1.1 원내 감염 폐렴

Linezolid 정제는 Staphylococcus aureus (메티실린-감수성 및 -내성 분리균) 또는 Streptococcus pneumoniae [임상 연구 (14) 참조]로 인한 원내 감염 폐렴 치료에 사용됩니다.

1.2 지역사회획득 폐렴

Linezolid 정제는 동시 발생하는 균혈증을 포함하여 Streptococcus pneumoniae 또는 Staphylococcus aureus (메티실린-감수성 분리균만 해당)로 인한 지역사회획득 폐렴 치료에 사용됩니다 [임상 연구 (14) 참조].

1.3 복잡한 피부 및 피부 구조 감염

Linezolid 정제는 동반 골수염이 없는 당뇨병성 족부 감염을 포함하여 Staphylococcus aureus (메티실린-감수성 및 -내성 분리균), Streptococcus pyogenes 또는 Streptococcus agalactiae로 인한 복잡한 피부 및 피부 구조 감염 치료에 사용됩니다. Linezolid 정제는 욕창 치료에 대한 연구가 수행되지 않았습니다 [임상 연구 (14) 참조].

1.4 단순 피부 및 피부 구조 감염

Linezolid 정제는 Staphylococcus aureus (메티실린-감수성 분리균만 해당) 또는 Streptococcus pyogenes [임상 연구 (14) 참조]로 인한 단순 피부 및 피부 구조 감염 치료에 사용됩니다.

1.5  반코마이신 내성
Enterococcus faecium 감염

Linezolid 정제는 동시 발생하는 균혈증을 포함하여 반코마이신 내성 Enterococcus faecium 감염 치료에 사용됩니다 [임상 연구 (14) 참조].

1.6  사용 제한

• Linezolid 정제는 그람 음성균 감염 치료에 사용되지 않습니다. 동시 발생하는 그람 음성균 병원체가 확인되거나 의심되는 경우 특정 그람 음성균 치료를 즉시 시작하는 것이 중요합니다 [경고 및 주의사항 (5.4) 참조].
• 28일 이상 투여되는 linezolid 제형의 안전성과 유효성은 대조 임상 시험에서 평가되지 않았습니다 [임상 연구 (14) 참조].

1.7  용법

약제 내성 박테리아의 발생을 줄이고 linezolid 정제 및 기타 항균 약물의 효과를 유지하기 위해 linezolid 정제는 감수성 박테리아로 인한 것으로 확인되었거나 강력하게 의심되는 감염을 치료하거나 예방하는 데에만 사용해야 합니다. 배양 및 감수성 정보를 이용할 수 있는 경우 항균 요법을 선택하거나 수정할 때 이를 고려해야 합니다. 이러한 데이터가 없는 경우 지역 역학 및 감수성 패턴이 경험적 치료 선택에 기여할 수 있습니다.

2.1 일반적인 투여 및 관리

감염 치료를 위한 리네졸리드 제제의 권장 용량은 표 1에 설명되어 있습니다.

표 1. 리네졸리드 정제에 대한 용량 지침

정맥 주사에서 경구 투여로 전환할 때 용량 조절이 필요하지 않습니다.

4.1 과민반응

라인졸리드 제제는 라인졸리드 또는 다른 제품 성분에 알려진 과민반응이 있는 환자에게는 사용 금기입니다.

4.2 모노아민 산화효소 억제제

라인졸리드는 모노아민 산화효소 A 또는 B를 억제하는 의약품(예: 페넬진, 이소카르복사지드)을 복용하는 환자 또는 이러한 의약품을 복용한 후 2주 이내에는 사용해서는 안 됩니다.

5.1 골수억제

라인졸리드를 투여받은 환자에서 골수억제(빈혈, 백혈구 감소증, 범혈구 감소증 및 혈소판 감소증 포함)가 보고되었습니다. 결과가 알려진 경우, 라인졸리드를 중단하면 영향을 받은 혈액학적 매개변수가 치료 전 수준으로 상승했습니다. 혈소판 감소증은 투석 여부에 관계없이 심한 신장애가 있는 환자와 중등도에서 심한 간 기능 장애가 있는 환자에서 더 자주 보고되었습니다. 라인졸리드를 투여받는 환자, 특히 2주 이상 라인졸리드를 투여받는 환자, 기존 골수억제가 있는 환자, 심한 신장애 또는 중등도에서 심한 간 기능 장애가 있는 환자, 골수 억제를 유발하는 약물을 동시에 투여받는 환자, 또는 이전 또는 동시 항균제 치료를 받은 만성 감염 환자의 경우 매주 완전 혈구 수를 모니터링해야 합니다. 골수억제가 발생하거나 악화되는 환자의 경우 라인졸리드 치료 중단을 고려해야 합니다 [부작용 (6.2) 참조].

5.2 말초 및 시신경병증

라인졸리드로 치료받은 환자, 주로 최대 권장 기간인 28일을 초과하여 치료받은 환자에서 말초 및 시신경병증이 보고되었습니다. 시력 상실로 진행된 시신경병증의 경우, 환자는 최대 권장 기간을 초과하여 장기간 치료를 받았습니다. 라인졸리드로 28일 미만 치료받은 일부 환자에서 시력 흐림이 보고되었습니다. 말초 및 시신경병증은 어린이에서도 보고되었습니다.

시력 변화, 색각 변화, 시력 흐림 또는 시야 결손과 같은 시력 장애 증상이 나타나면 즉시 안과 진찰을 받는 것이 좋습니다. 라인졸리드를 장기간(≥ 3개월) 복용하는 모든 환자와 라인졸리드 치료 기간에 관계없이 새로운 시력 증상을 보고하는 모든 환자의 시력 기능을 모니터링해야 합니다. 말초 또는 시신경병증이 발생하는 경우, 이러한 환자에서 라인졸리드의 지속적인 사용은 잠재적 위험에 비추어져야 합니다.

5.3 세로토닌 증후군

라인졸리드와 세로토닌성 약물(선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)와 같은 항우울제 포함)을 병용 투여한 것과 관련된 치명적인 경우를 포함하여 세로토닌 증후군의 자발적 보고가 있었습니다.

임상적으로 적절하지 않거나 환자를 세로토닌 증후군 또는 신경이완제 악성 증후군 유사(NMS 유사) 반응의 징후 및/또는 증상에 대해 주의 깊게 관찰하지 않는 한, 라인졸리드는 카르시노이드 증후군이 있는 환자 또는 다음 약물 중 하나를 복용하는 환자에게 투여해서는 안 됩니다. 세로토닌 재흡수 억제제, 삼환계 항우울제, 부프로피온, 부스피론, 세로토닌 5-HT1 수용체 작용제(트립탄), 메페리딘을 포함한 오피오이드 [약물 상호 작용 (7) 참조] 및 임상 약리학 (12.3)].

일부 경우, 이미 세로토닌성 항우울제 또는 부스피론을 복용하는 환자는 라인졸리드로 긴급 치료가 필요할 수 있습니다. 라인졸리드의 대안이 없고 라인졸리드의 잠재적 이점이 세로토닌 증후군 또는 NMS 유사 반응의 위험보다 큰 경우, 세로토닌성 항우울제를 즉시 중단하고 라인졸리드를 투여해야 합니다. 환자는 2주(플루옥세틴을 복용한 경우 5주) 또는 라인졸리드 마지막 투여 후 24시간까지, 둘 중 빠른 쪽을 모니터링해야 합니다. 세로토닌 증후군 또는 NMS 유사 반응의 증상에는 고열, 강직, 근간대경련, 자율 신경 불안정 및 극심한 불안에서 섬망 및 혼수 상태로 진행되는 정신 상태 변화가 포함됩니다. 환자는 항우울제 중단 증상도 모니터링해야 합니다(관련 중단 증상에 대한 설명은 지정된 약물(들)의 포장 삽입 팜플렛 참조).

5.4 카테터 관련 혈류 감염, 카테터 부위 감염 포함, 환자를 대상으로 한 연구에서 사망률 불균형

중증 환자에서 혈관 내 카테터 관련 감염을 대상으로 한 개방형 연구에서 라인졸리드로 치료받은 환자는 반코마이신/딕록사실린/옥사실린으로 치료받은 환자에 비해 사망률 불균형이 관찰되었습니다[78/363(21.5%) 대 58/363(16%); 승산비 1.426, 95% CI 0.970, 2.098]. 인과 관계는 확립되지 않았지만, 이러한 관찰된 불균형은 기저선에서 그람 음성 병원균, 그람 음성 및 그람 양성 병원균 혼합 또는 병원균이 확인되지 않은 라인졸리드로 치료받은 환자에서 주로 발생했지만, 그람 양성 감염만 있는 환자에서는 관찰되지 않았습니다.

라인졸리드는 카테터 관련 혈류 감염 또는 카테터 부위 감염 환자의 치료에 대해 승인되지 않았으며 사용해서는 안 됩니다.

라인졸리드는 그람 음성 병원균에 대한 임상적 활성이 없으며 그람 음성 감염의 치료에 적응증이 없습니다. 동시 그람 음성 병원균이 확인되거나 의심되는 경우 특정 그람 음성 치료를 즉시 시작하는 것이 중요합니다 [적응증 및 사용 (1) 참조].

5.5 클로스트리디오이데스 디피실 관련 설사

클로스트리디오이데스 디피실 관련 설사(CDAD)는 라인졸리드를 포함한 거의 모든 항균제 사용과 관련하여 보고되었으며, 경증 설사에서 치명적인 대장염까지 심각도가 다를 수 있습니다. 항균제 치료는 결장의 정상적인 미생물총을 변화시켜 C. 디피실의 과도한 성장을 초래합니다.

C. difficile은 CDAD 발병에 기여하는 독소 A와 B를 생성합니다. C. difficile 의 과도한 독소 생성 균주는 항생제 치료에 내성이 있을 수 있고 결장 절제술이 필요할 수 있으므로 사망률과 이환율을 증가시킵니다. 항생제 사용 후 설사가 있는 모든 환자에서 CDAD를 고려해야 합니다.

CDAD는 항생제 투여 후 2개월 이상 발생했다는 보고가 있으므로 주의 깊은 병력 청취가 필요합니다.

CDAD가 의심되거나 확인되면 C. difficile에 대한 것이 아닌 지속적인 항생제 사용을 중단해야 할 수 있습니다. 임상적으로 적응증에 따라 적절한 수분 및 전해질 관리, 단백질 보충, C. difficile에 대한 항생제 치료 및 수술적 평가를 시행해야 합니다.

