 2차 평가변수였습니다.

환자들은 5년 미만 동안 IPF(ATS/ERS/JRS/ALAT 기준) 진단을 받아야 했습니다. 진단은 방사선학적 그리고 해당되는 경우 조직병리학적 확인을 기반으로 중앙에서 판정되었습니다. 환자는 40세 이상이어야 하며 예측 FVC가 50% 이상이고 일산화탄소 확산능(DLCO, 헤모글로빈에 대해 보정됨)이 예측값의 30%~79%여야 했습니다. 관련 기도 폐쇄(즉, 기관지확장제 사용 전 FEV1/FVC가 0.7 미만)가 있거나 연구자의 의견으로는 연구 기간 동안 폐 이식을 받을 가능성이 있는 환자는 제외되었습니다(폐 이식 대기자 명단에 있는 것은 포함 기준에 부합했습니다). ALT, AST 또는 빌리루빈이 ULN의 1.5배 이상인 환자, 출혈 위험 또는 소인이 알려진 환자, 항응고 치료를 전량 투여받는 환자, 최근 심근경색 또는 뇌졸중 병력이 있는 환자는 연구에서 제외되었습니다. 또한 다른 연구용 치료제, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 또는 사이클로스포린 A를 이 시험 참여 8주 이내에 투여받았거나 n-아세틸 시스테인과 프레드니손(15mg/일 이상 또는 동등량)을 2주 이내에 투여받은 환자도 제외되었습니다. 대부분의 환자는 백인(60%) 또는 아시아인(30%)이었고 남성(79%)이었습니다. 환자의 평균 연령은 67세였고 평균 예측 FVC 백분율은 80%였습니다.

첫 번째 급성 IPF 악화까지의 시간

급성 IPF 악화는 30일 이내에 설명할 수 없는 호흡곤란 악화 또는 발생, 흉부 X선에서 새로운 미만성 폐 침윤, 및/또는 기흉이나 흉막삼출이 없는 새로운 고해상도 CT 실질 이상, 그리고 다른 원인의 배제로 정의되었습니다. 급성 IPF 악화는 연구 2와 연구 3에서 심사되었습니다. 연구 1(연구자 보고) 및 연구 3(심사)에서 52주 동안 첫 번째 급성 IPF 악화 위험은 위약에 비해 OFEV를 투여받은 환자에서 유의하게 감소했습니다(위험 비율[HR]: 0.16, 95% CI: 0.04, 0.71 및 (HR: 0.20, 95% CI: 0.07, 0.56). 연구 2(심사)에서는 치료군 간에 차이가 없었습니다(HR: 0.55, 95% CI: 0.20, 1.54).

생존

1차 평가변수(FVC)를 뒷받침하기 위한 탐색적 분석으로 연구 2와 연구 3에서 OFEV와 위약을 비교하여 생존을 평가했습니다. 사망 원인 및 환자가 치료를 계속했는지 여부에 관계없이 연구 기간 및 이용 가능한 추적 기간 동안 모든 원인으로 인한 사망률을 평가했습니다. 모든 원인으로 인한 사망률은 통계적으로 유의미한 차이를 보이지 않았습니다(그림 3 참조).

그림 3 생존 상태에서 모든 원인으로 인한 사망률의 Kaplan-Meier 추정치 – 연구 종료: 연구 2 및 연구 3

bid = 1일 2회

FVC의 연간 감소율

위약을 투여받은 환자에 비해 OFEV를 투여받은 환자에서 52주 동안 FVC의 연간 감소율(mL)이 통계적으로 유의하게 감소했습니다. 52주 동안 FVC의 연간 감소율(mL)은 위약을 투여받은 환자에 비해 OFEV를 투여받은 환자에서 107mL 유의하게 감소했습니다. UIP 유사 섬유화 패턴을 가진 환자 및 다른 섬유화 패턴을 가진 환자(기타 HRCT) 하위 모집단의 결과는 표 4의 전체 모집단에 포함되어 있습니다.

ILD 진단별 사후 탐색 분석이 수행되었으며 그림 4에 나와 있습니다. ILD 진단 전반에 걸친 치료 반응은 FVC에 대해 일관되었습니다.

그림 4 연구 5에서 기저 ILD 진단에 따른 52주 동안의 FVC(mL) 연간 감 decline률*

ILD = 간질성 폐 질환; 자가면역 ILD: 류마티스 관절염 관련 ILD, 혼합 결합 조직 질환, 전신 경화증 관련 ILD 및 기타 용어 포함; 기타 ILD: 자가면역 ILD, 과민성 폐렴, 특발성 비특이적 간질성 폐렴 또는 분류 불가능한 특발성 간질성 폐렴으로 분류되지 않은 섬유화 ILD 포함. 이 범주에서 가장 흔한 세 가지 ILD는 노출 관련 ILD, 사르코이드증 및 흉막-실질 섬유탄력증입니다.
*이 결과는 사후 탐색 분석에서 나온 것입니다. 여기에 표시된 값은 설명을 위한 것입니다.

