의약품 제조업체: Waylis Therapeutics LLC (Updated: 2025-01-08)
제품에 대한 경고(BOXED WARNING)
경고
LEUKERAN (클로람부실)은 골수 기능을 심각하게 억제할 수 있습니다. 클로람부실은 사람에게 발암성이 있습니다. 클로람부실은 사람에게 돌연변이원성 및 기형발생 가능성이 높습니다. 클로람부실은 사람에게 불임을 유발합니다 (경고 및 주의사항 참조).
설명
LEUKERAN (chlorambucil)은 Everett et al. 에 의해 처음 합성되었습니다. 이는 선택된 인간 신생물 질환에 효과가 있는 것으로 밝혀진 질소 머스타드 유형의 이작용성 알킬화제입니다.
Chlorambucil의 화학명은 4-[bis(2-chlorethyl)amino]benzenebutanoic acid이며 다음과 같은 구조식을 갖습니다.
Chlorambucil은 물에서 가수분해되며 pKa는 5.8입니다.
LEUKERAN (chlorambucil)은 경구 투여용 정제 형태로 제공됩니다. 각 필름 코팅 정제는 2mg의 chlorambucil과 불활성 성분인 콜로이드성 이산화규소, 히프로멜로스, 락토스(무수), 마크로골/PEG 400, 미결정 셀룰로오스, 적색 산화철, 스테아르산, 이산화티타늄, 황색 산화철을 함유하고 있습니다.
임상약리학
작용 기전
방향족 질소 머스타드 유도체인 Chlorambucil은 알킬화제입니다. Chlorambucil은 DNA 복제를 방해하고 세포질 p53의 축적과 이후 세포사멸 촉진제인 Bax의 활성화를 통해 세포 사멸을 유도합니다.
약동학
LEUKERAN 0.2mg/kg을 단회 경구 투여받은 12명의 환자를 대상으로 한 연구에서 용량 조정 평균(±SD) 혈장 chlorambucil Cmax는 492 ± 160ng/mL, AUC는 883 ± 329ng·h/mL, 평균 제거 반감기(t½)는 1.3 ± 0.5시간, Tmax는 0.83 ± 0.53시간이었습니다. 주요 대사체인 phenylacetic acid mustard(PAAM)의 경우 용량 조정 평균(±SD) 혈장 Cmax는 306 ± 73ng/mL, AUC는 1204 ± 285ng·h/mL, 평균 t½는 1.8 ± 0.4시간, Tmax는 1.9 ± 0.7시간이었습니다.
0.6~1.2mg/kg을 단회 경구 투여한 후 최대 혈장 chlorambucil 수치(Cmax)는 1시간 이내에 도달하며 모약물의 최종 제거 반감기(t½)는 약 1.5시간으로 추정됩니다.
흡수: Chlorambucil은 위장관에서 빠르고 완전하게 (>70%) 흡수됩니다. Chlorambucil의 빠르고 예측 가능한 흡수와 일치하게, 15~70mg의 경구 투여 후 chlorambucil의 혈장 약동학에서 개인 간 변동성은 비교적 작은 것으로 나타났습니다(환자 내 변동성 2배, AUC에서 환자 간 변동성 2~4배). Chlorambucil의 흡수는 음식 섭취 후 감소합니다. 10명의 환자를 대상으로 한 연구에서 음식 섭취는 중앙값 Tmax를 2배 증가시켰고 용량 조정 Cmax 및 AUC 값을 각각 55% 및 20% 감소시켰습니다.
분포: 만성 림프구성 백혈병 환자 11명에게 chlorambucil 0.2mg/kg을 단회 경구 투여한 후 겉보기 분포 용적은 평균 0.31L/kg이었습니다. Chlorambucil과 그 대사체는 혈장 및 조직 단백질에 광범위하게 결합합니다. 시험관 내에서 chlorambucil은 혈장 단백질, 특히 알부민에 99% 결합합니다. Chlorambucil의 뇌척수액 수치는 확인되지 않았습니다.
