의약품 제조업체: Merck Sharp & Dohme LLC (Updated: 2024-08-07)

Tags: PD-1

처방 정보의 주요 내용

이러한 주요 사항에는 KEYTRUDA를 안전하고 효과적으로 사용하기 위해 필요한 모든 정보가 포함되어 있지 않습니다. KEYTRUDA에 대한 전체 처방 정보를 참조하십시오.

KEYTRUDA® (pembrolizumab) injection, for intravenous use
Initial U.S. Approval: 2014

최근 주요 변경 사항

적응증 및 용법 (1)	06/2024
용량 및 투여 (2)	06/2024
경고 및 주의사항 (5)	03/2024

INDICATIONS AND USAGE

KEYTRUDA는 프로그래밍된 세포 사멸 수용체-1(PD-1) 차단 항체로 다음과 같은 경우에 사용하도록 승인되었습니다.

흑색종

절제 불가능 또는 전이성 흑색종 환자 치료에 사용 (1.1)
완전 절제술을 받은 성인 및 소아(12세 이상)의 IIB, IIC 또는 III기 흑색종의 보조 치료에 사용 (1.1)

비소세포폐암(NSCLC)

EGFR 또는 ALK 유전자 돌연변이가 없는 전이성 비편평 NSCLC 환자의 1차 치료제로서 페메트렉세드 및 백금 기반 화학 요법과 병용 (1.2)
전이성 편평 NSCLC 환자의 1차 치료제로서 카보플라틴 및 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 단백질 결합 제제와 병용 (1.2)
FDA 승인 검사를 통해 확인된 바와 같이 PD-L1[종양 비율 점수(TPS) ≥1%]을 발현하고 EGFR 또는 ALK 유전자 돌연변이가 없는 NSCLC 환자의 1차 치료제로서 단독 사용하며 다음 조건을 충족하는 경우:
- 수술적 절제 또는 근치적 화학 방사선 요법의 대상이 아닌 III기 환자이거나
- 전이성 환자인 경우 (1.2, 2.1)
FDA 승인 검사를 통해 확인된 바와 같이 PD-L1(TPS ≥1%)을 발현하는 종양이 있는 전이성 NSCLC 환자로서 백금 기반 화학 요법 시행 중 또는 이후 질병이 진행된 경우 단독 사용. EGFR 또는 ALK 유전자 돌연변이가 있는 환자는 KEYTRUDA를 투여받기 전에 이러한 돌연변이에 대한 FDA 승인 요법을 시행하는 동안 질병이 진행되었어야 함 (1.2, 2.1)
절제 가능한 NSCLC(종양 ≥4cm 또는 림프절 양성) 환자의 치료를 위해 백금 기반 화학 요법과 병용하여 수술 전 보조 요법으로 사용하고, 수술 후 보조 요법으로 단독 사용하여 계속 치료 (1.2)
IB기(T2a ≥4cm), II기 또는 IIIA기 NSCLC 성인 환자의 절제 및 백금 기반 화학 요법 후 보조 요법으로 단독 사용 (1.2)

두경부 편평 세포 암종(HNSCC)

전이성 또는 절제 불가능한 재발성 HNSCC 환자의 1차 치료제로서 백금 및 FU와 병용 (1.3)
FDA 승인 검사를 통해 확인된 바와 같이 PD-L1[복합 양성 점수(CPS) ≥1]을 발현하는 종양이 있는 전이성 또는 절제 불가능한 재발성 HNSCC 환자의 1차 치료제로서 단독 사용 (1.3, 2.1)
백금 기반 화학 요법 시행 중 또는 이후 질병이 진행된 재발성 또는 전이성 HNSCC 환자의 치료제로서 단독 사용 (1.3)

전형적 호지킨 림프종(cHL)

재발성 또는 불응성 cHL 성인 환자 치료에 사용 (1.4)
불응성 cHL 또는 2가지 이상의 치료법 이후 재발한 cHL 소아 환자 치료에 사용 (1.4)

원발성 종격동 거대 B세포 림프종(PMBCL)

불응성 PMBCL이 있거나 2가지 이상의 이전 치료법 이후 재발한 성인 및 소아 환자 치료에 사용 (1.5)
사용 제한: KEYTRUDA는 긴급한 종양 감량 요법이 필요한 PMBCL 환자의 치료에는 권장되지 않습니다.

요로상피암

국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 성인 환자 치료를 위해 엔포투맙 베도틴과 병용 (1.6)
다음과 같은 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자 치료를 위해 단독 사용:
- 백금 기반 화학 요법을 받을 수 없는 환자이거나
- 백금 기반 화학 요법 시행 중 또는 이후 또는 백금 기반 화학 요법을 이용한 수술 전 또는 수술 후 보조 요법을 받은 후 12개월 이내에 질병이 진행된 환자인 경우 (1.6)
방광 절제술을 받을 수 없거나 받지 않기로 한 BCG(Bacillus Calmette-Guerin) 불응성 고위험 비근침습성 방광암(NMIBC)으로 유두상 종양의 유무에 관계없이 상피내암(CIS)이 있는 환자 치료를 위해 단독 사용 (1.6)

고도マイクロサテライト 불안정성 또는 미스매치 복구 결핍 암

FDA 승인 검사를 통해 확인된 바와 같이 이전 치료 후 질병이 진행되었고 만족스러운 다른 치료 옵션이 없는 절제 불가능 또는 전이성 고도マイクロサテライト 불안정성(MSI-H) 또는 미스매치 복구 결핍(dMMR) 고형 종양 성인 및 소아 환자 치료에 사용 (1.7, 2.1)

고도マイクロサテライト 불안정성 또는 미스매치 복구 결핍 대장암(CRC)

FDA 승인 검사를 통해 확인된 바와 같이 절제 불가능 또는 전이성 MSI-H 또는 dMMR 대장암(CRC) 환자 치료에 사용 (1.8, 2.1)

위암

FDA 승인 검사를 통해 확인된 바와 같이 PD-L1(CPS ≥1)을 발현하는 종양이 있는 국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 HER2 양성 위 또는 위식도 접합부(GEJ) 선암 성인 환자의 1차 치료제로서 트라스투주맙, 플루오로피리미딘 및 백금 기반 화학 요법과 병용.1 (1.9)
국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 HER2 음성 위 또는 위식도 접합부(GEJ) 선암 성인 환자의 1차 치료제로서 플루오로피리미딘 및 백금 기반 화학 요법과 병용 (1.9)

식도암

수술적 절제 또는 근치적 화학방사선 요법이 적합하지 않은 국소 진행성 또는 전이성 식도암 또는 위식도 접합부암(GEJ)(GEJ 위 1~5cm에 위치한 종양) 환자 치료:
- 백금 및 플루오로피리미딘 기반 화학 요법과 병용, 또는
- FDA 승인 검사를 통해 PD-L1(CPS ≥10)을 발현하는 것으로 확인된 편평 세포 조직학적 종양이 있는 환자의 경우 하나 이상의 이전 전신 요법 라인 후 단일 제제로서. (1.10, 2.1)

자궁경부암

FIGO 2014 병기 III-IVA 자궁경부암 환자 치료를 위해 화학방사선 요법과 병용. (1.11)
FDA 승인 검사를 통해 PD-L1(CPS ≥1)을 발현하는 것으로 확인된 지속성, 재발성 또는 전이성 자궁경부암 환자 치료를 위해 베바시주맙 병용 또는 비병용 화학 요법과 병용. (1.11, 2.1)
FDA 승인 검사를 통해 PD-L1(CPS ≥1)을 발현하는 것으로 확인된 화학 요법 후 질환이 진행된 재발성 또는 전이성 자궁경부암 환자 치료를 위한 단일 제제로서. (1.11, 2.1)

간세포암(HCC)

PD-1/PD-L1 함유 요법 이외의 이전 전신 요법을 받은 B형 간염으로 인한 HCC 환자 치료. (1.12)

담도암(BTC)

국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 담도암 환자 치료를 위해 젬시타빈 및 시스플라틴과 병용. (1.13)

메르켈 세포 암종(MCC)

재발성 국소 진행성 또는 전이성 메르켈 세포 암종을 앓고 있는 성인 및 소아 환자 치료. (1.14)

신세포암(RCC)

진행성 RCC 성인 환자의 1차 치료를 위해 액시티닙과 병용. (1.15)
진행성 RCC 성인 환자의 1차 치료를 위해 렌바티닙과 병용. (1.15)
신장 절제술 후 또는 신장 절제술 및 전이성 병변 절제술 후 재발 위험이 중간-고위험 또는 고위험인 RCC 환자의 보조 요법. (1.15)

자궁내막암

원발성 진행성 또는 재발성 자궁내막암 성인 환자 치료를 위해 카보플라틴 및 파클리탁셀과 병용한 후 KEYTRUDA를 단일 제제로 투여. (1.16)
FDA 승인 검사를 통해 불일치 복구 가능(pMMR) 또는 MSI-H가 아닌 것으로 확인된 진행성 자궁내막암 성인 환자 중 이전 전신 요법 후 질환이 진행되었고 치료적 수술 또는 방사선 요법의 대상이 아닌 환자 치료를 위해 렌바티닙과 병용. (1.16, 2.1)
FDA 승인 검사를 통해 MSI-H 또는 dMMR로 확인된 진행성 자궁내막암 성인 환자 중 이전 전신 요법 후 질환이 진행되었고 치료적 수술 또는 방사선 요법의 대상이 아닌 환자 치료를 위한 단일 제제로서. (1.16, 2.1)

높은 종양 돌연변이 부담(TMB-H) 암

FDA 승인 검사를 통해 확인된 바와 같이 높은 종양 돌연변이 부담(TMB-H)[≥10 mutations/megabase (mut/Mb)]을 가진 절제 불가능 또는 전이성 고형 종양을 앓고 있는 성인 및 소아 환자 중 이전 치료 후 질환이 진행되었고 만족스러운 다른 치료 옵션이 없는 환자 치료.1 (1.17, 2.1)
사용 제한: TMB-H 중추 신경계 암을 앓고 있는 소아 환자에 대한 KEYTRUDA의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다.

피부 편평 세포 암종(cSCC)

재발성 또는 전이성 cSCC 또는 수술이나 방사선으로 치료할 수 없는 국소 진행성 cSCC 환자 치료. (1.18)

삼중 음성 유방암(TNBC)

고위험 조기 TNBC 환자 치료를 위해 화학 요법과 병용하여 수술 전 보조 요법으로 사용하고, 수술 후 보조 요법으로 단일 제제로 계속 투여. (1.19)
FDA 승인 검사를 통해 PD-L1(CPS ≥10)을 발현하는 것으로 확인된 국소 재발성 절제 불가능 또는 전이성 TNBC 환자 치료를 위해 화학 요법과 병용. (1.19, 2.1)

성인의 전형적 호지킨 림프종 및 성인의 원발성 종격동 대세포 B 세포 림프종: 6주마다 400mg의 추가 용량 요법

성인의 전형적 호지킨 림프종 및 원발성 종격동 대세포 B 세포 림프종에 대해 6주마다 400mg의 추가 권장 용량으로 사용.2 (1.20, 2.2)

1 이 적응증은 종양 반응률 및 반응 지속 기간에 근거한 신속 승인 하에 승인되었습니다. 이 적응증에 대한 지속적인 승인은 확증 임상시험에서 임상적 이점의 검증 및 설명에 따라 달라질 수 있습니다.

2 이 적응증은 약동학적 데이터, 노출과 유효성 간의 관계, 노출과 안전성 간의 관계에 근거한 신속 승인 하에 승인되었습니다. 이 용량에 대한 지속적인 승인은 확증 임상시험에서 임상적 이점의 검증 및 설명에 따라 달라질 수 있습니다.

복용량 및 투여 방법

흑색종: 3주마다 200mg 또는 6주마다 400mg 투여, 소아의 경우 3주마다 2mg/kg(최대 200mg) 투여. (2.2)
NSCLC: 3주마다 200mg 또는 6주마다 400mg 투여. (2.2)
HNSCC: 3주마다 200mg 또는 6주마다 400mg 투여. (2.2)
cHL 또는 PMBCL: 성인의 경우 3주마다 200mg 또는 6주마다 400mg 투여, 소아의 경우 3주마다 2mg/kg(최대 200mg) 투여. (2.2)
요로상피암: 3주마다 200mg 또는 6주마다 400mg 투여. (2.2)
MSI-H 또는 dMMR 암: 성인의 경우 3주마다 200mg 또는 6주마다 400mg 투여, 소아의 경우 3주마다 2mg/kg(최대 200mg) 투여. (2.2)
MSI-H 또는 dMMR CRC: 3주마다 200mg 또는 6주마다 400mg 투여. (2.2)
위암: 3주마다 200mg 또는 6주마다 400mg 투여. (2.2)
식도암: 3주마다 200mg 또는 6주마다 400mg 투여. (2.2)
자궁경부암: 3주마다 200mg 또는 6주마다 400mg 투여. (2.2)
HCC: 3주마다 200mg 또는 6주마다 400mg 투여. (2.2)
BTC: 3주마다 200mg 또는 6주마다 400mg 투여. (2.2)
MCC: 성인의 경우 3주마다 200mg 또는 6주마다 400mg 투여, 소아의 경우 3주마다 2mg/kg(최대 200mg) 투여. (2.2)
RCC: 보조 요법으로 3주마다 200mg 또는 6주마다 400mg를 단독 투여하거나, 진행성 질환의 경우 다음 중 하나와 병용 투여:
- 액시티닙 5mg을 1일 2회 경구 투여 또는
- 렌바티닙 20mg을 1일 1회 경구 투여. (2.2)
자궁내막암: 3주마다 200mg 또는 6주마다 400mg 투여
- MMR 또는 MSI 상태와 관계없이 카보플라틴 및 파클리탁셀과 병용 투여하거나,
- pMMR 또는 MSI-H가 아닌 종양의 경우 렌바티닙 20mg을 1일 1회 경구 투여와 병용 투여하거나,
- MSI-H 또는 dMMR 종양의 경우 단독 투여. (2.2)
TMB-H 암: 성인의 경우 3주마다 200mg 또는 6주마다 400mg 투여, 소아의 경우 3주마다 2mg/kg(최대 200mg) 투여. (2.2)
cSCC: 3주마다 200mg 또는 6주마다 400mg 투여. (2.2)
TNBC: 3주마다 200mg 또는 6주마다 400mg 투여. (2.2)
KEYTRUDA는 희석 후 30분 이상 정맥 주입합니다. (2.4)
이상 반응에 대한 용량 조절 및 준비 및 투여 지침은 전체 처방 정보를 참조하십시오. (2.3, 2.4)

투여 형태 및 함량

주사제: 100mg/4mL(25mg/mL) 용액을 담은 일회용 바이알 (3)

금기

없음. (4)

경고 및 주의사항

면역 매개 이상 반응 (5.1)
- 면역 매개 이상 반응은 중증이거나 치명적일 수 있으며, 면역 매개 폐렴, 면역 매개 대장염, 면역 매개 간염, 면역 매개 내분비 장애, 신기능 장애를 동반한 면역 매개 신장염, 면역 매개 피부 이상 반응, 고형 장기 이식 거부 반응을 포함하여 모든 장기계 또는 조직에서 발생할 수 있습니다.
- 조기에 발견하고 관리하기 위해 모니터링합니다. 간 효소, 크레아티닌 및 갑상선 기능을 기준치에서 평가하고 치료 중 정기적으로 평가합니다.
- 반응의 심각도 및 유형에 따라 투여를 보류하거나 영구적으로 중단합니다.
주입 관련 반응: 반응의 심각도에 따라 KEYTRUDA의 주입을 중단하거나, 주입 속도를 늦추거나, 영구적으로 중단합니다. (5.2)
동종 HSCT의 합병증: PD-1/PD-L1 차단 항체로 치료받기 전이나 후에 동종 HSCT를 받은 환자에게 치명적이고 기타 심각한 합병증이 발생할 수 있습니다. (5.3)
탈리도마이드 유사체와 덱사메타손을 병용한 PD-1 또는 PD-L1 차단 항체를 사용한 다발성 골수종 환자의 치료는 통제된 임상 시험 이외에서는 권장되지 않습니다. (5.4)
태아 독성: 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 가임 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알리고 효과적인 피임법을 사용하도록 권고합니다. (5.5, 8.1, 8.3)

이상 반응

가장 흔한 이상 반응(환자의 ≥20%에서 보고됨)은 다음과 같습니다.

KEYTRUDA 단독 요법: 피로, 근골격계 통증, 발진, 설사, 발열, 기침, 식욕 감소, 가려움증, 호흡곤란, 변비, 통증, 복통, 메스꺼움, 갑상선 기능 저하증. (6.1)
KEYTRUDA와 화학 요법 또는 화학 방사선 요법의 병용: 피로/무력증, 메스꺼움, 변비, 설사, 식욕 감소, 발진, 구토, 기침, 호흡곤란, 발열, 탈모증, 말초 신경병증, 점막 염증, 구내염, 두통, 체중 감소, 복통, 관절통, 근육통, 불면증, 손발바닥 홍반성 감각이상증, 요로 감염, 갑상선 기능 저하증. (6.1)
KEYTRUDA와 화학 요법 및 bevacizumab 병용: 말초 신경병증, 탈모증, 빈혈, 피로/무력증, 메스꺼움, 호중구 감소증, 설사, 고혈압, 혈소판 감소증, 변비, 관절통, 구토, 요로 감염, 발진, 백혈구 감소증, 갑상선 기능 저하증, 식욕 감소. (6.1)
KEYTRUDA와 axitinib 병용: 설사, 피로/무력증, 고혈압, 간독성, 갑상선 기능 저하증, 식욕 감소, 손발바닥 홍반성 감각이상증, 메스꺼움, 구내염/점막 염증, 발성 장애, 발진, 기침, 변비. (6.1)
KEYTRUDA와 lenvatinib 병용: 갑상선 기능 저하증, 고혈압, 피로, 설사, 근골격계 장애, 메스꺼움, 식욕 감소, 구토, 구내염, 체중 감소, 복통, 요로 감염, 단백뇨, 변비, 두통, 출혈성 사건, 손발바닥 홍반성 감각이상증, 발성 장애, 발진, 간독성, 급성 신장 손상. (6.1)
KEYTRUDA와 enfortumab vedotin 병용: 발진, 말초 신경병증, 피로, 가려움증, 설사, 탈모증, 체중 감소, 식욕 감소, 안구 건조증, 메스꺼움, 변비, 미각 장애, 요로 감염. (6.1)

의심되는 부작용을 보고하려면 1-877-888-4231로 Merck Sharp & Dohme LLC에 문의하거나 1-800-FDA-1088로 FDA에 문의하거나 www.fda.gov/medwatch를 방문하십시오.

특정 집단에서의 사용

수유: 모유 수유를 하지 말 것을 권고합니다. (8.2)

환자 상담 정보 및 의약품 안내서는 17을 참조하십시오.

개정일: 2024년 8월

전문 정보: 내용*

1 적응증 및 사용법

1.7 마이크로새틀라이트 불안정성-고도 또는 불일치 복구 결손 암

1.8 마이크로새틀라이트 불안정성-고도 또는 불일치 복구 결손 대장암

1.20 성인 고전적 호지킨 림프종 및 성인 원발성 종격동 대세포 B세포 림프종: 6주마다 400mg 추가 투약 요법

2 용법 및 용량

3 제형 및 강도

4 금기 사항

5 경고 및 주의 사항

5.4 KEYTRUDA를 탈리도마이드 유사체 및 덱사메타손에 추가할 때 다발성 골수종 환자의 사망률 증가

6 이상 반응

8 특정 집단에서의 사용

11 설명

12 약리학

13 비임상 독성학

14 임상 연구

14.7 마이크로새틀라이트 불안정성-고도 또는 불일치 복구 결손 암

14.8 마이크로새틀라이트 불안정성-고도 또는 불일치 복구 결손 대장암

14.20 성인 고전적 호지킨 림프종 및 성인 원발성 종격동 대세포 B세포 림프종: 6주마다 400mg 추가 투약 요법

16 포장/보관 및 취급

17 환자 상담 정보

*: 전문 정보에서 생략된 섹션 또는 하위 섹션은 나열되지 않습니다.

1 적응증 및 용법

1.1 흑색종

KEYTRUDA® 는 절제 불가능 또는 전이성 흑색종 환자 치료에 사용됩니다.

KEYTRUDA는 완전 절제술 후 병기 IIB, IIC 또는 III 흑색종을 앓고 있는 성인 및 소아(12세 이상) 환자의 보조 치료에 사용됩니다.

1.2 비소세포폐암

KEYTRUDA는 페메트렉세드 및 백금 기반 화학 요법과 병용하여 EGFR 또는 ALK 유전자 돌변이 없는 전이성 비편평 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 1차 치료제로 사용됩니다.

KEYTRUDA는 카보플라틴 및 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 단백질 결합 제제와 병용하여 전이성 편평 NSCLC 환자의 1차 치료제로 사용됩니다.

KEYTRUDA는 단일 요법으로 FDA 승인 검사를 통해 판별된 PD-L1[종양 비율 점수(TPS) ≥1%]을 발현하고 EGFR 또는 ALK 유전자 돌변이가 없는 NSCLC 환자의 1차 치료제로 사용되며, 다음과 같은 경우에 해당됩니다.

수술적 절제 또는 근치적 화학 방사선 요법의 대상이 아닌 병기 III 환자이거나
전이성 환자

KEYTRUDA는 단일 요법으로 FDA 승인 검사를 통해 판별된 PD-L1(TPS ≥1%)을 발현하는 전이성 NSCLC 환자 중 백금 기반 화학 요법 시행 중 또는 이후에 질병이 진행된 환자 치료에 사용됩니다 [용량 및 투여(2.1) 참조]. EGFR 또는 ALK 유전자 돌변이가 있는 환자는 KEYTRUDA를 투여받기 전에 이러한 돌변이에 대한 FDA 승인 요법을 통해 질병이 진행된 경우여야 합니다.

KEYTRUDA는 절제 가능한(종양 ≥4cm 또는 림프절 양성) NSCLC 환자의 백금 기반 화학 요법과 병용한 수술 전 보조 요법으로 사용되며, 수술 후에는 단일 요법으로 계속 사용됩니다.

KEYTRUDA는 단일 요법으로 병기 IB(T2a ≥4cm), II 또는 IIIA NSCLC 성인 환자의 절제 및 백금 기반 화학 요법 후 보조 요법으로 사용됩니다.

1.3 두경부 편평 세포 암종

KEYTRUDA는 백금 및 플루오로우라실(FU)과 병용하여 전이성 또는 절제 불가능한 재발성 두경부 편평 세포 암종(HNSCC) 환자의 1차 치료제로 사용됩니다.

KEYTRUDA는 단일 요법으로 FDA 승인 검사를 통해 판별된 PD-L1[복합 양성 점수(CPS) ≥1]을 발현하는 전이성 또는 절제 불가능한 재발성 HNSCC 환자의 1차 치료제로 사용됩니다 [용량 및 투여(2.1) 참조].

KEYTRUDA는 단일 요법으로 백금 기반 화학 요법 시행 중 또는 이후에 질병이 진행된 재발성 또는 전이성 HNSCC 환자 치료에 사용됩니다.

1.4 전형적 호지킨 림프종

KEYTRUDA는 재발성 또는 불응성 전형적 호지킨 림프종(cHL) 성인 환자 치료에 사용됩니다.

KEYTRUDA는 불응성 cHL 또는 2가지 이상의 치료법 후 재발한 cHL 소아 환자 치료에 사용됩니다.

1.5 원발성 종격동 대세포 B세포 림프종

KEYTRUDA는 불응성 원발성 종격동 대세포 B세포 림프종(PMBCL)을 앓고 있거나 2가지 이상의 이전 치료법 후 재발한 성인 및 소아 환자 치료에 사용됩니다.

사용 제한: KEYTRUDA는 긴급한 종양 감축 요법이 필요한 PMBCL 환자 치료에는 권장되지 않습니다.

1.6 요로상피암

KEYTRUDA는 엔포르투맙 베도틴과 병용하여 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 성인 환자 치료에 사용됩니다.

KEYTRUDA는 단일 요법으로 다음과 같은 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자 치료에 사용됩니다.

백금 기반 화학 요법을 받을 수 없는 환자이거나
백금 기반 화학 요법 시행 중 또는 이후 또는 백금 기반 화학 요법을 이용한 수술 전 또는 보조 요법 후 12개월 이내에 질병이 진행된 환자

KEYTRUDA는 단일 요법으로 방광 절제술을 받을 수 없거나 받지 않기로 한 BCG(Bacillus Calmette-Guerin) 불응성 고위험 비근침습성 방광암(NMIBC) 중 유두상 종양을 동반하거나 동반하지 않은 상피내암(CIS) 환자 치료에 사용됩니다.

1.7 고도マイクロサテライト 불안정성 또는 미스매치 복구 결핍 암

KEYTRUDA는 FDA 승인 검사를 통해 판별된 절제 불가능 또는 전이성 고도マイクロサテライト 불안정성(MSI-H) 또는 미스매치 복구 결핍(dMMR) 고형 종양을 앓고 있으며 이전 치료 후 질병이 진행되었고 만족스러운 다른 치료 옵션이 없는 성인 및 소아 환자 치료에 사용됩니다 [용량 및 투여(2.1) 참조].

1.8 고도マイクロサテライト 불안정성 또는 미스매치 복구 결핍 대장암

KEYTRUDA는 FDA 승인 검사를 통해 판별된 절제 불가능 또는 전이성 MSI-H 또는 dMMR 대장암(CRC) 환자 치료에 사용됩니다 [용량 및 투여(2.1) 참조].

1.9 위암

KEYTRUDA는 트라스투주맙, 플루오로피리미딘 및 백금 함유 화학 요법과 병용하여 FDA 승인 검사를 통해 PD-L1 (CPS ≥1)을 발현하는 것으로 확인된 국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 HER2-양성 위 또는 위식도 접합부 (GEJ) 선암종 성인 환자의 1차 치료에 적응됩니다. [ 용량 및 투여(2.1) 참조].

이 적응증은 종양 반응률 및 반응 지속 기간에 근거하여 신속 승인 절차에 따라 승인되었습니다. [ 임상 연구(14.9) 참조]. 이 적응증에 대한 지속적인 승인은 확증 임상시험에서 임상적 효능의 검증 및 설명에 따라 달라질 수 있습니다.

KEYTRUDA는 플루오로피리미딘 및 백금 함유 화학 요법과 병용하여 국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 HER2-음성 위 또는 위식도 접합부 (GEJ) 선암종 성인 환자의 1차 치료에 적응됩니다.

1.10 식도암

KEYTRUDA는 수술적 절제 또는 근치적 화학 방사선 요법이 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 식도암 또는 위식도 접합부(GEJ)(GEJ에서 1~5센티미터 위쪽에 위치한 종양) 암종 환자의 치료에 다음과 같이 적응됩니다.

백금 및 플루오로피리미딘 기반 화학 요법과 병용, 또는
FDA 승인 검사를 통해 PD-L1(CPS ≥10)을 발현하는 것으로 확인된 편평 세포 조직학적 종양이 있는 환자의 경우 하나 이상의 이전 전신 요법 이후 단일 요법으로 투여 [ 용량 및 투여(2.1) 참조].

1.11 자궁경부암

KEYTRUDA는 화학 방사선 요법(CRT)과 병용하여 FIGO 2014 병기 III-IVA 자궁경부암 환자의 치료에 적응됩니다.

KEYTRUDA는 FDA 승인 검사를 통해 PD-L1(CPS ≥1)을 발현하는 것으로 확인된 지속성, 재발성 또는 전이성 자궁경부암 환자의 치료에 베바시주맙 병용 또는 비병용 화학 요법과 병용하여 적응됩니다. [ 용량 및 투여(2.1) 참조].

KEYTRUDA는 FDA 승인 검사를 통해 PD-L1(CPS ≥1)을 발현하는 것으로 확인된 화학 요법 시행 중 또는 이후 질환이 진행된 재발성 또는 전이성 자궁경부암 환자의 치료에 단일 요법으로 적응됩니다. [ 용량 및 투여(2.1) 참조].

1.12 간세포암

KEYTRUDA는 PD-1/PD-L1 함유 요법 이외의 이전 전신 요법을 받은 B형 간염으로 인한 간세포암(HCC) 환자의 치료에 적응됩니다.

1.13 담도암

KEYTRUDA는 젬시타빈 및 시스플라틴과 병용하여 국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 담도암(BTC) 환자의 치료에 적응됩니다.

1.14 메르켈 세포 암종

KEYTRUDA는 재발성 국소 진행성 또는 전이성 메르켈 세포 암종(MCC) 성인 및 소아 환자의 치료에 적응됩니다.

1.15 신세포암

KEYTRUDA는 악시티닙과 병용하여 진행성 신세포암(RCC) 성인 환자의 1차 치료에 적응됩니다.

KEYTRUDA는 렌바티닙과 병용하여 진행성 RCC 성인 환자의 1차 치료에 적응됩니다.

KEYTRUDA는 신장 절제술 후 또는 신장 절제술 및 전이성 병변 절제술 후 재발 위험이 중간-고위험 또는 고위험인 RCC 환자의 보조 요법에 적응됩니다. [ 임상 연구(14.15) 참조].

1.16 자내막암

KEYTRUDA는 카보플라틴 및 파클리탁셀과 병용한 후 KEYTRUDA를 단일 요법으로 투여하는 방법으로 원발성 진행성 또는 재발성 자궁내막암 성인 환자의 치료에 적응됩니다.

KEYTRUDA는 FDA 승인 검사를 통해 불일치 복제 복구 가능(pMMR)으로 확인되었거나 MSI-H가 아닌 진행성 자궁내막암 성인 환자 중 모든 환경에서 이전 전신 요법 후 질병이 진행되었고 치료적 수술 또는 방사선 요법을 받을 수 없는 환자의 치료에 렌바티닙과 병용하여 적응됩니다. [ 용량 및 투여(2.1) 참조].

KEYTRUDA는 FDA 승인 검사를 통해 MSI-H 또는 dMMR로 확인된 진행성 자궁내막암 성인 환자 중 모든 환경에서 이전 전신 요법 후 질병이 진행되었고 치료적 수술 또는 방사선 요법을 받을 수 없는 환자의 치료에 단일 요법으로 적응됩니다. [ 용량 및 투여(2.1) 참조].

1.17 종양 돌연변이 부담이 높은 암

KEYTRUDA는 FDA 승인 검사를 통해 확인된 바와 같이, 이전 치료 후 진행되었으며 만족스러운 다른 치료 옵션이 없는 절제 불가능 또는 전이성 종양 돌연변이 부담이 높은(TMB-H) [≥10 mutations/megabase (mut/Mb)] 고형 종양이 있는 성인 및 소아 환자의 치료에 적응증이 됩니다. [용량 및 투여 방법 (2.1) 참조]

이 적응증은 종양 반응률 및 반응 지속 기간에 근거한 신속 승인 하에 승인되었습니다. [임상 연구 (14.17) 참조] 이 적응증에 대한 지속적인 승인은 확증 임상시험에서 임상적 이점의 검증 및 설명에 따라 달라질 수 있습니다.

사용 제한: TMB-H 중추 신경계 암이 있는 소아 환자에 대한 KEYTRUDA의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다.

1.18 피부 편평 세포 암종

KEYTRUDA는 수술이나 방사선으로 치료할 수 없는 재발성 또는 전이성 피부 편평 세포 암종(cSCC) 또는 국소 진행성 cSCC 환자의 치료에 적응증이 됩니다.

1.19 삼중 음성 유방암

KEYTRUDA는 고위험 초기 단계 삼중 음성 유방암(TNBC) 환자의 치료에 있어서 화학 요법과 병용하여 수술 전 보조 요법으로 사용하고, 수술 후에는 단일 요법으로 보조 요법을 계속하는 데 적응증이 됩니다.

KEYTRUDA는 화학 요법과 병용하여 FDA 승인 검사를 통해 확인된 바와 같이 종양이 PD-L1(CPS ≥10)을 발현하는 국소 재발성 절제 불가능 또는 전이성 TNBC 환자의 치료에 적응증이 됩니다. [용량 및 투여 방법 (2.1) 참조].

1.20 성인의 고전적 호지킨 림프종 및 성인의 원발성 종격동 대B세포 림프종: 6주마다 400mg의 추가 용량 요법

KEYTRUDA는 성인의 고전적 호지킨 림프종 및 원발성 종격동 대B세포 림프종에 대해 6주마다 400mg의 추가 권장 용량으로 사용하도록 적응증이 됩니다. [적응증 및 용법 (1.4, 1.5), 용량 및 투여 방법 (2.2) 참조]. 이 적응증은 약동학 데이터, 노출과 효능의 관계, 노출과 안전성의 관계에 근거한 신속 승인 하에 승인되었습니다. [임상 약리학 (12.2), 임상 연구 (14.20) 참조]. 이 용량에 대한 지속적인 승인은 확증 임상시험에서 임상적 이점의 검증 및 설명에 따라 달라질 수 있습니다.

2 투여 및 관리

2.1 환자 선택

FDA 승인을 받은 환자 선택 검사에 대한 정보는 다음에서 확인할 수 있습니다.

http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

단일 요법에 대한 환자 선택

다음과 같은 경우 PD-L1 발현 양성 여부에 따라 KEYTRUDA를 단일 요법으로 치료받을 환자를 선택하십시오.

수술적 절제 또는 근치적 화학 방사선 요법의 대상이 아닌 III기 NSCLC 환자 [ 임상 연구 (14.2) 참조].
전이성 NSCLC [임상 연구 (14.2) 참조].
전이성 또는 절제 불가능한 재발성 HNSCC의 1차 치료 [임상 연구 (14.3) 참조].
이전에 치료받은 재발성 국소 진행성 또는 전이성 식도암 [임상 연구 (14.10) 참조].
화학 요법 시행 중 또는 이후에 질병이 진행된 재발성 또는 전이성 자궁경부암 환자 [ 임상 연구 (14.11) 참조].

MSI-H/dMMR 적응증의 경우 종양 검체의 MSI-H/dMMR 상태에 따라 KEYTRUDA를 단일 요법으로 치료받을 환자를 선택하십시오. [임상 연구 (14.7, 14.8) 참조].

TMB-H 적응증의 경우 종양 검체의 TMB-H 상태에 따라 KEYTRUDA를 단일 요법으로 치료받을 환자를 선택하십시오. [임상 연구 (14.17) 참조].

아클론 dMMR 돌연변이 및 microsatellite 불안정성은 테모졸로미드 요법 중에 고등급 신경교종에서 발생할 수 있으므로 고등급 신경교종 환자의 경우 테모졸로미드 화학 요법을 시작하기 전에 채취한 원발 종양 검체에서 TMB-H, MSI-H 및 dMMR 검사를 수행하는 것이 좋습니다.

비CRC 고형 종양 환자에서 MSI-H 또는 dMMR에 대한 추가 환자 선택 정보

국소 검사와 FDA 승인 검사 간의 불일치로 인해 가능한 경우 MSI-H 또는 dMMR 고형 종양 환자의 경우 FDA 승인 검사를 통해 MSI-H 또는 dMMR 상태를 확인하는 것이 좋습니다. 확증적인 MSI-H/dMMR 검사를 수행할 수 없는 경우 FDA 승인 검사로 확인된 TMB ≥10 mut/Mb의 유무를 기준으로 치료받을 환자를 선택할 수 있습니다. [ 임상 연구 (14.7) 참조].

병용 요법에 대한 환자 선택

KEYTRUDA를 화학 요법 및 트라스투주맙과 병용하여 사용하는 경우 국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 HER2 양성 위 또는 위식도 접합부(GEJ) 선암종 환자에서 PD-L1 발현 양성(CPS ≥1) 여부에 따라 환자를 선택하십시오. [ 임상 연구 (14.9) 참조].

KEYTRUDA를 화학 요법과 병용하여 베바시주맙을 사용하거나 사용하지 않고 사용하는 경우 지속성, 재발성 또는 전이성 자궁경부암 환자에서 PD-L1 발현 양성 여부에 따라 환자를 선택하십시오. [ 임상 연구 (14.11) 참조].

pMMR/not MSI-H 진행성 자궁내막암 적응증의 경우 종양 검체의 MSI 또는 MMR 상태에 따라 KEYTRUDA와 렌바티닙 병용 요법으로 치료받을 환자를 선택하십시오. [임상 연구 (14.16) 참조].

KEYTRUDA를 화학 요법과 병용하여 사용하는 경우 국소 재발성 절제 불가능 또는 전이성 TNBC 환자에서 PD-L1 발현 양성 여부에 따라 환자를 선택하십시오. [ 임상 연구 (14.19) 참조].

추가 환자 선택 정보

현재 KEYTRUDA와 렌바티닙 병용 요법으로 치료받을 not MSI-H 자궁내막암 환자를 선택하기 위한 not MSI-H 검출용 FDA 승인 검사는 없습니다. [ 임상 연구 (14.16) 참조].

2.2 권장 복용량

표 1: 권장 복용량
적응증	KEYTRUDA 권장 복용량	치료 기간/시기
* 30분 동안 정맥 주입 † 적절한 경우 권장 복용량 정보는 KEYTRUDA와 병용 투여되는 약제에 대한 처방 정보를 참조하십시오. ‡ 액시티닙을 KEYTRUDA와 병용 투여하는 경우 6주 이상 간격으로 초기 5mg 용량을 초과하는 액시티닙 용량 증량을 고려할 수 있습니다. § 화학 요법과 병용한 수술 전 치료로 KEYTRUDA와 관련하여 질병 진행이나 허용할 수 없는 독성을 경험한 환자는 보조적 단일 요법 KEYTRUDA를 받아서는 안 됩니다.
단독 요법
절제 불가능하거나 전이성 흑색종이 있는 성인 환자	200 mg every 3 weeks* or 400 mg every 6 weeks*	질병 진행 또는 허용 불가능한 독성이 나타날 때까지
흑색종, NSCLC 또는 RCC 성인 환자의 보조 요법	200 mg every 3 weeks* or 400 mg every 6 weeks*	질병 재발, 허용 불가능한 독성이 나타나거나 최대 12개월까지
NSCLC, HNSCC, cHL, PMBCL, 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암, MSI-H 또는 dMMR 암, MSI-H 또는 dMMR CRC, MSI-H 또는 dMMR 자궁내막 암, 식도암, 자궁경부암, HCC, MCC, TMB-H 암 또는 cSCC 성인 환자	200 mg every 3 weeks* or 400 mg every 6 weeks*	질병 진행, 허용 불가능한 독성이 나타나거나 최대 24개월까지
고위험 BCG- 무반응 NMIBC 성인 환자	200 mg every 3 weeks* or 400 mg every 6 weeks*	지속적이거나 재발성 고위험 NMIBC, 질병 진행, 허용 불가능한 독성이 나타나거나 최대 24개월까지
cHL, PMBCL, MSI-H 또는 dMMR 암, MCC 또는 TMB- H 암 소아 환자	2 mg/kg every 3 weeks (최대 200 mg)*	질병 진행, 허용 불가능한 독성이 나타나거나 최대 24개월까지
흑색종에 대한 보조 요법을 위한 소아 환자(12세 이상)	2 mg/kg every 3 weeks (최대 200 mg)*	질병 재발, 허용 불가능한 독성이 나타나거나 최대 12개월까지
병용 요법†
절제 가능한 NSCLC 성인 환자	200 mg every 3 weeks* or 400 mg every 6 weeks* 같은 날 투여하는 경우 화학 요법 전에 KEYTRUDA를 투여하십시오.	12주 동안 또는 근치 수술을 배제하는 질병 진행 또는 허용 불가능한 독성이 나타날 때까지 화학 요법과 병용하여 수술 전 보조 요법으로 투여한 후, 수술 후 39주 동안 또는 질병 재발 또는 허용 불가능한 독성이 나타날 때까지 KEYTRUDA 단독 요법으로 보조 요법을 시행합니다.
NSCLC, HNSCC, HER2 음성 위암, 식도암 또는 BTC 성인 환자	200 mg every 3 weeks* or 400 mg every 6 weeks* 같은 날 투여하는 경우 화학 요법 전에 KEYTRUDA를 투여하십시오.	질병 진행, 허용 불가능한 독성이 나타나거나 최대 24개월까지
국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 성인 환자	200 mg every 3 weeks* or 400 mg every 6 weeks* 같은 날 투여하는 경우 enfortumab vedotin 투여 후 KEYTRUDA를 투여하십시오.	질병 진행, 허용 불가능한 독성이 나타나거나 최대 24개월까지
HER2 양성 위암 성인 환자	200 mg every 3 weeks* or 400 mg every 6 weeks* 같은 날 투여하는 경우 trastuzumab 및 화학 요법 전에 KEYTRUDA를 투여하십시오.	질병 진행, 허용 불가능한 독성이 나타나거나 최대 24개월까지
자궁경부암 성인 환자	200 mg every 3 weeks* or 400 mg every 6 weeks* 같은 날 투여하는 경우 화학 방사선 요법 전 또는 bevacizumab 병용 또는 비병용 화학 요법 전에 KEYTRUDA를 투여하십시오.	질병 진행, 허용 불가능한 독성이 나타나거나 KEYTRUDA의 경우 최대 24개월까지
RCC 성인 환자	200 mg every 3 weeks* or 400 mg every 6 weeks* KEYTRUDA를 axitinib 5 mg 경구 투여와 1일 2회 병용 투여‡ or KEYTRUDA를 lenvatinib 20 mg 경구 투여와 1일 1회 병용 투여	질병 진행, 허용 불가능한 독성이 나타나거나 KEYTRUDA의 경우 최대 24개월까지
자궁내막 암 환자	200 mg every 3 weeks* or 400 mg every 6 weeks* Administer KEYTRUDA prior to carboplatin and paclitaxel when given on the same day. or Administer KEYTRUDA in combination with lenvatinib 20 mg orally once daily.	질병 진행, 허용 불가능한 독성 또는 KEYTRUDA의 경우 최대 24개월까지
고위험 초기 병기 TNBC 성인 환자	200 mg every 3 weeks* or 400 mg every 6 weeks* Administer KEYTRUDA prior to chemotherapy when given on the same day.	질병 진행 또는 허용 불가능한 독성이 나타날 때까지 또는 24주 동안(200mg을 3주마다 8회 투여 또는 400mg을 6주마다 4회 투여) 화학 요법과 병용하여 수술 전 보조 요법으로 투여하고, 이후 질병 재발 또는 허용 불가능한 독성이 나타날 때까지 최대 27주 동안(200mg을 3주마다 9회 투여 또는 400mg을 6주마다 5회 투여) KEYTRUDA 단독 요법으로 수술 후 보조 요법을 시행합니다.§
국소 재발 절제 불가능 또는 전이성 TNBC 성인 환자	200 mg every 3 weeks* or 400 mg every 6 weeks* Administer KEYTRUDA prior to chemotherapy when given on the same day.	질병 진행, 허용 불가능한 독성 또는 최대 24개월까지

2.3 복용량 수정

KEYTRUDA의 경우 용량 감량은 권장되지 않습니다. 일반적으로 중증(3등급) 면역 매개 이상 반응의 경우 KEYTRUDA 투여를 보류합니다. 생명을 위협하는(4등급) 면역 매개 이상 반응, 전신 면역억제 치료가 필요한 재발성 중증(3등급) 면역 매개 반응 또는 스테로이드 시작 후 12주 이내에 프레드니손 10mg 이하 용량 또는 이에 상응하는 용량으로 코르티코스테로이드 용량을 줄일 수 없는 경우 KEYTRUDA를 영구적으로 중단합니다.