5.6 혈압 상승을 유발할 수 있는 상호 작용

환자의 혈압 상승 가능성을 모니터링하지 않는 한, 라인졸리드는 조절되지 않은 고혈압, 갈색세포종, 갑상선 중독증 환자 또는 다음과 같은 유형의 약물을 복용하는 환자에게 투여해서는 안 됩니다. 직접 및 간접 작용 교감신경흥분제(예: 수도에페드린), 혈관 수축제(예: 에피네프린, 노르에피네프린), 도파민 작용제(예: 도파민, 도부타민) [약물 상호 작용 (7)  및 임상 약리학 (12.3)].

5.7 젖산 산증

라인졸리드 사용과 관련하여 젖산 산증이 보고되었습니다. 보고된 사례에서 환자는 반복적인 구토와 구역질을 경험했습니다. 라인졸리드를 투여받는 동안 반복적인 구토 또는 구역질, 설명할 수 없는 산증 또는 낮은 중탄산염 수치가 발생하는 환자는 즉시 의학적 평가를 받아야 합니다.

5.8 경련

라인졸리드로 치료받는 환자에서 경련이 보고되었습니다. 이러한 사례 중 일부는 발작 병력 또는 발작 위험 요인이 보고되었습니다.

5.9
횡문근 융해증

라인졸리드 정제를 포함한 라인졸리드 사용과 관련하여 횡문근 융해증이 보고되었습니다. [6.2]. 근육통, 압통 또는 약화, 짙은 소변 또는 크레아틴 키나아제 상승과 같은 횡문근 융해증의 징후 또는 증상이 관찰되면 라인졸리드 정제를 중단하고 적절한 치료를 시작해야 합니다.

5.10 저혈당증

라인졸리드, 가역적 비선택적 MAO 억제제로 치료받는 동안 인슐린 또는 경구 저혈당제를 투여받는 당뇨병 환자에서 증상성 저혈당증이 보고되었습니다. 일부 MAO 억제제는 인슐린 또는 저혈당제를 투여받는 당뇨병 환자에서 저혈당증과 관련이 있습니다. 라인졸리드와 저혈당증 사이의 인과 관계는 확립되지 않았지만, 당뇨병 환자는 라인졸리드로 치료받는 동안 잠재적인 저혈당 반응에 대해 주의해야 합니다.

저혈당증이 발생하면 인슐린 또는 경구 저혈당제의 용량 감소 또는 경구 저혈당제, 인슐린 또는 라인졸리드의 중단이 필요할 수 있습니다.

5.11 저나트륨혈증 및/또는 부적절 항이뇨 호르몬 분비 증후군 (SIADH)

라인졸리드로 치료받는 환자에서 저나트륨혈증 및/또는 부적절 항이뇨 호르몬 분비 증후군 (SIADH)이 보고되었습니다. 보고된 사례에서 징후와 증상에는 혼돈, 졸음, 전신 쇠약이 포함되었으며, 심한 경우 호흡 부전 및 사망으로 이어졌습니다. 라인졸리드를 복용하는 동안 노인, 이뇨제를 복용하는 환자 및 저나트륨혈증 및/또는 SIADH 위험이 있는 다른 환자의 혈청 나트륨 수치를 정기적으로 모니터링하십시오. 저나트륨혈증 및/또는 SIADH의 징후와 증상이 나타나면 라인졸리드를 중단하고 적절한 지지 요법을 시행하십시오.

5.13 약물 내성 박테리아의 발생

확인되거나 강력히 의심되는 박테리아 감염 또는 예방적 적응증이 없는 경우 라인졸리드를 처방하면 환자에게 이점을 제공하지 못할 가능성이 높고 약물 내성 박테리아의 발생 위험을 증가시킵니다.

6.1 임상 시험 경험

임상 시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로, 약물의 임상 시험에서 관찰된 유해 반응 발생률은 다른 약물의 임상 시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며, 실제로 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.

성인

리네졸리드 제제의 안전성은 최대 28일 동안 치료받은 7개의 3상 비교 대조 임상 시험에 등록된 2,046명의 성인 환자에서 평가되었습니다.

비합병증 피부 및 피부 구조 감염(uSSSIs)으로 치료받은 환자 중 리네졸리드 치료군의 25.4%와 비교 대조군의 19.6%에서 약물 관련 유해 사건이 하나 이상 발생했습니다. 다른 모든 적응증의 경우 리네졸리드 치료군의 20.4%와 비교 대조군의 14.3%에서 약물 관련 유해 사건이 하나 이상 발생했습니다.

표 2는 리네졸리드 용량별로 이러한 시험에서 성인 환자의 1% 이상에서 보고된 모든 원인, 치료 발생 유해 반응의 발생률을 보여줍니다.

표 2. 리네졸리드로 치료받은 성인 환자의 1% 이상에서 발생한 치료 발생 유해 반응의 발생률 (%)비교 대조 임상 시험에서

uSSSIs로 치료받은 환자 중 라인졸리드 치료군의 3.5%와 비교약물 치료군의 2.4%가 약물 관련 이상 반응으로 인해 치료를 중단했습니다. 다른 모든 적응증의 경우, 약물 관련 이상 반응으로 인한 치료 중단은 라인졸리드 치료군의 2.1%와 비교약물 치료군의 1.7%에서 발생했습니다. 치료 중단으로 이어진 가장 흔한 약물 관련 이상 반응은 메스꺼움, 두통, 설사 및 구토였습니다.

소아 환자

라인졸리드 제제의 안전성은 출생부터 11세까지의 소아 215명과 5세부터 17세까지의 소아 248명(이 중 248명 중 146명은 5세부터 11세까지, 102명은 12세부터 17세까지)에서 평가되었습니다. 이 환자들은 2건의 제3상 비교 대조 임상 시험에 등록되었으며 최대 28일 동안 치료를 받았습니다. 그람 양성균 감염으로 입원한 소아 환자(출생부터 11세까지)를 대상으로 라인졸리드: 반코마이신 비율이 2:1인 무작위 배정 연구에서 라인졸리드 군의 사망률은 6%(215명 중 13명)였고 반코마이신 군의 사망률은 3%(101명 중 3명)였습니다. 그러나 환자 집단의 심각한 기저 질환을 고려할 때 인과 관계를 확립할 수 없었습니다.

uSSSIs로 치료받은 소아 환자 중 라인졸리드 치료군의 19.2%와 비교약물 치료군의 14.1%에서 약물 관련 이상 반응이 하나 이상 발생했습니다. 다른 모든 적응증의 경우, 라인졸리드 치료군의 18.8%와 비교약물 치료군의 34.3%에서 약물 관련 이상 반응이 하나 이상 발생했습니다.

표 3은 비교 대조 제3상 임상 시험에서 각 치료군의 소아 환자 중 1% 이상(및 환자 1명 이상)에서 보고된 모든 원인, 치료 발생 이상 반응의 발생률을 보여줍니다.

표 3. 비교 대조 임상 시험에서 각 치료군의 소아 환자 중 1% 이상(및 환자 1명 이상)에서 발생한 치료 발생 이상 반응의 발생률 (%)

uSSSIs로 치료받은 소아 환자 중 라인졸리드 치료군의 1.6%와 비교약물 치료군의 2.4%가 약물 관련 이상 반응으로 인해 치료를 중단했습니다. 다른 모든 적응증의 경우, 약물 관련 이상 반응으로 인한 치료 중단은 라인졸리드 치료군의 0.9%와 비교약물 치료군의 6.1%에서 발생했습니다.

검사 수치 이상

라인졸리드는 최대 28일 동안 12시간마다 최대 600mg까지 투여했을 때 혈소판 감소증과 관련이 있습니다. 3상 비교 대조군 시험에서, 현저히 낮은 혈소판 수치(정상 범위 하한의 75% 미만 및/또는 기준치 미만으로 정의)가 발생한 성인 환자의 비율은 라인졸리드 투여군에서 2.4%(연구 간 범위: 0.3%~10%)였고, 비교약물 투여군에서 1.5%(연구 간 범위: 0.4%~7%)였습니다. 출생부터 11세까지의 입원한 소아 환자를 대상으로 한 연구에서, 현저히 낮은 혈소판 수치(정상 범위 하한의 75% 미만 및/또는 기준치 미만으로 정의)가 발생한 환자의 비율은 라인졸리드 투여군에서 12.9%였고, 반코마이신 투여군에서 13.4%였습니다. 5세부터 17세까지의 외래 환자를 대상으로 한 연구에서, 현저히 낮은 혈소판 수치가 발생한 환자의 비율은 라인졸리드 투여군에서 0%였고, 세파드록실 투여군에서 0.4%였습니다. 라인졸리드 사용과 관련된 혈소판 감소증은 치료 기간(일반적으로 2주 이상 치료)에 따라 달라지는 것으로 나타났습니다. 대부분의 환자의 혈소판 수치는 추적 관찰 기간 동안 정상 범위/기준치로 돌아왔습니다. 혈소판 감소증이 발생한 환자를 대상으로 한 3상 임상 시험에서 관련 임상적 이상 반응은 확인되지 않았습니다. 라인졸리드에 대한 연민적 사용 프로그램에서 혈소판 감소증 환자에게 출혈 사건이 확인되었으며, 이러한 사건에서 라인졸리드의 역할은 확인할 수 없습니다. [경고 및 주의 사항(5.1) 참조].

약물과의 관련성에 관계없이 다른 검사 수치에서 관찰된 변화는 라인졸리드와 비교약물 간에 실질적인 차이가 없었습니다. 이러한 변화는 일반적으로 임상적으로 유의하지 않았고, 치료 중단으로 이어지지 않았으며, 가역적이었습니다. 적어도 하나의 현저히 비정상적인 혈액학적 또는 혈청 화학적 값을 가진 성인 및 소아 환자의 발생률은 표 4, 5, 6 및 7에 제시되어 있습니다.

표 4. 라인졸리드를 사용한 비교 대조군 통제 임상 시험에서 적어도 하나의 현저히 비정상적인* 혈액학적 검사 값을 경험한 성인 환자의 비율

표 5. 라인졸리드와 비교군 대조 임상 시험에서 적어도 하나의 실질적으로 비정상적인* 혈청 화학 실험실 값을 경험한 성인 환자의 비율

표 6. 라인졸리드로 시행된 비교 대조 임상 시험에서 적어도 하나의 실질적으로 비정상적인* 혈액학 검사 값을 경험한 소아 환자의 비율

표 7. 라인졸리드로 시행된 비교 대조 임상 시험에서 적어도 하나의 실질적으로 비정상적인* 혈청 화학 검사실 값을 경험한 소아 환자의 비율

검사실 분석	비합병증성 피부 및 피부 구조 감염†		기타 모든 적응증‡
	라인졸리드	세파드록실	라인졸리드	반코마이신
ALT (U/L)	0.0	0.0	10.1	12.5
리파아제 (U/L)	0.4	1.2	–­	–­
아밀라아제 (U/L)	—	­–	0.6	1.3
총 빌리루빈 (mg/dL)	—	­–	6.3	5.2
크레아티닌 (mg/dL)	0.4	0.0	2.4	1.0
* 기준선에서 정상인 값의 경우 정상 상한치의 2배 초과; 기준선에서 비정상인 값의 경우 정상 상한치의 2배 초과 및 기준선의 2배 초과(총 빌리루빈의 경우 1.5배 초과). † 5세에서 11세까지의 환자는 라인졸리드 10mg/kg을 경구로 12시간마다 투여하거나 세파드록실 15mg/kg을 경구로 12시간마다 투여했습니다. 12세 이상의 환자는 라인졸리드 600mg을 경구로 12시간마다 투여하거나 세파드록실 500mg을 경구로 12시간마다 투여했습니다. ‡ 출생부터 11세까지의 환자는 라인졸리드 10mg/kg을 정맥/경구로 8시간마다 투여하거나 반코마이신 10mg/kg에서 15mg/kg을 정맥으로 6시간에서 24시간마다 투여했습니다(연령 및 신장 청소율에 따라 다름).