대사: Chlorambucil은 주로 항암 활성을 가진 phenylacetic acid mustard로 간에서 광범위하게 대사됩니다. Chlorambucil과 그 주요 대사체는 산화 분해되어 monohydroxy 및 dihydroxy 유도체가 됩니다.
배설: 방사성 표지된 chlorambucil(14C)을 단회 투여한 후 방사능의 약 20~60%가 24시간 후 소변으로 배출됩니다. 다시 말하지만, 소변 방사능의 1% 미만이 chlorambucil 또는 phenylacetic acid mustard 형태입니다.
적응증 및 용법
LEUKERAN (chlorambucil)은 만성 림프구성 백혈병, 림프육종, 거대 여포성 림프종 및 호지킨 질환을 포함한 악성 림프종의 치료에 사용됩니다. 이 약물은 어떤 질환에서도 치료 효과가 없지만 임상적으로 유용한 증상 완화를 가져올 수 있습니다.
금기사항
클로람부실은 이 약에 대해 이전에 내성이 있었던 질병 환자에게는 사용해서는 안 됩니다. 클로람부실에 과민증이 있었던 환자에게는 이 약을 투여해서는 안 됩니다.
클로람부실과 다른 알킬화제 사이에는 교차 과민증(피부 발진)이 있을 수 있습니다.
경고
클로람부실의 발암성 때문에 만성 림프구성 백혈병 또는 악성 림프종 이외의 질환 환자에게는 투여해서는 안 됩니다. 클로람부실을 악성 및 비악성 질환 치료에 사용했을 때 경련, 불임, 백혈병 및 이차 악성 종양이 관찰되었습니다.
클로람부실 치료 후 악성 및 비악성 질환 환자 모두에서 급성 백혈병이 발생했다는 많은 보고가 있습니다. 많은 경우, 이러한 환자들은 다른 화학 요법제 또는 어떤 형태의 방사선 치료도 받았습니다. 사람에게서 클로람부실 유도 백혈병 또는 암의 위험을 정량화하는 것은 불가능합니다. 클로람부실(및 기타 알킬화제)을 투여받은 환자에서 발생하는 백혈병에 대한 발표된 보고서를 평가한 결과, 백혈병 발생 위험은 치료의 만성화와 누적 용량이 클수록 증가하는 것으로 나타났습니다. 그러나 이차 악성 종양 유발 위험이 없는 누적 용량을 정의하는 것은 불가능했습니다. 클로람부실 치료의 잠재적 이점은 이차 악성 종양 유발 가능성에 대한 위험과 개별적으로 비교 평가해야 합니다.
클로람부실은 사람에게 염색분체 또는 염색체 손상을 일으키는 것으로 나타났습니다. 클로람부실을 투여받은 남녀 모두에서 가역적 및 영구적 불임이 관찰되었습니다.
사춘기 전 및 사춘기 남성에게 클로람부실을 투여했을 때 불임 발생률이 높은 것으로 보고되었습니다. 성인 남성에서도 장기간 또는 영구적인 무정자증이 관찰되었습니다. 클로람부실로 인한 생식선 기능 장애에 대한 대부분의 보고는 남성과 관련이 있지만, 알킬화제로 인한 여성의 무월경 유발은 잘 알려져 있으며 클로람부실은 무월경을 유발할 수 있습니다. 클로람부실을 포함한 병용 화학 요법으로 치료받은 악성 림프종 여성의 난소에 대한 부검 연구 결과, 다양한 정도의 섬유증, 혈관염 및 원시 난포 고갈이 나타났습니다.
다형 홍반, 독성 표피 괴사 또는 스티븐스-존슨 증후군으로 진행되는 드문 피부 발진 사례가 보고되었습니다. 피부 반응이 나타나는 환자에게는 클로람부실을 즉시 중단해야 합니다.