이러한 일반 지침과 다른 관리가 필요한 이상 반응에 대한 KEYTRUDA의 복용량 수정은 표 2에 요약되어 있습니다.

표 2: 이상 반응에 대한 권장 복용량 수정
이상 반응	중증도*	복용량 수정
ALT = 알라닌 아미노전이효소, AST = 아스파르테이트 아미노전이효소, DRESS = 호산구 증가 및 전신 증상을 동반한 약물 발진, SJS = 스티븐스-존슨 증후군, TEN = 독성 표피 괴사용해, ULN = 정상 상한치
* 이상 반응에 대한 공통 용어 기준(CTCAE), 버전 4.0 기준 † 코르티코스테로이드 감량 후 완전히 또는 부분적으로 해결된(0~1등급) 환자에게서 재개합니다. 스테로이드 시작 후 12주 이내에 완전히 또는 부분적으로 해결되지 않거나 스테로이드 시작 후 12주 이내에 프레드니손을 하루 10mg 이하(또는 동등한 용량)로 줄일 수 없는 경우 영구적으로 중단합니다. ‡ 기준치에서 AST 및 ALT가 ULN 이하인 경우 간 관련이 없는 간염에 대한 권장 사항에 따라 KEYTRUDA를 보류하거나 영구적으로 중단합니다.
면역 매개 이상 반응 [경고 및 주의 사항(5.1) 참조]
폐렴	2등급	보류†
폐렴	3등급 또는 4등급	영구적으로 중단
대장염	2등급 또는 3등급	보류†
대장염	4등급	영구적으로 중단
간 종양 관련이 없는 간염	AST 또는 ALT가 ULN의 3배 초과~8배 이하로 증가 또는 총 빌리루빈이 ULN의 1.5배 초과~3배 이하로 증가	보류†
액시티닙과의 병용 요법으로 치료받은 환자의 간 효소 수치 상승에 대해서는 표 3을 참조하십시오.	AST 또는 ALT가 ULN의 8배 초과로 증가 또는 총 빌리루빈이 ULN의 3배 초과로 증가	영구적으로 중단
간 종양 관련 간염‡	기준치 AST 또는 ALT가 ULN의 1배 초과~3배 이하이고 ULN의 5배 초과~10배 이하로 증가 또는 기준치 AST 또는 ALT가 ULN의 3배 초과~5배 이하이고 ULN의 8배 초과~10배 이하로 증가	보류†
간 종양 관련 간염‡	ALT 또는 AST가 ULN의 10배 초과로 증가 또는 총 빌리루빈이 ULN의 3배 초과로 증가	영구적으로 중단
내분비병	3등급 또는 4등급	임상적으로 안정될 때까지 보류하거나 중증도에 따라 영구적으로 중단
신기능 장애를 동반한 신장염	2등급 또는 3등급 혈중 크레아티닌 증가	보류†
신기능 장애를 동반한 신장염	4등급 혈중 크레아티닌 증가	영구적으로 중단
박탈성 피부 질환	SJS, TEN 또는 DRESS 의심	보류†
박탈성 피부 질환	SJS, TEN 또는 DRESS 확진	영구적으로 중단
심근염	2등급, 3등급 또는 4등급	영구적으로 중단
신경독성	2등급	보류†
신경독성	3등급 또는 4등급	영구적으로 중단
Hematologic toxicity in patients with cHL or PMBCL	Grade 4	0등급 또는 1등급으로 해결될 때까지 투여 보류
기타 이상반응
주입 관련 반응 [경고 및 주의사항 (5.2) 참조]	1등급 또는 2등급	주입 속도를 늦추거나 일시 중단
주입 관련 반응 [경고 및 주의사항 (5.2) 참조]	Grade 3 or 4	영구적으로 중단

다음 표는 KEYTRUDA 또는 병용 투여되는 약물에 대한 전체 처방 정보에 설명된 것과 다른 용량 조절을 나타냅니다.

표 3: 액시티닙과 병용 투여하는 KEYTRUDA에 대한 이상반응에 권장되는 특정 용량 조절
치료	이상반응	중증도	용량 조절
ALT = 알라닌 아미노전이효소, AST = 아스파르테이트 아미노전이효소, ULN = 정상 상한치
* 코르티코스테로이드 요법 고려 † 이상반응에 대한 공통 용어 기준(CTCAE), 버전 4.0에 근거함. 회복 후 단일 약물로 재투여하거나 두 약물 모두 순차적으로 재투여하는 것을 고려하십시오. 액시티닙을 재투여하는 경우 액시티닙 처방 정보에 따라 용량 감량을 고려하십시오.
KEYTRUDA 병용 액시티닙	간 효소 수치 상승*	총 빌리루빈이 ULN의 2배 이상이 아닌 경우 ALT 또는 AST가 ULN의 3배 이상, 10배 미만으로 증가	0등급 또는 1등급으로 해결될 때까지 KEYTRUDA 및 액시티닙 투여 보류†
KEYTRUDA 병용 액시티닙	간 효소 수치 상승*	총 빌리루빈이 ULN의 2배 이상인 경우 ALT 또는 AST가 ULN의 3배 이상으로 증가 또는 ALT 또는 AST ≥ ULN의 10배	KEYTRUDA 및 액시티닙 모두 영구적으로 중단

렌바티닙과 병용 투여하는 KEYTRUDA에 대한 이상반응에 권장되는 용량 조절

렌바티닙과 병용하여 KEYTRUDA를 투여하는 경우 한 가지 또는 두 가지 약물의 용량을 조절하십시오. 표 2에 표시된 대로 KEYTRUDA를 보류하거나 중단하십시오. 추가 용량 조절 정보는 렌바티닙 처방 정보를 참조하십시오.

2.4 준비 및 투여

정맥 내 주입 준비

용액에 입자나 변색이 있는지 육안으로 검사하십시오. 용액은 무색에서 옅은 노란색이며 투명하거나 약간 유백광을 띕니다. 눈에 보이는 입자가 관찰되면 바이알을 폐기하십시오.
정맥 내 투여 전에 KEYTRUDA 주사제(용액)를 희석하십시오.
KEYTRUDA 바이알에서 필요한 양을 뽑아 0.9% 염화나트륨 주사제, USP 또는 5% 포도당 주사제, USP가 들어 있는 정맥(IV) 백에 옮깁니다. 희석된 용액을 부드럽게 뒤집어 섞습니다. 흔들지 마십시오. 희석된 용액의 최종 농도는 1mg/mL~10mg/mL이어야 합니다.
바이알에 남아 있는 사용하지 않은 부분은 폐기하십시오.

희석액 보관

이 제품에는 방부제가 들어 있지 않습니다.

KEYTRUDA 100mg/4mL 바이알의 희석액은 다음과 같이 보관하십시오.

희석 시간으로부터 6시간 이내에 실온에서 보관하십시오. 여기에는 희석액의 실온 보관 및 주입 시간이 포함됩니다.
희석 시간으로부터 96시간 이내에 2°C~8°C(36°F~46°F)에서 냉장 보관하십시오. 냉장 보관한 경우 투여하기 전에 희석액을 실온으로 되돌리십시오. 흔들지 마십시오.

실온에서 6시간 또는 냉장 보관 후 96시간 후에는 폐기하십시오.

냉동하지 마십시오.

투여

멸균, 비발열성, 단백질 결합률이 낮은 0.2미크론~5미크론 인라인 또는 애드온 필터가 장착된 정맥 라인을 통해 30분 동안 희석액을 정맥 내로 투여하십시오.
동일한 주입 라인을 통해 다른 약물을 함께 투여하지 마십시오.

3 제형 및 함량

주사제: 100 mg/4 mL (25 mg/mL) 투명 또는 약간 불투명, 무색 또는 약간 황색 용액, 1회용 바이알

4 금기사항

없음.

5 경고 및 주의사항

5.1 중증 및 치명적인 면역 매개 이상 반응

KEYTRUDA는 프로그램 세포 사멸 수용체 1(PD-1) 또는 PD-리간드 1(PD-L1)에 결합하는 단일클론 항체 계열의 약물로, PD-1/PD-L1 경로를 차단하여 면역 반응의 억제를 제거하고, 말초 내성을 깨뜨리고 면역 매개 이상 반응을 유발할 수 있습니다. 경고 및 주의 사항에 나열된 중요한 면역 매개 이상 반응에는 모든 가능한 중증 및 치명적인 면역 매개 이상 반응이 포함되지 않을 수 있습니다.

중증 또는 치명적일 수 있는 면역 매개 이상 반응은 모든 기관계 또는 조직에서 발생할 수 있으며, 동시에 여러 신체 시스템에 영향을 미칠 수 있습니다. 면역 매개 이상 반응은 PD-1/PD-L1 차단 항체 치료를 시작한 후 언제든지 발생할 수 있습니다. 면역 매개 이상 반응은 일반적으로 PD-1/PD-L1 차단 항체 치료 중에 나타나지만, PD-1/PD-L1 차단 항체 치료 중단 후에도 나타날 수 있습니다.

PD-1/PD-L1 차단 항체의 안전한 사용을 보장하기 위해 면역 매개 이상 반응의 조기 발견 및 관리가 필수적입니다. 기저 상태 및 치료 중 주기적으로 간 효소, 크레아티닌 및 갑상선 기능을 모니터링하여 기저 면역 매개 이상 반응의 임상적 징후가 될 수 있는 증상과 징후를 환자에게서 면밀히 모니터링합니다. 신보조 요법 환경에서 KEYTRUDA로 치료받는 TNBC 환자의 경우 기저 상태, 수술 전 및 임상적으로 필요에 따라 혈액 코르티솔을 모니터링합니다. 면역 매개 이상 반응이 의심되는 경우 감염을 포함한 다른 원인을 배제하기 위해 적절한 검사를 시작합니다. 적절한 경우 전문의 진료를 포함하여 적절한 의학적 관리를 즉시 시작합니다.

중증도에 따라 KEYTRUDA를 중단하거나 영구적으로 중단합니다 [투여 및 관리 (2.3) 참조]. 일반적으로 KEYTRUDA를 중단하거나 중단해야 하는 경우, 1등급 이하로 호전될 때까지 전신 코르티코스테로이드 요법(프레드니손 1~2mg/kg/일 또는 동등한 용량)을 투여합니다. 1등급 이하로 호전되면 코르티코스테로이드 감량을 시작하고 최소 1개월 동안 감량을 계속합니다. 코르티코스테로이드 요법으로 면역 매개 이상 반응이 조절되지 않는 환자의 경우 다른 전신 면역 억제제 투여를 고려합니다.

전신 스테로이드가 필요하지 않은 이상 반응(예: 내분비 장애 및 피부 반응)에 대한 독성 관리 지침은 아래에서 논의합니다.

면역 매개 폐렴

KEYTRUDA는 면역 매개 폐렴을 유발할 수 있습니다. 폐렴 발생률은 이전에 흉부 방사선을 받은 환자에서 더 높습니다. KEYTRUDA를 투여받은 환자의 3.4%(2799명 중 94명)에서 면역 매개 폐렴이 발생했으며, 여기에는 치명적(0.1%), 4등급(0.3%), 3등급(0.9%) 및 2등급(1.3%) 이상 반응이 포함됩니다. 폐렴 환자의 67%(94명 중 63명)에서 전신 코르티코스테로이드가 필요했습니다. 폐렴으로 인해 환자의 1.3%(36명)에서 KEYTRUDA를 영구적으로 중단했고, 환자의 0.9%(26명)에서 KEYTRUDA를 중단했습니다. 중단된 모든 환자는 증상이 호전된 후 KEYTRUDA를 재개했으며, 이 중 23%에서 폐렴이 재발했습니다. 94명의 환자 중 59%에서 폐렴이 해결되었습니다.

KEYTRUDA를 단독 요법으로 투여받은 cHL 성인 환자 389명을 모집한 임상 연구에서 31명(8%)의 환자에서 폐렴이 발생했으며, 여기에는 환자의 2.3%에서 3~4등급 폐렴이 포함됩니다. 환자는 중간 기간 10일(범위: 2일~53개월) 동안 고용량 코르티코스테로이드를 투여받았습니다. 이전에 흉부 방사선을 받은 환자와 받지 않은 환자에서 폐렴 발생률은 유사했습니다. 폐렴으로 인해 21명(5.4%)의 환자에서 KEYTRUDA를 중단했습니다. 폐렴이 발생한 환자 중 42%는 KEYTRUDA를 중단했고, 68%는 KEYTRUDA를 중단했으며, 77%는 해결되었습니다.

절제된 NSCLC 성인 환자 580명을 모집한 임상 연구(KEYNOTE-091)에서 보조 요법으로 KEYTRUDA를 단독 요법으로 투여받은 환자의 41명(7%)에서 폐렴이 발생했으며, 여기에는 치명적(0.2%), 4등급(0.3%) 및 3등급(1%) 이상 반응이 포함됩니다. 환자는 중간 기간 10일(범위: 1일~2.3개월) 동안 고용량 코르티코스테로이드를 투여받았습니다. 폐렴으로 인해 환자의 26명(4.5%)에서 KEYTRUDA를 중단했습니다. 폐렴이 발생한 환자 중 54%는 KEYTRUDA를 중단했고, 63%는 KEYTRUDA를 중단했으며, 71%는 해결되었습니다.

면역 매개 대장염

KEYTRUDA는 설사를 동반하여 나타날 수 있는 면역 매개 대장염을 유발할 수 있습니다. 코르티코스테로이드에 반응하지 않는 면역 매개 대장염 환자에서 거대세포바이러스(CMV) 감염/재활성화가 보고되었습니다. 코르티코스테로이드에 반응하지 않는 대장염의 경우 다른 원인을 배제하기 위해 감염 검사를 반복하는 것을 고려합니다. KEYTRUDA를 투여받은 환자의 1.7%(2799명 중 48명)에서 면역 매개 대장염이 발생했으며, 여기에는 4등급(<0.1%), 3등급(1.1%) 및 2등급(0.4%) 이상 반응이 포함됩니다. 대장염 환자의 69%(48명 중 33명)에서 전신 코르티코스테로이드가 필요했습니다. 환자의 4.2%에서 추가 면역 억제제 요법이 필요했습니다. 대장염으로 인해 환자의 0.5%(15명)에서 KEYTRUDA를 영구적으로 중단했고, 환자의 0.5%(13명)에서 KEYTRUDA를 중단했습니다. 중단된 모든 환자는 증상이 호전된 후 KEYTRUDA를 재개했으며, 이 중 23%에서 대장염이 재발했습니다. 48명의 환자 중 85%에서 대장염이 해결되었습니다.

간 독성 및 면역 매개 간염

KEYTRUDA 단독 요법

KEYTRUDA는 면역 매개 간염을 유발할 수 있습니다. KEYTRUDA를 투여받은 환자의 0.7%(2799명 중 19명)에서 면역 매개 간염이 발생했으며, 여기에는 4등급(<0.1%), 3등급(0.4%) 및 2등급(0.1%) 이상 반응이 포함됩니다. 간염 환자의 68%(19명 중 13명)에서 전신 코르티코스테로이드가 필요했습니다. 이러한 환자의 11%에서 추가 면역 억제제 요법이 필요했습니다. 간염으로 인해 환자의 0.2%(6명)에서 KEYTRUDA를 영구적으로 중단했고, 환자의 0.3%(9명)에서 KEYTRUDA를 중단했습니다. 중단된 모든 환자는 증상이 호전된 후 KEYTRUDA를 재개했으며, 이 중 간염이 재발한 환자는 없었습니다. 19명의 환자 중 79%에서 간염이 해결되었습니다.

KEYTRUDA와 악시티닙 병용 요법

KEYTRUDA와 악시티닙 병용 투여는 KEYTRUDA 단독 투여에 비해 예상보다 높은 빈도로 3등급 및 4등급 ALT 및 AST 상승을 동반한 간 독성을 유발할 수 있습니다. 치료 시작 전과 치료 과정 전반에 걸쳐 간 효소를 모니터링하십시오. 약물을 단독으로 투여할 때보다 간 효소를 더 자주 모니터링하는 것을 고려하십시오. 간 효소가 상승하는 경우 KEYTRUDA와 악시티닙 투여를 중단하고 필요에 따라 코르티코스테로이드 투여를 고려하십시오 [투여 및 관리 (2.3) 참조].

KEYTRUDA와 악시티닙 병용 투여 시 3등급 및 4등급 ALT 상승(20%) 및 AST 상승(13%)이 관찰되었습니다. ALT 상승 환자의 59%가 전신 코르티코스테로이드를 투여받았습니다. ALT가 ULN의 3배 이상(2-4등급, n=116)인 환자의 경우 ALT가 94%에서 0-1등급으로 회복되었습니다. KEYTRUDA(n=3) 또는 악시티닙(n=34)을 단독으로 또는 병용(n=55) 투여하여 재투여한 92명의 환자 중 KEYTRUDA를 투여받은 환자 1명, 악시티닙을 투여받은 환자 16명, KEYTRUDA와 악시티닙을 모두 투여받은 환자 24명에서 ALT가 ULN의 3배 이상 재발하는 것이 관찰되었습니다. ALT가 ULN의 3배 이상 재발한 모든 환자는 이후 사건에서 회복되었습니다.

면역 매개 내분비 질환

부신 기능 저하증

KEYTRUDA는 일차성 또는 이차성 부신 기능 저하증을 유발할 수 있습니다. 2등급 이상의 부신 기능 저하증의 경우 임상적으로 필요에 따라 호르몬 대체 요법을 포함한 증상 치료를 시작하십시오. 중증도에 따라 KEYTRUDA 투여를 중단하십시오 [투여 및 관리 (2.3) 참조].

부신 기능 저하증은 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 0.8%(2799명 중 22명)에서 발생했으며, 4등급(<0.1%), 3등급(0.3%) 및 2등급(0.3%)의 이상 반응이 포함되었습니다. 부신 기능 저하증이 있는 환자의 77%(22명 중 17명)에서 전신 코르티코스테로이드가 필요했으며, 이 중 대부분은 전신 코르티코스테로이드를 계속 투여받았습니다. 부신 기능 저하증으로 인해 KEYTRUDA를 영구적으로 중단한 환자는 <0.1%(1명)이고, KEYTRUDA 투여를 중단한 환자는 0.3%(8명)입니다. KEYTRUDA 투여를 중단한 모든 환자는 증상이 호전된 후 KEYTRUDA 투여를 재개했습니다.

뇌하수체염

KEYTRUDA는 면역 매개 뇌하수체염을 유발할 수 있습니다. 뇌하수체염은 두통, 광선 공포증 또는 시야 결손과 같은 종괴 효과와 관련된 급성 증상으로 나타날 수 있습니다. 뇌하수체염은 뇌하수체 기능 저하증을 유발할 수 있습니다. 필요에 따라 호르몬 대체 요법을 시작하십시오. 중증도에 따라 KEYTRUDA 투여를 중단하거나 영구적으로 중단하십시오 [투여 및 관리 (2.3) 참조].

뇌하수체염은 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 0.6%(2799명 중 17명)에서 발생했으며, 4등급(<0.1%), 3등급(0.3%) 및 2등급(0.2%)의 이상 반응이 포함되었습니다. 뇌하수체염이 있는 환자의 94%(17명 중 16명)에서 전신 코르티코스테로이드가 필요했으며, 이 중 대부분은 전신 코르티코스테로이드를 계속 투여받았습니다. 뇌하수체염으로 인해 KEYTRUDA를 영구적으로 중단한 환자는 0.1%(4명)이고, KEYTRUDA 투여를 중단한 환자는 0.3%(7명)입니다. KEYTRUDA 투여를 중단한 모든 환자는 증상이 호전된 후 KEYTRUDA 투여를 재개했습니다.

갑상선 질환

KEYTRUDA는 면역 매개 갑상선 질환을 유발할 수 있습니다. 갑상선염은 내분비 질환이 있거나 없이 나타날 수 있습니다. 갑상선 기능 저하증은 갑상선 기능 항진증 이후에 발생할 수 있습니다. 임상적으로 필요에 따라 갑상선 기능 저하증에 대한 호르몬 대체 요법을 시작하거나 갑상선 기능 항진증에 대한 의학적 관리를 시작하십시오. 중증도에 따라 KEYTRUDA 투여를 중단하거나 영구적으로 중단하십시오 [투여 및 관리 (2.3) 참조].

갑상선염은 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 0.6%(2799명 중 16명)에서 발생했으며, 2등급(0.3%)이 포함되었습니다. 갑상선염으로 인해 KEYTRUDA를 중단한 환자는 없었습니다. KEYTRUDA 투여를 중단한 환자는 <0.1%(1명)입니다.

갑상선 기능 항진증은 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 3.4%(2799명 중 96명)에서 발생했으며, 3등급(0.1%) 및 2등급(0.8%)이 포함되었습니다. 갑상선 기능 항진증으로 인해 KEYTRUDA를 영구적으로 중단한 환자는 <0.1%(2명)이고, KEYTRUDA 투여를 중단한 환자는 0.3%(7명)입니다. KEYTRUDA 투여를 중단한 모든 환자는 증상이 호전된 후 KEYTRUDA 투여를 재개했습니다.

새로운 갑상선 기능 항진증 또는 악화된 갑상선 기능 항진증의 발생률은 절제된 비소세포폐암 환자 580명에서 더 높았으며, 보조 치료로 KEYTRUDA를 단독으로 투여받은 환자의 11%(KEYNOTE-091)에서 발생했으며, 3등급(0.2%) 갑상선 기능 항진증이 포함되었습니다.

갑상선 기능 저하증은 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 8%(2799명 중 237명)에서 발생했으며, 3등급(0.1%) 및 2등급(6.2%)이 포함되었습니다. 갑상선 기능 저하증으로 인해 KEYTRUDA를 영구적으로 중단한 환자는 <0.1%(1명)이고, KEYTRUDA 투여를 중단한 환자는 0.5%(14명)입니다. KEYTRUDA 투여를 중단한 모든 환자는 증상이 호전된 후 KEYTRUDA 투여를 재개했습니다. 갑상선 기능 저하증이 있는 환자의 대부분은 장기간 갑상선 호르몬 대체 요법이 필요했습니다.

새로운 갑상선 기능 저하증 또는 악화된 갑상선 기능 저하증의 발생률은 HNSCC 환자 1185명에서 더 높았으며, KEYTRUDA를 단독으로 또는 백금 및 FU와 병용 투여받은 환자의 16%에서 발생했으며, 3등급(0.3%) 갑상선 기능 저하증이 포함되었습니다. 새로운 갑상선 기능 저하증 또는 악화된 갑상선 기능 저하증의 발생률은 cHL 환자 389명(17%)에서 KEYTRUDA를 단독으로 투여받은 환자에서 더 높았으며, 1등급(6.2%) 및 2등급(10.8%) 갑상선 기능 저하증이 포함되었습니다.

새로운 갑상선 기능 저하증 또는 악화된 갑상선 기능 저하증의 발생률은 절제된 비소세포폐암 환자 580명에서 더 높았으며, 보조 치료로 KEYTRUDA를 단독으로 투여받은 환자의 22%(KEYNOTE-091)에서 발생했으며, 3등급(0.3%) 갑상선 기능 저하증이 포함되었습니다.

1형 당뇨병, 당뇨병성 케톤산증으로 나타날 수 있음

환자의 고혈당증 또는 당뇨병의 다른 징후 및 증상을 모니터링하십시오. 임상적으로 필요에 따라 인슐린 치료를 시작하십시오. 중증도에 따라 KEYTRUDA 투여를 중단하십시오 [투여 및 관리 (2.3) 참조].

1형 당뇨병은 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 0.2%(2799명 중 6명)에서 발생했습니다. 1형 당뇨병으로 인해 KEYTRUDA를 영구적으로 중단한 환자는 <0.1%(1명)이고, KEYTRUDA 투여를 중단한 환자는 <0.1%(1명)입니다. KEYTRUDA 투여를 중단한 모든 환자는 증상이 호전된 후 KEYTRUDA 투여를 재개했습니다. 1형 당뇨병이 있는 모든 환자는 장기간 인슐린 요법이 필요했습니다.

면역 매개 신염과 신장 기능 장애

KEYTRUDA는 면역 매개성 신염을 유발할 수 있습니다. KEYTRUDA를 투여받은 환자의 0.3%(9/2799)에서 면역 매개성 신염이 발생했으며, 이 중 4등급(<0.1%), 3등급(0.1%), 2등급(0.1%)의 이상 반응이 포함되었습니다. 신염이 발생한 환자의 89%(8/9)에서 전신 코르티코스테로이드가 필요했습니다. 신염으로 인해 KEYTRUDA를 영구적으로 중단한 환자는 0.1%(3명)였고, KEYTRUDA 투여를 중단한 환자는 0.1%(3명)였습니다. 투여를 중단했던 모든 환자는 증상이 호전된 후 KEYTRUDA 투여를 재개했으며, 이 중 신염이 재발한 환자는 없었습니다. 9명의 환자 중 56%에서 신염이 해결되었습니다.

면역 매개성 피부 이상 반응

KEYTRUDA는 면역 매개성 발진 또는 피부염을 유발할 수 있습니다. 스티븐스-존슨 증후군, DRESS, 독성 표피 괴사증(TEN)을 포함한 박탈성 피부염이 PD-1/PD-L1 차단 항체로 발생했습니다. 경미하거나 중등도의 비박탈성 발진은 국소 연화제 및/또는 국소 코르티코스테로이드로 치료할 수 있습니다. 심각도에 따라 KEYTRUDA 투여를 중단하거나 영구적으로 중단합니다 [투여 및 관리(2.3) 참조].

KEYTRUDA를 투여받은 환자의 1.4%(38/2799)에서 면역 매개성 피부 이상 반응이 발생했으며, 이 중 3등급(1%)과 2등급(0.1%)의 이상 반응이 포함되었습니다. 면역 매개성 피부 이상 반응이 발생한 환자의 40%(15/38)에서 전신 코르티코스테로이드가 필요했습니다. 면역 매개성 피부 이상 반응으로 인해 KEYTRUDA를 영구적으로 중단한 환자는 0.1%(2명)였고, KEYTRUDA 투여를 중단한 환자는 0.6%(16명)였습니다. 투여를 중단했던 모든 환자는 증상이 호전된 후 KEYTRUDA 투여를 재개했으며, 이 중 6%에서 면역 매개성 피부 이상 반응이 재발했습니다. 38명의 환자 중 79%에서 면역 매개성 피부 이상 반응이 해결되었습니다.

기타 면역 매개성 이상 반응

다음과 같은 임상적으로 중요한 면역 매개성 이상 반응은 KEYTRUDA를 투여받은 환자에서 1% 미만(달리 명시되지 않는 한)으로 발생했거나 다른 PD-1/PD-L1 차단 항체 사용과 관련하여 보고되었습니다. 이러한 이상 반응 중 일부는 심각하거나 치명적인 경우가 보고되었습니다.

심혈관계: 심근염, 심낭염, 혈관염

신경계: 수막염, 뇌염, 척수염 및 탈수초, 근무력증 증후군/중증 근무력증(악화 포함), 길랭-바레 증후군, 신경 마비, 자가 면역성 신경병증

안과: 포도막염, 홍채염 및 기타 안구 염증 독성이 발생할 수 있습니다. 일부 경우 망막 박리가 동반될 수 있습니다. 실명을 포함한 다양한 등급의 시력 장애가 발생할 수 있습니다. 포도막염이 다른 면역 매개성 이상 반응과 함께 발생하는 경우, 영구적인 시력 상실 위험을 줄이기 위해 전신 스테로이드로 치료가 필요할 수 있는 포그트-코야나기-하라다 증후군과 같은 증후군을 고려하십시오.

위장계: 췌장염(혈청 아밀라아제 및 리파아제 수치 증가 포함), 위염, 십이지장염

근골격계 및 결합 조직: 근염/다발성 근염, 횡문근 융해증(및 신부전을 포함한 관련 후유증), 관절염(1.5%), 다발성 근육통

내분비계: 저칼슘혈증

혈액/면역: 용혈성 빈혈, 재생 불량성 빈혈, 식세포성 림프조직구증, 전신 염증 반응 증후군, 조직구 괴사성 림프절염(키쿠치 림프절염), 사르코이드증, 면역성 혈소판 감소성 자반증, 고형 장기 이식 거부 반응, 기타 이식(각막 이식 포함) 거부 반응

5.2 주입 관련 반응

KEYTRUDA는 과민 반응 및 아나필락시스를 포함한 심각하거나 생명을 위협하는 주입 관련 반응을 유발할 수 있으며, 이는 KEYTRUDA를 투여받은 2799명의 환자 중 0.2%에서 보고되었습니다. 오한, 발열, 쌕쌕거림, 가려움증, 홍조, 발진, 저혈압, 저산소혈증 및 발열을 포함한 주입 관련 반응의 징후와 증상을 모니터링하십시오. 경미한(1등급) 또는 중등도(2등급) 주입 관련 반응의 경우 주입을 중단하거나 속도를 늦추십시오. 심각한(3등급) 또는 생명을 위협하는(4등급) 주입 관련 반응의 경우 주입을 중단하고 KEYTRUDA를 영구적으로 중단합니다 [투여 및 관리(2.3) 참조].

5.3 동종 조혈모세포 이식의 합병증

PD-1/PD-L1 차단 항체로 치료하기 전이나 후에 동종 조혈모세포 이식(HSCT)을 받은 환자에서 치명적이거나 다른 심각한 합병증이 발생할 수 있습니다. 이식 관련 합병증에는 급성 이식편대숙주병(GVHD), 만성 GVHD, 감소 강도 조절 후 간 정맥 폐쇄 질환(VOD), 스테로이드 요법이 필요한 발열 증후군(확인된 감염 원인 없음)이 포함됩니다. 이러한 합병증은 PD-1/PD-L1 차단과 동종 HSCT 사이에 중재 치료가 있더라도 발생할 수 있습니다.

이식 관련 합병증의 증거를 주의 깊게 관찰하고 즉시 개입하십시오. 동종 HSCT 전이나 후에 PD-1/PD-L1 차단 항체로 치료할 때 이점과 위험을 고려하십시오.

5.4 KEYTRUDA를 탈리도마이드 유사체 및 덱사메타손에 추가했을 때 다발성 골수종 환자의 사망률 증가

다발성 골수종 환자를 대상으로 한 두 건의 무작위 배정 임상 시험에서, PD-1 또는 PD-L1 차단 항체가 적응증이 아닌 탈리도마이드 유사체와 덱사메타손에 KEYTRUDA를 추가했을 때 사망률이 증가했습니다. 탈리도마이드 유사체와 덱사메타손과 함께 PD-1 또는 PD-L1 차단 항체로 다발성 골수종 환자를 치료하는 것은 통제된 임상 시험 외부에서는 권장하지 않습니다.

5.5 태아 독성

KEYTRUDA의 작용 기전을 고려할 때, 임산부에게 투여하면 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 동물 모델에서 PD-1/PD-L1 신호 전달 경로는 태아 조직에 대한 모체 면역 관용 유도를 통해 임신 유지를 연결합니다. 태아에 대한 잠재적 위험을 여성에게 알려주십시오. 생식 능력이 있는 여성에게 KEYTRUDA 치료 기간 동안과 마지막 투여 후 4개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언하십시오 [ 특정 인구 집단에서의 사용 (8.1, 8.3) 참조].

6 부작용

다음의 임상적으로 유의미한 이상반응은 라벨의 다른 곳에 설명되어 있습니다.

중증 및 치명적 면역 매개 이상반응 [경고 및 주의사항 (5.1) 참조].
주입 관련 반응 [경고 및 주의사항 (5.2)] 참조.

6.1 임상시험 경험

임상시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로, 특정 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률은 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며 실제로 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.

경고 및 주의사항에 설명된 데이터는 흑색종 환자 912명과 NSCLC 환자 682명이 등록된 3건의 무작위 배정, 공개 라벨, 활성 대조군 임상시험(KEYNOTE-002, KEYNOTE-006, KEYNOTE-010)과 흑색종 환자 655명과 NSCLC 환자 550명이 등록된 1건의 단일군 임상시험(KEYNOTE-001)에서 KEYTRUDA를 단일 제제로 투여받은 2799명의 환자에 대한 노출을 반영합니다. 2799명의 환자 외에도 경고 및 주의사항의 특정 하위 섹션에서는 절제 가능한 NSCLC 환자 580명이 등록된 무작위 배정, 위약 대조군 임상시험(KEYNOTE-091), 비무작위 배정, 공개 라벨, 다중 코호트 임상시험(KEYNOTE-012), 비무작위 배정, 공개 라벨, 단일 코호트 임상시험(KEYNOTE-055), HNSCC 환자 909명이 등록된 2건의 무작위 배정, 공개 라벨, 활성 대조군 임상시험(KEYNOTE-040 및 KEYNOTE-048 단일 제제군)에서 KEYTRUDA를 단일 제제로 투여받았을 때 관찰된 이상반응에 대해 설명합니다. cHL 환자 389명이 등록된 2건의 비무작위 배정, 공개 라벨 임상시험(KEYNOTE-013 및 KEYNOTE-087)과 1건의 무작위 배정, 공개 라벨, 활성 대조군 임상시험(KEYNOTE-204)에서; HNSCC 환자 276명이 등록된 무작위 배정, 공개 라벨, 활성 대조군 임상시험(KEYNOTE-048 병용군)에서; RCC 환자 429명이 등록된 무작위 배정, 활성 대조군 임상시험(KEYNOTE-426)에서 악시티닙과 병용하여; 그리고 시판 후 사용에서. 모든 임상시험에서 KEYTRUDA는 3주마다 2mg/kg을 정맥 내 투여하거나, 2주마다 10mg/kg을 정맥 내 투여하거나, 3주마다 10mg/kg을 정맥 내 투여하거나, 3주마다 200mg을 정맥 내 투여했습니다. 2799명의 환자 중 41%는 6개월 이상 노출되었고 21%는 12개월 이상 노출되었습니다.

흑색종

이전에 이필리무맙을 투여받지 않은 흑색종

이전에 이필리무맙을 투여받지 않았고 이전에 1회 이하의 전신 요법을 투여받은 절제 불가능 또는 전이성 흑색종 환자를 대상으로 KEYTRUDA의 안전성을 평가하기 위해 KEYNOTE-006을 시행했습니다. KEYNOTE-006은 다기관, 공개 라벨, 활성 대조군 임상시험으로, 환자를 무작위 배정(1:1:1)하여 질병 진행 또는 허용 불가능한 독성이 나타날 때까지 2주마다 KEYTRUDA 10mg/kg(n=278) 또는 3주마다 KEYTRUDA 10mg/kg(n=277)을 투여받거나 질병 진행 또는 허용 불가능한 독성으로 인해 그 전에 중단하지 않는 한 3주마다 이필리무맙 3mg/kg을 4회 용량 투여받았습니다(n=256) [임상 연구 (14.1) 참조]. 자 autoimmune 질환, 전신 코르티코스테로이드 또는 기타 면역억제제를 필요로 하는 의학적 상태, 간질성 폐질환의 병력 또는 HIV나 B형 또는 C형 간염을 포함하여 치료가 필요한 활성 감염이 있는 환자는 제외되었습니다.

KEYTRUDA의 경우 노출 기간 중앙값은 5.6개월(범위: 1일~11.0개월)이었으며 두 치료군에서 유사했습니다. 각각 2주 또는 3주마다 KEYTRUDA 10mg/kg을 6개월 이상 투여받은 환자는 51% 및 46%였습니다. 두 군 모두 1년 이상 치료를 받은 환자는 없었습니다.

연구 모집단의 특징은 다음과 같습니다. 연령 중앙값 62세(범위: 18~89세), 남성 60%, 백인 98%, 기준 시점에서 젖산 탈수소효소(LDH) 수치가 상승한 환자 32%, M1c 병기 질환 환자 65%, 뇌 전이 병력이 있는 환자 9%, 이전에 BRAF 억제제(15%), 화학요법(13%) 및 면역요법(6%)을 포함한 전신 요법으로 치료받은 환자 약 36%.

KEYNOTE-006에서 이상반응 프로파일은 2주마다 투여군과 3주마다 투여군에서 유사했으므로 두 KEYTRUDA 군의 병합 분석(n=555)에서 요약 안전성 결과를 제공합니다. KEYTRUDA의 영구적인 중단으로 이어진 이상반응은 환자의 9%에서 발생했습니다. 1명 이상의 환자에서 KEYTRUDA의 중단으로 이어진 이상반응은 대장염(1.4%), 자가면역 간염(0.7%), 알레르기 반응(0.4%), 다발신경병증(0.4%) 및 심부전(0.4%)이었습니다. KEYTRUDA의 일시 중단으로 이어진 이상반응은 환자의 21%에서 발생했습니다. 가장 흔한(≥1%) 이상반응은 설사(2.5%)였습니다. 표 4와 표 5는 KEYNOTE-006에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자에서 나타난 선택된 이상반응과 실험실적 이상을 각각 요약한 것입니다.

표 4: KEYNOTE-006에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥10%에서 발생한 선택된* 이상반응
이상반응	KEYTRUDA 2주 또는 3주마다 10mg/kg 투여		이필리무맙
이상반응	n=555		n=256
	모든 등급† (%)	3~4등급 (%)	모든 등급 (%)	3~4등급 (%)
* Adverse reactions occurring at same or higher incidence than in the ipilimumab arm † Graded per NCI CTCAE v4.0 ‡ Includes rash, rash erythematous, rash follicular, rash generalized, rash macular, rash maculo-papular, rash papular, rash pruritic, and exfoliative rash. § Includes skin hypopigmentation
일반
피로	28	0.9	28	3.1
피부 및 피하 조직
발진‡	24	0.2	23	1.2
백반증§	13	0	2	0
근골격계 및 결합 조직
관절통	18	0.4	10	1.2
요통	12	0.9	7	0.8
호흡기계, 흉부 및 종격동
기침	17	0	7	0.4
호흡곤란	11	0.9	7	0.8
대사 및 영양
식욕 감소	16	0.5	14	0.8
신경계
두통	14	0.2	14	0.8

KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥10%에서 발생한 임상적으로 중요한 기타 이상반응은 설사(26%), 메스꺼움(21%), 가려움증(17%)이었다.