6.2 시판 후 경험

라인졸리드의 시판 후 사용 중 다음과 같은 유해 반응이 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에, 항상 빈도를 신뢰할 수 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립할 수 있는 것은 아닙니다:

• 아나필락시스, 안지오에데마, 독성 표피 괴사증 및 스티븐스-존슨 증후군과 같은 심각한 피부 부작용(SCAR)을 포함한 수포성 피부 질환, 과민성 혈관염.
• 골수 억제(빈혈, 백혈구 감소증, 범혈구 감소증 및 혈소판 감소증 포함). 혈소판 감소증은 중증 신장애 환자와 중등도에서 중증 간 기능 장애 환자에서 더 자주 보고되었습니다 [경고 및 주의 사항(5.1) 참조]; 철아구성 빈혈.
• 말초 신경병증 및 시력 상실로 진행되는 경우가 있는 시신경병증 [경고 및 주의 사항(5.2) 참조].
• 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)와 같은 항우울제 및 오피오이드를 포함한 세로토닌성 약물과 라인졸리드를 동시에 투여받은 환자에서 세로토닌 증후군이 보고되었습니다 [경고 및 주의 사항(5.3) 참조].
• 젖산 산증 [경고 및 주의 사항(5.7) 참조]. 이러한 보고는 주로 최대 권장 기간인 28일 이상 치료받은 환자에서 나왔지만, 이러한 사건은 더 짧은 기간의 치료를 받은 환자에서도 보고되었습니다.
• 경련 [경고 및 주의 사항(5.8) 참조].
• 횡문근 융해증 [경고 및 주의 사항(5.9) 참조].
• 증상이 있는 에피소드를 포함한 저혈당증 [경고 및 주의 사항(5.10) 참조].
• 저나트륨혈증 및/또는 항이뇨 호르몬 분비 부적절 증후군(SIADH) [경고 및 주의 사항(5.11) 참조].
• 라인졸리드 사용과 관련하여 표면 치아 변색 및 혀 변색이 보고되었습니다. 치아 변색은 알려진 결과가 있는 경우 전문적인 치과 치료(수동 스케일링)로 제거되었습니다.

7 약물 상호작용

7.1 모노아민 옥시다제 억제제

리네졸리드는 모노아민 옥시다제의 가역적 비선택적 억제제입니다 [금기사항 (4.2) 및 임상 약리학 (12.3)].

7.2 아드레날린성 및 세로토닌성 약물

리네졸리드는 아드레날린성 및 세로토닌성 약물과 상호 작용할 가능성이 있습니다 [경고 및 주의 사항 (5.3, 5.6) 및 임상 약리학 (12.3)].

8 특정 집단에서의 사용

8.1 임신

위험 요약

임산부에서 라인졸리드 사용에 대한 출판된 및 시판 후 사례 보고에서 얻은 데이터는 주요 선천적 기형, 유산 또는 모체 또는 태아 결과에 대한 약물 관련 위험을 밝혀내지 못했습니다. 기관 형성 과정 중에 투여했을 때, 라인졸리드는 AUC를 기준으로 임상 치료 노출량의 약 6.5배(마우스), 동등한(랫트) 또는 0.06배(토끼)에 해당하는 모체 노출 수준에서 마우스, 랫트 또는 토끼에서 기형을 유발하지 않았습니다. 그러나 AUC를 기준으로 추정 인간 노출량의 6.5배에서 마우스에서 배아-태아 사망률이 관찰되었습니다. 암컷 랫트에 기관 형성 과정 중에 수유를 통해 투여했을 때, AUC를 기준으로 추정 인간 노출량과 거의 동등한 용량에서 새끼의 출생 후 생존율이 감소했습니다(데이터 참조).

지정된 모집단에 대한 주요 선천적 기형 및 유산의 배경 위험은 알려져 있지 않습니다. 모든 임신에는 선천적 기형, 손실 또는 기타 부작용의 배경 위험이 있습니다. 미국 일반 인구에서 임상적으로 인식된 임신에서 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2%에서 4% 및 15%에서 20%입니다.

데이터

동물 데이터

마우스에서 배아-태아 독성은 모체 독성(임상 증상 및 체중 증가 감소)을 유발한 용량에서만 관찰되었습니다. 임신 6일부터 16일까지(AUC를 기준으로 추정 인간 노출량의 6.5배) 경구로 450mg/kg/일을 투여한 것은 이식 후 배아 사망 증가(총 새끼 손실 포함), 태아 체중 감소 및 늑연골 융합 발생률 증가와 관련이 있었습니다. 150mg/kg/일까지의 용량에서 모체 또는 배아-태아 독성이 관찰되지 않았습니다. 태아 기형은 관찰되지 않았습니다.

랫트에서 태아 독성은 임신 6일부터 17일까지(AUC를 기준으로 추정 인간 노출량의 각각 0.22배에서 거의 동등한 노출) 경구로 15mg/kg/일 및 50mg/kg/일을 투여했을 때 관찰되었습니다. 이러한 효과는 태아 체중 감소와 흉골의 골화 감소로 구성되었으며, 이는 종종 태아 체중 감소와 관련하여 나타나는 발견입니다. 태아 기형은 관찰되지 않았습니다. 체중 증가 감소 형태의 모체 독성은 50mg/kg/일에서 관찰되었습니다.

토끼에서 태아 체중 감소는 임신 6일부터 20일까지(AUC를 기준으로 추정 인간 노출량의 0.06배) 경구로 15mg/kg/일을 투여했을 때 모체 독성(임상 증상, 체중 증가 및 식욕 감소)이 있는 경우에만 발생했습니다. 태아 기형은 관찰되지 않았습니다.

암컷 랫트에 임신 및 수유 기간(임신 6일부터 수유 20일까지) 동안 라인졸리드를 50mg/kg/일(AUC를 기준으로 추정 인간 노출량과 거의 동등한)로 처리했을 때, 새끼의 생존율은 출생 후 1일부터 4일까지 감소했습니다. 생식 연령까지 성숙하도록 허용된 수컷과 암컷 새끼는 교미했을 때 이식 전 손실이 증가했습니다.

8.2 수유

위험 요약

라인졸리드는 모유에 존재합니다. 이용 가능한 출판된 사례 보고에서 얻은 데이터를 기반으로, 모유에서 영아가 받는 라인졸리드의 일일 용량은 권장 치료 영아 용량(8시간마다 10mg/kg)의 약 6%에서 9%가 될 것입니다. 라인졸리드가 모유 수유를 하는 영아에게 미치는 영향에 대한 정보는 없지만, 설사와 구토는 라인졸리드를 치료적으로 투여받은 영아에서 임상 시험에서 보고된 가장 흔한 부작용이었습니다 [부작용 (6.1) 참조] 및 (임상 고려 사항 참조). 라인졸리드가 모유 생산에 미치는 영향에 대한 정보는 없습니다. 모유 수유의 발달적 및 건강상 이점은 모체의 라인졸리드에 대한 임상적 필요와 라인졸리드 또는 기저 모체 질환으로 인해 모유 수유를 하는 아동에게 발생할 수 있는 잠재적 부작용과 함께 고려해야 합니다.

임상 고려 사항

수유하는 여성에게 모유 수유를 하는 영아를 설사와 구토에 대해 모니터링하도록 조언하십시오.

8.3 생식 잠재력이 있는 여성 및 남성

불임

남성

랫트에서 수행된 연구 결과를 기반으로, 라인졸리드는 남성 환자의 생식 능력을 가역적으로 손상시킬 수 있습니다 [비임상 독성학 (13.1) 참조].

8.4 소아 사용

다음 감염에 대한 소아 환자 치료를 위한 라인졸리드의 안전성 및 유효성은 성인에서 적절하고 잘 통제된 연구에서 얻은 증거, 소아 환자에서의 약동학적 데이터 및 출생부터 11세까지의 소아 환자에서 그램 양성균 감염에 대한 비교군 통제 연구에서 얻은 추가 데이터에 의해 뒷받침됩니다 [적응증 및 사용 (1) 참조, 임상 약리학 (12.3) 및 임상 연구 (14) 참조]:

• 원내 폐렴
• 복잡한 피부 및 피부 구조 감염
• 지역사회 획득 폐렴(8개월부터 12세까지의 환자에서 통제되지 않은 연구에서 얻은 증거에 의해 뒷받침됨)
• 반코마이신 내성 장구균 faecium 감염

다음 감염에 대한 소아 환자 치료를 위한 라인졸리드의 안전성 및 유효성은 5세부터 17세까지의 소아 환자에서 비교군 통제 연구에서 확립되었습니다 [임상 연구 (14) 참조]:

• 메티실린 감수성 균주만 해당하는 Staphylococcus aureus 또는 Streptococcus pyogenes에 의한 비합병증성 피부 및 피부 구조 감염

뇌실복강 션트가 있는 소아 환자에서 생성된 약동학 정보는 리네졸리드 단회 및 다회 투여 후 뇌척수액(CSF)에서 변동적인 리네졸리드 농도를 보였습니다. CSF에서 치료 농도가 일관되게 달성되거나 유지되지 않았습니다. 따라서 중추 신경계 감염이 있는 소아 환자의 경험적 치료에 리네졸리드를 사용하는 것은 권장되지 않습니다.

리네졸리드의 약동학은 출생부터 17세까지의 소아 환자에서 평가되었습니다. 일반적으로 리네졸리드의 체중 기반 청소율은 소아 환자의 나이가 증가함에 따라 점차 감소합니다. 그러나 7일 미만의 미숙아(재태 기간 < 34주)의 경우 리네졸리드 청소율은 7일 미만의 만삭 신생아보다 낮은 경우가 많습니다. 따라서 7일 미만의 미숙아는 12시간마다 10mg/kg의 리네졸리드 대체 투약 요법이 필요할 수 있습니다. [ 투약 및 투여(2.1) 및 임상 약리학(12.3) 참조].