임신
클로람부실은 임산부에게 투여하면 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 임신 첫 3개월 동안 어머니가 클로람부실을 투여받은 2명의 자녀에게서 일측성 신장 무형성이 관찰되었습니다. 클로람부실을 투여받은 랫트의 태아에서 신장 결손을 포함한 비뇨생식기 기형이 발견되었습니다. 임산부에 대한 적절하고 잘 통제된 연구는 없습니다. 임신 중에 이 약을 사용하거나 이 약을 복용하는 동안 임신이 되면 환자에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려야 합니다. 임신 가능성이 있는 여성은 임신을 피하도록 조언해야 합니다.
주의사항
일반
많은 환자들이 치료 중 서서히 진행되는 림프구 감소증을 경험합니다. 림프구 수는 일반적으로 약물 치료 종료 후 정상 수치로 빠르게 회복됩니다. 대부분의 환자들은 치료 3주 후 어느 정도의 호중구 감소증을 경험하며, 이는 마지막 투여 후 최대 10일까지 지속될 수 있습니다. 그 후 호중구 수는 일반적으로 빠르게 정상으로 회복됩니다. 중증 호중구 감소증은 용량과 관련이 있으며, 일반적으로 연속 투여 요법으로 총 6.5mg/kg 이상의 용량을 투여받은 환자에게서만 발생합니다. 연속 용량 요법을 받는 모든 환자의 약 4분의 1과 8주 이내에 이 용량을 투여받는 환자의 3분의 1은 중증 호중구 감소증이 발생할 것으로 예상됩니다.
호중구 수 감소의 첫 징후가 나타났다고 해서 클로람부실을 중단할 필요는 없지만, 호중구 수 감소가 마지막 투여 후 10일까지 지속될 수 있으며, 총 용량이 6.5mg/kg에 가까워짐에 따라 돌이킬 수 없는 골수 손상의 위험이 있다는 점을 기억해야 합니다. 백혈구 또는 혈소판 수치가 정상치 이하로 떨어지면 클로람부실 용량을 줄여야 하며, 더 심각한 감소에는 투여를 중단해야 합니다.
골수가 손상되기 쉬운 상태이므로, 방사선 치료 또는 화학 요법의 완전한 과정 후 4주 이내에는 클로람부실을 최대 용량으로 투여해서는 안 됩니다. 치료 시작 전에 골수 질환으로 인해 백혈구 또는 혈소판 수치가 감소된 경우, 감소된 용량으로 치료를 시작해야 합니다.
지속적으로 낮은 호중구 및 혈소판 수치 또는 말초 림프구 증가증은 골수 침윤을 시사합니다. 골수 검사로 확인되면 클로람부실의 1일 용량은 0.1mg/kg을 초과해서는 안 됩니다. 클로람부실은 골수 억제 작용을 제외하고는 위장관 부작용이나 기타 독성 증거가 비교적 없는 것으로 보입니다. 사람의 경우, 20mg 이상의 단회 경구 용량은 메스꺼움과 구토를 유발할 수 있습니다.
신증후군 어린이와 고용량 펄스 클로람부실을 투여받는 환자는 발작 위험이 증가할 수 있습니다. 잠재적으로 발작을 유발할 수 있는 모든 약물과 마찬가지로, 발작 장애 또는 두부 외상의 병력이 있거나 다른 잠재적으로 발작을 유발할 수 있는 약물을 복용하는 환자에게 클로람부실을 투여할 때는 주의해야 합니다.
면역 저하 환자에게 생백신을 투여해서는 안 됩니다.
환자 정보
환자에게 클로람부실의 주요 독성은 과민증, 약물 발열, 골수억제, 간독성, 불임, 발작, 위장 독성 및 이차 악성 종양과 관련이 있다는 것을 알려야 합니다. 환자는 절대 의사의 감독 없이 약물을 복용해서는 안 되며, 피부 발진, 출혈, 발열, 황달, 지속적인 기침, 발작, 메스꺼움, 구토, 무월경 또는 비정상적인 덩어리/종괴가 발생하면 의사와 상담해야 합니다. 임신 가능성이 있는 여성은 임신을 피하도록 조언해야 합니다.