표 5: KEYNOTE-006에서 KEYTRUDA를 투여받은 흑색종 환자의 ≥20%에서 발생한 기준치 대비 악화된 선택된* 검사실 검사 이상
Laboratory Test†	KEYTRUDA 10 mg/kg every 2 or 3 weeks		Ipilimumab
	All Grades‡ %	Grades 3-4 %	All Grades %	Grades 3-4 %
* 이상반응 발생률이 ipilimumab군과 같거나 더 높은 검사실 검사 이상 † 각 검사 발생률은 기준치 및 최소 1회 이상의 연구 진행 중 검사실 측정값을 모두 얻을 수 있었던 환자 수를 기준으로 함: KEYTRUDA(520~546명) 및 ipilimumab(237~247명), 고중성지방혈증: KEYTRUDA n=429 및 ipilimumab n=183, 고콜레스테롤혈증: KEYTRUDA n=484 및 ipilimumab n=205. ‡ NCI CTCAE v4.0에 따라 등급 분류
Chemistry
Hyperglycemia	45	4.2	45	3.8
Hypertriglyceridemia	43	2.6	31	1.1
Hyponatremia	28	4.6	26	7
Increased AST	27	2.6	25	2.5
Hypercholesterolemia	20	1.2	13	0
Hematology
Anemia	35	3.8	33	4.0
Lymphopenia	33	7	25	6

KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥20%에서 발생한 다른 실험실적 이상은 저알부민혈증(모든 등급에서 27%, 3~4등급에서 2.4%), ALT 증가(모든 등급에서 23%, 3~4등급에서 3.1%), 알칼리성 인산분해효소 증가(모든 등급에서 21%, 3~4등급에서 2%)였다.

이필리무맙 불응성 흑색종

이필리무맙 및 BRAF V600 돌연변이 양성인 경우 BRAF 억제제 치료 후 질병이 진행된 절제 불가능 또는 전이성 흑색종 환자에서 KEYTRUDA의 안전성은 KEYNOTE-002에서 조사되었다. KEYNOTE-002는 다기관, 부분맹검(KEYTRUDA 용량), 무작위 배정(1:1:1), 활성 대조군 임상시험으로, 528명의 환자에게 KEYTRUDA 2 mg/kg(n=178) 또는 10 mg/kg(n=179)을 3주마다 투여하거나 다카르바진(26%), 테모졸로미드(25%), 파클리탁셀 및 카보플라틴(25%), 파클리탁셀(16%) 또는 카보플라틴(8%)으로 구성된 연구자 선택 화학요법을 투여했다 [ 임상 연구(14.1) 참조]. 자가면역 질환, 4등급 독성 또는 12주 이상 코르티코스테로이드 치료(프레드니손 10mg/일 이상 또는 이에 상응하는 용량)가 필요한 3등급 독성으로 정의되는 이필리무맙 관련 중증 면역 관련 독성, 전신 코르티코스테로이드 또는 기타 면역억제제가 필요한 의학적 상태, 간질성 폐 질환 병력, HIV 또는 B형 또는 C형 간염을 포함하여 치료가 필요한 활동성 감염이 있는 환자는 제외되었다.

KEYTRUDA 2 mg/kg 3주마다 투여군의 평균 노출 기간은 3.7개월(범위: 1일~16.6개월)이었고 KEYTRUDA 10 mg/kg 3주마다 투여군은 4.8개월(범위: 1일~16.8개월)이었다. KEYTRUDA 2 mg/kg 투여군에서 환자의 36%가 6개월 이상 KEYTRUDA에 노출되었고 4%는 12개월 이상 노출되었다. KEYTRUDA 10 mg/kg 투여군에서 환자의 41%가 6개월 이상 KEYTRUDA에 노출되었고 6%는 12개월 이상 노출되었다.

연구 모집단의 특징은 다음과 같다. 평균 연령 62세(범위: 15~89세), 남성 61%, 백인 98%, 기준 LDH 값 상승 41%, M1c 병기 질환 83%, 진행성 또는 전이성 질환에 대해 2가지 이상의 사전 치료를 받은 경우 73%(100%가 이필리무맙, 25%가 BRAF 억제제), 뇌 전이 병력 15%.

KEYNOTE-002에서 이상반응 프로파일은 2 mg/kg 용량과 10 mg/kg 용량에서 유사했기 때문에 두 KEYTRUDA 투여군의 통합 분석(n=357)에서 요약 안전성 결과를 제공한다. KEYTRUDA를 투여받은 환자의 12%에서 영구적인 중단을 초래한 이상반응이 발생했으며, 가장 흔한(≥1%) 이상반응은 전반적인 건강 상태 악화(1%), 무력증(1%), 호흡곤란(1%), 폐렴(1%), 전신 부종(1%)이었다. KEYTRUDA 투여 중단으로 이어지는 이상반응은 환자의 14%에서 발생했으며, 가장 흔한(≥1%) 이상반응은 호흡곤란(1%), 설사(1%), 반점구진 발진(1%)이었다. 표 6과 7은 KEYNOTE-002에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 이상반응과 실험실적 이상을 각각 요약한 것이다.

표 6: KEYNOTE-002에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥10%에서 발생한 선택된* 이상반응
이상반응	KEYTRUDA 2 mg/kg 또는 10 mg/kg 3주마다 투여		화학요법†
이상반응	n=357		n=171
	모든 등급‡ (%)	3~4등급 (%)	모든 등급 (%)	3~4등급 (%)
* 화학요법군과 발생률이 같거나 더 높은 이상반응 † 화학요법: 다카르바진, 테모졸로미드, 카보플라틴 병용 파클리탁셀, 파클리탁셀 또는 카보플라틴 ‡ NCI CTCAE v4.0에 따라 등급 분류 § 발진, 홍반성 발진, 전신 발진, 반점 발진, 반점구진 발진, 구진성 발진, 가려움증을 동반한 발진 포함
피부 및 피하 조직
가려움증	28	0	8	0
발진§	24	0.6	8	0
위장관
변비	22	0.3	20	2.3
설사	20	0.8	20	2.3
복통	13	1.7	8	1.2
호흡기계, 흉부 및 종격동
기침	18	0	16	0
일반
Pyrexia	14	0.3	9	0.6
Asthenia	10	2.0	9	1.8
근골격계 및 결합 조직
관절통	14	0.6	10	1.2

KEYTRUDA를 투여받은 환자에서 발생한 임상적으로 중요한 기타 이상반응은 피로(43%), 메스꺼움(22%), 식욕 감소(20%), 구토(13%) 및 말초 신경병증(1.7%)이었습니다.

표 7: KEYNOTE-002에서 KEYTRUDA를 투여받은 흑색종 환자의 ≥20%에서 발생한 기준치 대비 악화된 선택된* 실험실 검사 이상
실험실 검사†	KEYTRUDA 2 mg/kg 또는 10 mg/kg, 3주마다		화학 요법
	모든 등급‡ %	3-4등급 %	모든 등급 %	3-4등급 %
* 화학 요법군과 동일하거나 더 높은 발생률로 발생하는 실험실적 이상. † 각 검사 발생률은 기준치 및 최소 1회 이상의 연구 중 실험실 측정값을 모두 얻을 수 있었던 환자 수를 기준으로 합니다. KEYTRUDA(범위: 320~325명) 및 화학 요법(범위: 154~161명), 고중성지방혈증: KEYTRUDA n=247 및 화학 요법 n=116, 중탄산염 감소: KEYTRUDA n=263 및 화학 요법 n=123. ‡ NCI CTCAE v4.0에 따라 등급 분류
화학
Hyperglycemia	49	6	44	6
Hypoalbuminemia	37	1.9	33	0.6
Hyponatremia	37	7	24	3.8
Hypertriglyceridemia	33	0	32	0.9
Increased alkaline phosphatase	26	3.1	18	1.9
Increased AST	24	2.2	16	0.6
Decreased bicarbonate	22	0.4	13	0
Hypocalcemia	21	0.3	18	1.9
Increased ALT	21	1.8	16	0.6

KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥20%에서 발생한 다른 실험실적 이상은 빈혈(전체 등급의 44%, 3~4등급의 10%) 및 림프구 감소증(전체 등급의 40%, 3~4등급의 9%)이었다.

절제된 IIB기 또는 IIC기 흑색종의 보조 요법

KEYTRUDA로 치료받은 KEYNOTE-716 [임상 연구(14.1) 참조]에 등록된 IIB기 또는 IIC기 흑색종 환자 969명에서 KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 9.9개월(범위: 0~15.4개월)이었다. 자가면역 질환이 있거나 면역억제 또는 점막 또는 눈 흑색종이 필요한 의학적 상태의 환자는 참여할 수 없었다. IIB기 또는 IIC기 흑색종 환자에서 발생한 이상반응은 KEYNOTE-054의 III기 흑색종 환자 1011명 또는 단일 요법으로 KEYTRUDA로 치료받은 흑색종 또는 NSCLC 환자 2799명에서 발생한 이상반응과 유사했다.

절제된 III기 흑색종의 보조 요법

단일 요법으로서 KEYTRUDA의 안전성은 완전히 절제된 IIIA기(>1mm 림프절 전이), IIIB기 또는 IIIC기 흑색종 환자 1019명이 3주마다 KEYTRUDA 200mg을 정맥 주입(n=509) 또는 위약(n=502)으로 최대 1년 동안 투여받은 무작위 배정(1:1), 이중맹검 시험인 KEYNOTE-054에서 조사되었다. [임상 연구(14.1) 참조] 활동성 자가면역 질환이 있거나 면역억제 또는 점막 또는 눈 흑색종이 필요한 의학적 상태의 환자는 참여할 수 없었다. 환자의 76%가 6개월 이상 KEYTRUDA를 투여받았다.

연구 모집단 특성은 다음과 같다. 연령 중앙값 54세(범위: 19~88세), 65세 이상 25%, 남성 62%, ECOG PS 0 94% 및 ECOG PS 1 6%. 16%는 IIIA기, 46%는 IIIB기, 18%는 IIIC기(림프절 양성 1~3개), 20%는 IIIC기(림프절 양성 ≥4개)였다.

KEYTRUDA로 치료받은 환자 2명이 질병 진행 이외의 원인으로 사망했으며, 사망 원인은 호산구 증가 및 전신 증상을 동반한 약물 반응과 호흡 부전을 동반한 자가면역 근염이었다. KEYTRUDA를 투여받은 환자의 25%에서 중대한 이상반응이 발생했다. KEYTRUDA의 영구적인 중단으로 이어진 이상반응은 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 14%에서 발생했으며, 가장 흔한(≥1%) 것은 폐렴(1.4%), 대장염(1.2%) 및 설사(1%)였다. KEYTRUDA의 중단으로 이어진 이상반응은 환자의 19%에서 발생했으며, 가장 흔한(≥1%) 것은 설사(2.4%), 폐렴(2%), ALT 증가(1.4%), 관절통(1.4%), AST 증가(1.4%), 호흡곤란(1%) 및 피로(1%)였다. 표 8과 9는 KEYNOTE-054에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 이상반응과 실험실적 이상을 각각 요약한 것이다.

표 8: KEYNOTE-054에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥10%에서 발생한 선택된* 이상반응
이상반응	KEYTRUDA 3주마다 200mg 투여 n=509		위약 n=502
이상반응	모든 등급† (%)	3~4등급 (%)	모든 등급 (%)	3~4등급 (%)
* 위약군과 발생률이 같거나 더 높은 이상반응 † NCI CTCAE v4.03에 따라 등급 분류
위장관
설사	28	1.2	26	1.2
메스꺼움	17	0.2	15	0
피부 및 피하 조직
가려움증	19	0	12	0
발진	13	0.2	9	0
근골격계 및 결합 조직
관절통	16	1.2	14	0
내분비
갑상선 기능 저하증	15	0	2.8	0
갑상선 기능 항진증	10	0.2	1.2	0
호흡기계, 흉곽 및 종격동
기침	14	0	11	0
일반
Asthenia	11	0.2	8	0
독감 유사 질환	11	0	8	0
검사
체중 감소	11	0	8	0

표 9: KEYNOTE-054에서 KEYTRUDA를 투여받은 흑색종 환자의 20% 이상에서 발생한 기준치 대비 악화된 선택* 검험실적 이상
Laboratory Test†	KEYTRUDA 200 mg every 3 weeks		위약
Laboratory Test†	모든 등급‡ %	3~4등급 %	모든 등급 %	3~4등급 %
* 위약과 동일하거나 더 높은 발생률로 발생하는 검험실적 이상. † 각 검사 발생률은 기준치 및 최소 1회 이상의 연구 중 검험실 측정값을 모두 보유한 환자 수를 기준으로 합니다. KEYTRUDA(범위: 503~507명) 및 위약(범위: 492~498명). ‡ NCI CTCAE v4.03에 따라 등급 분류됨
화학
ALT 증가	27	2.4	16	0.2
AST 증가	24	1.8	15	0.4
혈액학
림프구 감소증	24	1	16	1.2

NSCLC

페메트렉시드 및 백금 기반 화학요법을 사용한 전이성 비편평 NSCLC의 1차 치료

페메트렉시드 및 연구자 선택 백금(카보플라틴 또는 시스플라틴)과 병용한 KEYTRUDA의 안전성은 EGFR 또는 ALK 유전자 종양 이상이 없는 이전에 치료받지 않은 전이성 비편평 NSCLC 환자를 대상으로 한 다기관, 이중맹검, 무작위 배정(2:1), 활성 대조군 시험인 KEYNOTE-189에서 조사되었습니다 [ 임상 연구(14.2) 참조]. 총 607명의 환자가 3주마다 4주기 동안 KEYTRUDA 200mg, 페메트렉시드 및 백금을 투여받았으며, 이후 3주마다 KEYTRUDA 및 페메트렉시드(n=405) 또는 위약, 페메트렉시드 및 백금(n=202)을 투여받았습니다. 치료 2년 이내에 전신 요법이 필요한 자가면역 질환이 있거나, 면역억제가 필요한 질환이 있거나, 이전 26주 이내에 30Gy 이상의 흉부 방사선을 받은 환자는 제외되었습니다.

3주마다 KEYTRUDA 200mg에 대한 노출 기간 중앙값은 7.2개월(범위: 1일~20.1개월)이었습니다. KEYTRUDA군 환자의 60%가 6개월 이상 KEYTRUDA에 노출되었습니다. 환자의 72%가 카보플라틴을 투여받았습니다.

연구 모집단 특성은 다음과 같습니다. 연령 중앙값 64세(범위: 34~84세), 65세 이상 49%, 남성 59%, 백인 94% 및 아시아인 3%, 기준 시점에서 뇌 전이의 병력이 있는 환자 18%.

KEYTRUDA는 환자의 20%에서 이상반응으로 인해 중단되었습니다. KEYTRUDA의 영구적인 중단을 초래한 가장 흔한 이상반응은 폐렴(3%) 및 급성 신장 손상(2%)이었습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어지는 이상반응은 환자의 53%에서 발생했습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어지는 가장 흔한 이상반응 또는 실험실적 이상(≥2%)은 호중구 감소증(13%), 무력증/피로(7%), 빈혈(7%), 혈소판 감소증(5%), 설사(4%), 폐렴(4%), 혈중 크레아티닌 증가(3%), 호흡곤란(2%), 발열성 호중구 감소증(2%), 상기도 감염(2%), ALT 증가(2%) 및 열성 증후군(2%)이었습니다. 표 10과 11은 KEYNOTE-189에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 이상반응과 실험실적 이상을 각각 요약한 것입니다.

표 10: KEYNOTE-189에서 환자의 ≥20%에서 발생한 이상반응
이상반응	KEYTRUDA 200mg, 3주마다 투여 페메트렉시드 백금 기반 화학요법 n=405		위약 페메트렉시드 백금 기반 화학요법 n=202
	모든 등급* (%)	3~4등급 (%)	모든 등급 (%)	3~4등급 (%)
* NCI CTCAE v4.03에 따라 등급 분류 † 무력증 및 피로 포함 ‡ 생식기 발진, 발진, 전신 발진, 반점형 발진, 반점구진형 발진, 구진형 발진, 가려움증을 동반한 발진 및 농포성 발진 포함.
위장관계
메스꺼움	56	3.5	52	3.5
변비	35	1.0	32	0.5
설사	31	5	21	3.0
구토	24	3.7	23	3.0
일반
피로†	56	12	58	6
열성 증후군	20	0.2	15	0
대사 및 영양
식욕 감소	28	1.5	30	0.5
피부 및 피하 조직
발진‡	25	2.0	17	2.5
호흡기계, 흉곽 및 종격동
기침	21	0	28	0
호흡곤란	21	3.7	26	5

표 11: KEYNOTE-189에서 환자의 ≥20%에서 발생한 기준치 대비 악화된 실험실적 이상
실험실 검사*	KEYTRUDA 200 mg every 3 weeks Pemetrexed Platinum Chemotherapy		위약 Pemetrexed Platinum Chemotherapy
	모든 등급† %	3~4등급 %	모든 등급 %	3~4등급 %
* 각 검사 발생률은 기준치 및 최소 1회 이상의 연구 중 실험실 측정값을 모두 보유한 환자 수를 기반으로 합니다. KEYTRUDA/페메트렉시드/백금 기반 화학요법(범위: 381~401명) 및 위약/페메트렉시드/백금 기반 화학요법(범위: 184~197명). † NCI CTCAE v4.03에 따라 등급이 매겨짐
혈액학
빈혈	85	17	81	18
림프구 감소증	64	22	64	25
호중구 감소증	48	20	41	19
혈소판 감소증	30	12	29	8
화학
고혈당증	63	9	60	7
ALT 증가	47	3.8	42	2.6
AST 증가	47	2.8	40	1.0
저알부민혈증	39	2.8	39	1.1
크레아티닌 증가	37	4.2	25	1.0
저나트륨혈증	32	7	23	6
저인산혈증	30	10	28	14
알칼리성 인산분해효소 증가	26	1.8	29	2.1
저칼슘혈증	24	2.8	17	0.5
고칼륨혈증	24	2.8	19	3.1
저칼륨혈증	21	5	20	5

카보플라틴과 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 단백질 결합 화학 요법 중 하나를 병용한 전이성 편평 비소세포폐암의 1차 치료

KEYTRUDA와 카보플라틴 및 연구자 선택에 따른 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 단백질 결합의 병용 투여 시 안전성은 이전에 치료받지 않은 전이성 편평 비소세포폐암 환자 558명을 대상으로 한 다기관, 이중맹검, 무작위 배정(1:1), 위약 대조 시험인 KEYNOTE-407에서 평가되었습니다 [임상 연구(14.2) 참조]. KEYTRUDA와 화학 요법(n=101) 또는 위약과 화학 요법(n=102)을 투여받은 최초 203명의 환자에 대한 안전성 데이터를 이용할 수 있습니다. 치료 2년 이내에 전신 요법이 필요한 자가면역 질환이 있거나, 면역억제가 필요한 질환이 있거나, 이전 26주 이내에 30Gy를 초과하는 흉부 방사선 치료를 받은 환자는 이 시험에 참여할 수 없었습니다.

KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 7개월(범위: 1일~12개월)이었습니다. KEYTRUDA군 환자의 61%가 6개월 이상 KEYTRUDA에 노출되었습니다. 전체 203명의 환자 중 139명(68%)이 카보플라틴과 병용하여 파클리탁셀을 투여받았고 64명(32%)이 카보플라틴과 병용하여 파클리탁셀 단백질 결합을 투여받았습니다.

연구 모집단의 특징은 다음과 같습니다. 연령 중앙값 65세(범위: 40~83세), 65세 이상 52%, 남성 78%, 백인 83%, 뇌 전이 병력이 있는 환자 9%.

환자의 15%에서 이상반응으로 인해 KEYTRUDA 투여가 중단되었으며, 대다수를 차지하는 단일 유형의 이상반응은 없었습니다. 환자의 43%에서 KEYTRUDA 투여 중단으로 이어지는 이상반응이 발생했습니다. 가장 흔한(≥2%) 이상반응은 혈소판감소증(20%), 호중구감소증(11%), 빈혈(6%), 무력증(2%), 설사(2%)였습니다. 가장 빈번한(≥2%) 중대한 이상반응은 열성 호중구감소증(6%), 폐렴(6%), 요로 감염(3%)이었습니다.

KEYNOTE-407에서 관찰된 이상반응은 KEYNOTE-189에서 관찰된 것과 유사했지만, KEYNOTE-407에서는 KEYTRUDA와 화학 요법 병용군에서 위약과 화학 요법 병용군에 비해 탈모증(47% vs. 36%) 및 말초 신경병(31% vs. 25%) 발생률이 증가한 것으로 나타났습니다.

이전에 치료받지 않은 비소세포폐암

KEYTRUDA의 안전성은 수술적 절제 또는 근치적 화학방사선 요법이나 전이성 비소세포폐암의 대상이 아닌 PD-L1 발현, 이전에 치료받지 않은 3기 비소세포폐암 환자 1251명을 대상으로 한 다기관, 공개 라벨, 무작위 배정(1:1), 활성 대조 시험인 KEYNOTE-042에서 평가되었습니다 [임상 연구(14.2) 참조]. 환자들은 KEYTRUDA 200mg을 3주마다 투여받았거나(n=636), 페메트렉시드 및 카보플라틴, 이후 선택적으로 페메트렉시드(n=312) 또는 파클리탁셀 및 카보플라틴, 이후 선택적으로 페메트렉시드(n=303)로 구성된 연구자 선택 화학 요법을 3주마다 투여받았습니다(n=615). EGFR 또는 ALK 유전자 종양 이상이 있거나, 치료 2년 이내에 전신 요법이 필요한 자가면역 질환이 있거나, 면역억제가 필요한 질환이 있거나, 이전 26주 이내에 30Gy를 초과하는 흉부 방사선 치료를 받은 환자는 이 시험에 참여할 수 없었습니다.

KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 5.6개월(범위: 1일~27.3개월)이었습니다. KEYTRUDA군 환자의 48%가 6개월 이상 KEYTRUDA 200mg에 노출되었습니다.

연구 모집단의 특징은 다음과 같습니다. 연령 중앙값 63세(범위: 25~90세), 65세 이상 45%, 남성 71%, 백인 64%, 아시아인 30%, 흑인 2%. 19%는 히스패닉 또는 라틴 아메리카계였습니다. 87%는 전이성 질환(4기), 13%는 3기 질환(2%는 3A기, 11%는 3B기), 5%는 기저 시점에 치료받은 뇌 전이가 있었습니다.

환자의 19%에서 이상반응으로 인해 KEYTRUDA 투여가 중단되었습니다. KEYTRUDA의 영구적인 중단으로 이어지는 가장 흔한 이상반응은 폐렴(3.0%), 원인 불명의 사망(1.6%), 폐렴(1.4%)이었습니다. 환자의 33%에서 KEYTRUDA 투여 중단으로 이어지는 이상반응이 발생했습니다. KEYTRUDA 투여 중단으로 이어지는 가장 흔한 이상반응 또는 검사 이상(≥2%)은 폐렴(3.1%), 폐렴(3.0%), 갑상선기능저하증(2.2%), ALT 증가(2.0%)였습니다. 가장 빈번한(≥2%) 중대한 이상반응은 폐렴(7%), 폐렴(3.9%), 폐색전증(2.4%), 흉막 삼출(2.2%)이었습니다.

표 12 및 13은 KEYNOTE-042에서 KEYTRUDA로 치료받은 환자의 이상반응 및 검사 이상을 각각 요약한 것입니다.

표 12: KEYNOTE-042에서 환자의 ≥10%에서 발생한 이상반응
이상반응	KEYTRUDA 200mg, 3주마다 투여 n=636		화학 요법 n=615
이상반응	모든 등급* (%)	3~5등급 (%)	모든 등급 (%)	3~5등급 (%)
* NCI CTCAE v4.03에 따라 등급 분류 † 피로 및 무력증 포함 ‡ 발진, 전신 발진, 반점형 발진, 반점구진형 발진, 구진형 발진, 가려움증 발진, 농포성 발진 포함.
일반
피로†	25	3.1	33	3.9
발열	10	0.3	8	0
대사 및 영양
식욕 감소	17	1.7	21	1.5
호흡기, 흉부 및 종격동
호흡곤란	17	2.0	11	0.8
기침	16	0.2	11	0.3
피부 및 피하 조직
발진‡	15	1.3	8	0.2
위장관
변비	12	0	21	0.2
설사	12	0.8	12	0.5
메스꺼움	12	0.5	32	1.1
내분비
갑상선기능저하증	12	0.2	1.5	0
감염
폐렴	12	7	9	6
검사
체중 감소	10	0.9	7	0.2

표 13: KEYNOTE-042에서 환자의 ≥20%에서 기준치보다 악화된 검사 이상
검사*	KEYTRUDA 200 mg every 3 weeks		화학 요법
검사*	모든 등급† %	3~4등급 %	모든 등급 %	3~4등급 %
* 각 검사 발생률은 기준치 및 최소 1회 이상의 연구 중 검사 측정값을 모두 얻을 수 있었던 환자 수를 기준으로 합니다. KEYTRUDA(범위: 598~610명) 및 화학 요법(범위: 588~597명), 프로트롬빈 INR 증가: KEYTRUDA n=203 및 화학 요법 n=173. † NCI CTCAE v4.03에 따라 등급 분류
화학
고혈당증	52	4.7	51	5
ALT 증가	33	4.8	34	2.9
저알부민혈증	33	2.2	29	1.0
AST 증가	31	3.6	32	1.7
저나트륨혈증	31	9	32	8
알칼리성 인산분해효소 증가	29	2.3	29	0.3
저칼슘혈증	25	2.5	19	0.7
고칼륨혈증	23	3.0	20	2.2
프로트롬빈 INR 증가	21	2.0	15	2.9
혈액학
빈혈	43	4.4	79	19
림프구 감소증	30	7	41	13

이전에 치료받은 NSCLC

KEYTRUDA의 안전성은 백금 기반 화학 요법으로 치료 후 문서화된 질병 진행이 있고 EGFR 또는 ALK 유전자 이상이 있는 경우 이러한 이상에 대한 적절한 치료를 받은 진행성 NSCLC 환자를 대상으로 한 다기관, 공개 레이블, 무작위(1:1:1), 활성 대조군 시험인 KEYNOTE-010에서 조사되었습니다. [임상 연구(14.2) 참조]. 총 991명의 환자가 3주마다 KEYTRUDA 2mg/kg(n=339) 또는 10mg/kg(n=343) 또는 3주마다 도세탁셀(n=309)을 75mg/m2 씩 투여받았습니다. 자가면역 질환이 있거나, 전신 코르티코스테로이드 또는 기타 면역억제제가 필요한 의학적 상태에 있거나, 이전 26주 이내에 30Gy 이상의 흉부 방사선 치료를 받은 환자는 참가할 수 없었습니다.

KEYTRUDA 2mg/kg 3주마다 투여에 대한 중앙 노출 기간은 3.5개월(범위: 1일~22.4개월)이었고 KEYTRUDA 10mg/kg 3주마다 투여에 대한 중앙 노출 기간은 3.5개월(범위: 1일~20.8개월)이었습니다. 아래에 설명된 데이터는 KEYTRUDA에 6개월 이상 노출된 환자 중 31%에서 KEYTRUDA 2mg/kg에 대한 노출을 반영합니다. KEYTRUDA 10mg/kg군에서 환자의 34%가 KEYTRUDA에 6개월 이상 노출되었습니다.

연구 모집단의 특징은 다음과 같습니다. 중앙 연령 63세(범위: 20~88세), 42%가 65세 이상, 61%가 남성, 72%가 백인, 21%가 아시아인, 8%가 진행성 국소 질환, 91%가 전이성 질환, 15%가 뇌 전이의 병력이 있었습니다. 29%는 진행성 또는 전이성 질환에 대해 2회 이상의 이전 전신 치료를 받았습니다.

KEYNOTE-010에서 이상 반응 프로파일은 2mg/kg 및 10mg/kg 용량에서 유사했기 때문에 요약 안전성 결과는 취합 분석(n=682)으로 제공됩니다. KEYTRUDA를 투여받은 환자의 8%에서 이상 반응으로 인해 치료가 중단되었습니다. KEYTRUDA의 영구적인 중단을 초래한 가장 흔한 이상 반응은 폐렴(1.8%)이었습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어지는 이상 반응은 환자의 23%에서 발생했습니다. 가장 흔한(≥1%) 이상 반응은 설사(1%), 피로(1.3%), 폐렴(1%), 간 효소 수치 상승(1.2%), 식욕 감소(1.3%), 폐렴(1%)이었습니다. 표 14와 15는 KEYNOTE-010에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 이상 반응과 실험실적 이상을 각각 요약한 것입니다.

표 14: KEYNOTE-010에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥10%에서 발생한 선택된* 이상 반응
이상 반응	KEYTRUDA 3주마다 2mg/kg 또는 10mg/kg 투여 n=682		도세탁셀 3주마다 75mg/m2 투여 n=309
	모든 등급† (%)	3~4등급 (%)	모든 등급† (%)	3~4등급 (%)
* 도세탁셀군과 발생률이 같거나 더 높은 이상 반응 † NCI CTCAE v4.0에 따라 등급 분류 ‡ 발진, 홍반성 발진, 반점형 발진, 반점구진형 발진, 구진형 발진, 가려움증을 동반한 발진 포함
대사 및 영양
식욕 감소	25	1.5	23	2.6
호흡기, 흉부 및 종격
호흡곤란	23	3.7	20	2.6
기침	19	0.6	14	0
위장관
메스꺼움	20	1.3	18	0.6
변비	15	0.6	12	0.6
구토	13	0.9	10	0.6
피부 및 피하 조직
발진‡	17	0.4	8	0
가려움증	11	0	3	0.3
근골격계 및 결합 조직
관절통	11	1.0	9	0.3
요통	11	1.5	8	0.3

KEYTRUDA를 투여받은 환자에서 발생한 기타 임상적으로 중요한 이상반응은 피로(25%), 설사(14%), 무력증(11%), 발열(11%)이었다.

표 15: KEYNOTE-010에서 KEYTRUDA를 투여받은 NSCLC 환자의 20% 이상에서 발생한 기준치 대비 악화된 선택된* 검사 이상
검사†	KEYTRUDA 2 또는 10 mg/kg, 3주마다		도세탁셀 75 mg/m2 , 3주마다
	모든 등급‡ %	3-4등급 %	모든 등급‡ %	3-4등급 %
* 도세탁셀군과 동일하거나 더 높은 발생률로 발생한 검사 이상 † 각 검사 발생률은 기준치 및 최소 1회 이상의 연구 중 검사 측정값을 모두 얻을 수 있었던 환자 수를 기준으로 함: KEYTRUDA(범위: 631~638명) 및 도세탁셀(범위: 274~277명) ‡ NCI CTCAE v4.0에 따라 등급 분류
혈액화학
저나트륨혈증	32	8	27	2.9
알칼리성 인산분해효소 증가	28	3.0	16	0.7
AST 증가	26	1.6	12	0.7
ALT 증가	22	2.7	9	0.4

KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥20%에서 발생한 다른 실험실적 이상은 고혈당증(모든 등급에서 44%, 3~4등급에서 4.1%), 빈혈(모든 등급에서 37%, 3~4등급에서 3.8%), 고중성지방혈증(모든 등급에서 36%, 3~4등급에서 1.8%), 림프구감소증(모든 등급에서 35%, 3~4등급에서 9%), 저알부민혈증(모든 등급에서 34%, 3~4등급에서 1.6%), 고콜레스테롤혈증(모든 등급에서 20%, 3~4등급에서 0.7%)이었습니다.

절제 가능한 NSCLC의 수술 전후 보조 요법 및 보조 요법

수술 후 KEYTRUDA 단일 요법으로 계속되는 수술 전 백금 기반 화학요법과 병용한 KEYTRUDA의 안전성은 이전에 치료받지 않은 절제 가능한 AJCC 제8판 기준 병기 II, IIIA 또는 IIIB(N2) NSCLC 환자를 대상으로 한 다기관, 무작표본, 이중 눈가림, 위약 대조 시험인 KEYNOTE-671에서 조사되었습니다 [임상 연구(14.2) 참조]. 치료 2년 이내에 전신 치료가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있거나 면역억제가 필요한 질환이 있는 환자는 제외되었습니다.

3주마다 KEYTRUDA 200mg에 대한 노출 기간 중앙값은 10.9개월(범위: 1일~18.6개월)이었습니다. 연구 모집단의 특징은 다음과 같습니다. 연령 중앙값 64세(범위: 26~83세), 65세 이상 45%, 75세 이상 7%, 남성 71%, 백인 61%, 아시아인 31%, 흑인 2%, 인종 미보고 4%, 히스패닉 또는 라틴 아메리카계 9%.

수술 전후 보조 요법으로 백금 기반 화학요법과 병용하여 투여하고 수술 후 보조 요법으로 단일 요법으로 계속 투여한 KEYTRUDA를 투여받은 절제 가능한 NSCLC 환자에서 발생한 이상반응은 일반적으로 화학요법과 병용하여 KEYTRUDA를 투여받은 다른 종양 유형의 임상 시험 환자에서 발생한 이상반응과 유사했습니다.

KEYNOTE-671의 수술 전 보조 요법 단계

총 396명의 환자가 수술 전 보조 요법으로 백금 기반 화학요법과 병용하여 최소 1회 KEYTRUDA를 투여받았고 399명의 환자가 수술 전 보조 요법으로 백금 기반 화학요법과 병용하여 최소 1회 위약을 투여받았습니다.

수술 전 보조 요법으로 백금 기반 화학요법과 병용하여 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 34%에서 중대한 이상반응이 발생했습니다. 가장 빈번한(≥2%) 중대한 이상반응은 폐렴(4.8%), 정맥혈전색전증(3.3%), 빈혈(2%)이었습니다. 원인 불명 사망(0.8%), 패혈증(0.3%), 면역 매개 폐 질환(0.3%)을 포함하여 환자의 1.3%에서 치명적인 이상반응이 발생했습니다.

이상반응으로 인해 모든 연구 약물을 영구적으로 중단한 경우는 수술 전 보조 요법으로 백금 기반 화학요법과 병용하여 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 18%였습니다. 모든 연구 약물의 영구적인 중단으로 이어진 가장 빈번한(≥1%) 이상반응은 급성 신장 손상(1.8%), 간질성 폐 질환(1.8%), 빈혈(1.5%), 호중구감소증(1.5%), 폐렴(1.3%)이었습니다.

수술 전 보조 요법을 받은 396명의 KEYTRUDA 치료 환자와 399명의 위약 치료 환자 중 각각 6%(n=25)와 4.3%(n=17)가 이상반응으로 인해 수술을 받지 못했습니다. KEYTRUDA군에서 수술 취소로 이어진 가장 빈번한(≥1%) 이상반응은 간질성 폐 질환(1%)이었습니다.

수술을 받은 325명의 KEYTRUDA 치료 환자 중 3.1%(n=10)가 이상반응으로 인해 수술 지연(환자가 4회 미만의 수술 전 보조 요법을 받은 경우 마지막 수술 전 보조 요법 후 8주 이상, 환자가 4회의 수술 전 보조 요법을 받은 경우 첫 번째 수술 전 보조 요법 투여 후 20주 이상)을 경험했습니다. 수술을 받은 317명의 위약 치료 환자 중 2.5%(n=8)가 이상반응으로 인해 수술 지연을 경험했습니다.

수술을 받은 325명의 KEYTRUDA 치료 환자 중 7%(n=22)가 이상반응으로 인해 보조 요법을 받지 못했습니다. 수술을 받은 317명의 위약 치료 환자 중 3.2%(n=10)가 이상반응으로 인해 보조 요법을 받지 못했습니다.

KEYNOTE-671의 보조 요법 단계

KEYTRUDA군의 환자 290명과 위약군의 환자 267명이 최소 1회 이상의 보조 요법을 받았습니다.

보조 요법으로 KEYTRUDA 단일 요법을 받은 환자 중 14%가 중대한 이상반응을 경험했습니다. 가장 빈번한 중대한 이상반응은 폐렴(3.4%)이었습니다. 폐출혈의 치명적인 이상반응이 1건 발생했습니다. 이상반응으로 인해 보조 KEYTRUDA를 영구적으로 중단한 경우는 환자의 12%였습니다. 보조 KEYTRUDA의 영구적인 중단으로 이어진 가장 빈번한(≥1%) 이상반응은 설사(1.7%), 간질성 폐 질환(1.4%), AST 증가(1%), 근골격계 통증(1%)이었습니다.

절제된 NSCLC의 보조 요법

KEYTRUDA 단일 요법의 안전성은 완전히 절제된 병기 IB(T2a ≥4cm), II 또는 IIIA NSCLC 환자를 대상으로 한 다기관, 무작위 배정(1:1), 삼중 눈가림, 위약 대조 시험인 KEYNOTE-091에서 조사되었습니다. 최대 4회의 보조 화학요법은 선택 사항이었습니다 [임상 연구(14.2) 참조]. 총 1161명의 환자가 3주마다 KEYTRUDA 200mg(n=580) 또는 위약(n=581)을 투여받았습니다. 활동성 자가면역 질환이 있거나 만성 면역억제제를 복용 중이거나 간질성 폐 질환이나 폐렴의 병력이 있는 환자는 제외되었습니다.

KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 11.7개월(범위: 1일~18.9개월)이었습니다. KEYTRUDA군 환자의 68%가 6개월 이상 KEYTRUDA에 노출되었습니다.

KEYNOTE-091에서 관찰된 이상반응은 일반적으로 NSCLC 환자에서 KEYTRUDA를 단일 요법으로 투여받았을 때 나타나는 이상반응과 유사했으며, 다만 갑상선기능저하증(22%), 갑상선기능항진증(11%), 폐렴(7%)은 예외였습니다. 심근염의 치명적인 이상반응이 2건 발생했습니다.

HNSCC

전이성 또는 절제 불가능한 재발성 HNSCC의 1차 치료

KEYTRUDA의 안전성은 단일 제제로서, 그리고 백금(시스플라틴 또는 카보플라틴) 및 FU 화학 요법과 병용하여 이전에 치료받지 않은 재발성 또는 전이성 HNSCC 환자를 대상으로 한 다기관, 공개 라벨, 무작위 배정(1:1:1), 활성 대조 시험인 KEYNOTE-048에서 조사되었습니다 [임상 연구(14.3) 참조]. 치료 2년 이내에 전신 요법이 필요한 자가 면역 질환 또는 면역 억제가 필요한 질환이 있는 환자는 제외되었습니다. 총 576명의 환자가 3주마다 KEYTRUDA 200mg을 단일 제제(n=300)로 투여받거나 3주마다 백금 및 FU(n=276)와 병용하여 6주기 동안 투여받은 후 KEYTRUDA를 투여받았으며, 이는 3주마다 백금 및 FU와 병용하여 세툭시맙을 6주기 동안 투여받은 후 세툭시맙을 투여받은 287명의 환자와 비교되었습니다.

KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 KEYTRUDA 단일 제제군에서 3.5개월(범위: 1일~24.2개월)이었고 병용 요법군에서는 5.8개월(범위: 3일~24.2개월)이었습니다. KEYTRUDA 단일 제제군의 환자 중 17%와 병용 요법군의 환자 중 18%가 12개월 이상 KEYTRUDA에 노출되었습니다. 화학 요법과 병용하여 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 57%가 카보플라틴으로 치료를 시작했습니다.

KEYTRUDA는 KEYTRUDA 단일 제제군 환자의 12%에서 이상 반응으로 인해 중단되었습니다. KEYTRUDA의 영구적인 중단으로 가장 흔한 이상 반응은 패혈증(1.7%)과 폐렴(1.3%)이었습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어지는 이상 반응은 환자의 31%에서 발생했습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어지는 가장 흔한 이상 반응(≥2%)은 폐렴(2.3%), 폐렴(2.3%) 및 저나트륨혈증(2%)이었습니다.

KEYTRUDA는 병용 요법군 환자의 16%에서 이상 반응으로 인해 중단되었습니다. KEYTRUDA의 영구적인 중단으로 가장 흔한 이상 반응은 폐렴(2.5%), 폐렴(1.8%) 및 패혈성 쇼크(1.4%)이었습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어지는 이상 반응은 환자의 45%에서 발생했습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어지는 가장 흔한 이상 반응(≥2%)은 호중구 감소증(14%), 혈소판 감소증(10%), 빈혈(6%), 폐렴(4.7%) 및 발열성 호중구 감소증(2.9%)이었습니다.

표 16과 17은 KEYNOTE-048에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 이상 반응과 실험실적 이상을 각각 요약한 것입니다.