그림 5는 치료 그룹에서 시간 경과에 따른 기준선에서 FVC의 변화를 보여줍니다. 기준선에서 관찰된 평균 FVC 변화를 시간 경과에 따라 표시했을 때, 곡선은 52주까지 모든 시점에서 분기되었습니다.

그림 5 연구 5에서 52주 동안 기준선(mL)에서 관찰된 평균(SEM) FVC 변화

bid = 1일 2회

기준선에서 강제 폐활량의 백분율 변화

그림 6은 연구 5에서 52주차에 mL 단위로 FVC의 기준선 대비 백분율 변화를 나타냅니다. 대부분의 환자에서 폐 기능 감소는 위약보다 OFEV에서 더 적었습니다.

그림 6 5% 증가 또는 감소에 따른 기준선에서 52주차까지 FVC(mL)의 백분율 변화 히스토그램(연구 5)a

a 52주차에 FVC 데이터가 누락된 것으로 분류된 환자는 310일에서 373일 사이에 FVC 평가를 받지 않은 환자입니다.
bid = 1일 2회

첫 번째 급성 ILD 악화까지의 시간

급성 ILD 악화는 30일 이내에 설명할 수 없는 호흡곤란 악화 또는 발생, 흉부 X선에서 새로운 미만성 폐 침윤 및/또는 기흉이나 흉막 삼출이 없는 새로운 HRCT 실질 이상, 그리고 다른 원인의 배제로 정의되었습니다. 급성 ILD 악화는 심사되지 않았습니다.

첫 번째 급성 ILD 악화 위험은 위약과 비교하여 OFEV 그룹 간에 통계적으로 유의미한 차이를 보이지 않았습니다(52주 치료 기간: HR 0.72, (95% CI: 0.38, 1.37); 전체 시험: HR 0.63 (95% CI: 0.37, 1.07)).

생존

1차 평가변수(FVC)를 뒷받침하기 위해 연구 5에서 위약과 비교하여 OFEV의 생존율을 평가했습니다. 사망 원인 및 환자가 치료를 계속했는지 여부에 관계없이 연구 기간 및 이용 가능한 추적 기간 동안 모든 원인으로 인한 사망률을 평가했습니다. 모든 원인으로 인한 사망률은 통계적으로 유의미한 차이를 보이지 않았습니다(52주 치료 기간: HR 0.94 (95% CI: 0.47, 1.86); 전체 시험: HR 0.78 (95% CI: 0.50, 1.21)).

FVC의 연간 감소율

52주 동안 FVC(mL)의 연간 감소율은 위약을 투여받은 환자에 비해 OFEV를 투여받은 환자에서 41mL만큼 유의하게 감소했으며, 이는 44%의 상대적 치료 효과에 해당합니다. 표 5를 참조하십시오.

그림 7은 두 치료군 모두에서 시간 경과에 따른 기준선으로부터의 변화를 보여줍니다. 기준선으로부터 관찰된 평균 FVC 변화를 시간 경과에 따라 표시했을 때, 곡선은 52주까지 모든 시점에서 분기되었습니다. 평균값의 분리는 치료 12주 후에 나타납니다.

그림 7 4상 연구에서 시간 경과에 따른 기준선으로부터의 평균(SEM) 관찰된 FVC 변화(mL)

bid = 1일 2회

사전 지정된 두 가지 하위군 효능 분석에서 지역 및 마이코페놀레이트 사용에 따른 환자의 52주차 FVC 감소의 평균 치료 차이를 조사했습니다(그림 8).

그림 8 지역 및 마이코페놀레이트 사용에 따른 52주차 FVC(mL) 감소의 평균 치료 차이에 대한 하위군 분석(4상 연구)

강제 폐활량의 기준선 대비 백분율 변화

그림 9는 4상 연구에서 52주차 FVC(mL)의 기준선 대비 백분율 변화를 나타냅니다. 대다수의 환자에서 폐 기능 감소는 위약보다 OFEV에서 더 적었습니다.

수정 Rodnan 피부 점수

OFEV를 투여받은 환자에서 mRSS의 이점은 관찰되지 않았습니다. 52주차에 mRSS의 기준선으로부터의 보정된 평균 절대 변화는 OFEV 그룹(-2.17(95% CI: -2.69, -1.65))과 위약 그룹(-1.96(95% CI: -2.48, -1.45))에서 비슷했습니다. 치료 그룹 간의 보정된 평균 차이는 -0.21(95% CI: -0.94, 0.53)이었습니다.

생존

전체 시험 기간 동안 사망률에 대한 탐색적 분석에서 생존율의 차이는 관찰되지 않았습니다(OFEV: n=10(3.5%) 대 위약: n=9(3.1%)). 전체 시험 기간 동안 사망까지의 시간 분석 결과 HR은 1.16(95% CI: 0.47, 2.84)이었습니다.