검사실 검사
치료 중 생명을 위협하는 골수 손상을 피하기 위해 환자를 주의 깊게 관찰해야 합니다. 헤모글로빈 수치, 총 백혈구 수 및 분화 백혈구 수, 정량적 혈소판 수를 확인하기 위해 매주 혈액 검사를 실시해야 합니다. 또한, 치료 첫 3~6주 동안에는 매주 완전 혈구 수 검사 후 3일 또는 4일마다 백혈구 수를 측정하는 것이 좋습니다. Galton 등은 환자를 추적 관찰할 때 체중, 체온, 비장 크기 등과 동시에 혈액 수치를 차트에 표시하는 것이 도움이 된다고 제안했습니다. 치료 중 2주 이상 혈액학적 및 임상 검사를 받지 않도록 하는 것은 위험한 것으로 간주됩니다.
수유
이 약물이 모유로 배설되는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 많은 약물이 모유로 배설되고 클로람부실로 인해 수유 중인 유아에게 심각한 부작용이 발생할 가능성이 있으므로, 어머니에게 약물의 중요성을 고려하여 수유를 중단할지 또는 약물을 중단할지 결정해야 합니다.
노인 사용
클로람부실에 대한 임상 연구에는 65세 이상의 피험자 수가 충분하지 않아 젊은 피험자와 반응이 다른지 여부를 확인할 수 없었습니다. 다른 보고된 임상 경험에서는 노인과 젊은 환자 간의 반응에 차이가 확인되지 않았습니다. 일반적으로 노인 환자의 경우 용량 선택은 신중해야 하며, 간, 신장 또는 심장 기능 저하 및 동반 질환 또는 기타 약물 치료의 빈도가 더 높다는 점을 고려하여 일반적으로 용량 범위의 하한에서 시작해야 합니다.
신장 기능 장애 환자에서의 사용: 신장 기능 장애가 클로람부실 배설에 미치는 영향은 공식적으로 연구되지 않았습니다. 변하지 않은 클로람부실과 그 주요 활성 대사체인 페닐아세트산 머스타드의 신장 배설은 투여 용량의 1% 미만을 차지합니다. 또한, 클로람부실을 투여받은 2명의 투석 환자에게는 용량 조절이 필요하지 않았습니다. 따라서 신장 기능 장애는 클로람부실의 배설에 큰 영향을 미치지 않을 것으로 예상됩니다.
간 기능 장애 환자에서의 사용: 간 기능 장애 환자에 대한 공식적인 연구는 수행되지 않았습니다. 클로람부실은 주로 간에서 대사되므로, 간 기능 장애 환자는 독성에 대해 면밀히 관찰해야 하며, LEUKERAN으로 치료받는 간 기능 장애 환자의 경우 용량 감소를 고려해야 합니다(용법 및 용량 참조).
유해사례
의심되는 이상 반응 보고는 Waylis Therapeutics LLC 무료 전화 1-888-514-4727 또는 FDA 1-800-FDA-1088 또는 www.fda.gov/medwatch로 연락하십시오.
혈액학적
가장 흔한 부작용은 골수억제, 빈혈, 백혈구 감소증, 호중구 감소증, 혈소판 감소증 또는 전혈구 감소증입니다. 골수억제는 빈번하게 발생하지만, 클로람부실을 충분히 일찍 중단하면 대개 가역적입니다. 그러나 비가역적인 골수 부전이 보고되었습니다.