표 16: KEYNOTE-048에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥10%에서 발생한 이상 반응
	KEYTRUDA 200mg, 3주마다		KEYTRUDA 200mg, 3주마다 백금 FU		세툭시맙 백금 FU
이상 반응	n=300		n=276		n=287
	모든 등급* (%)	3~4등급 (%)	모든 등급* (%)	3~4등급 (%)	모든 등급* (%)	3~4등급 (%)
* NCI CTCAE v4.0에 따라 등급 분류 † 피로, 무력증 포함 ‡ 설사, 대장염, 출혈성 설사, 현미경적 대장염 포함 § 피부염, 여드름성 피부염, 알레르기성 피부염, 수포성 피부염, 접촉성 피부염, 박탈성 피부염, 약물 발진, 홍반, 다형 홍반, 발진, 홍반성 발진, 전신 발진, 반점 발진, 반점구진 발진, 소양성 발진, 지루성 피부염 포함 ¶ 기침, 가래 기침 포함 # 호흡 곤란, 운동 시 호흡 곤란 포함 Þ 폐렴, 비정형 폐렴, 세균성 폐렴, 포도알균 폐렴, 흡인성 폐렴, 하기도 감염, 폐 감염, 녹농균 폐 감염 포함 ß 말초 감각 신경병증, 말초 신경병증, 감각 저하, 감각 이상 포함 à 요통, 근골격계 흉통, 근골격계 통증, 근육통 포함
일반
피로†	33	4	49	11	48	8
열	13	0.7	16	0.7	12	0
점막 염증	4.3	1.3	31	10	28	5
위장관계
변비	20	0.3	37	0	33	1.4
메스꺼움	17	0	51	6	51	6
설사‡	16	0.7	29	3.3	35	3.1
구토	11	0.3	32	3.6	28	2.8
Dysphagia	8	2.3	12	2.9	10	2.1
구내염	3	0	26	8	28	3.5
피부
발진§	20	2.3	17	0.7	70	8
가려움증	11	0	8	0	10	0.3
호흡기계, 흉부 및 종격동
기침¶	18	0.3	22	0	15	0
호흡곤란#	14	2.0	10	1.8	8	1.0
내분비계
갑상선기능저하증	18	0	15	0	6	0
대사 및 영양
식욕 감소	15	1.0	29	4.7	30	3.5
체중 감소	15	2	16	2.9	21	1.4
감염
폐렴Þ	12	7	19	11	13	6
신경계
두통	12	0.3	11	0.7	8	0.3
현기증	5	0.3	10	0.4	13	0.3
Peripheral sensory neuropathyß	1	0	14	1.1	7	1
근골격계
근육통à	12	1.0	13	0.4	11	0.3
목 통증	6	0.7	10	1.1	7	0.7
정신과
불면증	7	0.7	10	0	8	0

표 17: KEYNOTE-048에서 키트루다를 투여받은 환자의 ≥20%에서 발생한 기준치 대비 악화된 실험실적 이상
	키트루다 200 mg every 3 weeks		키트루다 200 mg every 3 weeks Platinum FU		Cetuximab Platinum FU
Laboratory Test*	모든 등급† (%)	3-4등급 (%)	모든 등급† (%)	3-4등급 (%)	모든 등급† (%)	3-4등급 (%)
* 각 검사 발생률은 기준치 및 최소 1회 이상의 연구 중 실험실 측정값을 모두 보유한 환자 수를 기준으로 합니다. 키트루다/화학 요법(범위: 235~266명), 키트루다(범위: 241~288명), 세툭시맙/화학 요법(범위: 249~282명). † NCI CTCAE v4.0에 따라 등급 분류
혈액학
Lymphopenia	54	25	69	35	74	45
빈혈	52	7	89	28	78	19
혈소판 감소증	12	3.8	73	18	76	18
호중구 감소증	7	1.4	67	35	71	42
화학
고혈당증	47	3.8	55	6	66	4.7
저나트륨혈증	46	17	56	20	59	20
Hypoalbuminemia	44	3.2	47	4.0	49	1.1
AST 증가	28	3.1	24	2.0	37	3.6
ALT 증가	25	2.1	22	1.6	38	1.8
알칼리성 인산분해효소 증가	25	2.1	27	1.2	33	1.1
고칼슘혈증	22	4.6	16	4.3	13	2.6
저칼슘혈증	22	1.1	32	4	58	7
고칼륨혈증	21	2.8	27	4.3	29	4.3
Hypophosphatemia	20	5	35	12	48	19
저칼륨혈증	19	5	34	12	47	15
크 creatinine 증가	18	1.1	36	2.3	27	2.2
저마그네슘혈증	16	0.4	42	1.7	76	6

이전에 치료받은 적이 있는 재발성 또는 전이성 두경부암

KEYNOTE-012에 등록된 두경부암 환자 192명 중 [임상 연구(14.3) 참조] KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 3.3개월(범위: 1일~27.9개월)이었습니다. 자가면역 질환이 있거나 면역억제가 필요한 질환이 있는 환자는 KEYNOTE-012에 참여할 수 없었습니다.

연구 집단의 특징은 다음과 같습니다. 연령 중앙값 60세(범위: 20~84세), 65세 이상 35%, 남성 83%, 백인 77%, 아시아인 15%, 흑인 5%. 환자의 61%는 재발성 또는 전이성 환경에서 두 가지 이상의 치료를 받았으며 95%는 이전에 방사선 치료를 받았습니다. 기준 ECOG PS는 0(30%) 또는 1(70%)이었고 86%는 M1 질환이 있었습니다.

이상반응으로 인해 KEYTRUDA를 중단한 환자는 17%였습니다. KEYTRUDA를 투여받은 환자의 45%에서 중대한 이상반응이 발생했습니다. 환자의 2% 이상에서 보고된 가장 흔한 중대한 이상반응은 폐렴, 호흡곤란, 착란 상태, 구토, 흉막삼출, 호흡부전이었습니다. 투여 용량(10mg/kg, 2주마다 또는 200mg, 3주마다) 간에 중대한 이상반응을 포함한 이상반응 발생률이 유사했기 때문에 요약 안전성 결과는 취합 분석으로 제공됩니다. 가장 흔한 이상반응(환자의 ≥20%에서 발생)은 피로, 식욕 감소, 호흡곤란이었습니다. 두경부암 환자에서 발생하는 이상반응은 일반적으로 단일 제제로 KEYTRUDA로 치료받은 흑색종 또는 비소세포폐암 환자 2799명에서 발생하는 이상반응과 유사했지만 안면 부종(모든 등급에서 10%, 3~4등급에서 2.1%)과 새로 발생했거나 악화된 갑상선기능저하증 발생률이 증가했습니다[경고 및 주의사항(5.1) 참조].

재발성 또는 불응성 cHL

KEYNOTE-204

KEYTRUDA의 안전성은 KEYNOTE-204에서 평가되었습니다[임상 연구(14.4) 참조]. 재발성 또는 불응성 cHL 성인 환자는 KEYTRUDA 200mg을 3주마다 정맥 내 투여(n=148)받거나 브렌툭시맙 베도틴(BV) 1.8mg/kg을 3주마다 정맥 내 투여(n=152)받았습니다. 이 시험에는 ANC ≥1000/µL, 혈소판 수 ≥75,000/µL, 간 트랜스아미나제 ≤정상 상한치(ULN)의 2.5배, 빌리루빈 ≤ULN의 1.5배, ECOG 수행 상태 0 또는 1이 요구되었습니다. 활동성 비감염성 폐렴, 스테로이드가 필요한 이전 폐렴, 활동성 자가면역 질환, 면역억제가 필요한 질환 또는 지난 5년 이내 동종 HSCT를 경험한 환자는 이 시험에서 제외되었습니다. KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 10개월(범위: 1일~2.2년)이었고 68%는 6개월 이상 치료를 받았고 48%는 1년 이상 치료를 받았습니다.

KEYTRUDA를 투여받은 환자의 30%에서 중대한 이상반응이 발생했습니다. ≥1%에서 발생한 중대한 이상반응에는 폐렴, 열, 심근염, 급성 신장 손상, 발열성 호중구 감소증, 패혈증이 포함되었습니다. 3명의 환자(2%)가 질병 진행 이외의 원인으로 사망했습니다. 2명은 동종 HSCT 후 합병증으로, 1명은 원인 불명으로 사망했습니다.

이상반응으로 인해 KEYTRUDA를 영구적으로 중단한 환자는 14%였습니다. 환자의 7%는 폐렴으로 인해 치료를 중단했습니다. 이상반응으로 인해 KEYTRUDA 투여를 일시 중단한 환자는 30%였습니다. 환자의 ≥3%에서 투여 일시 중단이 필요했던 이상반응은 상기도 감염, 폐렴, 트랜스아미나제 증가, 폐렴이었습니다.

환자의 38%에서 전신 코르티코스테로이드 치료가 필요한 이상반응이 나타났습니다.

표 18은 KEYNOTE-204에서 나타난 이상반응을 요약한 것입니다.

표 18: KEYNOTE-204에서 KEYTRUDA를 투여받은 cHL 환자의 이상반응(≥10%)
이상반응	KEYTRUDA 200mg, 3주마다 N=148		브렌툭시맙 베도틴 1.8mg/kg, 3주마다 N=152
	모든 등급* (%)	3~4등급 (%)	모든 등급* (%)	3~4등급† (%)
* Graded per NCI CTCAE v4.0 † BV 군에서의 이상반응은 3등급뿐이었습니다. ‡ 급성 부비동염, 비인두염, 인두염, 인두편도염, 비염, 부비동염, 세균성 부비동염, 편도염, 상기도 감염, 바이러스성 상기도 감염 포함 § 관절통, 요통, 뼈 통증, 근골격계 불편, 근골격계 흉통, 근골격계 통증, 근육통, 목 통증, 비 심장성 흉통, 사지 통증 포함 ¶ 설사, 위장염, 대장염, 장염 포함 # 복부 불편, 복통, 하복부 통증, 상복부 통증 포함 Þ 피로, 무력증 포함 ß 여드름성 피부염, 아토피 피부염, 알레르기성 피부염, 접촉성 피부염, 박탈성 피부염, 건선성 피부염, 습진, 발진, 홍반성 발진, 모낭성 발진, 반점 구진성 발진, 구진성 발진, 가려움성 발진, 독성 피부 발진 포함 à 기침, 가래 기침 포함 è 폐렴, 간질성 폐 질환 포함 ð 호흡곤란, 운동 시 호흡곤란, 천명 포함 ø 감각 이상, 감각 저하, 말초 신경병증, 감각이상, 말초 운동 신경병증, 말초 감각 운동 신경병증, 말초 감각 신경병증, 다발성 신경병증 포함 ý 두통, 편두통, 긴장성 두통 포함
감염
상기도 감염‡	41	1.4	24	0
요로 감염	11	0	3	0.7
근골격계 및 결합 조직
근골격계 통증§	32	0	29	1.3
위장관
설사¶	22	2.7	17	1.3
메스꺼움	14	0	24	0.7
구토	14	1.4	20	0
복통#	11	0.7	13	1.3
일반
열	20	0.7	13	0.7
피로Þ	20	0	22	0.7
피부 및 피하 조직
발진ß	20	0	19	0.7
가려움증	18	0	12	0
호흡기, 흉부 및 종격동
기침à	20	0.7	14	0.7
Pneumonitisè	11	5	3	1.3
호흡곤란ð	11	0.7	7	0.7
내분비 계
갑상선기능저하증	19	0	3	0
신경계
말초 신경병증ø	11	0.7	43	7
두통ý	11	0	11	0

KEYTRUDA를 투여받은 환자의 <10%에서 임상적으로 관련된 이상반응은 헤르페스 바이러스 감염(9%), 폐렴(8%), 구인통(8%), 갑상선기능항진증(5%), 과민증(4.1%), 주입 반응(3.4%), 정신 상태 변화(2.7%)였으며, 각각 1.4%에서 포도막염, 심근염, 갑상선염, 발열성 호중구감소증, 패혈증 및 종양 발적이 나타났습니다.

표 19는 KEYNOTE-204의 실험실적 이상을 요약한 것입니다.

표 19: cHL 환자에서 기준치 대비 악화된 실험실적 이상(≥15%)(KEYNOTE-204)
실험실적 이상*	KEYTRUDA 200 mg every 3 weeks		Brentuximab Vedotin 1.8 mg/kg every 3 weeks
	모든 등급† (%)	3-4등급 (%)	모든 등급† (%)	3-4등급 (%)
* 각 검사 발생률은 기준치와 최소 1회 이상의 연구 중 실험실 측정값을 모두 가지고 있는 환자 수를 기준으로 합니다. KEYTRUDA(범위: 143~148명) 및 BV(범위: 146~152명), 저마그네슘혈증: KEYTRUDA n=53 및 BV n=50. † NCI CTCAE v4.0에 따라 등급 분류
혈액화학
Hyperglycemia	46	4.1	36	2.0
AST 증가	39	5	41	3.9
ALT 증가	34	6	45	5
Hypophosphatemia	31	5	18	2.7
크레아티닌 증가	28	3.4	14	2.6
저마그네슘혈증	25	0	12	0
저나트륨혈증	24	4.1	20	3.3
Hypocalcemia	22	2.0	16	0
알칼리성 인산분해효소 증가	21	2.1	22	2.6
Hyperbilirubinemia	16	2.0	9	1.3
저알부민혈증	16	0.7	19	0.7
Hyperkalemia	15	1.4	8	0
혈액학
림프구감소증	35	9	32	13
혈소판감소증	34	10	26	5
호중구감소증	28	8	43	17
빈혈	24	5	33	8

KEYNOTE-087

KEYNOTE-087 [임상 연구(14.4) 참조]에서 KEYTRUDA를 투여받은 cHL 환자 210명의 KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 8.4개월(범위: 1일~15.2개월)이었습니다. KEYTRUDA를 투여받은 환자의 16%에서 심각한 이상반응이 발생했습니다. 1% 이상의 환자에서 발생한 심각한 이상반응에는 폐렴, 폐렴, 열, 호흡곤란, 이식편대숙주병(GVHD), 대상포진이 포함되었습니다. 질병 진행 이외의 원인으로 2명의 환자가 사망했습니다. 한 명은 동종 HSCT 후 GVHD로 사망했고, 다른 한 명은 패혈성 쇼크로 사망했습니다.

이상반응으로 인한 KEYTRUDA의 영구적인 중단은 환자의 5%에서 발생했으며, 이상반응으로 인한 용량 중단은 26%에서 발생했습니다. 환자의 15%에서 전신 코르티코스테로이드 치료가 필요한 이상반응이 나타났습니다. 표 20과 21은 KEYNOTE-087에서 각각 이상반응과 검사 이상을 요약한 것입니다.

표 20: KEYNOTE-087에서 KEYTRUDA를 투여받은 cHL 환자의 이상반응(≥10%)
이상반응	KEYTRUDA 200mg, 3주마다 N=210
	모든 등급* (%)	3등급 (%)
* NCI CTCAE v4.0에 따라 등급 분류 † 피로, 무력증 포함 ‡ 기침, 가래를 동반한 기침 포함 § 호흡곤란, 운동 시 호흡곤란, 천명 포함 ¶ 요통, 근육통, 뼈 통증, 근골격계 통증, 사지 통증, 근골격계 흉통, 근골격계 불편, 목 통증 포함 # 설사, 위장염, 대장염, 장염 포함 Þ 발진, 반점구진성 발진, 약물 발진, 습진, 건성 습진, 피부염, 여드름성 피부염, 접촉성 피부염, 홍반성 발진, 반점성 발진, 구진성 발진, 가려움성 발진, 지루성 피부염, 건선성 피부염 포함 ß 말초 신경병증, 말초 감각 신경병증, 감각 저하, 감각 이상, 감각 장애, 다발성 신경병증 포함
일반
피로†	26	1.0
열	24	1.0
호흡기계, 흉부 및 종격동
기침‡	24	0.5
호흡곤란§	11	1.0
근골격계 및 결합 조직
근골격계 통증¶	21	1.0
관절통	10	0.5
위장관계
설사#	20	1.4
구토	15	0
메스꺼움	13	0
피부 및 피하 조직
발진Þ	20	0.5
가람움증	11	0
내분비계
갑상선기능저하증	14	0.5
감염
상기도 감염	13	0
신경계
두통	11	0.5
말초 신경병증ß	10	0

KEYTRUDA를 투여받은 환자의 10% 미만에서 나타난 임상적으로 관련 있는 이상반응에는 주입 반응(9%), 갑상선기능항진증(3%), 폐렴(3%), 포도막염 및 근염(각 1%), 척수염 및 심근염(각 0.5%)이 포함되었습니다.

표 21: KEYNOTE-087에서 KEYTRUDA를 투여받은 cHL 환자에서 기준치보다 악화된 선택된 실험실적 이상(≥15%)
실험실적 이상*	KEYTRUDA 200 mg every 3 weeks
	모든 등급† (%)	3~4등급 (%)
* 각 검사 발생률은 기준치와 연구 중 실험실 측정값이 하나 이상 있는 환자 수를 기준으로 합니다. KEYTRUDA(범위: 208~209명) † NCI CTCAE v4.0에 따라 등급이 매겨짐 ‡ AST 또는 ALT의 상승 포함
화학
고트란스아미나제혈증‡	34	2
알칼리성 인산분해효소 증가	17	0
크레아티닌 증가	15	0.5
혈액학
빈혈	30	6
혈소판감소증	27	4
호중구감소증	24	7

KEYNOTE-087에서 환자의 15% 미만에서 고빌리루빈혈증이 발생했습니다(모든 등급에서 10%, 3-4등급에서 2.4%).

원발성 종격동 대 B 세포 림프종(PMBCL)

KEYNOTE-170에서 KEYTRUDA를 투여받은 PMBCL 환자 53명[임상 연구(14.5) 참조] 중 KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 3.5개월(범위: 1일~22.8개월)이었습니다. 환자의 26%에서 중대한 이상반응이 발생했습니다. 환자의 >2%에서 발생한 중대한 이상반응은 부정맥(4%), 심장 탐포네이드(2%), 심근경색(2%), 심낭삼출(2%) 및 심낭염(2%)이었습니다. 6명(11%)의 환자가 치료 시작 후 30일 이내에 사망했습니다. 이상반응으로 인한 KEYTRUDA의 영구적인 중단은 환자의 8%에서 발생했으며, 이상반응으로 인한 용량 중단은 15%에서 발생했습니다. 환자의 25%에서 전신 코르티코스테로이드 치료가 필요한 이상반응이 나타났습니다. 표 22와 23은 KEYNOTE-170에서 각각 이상반응과 검사 이상을 요약한 것입니다.

표 22: KEYNOTE-170에서 KEYTRUDA를 투여받은 PMBCL 환자의 이상반응(≥10%)
이상반응	KEYTRUDA 200mg을 3주마다 투여 N=53
	모든 등급* (%)	3-4등급 (%)
* NCI CTCAE v4.0에 따라 등급 분류 † 관절통, 요통, 근육통, 근골격계 통증, 사지 통증, 근골격계 흉통, 골통, 목 통증, 비심장성 흉통 포함 ‡ 비인두염, 인두염, 콧물, 비염, 부비동염, 상기도 감염 포함 § 피로, 무력증 포함 ¶ 알레르기성 기침, 기침, 가래 기침 포함 # 설사, 위장염 포함 Þ 복통, 상복부 통증 포함 ß 심방세동, 동성 빈맥, 상심실성 빈맥, 빈맥 포함
근골격계 및 결합 조직
근골격계 통증†	30	0
감염
상기도 감염‡	28	0
일반
열	28	0
피로§	23	2
호흡기, 흉부 및 종격동
기침¶	26	2
호흡곤란	21	11
위장관
설사#	13	2
복통Þ	13	0
메스꺼움	11	0
심장
부정맥ß	11	4
신경계
두통	11	0

KEYTRUDA를 투여받은 환자의 <10%에서 임상적으로 관련된 이상반응은 다음과 같습니다. 갑상선기능저하증(8%), 갑상선기능항진증 및 심낭염(각 4%), 갑상선염, 심낭삼출, 폐렴, 관절염 및 급성 신장 손상(각 2%).

표 23: KEYNOTE-170에서 KEYTRUDA를 투여받은 PMBCL 환자에서 기준치에서 악화된 검사 이상(≥15%)
검사 이상*	KEYTRUDA 200 mg every 3 weeks
	모든 등급† (%)	3~4등급 (%)
* 각 검사 발생률은 기준치와 최소 1회 이상의 연구 중 검사 측정값을 모두 얻을 수 있었던 환자 수를 기준으로 합니다. KEYTRUDA(범위: 44~48명) † NCI CTCAE v4.0에 따라 등급 분류 ‡ AST 또는 ALT의 상승 포함
혈액학
빈혈	47	0
백혈구 감소증	35	9
림프구 감소증	32	18
호중구 감소증	30	11
화학
고혈당증	38	4
저인산혈증	29	10
고트랜스아미나제혈증‡	27	4
저혈당증	19	0
알칼리성 인산분해효소 증가	17	0
크레아티닌 증가	17	0
저칼슘혈증	15	4
저칼륨혈증	15	4

요로상피암

엔포투맙 베도틴과 병용하여 요로상피암이 있는 환자

국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자를 대상으로 한 KEYNOTE-A39에서 엔포투맙 베도틴과 병용한 KEYTRUDA의 안전성을 평가했습니다 [임상 연구(14.6) 참조]. 21일 주기의 1일차에 KEYTRUDA 200mg을 투여받고 1일차와 8일차에 엔포투맙 베도틴 1.25mg/kg을 투여받은 환자 440명을 21일 주기의 1일차와 8일차에 젬시타빈을 투여받고 1일차에 연구자 선택에 따라 시스플라틴 또는 카보플라틴을 투여받은 환자 433명과 비교했습니다. KEYTRUDA와 엔포투맙 베도틴을 투여받은 환자의 경우 KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 8.5개월(범위: 9일~28.5개월)이었습니다.

KEYTRUDA와 엔포투맙 베도틴을 병용하여 치료받은 환자의 3.9%에서 급성 호흡 부전(0.7%), 폐렴(0.5%), 폐렴/ILD(0.2%)를 포함한 치명적인 이상 반응이 발생했습니다.

KEYTRUDA와 엔포투맙 베도틴을 병용하여 투여받은 환자의 50%에서 중대한 이상 반응이 발생했습니다. KEYTRUDA와 엔포투맙 베도틴을 병용하여 투여받은 환자의 ≥2%에서 발생한 중대한 이상 반응은 발진(6%), 급성 신장 손상(5%), 폐렴/ILD(4.5%), 요로 감염(3.6%), 설사(3.2%), 폐렴(2.3%), 발열(2%), 고혈당증(2%)이었습니다.

환자의 27%에서 KEYTRUDA 투여를 영구적으로 중단했습니다. KEYTRUDA 투여를 영구적으로 중단하게 된 가장 흔한 이상 반응(≥2%)은 폐렴/ILD(4.8%) 및 발진(3.4%)이었습니다.

환자의 61%에서 KEYTRUDA 투여를 일시 중단했습니다. KEYTRUDA 투여를 일시 중단하게 된 가장 흔한 이상 반응(≥2%)은 발진(17%), 말초 신경병증(7%), COVID-19(5%), 설사(4.3%), 폐렴/ILD(3.6%), 호중구 감소증(3.4%), 피로(3%), 알라닌 아미노전이효소 증가(2.7%), 고혈당증(2.5%), 폐렴(2%), 가려움증(2%)이었습니다.

표 24와 25는 KEYNOTE-A39에서 KEYTRUDA와 엔포투맙 베도틴을 병용 투여받은 환자의 이상 반응과 실험실적 이상을 각각 요약한 것입니다.

표 24: KEYNOTE-A39에서 KEYTRUDA와 엔포투맙 베도틴을 병용하여 치료받은 환자의 이상 반응 ≥20%(모든 등급)
이상 반응	KEYTRUDA와 엔포투맙 베도틴 병용 n=440		화학 요법 n=433
이상 반응	모든 등급* %	3~4등급 %	모든 등급* %	3~4등급 %
* NCI CTCAE v4.03에 따라 등급 분류 † 여러 용어 포함
피부 및 피하 조직 질환
발진†	68	15	15	0
가려움증	41	1.1	7	0
탈모증	35	0.5	8	0.2
전신 장애 및 투여 부위 이상
피로†	51	6	57	7
신경계 질환
말초 신경병증†	67	8	14	0
미각장애	21	0	9	0
대사 및 영양 장애
식욕 감소	33	1.8	26	1.8
위장관 질환
설사	38	4.5	16	1.4
메스꺼움	26	1.6	41	2.8
변비	26	0	34	0.7
조사
체중 감소	33	3.6	9	0.2
눈 장애
안구 건조증†	24	0	2.1	0
감염 및 감염성 질환
요로 감염	21	5	19	8

임상적으로 관련된 이상반응(<20%)에는 발열(18%), 피부 건조(17%), 구토(12%), 폐렴/ILD(10%), 갑상선기능저하증(10%), 시야 흐림(6%), 주입 부위 정맥주사(2%) 및 근염(0.5%)이 포함됩니다.

표 25: KEYNOTE-A39에서 환자의 ≥20%에서 발생한 기준치에서 악화된 선별된 실험실적 이상
실험실 검사*	KEYTRUDA 3주마다 200mg 및 Enfortumab Vedotin		화학 요법
실험실 검사*	모든 등급† %	3~4등급 %	모든 등급† %	3~4등급 %
* 각 검사 발생률은 기준치와 연구 중 실험실 측정값이 하나 이상 있는 환자 수를 기준으로 합니다. KEYTRUDA(범위: 407~439명의 환자) † NCI CTCAE v4.03에 따라 등급이 매겨짐
화학
아스파르테이트 아미노전이효소 증가	75	4.6	39	3.3
크레아티닌 증가	71	3.2	68	2.6
고혈당증	66	14	54	4.7
알라닌 아미노전이효소 증가	59	5	49	3.3
저나트륨혈증	46	13	47	13
저인산혈증	44	9	36	9
저알부민혈증	39	1.8	35	0.5
저칼륨혈증	26	5	16	3.1
고칼륨혈증	24	1.4	36	4.0
고칼슘혈증	21	1.2	14	0.2
혈액학
림프구 감소증	58	15	59	17
빈혈	53	7	89	33
호중구 감소증	30	9	80	50

시스플라틴 비적격 요로상피암 환자에서 엔포투맙 베도틴과의 병용 요법

KEYTRUDA와 엔포투맙 베도틴 병용 요법의 안전성은 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자이면서 시스플라틴 기반 화학요법에 적합하지 않은 환자를 대상으로 KEYNOTE-869 임상시험에서 평가되었습니다 [임상 연구(14.6) 참조]. 총 121명의 환자가 각 21일 주기의 1일차에 KEYTRUDA 200mg을 투여받았고, 1일차와 8일차에 엔포투맙 베도틴 1.25mg/kg을 투여받았습니다. KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 6.9개월(범위: 1일~29.6개월)이었습니다.

KEYTRUDA와 엔포투맙 베도틴 병용 요법으로 치료받은 환자의 5%에서 패혈증(1.6%), 수포성 피부염(0.8%), 중증 근무력증(0.8%), 폐렴(0.8%)을 포함한 치명적인 이상반응이 발생했습니다.

KEYTRUDA와 엔포투맙 베도틴을 투여받은 환자의 50%에서 중대한 이상반응이 발생했습니다. KEYTRUDA와 엔포투맙 베도틴 병용 요법을 투여받은 환자 중 2% 이상에서 발생한 중대한 이상반응은 급성 신손상(7%), 요로 감염(7%), 요로성 패혈증(5%), 혈뇨(3.3%), 폐렴(3.3%), 폐렴(3.3%), 패혈증(3.3%), 빈혈(2.5%), 설사(2.5%), 저혈압(2.5%), 중증 근무력증(2.5%), 근염(2.5%), 요폐(2.5%)였습니다.

환자의 32%에서 KEYTRUDA 투여가 영구적으로 중단되었습니다. KEYTRUDA의 영구적인 중단으로 이어진 가장 흔한 이상반응(≥2%)은 폐렴(5%), 말초 신경병(5%), 발진(3.3%), 중증 근무력증(2.5%)이었습니다.

환자의 69%에서 KEYTRUDA 투여가 중단되었습니다. KEYTRUDA 투여 중단으로 이어진 가장 흔한 이상반응(≥2%)은 말초 신경병(22%), 발진(17%), 호중구 감소증(7%), 피로(6%), 설사(5%), 리파아제 증가(5%), 급성 신손상(3.3%), ALT 증가(2.5%), COVID-19(2.5%)였습니다.

표 26과 27은 KEYNOTE-869 임상시험에서 KEYTRUDA와 엔포투맙 베도틴 병용 요법을 투여받은 환자에서 나타난 이상반응과 лабора토리 검사 이상을 각각 요약한 것입니다.

표 26: KEYNOTE-869 임상시험에서 KEYTRUDA와 엔포투맙 베도틴 병용 요법으로 치료받은 환자의 20% 이상에서 발생한 이상반응
이상반응	KEYTRUDA와 엔포투맙 베도틴 병용 요법 n=121
이상반응	모든 등급* %	3~4등급 %
* NCI CTCAE v4.03에 따라 등급 분류 † 포함: 수포, 결막염, 피부염, 수포성 피부염, 전신 박탈성 피부염, 홍반, 다형 홍반, 박탈성 발진, 수장-족저 홍반 감각이상증 증후군, 천포창, 발진, 홍반성 발진, 반점 발진, 반점구진성 발진, 구진성 발진, 소양성 발진, 수포성 발진, 피부 박리, 구내염 ‡ 포함: 감각이상, 감각저하, 근력 약화, 감각이상, 말초 운동 신경병증, 말초 감각운동 신경병증, 말초 감각 신경병증, 보행 장애
피부 및 피하 조직 장애
발진†	71	21
탈모증	52	0
가려움증	40	3.3
피부 건조	21	0.8
신경계 장애
말초 신경병‡	65	3.3
미각장애	35	0
현기증	23	0
전신 장애 및 투여 부위 상태
피로	60	11
말초 부종	26	0
검사
체중 감소	48	5
위장관 장애
설사	45	7
메스꺼움	36	0.8
변비	27	0
대사 및 영양 장애
식욕 감소	38	0.8
감염 및 감염증
요로 감염	30	12
눈 장애
안구 건조증	25	0
근골격계 및 결합 조직 장애
관절통	23	1.7

임상적으로 관련된 이상반응(<20%)에는 구토(19.8%), 발열(18%), 갑상선 기능 저하증(11%), 폐렴/ILD(10%), 근염(3.3%), 중증 근무력증(2.5%) 및 주입 부위 정맥주사 누출(0.8%)이 포함됩니다.

표 27: KEYNOTE-869에서 환자의 ≥20%에서 발생하는 기준치에서 악화된 선별된 실험실적 이상
실험실 검사*	KEYTRUDA 3주마다 200mg 및 Enfortumab Vedotin
실험실 검사*	모든 등급† %	3-4등급 %
* 각 검사 발생률은 기준치와 연구 중 실험실 측정값이 하나 이상 있는 환자 수를 기준으로 합니다. KEYTRUDA(범위: 114~121명의 환자) † NCI CTCAE v4.03에 따라 등급이 매겨짐
화학
고혈당증	74	13
아스파르테이트 아미노전이효소 증가	73	9
크레아티닌 증가	69	3.3
저나트륨혈증	60	19
알라닌 아미노전이효소 증가	60	7
리파아제 증가	59	32
저알부민혈증	59	4.2
저인산혈증	51	15
저칼륨혈증	35	8
칼륨 증가	27	1.7
칼슘 증가	27	4.2
혈액학
빈혈	69	15
림프구 감소증	64	17
호중구 감소증	32	12

백금 기반 화학요법에 적합하지 않은 요로상피암 환자

KEYTRUDA의 안전성은 한 가지 이상의 동반 질환이 있는 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자 370명이 등록된 단일군 임상시험인 KEYNOTE-052에서 조사되었습니다. 자가면역 질환이 있거나 전신 코르티코스테로이드 또는 기타 면역억제제가 필요한 질환이 있는 환자는 제외되었습니다 [임상 연구(14.6) 참조]. 환자들은 허용 불가능한 독성 또는 방사선학적 또는 임상적 질병 진행이 나타날 때까지 3주마다 KEYTRUDA 200mg을 투여받았습니다.

KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 2.8개월(범위: 1일~15.8개월)이었습니다.

환자의 11%에서 이상반응으로 인해 KEYTRUDA가 중단되었습니다. 18명(5%)의 환자가 질병 진행 이외의 원인으로 사망했습니다. KEYTRUDA로 치료받은 환자 5명(1.4%)에서 사망에 이르는 패혈증이 발생했으며, 3명(0.8%)에서 사망에 이르는 폐렴이 발생했습니다. 환자의 22%에서 KEYTRUDA의 중단으로 이어지는 이상반응이 발생했습니다. 가장 흔한 이상반응(≥1%)은 간 효소 증가, 설사, 요로 감염, 급성 신손상, 피로, 관절통 및 폐렴이었습니다. 중대한 이상반응은 환자의 42%에서 발생했습니다. 가장 흔한 중대한 이상반응(≥2%)은 요로 감염, 혈뇨, 급성 신손상, 폐렴 및 요로 패혈증이었습니다.

전신 글루코코르티코이드가 필요한 면역 관련 이상반응은 환자의 8%에서 발생했으며, 면역 관련 이상반응으로 인한 호르몬 보충제 사용은 환자의 8%에서 발생했으며, 환자의 5%는 프레드니손 경구 등가량 ≥40mg의 스테로이드 용량을 1회 이상 투여해야 했습니다.

표 28은 KEYNOTE-052에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 이상반응을 요약한 것입니다.

표 28: KEYNOTE-052에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥10%에서 발생한 이상반응
이상반응	KEYTRUDA 3주마다 200mg 투여 N=370
	모든 등급* (%)	3~4등급 (%)
* NCI CTCAE v4.0에 따라 등급 분류 † 피로, 무력증 포함 ‡ 요통, 골통, 근골격계 흉통, 근골격계 통증, 근육통, 목 통증, 사지 통증, 척추 통증 포함 § 설사, 대장염, 장염, 위장염, 잦은 배변 포함 ¶ 복통, 골반통, 옆구리 통증, 하복통, 종양 통증, 방광 통증, 간 통증, 치골상부 통증, 복부 불편감, 상복부 통증 포함 # 자가면역 간염, 간염, 독성 간염, 간 손상, 트랜스아미나제 증가, 고빌리루빈혈증, 혈중 빌리루빈 증가, 알라닌 아미노트랜스퍼라제 증가, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 증가, 간 효소 증가, 간 기능 검사 수치 증가 포함 Þ 피부염, 수포성 피부염, 습진, 홍반, 발진, 반점형 발진, 반점구진형 발진, 가려움증을 동반한 발진, 농포성 발진, 피부 반응, 여증성 피부염, 지루성 피부염, 손발 홍반 감각이상 증후군, 전신 발진 포함 ß 말초 부종, 말초 부기 포함
일반
피로†	38	6
발열	11	0.5
체중 감소	10	0
근골격계 및 결합 조직
근골격계 통증‡	24	4.9
관절통	10	1.1
대사 및 영양
식욕 감각 저하	22	1.6
저나트륨혈증	10	4.1
위장관계
변비	21	1.1
설사§	20	2.4
메스꺼움	18	1.1
복통¶	18	2.7
Elevated LFTs#	13	3.5
구토	12	0
피부 및 피하 조직
발진Þ	21	0.5
가려움증	19	0.3
Edema peripheralß	14	1.1
감염
요로 감염	19	9
혈액 및 림프계
빈혈	17	7
호흡기, 흉부 및 종격동
기침	14	0
Dyspnea	11	0.5
신장 및 비뇨기
Increased blood creatinine	11	1.1
Hematuria	13	3.0

이전에 치료받은 요로상피암

백금 기반 화학요법 후 질병이 진행된 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자 치료에 대한 KEYTRUDA의 안전성은 KEYNOTE-045에서 조사되었습니다. KEYNOTE-045는 다기관, 공개 라벨, 무작위(1:1), 활성 대조군 임상시험으로, 266명의 환자가 3주마다 KEYTRUDA 200mg을 투여받았고, 255명의 환자는 연구자 선택 화학요법(파클리탁셀(n=84), 도세탁셀(n=84) 또는 빈플루닌(n=87))을 받았습니다 [ 임상 연구(14.6) 참조]. 자가면역 질환이 있거나 전신 코르티코스테로이드 또는 기타 면역억제제가 필요한 질환이 있는 환자는 제외되었습니다.

KEYTRUDA를 투여받은 환자의 평균 노출 기간은 3.5개월(범위: 1일~20개월)이었고, 화학요법을 받은 환자는 1.5개월(범위: 1일~14개월)이었습니다.

KEYTRUDA는 환자의 8%에서 이상반응으로 인해 중단되었습니다. KEYTRUDA의 영구적인 중단을 초래한 가장 흔한 이상반응은 폐렴(1.9%)이었습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어진 이상반응은 환자의 20%에서 발생했습니다. 가장 흔한(≥1%) 이상반응은 요로 감염(1.5%), 설사(1.5%) 및 대장염(1.1%)이었습니다. 심각한 이상반응은 KEYTRUDA 치료를 받은 환자의 39%에서 발생했습니다. KEYTRUDA 치료를 받은 환자에서 가장 빈번한 심각한 이상반응(≥2%)은 요로 감염, 폐렴, 빈혈 및 폐렴이었습니다. 표 29 및 30은 KEYNOTE-045에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 이상반응 및 실험실적 이상을 각각 요약한 것입니다.

표 29: KEYNOTE-045에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥10%에서 발생한 이상반응
이상반응	KEYTRUDA 200mg, 3주마다		화학요법*
이상반응	n=266		n=255
	모든 등급† (%)	3~4등급 (%)	모든 등급† (%)	3~4등급 (%)
* 화학요법: 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 빈플루닌 † NCI CTCAE v4.0에 따라 등급 분류 ‡ 무력증, 피로, 권태감, 무기력증 포함 § 요통, 근육통, 골통, 근골격계 통증, 사지 통증, 근골격계 흉통, 근골격계 불편감, 목 통증 포함 ¶ 반점구진 발진, 발진, 생식기 발진, 홍반성 발진, 구진성 발진, 가려움성 발진, 농포성 발진, 홍반, 약물 발진, 습진, 건피증, 접촉 피부염, 여드름성 피부염, 피부염, 지루성 각화증, 태선양 각화증 포함 # 설사, 위장염, 대장염, 장염 포함 Þ 기침, 가래가 끓는 기침 포함 ß 호흡곤란, 운동 시 호흡곤란, 천명 포함 à 혈뇨, 혈뇨증, 색소뇨 포함
일반
피로‡	38	4.5	56	11
열	14	0.8	13	1.2
근골격계 및 결합 조직
근골격계 통증§	32	3.0	27	2.0
피부 및 피하 조직
가려움증	23	0	6	0.4
발진¶	20	0.4	13	0.4
위장관
메스꺼움	21	1.1	29	1.6
변비	19	1.1	32	3.1
설사#	18	2.3	19	1.6
구토	15	0.4	13	0.4
복통	13	1.1	13	2.7
감염
요로 감염	15	4.9	14	4.3
대사 및 영양
식욕 감소	21	3.8	21	1.2
호흡기, 흉부 및 종격동
기침Þ	15	0.4	9	0
호흡곤란ß	14	1.9	12	1.2
신장 및 비뇨기
혈뇨à	12	2.3	8	1.6

Table 30: KEYNOTE-045에서 KEYTRUDA를 투여받은 요로상피암 환자에서 기준치 대비 악화된 검사 이상(≥20% 발생)
Laboratory Test*	KEYTRUDA 200 mg every 3 weeks		Chemotherapy
	All Grades† %	Grades 3-4 %	All Grades† %	Grades 3-4 %
* 각 검사 발생률은 기준치 및 최소 1회 이상의 연구 중 검사 측정값을 모두 보유한 환자 수를 기준으로 합니다. KEYTRUDA(범위: 240~248명) 및 화학요법(범위: 238~244명), 인산염 감소: KEYTRUDA n=232 및 화학요법 n=222. † Graded per NCI CTCAE v4.0
Chemistry
Hyperglycemia	52	8	60	7
Anemia	52	13	68	18
Lymphopenia	45	15	53	25
Hypoalbuminemia	43	1.7	50	3.8
Hyponatremia	37	9	47	13
Increased alkaline phosphatase	37	7	33	4.9
Increased creatinine	35	4.4	28	2.9
Hypophosphatemia	29	8	34	14
Increased AST	28	4.1	20	2.5
Hyperkalemia	28	0.8	27	6
Hypocalcemia	26	1.6	34	2.1

BCG 불응성 고위험 NMIBC

KEYTRUDA의 안전성은 고위험 비근육침성 방광암(NMIBC) 환자 148명(이 중 96명은 유두상 종양을 동반하거나 동반하지 않은 BCG 불응성 상피내암[CIS] 환자)이 등록한 다기관, 공개 라벨, 단일군 시험인 KEYNOTE-057에서 조사되었습니다. 환자들은 허용 불가능한 독성, 지속적이거나 재발성 고위험 NMIBC 또는 질병 진행이 나타나거나 질병 진행 없이 최대 24개월 동안 치료를 받을 때까지 3주마다 KEYTRUDA 200mg을 투여받았습니다.

KEYTRUDA에 대한 노출 기간의 중앙값은 4.3개월(범위: 1일~25.6개월)이었습니다.

환자의 11%에서 이상반응으로 인해 KEYTRUDA가 중단되었습니다. KEYTRUDA의 영구적인 중단을 초래한 가장 흔한 이상(>1%) 반응은 폐렴(1.4%)이었습니다. KEYTRUDA의 중단을 초래한 이상반응은 환자의 22%에서 발생했습니다. 가장 흔한(≥2%) 이상반응은 설사(4%) 및 요로 감염(2%)이었습니다. 중대한 이상반응은 KEYTRUDA 치료를 받은 환자의 28%에서 발생했습니다. KEYTRUDA 치료를 받은 환자에서 가장 빈번한 중대한 이상반응(≥2%)은 폐렴(3%), 심장 허혈(2%), 대장염(2%), 폐색전증(2%), 패혈증(2%) 및 요로 감염(2%)이었습니다. 표 31과 32는 KEYNOTE-057에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 이상반응과 실험실적 이상을 각각 요약한 것입니다.