제한적인 임상 경험에서, 최소 억제 농도(MIC)가 4mcg/mL인 그람 양성 병원균으로 인한 감염이 있는 6명의 소아 환자 중 5명(83%)이 리네졸리드로 치료받은 후 임상적으로 치유되었습니다. 그러나 소아 환자는 성인에 비해 리네졸리드 청소율과 전신 노출(AUC)의 변동 폭이 더 넓습니다. 최적의 임상 반응을 보이지 않는 소아 환자, 특히 MIC가 4mcg/mL인 병원균이 있는 환자의 경우 임상 반응을 평가할 때 전신 노출, 감염 부위 및 중증도, 기저 질환을 고려해야 합니다. [ 임상 약리학(12.3) 및 투약 및 투여(2) 참조].

8.5 노인에서의 사용

3상 비교 대조군 임상 시험에서 리네졸리드로 치료받은 2,046명의 환자 중 589명(29%)은 65세 이상이었고 253명(12%)은 75세 이상이었습니다. 이러한 환자와 젊은 환자 사이에 안전성 또는 효능에 대한 전반적인 차이가 관찰되지 않았으며, 다른 보고된 임상 경험에서 노인과 젊은 환자 사이에 반응의 차이가 확인되지 않았지만, 일부 노인의 민감도가 더 높을 가능성은 배제할 수 없습니다.

10 과다 복용

과량 복용 시, 사구체 여과 유지를 포함한 지지 요법이 권장됩니다. 혈액 투석은 리네졸리드의 더 빠른 배설을 촉진할 수 있습니다. 1상 임상 시험에서 리네졸리드 투여 후 3시간 후에 시작된 3시간 혈액 투석 세션 동안 투여량의 약 30%가 제거되었습니다. 복막 투석 또는 혈액 여과를 통한 리네졸리드 제거에 대한 데이터는 없습니다. 동물에서 급성 독성의 임상적 징후는 각각 3,000 mg/kg/일 및 2,000 mg/kg/일로 처리된 쥐에서 활동 감소 및 운동 실조, 개에서 구토 및 떨림이었습니다.

11 설명

Linezolid tablets, USP는 옥사졸리디논 계열의 합성 항생제인 linezolid, USP를 함유하고 있습니다. Linezolid의 화학명은 (S)-N-[[3-[3-Fluoro-4-(4-­morpholinyl) phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl]-acetamide입니다.

분자식은 C16H20FN3O4입니다. 분자량은 337.35g/mol이며, 화학 구조는 아래와 같습니다.

경구 투여용 Linezolid tablets, USP는 600mg의 linezolid, USP를 함유하고 있으며, 백색에서 거의 백색의 변형된 캡슐 모양의 필름 코팅 정제입니다. 비활성 성분은 croscarmellose sodium, diethyl phthalate, ethyl cellulose, hypromellose, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, povidone, silicon dioxide, talc 및 titanium dioxide입니다. 나트륨 (Na+) 함량은 정제 600mg당 2.73mg (정제당 0.1 mEq)입니다.

12 임상약리학

12.1 작용 기전

Linezolid는 항생제입니다 [미생물학 (12.4) 참조].

12.2 약력학

무작위 배정, 양성 및 위약 대조 교차 설계의 심층 QT 연구에서 건강한 피험자 40명에게 1시간 IV 주입으로 linezolid 600mg 단일 용량, 1시간 IV 주입으로 linezolid 1,200mg 단일 용량, 위약 및 양성 대조군의 단일 경구 용량을 투여했습니다. linezolid 600mg 및 1,200mg 용량 모두에서 최고 혈장 농도 또는 다른 시간에 QTc 간격에 대한 유의미한 영향이 발견되지 않았습니다.

12.3 약동학

단일 및 다중 경구 및 정맥 용량 투여 후 성인에서 linezolid의 평균 약동학적 매개변수를 표 8에 요약했습니다. 12시간마다 600mg 경구 용량을 투여한 후 정상 상태에서 linezolid의 혈장 농도를 그림 1에 나타냈습니다.

표 8. 성인에서 Linezolid의 평균 (표준 편차) 약동학적 매개변수

Linezolid 용량	Cmax mcg/mL	Cmin mcg/mL	Tmax hrs	AUC* mcg•h/mL	t1/2 hrs	CL mL/min
400mg 정제 단일 용량† 12시간마다	8.10 (1.83) 11.00 (4.37)	–­ 3.08 (2.25)	1.52 (1.01) 1.12 (0.47)	55.10 (25.00) 73.40 (33.50)	5.20 (1.50) 4.69 (1.70)	146 (67) 110 (49)
600mg 정제 단일 용량 12시간마다	12.70 (3.96) 21.20 (5.78)	–­ 6.15 (2.94)	1.28 (0.66) 1.03 (0.62)	91.40 (39.30) 138.00 (42.10)	4.26 (1.65) 5.40 (2.06)	127 (48) 80 (29)
600mg IV 주사‡ 단일 용량 12시간마다	12.90 (1.60) 15.10 (2.52)	–­ 3.68 (2.36)	0.50 (0.10) 0.51 (0.03)	80.20 (33.30) 89.70 (31.00)	4.40 (2.40) 4.80 (1.70)	138 (39) 123 (40)
600mg 경구 현탁액 단일 용량	11.00 (2.76)	–­	0.97 (0.88)	80.80 (35.10)	4.60 (1.71)	141 (45)
*단일 용량의 AUC = AUC0-∞; 다중 용량의 AUC = AUC0-τ †375mg에서 용량 정규화된 데이터. ‡625mg에서 용량 정규화된 데이터, 정맥 용량은 0.5시간 주입으로 투여했습니다. Cmax= 최고 혈장 농도; Cmin= 최저 혈장 농도; Tmax= Cmax까지의 시간; AUC = 농도-시간 곡선 아래 면적; t1/2= 제거 반감기; CL = 전신 청소율.

그림 1. 성인에서 12시간마다 경구 투여 후 정상 상태에서의 리네졸리드 혈장 농도 (평균 ± 표준 편차, n=16)

흡수

리네졸리드는 경구 투여 후 광범위하게 흡수됩니다. 최대 혈장 농도는 투여 후 약 1~2시간에 도달하며, 절대 생체 이용률은 약 100%입니다. 따라서 리네졸리드는 용량 조절 없이 경구 또는 정맥 내로 투여할 수 있습니다.

리네졸리드는 식사 시간과 관계없이 투여할 수 있습니다. 리네졸리드와 함께 고지방 식품을 섭취하면 최대 농도에 도달하는 시간이 1.5시간에서 2.2시간으로 지연되고 Cmax 는 약 17% 감소합니다. 그러나 AUC0-∞ 로 측정한 총 노출량은 두 조건 모두에서 유사합니다.

분포

동물 및 인간 약동학 연구에 따르면 리네졸리드는 혈액 순환이 잘 되는 조직에 쉽게 분포합니다. 리네졸리드의 혈장 단백질 결합률은 약 31%이며 농도에 의존하지 않습니다. 정상 상태에서 리네졸리드의 분포 용적은 건강한 성인 자원 봉사자에서 평균 40~50리터였습니다.

리네졸리드 농도는 리네졸리드를 여러 번 투여한 후 제1상 자원 봉사자 연구에서 제한된 수의 피험자의 다양한 체액에서 측정되었습니다. 혈장 대비 타액에서 리네졸리드의 비율은 1.2~1이었고, 혈장 대비 땀에서 리네졸리드의 비율은 0.55~1이었습니다.

대사

리네졸리드는 주로 모폴린 고리의 산화를 통해 대사되며, 이는 두 가지 비활성 고리 열린 카르복실산 대사체인 아미노에톡시아세트산 대사체 (A)와 하이드록시에틸 글리신 대사체 (B)를 생성합니다. 대사체 A의 형성은 효소 경로를 통해 형성되는 것으로 추정되며, 대사체 B는 비효소적 화학 산화 메커니즘에 의해 매개됩니다. in vitro. In vitro 연구에 따르면 리네졸리드는 최소한으로 대사되며 인간 시토크롬 P450에 의해 매개될 수 있습니다. 그러나 리네졸리드의 대사 경로는 완전히 이해되지 않았습니다.

배설

비신장 청소는 리네졸리드의 총 청소의 약 65%를 차지합니다. 정상 상태 조건에서 투여량의 약 30%는 리네졸리드로서 소변에 나타나고, 40%는 대사체 B로서, 10%는 대사체 A로서 나타납니다. 리네졸리드의 평균 신장 청소율은 40mL/min이며, 이는 순수한 세뇨관 재흡수를 시사합니다. 대변에는 거의 리네졸리드가 나타나지 않으며, 투여량의 약 6%는 대사체 B로서, 3%는 대사체 A로서 대변에 나타납니다.

리네졸리드의 투여량이 증가함에 따라 청소율에 약간의 비선형성이 관찰되었으며, 이는 고농도에서 리네졸리드의 신장 및 비신장 청소율이 감소하기 때문인 것으로 보입니다. 그러나 청소율의 차이는 미미했으며, 명백한 제거 반감기에 반영되지 않았습니다.

특정 인구 집단

노인 환자

리네졸리드의 약동학은 노인 환자 (65세 이상)에서 유의하게 변하지 않습니다. 따라서 노인 환자의 경우 용량 조절이 필요하지 않습니다.

소아 환자

단일 정맥 내 투여 후 리네졸리드의 약동학은 출생부터 17세까지의 소아 환자 (미숙아 및 만삭아 포함), 12세부터 17세까지의 건강한 청소년 피험자, 그리고 1주일부터 12세까지의 소아 환자에서 조사되었습니다. 리네졸리드의 약동학적 매개변수는 연구된 소아 인구 집단과 단일 정맥 내 투여 후 건강한 성인 피험자에 대해 표 9에 요약되어 있습니다.

리네졸리드의 Cmax 와 분포 용적 (Vss)은 소아 환자의 경우 연령에 관계없이 유사합니다. 그러나 리네졸리드의 혈장 청소율은 연령에 따라 다릅니다. 1주일 미만의 미숙아를 제외하고, 체중 기반 청소율은 1주일 미만에서 11세까지의 가장 젊은 연령대에서 가장 빠르며, 이는 성인에 비해 단일 투여량의 전신 노출 (AUC)이 낮고 반감기가 짧아집니다. 소아 환자의 연령이 증가함에 따라 리네졸리드의 체중 기반 청소율은 점차 감소하며, 청소년기에 이르면 평균 청소율 값이 성인 인구에서 관찰된 값에 근접합니다. 성인에 비해 모든 소아 연령대에서 리네졸리드 청소율과 전신 약물 노출 (AUC)의 개인차가 증가합니다.