중추신경계(CNS)
진전, 근육 경련, 근간대성 경련, 혼돈, 불안, 운동실조, 이완성 마비 및 환각이 클로람부실의 드문 부작용으로 보고되었으며, 약물 중단 시 해소됩니다. 드물게 소아 및 성인 모두에서 치료적 일일 용량과 펄스 투여 요법 모두에서, 그리고 급성 과다 복용 시(주의사항: 일반 참조) 국소적 및/또는 전반적인 발작이 발생한 것으로 보고되었습니다.
피부과적
최초 또는 그 이후 투여 후 두드러기 및 혈관 신경성 부종과 같은 알레르기 반응이 보고되었습니다. 피부 과민증(드물게 다형 홍반, 독성 표피 괴사 및 스티븐스-존슨 증후군으로 진행되는 피부 발진에 대한 보고 포함)이 보고되었습니다(경고 참조).
과량 투여
가역적인 범혈구감소증은 chlorambucil의 우의적인 과다 복용의 주요 소견이었습니다.
불안정한 행동 및 운동 실조에서 다발성 대발작에 이르는 신경독성 또한 발생했습니다. 알려진 해독제가 없으므로 혈액상을 면밀히 모니터링하고 필요한 경우 적절한 수혈과 함께 일반적인 지지 요법을 시행해야 합니다. Chlorambucil은 투석되지 않습니다.
마우스에서 경구 LD50 단일 용량은 123mg/kg입니다. 쥐에서 12.5mg/kg의 chlorambucil 단일 복강 내 투여는 전형적인 질소 머스타드 효과를 나타냅니다. 여기에는 장 점막 및 림프 조직의 위축, 4일째에 최대가 되는 심각한 림프구 감소증, 빈혈 및 혈소판 감소증이 포함됩니다. 이 용량 후 동물은 3일 이내에 회복되기 시작하고 약 1주일 후에는 정상으로 보이지만 골수는 약 3주 동안 완전히 정상화되지 않을 수 있습니다. 18.5mg/kg의 복강 내 투여는 경련 발생으로 쥐의 약 50%를 사망시킵니다. 쥐에게 단일 용량으로 최대 50mg/kg을 경구 투여했으며 회복되었습니다. 이러한 용량은 서맥, 과도한 타액 분비, 혈뇨, 경련 및 호흡 기능 장애를 유발합니다.
용법 및 용량
일반적인 경구 용량은 필요에 따라 3~6주 동안 매일 체중 kg당 0.1~0.2mg입니다. 이는 일반적인 환자의 경우 하루 4~10mg에 해당합니다. 1일 전체 용량은 한 번에 투여할 수 있습니다. 이러한 용량은 치료 개시 또는 단기 치료 과정에 대한 것입니다. 용량은 환자의 반응에 따라 신중하게 조절해야 하며, 백혈구 수가 급격히 감소하는 즉시 감량해야 합니다. 호지킨병 환자는 일반적으로 매일 체중 kg당 0.2mg이 필요한 반면, 다른 림프종 또는 만성 림프구성 백혈병 환자는 일반적으로 매일 체중 kg당 0.1mg만 필요합니다. 골수의 림프구 침윤이 있거나 골수가 저형성인 경우, 1일 용량은 체중 kg당 0.1mg(일반적인 환자의 경우 약 6mg)을 초과해서는 안 됩니다. 클로람부실의 간헐적, 격주 또는 월 1회 펄스 용량을 사용하는 만성 림프구성 백혈병 치료를 위한 대체 일정이 보고되었습니다. 클로람부실의 간헐적 일정은 체중 kg당 0.4mg의 초기 단일 용량으로 시작합니다. 림프구 증가증 또는 독성이 관찰될 때까지 용량은 일반적으로 체중 kg당 0.1mg씩 증가합니다. 그 후 용량은 경미한 혈액학적 독성을 유발하도록 수정됩니다. 만성 림프구성 백혈병에 대한 격주 또는 월 1회 클로람부실 투여 일정의 반응률은 이전에 매일 투여로 보고된 것과 유사하거나 더 우수하며, 혈액학적 독성은 매일 클로람부실을 사용하는 연구에서 발생한 것보다 적거나 같다고 생각됩니다.