표 31: KEYNOTE-057에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥10%에서 발생한 이상반응
이상반응	KEYTRUDA 200mg, 3주마다 N=148
이상반응	모든 등급* (%)	3~4등급 (%)
* NCI CTCAE v4.03에 따라 등급 분류 † 무력증, 피로, 권태감 포함 ‡ 말초 부종, 말초 부기 포함 § 설사, 위장염, 대장염 포함 ¶ 반점구진성 발진, 발진, 홍반성 발진, 가려움성 발진, 농포성 발진, 홍반, 습진, 건성 습진, 태선양 각화증, 두드러기, 피부염 포함 # 요통, 근육통, 근골격계 통증, 사지 통증, 근골격계 흉통, 목 통증 포함 Þ 기침, 가래 기침 포함
일반
피로†	29	0.7
말초 부종‡	11	0
위장관
설사§	24	2.0
메스꺼움	13	0
변비	12	0
피부 및 피하 조직
발진¶	24	0.7
가려움증	19	0.7
근골격계 및 결합 조직
근골격계 통증#	19	0
관절통	14	1.4
신장 및 비뇨기
혈뇨증	19	1.4
호흡기, 흉부 및 종격동
기침Þ	19	0
감염
요로 감염	12	2.0
비인두염	10	0
내분비
Hypothyroidism	11	0

표 32: KEYNOTE-057에서 KEYTRUDA를 투여받은 BCG 불응성 NMIBC 환자의 20% 이상에서 발생한 기준치 대비 악화된 검사 수치 이상
Laboratory Test*	KEYTRUDA 200 mg every 3 weeks
Laboratory Test*	모든 등급† (%)	3~4등급 (%)
* 각 검사 발생률은 기준치 및 최소 1회 이상의 연구 중 검사 측정값을 모두 보유한 환자 수를 기준으로 합니다. KEYTRUDA(범위: 124~147명) † NCI CTCAE v4.03에 따라 등급 분류
화학
Hyperglycemia	59	8
Increased ALT	25	3.4
Hyponatremia	24	7
Hypophosphatemia	24	6
Hypoalbuminemia	24	2.1
Hyperkalemia	23	1.4
Hypocalcemia	22	0.7
Increased AST	20	3.4
Increased creatinine	20	0.7
혈액학
Anemia	35	1.4
Lymphopenia	29	1.6

현미부수체 불안정성 높음 또는 불일치 복구 결핍 암

KEYTRUDA의 안전성은 KEYNOTE-158, KEYNOTE-164, KEYNOTE-051에 등록된 MSI-H 또는 dMMR 암 환자 504명을 대상으로 조사되었습니다. [임상 연구(14.7) 참조]. KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 6.2개월(범위: 1일~53.5개월)이었습니다. MSI-H 또는 dMMR 암 환자에서 발생한 이상 반응은 단일 요법으로 KEYTRUDA를 투여받은 다른 고형 종양 환자에서 발생한 이상 반응과 유사했습니다.

현미부수체 불안정성 높음 또는 불일치 복구 결핍 대장암

KEYTRUDA로 치료받은 KEYNOTE-177에 등록된 MSI-H 또는 dMMR CRC 환자 153명 중 [임상 연구(14.8) 참조] KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 11.1개월(범위: 1일~30.6개월)이었습니다. 자가면역 질환이 있거나 면역억제가 필요한 질환이 있는 환자는 제외되었습니다. MSI-H 또는 dMMR CRC 환자에서 발생한 이상 반응은 단일 요법으로 KEYTRUDA를 투여받은 흑색종 또는 NSCLC 환자 2799명에서 발생한 이상 반응과 유사했습니다.

위암

국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 HER2-양성 위 또는 위식도 접합부 선암종의 1차 치료

KEYTRUDA의 안전성은 KEYNOTE-811에 등록된 HER2-양성 위 또는 GEJ 암 환자 433명을 대상으로 평가되었으며, 여기에는 3주마다 KEYTRUDA 200mg, 트라스투주맙 및 CAPOX(n=189) 또는 FP(n=28)로 치료받은 환자 217명과 3주마다 위약, 트라스투주맙 및 CAPOX(n=187) 또는 FP(n=29)로 치료받은 환자 216명이 포함되었습니다. [임상 연구(14.9) 참조].

KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 5.8개월(범위: 1일~17.7개월)이었습니다.

연구 모집단의 특징은 다음과 같습니다. 연령 중앙값 63세(범위: 19~84세), 65세 이상 43%, 남성 81%, 백인 58%, 아시아인 35%, 흑인 0.9%, ECOG PS 0 44%, ECOG PS 1 56%.

각 군에서 환자의 6%에서 이상 반응으로 인해 KEYTRUDA와 위약을 중단했습니다. KEYTRUDA의 영구적인 중단으로 이어지는 가장 흔한 이상 반응은 폐렴(1.4%)이었습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어지는 이상 반응은 환자의 58%에서 발생했습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어지는 가장 흔한 이상 반응 또는 검사 이상(≥2%)은 호중구 감소증(18%), 혈소판 감소증(12%), 설사(6%), 빈혈(3.7%), 저칼륨혈증(3.7%), 피로/무력증(3.2%), 식욕 감소(3.2%), AST 증가(2.8%), 혈중 빌리루빈 증가(2.8%), 폐렴(2.8%), ALT 증가(2.3%), 구토(2.3%)였습니다.

KEYTRUDA 군과 위약 군을 비교했을 때 KEYTRUDA로 치료받은 환자와 표준 치료를 받은 환자 간에 설사(53% 대 44%) 및 메스꺼움(49% 대 44%)에 대한 발생률 차이가 ≥5%였습니다. 두 군 간에 3~4등급 독성 발생률의 임상적으로 유의미한 차이는 없었습니다.

KEYTRUDA로 치료받은 환자와 표준 치료를 받은 환자 간에 ALT 증가(34% 대 29%) 및 크레아티닌 증가(20% 대 10%)에 대한 발생률 차이가 ≥5%였습니다. 두 군 간에 3~4등급 독성 발생률의 임상적으로 유의미한 차이는 없었습니다.

국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 HER2-음성 위 또는 위식도 접합부 선암종의 1차 치료

KEYTRUDA의 안전성은 KEYNOTE-859에 등록된 HER2-음성 위 또는 GEJ 암 환자 1572명을 대상으로 평가되었으며, 여기에는 3주마다 KEYTRUDA 200mg 및 FP(n=106) 또는 CAPOX(n=674)로 치료받은 환자 785명과 3주마다 위약 및 FP(n=107) 또는 CAPOX(n=679)를 투여받은 환자 787명이 포함되었습니다. [임상 연구(14.9) 참조].

KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 6.2개월(범위: 1일~33.7개월)이었습니다.

KEYTRUDA를 투여받은 환자의 45%에서 심각한 이상 반응이 발생했습니다. 환자의 >2%에서 발생한 심각한 이상 반응은 폐렴(4.1%), 설사(3.9%), 출혈(3.9%), 구토(2.4%)였습니다. KEYTRUDA를 투여받은 환자의 8%에서 감염(2.3%) 및 혈전색전증(1.3%)을 포함한 치명적인 이상 반응이 발생했습니다.

이상 반응으로 인한 KEYTRUDA의 영구적인 중단은 환자의 15%에서 발생했습니다. ≥1%에서 KEYTRUDA의 영구적인 중단으로 이어지는 이상 반응은 감염(1.8%) 및 설사(1.0%)였습니다.

이상 반응으로 인한 KEYTRUDA의 용량 중단은 환자의 65%에서 발생했습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어지는 이상 반응 또는 검사 이상(≥2%)은 호중구 감소증(21%), 혈소판 감소증(13%), 설사(5.5%), 피로(4.8%), 감염(4.8%), 빈혈(4.5%), AST 증가(4.3%), ALT 증가(3.8%), 혈중 빌리루빈 증가(3.3%), 백혈구 수 감소(2.2%), 메스꺼움(2%), 손발바닥 홍반성 감각이상증후군(2%), 구토(2%)였습니다.

표 33과 34는 KEYNOTE-859에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 이상 반응과 검사 이상을 각각 요약한 것입니다.

표 33: KEYNOTE-859에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥20%에서 발생한 이상 반응
이상 반응	KEYTRUDA 200mg 3주마다 투여 및 FP 또는 CAPOX n=785		위약 및 FP 또는 CAPOX n=787
이상 반응	모든 등급* (%)	3~4등급 (%)	모든 등급* (%)	3~4등급 (%)
* Graded per NCI CTCAE v4.03 † Includes dysesthesia, hyperesthesia, hypoesthesia, neuralgia, neuropathy peripheral, paresthesia, peripheral sensory neuropathy, peripheral motor neuropathy, polyneuropathy ‡ Includes abdominal discomfort, abdominal pain, abdominal pain lower, abdominal tenderness, abdominal pain upper, epigastric discomfort, gastrointestinal pain § Includes asthenia, fatigue
신경계
Peripheral neuropathy†	47	5	48	6
위장관
메스꺼움	46	3.7	46	4.4
설사	36	6	32	5
구토	34	5	27	5
복통‡	26	2.8	24	2.9
변비	22	0.5	21	0.8
일반
피로§	40	8	39	9
대사 및 영양
식욕 감소	29	3.3	29	2.5
피부 및 피하 조직
Palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome	25	3.1	22	1.8
검사
체중 감소	20	2.8	19	2.7

표 34: KEYNOTE-859에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥20%에서 발생한 기준치 대비 악화된 실험실적 이상
실험실 검사*	KEYTRUDA 200 mg every 3 weeks 및 FP 또는 CAPOX		위약 및 FP 또는 CAPOX
실험실 검사*	모든 등급† %	3~4등급 %	모든 등급† %	3~4등급 %
* 각 검사 발생률은 기준치 및 최소 1회 이상의 연구 중 실험실 측정값을 모두 얻을 수 있었던 환자 수를 기준으로 합니다. KEYTRUDA/FP 또는 CAPOX(범위: 210~766명) 및 위약/FP 또는 CAPOX(범위: 190~762명) † NCI CTCAE v4.03에 따라 등급 분류
혈액학
빈혈	65	15	69	13
혈소판 감소증	64	12	62	10
호중구 감소증	63	25	58	20
백혈구 감소증	59	7	56	6
림프구 감소증	57	20	51	16
화학
AST 증가	57	4.7	48	3.6
저알부민혈증	55	4.1	52	2.9
고혈당증	53	6	52	4.6
저칼슘혈증	49	3.6	45	3.3
알칼리성 인산분해효소 증가	48	6	41	5
저나트륨혈증	40	13	40	12
ALT 증가	40	4.2	29	2.9
저칼륨혈증	35	10	27	9
빌리루빈 증가	32	5	30	5
저인산혈증	30	10	27	8
저마그네슘혈증	29	0.3	22	0.7
크레아티닌 증가	21	3.5	18	1.7
고칼륨혈증	20	3.7	18	2.9
INR 증가	20	1.4	22	0

식도암

국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 식도암/위식도 접합부의 1차 치료

시스플라틴 및 FU 화학 요법과 병용한 KEYTRUDA의 안전성은 수술적 절제 또는 근치적 화학 방사선 요법의 후보가 아닌 전이성 또는 국소 진행성 식도암 또는 위식도 접합부(GEJ 위 1~5cm에 진원지가 있는 종양) 암 환자의 1차 치료를 위한 다기관, 이중맹검, 무작위 배정(1:1), 위약 대조 시험인 KEYNOTE-590에서 조사되었습니다 [임상 연구(14.10) 참조]. 총 740명의 환자가 최대 35주기 동안 3주마다 KEYTRUDA 200mg(n=370) 또는 위약(n=370)을 투여받았으며, 두 군 모두 최대 6주기의 시스플라틴 및 최대 35주기의 FU와 병용되었습니다.

KEYTRUDA 병용군의 평균 노출 기간은 5.7개월(범위: 1일~26개월)이었고 화학 요법군은 5.1개월(범위: 3일~27개월)이었습니다.

환자의 15%에서 이상 반응으로 인해 KEYTRUDA가 중단되었습니다. KEYTRUDA의 영구적인 중단을 초래한 가장 흔한 이상 반응(≥1%)은 폐렴(1.6%), 급성 신장 손상(1.1%), 폐렴(1.1%)이었습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어지는 이상 반응은 환자의 67%에서 발생했습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어지는 가장 흔한 이상 반응(≥2%)은 호중구 감감증(19%), 피로/무력증(8%), 백혈구 수 감소(5%), 폐렴(5%), 식욕 감소(4.3%), 빈혈(3.2%), 혈중 크레아티닌 증가(3.2%), 구내염(3.2%), 권태감(3.0%), 혈소판 감소증(3%), 폐렴(2.7%), 설사(2.4%), 연하 곤란(2.2%), 메스꺼움(2.2%)이었습니다.

표 35와 36은 KEYNOTE-590에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 이상 반응과 실험실적 이상을 각각 요약한 것입니다.

표 35: KEYNOTE-590에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥20%에서 발생한 이상 반응
이상 반응	KEYTRUDA 200mg, 3주마다 투여 시스플라틴 FU n=370		위약 시스플라틴 FU n=370
이상 반응	모든 등급* (%)	3~4등급† (%)	모든 등급* (%)	3~4등급† (%)
* NCI CTCAE v4.03에 따라 등급 분류 † 각 군에서 설사로 인한 사망 사례가 1건 보고되었습니다. ‡ 무력증, 피로 포함
위장관
메스꺼움	67	7	63	7
변비	40	0	40	0
설사	36	4.1	33	3
구토	34	7	32	5
구내염	27	6	26	3.8
일반
피로‡	57	12	46	9
대사 및 영양
식욕 감소	44	4.1	38	5
검사
체중 감소	24	3.0	24	5

Table 36: KEYNOTE-590에 참여한 식도암 환자에서 KEYTRUDA 투여 후 기준치 대비 악화된 검사실적 이상 발생(≥20%)
검사실적 검사*	KEYTRUDA 200 mg every 3 weeks Cisplatin FU		화학요법 (Cisplatin 및 FU)
검사실적 검사*	모든 등급† %	3~4등급 %	모든 등급† %	3~4등급 %
* 각 검사 발생률은 기준치 및 최소 1회 이상의 연구 진행 중 검사실적 측정값을 모두 얻을 수 있었던 환자 수를 기준으로 함: KEYTRUDA/cisplatin/FU(범위: 345~365명) 및 위약/cisplatin/FU(범위: 330~358명) † NCI CTCAE v4.03에 따라 등급 분류
혈액학
빈혈	83	21	86	24
호중구감소증	74	43	71	41
백혈구감소증	72	21	73	17
림프구감소증	55	22	53	18
혈소판감소증	43	5	46	8
화학
고혈당증	56	7	55	6
저나트륨혈증	53	19	54	19
저알부민혈증	52	2.8	52	2.3
크레아티닌 증가	45	2.5	42	2.5
저칼슘혈증	44	3.9	38	2
저인산염혈증	37	9	31	10
저칼륨혈증	30	12	34	15
알칼리성 인산분해효소 증가	29	1.9	29	1.7
고칼륨혈증	28	3.6	27	2.6
AST 증가	25	4.4	22	2.8
ALT 증가	23	3.6	18	1.7

이전에 치료받은 재발성 국소 진행성 또는 전이성 식도암

KEYNOTE-181에 등록된 314명의 식도암 환자 중 [ 임상 연구(14.10) 참조] KEYTRUDA로 치료받은 환자의 KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 2.1개월(범위: 1일~24.4개월)이었습니다. 자가면역 질환이 있거나 면역억제가 필요한 질환이 있는 환자는 참여할 수 없었습니다. 식도암 환자에서 발생한 이상반응은 단일 요법으로 KEYTRUDA로 치료받은 2799명의 흑색종 또는 NSCLC 환자에서 발생한 이상반응과 유사했습니다.

자궁경부암

FIGO 2014 병기 III-IVA 자궁경부암, 화학방사선 요법 병용

CRT(시스플라틴 + 외부 방사선 치료[EBRT] 후 근접치료[BT])와 병용한 KEYTRUDA의 안전성은 FIGO 2014 병기 III-IVA 자궁경부암 환자 594명을 포함하는 위약 대조, 무작위 배정(1:1), 다기관, 이중맹검 시험인 KEYNOTE-A18에서 조사되었습니다. [ 임상 연구(14.11) 참조] . 292명의 환자가 화학방사선 요법과 병용하여 KEYTRUDA를 투여받았고 302명의 환자가 화학방사선 요법과 병용하여 위약을 투여받았습니다.

KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 12.1개월(범위: 1일~27개월)이었습니다.

치명적인 이상반응은 화학방사선 요법과 병용하여 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 1.4%에서 발생했으며, 여기에는 대장 천공, 요로 패혈증, 패혈증, 질 출혈이 각각 1건(0.3%)씩 포함되었습니다.

중대한 이상반응은 화학방사선 요법과 병용하여 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 30%에서 발생했습니다. 환자의 ≥1%에서 발생한 중대한 이상반응에는 요로 감염(2.7%), 요로 패혈증(1.4%), 패혈증(1%)이 포함되었습니다.

이상반응으로 인해 환자의 7%에서 KEYTRUDA 투여가 중단되었습니다. 영구적인 중단으로 이어진 가장 흔한 이상반응(≥1%)은 설사(1%)였습니다.

KEYTRUDA 투여 중단으로 이어진 이상반응은 환자의 43%에서 발생했습니다. KEYTRUDA 투여 중단으로 이어진 가장 흔한 이상반응(≥2%)은 빈혈(8%), COVID-19(6%), SARS-CoV-2 양성 검사(3.1%), 호중구 수 감소(2.7%), 설사(2.7%), 요로 감염(2.7%), ALT 증가(2.4%)였습니다.

표 37과 표 38은 KEYNOTE-A18에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 이상반응과 실험실적 이상을 각각 요약한 것입니다.

표 37: KEYNOTE-A18에서 KEYTRUDA를 투여받은 FIGO 2014 병기 III-IVA 자궁경부암 환자의 ≥10%에서 발생한 이상반응
이상반응	KEYTRUDA 3주마다 200mg 및 6주마다 400mg 화학방사선 요법 병용 n=292		위약 화학방사선 요법 병용 n=302
이상반응	모든 등급* (%)	3~4등급 (%)	모든 등급* (%)	3~4등급 (%)
* NCI CTCAE v5.0에 따라 등급 분류 † 요로 감염, 녹농균 요로 감염, 급성 신우신염, 방광염, 대장균 요로 감염 포함 ‡ 피로, 무력증 포함 § 갑상선기능저하증, 자가면역 갑상선기능저하증 포함 ¶ 다형 홍반, 피부염, 약물 발진, 습진, 발진, 피부 박리, 수포성 피부염, 반점구진성 발진, 편평 태선, 한포진, 여드름성 피부염 포함
위장관계
메스꺼움	56	0	61	2.3
설사	50	3.8	50	4.3
구토	33	1	34	1.7
변비	18	0	18	0.7
복통	12	0.7	12	1.7
감염
요로 감염†	32	4.1	31	4.6
일반
피로‡	26	1	27	1.3
열	12	0.3	13	0
내분비 계
갑상선기능저하증§	20	0.7	5	0
갑상선기능항진증	11	0.3	2.6	0
대사 및 영양
식욕 감소	17	0.7	17	0.3
검사
체중 감소	17	1.4	18	1
신장 및 비뇨기
배뇨곤란	11	0.3	12	0
피부 및 피하 조직 질환
발진¶	11	0.7	7	0.3
생식기계
골반통	10	1	13	1.3

표 38: KEYNOTE-A18에서 KEYTRUDA를 투여받은 FIGO 2014 병기 III-IVA 자궁경부암 환자의 ≥20%에서 발생한 기준치 대비 악화된 검사실적 이상
검사실적 검사*	KEYTRUDA 3주마다 200mg 및 6주마다 400mg +화학방사선요법		위약 +화학방사선요법
검사실적 검사*	모든 등급† (%)	3~4등급 (%)	모든 등급† (%)	3~4등급 (%)
* 검사실적 이상 백분율은 각 파라미터에 대한 기준치 및 기준치 이후 측정값이 하나 이상 있는 환자 수를 기준으로 합니다. KEYTRUDA + 화학방사선요법(범위: 286~291명) 및 위약 + 화학방사선요법(범위: 298~300명) † NCI CTCAE v5.0에 따라 등급 분류
혈액학
림프구감소증	99	96	99	92
백혈구감소증	96	46	94	49
빈혈	88	31	81	25
호중구감소증	75	32	74	33
혈소판감소증	65	8	61	6
화학
저마그네슘혈증	59	4.2	63	3.4
저나트륨혈증	54	3.8	47	4
AST 증가	45	1	39	1.7
ALT 증가	44	2.1	44	1
저칼슘혈증	43	4.8	40	4.3
저칼륨혈증	42	14	38	10
크레아티닌 증가	41	6	43	6
저알부민혈증	37	0.7	35	1.7
알칼리성 인산분해효소 증가	34	0.3	33	0.3

지속성, 재발성 또는 전이성 자궁경부암

KEYTRUDA와 paclitaxel 및 cisplatin 병용 또는 paclitaxel 및 carboplatin 병용(베바시주맙 병용 또는 비병용)의 안전성은 방사선 민감제로 동시에 사용된 경우를 제외하고 화학 요법으로 치료받은 적이 없는 지속성, 재발성 또는 1차 전이성 자궁경부암 환자를 대상으로 한 다기관, 이중맹검, 무작위 배정(1:1), 위약 대조 시험인 KEYNOTE-826에서 조사되었습니다. [임상 연구(14.11) 참조]. 종양 PD-L1 발현과 관계없이 총 616명의 환자가 3주마다 KEYTRUDA 200mg 및 화학 요법(베바시주맙 병용 또는 비병용)(n=307) 또는 3주마다 위약 및 화학 요법(베바시주맙 병용 또는 비병용)(n=309)을 투여받았습니다.

KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 9.9개월(범위: 1일~26개월)이었습니다.

KEYTRUDA와 화학 요법(베바시주맙 병용 또는 비병용)을 병용 투여받은 환자의 4.6%에서 출혈 3건, 패혈증 2건, 원인 불명 사망 2건, 급성 심근경색, 자가면역 뇌염, 심정지, 뇌혈관 사고, 수술 중 폐색전증을 동반한 대퇴골 골절, 장 천공 및 골반 감염이 각 1건씩 포함된 치명적인 이상 반응이 발생했습니다.

KEYTRUDA와 화학 요법(베바시주맙 병용 또는 비병용)을 병용 투여받은 환자의 50%에서 중대한 이상 반응이 발생했습니다. 환자의 ≥3%에서 발생한 중대한 이상 반응에는 발열성 호중구 감소증(6.8%), 요로 감염(5.2%), 빈혈(4.6%), 급성 신장 손상(3.3%) 및 패혈증(3.3%)이 포함되었습니다.

이상 반응으로 인해 환자의 15%에서 KEYTRUDA 투여가 중단되었습니다. KEYTRUDA의 영구적인 중단을 초래한 가장 흔한 이상 반응(≥1%)은 대장염(1%)이었습니다.

KEYTRUDA 투여 중단으로 이어지는 이상 반응은 환자의 66%에서 발생했습니다. KEYTRUDA 투여 중단으로 이어지는 가장 흔한 이상 반응 또는 임상 검사 수치 이상(≥2%)은 혈소판 감소증(15%), 호중구 감소증(14%), 빈혈(11%), ALT 증가(6%), 백혈구 감소증(5%), 피로/무력증(4.2%), 요로 감염(3.6%), AST 증가(3.3%), 발열(3.3%), 설사(2.6%), 급성 신장 손상(2.6%), 혈중 크레아티닌 증가(2.6%), 대장염(2.3%), 식욕 감소(2%) 및 기침(2%)이었습니다.

KEYTRUDA, 화학 요법 및 베바시주맙으로 치료받은 환자(n=196)의 경우 가장 흔한(≥20%) 이상 반응은 말초 신경병증(62%), 탈모증(58%), 빈혈(55%), 피로/무력증(53%), 메스꺼움(41%), 호중구 감소증(41%), 설사(39%), 고혈압(35%), 혈소판 감소증(35%), 변비(31%), 관절통(31%), 구토(30%), 요로 감염(27%), 발진(26%), 백혈구 감소증(24%), 갑상선 기능 저하증(22%) 및 식욕 감소(21%)이었습니다.

표 39 및 표 40은 KEYNOTE-826에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 이상 반응 및 임상 검사 수치 이상을 각각 요약한 것입니다.

표 39: KEYNOTE-826에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥20%에서 발생한 이상 반응
이상 반응	KEYTRUDA 200mg, 3주마다 투여 및 화학 요법*(베바시주맙 병용 또는 비병용) n=307		위약 및 화학 요법*(베바시주맙 병용 또는 비병용) n=309
이상 반응	모든 등급† (%)	3~4등급 (%)	모든 등급† (%)	3~4등급 (%)
* 화학 요법(paclitaxel 및 cisplatin 또는 paclitaxel 및 carboplatin) † NCI CTCAE v4.0에 따라 등급 분류 ‡ 말초 신경병증, 말초 감각 신경병증, 말초 운동 신경병증, 말초 감각운동 신경병증, 감각 이상 포함 § 발진, 반점구진성 발진, 홍반성 발진, 반점성 발진, 구진성 발진, 가려움증을 동반한 발진, 농포성 발진 포함 ¶ 피로, 무력증 포함
신경계
말초 신경병증‡	58	4.2	57	6
피부 및 피하 조직
탈모증	56	0	58	0
발진§	22	3.6	15	0.3
일반
피로¶	47	7	46	6
위장관
메스꺼움	40	2	44	1.6
설사	36	2	30	2.6
변비	28	0.3	33	1
구토	26	2.6	27	1.9
근골격계 및 결합 조직
관절통	27	0.7	26	1.3
혈관
고혈압	24	9	23	11
감염
요로 감염	24	9	26	8

표 40: KEYNOTE-826에서 키트루다를 투여받은 환자의 ≥20%에서 발생한 기준치 대비 악화된 임상 검사치 이상
임상 검사*	키트루다 200 mg every 3 weeks 및 화학요법† (베바시주맙 병용 또는 비병용) n=307		위약 및 화학요법† (베바시주맙 병용 또는 비병용) n=309
임상 검사*	모든 등급‡ (%)	3~4등급 (%)	모든 등급‡ (%)	3~4등급 (%)
* 각 검사 발생률은 기준치 및 최소 1회 이상의 연구 기간 중 검사 측정값을 모두 얻을 수 있었던 환자 수를 기준으로 함: 키트루다 + 화학요법(범위: 297~301명) 및 위약 + 화학요법(범위: 299~302명) † 화학요법(파클리탁셀 및 시스플라틴 또는 파클리탁셀 및 카보플라틴) ‡ NCI CTCAE v4.0에 따라 등급 분류
혈액학
빈혈	80	35	77	33
백혈구 감소증	76	27	69	19
호중구 감소증	66	39	58	31
림프구 감소증	61	33	56	33
혈소판 감소증	57	19	53	15
혈액 화학
고혈당증	51	4.7	46	2.3
저알부민혈증	46	1.3	38	5
저나트륨혈증	40	14	38	11
ALT 증가	40	7	38	6
AST 증가	40	6	36	3.0
알칼리성 인산분해효소 증가	38	3.4	40	2.3
저칼슘혈증	37	4.0	31	5
크레아티닌 증가	34	5	32	6
저칼륨혈증	29	7	26	7
고칼륨혈증	23	3.7	27	4.7
고칼슘혈증	21	1.0	20	1.3

이전에 치료받은 재발성 또는 전이성 자궁경부암

KEYNOTE-158 코호트 E에 등록된 자궁경부암 환자 98명( [임상 연구(14.11) 참조])의 KEYTRUDA 노출 기간 중앙값은 2.9개월(범위: 1일~22.1개월)이었습니다. 자가면역 질환이 있거나 면역억제가 필요한 질환이 있는 환자는 제외되었습니다.

환자의 8%에서 이상반응으로 인해 KEYTRUDA 투여가 중단되었습니다. KEYTRUDA를 투여받은 환자의 39%에서 중대한 이상반응이 발생했습니다. 보고된 가장 흔한 중대한 이상반응은 빈혈(7%), 누공(4.1%), 출혈(4.1%) 및 감염[요로 감염 제외](4.1%)이었습니다. 표 41과 42는 KEYNOTE-158에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 이상반응과 실험실적 이상을 각각 요약한 것입니다.

표 41: KEYNOTE-158에 참여한 자궁경부암 환자 중 ≥10%에서 발생한 이상반응
이상반응	KEYTRUDA 200mg, 3주마다 투여 N=98
	모든 등급* (%)	3~4등급 (%)
* NCI CTCAE v4.0에 따라 등급 분류 † 무력증, 피로, 무기력증, 권태감 포함 ‡ 유방통, 암성 통증, 감각이상, 배뇨통, 이통, 잇몸 통증, 서혜부 통증, 림프절 통증, 구인두 통증, 통증, 피부 통증, 골반통, 방사통, 장루 부위 통증, 치통 포함 § 말초 부종, 말초 부기 포함 ¶ 관절통, 요통, 근골격계 흉통, 근골격계 통증, 근육통, 근염, 목 통증, 비심장성 흉통, 사지 통증 포함 # 대장염, 설사, 위장염 포함 Þ 복부 불편감, 복부 팽만, 복통, 하복부 통증, 상복부 통증 포함 ß 코피, 혈뇨, 객혈, 자궁출혈, 직장 출혈, 자궁 출혈, 질 출혈 포함 à 세균성 신우신염, 급성 신우신염, 요로 감염, 세균성 요로 감염, 녹농균성 요로 감염, 요로 패혈증 포함 è 봉와직염, 클로스트리디오이데스 디피실 감염, 기기 관련 감염, 농흉, 단독, 헤르페스 바이러스 감염, 감염된 신생물, 감염, 인플루엔자, 하기도 울혈, 폐렴, 구강 칸디다증, 구강 진균 감염, 골수염, 녹농균 감염, 호흡기 감염, 치아 농양, 상기도 감염, 자궁 농양, 외음 질 칸디다증 포함 ð 피부염, 약물 발진, 습진, 홍반, 수장 발바닥 홍반 감각이상 증후군, 발진, 전신 발진, 반점구진성 발진 포함
일반
피로†	43	5
통증‡	22	2.0
열	19	1.0
말초 부종§	15	2.0
근골격계 및 결합 조직
근골격계 통증¶	27	5
위장관
설사#	23	2.0
복통Þ	22	3.1
메스꺼움	19	0
구토	19	1.0
변비	14	0
대사 및 영양
식욕 감소	21	0
혈관
Hemorrhageß	19	5
감염
UTIà	18	6
Infection (except UTI)è	16	4.1
피부 및 피하 조직
Rashð	17	2.0
내분비
Hypothyroidism	11	0
신경계
두통	11	2.0
호흡기, 흉부 및 종격동
Dyspnea	10	1.0

표 42: KEYNOTE-158의 자궁경부암 환자 중 20% 이상에서 발생한 기준치 대비 악화된 검사실적 이상
Laboratory Test*	KEYTRUDA 200 mg every 3 weeks
	All Grades† (%)	Grades 3-4 (%)
* 각 검사 발생률은 기준치와 연구 중 적어도 한 번 이상의 실험실 측정값을 모두 가지고 있는 환자 수를 기준으로 합니다. KEYTRUDA(범위: 76~79명의 환자) † NCI CTCAE v4.0에 따라 등급이 매겨짐
혈액학
Anemia	54	24
Lymphopenia	47	9
화학
Hypoalbuminemia	44	5
Increased alkaline phosphatase	42	2.6
Hyponatremia	38	13
Hyperglycemia	38	1.3
Increased AST	34	3.9
Increased creatinine	32	5
Hypocalcemia	27	0
Increased ALT	21	3.9
Hypokalemia	20	6

KEYTRUDA를 투여받은 환자 중 ≥10%에서 발생한 다른 실험실적 이상은 저인산혈증(전체 등급의 19%, 3~4등급의 6%), INR 증가(전체 등급의 19%, 3~4등급의 0%), 고칼슘혈증(전체 등급의 14%, 3~4등급의 2.6%), 혈소판 감소(전체 등급의 14%, 3~4등급의 1.3%), 활성 부분 트롬보플라스틴 시간 연장(전체 등급의 14%, 3~4등급의 0%), 저혈당증(전체 등급의 13%, 3~4등급의 1.3%), 백혈구 감소(전체 등급의 13%, 3~4등급의 2.6%) 및 고칼륨혈증(전체 등급의 13%, 3~4등급의 1.3%)이었다.

HCC

이전에 치료받은 적이 있는 HCC

KEYTRUDA의 안전성은 이전에 치료받은 적이 있는 HCC 환자를 등록한 다기관, 이중맹검, 무작위배정, 위약 대조 시험인 KEYNOTE-394에서 조사되었다. 환자는 무작위로 배정(2:1)되어 최대 35주기 동안 3주마다 KEYTRUDA 200mg(n=299) 또는 위약(n=153)을 정맥 내로 투여받았다[임상 연구(14.12) 참조].

노출 기간 중앙값은 KEYTRUDA군에서 3.3개월(범위: 1일~27.3개월)이었고 위약군에서 2.2개월(범위: 1일~15.5개월)이었다. 이상반응으로 인해 KEYTRUDA를 중단한 환자는 13%였다. KEYTRUDA의 영구적인 중단을 초래한 가장 흔한 이상반응은 복수(2.3%)였다. KEYTRUDA의 중단으로 이어진 이상반응은 환자의 26%에서 발생했다. KEYTRUDA의 중단으로 이어진 가장 흔한 이상반응 또는 실험실적 이상(≥2%)은 혈중 빌리루빈 증가(9%), AST 증가(5%) 및 ALT 증가(2%)였다.

표 43과 44는 KEYNOTE-394에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 이상반응과 실험실적 이상을 각각 요약한 것이다.

표 43: KEYNOTE-394에서 KEYTRUDA를 투여받은 HCC 환자 중 ≥10%에서 발생한 이상반응
이상반응	KEYTRUDA 200mg, 3주마다 투여 n=299		위약 n=153
이상반응	모든 등급* (%)	3~5등급 (%)	모든 등급* (%)	3~5등급 (%)
* NCI CTCAE v4.03에 따라 등급 분류 † 피부염, 알레르기성 피부염, 수포성 피부염, 발진, 홍반성 발진, 반점구진성 발진, 농포성 발진 및 물집 포함
일반
열	18	0.7	14	0
피부 및 피하 조직
발진†	18	0.7	7	0
가려움증	12	0	4	0
위장관
설사	16	1.7	9	0
대사 및 영양
식욕 감소	15	0.3	9	0
감염
상기도 감염	11	1.0	7	0.7
호흡기, 흉부 및 종격동
기침	11	0	9	0
내분비
갑상선기능저하증	10	0	7	0

표 44: KEYNOTE-394에서 KEYTRUDA를 투여받은 HCC 환자의 20% 이상에서 발생한 기준치 대비 악화된 실험실적 이상
실험실 검사*	KEYTRUDA		위약
실험실 검사*	모든 등급† %	3-4등급 %	모든 등급† %	3-4등급 %
* 각 검사 발생률은 기준치 및 최소 1회 이상의 연구 중 실험실 측정값을 모두 얻을 수 있었던 환자 수를 기준으로 합니다. KEYTRUDA(범위: 223~297명) 및 위약(범위: 144~151명). † NCI CTCAE v4.03에 따라 등급 분류
화학
AST 증가	54	14	44	12
빌리루빈 증가	47	11	36	7
ALT 증가	47	7	32	4.6
감마 글루타밀 트랜스퍼라아제(GGT) 증가	40	20	39	15
저알부민혈증	40	0.7	20	0.7
알칼리성 인산분해효소 증가	39	4.1	34	4
고혈당증	36	3.3	26	1.4
저나트륨혈증	36	11	28	5
저인산혈증	30	6	17	4
저칼슘혈증	24	1.4	15	0.7
혈액학
림프구 감소증	44	11	34	4.6
빈혈	36	7	30	3.3
혈소판 감소	32	4.7	29	2
백혈구 감소증	30	1.3	21	0.7
호중구 감소증	25	4.4	21	2

BTC

KEYTRUDA와 젬시타빈 및 시스플라틴 병용요법의 안전성은 진행성 질환 환경에서 이전에 전신 요법을 받지 않은 국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 BTC 환자를 대상으로 한 다기관, 이중맹검, 무작위 배정, 위약 대조 임상시험인 KEYNOTE-966에서 조사되었습니다. [임상 연구(14.13) 참조]. 총 1063명의 환자가 3주마다 KEYTRUDA 200mg과 젬시타빈 및 시스플라틴 화학요법(n=529) 또는 위약과 젬시타빈 및 시스플라틴 화학요법(n=534)을 투여받았습니다.

KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 6개월이었습니다(범위: 1일~28개월).

환자의 15%에서 이상반응으로 인해 KEYTRUDA를 중단했습니다. KEYTRUDA의 영구적인 중단으로 이어지는 가장 흔한 이상반응(≥1%)은 폐렴(1.3%)이었습니다.

KEYTRUDA의 중단으로 이어지는 이상반응은 환자의 55%에서 발생했습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어지는 가장 흔한 이상반응 또는 검사 이상(≥2%)은 호중구 감소증(18%), 혈소판 감소증(10%), 빈혈(6%), 백혈구 감소증(4%), 발열(3.8%), 피로(3.0%), 담관염(2.8%), ALT 증가(2.6%), AST 증가(2.5%) 및 담도 폐쇄(2.3%)였습니다.

KEYTRUDA+화학요법군 대 위약+화학요법군에서 KEYTRUDA 치료 환자와 위약 치료 환자 간에 발열(26% 대 20%), 발진(21% 대 13%), 가려움증(15% 대 10%) 및 갑상선기능저하증(9% 대 2.6%)에 대한 이상반응 발생률 차이가 ≥5%였습니다. 두 치료군 간에 3~4등급 독성 발생률의 임상적으로 유의미한 차이는 없었습니다.

KEYTRUDA+화학요법 치료 환자와 위약+화학요법 치료 환자 간에 림프구 감소증(69% 대 61%)에 대한 검사 이상 발생률 차이가 ≥5%였습니다. 두 치료군 간에 3~4등급 독성 발생률의 임상적으로 유의미한 차이는 없었습니다.

MCC

KEYNOTE-017 및 KEYNOTE-913에 등록된 105명의 MCC 환자 중 [임상 연구(14.14) 참조], KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 6.3개월이었습니다(범위: 1일~28개월). 자가면역 질환이 있거나 면역억제가 필요한 질환이 있는 환자는 제외되었습니다. MCC 환자에서 발생하는 이상반응은 단일 요법으로 KEYTRUDA 치료를 받은 2799명의 흑색종 또는 NSCLC 환자에서 발생하는 이상반응과 유사했습니다. 더 높은 발생률로 발생한 검사 이상(3~4등급)에는 리파아제 증가(17%)가 포함되었습니다.

RCC

진행성 RCC의 1차 치료에서 액시티닙과 병용(KEYNOTE-426)

KEYTRUDA와 액시티닙 병용요법의 안전성은 KEYNOTE-426에서 조사되었습니다. [임상 연구(14.15) 참조]. 전신 코르티코스테로이드 또는 기타 면역억제제가 필요한 질환이 있거나 제1형 당뇨병, 백반증, 쇼그렌 증후군 및 호르몬 대체 요법으로 안정된 갑상선기능저하증 이외의 중증 자가면역 질환 병력이 있는 환자는 제외되었습니다. 환자들은 3주마다 KEYTRUDA 200mg을 정맥 내 투여하고 액시티닙 5mg을 1일 2회 경구 투여받았거나, 수니티닙 50mg을 1일 1회 4주 동안 투여받은 후 2주 동안 치료를 중단했습니다. KEYTRUDA와 액시티닙 병용요법에 대한 노출 기간 중앙값은 10.4개월이었습니다(범위: 1일~21.2개월).

연구 모집단 특성은 다음과 같습니다. 연령 중앙값 62세(범위: 30~89세), 65세 이상 40%, 남성 71%, 백인 80%, 카르노프스키 수행 상태(KPS) 90~100 80% 및 KPS 70~80 20%.

KEYTRUDA와 액시티닙을 병용 투여받은 환자의 3.3%에서 치명적인 이상반응이 발생했습니다. 여기에는 심정지 3건, 폐색전증 2건, 심부전, 사망 원인 불명, 중증 근무력증, 심근염, 포니에 괴저, 형질세포 골수종, 흉막삼출, 폐렴 및 호흡부전이 각 1건씩 포함되었습니다.

KEYTRUDA와 액시티닙을 병용 투여받은 환자의 40%에서 중대한 이상반응이 발생했습니다. KEYTRUDA와 액시티닙을 병용 투여받은 환자의 ≥1%에서 발생한 중대한 이상반응에는 간독성(7%), 설사(4.2%), 급성 신장 손상(2.3%), 탈수증(1%) 및 폐렴(1%)이 포함되었습니다.

KEYTRUDA 또는 액시티닙의 이상반응으로 인한 영구적인 중단은 환자의 31%에서 발생했습니다. KEYTRUDA만 13%, 액시티닙만 13%, 두 약물 모두 8%였습니다. KEYTRUDA, 액시티닙 또는 병용요법의 영구적인 중단으로 이어지는 가장 흔한 이상반응(>1%)은 간독성(13%), 설사/대장염(1.9%), 급성 신장 손상(1.6%) 및 뇌혈관 사고(1.2%)였습니다.