출생부터 11세까지의 소아 환자에서 8시간마다 투여한 경우, 청소년 또는 성인에서 12시간마다 투여한 경우와 유사한 평균 일일 AUC 값이 관찰되었습니다. 따라서 11세까지의 소아 환자의 경우 용량은 8시간마다 10mg/kg이어야 합니다. 12세 이상의 소아 환자는 12시간마다 600mg을 투여해야 합니다. [ 용량 및 투여 (2) 참조].

표 9. 10mg/kg 또는 600mg 리네졸리드를 단일 정맥 내 주입한 후 소아 및 성인에서의 리네졸리드 약동학적 매개변수 (평균: (%CV); [최소, 최대 값])

연령대	Cmax mcg/mL	Vss L/kg	AUC*mcg•h/mL	t1/2; hrs	CL mL/min/kg
신생아 환자 미숙아** < 1주 (N=9)† 만삭아*** < 1주 (N=10)† 만삭아*** ≥ 1주 ~ ≤ 28일 (N=10)†	12.7 (30%) [9.6, 22.2] 11.5 (24%) [8.0, 18.3] 12.9 (28%) [7.7, 21.6]	0.81 (24%) [0.43, 1.05] 0.78 (20%) [0.45, 0.96] 0.66 (29%) [0.35, 1.06]	108 (47%) [41, 191] 55 (47%) [19, 103] 34 (21%) [23, 50]	5.6 (46%) [2.4, 9.8] 3.0 (55%) [1.3, 6.1] 1.5 (17%) [1.2, 1.9]	2.0 (52%) [0.9, 4.0] 3.8 (55%) [1.5, 8.8] 5.1 (22%) [3.3, 7.2]
영아 환자 > 28일 ~ < 3개월 (N=12)†	11.0 (27%) [7.2, 18.0]	0.79 (26%) [0.42, 1.08]	33 (26%) [17, 48]	1.8 (28%) [1.2, 2.8]	5.4 (32%) [3.5, 9.9]
소아 환자 3개월 ~ 11세†(N=59)	15.1 (30%) [6.8, 36.7]	0.69 (28%) [0.31, 1.50]	58 (54%) [19, 153]	2.9 (53%) [0.9, 8.0]	3.8 (53%) [1.0, 8.5]
청소년 피험자 및 환자 12세 ~ 17세‡ (N=36)	16.7 (24%) [9.9, 28.9]	0.61 (15%) [0.44, 0.79]	95 (44%) [32, 178]	4.1 (46%) [1.3, 8.1]	2.1 (53%) [0.9, 5.2]
성인 피험자§ (N= 29)	12.5 (21%) [8.2, 19.3]	0.65 (16%) [0.45, 0.84]	91 (33%) [53, 155]	4.9 (35%) [1.8, 8.3]	1.7 (34%) [0.9, 3.3]
*AUC = 단일 용량 AUC0-∞ **이 데이터 세트에서 “미숙아”는 < 34주 임신 기간으로 정의됩니다 (참고: 등록된 환자 중 1명만이 1주 ~ 28일 사이의 출생 후 나이에 미숙아였습니다). ***이 데이터 세트에서 “만삭아”는 ≥ 34주 임신 기간으로 정의됩니다. †10 mg/kg 용량. ‡최대 600 mg까지 600 mg 또는 10 mg/kg 용량. §600 mg로 정규화된 용량. Cmax= 최대 혈장 농도; Vss= 분포 용적; AUC = 농도-시간 곡선 아래 면적; t1/2= 명백한 제거 반감기; CL = 체중으로 정규화된 전신 청소율.

성별

여성은 남성보다 라인졸리드의 분포 용적이 약간 낮습니다. 플라즈마 농도는 남성보다 여성에서 더 높은데, 이는 부분적으로 체중 차이 때문입니다. 600mg 용량 투여 후, 여성의 평균 경구 클리어런스는 남성보다 약 38% 낮습니다. 그러나 평균 명백한 배설 속도 상수 또는 반감기에 있어서는 성별 간에 유의미한 차이가 없습니다. 따라서 여성의 약물 노출은 내약성이 좋은 것으로 알려진 수준을 넘어서서 크게 증가할 것으로 예상되지 않습니다. 따라서 성별에 따른 용량 조절은 필요하지 않은 것으로 보입니다.

신장애

라인졸리드 모약물의 약동학은 신장애가 있는 환자에서 변하지 않습니다. 그러나 라인졸리드의 두 가지 주요 대사산물은 신장애가 있는 환자에서 축적되며, 축적량은 신장 기능 장애의 심각도에 따라 증가합니다(표 10 참조). 라인졸리드와 그 두 가지 대사산물의 약동학은 또한 혈액 투석을 받는 말기 신장 질환(ESRD) 환자에서 연구되었습니다. ESRD 연구에서 14명의 환자에게 14.5일 동안 12시간마다 라인졸리드 600mg을 투여했습니다(표 11 참조). 신장 기능에 관계없이 유사한 라인졸리드 플라즈마 농도가 달성되기 때문에 신장애가 있는 환자의 경우 용량 조절은 권장되지 않습니다. 그러나 주요 대사산물 축적의 임상적 중요성에 대한 정보가 부족하기 때문에 신장애가 있는 환자에서 라인졸리드 사용은 이러한 대사산물 축적의 잠재적 위험을 고려하여 신중하게 결정해야 합니다. 라인졸리드와 두 가지 대사산물 모두 혈액 투석으로 배설됩니다. 복막 투석이 라인졸리드의 약동학에 미치는 영향에 대한 정보는 없습니다. 라인졸리드 투여 후 3시간에 시작된 3시간 혈액 투석 세션에서 투여량의 약 30%가 배설되었습니다. 따라서 라인졸리드는 혈액 투석 후에 투여해야 합니다.

표 10. 라인졸리드 600mg 단일 경구 용량 투여 후 신장 기능이 다양한 환자에서 라인졸리드와 대사산물 A 및 B의 평균(표준 편차) AUC 및 배설 반감기

변수	건강한 피험자 CLCR> 80 mL/min	중등도 신장애 30 < CLCR< 80 mL/min	중증 신장애 10 < CLCR< 30 mL/min
LINEZOLID
AUC0-∞, mcg h/mL	110 (22)	128 (53)	127 (66)
t1/2, 시간	6.4 (2.2)	6.1 (1.7)	7.1 (3.7)
대사산물 A
AUC0-48, mcg h/mL	7.6 (1.9)	11.7 (4.3)	56.5 (30.6)
t1/2, 시간	6.3 (2.1)	6.6 (2.3)	9.0 (4.6)
대사산물 B1
AUC0-48, mcg h/mL	30.5 (6.2)	51.1 (38.5)	203 (92)
t1/2, 시간	6.6 (2.7)	9.9 (7.4)	11.0 (3.9)
1대사산물 B는 라인졸리드의 주요 대사산물입니다.

표 11. 14.5일 동안 12시간마다 600mg 라인졸리드를 투여한 후 말기 신부전(ESRD) 환자에서 라인졸리드 및 대사체 A와 B의 평균(표준 편차) AUC 및 제거 반감기

변수	ESRD 환자1
LINEZOLID
AUC0-12, mcg h/mL (마지막 투여 후)	181 (52.3)
t1/2, h (마지막 투여 후)	8.3 (2.4)
대사체 A
AUC0-12, mcg h/mL (마지막 투여 후)	153 (40.6)
t1/2, h (마지막 투여 후)	15.9 (8.5)
대사체 B2
AUC0-12, mcg h/mL (마지막 투여 후)	356 (99.7)
t1/2, h (마지막 투여 후)	34.8 (23.1)
1혈액 투석 세션 사이. 2대사체 B는 라인졸리드의 주요 대사체입니다.

간 기능 장애

Linezolid의 약동학은 경증에서 중등도 간 기능 장애(Child-Pugh 등급 A 또는 B) 환자(n=7)에서 변하지 않습니다. 이용 가능한 정보에 따르면, 경증에서 중등도 간 기능 장애 환자에게는 용량 조절이 권장되지 않습니다. 중증 간 기능 장애 환자에서 Linezolid의 약동학은 평가되지 않았습니다.

약물 상호 작용

시토크롬 P450에 의해 대사되는 약물

Linezolid는 랫드에서 시토크롬 P450(CYP450)의 유도체가 아닙니다. 또한 Linezolid는 임상적으로 유의미한 인간 CYP 아이소폼(예: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4)의 활성을 억제하지 않습니다. 따라서 Linezolid는 이러한 주요 효소에 의해 대사되는 다른 약물의 약동학에 영향을 미치지 않을 것으로 예상됩니다. Linezolid의 동시 투여는 CYP2C9에 의해 광범위하게 대사되는 (S)-warfarin의 약동학적 특성을 실질적으로 변경하지 않습니다. CYP2C9 기질인 warfarin 및 phenytoin과 같은 약물은 Linezolid와 함께 투여할 수 있으며 용량 요법을 변경할 필요가 없습니다.

항생제

Aztreonam: Linezolid 또는 aztreonam의 약동학은 함께 투여할 때 변하지 않습니다.

Gentamicin: Linezolid 또는 gentamicin의 약동학은 함께 투여할 때 변하지 않습니다.

항산화제

건강한 자원봉사자를 대상으로 Linezolid와 항산화제인 비타민 C 및 비타민 E의 약물 상호 작용 가능성을 연구했습니다. 피험자는 1일차에 Linezolid 600mg 경구 용량을 투여받았고, 8일차에 Linezolid 600mg 용량을 추가로 투여받았습니다. 2일부터 9일까지 피험자는 비타민 C(1,000mg/일) 또는 비타민 E(800IU/일)를 투여받았습니다. 비타민 C와 함께 투여했을 때 Linezolid의 AUC0-∞ 는 2.3% 증가했고, 비타민 E와 함께 투여했을 때 10.9% 증가했습니다. 비타민 C 또는 비타민 E와 함께 투여하는 동안 Linezolid 용량 조절은 권장되지 않습니다.

강력한 CYP 3A4 유도체

Rifampin: 건강한 성인 남성 16명을 대상으로 한 연구에서 rifampin이 Linezolid의 약동학에 미치는 영향을 평가했습니다. 자원봉사자는 rifampin 600mg을 1일 1회 8일 동안 투여하거나 투여하지 않고 Linezolid 600mg을 1일 2회 5회 투여받았습니다. Linezolid와 rifampin을 함께 투여하면 Linezolid Cmax [90% CI, 15%~27%]가 21% 감소하고 Linezolid AUC0-12 [90% CI, 27%~37%]가 32% 감소했습니다. 이 상호 작용의 임상적 중요성은 알려져 있지 않습니다. 이 상호 작용의 메커니즘은 완전히 이해되지 않았으며 간 효소 유도와 관련이 있을 수 있습니다. 간 효소의 다른 강력한 유도체(예: carbamazepine, phenytoin, phenobarbital)는 Linezolid 노출의 유사하거나 더 작은 감소를 유발할 수 있습니다.