방사선 및 세포독성 약물은 골수를 손상에 더 취약하게 만들며, 클로람부실은 완전한 방사선 치료 또는 화학 요법 과정 4주 이내에 특히 주의하여 사용해야 합니다. 그러나 골수에서 멀리 떨어진 고립된 병소에 대한 소량의 완화 방사선은 일반적으로 호중구 및 혈소판 수를 감소시키지 않습니다. 이러한 경우 클로람부실은 일반적인 용량으로 투여할 수 있습니다.
현재 단기 치료 과정이 지속적인 유지 요법보다 안전하다고 생각되지만, 두 가지 방법 모두 효과적이었습니다. 실제로 완화 상태에 있으며 더 이상의 약물이 즉시 필요하지 않은 환자에게 지속적인 치료가 “유지”의 모양을 줄 수 있다는 것을 인식해야 합니다. 유지 용량을 사용하는 경우 체중 kg당 0.1mg을 초과해서는 안 되며, 체중 kg당 0.03mg만큼 낮을 수도 있습니다. 전형적인 유지 용량은 혈액 수치 상태에 따라 하루 2mg~4mg 또는 그 이하입니다. 따라서 최대 조절이 달성된 후 약물을 중단하는 것이 바람직할 수 있습니다. 재발 시 재개되는 간헐적 치료는 지속적인 치료만큼 효과적일 수 있기 때문입니다.
항암제의 적절한 취급 및 폐기 절차를 사용해야 합니다. 이 주제에 대한 여러 지침이 발표되었습니다.1-4 지침에서 권장하는 모든 절차가 필요하거나 적절하다고 일반적으로 동의하는 것은 아닙니다.
특정 집단
간 손상: 간 손상이 있는 환자는 독성에 대해 면밀히 모니터링해야 합니다. 클로람부실은 주로 간에서 대사되므로, LEUKERAN으로 치료받는 간 손상 환자의 경우 용량 감소를 고려할 수 있습니다. 그러나 간 손상 환자에 대한 데이터가 충분하지 않아 특정 용량 권장 사항을 제공할 수 없습니다.
공급 형태
LEUKERAN은 갈색의 필름 코팅된 원형 양면볼록 정제로, 2 mg의 chlorambucil을 함유하고 있으며, 어린이 안전 캡이 있는 호박색 유리병에 포장되어 있습니다. 한쪽 면에는 “GX EG3”가, 다른 한쪽 면에는 “L”이 각인되어 있습니다.
25정 병 (NDC 80725-610-25)
2° to 8°C (36° to 46°F)의 냉장 보관하십시오.
참고문헌
1. NIOSH Alert: Preventing occupational exposures to antineoplastic and other hazardous drugs in healthcare settings. 2004. U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Centers for Disease Control and Prevention, National Institute for Occupational Safety and Health, DHHS (NIOSH) Publication No. 2004-165.
2. OSHA Technical Manual, TED 1-0.15A, Section VI: Chapter 2. Controlling Occupational Exposure to Hazardous Drugs. OSHA, 1999. http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html
3. American Society of Health-System Pharmacists. ASHP guidelines on handling hazardous drugs. Am J Health-Syst Pharm. (2006) 63:1172-1193.
4. Polovich, M., White, J. M., & Kelleher, L.O. (eds.) 2005. Chemotherapy and biotherapy guidelines and recommendations for practice (2nd. ed.) Pittsburgh, PA: Oncology Nursing Society.
미분류 섹션
판매원: Waylis Therapeutics LLC
Wixom, MI 48393
독일 제조
Rev. 02/2023
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주요 표시 패널
NDC 80725-610-25
LEUKERAN®
(chlorambucil) 정제
2 mg
25정
정제 1정당 chlorambucil 2 mg 함유.
처방전 의약품.
Leukeran 2mg 25정 포장
Leukeran 2mg 25정 라벨