주입 관련 반응으로 인한 KEYTRUDA 주입의 일시적인 중단을 제외하고 이상반응으로 인한 용량 중단 또는 감량은 KEYTRUDA와 액시티닙을 병용 투여받은 환자의 76%에서 발생했습니다. 여기에는 환자의 50%에서 KEYTRUDA의 중단이 포함됩니다. 액시티닙은 환자의 64%에서 중단되었고 환자의 22%에서 용량이 감량되었습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어지는 가장 흔한 이상반응(>10%)은 간독성(14%)과 설사(11%)였으며, 액시티닙의 중단 또는 감량으로 이어지는 가장 흔한 이상반응(>10%)은 간독성(21%), 설사(19%) 및 고혈압(18%)이었습니다.

KEYTRUDA와 액시티닙을 투여받은 환자에서 가장 흔한 이상반응(≥20%)은 설사, 피로/무력증, 고혈압, 갑상선기능저하증, 식욕 감소, 간독성, 손발바닥 홍반성 감각이상증, 메스꺼움, 구내염/점막 염증, 발성 장애, 발진, 기침 및 변비였습니다.

KEYTRUDA와 액시티닙을 병용 투여받은 환자의 27%가 면역 매개 이상반응으로 인해 1일 프레드니손 경구 용량 ≥40mg을 투여받았습니다.

표 45 및 46은 KEYNOTE-426에서 KEYTRUDA와 액시티닙을 투여받은 환자의 최소 20%에서 발생한 이상반응과 검사 이상을 각각 요약한 것입니다.

Table 45: KEYTRUDA와 Axitinib 병용으로 KEYNOTE-426에 참여한 환자 중 ≥20%에서 발생한 이상반응
이상반응	KEYTRUDA 200 mg every 3 weeks and Axitinib n=429		Sunitinib n=425
이상반응	모든 등급* (%)	3-4등급 (%)	모든 등급 (%)	3-4등급 (%)
* NCI CTCAE v4.03에 따라 등급 분류 † 설사, 대장염, 장염, 위장염, 장염, 출혈성 장염 포함 ‡ 고혈압, 혈압 상승, 고혈압성 위기, 불안정성 고혈압 포함 § ALT 증가, AST 증가, 자가면역 간염, 혈중 빌리루빈 증가, 약물 유발 간 손상, 간 효소 증가, 간 기능 이상, 간염, 전격성 간염, 간세포 손상, 간독성, 고빌리루빈혈증, 면역 매개 간염, 간 기능 검사 증가, 간 손상, 트랜스아미나제 증가 포함 ¶ 발진, 나비 모양 발진, 피부염, 여드름성 피부염, 아토피 피부염, 수포성 피부염, 접촉성 피부염, 박탈성 피부염, 생식기 발진, 홍반성 발진, 전신 발진, 반점형 발진, 반점구진형 발진, 구진성 발진, 소양성 발진, 지루성 피부염, 피부 변색, 피부 박리, 회음부 발진 포함
위장관
설사†	56	11	45	5
메스꺼움	28	0.9	32	0.9
변비	21	0	15	0.2
일반
피로/무력증	52	5	51	10
혈관
고혈압‡	48	24	48	20
간담도
간독성§	39	20	25	4.9
내분비
갑상선기능저하증	35	0.2	32	0.2
대사 및 영양
식욕 감소	30	2.8	29	0.7
피부 및 피하 조직
손발바닥 홍반성 감각이상증	28	5	40	3.8
구내염/점막 염증	27	1.6	41	4
발진¶	25	1.4	21	0.7
호흡기, 흉부 및 종격동
발성장애	25	0.2	3.3	0
기침	21	0.2	14	0.5

Table 46: KEYNOTE-426에서 키트루다와 액시티닙을 투여받은 환자의 ≥20%에서 발생한 기준치 대비 악화된 검사실적 이상
검사실적 검사*	키트루다 200 mg every 3 weeks 및 액시티닙		수니티닙
검사실적 검사*	모든 등급† %	3-4등급 %	모든 등급 %	3-4등급 %
* 각 검사 발생률은 기준치 및 최소 1회 이상의 연구 중 검사실적 측정값을 모두 얻을 수 있었던 환자 수를 기준으로 합니다. 키트루다/액시티닙(범위: 342~425명) 및 수니티닙(범위: 345~422명). † NCI CTCAE v4.03에 따라 등급 분류 ‡ 알부민에 대해 보정됨 § 활성 부분 트롬보플라스틴 시간 연장(aPTT) 3등급이 나타난 2명의 환자에서 간독성이라는 이상반응도 보고되었습니다.
화학
고혈당증	62	9	54	3.2
ALT 증가	60	20	44	5
AST 증가	57	13	56	5
크레아티닌 증가	43	4.3	40	2.4
저나트륨혈증	35	8	29	8
고칼륨혈증	34	6	22	1.7
저알부민혈증	32	0.5	34	1.7
고칼슘혈증	27	0.7	15	1.9
저인산혈증	26	6	49	17
알칼리성 인산분해효소 증가	26	1.7	30	2.7
저칼슘혈증‡	22	0.2	29	0.7
혈액 빌리루빈 증가	22	2.1	21	1.9
활성 부분 트롬보플라스틴 시간 연장§	22	1.2	14	0
혈액학
림프구감소증	33	11	46	8
빈혈	29	2.1	65	8
혈소판감소증	27	1.4	78	14

진행성 RCC에 대한 1차 치료에서 렌바티닙과의 병용 (KEYNOTE-581)

KEYTRUDA의 안전성은 KEYNOTE-581에서 평가되었습니다 [임상 연구 (14.15) 참조]. 환자들은 KEYTRUDA 200mg을 3주마다 렌바티닙 20mg 경구 1일 1회(n=352) 또는 렌바티닙 18mg 경구 1일 1회와 에베롤리무스 5mg 경구 1일 1회(n=355) 또는 수니티닙 50mg 경구 1일 1회를 4주 동안 투여하고 2주 동안 치료를 중단하는 방식으로 병용 투여받았습니다(n=340). KEYTRUDA와 렌바티닙 병용 요법에 대한 노출 기간 중앙값은 17개월(범위: 0.1~39)이었습니다.

치명적인 이상반응은 렌바티닙과 KEYTRUDA로 치료받은 환자의 4.3%에서 발생했으며, 여기에는 심폐 정지(0.9%), 패혈증(0.9%) 및 부정맥, 자가면역 간염, 호흡곤란, 고혈압성 위기, 혈중 크레아티닌 증가, 다발성 장기 기능 장애 증후군, 중증 근무력증 증후군, 심근염, 신장염, 폐렴, 동맥류 파열 및 지주막하 출혈이 각각 한 건(0.3%)씩 포함되었습니다.

중대한 이상반응은 KEYTRUDA와 렌바티닙을 투여받은 환자의 51%에서 발생했습니다. 환자의 ≥2%에서 발생한 중대한 이상반응은 출혈성 사건(5%), 설사(4%), 고혈압(3%), 심근경색(3%), 폐렴(3%), 구토(3%), 급성 신장 손상(2%), 부신 기능 부전(2%), 호흡곤란(2%) 및 폐렴(2%)이었습니다.

이상반응으로 인해 KEYTRUDA, 렌바티닙 또는 둘 다의 영구적인 중단은 렌바티닙과 KEYTRUDA를 병용 투여받은 환자의 37%에서 발생했습니다. KEYTRUDA만 29%, 렌바티닙만 26%, 둘 다 13%였습니다. KEYTRUDA, 렌바티닙 또는 병용 요법의 영구적인 중단을 초래한 가장 흔한 이상반응(≥2%)은 폐렴(3%), 심근경색(3%), 간독성(3%), 급성 신장 손상(3%), 발진(3%) 및 설사(2%)이었습니다.

이상반응으로 인한 KEYTRUDA, 렌바티닙 또는 둘 다의 용량 중단은 렌바티닙과 KEYTRUDA를 병용 투여받은 환자의 78%에서 발생했습니다. KEYTRUDA는 환자의 55%에서 중단되었고, 두 약물 모두 환자의 39%에서 중단되었습니다. KEYTRUDA의 중단을 초래한 가장 흔한 이상반응(≥3%)은 설사(10%), 간독성(8%), 피로(7%), 리파아제 증가(5%), 아밀라아제 증가(4%), 근골격계 통증(3%), 고혈압(3%), 발진(3%), 급성 신장 손상(3%) 및 식욕 감소(3%)이었습니다.

렌바티닙과 KEYTRUDA를 병용 투여받은 환자의 15%는 면역 매개 이상반응으로 인해 프레드니손 경구 복용량을 1일 ≥40mg까지 투여받았습니다.

표 47과 48은 KEYNOTE-581에서 KEYTRUDA와 렌바티닙을 투여받은 환자의 ≥20%에서 발생한 이상반응과 실험실적 이상을 각각 요약한 것입니다.

표 47: KEYNOTE-581에서 KEYTRUDA와 렌바티닙을 투여받은 환자의 ≥20%에서 발생한 이상반응
이상반응	KEYTRUDA 200mg 3주마다 투여 + 렌바티닙 N=352		수니티닙 50mg N=340
이상반응	모든 등급 (%)	3~4등급 (%)	모든 등급 (%)	3~4등급 (%)
* Includes asthenia, fatigue, lethargy, malaise † Includes diarrhea, gastroenteritis ‡ Includes aphthous ulcer, gingival pain, glossitis, glossodynia, mouth ulceration, mucosal inflammation, oral discomfort, oral mucosal blistering, oral pain, oropharyngeal pain, pharyngeal inflammation, stomatitis § Includes abdominal discomfort, abdominal pain, abdominal rigidity, abdominal tenderness, epigastric discomfort, lower abdominal pain, upper abdominal pain ¶ Includes arthralgia, arthritis, back pain, bone pain, breast pain, musculoskeletal chest pain, musculoskeletal discomfort, musculoskeletal pain, musculoskeletal stiffness, myalgia, neck pain, non-cardiac chest pain, pain in extremity, pain in jaw # Includes hypothyroidism, increased blood thyroid stimulating hormone, secondary hypothyroidism Þ Includes essential hypertension, increased blood pressure, increased diastolic blood pressure, hypertension, hypertensive crisis, hypertensive retinopathy, labile blood pressure ß Includes all hemorrhage terms. Hemorrhage terms that occurred in 1 or more subjects in either treatment group include Anal hemorrhage, aneurysm ruptured, blood blister, blood loss anemia, blood urine present, catheter site hematoma, cerebral microhemorrhage, conjunctival hemorrhage, contusion, diarrhea hemorrhagic, disseminated intravascular coagulation, ecchymosis, epistaxis, eye hemorrhage, gastric hemorrhage, gastritis hemorrhagic, gingival bleeding, hemorrhage urinary tract, hemothorax, hematemesis, hematoma, hematochezia, hematuria, hemoptysis, hemorrhoidal hemorrhage, increased tendency to bruise, injection site hematoma, injection site hemorrhage, intra-abdominal hemorrhage, lower gastrointestinal hemorrhage, Mallory-Weiss syndrome, melaena, petechiae, rectal hemorrhage, renal hemorrhage, retroperitoneal hemorrhage, small intestinal hemorrhage, splinter hemorrhages, subcutaneous hematoma, subdural hematoma, subarachnoid hemorrhage, thrombotic thrombocytopenic purpura, tumor hemorrhage, traumatic hematoma, upper gastrointestinal hemorrhage à Includes decreased appetite, early satiety è Includes genital rash, infusion site rash, penile rash, perineal rash, rash, rash erythematous, rash macular, rash maculo-papular, rash papular, rash pruritic, rash pustular ð Includes palmar erythema, palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome, plantar erythema ø Includes hemoglobinuria, nephrotic syndrome, proteinuria ý Includes acute kidney injury, azotemia, blood creatinine increased, creatinine renal clearance decreased, hypercreatininemia, renal failure, renal impairment, oliguria, glomerular filtration rate decreased, and nephropathy toxic £ Includes alanine aminotransferase increased, aspartate aminotransferase increased, blood bilirubin increased, drug-induced liver injury, hepatic enzyme increased, hepatic failure, hepatic function abnormal, hepatocellular injury, hepatotoxicity, hyperbilirubinemia, hypertransaminasemia, immune-mediated hepatitis, liver function test increased, liver injury, transaminases increased, gamma-glutamyltransferase increased
일반
피로*	63	9	56	8
위장관
설사†	62	10	50	6
구내염‡	43	2	43	2
메스꺼움	36	3	33	1
복통§	27	2	18	1
구토	26	3	20	1
변비	25	1	19	0
근골격계 및 결합 조직
근골격계 장애¶	58	4	41	3
내분비 계
갑상선 기능 저하증#	57	1	32	0
혈관
고혈압Þ	56	29	43	20
출혈성 사건ß	27	5	26	4
대사
식욕 감소à	41	4	31	1
피부 및 피하 조직
발진è	37	5	17	1
손발바닥 홍반성 감각이상증ð	29	4	38	4
검사
체중 감소	30	8	9	0.3
호흡기, 흉부 및 종격동
발성 장애	30	0	4	0
신장 및 비뇨기
단백뇨ø	30	8	13	3
급성 신장 손상ý	21	5	16	2
간담도
간독성£	25	9	21	5
신경계
두통	23	1	16	1

렌바티닙과 함께 KEYTRUDA를 투여받은 환자에서 발생한 임상적으로 관련 있는 이상반응(<20%)은 심근경색(3%) 및 협심증(1%)이었습니다.

표 48: KEYNOTE-581에서 렌바티닙과 함께 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥20%(모든 등급)에서 발생한 기준치 대비 악화된 검사 이상
Laboratory Test*	3주마다 KEYTRUDA 200mg + 렌바티닙		수니티닙 50mg
Laboratory Test*	모든 등급 %†	3~4등급 %†	모든 등급 %†	3~4등급 %†
* 기준치 대비 최소 1등급 증가 † 검사 이상 백분율은 각 파라미터에 대한 기준치 및 최소 1회 이상의 기준치 후 검사 측정값을 모두 보유한 환자 수를 기준으로 합니다. 렌바티닙 + KEYTRUDA(범위: 343~349명) 및 수니티닙(범위: 329~335명).
혈액화학
Hypertriglyceridemia	80	15	71	15
Hypercholesterolemia	64	5	43	1
Increased lipase	61	34	59	28
Increased creatinine	61	5	61	2
Increased amylase	59	17	41	9
Increased AST	58	7	57	3
Hyperglycemia	55	7	48	3
Increased ALT	52	7	49	4
Hyperkalemia	44	9	28	6
Hypoglycemia	44	2	27	1
Hyponatremia	41	12	28	9
Decreased albumin	34	0.3	22	0
Increased alkaline phosphatase	32	4	32	1
Hypocalcemia	30	2	22	1
Hypophosphatemia	29	7	50	8
Hypomagnesemia	25	2	15	3
Increased creatine phosphokinase	24	6	36	5
Hypermagnesemia	23	2	22	3
Hypercalcemia	21	1	11	1
혈액학
Lymphopenia	54	9	66	15
Thrombocytopenia	39	2	73	13
Anemia	38	3	66	8
Leukopenia	34	1	77	8
Neutropenia	31	4	72	16

3등급 및 4등급 ALT 또는 AST 증가가 환자의 9%에서 나타났습니다. 2등급 이상의 ALT 또는 AST 증가는 64명(18%)의 환자에서 보고되었으며, 이 중 20명(31%)은 프레드니손 경구 등가량으로 일일 40mg 이상을 투여받았습니다. KEYTRUDA와 렌바티닙을 모두 투여받은 환자(n=38) 10명에서 재투여 시 2등급 이상의 ALT 또는 AST 증가가 재발했으며, KEYTRUDA 단독으로 재투여한 경우(n=3)에는 관찰되지 않았습니다.

RCC의 보조 요법

단일 제제로서 KEYTRUDA의 안전성은 KEYNOTE-564에서 조사되었으며, 이 무작위(1:1) 이중맹검 위약 대조 시험에서 RCC에 대해 신장 절제술을 받은 984명의 환자가 3주마다 200mg의 KEYTRUDA를 정맥 주입(n=488) 또는 위약(n=496)을 최대 1년 동안 투여받았습니다 [임상 연구(14.15) 참조]. KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 11.1개월이었습니다(범위: 1일~14.3개월). 활동성 자가면역 질환이 있거나 면역억제가 필요한 질환이 있는 환자는 제외되었습니다.

심각한 이상반응은 KEYTRUDA를 투여받은 이 환자들의 20%에서 발생했습니다. 심각한 이상반응(≥1%)은 급성 신장 손상, 부신 기능 부전, 폐렴, 대장염 및 당뇨병성 케톤산증이었습니다(각 1%). 치명적인 이상반응은 KEYTRUDA로 치료받은 환자의 0.2%에서 발생했으며, 여기에는 폐렴 사례 1건이 포함됩니다.

이상반응으로 인한 KEYTRUDA 중단은 환자의 21%에서 발생했습니다. 가장 흔한(≥1%) 것은 ALT 증가(1.6%), 대장염(1%) 및 부신 기능 부전(1%)이었습니다.

이상반응으로 인한 KEYTRUDA 용량 중단은 환자의 26%에서 발생했습니다. 가장 흔한(≥1%) 것은 AST 증가(2.3%), 관절통(1.6%), 갑상기능저하증(1.6%), 설사(1.4%), ALT 증가(1.4%), 피로(1.4%), 발진, 식욕 감소 및 구토(각 1%)이었습니다. 표 49 및 50은 KEYNOTE-564에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 이상반응 및 실험실적 이상을 각각 요약한 것입니다.

표 49: KEYNOTE-564에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥10%에서 발생한 선택된* 이상반응
이상반응	KEYTRUDA 3주마다 200mg n=488		위약 n=496
이상반응	모든 등급† (%)	3~4등급 (%)	모든 등급 (%)	3~4등급 (%)
* 위약군과 동일하거나 더 높은 발생률로 발생한 이상반응 † NCI CTCAE v4.0에 따라 등급 분류 ‡ 관절통, 요통, 근육통, 관절염, 사지 통증, 목 통증, 근골격 통증, 근골격 뻣뻣함, 척추 통증, 근골격 흉통, 골통, 근골격 불편함 포함 § 무력증, 피로 포함 ¶ 발진, 반점구진성 발진, 구진성 발진, 피부 박리, 편평 태 lichen, 홍반성 발진, 습진, 반점성 발진, 여드름성 피부염, 피부염, 가려움성 발진, 스티븐스-존슨 증후군, 건성 습진, 수장족저 홍반 감각이상 증후군 포함 # 설사, 대장염, 장염, 잦은 배변, 장염 포함 Þ 복통, 하복부 통증, 상복부 통증, 복부 불편함, 위장관 통증 포함 ß 상기도 기침 증후군, 가래 기침, 기침 포함 à 긴장성 두통, 두통, 부비동염 두통, 전조가 있는 편두통 포함 è 알라닌 아미노전이효소 증가, 아스파르테이트 아미노전이효소 증가, 혈액 빌리루빈 증가, 약물 유발 간 손상, 간 효소 증가, 간 기능 이상, 간세포 손상, 간독성, 고빌리루빈혈증, 면역 매개 간염, 간 기능 검사 증가, 트랜스아미나제 증가, 감마-글루타밀전이효소 증가, 결합 빌리루빈 증가 포함 ð 급성 신장 손상, 혈액 크레아티닌 증가, 신부전, 신장애, 핍뇨, 사구체 여과율 감소, 독성 신병증 포함
근골격계 및 결합 조직
근골격계 통증‡	41	1.2	36	0.6
일반
피로§	40	1.2	31	0.2
피부 및 피하 조직
발진¶	30	1.4	15	0.4
Pruritus	23	0.2	13	0
위장관계
Diarrhea#	27	2.7	23	0.2
Nausea	16	0.4	10	0
Abdominal painÞ	11	0.4	13	0.2
내분비계
Hypothyroidism	21	0.2	3.6	0
Hyperthyroidism	12	0.2	0.2	0
호흡기계, 흉부 및 종격동
Cough ß	17	0	12	0
신경계
Headacheà	15	0.2	13	0
간담도계
Hepatotoxicityè	14	3.7	7	0.6
신장 및 비뇨기계
Acute kidney injuryð	13	1.2	10	0.2

표 50: KEYNOTE-564에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥20%에서 발생한 기준치 대비 악화된 선택된* 검사 이상
검사†	KEYTRUDA 200 mg every 3 weeks		위약
검사†	모든 등급‡ %	3-4등급 %	모든 등급 %	3-4등급 %
* 위약과 동일하거나 더 높은 발생률로 발생하는 검사 이상 † 각 검사 발생률은 기준치 및 최소 1회 이상의 연구 중 검사 측정값을 모두 얻을 수 있었던 환자 수를 기준으로 함: KEYTRUDA(범위: 440~449명) 및 위약(범위: 461~469명); INR 증가: KEYTRUDA n=228 및 위약 n=254. ‡ NCI CTCAE v4.03에 따라 등급 분류
혈액화학
포도당 증가	48	8	45	4.5
크레아티닌 증가	40	1.1	28	0.2
INR 증가	27	0.9	20	0.8
저나트륨혈증	21	3.3	13	1.9
ALT 증가	20	3.8	11	0.2
혈액학
빈혈	28	0.5	20	0.4

자궁내막암

원발성 진행성 또는 재발성 자궁내막암

KEYTRUDA와 화학요법(파클리탁셀 및 카보플라틴) 병용요법의 안전성은 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자 759명을 등록하여 무작위 배정(1:1), 다기관, 이중맹검, 위약 대조 시험으로 진행된 KEYNOTE-868에서 평가되었습니다 [임상 연구(14.16) 참조]. 전체 환자 중 382명은 KEYTRUDA 200mg을 3주마다 투여하고 화학요법을 6주기 동안 받은 후 KEYTRUDA 400mg을 6주마다 최대 14주기 동안 투여받았고(n=382), 377명은 위약과 화학요법을 6주기 동안 받은 후 위약을 최대 14주기 동안 투여받았습니다(n=377). KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 5.6개월이었습니다(범위: 1일~24.0개월).

중대한 이상반응은 KEYTRUDA와 화학요법을 병용 투여받은 환자의 35%에서 발생했으며, 위약과 화학요법을 병용 투여받은 환자의 경우 19%였습니다.

치명적인 이상반응은 KEYTRUDA와 화학요법을 병용 투여받은 환자의 1.6%에서 발생했으며, 여기에는 COVID-19(0.5%)와 심정지(0.3%)가 포함되었습니다.

이상반응으로 인해 KEYTRUDA 투여를 중단한 환자는 14%였습니다. KEYTRUDA와 화학요법을 병용 투여받은 환자의 29%에서 화학요법 용량 감량이 필요했으며, 위약과 화학요법을 병용 투여받은 환자의 경우 23%였습니다. 두 군 간에 화학요법 중단 또는 투여 중단의 임상적으로 유의미한 차이는 없었습니다.

KEYTRUDA와 화학요법으로 치료받은 환자에서 발생한 이상반응은 일반적으로 KEYTRUDA 단독 또는 화학요법 단독으로 관찰된 것과 유사했으며, 발진(모든 등급에서 33%, 3~4등급에서 2.9%)은 예외였습니다.

pMMR 또는 비 MSI-H 진행성 자궁내막암 치료를 위한 렌바티닙과의 병용요법

KEYTRUDA와 렌바티닙 병용요법의 안전성은 보조요법 및 수술 후 보조요법을 포함한 모든 환경에서 이전에 백금 기반 화학요법을 1회 이상 투여받은 진행성 자궁내막암 환자를 대상으로 한 다기관, 공개, 무작위 배정(1:1), 활성 대조 시험인 KEYNOTE-775에서 평가되었습니다 [임상 연구(14.16) 참조]. pMMR 또는 비 MSI-H 자궁내막암 환자는 KEYTRUDA 200mg을 3주마다 렌바티닙 20mg 경구 1일 1회와 병용 투여받았거나(n=342), 독소루비신 또는 파클리탁셀을 투여받았습니다(n=325).

pMMR 또는 비 MSI-H 종양 상태인 환자의 경우, 연구 치료 기간 중앙값은 7.2개월이었고(범위: 1일~26.8개월), KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 6.8개월이었습니다(범위: 1일~25.8개월).

이러한 환자들 중 KEYTRUDA와 렌바티닙으로 치료받은 환자의 4.7%에서 치명적인 이상반응이 발생했으며, 여기에는 폐렴 2건과 급성 신손상, 급성 심근경색, 대장염, 식욕 감소, 장 천공, 하부 위장관 출혈, 악성 위장관 폐쇄, 다발성 장기 기능 부전 증후군, 골수형성이상 증후군, 폐색전증, 우심실 기능 부전이 각 1건씩 포함되었습니다.

중대한 이상반응은 KEYTRUDA와 렌바티닙을 투여받은 환자의 50%에서 발생했습니다. 중대한 이상반응(≥3%)은 고혈압(4.4%)과 요로 감염(3.2%)이었습니다.

이상반응으로 인해 KEYTRUDA 투여를 중단한 환자는 15%였습니다. KEYTRUDA 투여 중단으로 이어진 가장 흔한 이상반응(≥1%)은 ALT 증가(1.2%)였습니다.

이상반응으로 인해 KEYTRUDA 투여를 일시 중단한 환자는 48%였습니다. KEYTRUDA 투여 일시 중단으로 이어진 가장 흔한 이상반응(≥3%)은 설사(8%), ALT 증가(4.4%), AST 증가(3.8%), 고혈압(3.5%)이었습니다.

표 51과 52는 KEYNOTE-775에서 KEYTRUDA와 렌바티닙을 병용 투여받은 환자의 이상반응과 лабораторные отклонения을 각각 요약한 것입니다.

표 51: KEYNOTE-775에서 자궁내막암 환자의 ≥20%에서 발생한 이상반응
	자궁내막암(pMMR 또는 비 MSI-H)
이상반응	KEYTRUDA 200mg 3주마다 투여 및 렌바티닙 n=342		독소루비신 또는 파클리탁셀 n=325
	모든 등급* (%)	3~4등급 (%)	모든 등급* (%)	3~4등급 (%)
* Graded per NCI CTCAE v4.03 † Includes hypothyroidism, blood thyroid stimulating hormone increased, thyroiditis, secondary hypothyroidism ‡ Includes hypertension, blood pressure increased, secondary hypertension, blood pressure abnormal, hypertensive encephalopathy, blood pressure fluctuation § Includes epistaxis, vaginal hemorrhage, hematuria, gingival bleeding, metrorrhagia, rectal hemorrhage, contusion, hematochezia, cerebral hemorrhage, conjunctival hemorrhage, gastrointestinal hemorrhage, hemoptysis, hemorrhage urinary tract, lower gastrointestinal hemorrhage, mouth hemorrhage, petechiae, uterine hemorrhage, anal hemorrhage, blood blister, eye hemorrhage, hematoma, hemorrhage intracranial, hemorrhagic stroke, melena, stoma site hemorrhage, upper gastrointestinal hemorrhage, wound hemorrhage, blood urine present, ecchymosis, hematemesis, hemorrhage subcutaneous, hepatic hematoma, injection site bruising, intestinal hemorrhage, laryngeal hemorrhage, pulmonary hemorrhage, subdural hematoma, umbilical hemorrhage, vessel puncture site bruise ¶ Includes fatigue, asthenia, malaise, lethargy # Includes diarrhea, gastroenteritis Þ Includes stomatitis, mucosal inflammation, oropharyngeal pain, aphthous ulcer, mouth ulceration, cheilitis, oral mucosal erythema, tongue ulceration ß Includes abdominal pain, abdominal pain upper, abdominal pain lower, abdominal discomfort, gastrointestinal pain, abdominal tenderness, epigastric discomfort à Includes arthralgia, myalgia, back pain, pain in extremity, bone pain, neck pain, musculoskeletal pain, arthritis, musculoskeletal chest pain, musculoskeletal stiffness, non-cardiac chest pain, pain in jaw è Includes decreased appetite, early satiety ð Includes proteinuria, protein urine present, hemoglobinuria ø Includes urinary tract infection, cystitis, pyelonephritis ý Includes palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome, palmar erythema, plantar erythema £ Includes rash, rash maculo-papular, rash pruritic, rash erythematous, rash macular, rash pustular, rash papular, rash vesicular, application site rash
내분비 계
갑상선기능저하증†	67	0.9	0.9	0
혈관
고혈압‡	67	39	6	2.5
출혈성 사건§	25	2.6	15	0.9
일반
피로¶	58	11	54	6
위장관
설사#	55	8	20	2.8
메스꺼움	49	2.9	47	1.5
구토	37	2.3	21	2.2
구내염Þ	35	2.6	26	1.2
복통ß	34	2.6	21	1.2
변비	27	0	25	0.6
근골격계 및 결합 조직
근골격계 장애à	53	5	27	0.6
대 metabo lism
식욕 감소è	44	7	21	0
검사
체중 감소	34	10	6	0.3
신장 및 비뇨기
단백뇨ð	29	6	3.4	0.3
감염
요로 감염ø	31	5	13	1.2
신경계
두통	26	0.6	9	0.3
호흡기, 흉부 및 종격동
Dysphonia	22	0	0.6	0
피부 및 피하 조직
손발바닥 홍반 감각이상증ý	23	2.9	0.9	0
발진£	20	2.3	4.9	0

Table 52: 기준치에서 악화된 검사 이상* (모든 등급에서 ≥20% 또는 3-4등급에서 ≥3%) KEYNOTE-775 자궁내막암 환자
	자궁내막암 (pMMR 또는 MSI-H 아님)
검사†	KEYTRUDA 200 mg every 3 weeks 및 Lenvatinib		독소루비신 또는 파클리탁셀
	모든 등급‡ %	3-4등급 %	모든 등급‡ %	3-4등급 %
* 기준치에서 최소 1등급 증가 † 검사 이상 비율은 각 매개변수에 대한 기준치 및 최소 1회 이상의 사후 기준치 측정값을 모두 보유한 환자 수를 기준으로 합니다. KEYTRUDA 및 lenvatinib(범위: 263~340명) 및 독소루비신 또는 파클리탁셀(범위: 240~322명). ‡ NCI CTCAE v4.03에 따라 등급 분류
혈액화학
고중성지방혈증	70	6	45	1.7
저알부민혈증	60	2.7	42	1.6
아스파르테이트 아미노전이효소 증가	58	9	23	1.6
고혈당증	58	8	45	4.4
저마그네슘혈증	53	6	32	3.8
알라닌 아미노전이효소 증가	55	9	21	1.2
고콜레스테롤혈증	53	3.2	23	0.7
저나트륨혈증	46	15	28	7
알칼리성 포스파타제 증가	43	4.7	18	0.9
저칼슘혈증	40	4.7	21	1.9
리파아제 증가	36	14	13	3.9
크레아티닌 증가	35	4.7	18	1.9
저칼륨혈증	34	10	24	5
저인산염혈증	26	8	17	3.2
아밀라아제 증가	25	7	8	1
고칼륨혈증	23	2.4	12	1.2
크레아틴 키나제 증가	19	3.7	7	0
빌리루빈 증가	18	3.6	6	1.6
혈액학
Lymphopenia	50	16	65	20
혈소판 감소증	50	8	30	4.7
빈혈	49	8	84	14
Leukopenia	43	3.5	83	43
Neutropenia	31	6	76	58

진행성 MSI-H 또는 dMMR 자궁내막암 치료를 위한 단일 요법

KEYTRUDA를 단일 요법으로 투여받은 KEYNOTE-158 [임상 연구(14.16) 참조]에 등록된 MSI-H 또는 dMMR 자궁내막암 환자 90명에서 KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 8.3개월(범위: 1일~26.9개월)이었습니다. 자궁내막암 환자에서 발생한 이상반응은 KEYTRUDA를 단일 요법으로 투여받은 흑색종 또는 NSCLC 환자 2799명에서 발생한 이상반응과 유사했습니다.

TMB-H 암

KEYNOTE-158 [임상 연구(14.17) 참조]에 등록된 TMB-H 암 환자 105명에서 KEYTRUDA의 안전성을 평가했습니다. KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 4.9개월(범위: 0.03~35.2개월)이었습니다. TMB-H 암 환자에서 발생한 이상반응은 KEYTRUDA를 단일 요법으로 투여받은 다른 고형 종양 환자에서 발생한 이상반응과 유사했습니다.

cSCC

KEYNOTE-629 [임상 연구(14.18) 참조]에 등록된 진행성 cSCC(재발성 또는 전이성 또는 국소 진행성 질환) 환자 159명에서 KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 6.9개월(범위: 1일~28.9개월)이었습니다. 자가면역 질환이 있거나 전신 코르티코스테로이드 또는 기타 면역억제제가 필요한 질환이 있는 환자는 제외되었습니다. 재발성 또는 전이성 cSCC 또는 국소 진행성 cSCC 환자에서 발생한 이상반응은 KEYTRUDA를 단일 요법으로 투여받은 흑색종 또는 NSCLC 환자 2799명에서 발생한 이상반응과 유사했습니다. 더 높은 발생률로 발생한 실험실적 이상(3~4등급)에는 림프구 감소증(10%) 및 나트륨 감소(10%)가 포함되었습니다.

TNBC

고위험 조기 TNBC의 수술 전후 보조 요법

새롭게 진단받았고 이전에 치료받지 않은 고위험 조기 TNBC 환자를 대상으로 한 무작위 배정(2:1), 다기관, 이중맹검, 위약 대조 시험인 KEYNOTE-522에서 수술 전후 보조 화학요법(카보플라틴 및 파클리탁셀, 이후 독소루비신 또는 에피루비신 및 사이클로포스파미드)과 수술 후 KEYTRUDA 단일 요법의 지속적인 보조 요법을 병용한 KEYTRUDA의 안전성을 평가했습니다.

KEYTRUDA군의 총 778명의 환자가 수술 전후 보조 화학요법과 병용하여 최소 1회 용량의 KEYTRUDA를 투여받았고, 이후 수술 후 보조 요법으로 KEYTRUDA를 투여받았으며, 위약군의 389명의 환자는 수술 전후 보조 화학요법과 병용하여 최소 1회 용량의 위약을 투여받았고, 이후 수술 후 보조 요법으로 위약을 투여받았습니다. [임상 연구(14.19) 참조]

3주마다 KEYTRUDA 200mg에 대한 노출 기간 중앙값은 13.3개월(범위: 1일~21.9개월)이었습니다.

KEYTRUDA를 투여받은 환자의 0.9%에서 치명적인 이상반응이 발생했으며, 여기에는 부신 위기, 자가면역 뇌염, 간염, 폐렴, 폐렴, 폐색전증, 다발성 장기 기능 장애 증후군 및 심근경색과 관련된 패혈증이 각각 1건씩 포함되었습니다.

KEYTRUDA를 투여받은 환자의 44%에서 중대한 이상반응이 발생했습니다. KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥2%에서 발생한 중대한 이상반응에는 발열성 호중구 감소증(15%), 발열(3.7%), 빈혈(2.6%) 및 호중구 감소증(2.2%)이 포함되었습니다.

이상반응으로 인해 환자의 20%에서 KEYTRUDA 투여를 중단했습니다. KEYTRUDA의 영구적인 중단을 초래한 가장 흔한 이상반응(≥1%)은 ALT 증가(2.7%), AST 증가(1.5%) 및 발진(1%)이었습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어진 이상반응은 환자의 57%에서 발생했습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어진 가장 흔한 이상반응(≥2%)은 호중구 감소증(26%), 혈소판 감소증(6%), ALT 증가(6%), AST 증가(3.7%), 빈혈(3.5%), 발진(3.2%), 발열성 호중구 감소증(2.8%), 백혈구 감소증(2.8%), 상기도 감염(2.6%), 발열(2.2%) 및 피로(2.1%)였습니다.

표 53과 54는 KEYNOTE-522에서 KEYTRUDA로 치료받은 환자의 이상반응과 실험실적 이상을 각각 요약한 것입니다.

표 53: KEYNOTE-522에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥20%에서 발생한 이상반응
이상반응	3주마다 KEYTRUDA 200mg + 화학요법*/KEYTRUDA n=778		위약 + 화학요법*/위약 n=389
이상반응	모든 등급† (%)	3~4등급 (%)	모든 등급† (%)	3~4등급 (%)
* 화학요법: 카보플라틴과 파클리탁셀 후 독소루비신 또는 에피루비신과 사이클로포스파미드 † NCI CTCAE v4.0에 따라 등급 분류 ‡ 무력증, 피로 포함 § 구내염, 입술염, 입술 통증, 입술 궤양, 구강 궤양, 점막 염증, 구강 점막 발진, 구강 통증, 구내염, 혀 물집, 혀 궤양 포함 ¶ 복부 불편감, 복통, 하복부 통증, 상복부 통증, 복부 압통 포함 # 피부염, 여드름 피부염, 알레르기성 피부염, 수포성 피부염, 전신 각질 탈락 피부염, 약물 발진, 습진, 절개 부위 발진, 주사 부위 발진, 발진, 홍반성 발진, 모낭성 발진, 반점 발진, 반점-구진 발진, 홍역형 발진, 구진 발진, 가려운 발진, 고름 발진, 풍진형 발진, 피부 탈락, 피부 독성, 독성 피부 발진, 두드러기, 혈관염성 발진, 바이러스성 발진 포함 Þ 말초 신경병증, 말초 운동 신경병증, 말초 감각운동 신경병증, 말초 감각 신경병증 포함 ß 기침, 생산성 기침, 상기도 기침 증후군 포함
일반
피로‡	70	8	66	3.9
발열	28	1.3	19	0.3
위장관
메스꺼움	67	3.7	66	1.8
변비	42	0	39	0.3
설사	41	3.2	34	1.8
구내염§	34	2.7	29	1
구토	31	2.7	28	1.5
복통¶	24	0.5	23	0.8
피부 및 피하 조직
탈모	61	0	58	0
발진#	52	5	41	0.5
신경계
말초 신경병증Þ	41	3.3	42	2.3
두통	30	0.5	29	1
근골격계 및 결합 조직
관절통	29	0.5	31	0.3
근육통	20	0.5	19	0
호흡기, 흉부 및 mediastinal
기침ß	26	0.1	24	0
대사 및 영양
식욕 감소	23	0.9	17	0.3
정신과적
불면증	21	0.5	19	0

표 54: KEYNOTE-522에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥20%에서 발생한 기준치 대비 악화된 실험실적 이상
실험실 검사*	KEYTRUDA 200 mg every 3 weeks with chemotherapy†/KEYTRUDA		Placebo with chemotherapy†/Placebo
실험실 검사*	모든 등급‡ %	3-4등급 %	모든 등급‡ %	3-4등급 %
* 각 검사 발생률은 기준치 및 최소 1회 이상의 연구 중 실험실 측정값을 모두 보유한 환자 수를 기반으로 합니다. KEYTRUDA 병용 화학 요법 후 KEYTRUDA 단독 요법(범위: 759~777명) 및 위약 병용 화학 요법 후 위약(범위: 378~389명). † 화학 요법: 카보플라틴 및 파클리탁셀, 이어서 독소루비신 또는 에피루비신 및 사이클로포스파미드 ‡ NCI CTCAE v4.0에 따라 등급 분류
혈액학
빈혈	97	22	96	19
백혈구 감소증	93	41	91	32
호중구 감소증	88	62	89	62
림프구 감소증	80	28	74	22
혈소판 감소증	58	11	57	9
화학
ALT 증가	71	9	69	4.6
AST 증가	66	6	58	1.8
고혈당증	65	5	62	2.8
알칼리성 인산분해효소 증가	41	1	37	0.8
저나트륨혈증	38	9	28	6
저알부민혈증	36	1.2	30	1.5
저칼슘혈증	32	3.2	29	4.4
저칼륨혈증	32	6	24	2.8
저인산혈증	23	6	18	4.5
고칼슘혈증	21	3	24	3.4

국소 재발성 절제 불가능 또는 전이성 TNBC

파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질 결합 또는 젬시타빈 및 카보플라틴과 병용한 KEYTRUDA의 안전성은 전이성 환경에서 이전에 화학 요법으로 치료받지 않은 국소 재발성 절제 불가능 또는 전이성 TNBC 환자를 대상으로 한 다기관, 이중맹검, 무작위 배정(2:1), 위약 대조 시험인 KEYNOTE-355에서 조사되었습니다 [임상 연구(14.19) 참조]. 총 596명의 환자(안전성 실행 단계의 환자 34명 포함)가 3주마다 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질 결합 또는 젬시타빈 및 카보플라틴과 병용하여 KEYTRUDA 200mg을 투여받았습니다.

KEYTRUDA에 대한 노출 기간 중앙값은 5.7개월(범위: 1일~33.0개월)이었습니다.

심폐 정지(0.7%) 및 패혈성 쇼크(0.3%)를 포함하여 화학 요법과 병용하여 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 2.5%에서 치명적인 이상 반응이 발생했습니다.

파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질 결합 또는 젬시타빈 및 카보플라틴과 병용하여 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 30%에서 심각한 이상 반응이 발생했습니다. 환자의 ≥2%에서 발생한 심각한 이상 반응은 폐렴(2.9%), 빈혈(2.2%) 및 혈소판 감소증(2%)이었습니다.