모노아민 산화효소 억제

Linezolid는 가역적이고 비선택적인 모노아민 산화효소 억제제입니다. 따라서 Linezolid는 아드레날린성 및 세로토닌성 약물과 상호 작용할 가능성이 있습니다.

아드레날린성 약물

Linezolid를 투여받는 일부 개인은 간접 작용 교감신경흥분제, 혈관 수축제 또는 도파민성 약물에 대한 압력 반응이 가역적으로 증가할 수 있습니다. phenylpropanolamine 및 pseudoephedrine과 같은 일반적으로 사용되는 약물이 특히 연구되었습니다. 도파민 또는 에피네프린과 같은 아드레날린성 약물의 초기 용량은 감소시키고 원하는 반응을 얻을 때까지 적정해야 합니다.

Tyramine: Linezolid와 100mg 이상의 tyramine 용량을 투여받은 정상 성인 피험자에서 유의미한 압력 반응이 관찰되었습니다. 따라서 Linezolid를 투여받는 환자는 tyramine 함량이 높은 음식이나 음료를 과도하게 섭취하지 않아야 합니다 [환자 상담 정보(17) 참조 ].

Pseudoephedrine hydrochloride 또는 phenylpropanolamine hydrochloride: 건강한 정상 혈압 피험자에게 Linezolid를 투여하면 pseudoephedrine hydrochloride(PSE) 또는 phenylpropanolamine hydrochloride(PPA)의 압력 반응이 가역적으로 증가하는 것으로 관찰됩니다 [경고 및 주의 사항(5.6) 및 약물 상호 작용(7) 참조]. 고혈압 환자를 대상으로 유사한 연구는 수행되지 않았습니다. 정상 혈압 피험자를 대상으로 수행된 상호 작용 연구는 위약, PPA 또는 PSE 단독, Linezolid 단독 및 안정 상태 Linezolid(600mg을 12시간마다 3일 동안 투여)와 PPA(25mg) 또는 PSE(60mg) 2회 용량을 4시간 간격으로 투여한 조합의 혈압 및 심박수 효과를 평가했습니다. 심박수는 모든 치료법에 의해 영향을 받지 않았습니다. 혈압은 두 가지 조합 치료법 모두에서 증가했습니다. 최대 혈압 수준은 PPA 또는 PSE의 두 번째 용량을 투여한 후 2~3시간에 나타났고, 최고치 후 2~3시간에 기준선으로 돌아왔습니다. PPA 연구 결과는 다음과 같으며, mm Hg 단위의 평균(및 범위) 최대 수축기 혈압을 보여줍니다. 위약 = 121(103~158); Linezolid 단독 = 120(107~135); PPA 단독 = 125(106~139); PPA와 Linezolid = 147(129~176). PSE 연구 결과는 PPA 연구 결과와 유사했습니다. Linezolid와 pseudoephedrine 또는 phenylpropanolamine을 함께 투여하는 동안 기준선 대비 수축기 혈압의 평균 최대 증가는 각각 32mm Hg(범위: 20mm Hg~52mm Hg) 및 38mm Hg(범위: 18mm Hg~79mm Hg)였습니다.

세로토닌성 약물

Dextromethorphan: 건강한 자원봉사자를 대상으로 dextromethorphan과의 잠재적인 약물 상호 작용을 연구했습니다. 피험자는 Linezolid를 투여하거나 투여하지 않고 dextromethorphan(4시간 간격으로 20mg 2회 용량 투여)을 투여받았습니다. Linezolid와 dextromethorphan을 투여받은 정상 피험자에서 세로토닌 증후군 효과(혼돈, 섬망, 불안, 떨림, 홍조, 발한, 고열)는 관찰되지 않았습니다.

12.4 미생물학

작용 기전

리네졸리드는 옥사졸리디논 계열의 합성 항생제로, 호기성 그람 양성균에 의한 감염 치료에 임상적으로 유용합니다. 리네졸리드의 in vitro 활성 스펙트럼에는 특정 그람 음성균과 혐기성균도 포함됩니다. 리네졸리드는 박테리아 50S 소단위의 23S 리보솜 RNA의 부위에 결합하여 기능성 70S 개시 복합체의 형성을 방지하며, 이는 박테리아 번식에 필수적입니다. 시간-살균 연구 결과 리네졸리드는 엔테로코쿠스와 포도상구균에 대해 정균 작용을 하는 것으로 나타났습니다. 연쇄상구균의 경우 리네졸리드는 대부분의 균주에 대해 살균 작용을 하는 것으로 나타났습니다.

내성

In vitro 연구 결과 23S rRNA의 점 돌연변이는 리네졸리드 내성과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 임상 사용 중에 반코마이신 내성 Enterococcus faecium이 리네졸리드에 내성을 갖게 된다는 보고가 발표되었습니다. 임상 사용 중에 Staphylococcus aureus (메티실린 내성)이 리네졸리드에 내성을 갖게 된다는 보고가 있습니다. 이러한 균주에서 리네졸리드 내성은 균주의 23S rRNA(2,576번 위치에서 구아닌을 티민으로 치환)의 점 돌연변이와 관련이 있습니다. 23S rRNA 또는 리보솜 단백질(L3 및 L4)을 암호화하는 염색체 유전자의 돌연변이를 통해 옥사졸리디논에 내성을 갖는 균주는 일반적으로 리네졸리드에 교차 내성을 나타냅니다. 또한 메틸트랜스퍼라제 효소에 의해 매개되는 포도상구균의 리네졸리드 내성이 보고되었습니다. 이러한 내성은 포도상구균 사이에서 전달 가능한 플라스미드에 위치한 cfr (클로람페니콜-플로르페니콜) 유전자에 의해 매개됩니다.

다른 항균제와의 상호 작용

In vitro 연구 결과 리네졸리드와 반코마이신, 젠타마이신, 리팜핀, 이미페넴-실라스타틴, 아즈트레오남, 암피실린 또는 스트렙토마이신 사이에 상가 작용 또는 무관심이 나타났습니다.

리네졸리드는 다음 미생물의 대부분의 균주에 대해 in vitro 및 임상 감염에서 활성이 있는 것으로 나타났습니다 [적응증 및 용법 (1) 참조].

그람 양성균

Enterococcus faecium (반코마이신 내성 균주만 해당)

Staphylococcus aureus (메티실린 내성 균주 포함)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

다음 in vitro 데이터가 있지만 임상적 의미는 알 수 없습니다. 다음 박테리아의 90% 이상은 유사한 속의 균주에 대한 리네졸리드 감수성 기준점 이하의 in vitro MIC를 나타냅니다. 이러한 박테리아로 인한 임상 감염 치료에 대한 리네졸리드의 안전성 및 유효성은 적절하고 잘 통제된 임상 시험에서 확립되지 않았습니다.

그람 양성균

Enterococcus faecalis (반코마이신 내성 균주 포함)

Enterococcus faecium (반코마이신 감수성 균주)

Staphylococcus epidermidis (메티실린 내성 균주 포함)

Staphylococcus haemolyticus

비리단스 그룹 연쇄상구균

그람 음성균

Pasteurella multocida

감수성 검사

이 약물에 대한 FDA에서 인정하는 감수성 검사 해석 기준 및 관련 검사 방법 및 품질 관리 표준에 대한 자세한 내용은 다음을 참조하십시오. https://www.fda.gov/STIC.

13 비임상 독성학

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 저해

라인졸리드의 발암 가능성을 평가하기 위한 동물의 평생 연구는 수행되지 않았습니다. 돌연변이 유발성 또는 염색체 이상 유발성은 돌연변이 유발성 검사(Ames 박테리아 역변이 및 CHO 세포 돌연변이), in vitro 비계획적 DNA 합성(UDS) 검사, in vitro 인간 림프구에서의 염색체 이상 검사 및 in vivo 마우스 미세핵 검사를 포함한 일련의 검사에서 발견되지 않았습니다.

라인졸리드는 교미 전 14일부터 임신 7일까지 매일 100mg/kg의 경구 용량으로 투여한 성인 암컷 랫트의 생식력 또는 생식 능력에 영향을 미치지 않았습니다. 예상되는 인간 노출 수준과 거의 같거나 큰 노출(노출 비교는 AUC를 기반으로 함)에서 50mg/kg/일 이상의 용량으로 투여했을 때 성인 수컷 랫트의 생식력과 생식 능력을 가역적으로 감소시켰습니다. 가역적인 생식력 효과는 정자 형성 변화를 통해 매개되었습니다. 영향을 받은 정자는 비정상적으로 형성되고 배향된 미토콘드리아를 포함하고 생존력이 없었습니다. 생식력 감소와 함께 부고환의 상피 세포 비대 및 증식이 관찰되었습니다. 개에서는 유사한 부고환 변화가 관찰되지 않았습니다.

성적으로 성숙한 수컷 랫트에서 어린 시절에 약물에 노출된 경우, 대부분의 성적 발달 기간 동안 라인졸리드로 치료한 후(7일에서 36일까지 50mg/kg/일, 37일에서 55일까지 100mg/kg/일) 생식력이 약간 감소하는 것으로 관찰되었으며, 노출은 3개월에서 11세 사이의 소아 환자에서 관찰된 평균 AUC보다 최대 1.7배 더 컸습니다. 더 짧은 치료 기간(태아에서 초기 신생아 기간(임신 6일에서 출생 후 5일), 신생아 노출(출생 후 5일에서 21일), 또는 청소년 노출(출생 후 22일에서 35일)에 해당하는 노출)에서는 생식력 감소가 관찰되지 않았습니다. 출생 후 22일에서 35일까지 치료한 랫트에서 정자 운동성의 가역적인 감소와 정자 형태의 변화가 관찰되었습니다.

13.2 동물 독성 및/또는 약리학

라인졸리드 독성의 표적 기관은 어린 랫트와 성인 랫트 및 개에서 유사했습니다. 골수 저세포성/혈액 생성 감소, 비장 및 간에서의 골수 외 혈액 생성 감소, 순환 적혈구, 백혈구 및 혈소판 수준 감소를 보여주는 용량 의존적이고 시간 의존적인 골수 억제가 동물 연구에서 관찰되었습니다. 흉선, 림프절 및 비장에서 림프 조직 고갈이 발생했습니다. 일반적으로 림프 조직 소견은 식욕 부진, 체중 감소 및 체중 증가 억제와 관련이 있었으며, 이는 관찰된 효과에 기여했을 수 있습니다.

6개월 동안 라인졸리드를 경구 투여한 랫트에서 80mg/kg/일에서 비가역적인 경미한 좌골 신경 축삭 변성이 관찰되었으며, 3개월 중간 부검에서 이 용량 수준의 수컷 1마리에서도 경미한 좌골 신경 변성이 관찰되었습니다. 관류 고정 조직의 민감한 형태학적 평가를 통해 시신경 변성의 증거를 조사했습니다. 6개월 투여 후 2마리의 수컷 랫트에서 경미한에서 중등도의 시신경 변성이 나타났지만, 발견의 급성적 특성과 비대칭 분포로 인해 약물과의 직접적인 관계는 불확실했습니다. 관찰된 신경 변성은 노화된 랫트에서 보고된 자발적인 단측 시신경 변성과 현미경적으로 유사했으며, 일반적인 배경 변화의 악화일 수 있습니다.

이러한 효과는 일부 인간 피험자에서 관찰된 것과 유사한 노출 수준에서 관찰되었습니다. 혈액 생성 및 림프 조직 효과는 가역적이었지만, 일부 연구에서는 회복 기간 동안 회복이 불완전했습니다.

14 임상 연구

14.1 성인

원내 폐렴

임상적으로 및 방사선학적으로 확인된 원내 폐렴이 있는 성인 환자를 대상으로 무작위 배정, 다기관, 이중맹검 시험에 등록했습니다. 환자는 7일에서 21일 동안 치료를 받았습니다. 한 그룹은 12시간마다 라인졸리드 IV 주사 600mg을 투여받았고, 다른 그룹은 12시간마다 1g의 반코마이신을 정맥 주사로 투여받았습니다. 두 그룹 모두 임상적으로 적응증이 있는 경우 계속 투여할 수 있는 아즈트레오남(1~2g, 8시간마다 정맥 주사)을 동시에 투여받았습니다. 이 연구에는 라인졸리드 치료군 203명과 반코마이신 치료군 193명이 등록되었습니다. 라인졸리드 치료군 122명(60%)과 반코마이신 치료군 103명(53%)이 임상적으로 평가 가능했습니다. 임상적으로 평가 가능한 환자의 치료율은 라인졸리드 치료군에서 57%, 반코마이신 치료군에서 60%였습니다. 인공호흡기 관련 폐렴이 있는 임상적으로 평가 가능한 환자의 치료율은 라인졸리드 치료군에서 47%, 반코마이신 치료군에서 40%였습니다. 치료 전에 병원균이 분리된 대상자를 포함한 수정된 의도적 치료(MITT) 분석은 라인졸리드 치료군 94명과 반코마이신 치료군 83명을 대상으로 했습니다. MITT 분석에서 치료율은 라인졸리드 치료군에서 57%, 반코마이신 치료군에서 46%였습니다. 미생물학적으로 평가 가능한 환자의 병원균별 치료율은 표 12에 제시되어 있습니다.

표 12. 미생물학적으로 평가 가능한 원내 폐렴 성인 환자의 치료 시험 방문 시 치료율

병원균	치료됨
	라인졸리드 n/N (%)	반코마이신 n/N (%)
황색포도상구균	23/38 (61)	14/23 (61)
메티실린 내성 황색포도상구균	13/22 (59)	7/10 (70)
폐렴 연쇄상구균	9/9 (100)	9/10 (90)

복잡한 피부 및 피부 구조 감염

임상적으로 확인된 복잡한 피부 및 피부 구조 감염이 있는 성인 환자를 대상으로 총 10일에서 21일 동안 정맥 주사 후 경구 투여되는 연구 약물을 비교하는 무작위 배정, 다기관, 이중맹검, 이중 가짜약 시험에 등록했습니다. 한 그룹의 환자는 12시간마다 라인졸리드 IV 주사 600mg을 투여받은 후 12시간마다 라인졸리드 정제 600mg을 투여받았고, 다른 그룹은 6시간마다 2g의 옥사실린을 정맥 주사로 투여받은 후 6시간마다 500mg의 디클록사실린을 경구로 투여받았습니다. 임상적으로 적응증이 있는 경우 환자는 아즈트레오남을 동시에 투여받을 수 있습니다. 이 연구에는 라인졸리드 치료군 400명과 옥사실린 치료군 419명이 등록되었습니다. 라인졸리드 치료군 245명(61%)과 옥사실린 치료군 242명(58%)이 임상적으로 평가 가능했습니다. 임상적으로 평가 가능한 환자의 치료율은 라인졸리드 치료군에서 90%, 옥사실린 치료군에서 85%였습니다. 연구 참여 기준을 모두 충족한 대상자를 포함한 수정된 의도적 치료(MITT) 분석은 라인졸리드 치료군 316명과 옥사실린 치료군 313명을 대상으로 했습니다. MITT 분석에서 치료율은 라인졸리드 치료군에서 86%, 옥사실린 치료군에서 82%였습니다. 미생물학적으로 평가 가능한 환자의 병원균별 치료율은 표 13에 제시되어 있습니다.

표 13. 미생물학적으로 평가 가능한 복잡한 피부 및 피부 구조 감염 성인 환자의 치료 시험 방문 시 치료율

병원균	치료됨
	라인졸리드 n/N (%)	옥사실린/디클록사실린 n/N (%)
황색포도상구균	73/83 (88)	72/84 (86)
메티실린 내성 황색포도상구균	2/3 (67)	0/0 (-)
무유산소 연쇄상구균	6/6 (100)	3/6 (50)
A군 연쇄상구균	18/26 (69)	21/28 (75)

메티실린 내성 Staphylococcus aureus (MRSA) 감염 치료에 라인졸리드를 사용한 경험에 대한 별도의 연구가 진행되었습니다. 이 연구는 입원한 성인 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 공개 표지 시험으로, MRSA 감염이 확인되었거나 의심되는 환자를 대상으로 진행되었습니다.

환자 그룹 중 한 그룹은 라인졸리드 I.V. 주사 600mg을 12시간마다 투여받았고, 이후 라인졸리드 정제 600mg을 12시간마다 투여받았습니다. 다른 그룹의 환자는 12시간마다 정맥 주사로 반코마이신 1g을 투여받았습니다. 두 그룹 모두 7일에서 28일 동안 치료를 받았으며, 임상적으로 필요한 경우 아즈트레오남 또는 젠타마이신을 병용 투여할 수 있었습니다. MRSA 피부 및 피부 구조 감염이 있는 미생물학적으로 평가 가능한 환자의 치료 성공률은 라인졸리드 치료 환자의 경우 26/33(79%), 반코마이신 치료 환자의 경우 24/33(73%)이었습니다.

당뇨병성 발 감염

임상적으로 확인된 복잡한 피부 및 피부 구조 감염(“당뇨병성 발 감염”)이 있는 성인 당뇨병 환자를 대상으로 총 14일에서 28일 동안 정맥 주사 또는 경구 투여로 연구 약물을 비교한 무작위 배정(2:1 비율), 다기관, 공개 표지 시험에 등록했습니다. 환자 그룹 중 한 그룹은 라인졸리드 600mg을 12시간마다 정맥 주사 또는 경구 투여받았고, 다른 그룹은 암피실린/술박탐 1.5g에서 3g을 정맥 주사 또는 아목시실린/클라불란산 500mg에서 875mg을 8시간에서 12시간마다 경구 투여받았습니다. 암피실린/술박탐이 판매되지 않는 국가에서는 정맥 주사 요법으로 아목시실린/클라불란산 500mg에서 2g을 6시간마다 사용했습니다. 비교군 환자는 MRSA가 발 감염에서 분리된 경우 반코마이신 1g을 12시간마다 정맥 주사로 투여받을 수도 있었습니다. 감염 부위에서 그람 음성 간균이 분리된 치료 그룹의 환자는 아즈트레오남 1g에서 2g을 8시간에서 12시간마다 정맥 주사로 투여받을 수도 있었습니다. 모든 환자는 당뇨병성 발 감염 치료에 일반적으로 필요한 것처럼 적절한 보조 치료 방법(예: 괴사 조직 제거 및 하중 제거)을 받을 자격이 있었으며, 대부분의 환자가 이러한 치료를 받았습니다. 의도적 치료(ITT) 연구 집단에는 라인졸리드 치료 환자 241명과 비교군 치료 환자 120명이 있었습니다. 라인졸리드 치료 환자 212명(86%)과 비교군 치료 환자 105명(85%)이 임상적으로 평가 가능했습니다. ITT 집단에서 치료 성공률은 라인졸리드 치료 환자의 경우 68.5%(165/241), 비교군 치료 환자의 경우 64%(77/120)였으며, 불확실하거나 누락된 결과가 있는 환자는 실패로 간주되었습니다. 임상적으로 평가 가능한 환자(불확실하거나 누락된 결과가 있는 환자 제외)의 치료 성공률은 라인졸리드 치료 환자의 경우 83%(159/192), 비교군 치료 환자의 경우 73%(74/101)였습니다. 중요한 사후 분석은 감염 부위 또는 혈액에서 그람 양성 병원균이 분리된 라인졸리드 치료 환자 121명과 비교군 치료 환자 60명에 초점을 맞추었으며, 이들은 전체 연구 집단보다 기저 골수염의 증거가 적었고 금지된 항균제를 투여받지 않았습니다. 이 분석에 따르면 치료 성공률은 라인졸리드 치료 환자의 경우 71%(86/121), 비교군 치료 환자의 경우 63%(38/60)였습니다. 위의 분석 중 어느 것도 보조 치료 사용에 대해 조정되지 않았습니다. 미생물학적으로 평가 가능한 환자에 대한 병원균별 치료 성공률은 표 14에 제시되어 있습니다.

표 14. 당뇨병성 발 감염이 있는 미생물학적으로 평가 가능한 성인 환자에 대한 치료 성공 시 방문 시 치료 성공률

병원균	치료 성공
	라인졸리드 n/N (%)	비교군 n/N (%)
Staphylococcus aureus	49/63 (78)	20/29 (69)
메티실린 내성 S. aureus	12/17 (71)	2/3 (67)
Streptococcus agalactiae	25/29 (86)	9/16 (56)

반코마이신 내성 장구균 감염

문헌상 또는 의심되는 반코마이신 내성 장구균 감염이 있는 성인 환자를 대상으로 라인졸리드 고용량(600mg)과 저용량(200mg)을 비교하는 무작위 배정, 다기관, 이중맹검 시험에 등록했습니다. 라인졸리드는 12시간마다 정맥(IV) 또는 경구로 7일에서 28일 동안 투여했습니다. 환자는 아즈트레오남 또는 아미노글리코사이드를 동시에 투여받을 수 있습니다. 고용량 라인졸리드 그룹에 79명, 저용량 라인졸리드 그룹에 66명의 환자가 무작위 배정되었습니다. 기준선에서 문헌상 반코마이신 내성 장구균 감염이 확인된 ITT 모집단은 고용량 그룹에 65명, 저용량 그룹에 52명이었습니다.