이상 반응으로 인해 환자의 11%에서 KEYTRUDA 투여가 중단되었습니다. KEYTRUDA의 영구적인 중단을 초래한 가장 흔한 이상 반응(≥1%)은 ALT 증가(2.2%), AST 증가(1.5%) 및 폐렴(1.2%)이었습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어진 이상 반응은 환자의 50%에서 발생했습니다. KEYTRUDA의 중단으로 이어진 가장 흔한 이상 반응(≥2%)은 호중구 감소증(22%), 혈소판 감소증(14%), 빈혈(7%), ALT 증가(6%), 백혈구 감소증(5%), AST 증가(5%), 백혈구 수 감소(3.9%) 및 설사(2%)이었습니다.

표 55 및 56은 KEYNOTE-355에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 이상 반응 및 검사실적 이상을 요약한 것입니다.

표 55: KEYNOTE-355에서 화학 요법과 함께 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥20%에서 발생한 이상 반응
이상 반응	KEYTRUDA 200mg 3주마다 투여 + 화학 요법 n=596		위약 3주마다 투여 + 화학 요법 n=281
이상 반응	모든 등급* (%)	3~4등급 (%)	모든 등급* (%)	3~4등급 (%)
* NCI CTCAE v4.03에 따라 등급 분류 † 피로 및 무력증 포함 ‡ 발진, 반점구진성 발진, 가려움성 발진, 농포성 발진, 반점성 발진, 구진성 발진, 나비 모양 발진, 홍반성 발진, 눈꺼풀 발진 포함 § 기침, 가래가 끓는 기침, 상기도 기침 증후군 포함 ¶ 두통, 편두통, 긴장성 두통 포함
일반
피로†	48	5	49	4.3
위장관
메스꺼움	44	1.7	47	1.8
설사	28	1.8	23	1.8
변비	28	0.5	27	0.4
구토	26	2.7	22	3.2
피부 및 피하 조직
탈모증	34	0.8	35	1.1
발진‡	26	2	16	0
호흡기, 흉부 및 종격동
기침§	23	0	20	0.4
대사 및 영양
식욕 감소	21	0.8	14	0.4
신경계
두통¶	20	0.7	23	0.7

표 56: KEYNOTE-355에서 KEYTRUDA와 화학 요법을 함께 투여받은 환자의 ≥20%에서 발생한 기준치 대비 악화된 검험실 검사 이상
검험실 검사*	KEYTRUDA 200 mg 3주마다 투여 + 화학 요법		위약 3주마다 투여 + 화학 요법
검험실 검사*	모든 등급† %	3~4등급 %	모든 등급† %	3~4등급 %
* 각 검사 발생률은 기준치 및 최소 1회 이상의 연구 중 검험실 측정값을 모두 얻을 수 있었던 환자 수를 기준으로 합니다. KEYTRUDA + 화학 요법(범위: 566~592명) 및 위약 + 화학 요법(범위: 269~280명). † NCI CTCAE v4.03에 따라 등급 분류
혈액학
빈혈	90	20	85	19
백혈구 감소증	85	39	86	39
호중구 감소증	76	49	77	52
림프구 감소증	70	26	70	19
혈소판 감소증	54	19	53	21
화학
ALT 증가	60	11	58	8
AST 증가	57	9	55	6
고혈당증	52	4.4	51	2.2
저알부민혈증	37	2.2	32	2.2
알칼리성 인산분해효소 증가	35	3.9	39	2.2
저칼슘혈증	29	3.3	27	1.8
저나트륨혈증	28	5	26	6
저인산혈증	21	7	18	4.8
저칼륨혈증	20	4.4	18	4.0

6.2 시판 후 경험

다음과 같은 이상 반응은 KEYTRUDA의 시판 후 사용 중 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에 항상 빈도를 확실하게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립할 수 있는 것은 아닙니다.

위장관: 외분비 췌장 기능 부전

간담도: 경화성 담관염

8 특정 집단에서의 사용

8.1 임신

위험 요약

KEYTRUDA의 작용 기전을 고려할 때, 임산부에게 투여하면 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 태아 독성 위험에 대한 인체 데이터는 없습니다. 동물 모델에서 PD-1/PD-L1 신호 전달 경로는 태아 조직에 대한 모체 면역 관용 유도를 통해 임신 유지에 중요한 역할을 합니다 (자세한 내용은 데이터 참조). 인간 IgG4(면역 글로불린)는 태반을 통과하는 것으로 알려져 있습니다. 따라서 펨브롤리주맙은 모체에서 태아로 전달될 가능성이 있습니다. 임산부에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려야 합니다.

미국 일반 인구에서 임상적으로 인지된 임신에서 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2-4% 및 15-20%입니다.

데이터

동물 데이터

KEYTRUDA를 사용하여 생식 및 태아 발달에 미치는 영향을 평가하는 동물 생식 연구는 수행되지 않았습니다. 생식에 대한 PD-1 경로의 영향에 대한 문헌 기반 평가는 PD-1/PD-L1 경로의 핵심 기능이 태아에 대한 모체 면역 관용을 유지하여 임신을 유지하는 것임을 보여주었습니다. 임신의 마우스 모델에서 PD-L1 신호 차단은 태아에 대한 관용을 방해하고 태아 손실 증가로 이어지는 것으로 나타났습니다. 따라서 임신 중 KEYTRUDA를 투여할 경우 태아 유산 또는 사산율 증가를 포함한 잠재적 위험이 있습니다. 문헌에 보고된 바와 같이, 이러한 동물의 자손에서 PD-1 신호 차단과 관련된 기형은 없었습니다. 그러나 PD-1 녹아웃 마우스에서 면역 매개 질환이 발생했습니다. 작용 기전을 고려할 때, 펨브롤리주맙에 대한 태아 노출은 면역 매개 질환 발생 위험 증가 또는 정상적인 면역 반응 변화 위험을 증가시킬 수 있습니다.

8.2 수유

위험 요약

동물 또는 인간 모유에서 펨브롤리주맙의 존재 또는 모유 수유 아기 또는 모유 생산에 미치는 영향에 대한 데이터는 없습니다. 모체 IgG는 인간 모유에 존재하는 것으로 알려져 있습니다. 모유 수유 아기의 국소 위장관 노출 및 KEYTRUDA에 대한 제한적인 전신 노출의 영향은 알려져 있지 않습니다. 모유 수유 아기에게 심각한 부작용이 발생할 가능성이 있으므로, KEYTRUDA 치료 중 및 마지막 투여 후 4개월 동안은 모유 수유를 하지 않도록 권고해야 합니다.

8.3 생식 능력이 있는 여성 및 남성

임신 검사

KEYTRUDA를 시작하기 전에 생식 능력이 있는 여성의 임신 상태를 확인해야 합니다 [특정 인구 집단에서의 사용 (8.1) 참조].

피임

KEYTRUDA는 임산부에게 투여하면 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다 [경고 및 주의 사항 (5.5), 특정 인구 집단에서의 사용 (8.1) 참조]. 생식 능력이 있는 여성에게 KEYTRUDA 치료 중 및 마지막 투여 후 4개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고해야 합니다.

8.4 소아 사용

단독 요법으로 사용되는 KEYTRUDA의 안전성 및 유효성은 흑색종, cHL, PMBCL, MCC, MSI-H 또는 dMMR 암 및 TMB-H 암이 있는 소아 환자에서 확립되었습니다. 이러한 적응증에 대한 소아 환자에서 KEYTRUDA 사용은 성인에서의 적절하고 잘 통제된 연구에서 얻은 증거와 소아 환자에서의 추가 약동학 및 안전성 데이터에 의해 뒷받침됩니다 [부작용 (6.1), 임상 약리학 (12.3), 임상 연구 (14.1), 14.4, 14.5, 14.7, 14.14, 14.17) 참조].

KEYNOTE-051에서 진행된 흑색종, 림프종 또는 PD-L1 양성 고형 종양이 있는 173명의 소아 환자(6개월에서 12세 미만의 소아 환자 65명과 12세에서 17세의 소아 환자 108명)에게 KEYTRUDA 2 mg/kg을 3주마다 투여했습니다. 노출 기간의 중앙값은 2.1개월(범위: 1일에서 25개월)이었습니다. 성인과 비교하여 소아 환자에서 10% 이상 높은 비율로 발생한 부작용은 발열(33%), 구토(29%), 두통(25%), 복통(23%), 림프구 수 감소(13%) 및 백혈구 수 감소(11%)였습니다. 성인과 비교하여 소아 환자에서 10% 이상 높은 비율로 발생한 실험실 이상은 백혈구 감소증(31%), 호중구 감소증(28%), 혈소판 감소증(22%) 및 3등급 빈혈(17%)이었습니다.

다른 승인된 적응증에 대한 소아 환자에서 KEYTRUDA의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다 [적응증 및 사용 (1) 참조].

8.5 노인 사용

임상 연구에서 KEYTRUDA로 치료받은 흑색종, 비소세포폐암, 두경부암 또는 요로 상피암 환자 3781명 중 48%가 65세 이상이었고 17%가 75세 이상이었습니다. 노인 환자와 젊은 환자 간에 안전성 또는 유효성에 대한 전반적인 차이는 관찰되지 않았습니다.

임상 연구에서 KEYTRUDA로 치료받은 cHL 환자 389명 중 46명(12%)이 65세 이상이었습니다. 65세 이상 환자는 65세 미만 환자(24%)보다 중대한 이상 반응 발생률이 높았습니다(50%). cHL에서 KEYTRUDA의 임상 연구에는 65세 이상 환자가 충분하지 않아 효능이 젊은 환자와 다른지 여부를 확인할 수 없었습니다.

KEYNOTE-091에서 KEYTRUDA로 치료받은 완전 절제술 및 백금 기반 화학 요법 후 Stage IB(T2a ≥4cm), II 또는 IIIA NSCLC 환자 506명 중 242명(48%)이 65세 이상이었습니다. 노인 환자와 젊은 환자 간에 안전성 또는 효능에 대한 전반적인 차이가 관찰되지 않았습니다.

KEYNOTE-355에서 팩리탁셀, 팩리탁셀 단백질 결합 또는 젬시타빈 및 카보플라틴과 함께 KEYTRUDA로 치료받은 TNBC 환자 596명 중 137명(23%)이 65세 이상이었습니다. 노인 환자와 젊은 환자 간에 안전성 또는 효능에 대한 전반적인 차이가 관찰되지 않았습니다.

KEYNOTE-775에서 렌바티닙과 함께 KEYTRUDA로 치료받은 자궁 내막암 환자 406명 중 201명(50%)이 65세 이상이었습니다. 노인 환자와 젊은 환자 간에 안전성 또는 효능에 대한 전반적인 차이가 관찰되지 않았습니다.

엔포르투맙 베도틴과 함께 KEYTRUDA로 치료받은 국소 진행성 또는 전이성 요로 상피암 환자 564명 중 44%(n=247)가 65-74세였고 26%(n=144)가 75세 이상이었습니다. 65세 이상 환자와 젊은 환자 간에 안전성 또는 효능에 대한 전반적인 차이가 관찰되지 않았습니다. 엔포르투맙 베도틴과 함께 KEYTRUDA로 치료받은 75세 이상 환자는 젊은 환자보다 치명적인 이상 반응 발생률이 높았습니다. 치명적인 이상 반응 발생률은 75세 미만 환자의 경우 4%, 75세 이상 환자의 경우 7%였습니다.

KEYNOTE-426 시험에서 악시티닙과 함께 KEYTRUDA로 무작위 배정된 432명의 환자 중 40%가 65세 이상이었습니다. 65세 이상 환자와 젊은 환자 간에 안전성 또는 효능에 대한 전반적인 차이가 보고되지 않았습니다.

KEYNOTE-A18에서 CRT와 함께 KEYTRUDA로 치료받은 FIGO 2014 Stage III-IVA 자궁경부암 환자 292명 중 42명(14%)이 65세 이상이었습니다. 노인 환자와 젊은 환자 간에 안전성 또는 효능에 대한 전반적인 차이가 관찰되지 않았습니다.

11 설명

펨브롤리주맙은 프로그램 세포 사멸 수용체-1(PD-1) 차단 항체입니다. 펨브롤리주맙은 약 149 kDa의 분자량을 가진 인간화된 모노클로날 IgG4 카파 항체입니다. 펨브롤리주맙은 재조합된 중국 햄스터 난소(CHO) 세포에서 생산됩니다.

KEYTRUDA(펨브롤리주맙) 주사제는 정맥 주사용 무방부제, 멸균, 무색에서 약간 노란색의 투명하거나 약간 불투명한 용액입니다. 각 바이알은 4mL 용액에 펨브롤리주맙 100mg을 함유하고 있습니다. 각 1mL 용액은 펨브롤리주맙 25mg을 함유하고 있으며 다음과 같이 제형화됩니다. L-히스티딘(1.55mg), 폴리소르베이트 80(0.2mg), 수크로스(70mg), 주사용수 USP.

12 임상약리학

12.1 작용 기전

PD-1 리간드인 PD-L1 및 PD-L2가 T 세포에서 발견되는 PD-1 수용체에 결합하면 T 세포 증식 및 사이토카인 생성이 억제됩니다. PD-1 리간드의 상향 조절은 일부 종양에서 발생하며 이 경로를 통한 신호 전달은 종양에 대한 활성 T 세포 면역 감시의 억제에 기여할 수 있습니다. 펨브롤리주맙은 PD-1 수용체에 결합하여 PD-L1 및 PD-L2와의 상호 작용을 차단하는 단일클론 항체로, 종양 면역 반응을 포함한 면역 반응의 PD-1 경로 매개 억제를 해제합니다. 동종 이식 마우스 종양 모델에서 PD-1 활성을 차단하면 종양 성장이 감소했습니다.

동종 이식 마우스 종양 모델에서 PD-1 차단 항체와 키나아제 억제제 렌바티닙의 병용 치료는 단독 치료에 비해 종양 관련 대식세포를 감소시키고 활성화된 세포독성 T 세포를 증가시키며 종양 성장을 감소시켰습니다.

12.2 약력학

암 유형에 관계없이 3주마다 200mg 또는 2mg/kg의 펨브롤리주맙 용량에서 효능 또는 안전성에 대한 임상적으로 유의미한 노출-반응 관계는 없습니다. 흑색종 성인 환자에서 관찰된 데이터를 기반으로 고형 종양 환자에서 3주마다 200mg 또는 2mg/kg 및 6주마다 400mg의 펨브롤리주맙 용량에서 효능 또는 안전성에 대한 임상적으로 유의미한 노출-반응 관계는 없습니다. 고전적 호지킨 림프종 또는 종격동 대세포 B 세포 림프종 환자에서 6주마다 400mg의 펨브롤리주맙 용량에서 효능 또는 안전성에 대한 노출-반응 관계는 완전히 규명되지 않았습니다.

12.3 약동학

펨브롤리주맙의 약동학(PK)은 2주마다 1~10mg/kg, 3주마다 2~10mg/kg 또는 3주마다 200mg의 펨브롤리주맙 용량을 투여받은 다양한 암 환자 2993명으로부터 수집된 농도 데이터를 사용하여 모집단 PK 분석을 통해 특성화되었습니다.

펨브롤리주맙의 정상 상태 농도는 3주마다 투여하는 요법으로 16주 후에 도달했으며 전신 축적은 2.1배였습니다. 3주마다 2~10mg/kg의 용량 범위에서 펨브롤리주맙의 최고 농도(Cmax), 최저 농도(Cmin) 및 정상 상태에서 시간에 따른 혈장 농도 곡선 아래 면적(AUCss)은 용량에 비례하여 증가했습니다.

분포

정상 상태에서 분포 용적의 기하 평균 값(CV%)은 6.0L(20%)입니다.

배설

펨브롤리주맙 청소율(CV%)은 정상 상태에서 첫 번째 용량 후 [252mL/일(37%)]보다 약 23% 낮습니다[기하 평균, 195mL/일(40%)]; 시간이 지남에 따라 청소율이 감소하는 것은 임상적으로 중요하지 않습니다. 말단 반감기(t1/2)는 22일(32%)입니다.

특정 인구 집단

다음 요인은 펨브롤리주맙의 CL에 임상적으로 중요한 영향을 미치지 않았습니다. 연령(범위: 15~94세), 성별, 인종(89% 백인), 신장 장애(eGFR ≥15mL/분/1.73m2), 경증에서 중등도 간 장애(총 빌리루빈 ≤3배 ULN 및 AST 임의), 또는 종양 부담. 중증 간 장애(총 빌리루빈 >3배 ULN 및 AST 임의)가 펨브롤리주맙의 약동학에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다.

소아 환자: 3주마다 2mg/kg의 체중 기반 용량으로 투여한 펨브롤리주맙 농도는 소아 환자(10개월~17세)에서 동일한 용량을 투여받은 성인과 유사합니다.

12.6 면역원성

관찰된 항체 생성 항체(ADA) 발생률은 분석의 민감도와 특이도에 크게 의존합니다. 분석 방법의 차이로 인해 이 섹션에 설명된 연구에서 ADA 발생률을 KEYTRUDA 또는 다른 펨브롤리주맙 제품을 포함한 다른 연구의 ADA 발생률과 의미 있게 비교할 수 없습니다.

펨브롤리주맙의 최저 농도는 전기화학 발광(ECL) 분석 결과를 방해합니다. 따라서 ADA 분석의 약물 내성 수준 미만의 펨브롤리주맙 농도를 가진 KEYTRUDA 치료 환자에서 하위 분석이 수행되었습니다.

3주마다 2mg/kg, 3주마다 200mg 또는 2주 또는 3주마다 10mg/kg의 용량으로 KEYTRUDA를 투여받은 환자를 대상으로 한 임상 연구에서 평가 가능한 1,289명의 환자 중 27명(2.1%)이 치료로 인해 발생한 항-펨브롤리주맙 항체에 대해 양성 반응을 보였으며 그중 6명(0.5%)의 환자가 펨브롤리주맙에 대한 중화 항체를 가지고 있었습니다. ADA가 펨브롤리주맙 약동학 또는 주입 반응 위험에 대한 임상적으로 유의미한 영향을 미치는 것으로 밝혀지지 않았습니다. ADA 발생률이 낮기 때문에 이러한 ADA가 KEYTRUDA의 효능에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다.

13 비임상 독성학

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 저해

페브롤리주맙의 발암성 또는 유전독성 가능성을 시험하기 위한 연구는 수행되지 않았습니다.

페브롤리주맙을 사용한 생식 연구는 수행되지 않았습니다. 원숭이를 대상으로 한 1개월 및 6개월 반복 투여 독성 연구에서 수컷 및 암컷 생식 기관에 현저한 영향은 없었지만, 이러한 연구의 대부분의 동물은 성적으로 성숙하지 않았습니다.

13.2 동물 독성 및/또는 약리학

동물 모델에서 PD-1/PD-L1 신호 전달 억제는 일부 감염의 심각성을 증가시키고 염증 반응을 강화했습니다. 결핵균에 감염된 PD-1 녹아웃 마우스는 야생형 대조군에 비해 생존율이 현저히 감소했으며, 이는 이러한 동물에서 박테리아 증식 및 염증 반응 증가와 관련이 있었습니다. 영장류 항-PD-1 항체를 사용한 PD-1 차단은 또한 붉은털원숭이에서 결핵균 감염을 악화시키는 것으로 나타났습니다. PD-1 및 PD-L1 녹아웃 마우스와 PD-L1 차단 항체를 투여받은 마우스는 또한 림프구성 뇌척수막염 바이러스 감염 후 생존율이 감소하는 것으로 나타났습니다. 자연 발생 만성 B형 간염 감염이 있는 침팬지에 페브롤리주맙을 투여한 결과, 4마리 중 2마리에서 혈청 ALT, AST 및 GGT 수치가 유의하게 증가했으며, 이는 페브롤리주맙 투여 중단 후 최소 1개월 동안 지속되었습니다.

14 임상 연구

14.1 흑색종

이필리무맙-미경험 흑색종

KEYTRUDA의 효능은 834명의 환자를 대상으로 한 무작위 배정(1:1:1), 공개, 다기관, 활성 대조군 시험인 KEYNOTE-006(NCT01866319)에서 조사되었습니다. 환자들은 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 2주마다 정맥 주사로 10mg/kg 또는 3주마다 정맥 주사로 10mg/kg의 KEYTRUDA를 투여받거나, 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 4회 투여를 위해 3주마다 정맥 주사로 3mg/kg의 이필리무맙을 투여받도록 무작위 배정되었습니다. 질병 진행이 증상이 없거나, 빠르게 진행되거나, 긴급한 개입이 필요하거나, 성능 상태 저하와 함께 발생하거나, 4~6주 후 반복 영상 검사로 확인되지 않는 한, 질병 진행이 있는 환자는 추가 치료를 받을 수 있었습니다. 무작위 배정은 치료 단계(0 대 1), ECOG PS(0 대 1) 및 PD-L1 발현(조사용으로만 사용되는 검사에 따라 종양 세포의 ≥1%[양성] 대 종양 세포의 <1%[음성])에 따라 계층화되었습니다. 주요 적격 기준은 절제 불가능하거나 전이성 흑색종, 이전 이필리무맙 치료 없음, 전이성 흑색종에 대한 이전 전신 치료가 1회 이하였습니다. BRAF V600E 돌연변이 양성 흑색종 환자는 이전 BRAF 억제제 치료를 받았을 필요가 없었습니다. 자가 면역 질환, 면역 억제가 필요한 의학적 상태, 다른 단클론 항체에 대한 이전 심각한 과민 반응, HIV, B형 간염 또는 C형 간염 감염이 있는 환자는 적격하지 않았습니다. 종양 상태 평가는 12주에 수행되었으며, 그 후 48주까지는 6주마다, 그 이후는 12주마다 수행되었습니다. 주요 효능 결과 측정 항목은 전체 생존율(OS)과 무진행 생존율(PFS)이었으며, 고형 종양에 대한 반응 평가 기준(RECIST v1.1, 최대 10개의 표적 병변과 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정됨)을 사용하여 맹검 독립 중앙 검토(BICR)에 의해 평가되었습니다. 추가 효능 결과 측정 항목은 객관적 반응률(ORR)과 반응 지속 기간(DoR)이었습니다.

연구 모집단 특성은 다음과 같습니다. 중앙값 연령 62세(범위: 18~89세), 남성 60%, 백인 98%, 전이성 질환에 대한 이전 전신 치료가 없는 환자 66%, ECOG PS 0인 환자 69%, IUO 검사를 사용하여 PD-L1 양성 흑색종이 있는 환자 80%, PD-L1 음성 흑색종이 있는 환자 18%, PD-L1 상태를 알 수 없는 환자 2%, M1c 단계 질환이 있는 환자 65%, 정상 LDH가 있는 환자 68%, 보고된 BRAF 돌연변이 양성 흑색종이 있는 환자 36%, 뇌 전이 병력이 있는 환자 9%. BRAF 돌연변이 양성 흑색종 환자 중 139명(46%)은 이전에 BRAF 억제제로 치료를 받았습니다.

이 연구는 이필리무맙과 비교하여 KEYTRUDA를 무작위 배정받은 환자의 OS와 PFS에서 통계적으로 유의미한 개선을 보여주었습니다. 3주마다 10mg/kg의 KEYTRUDA를 무작위 배정받은 91명의 환자 중 객관적 반응을 보인 환자의 반응 지속 기간은 1.4+개월에서 8.1+개월까지였습니다. 2주마다 10mg/kg의 KEYTRUDA를 무작위 배정받은 94명의 환자 중 객관적 반응을 보인 환자의 반응 지속 기간은 1.4+개월에서 8.2개월까지였습니다. 효능 결과는 표 57과 그림 1에 요약되어 있습니다.

표 57: KEYNOTE-006의 효능 결과
종료점	KEYTRUDA 3주마다 10mg/kg n=277	KEYTRUDA 2주마다 10mg/kg n=279	이필리무맙 3주마다 3mg/kg n=278
* 계층화된 Cox 비례 위험 모델을 기반으로 한 위험 비율(KEYTRUDA 대 이필리무맙)
OS
사망 (%)	92 (33%)	85 (30%)	112 (40%)
위험 비율* (95% CI)	0.69 (0.52, 0.90)	0.63 (0.47, 0.83)	—
p-값(계층화된 로그 랭크)	0.004	<0.001	—
BICR에 의한 PFS
사건 (%)	157 (57%)	157 (56%)	188 (68%)
중앙값(개월)(95% CI)	4.1 (2.9, 6.9)	5.5 (3.4, 6.9)	2.8 (2.8, 2.9)
위험 비율* (95% CI)	0.58 (0.47, 0.72)	0.58 (0.46, 0.72)	—
p-값(계층화된 로그 랭크)	<0.001	<0.001	—
BICR에 의한 최상의 객관적 반응
ORR (95% CI)	33% (27, 39)	34% (28, 40)	12% (8, 16)
완전 관해율	6%	5%	1%
부분 관해율	27%	29%	10%

그림 1: KEYNOTE-006에서 전체 생존율에 대한 Kaplan-Meier 곡선*
* 9개월의 추가 추적 관찰(프로토콜에서 사전에 지정된 총 383명 사망)을 포함한 최종 분석 기반

Ipilimumab-Refractory Melanoma

KEYTRUDA의 효능은 KEYNOTE-002 (NCT01704287)에서 조사되었으며, 이는 540명의 환자를 대상으로 한 다기관, 무작위 (1:1:1), 활성 대조군 시험으로, 환자들은 KEYTRUDA의 두 가지 용량 중 하나를 맹검 방식으로 또는 연구자의 선택에 따라 투여받도록 무작위 배정되었습니다. 치료군은 KEYTRUDA 2 mg/kg 또는 10 mg/kg을 3주마다 정맥 주사하거나 다음 화학 요법 요법 중 연구자의 선택에 따라 투여했습니다. dacarbazine 1000 mg/m2를 3주마다 정맥 주사(26%), temozolomide 200 mg/m2를 28일마다 5일 동안 경구 투여(25%), carboplatin AUC 6 mg/mL/min을 정맥 주사와 paclitaxel 225 mg/m2를 3주마다 정맥 주사하여 4주기 동안 투여한 후 carboplatin AUC 5 mg/mL/min과 paclitaxel 175 mg/m2를 3주마다 투여(25%), paclitaxel 175 mg/m2를 3주마다 정맥 주사(16%), 또는 carboplatin AUC 5 또는 6 mg/mL/min을 3주마다 정맥 주사(8%). 무작위 배정은 ECOG PS(0 대 1), LDH 수치(정상 대 상승[≥110% ULN]) 및 BRAF V600 돌연변이 상태(야생형[WT] 또는 V600E)에 따라 계층화되었습니다. 이 시험에는 절제 불가능하거나 전이성 흑색종이 있는 환자로서 질병이 진행되었고, ipilimumab(3 mg/kg 이상) 2회 이상 투여에 내성이 있었으며, BRAF V600 돌연변이 양성인 경우 BRAF 또는 MEK 억제제에 내성이 있었으며, ipilimumab 마지막 투여 후 24주 이내에 질병이 진행된 환자가 포함되었습니다. 이 시험은 포도막 흑색종과 활성 뇌 전이가 있는 환자를 제외했습니다. 환자들은 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 KEYTRUDA를 투여받았습니다. 증상이 있는 질병 진행, 빠른 진행, 긴급한 개입이 필요한 경우, 성능 상태가 저하된 경우, 또는 4~6주 후 반복 영상 검사로 확인된 경우 질병이 진행되었거나, 동의를 철회했거나, 의사가 환자의 치료를 중단하기로 결정한 경우. 종양 상태 평가는 무작위 배정 후 12주에 실시했으며, 그 후 48주까지는 6주마다, 그 이후는 12주마다 실시했습니다. 화학 요법을 투여받은 환자 중 질병이 진행된 환자에게는 KEYTRUDA를 제공했습니다. 주요 효능 결과는 RECIST v1.1에 따라 BICR로 평가한 PFS(최대 10개의 표적 병변과 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정됨)와 OS였습니다. 추가적인 효능 결과 측정은 RECIST v1.1에 따라 BICR로 평가한 확인된 ORR(최대 10개의 표적 병변과 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정됨)과 DoR이었습니다.

연구 대상 환자의 특징은 다음과 같습니다. 중간 연령은 62세(범위: 15~89세), 43%가 65세 이상, 61%가 남성, 98%가 백인, 55%가 ECOG PS 0, 45%가 ECOG PS 1. 환자의 23%가 BRAF V600 돌연변이 양성, 40%가 기준선에서 LDH가 상승, 82%가 M1c 질환, 73%가 진행성 또는 전이성 질환에 대한 이전 치료를 2회 이상 받았습니다.

이 연구는 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 PFS가 대조군에 비해 통계적으로 유의하게 개선되었음을 보여주었습니다. KEYTRUDA 2 mg/kg과 화학 요법 또는 KEYTRUDA 10 mg/kg과 화학 요법 간에는 OS 분석에서 통계적으로 유의한 차이가 없었으며, 이 분석에서 화학 요법을 투여받도록 무작위 배정된 환자의 55%가 KEYTRUDA를 투여받도록 교차되었습니다. KEYTRUDA 2 mg/kg을 투여받은 38명의 환자 중 객관적 반응을 보인 환자의 반응 지속 기간은 1.3+개월에서 11.5+개월까지였습니다. KEYTRUDA 10 mg/kg을 투여받은 46명의 환자 중 객관적 반응을 보인 환자의 반응 지속 기간은 1.1+개월에서 11.1+개월까지였습니다. 효능 결과는 표 58과 그림 2에 요약되어 있습니다.

Table 58: KEYNOTE-002의 효능 결과
종료점	KEYTRUDA 2 mg/kg 3주마다	KEYTRUDA 10 mg/kg 3주마다	화학 요법
	n=180	n=181	n=179
* 계층화된 Cox 비례 위험 모델을 기반으로 한 위험 비율(KEYTRUDA 대 화학 요법) † PFS 분석 후 18개월 추가 추적 관찰 ‡ 다중성 조정 유의 수준 0.01과 비교하여 통계적으로 유의하지 않음
PFS
사건 수, n (%)	129 (72%)	126 (70%)	155 (87%)
진행, n (%)	105 (58%)	107 (59%)	134 (75%)
사망, n (%)	24 (13%)	19 (10%)	21 (12%)
중간값(월)(95% CI)	2.9 (2.8, 3.8)	2.9 (2.8, 4.7)	2.7 (2.5, 2.8)
p-값(계층화된 로그 랭크)	<0.001	<0.001	—
위험 비율* (95% CI)	0.57 (0.45, 0.73)	0.50 (0.39, 0.64)	—
OS†
사망 (%)	123 (68%)	117 (65%)	128 (72%)
위험 비율* (95% CI)	0.86 (0.67, 1.10)	0.74 (0.57, 0.96)	—
p-값 (층화된 로그 랭크)	0.117	0.011‡	—
중앙값 (월) (95% CI)	13.4 (11.0, 16.4)	14.7 (11.3, 19.5)	11.0 (8.9, 13.8)
객관적 반응률
ORR (95% CI)	21% (15, 28)	25% (19, 32)	4% (2, 9)
완전 반응률	2%	3%	0%
부분 반응률	19%	23%	4%

Figure 2: KEYNOTE-002에서 무진행 생존에 대한 Kaplan-Meier 곡선

절제된 IIB기 또는 IIC기 흑색종의 보조 치료

KEYTRUDA의 효능은 완전히 절제된 IIB기 또는 IIC기 흑색종 환자를 대상으로 한 다기관, 무작위 배정(1:1), 이중맹검, 위약 대조 시험인 KEYNOTE-716(NCT03553836)에서 조사되었습니다. 환자는 KEYTRUDA 200mg 또는 KEYTRUDA 2mg/kg을 3주마다 정맥 주사(최대 200mg까지) 또는 위약을 질병 재발 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 최대 1년 동안 무작위 배정 받았습니다. 무작위 배정은 AJCC 8th판 T기(궤양이 있는 2.0-4.0mm 초과 vs. 궤양이 없는 4.0mm 초과 vs. 궤양이 있는 4.0mm 초과)에 따라 계층화되었습니다. 환자는 연구 참여 전에 흑색종에 대한 완전한 수술적 절제를 제외하고는 흑색종에 대한 치료를 받은 적이 없어야 합니다. 주요 효능 결과 측정은 연구자 평가 재발 없는 생존율(RFS)(무작위 배정일부터 첫 번째 재발[국소, 이동 중 또는 지역 림프절 또는 원격 재발] 또는 사망일까지의 시간, 어느 것이 먼저 발생하든)로 정의되었습니다. 새로운 일차 흑색종은 RFS 정의에서 제외되었습니다. 원격 전이 없는 생존율(DMFS)은 원격 기관 또는 원격 림프절로 종양이 퍼지는 것으로 정의되었으며, 추가적인 효능 결과 측정이었습니다. 환자는 무작위 배정 후 1년 동안 6개월마다, 2년에서 4년까지 6개월마다, 그리고 무작위 배정 후 5년에 한 번 또는 재발 시, 어느 것이 먼저 발생하든 영상 검사를 받았습니다.

연구 모집단 특징은 다음과 같습니다. 중간 연령 61세(범위: 16세에서 87세), 39%가 65세 이상; 60%가 남성; 98%가 백인; 93%가 ECOG PS 0이고 7%가 ECOG PS 1입니다. 64%가 IIB기이고 35%가 IIC기였습니다.

이 시험은 위약군에 비해 KEYTRUDA군에 무작위 배정된 환자의 RFS와 DMFS가 통계적으로 유의미하게 개선되었음을 보여주었습니다. 효능 결과는 표 59와 그림 3에 요약되어 있습니다.

표 59: KEYNOTE-716의 효능 결과
종점	KEYTRUDA 200mg 3주마다 n=487	위약 n=489
NR = 도달하지 못함
* 계층화된 Cox 비례 위험 모델 기반 † 미국 암 공동 위원회 8th판(AJCC) 단계에 따라 계층화된 로그 순위 검정 기반 ‡ p-값은 이 중간 분석의 할당된 알파 0.0202와 비교됩니다. § p-값은 이 중간 분석의 할당된 알파 0.0256과 비교됩니다.
RFS
이벤트가 발생한 환자 수(%)	54 (11%)	82 (17%)
중간값(월)(95% CI)	NR (22.6, NR)	NR (NR, NR)
위험 비율*,† (95% CI)	0.65 (0.46, 0.92)
p-값†	0.0132‡
DMFS
이벤트가 발생한 환자 수(%)	63 (13%)	95 (19%)
중간값(월)(95% CI)	NR (NR, NR)	NR (NR, NR)
위험 비율*,† (95% CI)	0.64 (0.47, 0.88)
p-값†	0.0058§

그림 3: KEYNOTE-716의 재발 없는 생존율에 대한 Kaplan-Meier 곡선

3기 절제된 흑색종의 보조 치료

KEYTRUDA의 효능은 KEYNOTE-054 (NCT02362594)에서 조사되었으며, 이는 완전히 절제된 3기A(>1 mm 림프절 전이), 3기B 또는 3기C 흑색종 환자를 대상으로 한 다기관, 무작위(1:1), 이중맹검, 위약 대조 시험입니다. 환자는 질병 재발 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 최대 1년 동안 KEYTRUDA 200mg을 3주마다 정맥 주사하거나 위약을 투여받도록 무작위 배정되었습니다. 무작위 배정은 미국 암 공동위원회 7판(AJCC) 병기(3기A 대 3기B 대 3기C 1-3개의 양성 림프절 대 3기C ≥4개의 양성 림프절) 및 지리적 지역(북미, 유럽 국가, 호주 및 기타 지정된 국가)에 따라 계층화되었습니다. 환자는 치료 시작 전 13주 이내에 림프절 절제술을 받아야 하며, 필요한 경우 방사선 치료를 받아야 합니다. 주요 효능 결과 측정은 전체 모집단과 PD-L1 양성 종양이 있는 모집단에서 연구자 평가 재발 없는 생존율(RFS)이었으며, RFS는 무작위 배정 날짜와 첫 번째 재발(국소, 지역 또는 원격 전이) 또는 사망 날짜 중 먼저 발생하는 날짜 사이의 시간으로 정의되었습니다. 새로운 일차 흑색종은 RFS 정의에서 제외되었습니다. 전체 모집단과 PD-L1 양성 종양이 있는 모집단에서 DMFS는 추가 효능 결과 측정이었습니다. DMFS는 원격 기관 또는 원격 림프절로 종양이 퍼지는 것으로 정의되었습니다. 환자는 첫 번째 KEYTRUDA 투여 후 2년 동안 12주마다 영상 검사를 받았고, 3년에서 5년까지는 6개월마다, 그 후에는 매년 영상 검사를 받았습니다.

연구 모집단 특징은 다음과 같습니다. 중간 연령 54세(범위: 19~88세), 25%가 65세 이상; 62%가 남성; 94%가 ECOG PS 0이고 6%가 ECOG PS 1입니다. 16%가 3기A, 46%가 3기B, 18%가 3기C(1-3개의 양성 림프절), 20%가 3기C(≥4개의 양성 림프절)였습니다. 50%가 BRAF V600 돌연변이 양성이고 44%가 BRAF 야생형이었습니다. 84%가 IUO 검사에 따라 TPS ≥1%인 PD-L1 양성 흑색종을 가졌습니다.

이 시험은 KEYTRUDA 군에 무작위 배정된 환자에서 위약과 비교하여 RFS 및 DMFS가 통계적으로 유의미하게 개선되었음을 보여주었습니다. 효능 결과는 표 60 및 그림 4에 요약되어 있습니다.

표 60: KEYNOTE-054의 효능 결과
종료점	KEYTRUDA 200mg 3주마다 n=514	위약 n=505
NR = 도달하지 못함
* 계층화된 Cox 비례 위험 모델 기반 † 미국 암 공동위원회 7판(AJCC) 병기에 따라 계층화됨 ‡ p-값은 이 중간 분석에 할당된 알파 0.016과 비교됩니다. § p-값은 이 분석에 할당된 알파 0.028과 비교됩니다.
RFS
이벤트가 발생한 환자 수(%)	135 (26%)	216 (43%)
중간값(월)(95% CI)	NR	20.4 (16.2, NR)
위험 비율*,† (95% CI)	0.57 (0.46, 0.70)
p-값† (로그 순위)	<0.001‡
DMFS
이벤트가 발생한 환자 수(%)	173 (34%)	245 (49%)
중간값(월)(95% CI)	NR (49.6, NR)	40.0 (27.7, NR)
위험 비율*,† (95% CI)	0.60 (0.49, 0.73)
p-값† (로그 순위)	<0.0001§

PD-L1 양성 종양이 있는 환자의 경우 RFS HR은 0.54(95% CI: 0.42, 0.69)였습니다. p<0.0001. PD-L1 양성 종양이 있는 환자의 경우 DMFS HR은 0.61(95% CI: 0.49, 0.76)였습니다. p<0.0001. 위약과 비교하여 KEYTRUDA의 RFS 및 DMFS 이점은 종양 PD-L1 발현에 관계없이 관찰되었습니다.

그림 4: KEYNOTE-054의 재발 없는 생존율에 대한 Kaplan-Meier 곡선

14.2 비소세포폐암

페메트렉시드 및 백금 화학 요법을 사용한 전이성 비편평 비소세포폐암의 1차 치료

KEYTRUDA의 페메트렉시드 및 백금 화학 요법과의 병용 효능은 KEYNOTE-189 (NCT02578680)에서 조사되었으며, 이는 전이성 비편평 비소세포폐암 환자 616명을 대상으로 한 무작위 배정, 다기관, 이중맹검, 활성 대조군 시험으로, PD-L1 종양 발현 상태에 관계없이 전이성 질환에 대한 전신 치료를 이전에 받지 않았으며 EGFR 또는 ALK 유전체 종양 변이가 없는 환자를 대상으로 했습니다. 치료 시작 2년 이내에 전신 치료가 필요한 자가 면역 질환이 있는 환자; 면역 억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자; 또는 이전 26주 이내에 30 Gy 이상의 흉부 방사선을 받은 환자는 연구 대상에서 제외되었습니다. 무작위 배정은 흡연 상태(비흡연자 대 과거/현재 흡연자), 백금 선택(시스플라틴 대 카보플라틴), 종양 PD-L1 상태(TPS <1% [음성] 대 TPS ≥1%)에 따라 계층화되었습니다. 환자는 다음 치료군 중 하나에 무작위 배정(2:1)되었습니다.

KEYTRUDA 200 mg, 페메트렉시드 500 mg/m2, 및 연구자의 선택에 따라 시스플라틴 75 mg/m2 또는 카보플라틴 AUC 5 mg/mL/min을 21일 주기마다 1일에 정맥 주사하여 4주기 동안 투여한 후 KEYTRUDA 200 mg 및 페메트렉시드 500 mg/m2 를 3주마다 정맥 주사합니다. KEYTRUDA는 1일에 화학 요법 전에 투여되었습니다.
위약, 페메트렉시드 500 mg/m2, 및 연구자의 선택에 따라 시스플라틴 75 mg/m2 또는 카보플라틴 AUC 5 mg/mL/min을 21일 주기마다 1일에 정맥 주사하여 4주기 동안 투여한 후 위약 및 페메트렉시드 500 mg/m2 를 3주마다 정맥 주사합니다.