기준선에서 문헌상 반코마이신 내성 장구균 감염이 확인된 ITT 모집단에 대한 치료 성공률은 표 15에 감염 원인별로 제시되어 있습니다. 이러한 치료 성공률에는 결과가 누락되었거나 불확실한 환자는 포함되지 않습니다. 치료 성공률은 고용량 그룹이 저용량 그룹보다 높았지만, 0.05 수준에서 통계적으로 유의미한 차이는 없었습니다.

표 15. 기준선에서 문헌상 반코마이신 내성 장구균 감염이 확인된 ITT 성인 환자에 대한 치료 성공 시점의 치료 성공률

감염 원인	치료 성공
	라인졸리드 600mg 12시간마다 n/N (%)	라인졸리드 200mg 12시간마다 n/N (%)
모든 부위	39/58 (67)	24/46 (52)
관련 균혈증이 있는 모든 부위	10/17 (59)	4/14 (29)
원인 불명의 균혈증	5/10 (50)	2/7 (29)
피부 및 피부 구조	9/13 (69)	5/5 (100)
요로	12/19 (63)	12/20 (60)
폐렴	2/3 (67)	0/1 (0)
기타*	11/13 (85)	5/13 (39)
*간 농양, 담도 감염, 괴사성 담낭염, 결장 주위 농양, 췌장염, 카테터 관련 감염 등의 감염 원인을 포함합니다.

14.2 소아 환자

그람 양성균에 의한 감염

안전성 및 유효성 연구는 병원 내 폐렴, 복잡한 피부 및 피부 구조 감염, 메티실린 내성 및 감수성 황색포도상구균 및 반코마이신 내성 장구균 을 포함한 그람 양성균 병원체에 의한 기타 감염의 치료를 위해 소아 환자에서 리네졸리드 사용에 대한 경험을 제공했습니다. 출생부터 11세까지의 소아 환자는 문서화되거나 의심되는 그람 양성균에 의한 감염으로 무작위, 공개, 비교 대조 시험에 등록되었습니다. 환자 그룹 중 하나는 리네졸리드 IV 주사 10mg/kg을 8시간마다 투여받은 후 리네졸리드 현탁액 10mg/kg을 8시간마다 투여받았습니다. 두 번째 그룹은 반코마이신 10mg/kg에서 15mg/kg을 6시간에서 24시간마다 정맥 주사로 투여받았으며, 연령 및 신장 청소율에 따라 달랐습니다. VRE 감염이 확인된 환자는 연구의 세 번째 군에 배치되었으며 리네졸리드 10mg/kg을 8시간마다 정맥 주사 및/또는 경구로 투여받았습니다. 모든 환자는 총 10일에서 28일 동안 치료를 받았으며 임상적으로 적응증이 있는 경우 그람 음성 항균제를 병용 투여할 수 있었습니다. 치료 의도(ITT) 모집단에서 리네졸리드에 무작위 배정된 환자는 206명, 반코마이신에 무작위 배정된 환자는 102명이었습니다. ITT, MITT 및 임상적으로 평가 가능한 환자의 치료율은 표 16에 제시되어 있습니다. 연구가 완료된 후 4일에서 16세까지의 환자 13명이 연구의 VRE 군의 공개 확장에 등록되었습니다. 표 17은 이 연구의 확장에서 반코마이신 내성 장구균 을 포함한 미생물학적으로 평가 가능한 환자에 대한 병원체별 임상 치료율을 제공합니다.

표 16. 전체 모집단 및 기준선 진단별로 치료 의도, 수정된 치료 의도 및 임상적으로 평가 가능한 소아 환자에 대한 치료 시험 방문 시 치료율

모집단	ITT		MITT*		임상적으로 평가 가능
	리네졸리드 n/N (%)	반코마이신 n/N (%)	리네졸리드 n/N (%)	반코마이신 n/N (%)	리네졸리드 n/N (%)	반코마이신 n/N (%)
모든 진단	150/186 (81)	69/83 (83)	86/108 (80)	44/49 (90)	106/117 (91)	49/54 (91)
복잡한 피부 및 피부 구조 감염	61/72 (85)	31/34 (91)	37/43 (86)	22/23 (96)	46/49 (94)	26/27 (96)
병원 내 폐렴	13/18 (72)	11/12 (92)	5/6 (83)	4/4 (100)	7/7 (100)	5/5 (100)
*MITT = 기준선에서 분리된 그람 양성균 병원체가 있는 ITT 환자.

표 17. 그람 양성 병원균으로 인한 감염에 대한 미생물학적으로 평가 가능한 소아 환자의 치료 시험 방문 시 치료율

병원균	미생물학적으로 평가 가능
	Linezolid n/N (%)	Vancomycin n/N (%)
Vancomycin-resistant Enterococcus faecium	6/8 (75)*	0/0 (-)
Staphylococcus aureus	36/38 (95)	23/24 (96)
Methicillin-resistant S. aureus	16/17 (94)	9/9 (100)
Streptococcus pyogenes	2/2 (100)	1/2 (50)
*이 연구의 공개 라벨 연장에 등록된 7명의 환자 데이터를 포함합니다.

16 제공/보관 및 취급 방법

16.2 정제

Linezolid 정제 USP, 600 mg은 한쪽 면에 “AN 777”이 각인되고 다른 쪽 면은 평평한 흰색에서 거의 흰색의 수정된 캡슐 모양의 필름 코팅 정제로 제공됩니다.

다음과 같이 제공됩니다.

20개들이 병:                                      NDC 65162-777-02

30개들이 병:                                      NDC 65162-777-03

100개들이 병:                                    NDC 65162-777-10

16.4 보관 및 취급

20°에서 25°C(68°에서 77°F)에 보관하십시오 [USP 제어 실온 참조]. 빛으로부터 보호하십시오. 병을 단단히 닫아 습기로부터 보호하십시오.

17 환자 상담 정보

중요한 투약 지침

라인졸리드 정제는 음식과 함께 또는 음식 없이 복용할 수 있습니다.

말초 및 시신경병증

라인졸리드 정제를 복용하는 동안 시력 변화가 발생하면 의사에게 알리도록 환자에게 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.2) 참조]

세로토닌 증후군

세로토닌 재흡수 억제제 또는 다른 항우울제 및 오피오이드를 포함한 세로토닌성 약물을 복용하는 경우 의사에게 알리도록 환자에게 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.3) 참조]

혈압 상승을 유발할 수 있는 잠재적 상호 작용

• 고혈압 병력이 있는 경우 의사에게 알리도록 환자에게 알려주십시오.
• 라인졸리드 정제를 복용하는 동안 티라민 함량이 높은 음식이나 음료를 과도하게 섭취하지 않도록 환자에게 알려주십시오. 티라민 함량이 높은 음식에는 숙성 치즈, 발효 또는 건조시킨 고기, 사우어크라우트, 간장, 생맥주, 레드 와인과 같이 숙성, 발효, 절임 또는 훈제를 통해 맛을 개선한 음식이 포함됩니다. 장기간 보관하거나 부적절하게 냉장 보관한 경우 모든 단백질이 풍부한 음식의 티라민 함량이 증가할 수 있습니다.

• 감기약 및 충혈 완화제와 같이 슈도에페드린 염산염 또는 페닐프로판올아민 염산염이 함유된 약물을 복용하는 경우 의사에게 알리도록 환자에게 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.6) 참조]

젖산 산증

라인졸리드 정제를 복용하는 동안 반복적인 메스꺼움이나 구토가 발생하면 의사에게 알리도록 환자에게 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.7) 참조]

경련

발작이나 경련 병력이 있는 경우 의사에게 알리도록 환자에게 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.8) 참조]

횡문근 융해증

근육통, 압통 또는 약화 및 짙은 소변을 포함한 횡문근 융해증의 징후와 증상이 나타나면 의사에게 알리도록 환자에게 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.9) 참조]

저혈당

당뇨병이 있는 경우 의사에게 알리도록 환자에게 알려주십시오. 라인졸리드로 치료받는 경우 발한 및 떨림과 같은 저혈당 반응과 함께 혈당 수치가 낮아질 수 있습니다. 이러한 반응이 발생하면 환자는 적절한 치료를 위해 의사 또는 다른 의료 전문가에게 연락해야 합니다. [경고 및 주의 사항 (5.10) 참조]

저나트륨혈증 및/또는 SIADH

저나트륨혈증 위험이 있는 환자는 혼란, 졸음, 전반적인 약화 및 호흡 곤란을 포함한 저나트륨혈증 및/또는 SIADH의 징후와 증상이 나타나면 의사에게 알리도록 환자에게 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.11) 참조].

항생제 내성

라인졸리드를 포함한 항생제는 박테리아 감염 치료에만 사용해야 합니다. 바이러스 감염(예: 감기)은 치료하지 않습니다. 라인졸리드가 박테리아 감염 치료에 처방된 경우 환자에게 치료 초기에 기분이 나아지는 것이 일반적이지만, 약물은 지시대로 정확하게 복용해야 한다는 것을 알려야 합니다. 복용량을 건너뛰거나 치료 과정을 완료하지 않으면 (1) 즉각적인 치료의 효과가 감소하고 (2) 박테리아가 내성을 개발하여 향후 라인졸리드 또는 다른 항생제로 치료할 수 없게 될 가능성이 높아질 수 있습니다.

설사

설사는 항생제로 인해 발생하는 흔한 문제이며, 일반적으로 항생제를 중단하면 사라집니다. 항생제 치료를 시작한 후, 환자는 항생제 마지막 복용 후 2개월 이상 지나서도 물기가 많고 피가 섞인 대변(복통과 발열이 동반될 수 있음)이 발생할 수 있습니다. 이러한 증상이 나타나면 환자는 가능한 한 빨리 의사에게 연락해야 합니다. [경고 및 주의 사항 (5.5) 참조]

불임

라인졸리드 정제는 남성의 생식 능력을 가역적으로 손상시킬 수 있다는 것을 남성 환자에게 알려주십시오. [특정 인구 집단에서의 사용 (8.3) 참조]

이 제품의 라벨이 업데이트되었을 수 있습니다. 최신 처방 정보는 www.amneal.com을 방문하십시오.

제조사:

Amneal Pharmaceuticals Pvt. Ltd.

Ahmedabad 382220, INDIA

판매원:

Amneal Pharmaceuticals LLC

Bridgewater, NJ 08807

Rev. 09-2024-11

주요 디스플레이 패널

NDC 65162-777-02

Linezolid 정제, 600 mg

20 정

Amneal Pharmaceuticals LLC

Tags: 50S 리보솜 소단위간단한 피부 및 피부 구조 감염 당뇨병성 발 감염 반코마이신 내성 장구균(VRE) 감염 병원성 폐렴 복잡한 피부 및 피부 구조 감염(골수염 제외) 지역사회 획득 폐렴

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