KEYTRUDA 치료는 연구자가 결정한 RECIST v1.1(최대 10개의 표적 병변 및 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정됨)으로 정의된 질병 진행, 용납할 수 없는 독성 또는 최대 24개월까지 계속되었습니다. 환자가 임상적으로 안정적이고 연구자가 임상적 이점을 얻고 있다고 판단한 경우 RECIST로 정의된 질병 진행을 넘어 KEYTRUDA 투여가 허용되었습니다. 위약 및 화학 요법에 무작위 배정된 환자는 질병 진행 시 단독 요법으로 KEYTRUDA를 제공받았습니다. 종양 상태 평가는 6주차, 12주차에 실시한 후 그 이후로는 9주마다 실시했습니다. 주요 효능 결과 측정 항목은 RECIST v1.1에 따라 BICR에서 평가한 OS 및 PFS였으며, 최대 10개의 표적 병변 및 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정되었습니다. 추가적인 효능 결과 측정 항목은 RECIST v1.1에 따라 BICR에서 평가한 ORR 및 DoR이었으며, 최대 10개의 표적 병변 및 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정되었습니다.

연구 대상 인구 특성은 다음과 같습니다. 중간 연령 64세(범위: 34~84), 49%가 65세 이상; 59%가 남성; 94%가 백인, 3%가 아시아인; 56%가 ECOG PS 1; 18%가 뇌 전이 병력이 있었습니다. 31%는 종양 PD-L1 발현 TPS가 <1% [음성]이었습니다. 72%는 카보플라틴을 받았고 12%는 비흡연자였습니다. 위약 및 화학 요법군에서 총 85명의 환자가 질병 진행 시 항-PD-1/PD-L1 단일클론 항체를 받았습니다.

이 시험은 페메트렉시드 및 백금 화학 요법과 병용한 KEYTRUDA에 무작위 배정된 환자의 경우 위약, 페메트렉시드 및 백금 화학 요법과 비교하여 OS 및 PFS가 통계적으로 유의하게 개선되었음을 보여주었습니다. 표 61 및 그림 5는 KEYNOTE-189의 효능 결과를 요약합니다.

표 61: KEYNOTE-189의 효능 결과
종료점	KEYTRUDA 200 mg 3주마다 페메트렉시드 백금 화학 요법 n=410	위약 페메트렉시드 백금 화학 요법 n=206
NR = 도달하지 않음
* 계층화된 Cox 비례 위험 모델 기반 † 계층화된 로그 랭크 검정 기반 ‡ 반응: 확인된 완전 반응 또는 부분 반응으로서 최상의 객관적 반응 § PD-L1 상태, 백금 화학 요법 및 흡연 상태에 따라 계층화된 Miettinen 및 Nurminen 방법 기반
OS
이벤트가 발생한 환자 수 (%)	127 (31%)	108 (52%)
중간값(월)(95% CI)	NR (NR, NR)	11.3 (8.7, 15.1)
위험 비율* (95% CI)	0.49 (0.38, 0.64)
p-값†	<0.0001
PFS
이벤트가 발생한 환자 수 (%)	245 (60%)	166 (81%)
중간값(월)(95% CI)	8.8 (7.6, 9.2)	4.9 (4.7, 5.5)
위험 비율* (95% CI)	0.52 (0.43, 0.64)
p-값†	<0.0001
객관적 반응률
ORR‡ (95% CI)	48% (43, 53)	19% (14, 25)
완전 반응	0.5%	0.5%
부분 반응	47%	18%
p-값§	<0.0001
반응 지속 기간
중앙값 (월)(범위)	11.2 (1.1+, 18.0+)	7.8 (2.1+, 16.4+)

프로토콜에서 지정한 최종 OS 분석에서 KEYTRUDA와 페메트렉세드 및 백금 화학 요법 병용 투여군의 중앙값은 22.0개월(95% CI: 19.5, 24.5)이었고, 위약과 페메트렉세드 및 백금 화학 요법 병용 투여군의 중앙값은 10.6개월(95% CI: 8.7, 13.6)이었으며, HR은 0.56(95% CI: 0.46, 0.69)이었습니다.

그림 5: KEYNOTE-189에서 전체 생존율에 대한 Kaplan-Meier 곡선*
* 프로토콜에서 지정한 최종 OS 분석 기반

카보플라틴과 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 단백질 결합 화학요법 병용 요법으로 전이 편평상피 NSCLC의 1차 치료

KEYTRUDA의 효능은 KEYNOTE-407 (NCT02775435)에서 연구되었으며, 이는 전이성 편평상피 NSCLC 환자 559명을 대상으로 한 무작위 배정, 다기관, 이중맹검, 위약 대조 시험으로, 전이성 질환에 대한 전신 치료를 이전에 받지 않은 환자를 대상으로 하였으며, PD-L1 종양 발현 상태에 관계없이 진행되었습니다. 2년 이내에 전신 치료가 필요한 자가면역 질환이 있는 환자; 면역 억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자; 또는 이전 26주 이내에 30 Gy 이상의 흉부 방사선을 받은 환자는 연구 대상에서 제외되었습니다. 무작위 배정은 종양 PD-L1 상태(TPS <1% [음성] 대 TPS ≥1%), 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 단백질 결합 선택, 지리적 지역(동아시아 대 비동아시아)으로 계층화되었습니다. 환자는 다음 치료군 중 하나에 무작위 배정(1:1)되었습니다. 모든 연구 약물은 정맥 주입으로 투여되었습니다.

KEYTRUDA 200mg 및 카보플라틴 AUC 6mg/mL/min을 21일 주기의 1일에 4주기 동안 투여하고, 파클리탁셀 200mg/m2을 21일 주기의 1일에 4주기 동안 투여하거나, 파클리탁셀 단백질 결합 100mg/m2을 21일 주기의 1일, 8일, 15일에 4주기 동안 투여한 후, KEYTRUDA 200mg을 3주마다 투여했습니다. KEYTRUDA는 1일의 화학요법 전에 투여되었습니다.
위약 및 카보플라틴 AUC 6mg/mL/min을 21일 주기의 1일에 4주기 동안 투여하고, 파클리탁셀 200mg/m2을 21일 주기의 1일에 4주기 동안 투여하거나, 파클리탁셀 단백질 결합 100mg/m2을 21일 주기의 1일, 8일, 15일에 4주기 동안 투여한 후, 위약을 3주마다 투여했습니다.

KEYTRUDA 및 화학요법 또는 위약 및 화학요법으로의 치료는 BICR에 의해 결정된 RECIST v1.1(최대 10개의 표적 병변 및 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정됨)으로 정의된 질병 진행, 용납할 수 없는 독성 또는 최대 24개월까지 계속되었습니다. 환자가 임상적으로 안정적이고 연구자에 의해 결정된 임상적 이익을 얻고 있는 경우 RECIST로 정의된 질병 진행을 넘어 KEYTRUDA 투여가 허용되었습니다. 위약 및 화학요법 군에 무작위 배정된 환자는 질병 진행 시 단독 요법으로 KEYTRUDA를 제공받았습니다. 종양 상태 평가는 18주까지 6주마다, 45주까지 9주마다, 그 이후로는 12주마다 수행되었습니다. 주요 효능 결과 측정은 RECIST v1.1(최대 10개의 표적 병변 및 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정됨)을 사용하여 BICR에 의해 평가된 PFS 및 ORR, 그리고 OS였습니다. 추가적인 효능 결과 측정은 RECIST v1.1(최대 10개의 표적 병변 및 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정됨)에 따라 BICR에 의해 평가된 DoR이었습니다.

연구 모집단 특징은 다음과 같습니다. 중앙값 연령 65세(범위: 29~88), 65세 이상 55%, 남성 81%, 백인 77%, ECOG PS 1 71%, 뇌 전이 병력 8%. 35%는 종양 PD-L1 발현 TPS <1%였고, 19%는 동아시아 지역 출신이었으며, 60%는 파클리탁셀을 투여받았습니다.

이 시험은 카보플라틴과 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 단백질 결합 화학요법 병용 요법으로 KEYTRUDA를 무작위 배정받은 환자에서 위약과 카보플라틴 및 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 단백질 결합 화학요법 병용 요법을 무작위 배정받은 환자에 비해 OS, PFS 및 ORR이 통계적으로 유의하게 개선되었음을 보여주었습니다. 표 62 및 그림 6은 KEYNOTE-407의 효능 결과를 요약합니다.

표 62: KEYNOTE-407의 효능 결과
종료점	KEYTRUDA 200mg 3주마다 카보플라틴 파클리탁셀/파클리탁셀 단백질 결합 n=278	위약 카보플라틴 파클리탁셀/파클리탁셀 단백질 결합 n=281
NE = 추정 불가
* 계층화된 Cox 비례 위험 모델 기반 † 계층화된 로그 랭크 검정 기반 ‡ ORR 주요 분석 및 DoR 분석은 등록된 첫 번째 204명의 환자를 대상으로 수행되었습니다. § 계층화된 Miettinen-Nurminen 검정 기반
OS
이벤트 수 (%)	85 (31%)	120 (43%)
중앙값(월)(95% CI)	15.9 (13.2, NE)	11.3 (9.5, 14.8)
위험 비율* (95% CI)	0.64 (0.49, 0.85)
p-값†	0.0017
PFS
이벤트 수 (%)	152 (55%)	197 (70%)
중앙값(월)(95% CI)	6.4 (6.2, 8.3)	4.8 (4.2, 5.7)
위험 비율* (95% CI)	0.56 (0.45, 0.70)
p-값†	<0.0001
	n=101	n=103
객관적 반응률‡
ORR (95% CI)	58% (48, 68)	35% (26, 45)
차이 (95% CI)	23.6% (9.9, 36.4)
p-값§	0.0008
반응 지속 기간‡
반응 중앙값 지속 기간 (월) (범위)	7.2 (2.4, 12.4+)	4.9 (2.0, 12.4+)

프로토콜에서 지정한 최종 OS 분석에서 KEYTRUDA와 카보플라틴 및 팍시탁셀 또는 팍시탁셀 단백질 결합 화학 요법 병용 투여군의 중앙값은 17.1개월(95% CI: 14.4, 19.9)이었고, 위약과 카보플라틴 및 팍시탁셀 또는 팍시탁셀 단백질 결합 화학 요법 병용 투여군의 중앙값은 11.6개월(95% CI: 10.1, 13.7)이었으며, HR은 0.71(95% CI: 0.58, 0.88)이었습니다.

그림 6: KEYNOTE-407에서 전체 생존율에 대한 Kaplan-Meier 곡선*
* 프로토콜에서 지정한 최종 OS 분석 기반

단일 요법으로 전이성 NSCLC의 1차 치료

KEYNOTE-042

KEYTRUDA의 효능은 KEYNOTE-042(NCT02220894)에서 조사되었으며, 이는 수술 절제 또는 확정적 방사선 치료가 불가능한 III기 NSCLC 환자 또는 전이성 NSCLC 환자를 대상으로 실시된 무작위 배정, 다기관, 공개 라벨, 활성 대조군 시험입니다. PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 키트를 사용한 면역조직화학 분석으로 종양에서 PD-L1을 발현하는(TPS ≥1%) 환자이고 전이성 NSCLC에 대한 이전 전신 치료를 받지 않은 환자만이 자격이 있었습니다. EGFR 또는 ALK 유전체 종양 변이가 있는 환자; 치료 시작 2년 이내에 전신 치료가 필요한 자가 면역 질환; 면역 억제가 필요한 의학적 상태; 또는 연구 시작 전 26주 이내에 흉곽 부위에 30Gy 이상의 방사선을 받은 환자는 자격이 없었습니다. 무작위 배정은 ECOG PS(0 대 1), 조직학(편평 세포 대 비편평 세포), 지리적 지역(동아시아 대 비동아시아), PD-L1 발현(TPS ≥50% 대 TPS 1~49%)으로 계층화되었습니다. 환자는 KEYTRUDA 200mg을 3주마다 정맥 주사로 투여받거나, 다음 백금 함유 화학 요법 요법 중 하나를 연구자의 선택에 따라 무작위 배정(1:1) 받았습니다.

페메트렉세드 500mg/m2를 3주마다 투여하고, 카보플라틴 AUC 5~6mg/mL/min을 1일째에 3주마다 투여하여 최대 6주기까지 투여한 후, 비편평 세포 조직학을 가진 환자에게는 선택적으로 페메트렉세드 500mg/m2를 3주마다 투여합니다.
파클리탁셀 200mg/m2를 3주마다 투여하고, 카보플라틴 AUC 5~6mg/mL/min을 1일째에 3주마다 투여하여 최대 6주기까지 투여한 후, 비편평 세포 조직학을 가진 환자에게는 선택적으로 페메트렉세드 500mg/m2를 3주마다 투여합니다.

KEYTRUDA 치료는 RECIST v1.1(최대 10개의 표적 병변과 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정됨)으로 정의된 질병 진행, 용납할 수 없는 독성 또는 최대 24개월까지 계속되었습니다. 연구자가 판단하여 임상적으로 안정적이고 임상적 이점을 얻고 있는 경우, RECIST로 정의된 질병 진행을 넘어 KEYTRUDA 투여가 허용되었습니다. KEYTRUDA 치료는 이후 질병 진행 시 재개할 수 있으며 최대 12개월 동안 투여할 수 있습니다. 종양 상태 평가는 9주마다 수행되었습니다. 주요 효능 결과 측정은 TPS ≥50% NSCLC 환자 하위 그룹, TPS ≥20% NSCLC 환자 하위 그룹, TPS ≥1% NSCLC를 가진 전체 모집단에서의 OS였습니다. 추가적인 효능 결과 측정은 TPS ≥50% NSCLC 환자 하위 그룹, TPS ≥20% NSCLC 환자 하위 그룹, TPS ≥1% NSCLC를 가진 전체 모집단에서 RECIST v1.1에 따라 BICR로 평가한 PFS와 ORR이었습니다(최대 10개의 표적 병변과 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정됨).

연구 모집단 특성은 다음과 같습니다. 중간 연령 63세(범위: 25~90), 45%가 65세 이상; 71%가 남성; 64%가 백인, 30%가 아시아인, 2%가 흑인. 19%는 히스패닉 또는 라틴계였습니다. 69%는 ECOG PS가 1이었습니다. 39%는 편평 세포 조직학, 61%는 비편평 세포 조직학; 87%는 M1 질환, 13%는 III기A(2%) 또는 III기B(11%)였으며 연구자 평가에 따라 수술 절제 또는 확정적 방사선 치료가 불가능했습니다. 기준선에서 5%는 뇌 전이를 치료받았습니다. 환자의 47%는 TPS ≥50% NSCLC, 53%는 TPS 1~49% NSCLC를 가졌습니다.

이 시험은 KEYTRUDA를 무작위 배정받은 환자(PD-L1 TPS ≥50%, TPS ≥20%, TPS ≥1%)에서 화학 요법과 비교하여 OS가 통계적으로 유의하게 개선되었음을 보여주었습니다. 표 63과 그림 7은 TPS ≥50%를 가진 환자 하위 그룹과 TPS ≥1%를 가진 모든 무작위 배정 환자에서의 효능 결과를 요약합니다.

표 63: KEYNOTE-042에서 모든 무작위 배정 환자(TPS ≥1% 및 TPS ≥50%)의 효능 결과
	TPS ≥1%		TPS ≥50%
종료점	KEYTRUDA 200mg을 3주마다 투여	화학 요법	KEYTRUDA 200mg을 3주마다 투여	화학 요법
종료점	n=637	n=637	n=299	n=300
* 계층화된 Cox 비례 위험 모델 기반 † 계층화된 로그 랭크 검정 기반; p-값 경계 0.0291과 비교 ‡ 2차 종료점에 대한 순차적 검정 절차의 결과로 통계적 유의성을 평가하지 않음 § p-값 경계 0.0291과 비교하여 유의하지 않음 ¶ 관찰된 반응 지속 기간 기반
OS
이벤트 수(%)	371 (58%)	438 (69%)	157 (53%)	199 (66%)
중간값(월)(95% CI)	16.7 (13.9, 19.7)	12.1 (11.3, 13.3)	20.0 (15.4, 24.9)	12.2 (10.4, 14.2)
위험 비율* (95% CI)	0.81 (0.71, 0.93)		0.69 (0.56, 0.85)
p-값†	0.0036		0.0006
PFS
사건 수 (%)	507 (80%)	506 (79%)	221 (74%)	233 (78%)
중앙값 (월) (95% CI)	5.4 (4.3, 6.2)	6.5 (6.3, 7.0)	6.9 (5.9, 9.0)	6.4 (6.1, 6.9)
위험 비율*, ‡ (95% CI)	1.07 (0.94, 1.21)		0.82 (0.68, 0.99)
p-값†	–‡		NS§
객관적 반응률
ORR‡ (95% CI)	27% (24, 31)	27% (23, 30)	39% (33.9, 45.3)	32% (26.8, 37.6)
완전 반응률	0.5%	0.5%	0.7%	0.3%
부분 반응률	27%	26%	39%	32%
반응 지속 기간
12개월 이상 지속 기간 (%)¶	47%	16%	42%	17%
18개월 이상 지속 기간 (%)¶	26%	6%	25%	5%

PD-L1 TPS ≥20% NSCLC 환자 하위 그룹의 모든 효능 결과 측정 결과는 PD-L1 TPS ≥1% 환자와 PD-L1 TPS ≥50% 환자의 결과 사이에 중간값이었습니다. TPS 1-49% NSCLC 환자에 대한 사전 지정된 탐색적 하위 그룹 분석에서 중앙값 OS는 펨브롤리주맙 그룹의 경우 13.4개월(95% CI: 10.7, 18.2)이었고 화학 요법 그룹의 경우 12.1개월(95% CI: 11.0, 14.0)이었으며 HR은 0.92(95% CI: 0.77, 1.11)였습니다.

그림 7: KEYNOTE-042(TPS ≥1%)에서 무작위 배정된 모든 환자의 전체 생존율에 대한 Kaplan-Meier 곡선

그림 7

KEYNOTE-024

KEYTRUDA의 효능은 이전에 치료를 받지 않은 전이성 NSCLC 환자 305명을 대상으로 한 무작위 배정, 다기관, 공개, 활성 대조군 시험인 KEYNOTE-024(NCT02142738)에서도 조사되었습니다. 연구 설계는 KEYNOTE-042와 유사했지만, PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 키트를 사용한 면역조직화학 검사에서 종양의 PD-L1 발현이 높은(TPS 50% 이상) 환자만 대상으로 했습니다. 환자는 KEYTRUDA 200mg을 3주마다 정맥 주사 투여하거나, 연구자의 선택에 따라 다음 백금 함유 화학 요법 요법 중 하나를 투여받도록 무작위 배정(1:1)되었습니다.

페메트렉세드 500mg/m2 를 3주마다 투여하고, 카보플라틴 AUC 5~6mg/mL/min을 1일 3주마다 4~6주기 동안 투여한 후, 비편평 상피 조직학을 가진 환자에게는 선택적으로 페메트렉세드 500mg/m2 를 3주마다 투여;
페메트렉세드 500mg/m2 를 3주마다 투여하고, 시스플라틴 75mg/m2 를 1일 3주마다 4~6주기 동안 투여한 후, 비편평 상피 조직학을 가진 환자에게는 선택적으로 페메트렉세드 500mg/m2 를 3주마다 투여;
젬시타빈 1250mg/m2 를 1일과 8일에 투여하고, 시스플라틴 75mg/m2 를 1일 3주마다 4~6주기 동안 투여;
젬시타빈 1250mg/m2 를 1일과 8일에 투여하고, 카보플라틴 AUC 5~6mg/mL/min을 1일 3주마다 4~6주기 동안 투여;
파클리탁셀 200mg/m2 를 3주마다 투여하고, 카보플라틴 AUC 5~6mg/mL/min을 1일 3주마다 4~6주기 동안 투여한 후, 비편평 상피 조직학을 가진 환자에게는 선택적으로 페메트렉세드 유지 요법을 투여.

화학 요법을 무작위 배정받은 환자는 질병 진행 시 KEYTRUDA를 투여받았습니다.

주요 효능 결과 측정 항목은 RECIST v1.1에 따라 BICR에서 평가한 PFS였으며, 최대 10개의 표적 병변과 기관당 최대 5개의 표적 병변을 추적하도록 수정되었습니다. 추가적인 효능 결과 측정 항목은 RECIST v1.1에 따라 BICR에서 평가한 OS와 ORR이었으며, 최대 10개의 표적 병변과 기관당 최대 5개의 표적 병변을 추적하도록 수정되었습니다.

연구 모집단 특성은 다음과 같습니다. 중간 연령 65세(범위: 33~90), 65세 이상 54%, 남성 61%, 백인 82%, 아시아인 15%, ECOG PS 1 65%, 편평 상피 조직학 18%, 비편평 상피 조직학 82%, 뇌 전이 병력 9%. 화학 요법군에서 총 66명의 환자가 질병 진행 시 KEYTRUDA를 투여받았습니다.

이 시험은 KEYTRUDA를 무작위 배정받은 환자에서 화학 요법과 비교하여 PFS와 OS 모두에서 통계적으로 유의미한 개선을 보였습니다. 표 64와 그림 8은 KEYNOTE-024의 효능 결과를 요약합니다.

표 64: KEYNOTE-024의 효능 결과
종료점	KEYTRUDA 200mg 3주마다	화학 요법
	n=154	n=151
NR = 도달하지 않음
* 임시 분석을 위한 계층화된 Cox 비례 위험 모델 기반 † 임시 분석 후 14개월에 발생한 169건의 사건에서 수행된 프로토콜 지정 최종 OS 분석 기반. ‡ p-값은 임시 분석의 할당된 알파 0.0118과 비교
PFS
사건이 발생한 환자 수(%)	73 (47%)	116 (77%)
중간값(월)(95% CI)	10.3 (6.7, NR)	6.0 (4.2, 6.2)
위험 비율* (95% CI)	0.50 (0.37, 0.68)
p-값(계층화된 로그 랭크)	<0.001
OS
사건이 발생한 환자 수(%)	44 (29%)	64 (42%)
중간값(월)(95% CI)†	30.0 (18.3, NR)	14.2 (9.8, 19.0)
위험 비율* (95% CI)	0.60 (0.41, 0.89)
p-값(계층화된 로그 랭크)	0.005‡
객관적 반응률
ORR (95% CI)	45% (37, 53)	28% (21, 36)
완전 반응률	4%	1%
부분 반응률	41%	27%
p-Value (Miettinen-Nurminen)	0.001
반응 지속 기간 중앙값 (월) (범위)	NR (1.9+, 14.5+)	6.3 (2.1+, 12.6+)

그림 8: KEYNOTE-024에서 전체 생존율에 대한 Kaplan-Meier 곡선*
* 임시 분석 후 14개월에 발생한 169건의 사건에서 수행된 프로토콜 지정 최종 OS 분석을 기반으로 함.

이전에 치료받은 NSCLC

KEYTRUDA의 효능은 KEYNOTE-010(NCT01905657)에서 조사되었으며, 이는 백금 함유 화학 요법 후 진행된 전이성 NSCLC 환자 1033명을 대상으로 실시된 무작위 배정, 다기관, 공개, 활성 대조군 시험입니다. 적격 환자는 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 키트를 사용한 면역 조직 화학 분석으로 1% 이상의 PD-L1 발현 TPS를 보였습니다. 자가 면역 질환이 있는 환자, 면역 억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자, 또는 지난 26주 이내에 30Gy 이상의 흉부 방사선을 받은 환자는 적격하지 않았습니다. 무작위 배정은 종양 PD-L1 발현(PD-L1 발현 TPS ≥50% 대 PD-L1 발현 TPS=1-49%), ECOG PS(0 대 1) 및 지리적 지역(동아시아 대 비동아시아)에 따라 계층화되었습니다. 환자는 KEYTRUDA 2mg/kg을 3주마다 정맥 주사, KEYTRUDA 10mg/kg을 3주마다 정맥 주사 또는 도세탁셀 75mg/m2 을 3주마다 정맥 주사로 받도록 무작위 배정(1:1:1)되었습니다. KEYTRUDA에 무작위 배정된 환자는 증상이 있는 질병 진행, 빠른 진행, 긴급한 개입이 필요한 경우, 성능 상태 저하와 함께 발생하거나, 반복 영상 촬영으로 4~6주 후에 진행이 확인되거나, 질병 진행 없이 최대 24개월까지 질병 진행이 발생할 때까지 계속할 수 있었습니다. 종양 상태 평가는 9주마다 수행되었습니다. 주요 효능 결과 측정은 TPS ≥50%를 가진 환자 하위 그룹과 TPS ≥1%를 가진 전체 모집단에서 RECIST v1.1에 따라 BICR로 평가한 OS 및 PFS였습니다. 추가적인 효능 결과 측정은 TPS ≥50%를 가진 환자 하위 그룹과 TPS ≥1%를 가진 전체 모집단에서 ORR 및 DoR이었습니다.

연구 모집단 특성은 다음과 같습니다. 중간 연령 63세(범위: 20~88), 65세 이상 42%, 남성 61%, 백인 72%, 아시아인 21%, ECOG PS 1 66%, 고 PD-L1 종양 발현 43%, 편평 세포 21%, 비편평 세포 70%, 혼합, 기타 또는 알 수 없는 조직학 8%, 전이(M1) 질환 91%, 뇌 전이 병력 15%, EGFR 및 ALK 유전체 이상 8% 및 1% 각각. 모든 환자는 백금 이중 약물 요법으로 사전 치료를 받았고, 29%는 전이 질환에 대해 2회 이상의 사전 치료를 받았습니다.

표 65 및 66과 그림 9는 TPS ≥50% 모집단 하위 그룹과 모든 환자에서 각각 효능 결과를 요약합니다.

표 65: KEYNOTE-010에서 TPS ≥50%를 가진 환자 하위 그룹의 효능 결과
종료점	KEYTRUDA 2mg/kg 3주마다 n=139	KEYTRUDA 10mg/kg 3주마다 n=151	도세탁셀 75mg/m2 3주마다 n=152
NR = 도달하지 못함
* 계층화된 Cox 비례 위험 모델을 기반으로 한 위험 비율(KEYTRUDA 대 도세탁셀) † 모든 반응은 부분 반응이었습니다.
OS
사망(%)	58 (42%)	60 (40%)	86 (57%)
중간값(월)(95% CI)	14.9 (10.4, NR)	17.3 (11.8, NR)	8.2 (6.4, 10.7)
위험 비율* (95% CI)	0.54 (0.38, 0.77)	0.50 (0.36, 0.70)	—
p-값(계층화된 로그 랭크)	<0.001	<0.001	—
PFS
사건(%)	89 (64%)	97 (64%)	118 (78%)
중간값(월)(95% CI)	5.2 (4.0, 6.5)	5.2 (4.1, 8.1)	4.1 (3.6, 4.3)
위험 비율* (95% CI)	0.58 (0.43, 0.77)	0.59 (0.45, 0.78)	—
p-값(계층화된 로그 랭크)	<0.001	<0.001	—
객관적 반응률
ORR† (95% CI)	30% (23, 39)	29% (22, 37)	8% (4, 13)
p-Value (Miettinen-Nurminen)	<0.001	<0.001	—
Median duration of response in months (range)	NR (0.7+, 16.8+)	NR (2.1+, 17.8+)	8.1 (2.1+, 8.8+)

Table 66: KEYNOTE-010에서 모든 무작위 배정 환자(TPS ≥1%)에 대한 효능 결과
Endpoint	KEYTRUDA 2 mg/kg 3주마다 n=344	KEYTRUDA 10 mg/kg 3주마다 n=346	도세탁셀 75 mg/m2 3주마다 n=343
NR = 달성하지 못함
* 층화된 Cox 비례 위험 모델을 기반으로 한 위험 비율(KEYTRUDA 대 도세탁셀) † 모든 반응은 부분 반응이었습니다.
OS
사망 (%)	172 (50%)	156 (45%)	193 (56%)
중앙값(월)(95% CI)	10.4 (9.4, 11.9)	12.7 (10.0, 17.3)	8.5 (7.5, 9.8)
위험 비율* (95% CI)	0.71 (0.58, 0.88)	0.61 (0.49, 0.75)	—
p-Value (층화된 로그 순위)	<0.001	<0.001	—
PFS
사건 (%)	266 (77%)	255 (74%)	257 (75%)
중앙값(월)(95% CI)	3.9 (3.1, 4.1)	4.0 (2.6, 4.3)	4.0 (3.1, 4.2)
위험 비율* (95% CI)	0.88 (0.73, 1.04)	0.79 (0.66, 0.94)	—
p-Value (층화된 로그 순위)	0.068	0.005	—
객관적 반응률
ORR† (95% CI)	18% (14, 23)	19% (15, 23)	9% (7, 13)
p-Value (Miettinen-Nurminen)	<0.001	<0.001	—
중앙값(월)(범위)	NR (0.7+, 20.1+)	NR (2.1+, 17.8+)	6.2 (1.4+, 8.8+)

Figure 9: KEYNOTE-010에서 모든 무작위 배정 환자(TPS ≥1%)에 대한 전체 생존율에 대한 Kaplan-Meier 곡선

절제 가능한 비소세포폐암의 신보조 및 보조 치료

KEYTRUDA와 신보조 화학요법 병용 후 수술 및 단독 요법으로 KEYTRUDA를 지속적으로 보조 치료한 경우의 효능은 KEYNOTE-671(NCT03425643)에서 조사되었으며, 이는 AJCC 8판에 따라 이전에 치료받지 않은 절제 가능한 II기, IIIA기 또는 IIIB기(N2) 비소세포폐암 환자 797명을 대상으로 실시된 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 시험입니다. 환자는 종양 PD-L1 발현 여부와 관계없이 등록되었습니다. 치료 2년 이내에 전신 치료가 필요한 활성 자가면역 질환, 면역 억제가 필요한 의학적 상태 또는 스테로이드가 필요한 간질성 폐 질환 또는 폐렴 병력이 있는 환자는 제외되었습니다. 무작위 배정은 병기(II기 대 III기), 종양 PD-L1 발현(TPS ≥50% 또는 <50%), 조직학(편평 세포 대 비편평 세포), 지리적 지역(동아시아 대 비동아시아)에 따라 계층화되었습니다.

환자는 다음 치료군 중 하나에 무작위 배정(1:1)되었습니다.

치료군 A: 21일 주기마다 최대 4주기 동안 1일째에 시스플라틴 75 mg/m2과 페메트렉세드 500 mg/m2 또는 1일째와 8일째에 젬시타빈 1000 mg/m2를 병용하여 1일째에 KEYTRUDA 200 mg을 신보조 투여. 수술 후 4~12주 이내에 KEYTRUDA 200 mg을 3주마다 최대 13주기 동안 투여.
치료군 B: 21일 주기마다 최대 4주기 동안 1일째에 시스플라틴 75 mg/m2과 페메트렉세드 500 mg/m2 또는 1일째와 8일째에 젬시타빈 1000 mg/m2를 병용하여 1일째에 위약을 신보조 투여. 수술 후 4~12주 이내에 위약을 3주마다 최대 13주기 동안 투여.

모든 연구 약물은 정맥 주입으로 투여되었습니다. KEYTRUDA 또는 위약 치료는 치료 완료(17주기), 확정적 수술을 불가능하게 하는 질병 진행, 보조 단계에서 질병 재발, 수술을 받지 않거나 불완전 절제를 받고 보조 단계에 들어간 환자의 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 계속되었습니다. 종양 상태 평가는 신보조 단계에서 기준선, 7주차, 13주차에 수행되었으며, 보조 단계 시작 전 4주 이내에 수행되었습니다. 보조 단계 시작 후 종양 상태 평가는 3년 말까지 16주마다 수행되었으며, 그 후 6개월마다 수행되었습니다.

이 시험은 치료의 각 단계(신보조 또는 보조)에서 KEYTRUDA의 효과를 분리하기 위해 설계되지 않았습니다.

주요 효능 결과 측정 항목은 OS와 연구자 평가 사건 없는 생존율(EFS)이었습니다. 추가적인 효능 결과 측정 항목은 맹검 독립 병리 검토에 의해 평가된 병리학적 완전 관해율(pCR)과 주요 병리학적 반응율(mPR)이었습니다.

연구 대상 환자의 특징은 다음과 같습니다. 중간 연령 64세(범위: 26~83세); 45%가 65세 이상, 7%가 75세 이상; 71%가 남성; 61%가 백인, 31%가 아시아인, 2%가 흑인, 4%가 인종 보고 없음; 9%가 히스패닉 또는 라틴계; 63%가 ECOG PS 0, 37%가 ECOG PS 1. 30%가 II기 질환, 70%가 III기 질환; 33%가 TPS ≥50%, 67%가 TPS <50%; 43%가 편평 세포 조직학을 가진 종양, 57%가 비편평 세포 조직학을 가진 종양; 31%가 동아시아 지역 출신.

백금 함유 화학요법 병용 KEYTRUDA 군의 환자 81%가 확정적 수술을 받은 반면, 백금 함유 화학요법 병용 위약 군의 환자는 76%가 확정적 수술을 받았습니다.

이 시험은 백금 함유 화학요법 병용 KEYTRUDA 후 단독 요법으로 KEYTRUDA를 투여받은 환자에서 백금 함유 화학요법 병용 위약 후 단독 요법으로 위약을 투여받은 환자에 비해 OS와 EFS가 통계적으로 유의하게 개선되었음을 보여주었습니다.

표 67과 그림 10은 KEYNOTE-671의 효능 결과를 요약합니다.

표 67: KEYNOTE-671의 효능 결과
종료점	KEYTRUDA 200 mg 3주마다 화학요법/KEYTRUDA 병용 n=397	화학요법/위약 병용 위약 n=400
NR = 도달하지 않음
* Kaplan-Meier 추정치 기반 † 병기, 종양 PD-L1 발현, 조직학 및 지리적 지역에 따라 계층화된 치료를 공변량으로 하는 Cox 회귀 모델 기반 ‡ 계층화된 로그 랭크 검정 기반 § 0.0109의 양측 p-값 경계와 비교 ¶ 0.0092의 양측 p-값 경계와 비교
OS
사건 발생 환자 수 (%)	110 (28%)	144 (36%)
월 단위 중간값* (95% CI)	NR (NR, NR)	52.4 (45.7, NR)
위험 비율† (95% CI)	0.72 (0.56, 0.93)
p-값‡,§	0.0103
EFS
Number of patients with event (%)	139 (35%)	205 (51%)
Median in months* (95% CI)	NR (34.1, NR)	17.0 (14.3, 22.0)
Hazard ratio† (95% CI)	0.58 (0.46, 0.72)
p-Value‡,¶	<0.0001

Figure 10: KEYNOTE-671에서 전체 생존율에 대한 Kaplan-Meier 곡선

이 시험은 pCR 비율(18.1% 대 4.0%; p<0.0001)과 mPR 비율(30.2% 대 11.0%; p<0.0001)에서 통계적으로 유의미한 차이를 보였습니다.

절제된 NSCLC의 보조 치료

KEYTRUDA의 효능은 KEYNOTE-091(NCT02504372)에서 조사되었으며, 이는 AJCC 7판에 따라 완전히 절제된 IB기(T2a ≥4cm), II기 또는 IIIA기 NSCLC 환자 1177명을 대상으로 한 다기관, 무작위 배정, 삼중맹검, 위약 대조 시험입니다. 환자는 신보조 방사선 치료 또는 화학 요법을 받지 않았습니다. 최대 4주기의 보조 화학 요법은 선택 사항이었습니다. 활동성 자가 면역 질환이 있거나, 만성 면역 억제제를 복용하거나, 간질성 폐 질환 또는 폐렴의 병력이 있는 환자는 참여할 수 없었습니다. 무작위 배정은 병기(IB 대 II 대 IIIA), 보조 화학 요법 수령(예 대 아니오), PD-L1 상태(TPS <1% [음성] 대 TPS 1-49% 대 TPS ≥50%), 지리적 지역(서유럽 대 동유럽 대 아시아 대 세계 기타)으로 계층화되었습니다. 환자는 KEYTRUDA 200mg 또는 위약을 3주마다 정맥 주사로 투여받도록 무작위 배정(1:1)되었습니다.

치료는 연구자에 의해 결정된 RECIST v1.1 정의 질병 재발, 용납할 수 없는 독성 또는 최대 1년까지 계속되었습니다. 종양 평가는 첫해에는 12주마다, 2~3년째에는 6개월마다, 그 후 5년째에는 매년 실시했습니다. 5년 후에는 현지 표준 치료에 따라 영상 검사를 실시했습니다. 주요 효능 결과 측정은 연구자 평가 질병 무사 생존율(DFS)이었습니다. 추가 효능 결과 측정은 OS였습니다.

무작위 배정된 1177명의 환자 중 1010명(86%)이 절제 후 보조 백금 기반 화학 요법을 받았습니다. 이 1010명의 환자 중 중간 연령은 64세(범위: 35~84세), 49%가 65세 이상, 68%가 남성, 77%가 백인, 18%가 아시아인, 86%가 현재 또는 과거 흡연자, 39%가 ECOG PS 1이었습니다. 11%는 IB기, 57%는 II기, 31%는 IIIA기 질환을 가졌습니다. 39%는 PD-L1 TPS <1% [음성], 33%는 TPS 1-49%, 28%는 TPS ≥50%를 가졌습니다. 52%는 서유럽, 20%는 동유럽, 17%는 아시아, 11%는 세계 기타 출신이었습니다.

이 시험은 1차 종료점을 충족하여 KEYTRUDA군에 무작위 배정된 환자에서 위약군에 무작위 배정된 환자에 비해 전체 인구에서 DFS가 통계적으로 유의미하게 개선됨을 보여주었습니다. 보조 화학 요법을 받지 않은 167명(14%)의 환자를 대상으로 한 탐색적 하위 그룹 분석에서 DFS HR은 1.25(95% CI: 0.76, 2.05)였습니다. OS 결과는 전체 인구에서 사전에 지정된 OS 사건의 42%만 발생하여 아직 성숙하지 않았습니다.

표 68과 그림 11은 보조 화학 요법을 받은 환자에 대한 KEYNOTE-091의 효능 결과를 요약합니다.

표 68: 보조 화학 요법을 받은 환자에 대한 KEYNOTE-091의 효능 결과
종료점	KEYTRUDA 200mg 3주마다 n=506	위약 n=504
NR = 도달하지 않음
* 계층화되지 않은 단변량 Cox 회귀 모델 기반
DFS
사건이 발생한 환자 수 (%)	177 (35%)	231 (46%)
중간값(월)(95% CI)	58.7 (39.2, NR)	34.9 (28.6, NR)
위험 비율* (95% CI)	0.73 (0.60, 0.89)

Figure 11: 보조 화학 요법을 받은 환자에 대한 KEYNOTE-091의 질병 무사 생존율에 대한 Kaplan-Meier 곡선

14.3 두경부 편평세포암종

전이성 또는 절제 불가능한 재발성 HNSCC의 1차 치료

KEYTRUDA의 효능은 KEYNOTE-048 (NCT02358031)에서 조사되었으며, 이는 전이성 질환에 대한 전신 치료를 이전에 받지 않았거나 국소 치료로 치료 불가능한 것으로 간주되는 재발성 질환이 있는 882명의 전이성 HNSCC 환자를 대상으로 실시된 무작위 배정, 다기관, 공개, 활성 대조군 시험입니다. 치료 2년 이내에 전신 치료가 필요한 활성 자가 면역 질환이 있거나 면역 억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자는 자격이 없었습니다. 무작위 배정은 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 키트에 따른 종양 PD-L1 발현(TPS ≥50% 또는 <50%), p16 IHC(양성 또는 음성)에 따른 HPV 상태 및 ECOG PS(0 대 1)에 따라 계층화되었습니다. 환자는 다음 치료군 중 하나에 1:1:1로 무작위 배정되었습니다.

KEYTRUDA 200mg을 3주마다 정맥 주사
KEYTRUDA 200mg을 3주마다 정맥 주사, 카보플라틴 AUC 5mg/mL/min을 3주마다 정맥 주사 또는 시스플라틴 100mg/m2을 3주마다 정맥 주사, 그리고 FU 1000mg/m2/일을 3주마다 96시간 동안 지속적인 정맥 주입으로 투여(최대 6주기의 플라티넘 및 FU)
세툭시맙 400mg/m2을 초기 용량으로 정맥 주사한 다음 250mg/m2을 1주일에 한 번 정맥 주사, 카보플라틴 AUC 5mg/mL/min을 3주마다 정맥 주사 또는 시스플라틴 100mg/m2을 3주마다 정맥 주사, 그리고 FU 1000mg/m2/일을 3주마다 96시간 동안 지속적인 정맥 주입으로 투여(최대 6주기의 플라티넘 및 FU)

KEYTRUDA 치료는 연구자가 결정한 RECIST v1.1 정의에 따른 질병 진행, 용납할 수 없는 독성 또는 최대 24개월까지 계속되었습니다. 환자가 임상적으로 안정적이고 연구자가 임상적 이익을 얻고 있다고 판단한 경우 RECIST 정의에 따른 질병 진행을 넘어 KEYTRUDA 투여가 허용되었습니다. 종양 상태 평가는 9주차에 수행되었으며, 그 후 1년 동안 6주마다, 그 후 24개월까지 9주마다 수행되었습니다. PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 키트를 사용하여 CPS에 따른 환자 종양 PD-L1 상태의 회고적 재분류는 무작위 배정에 사용된 종양 표본을 사용하여 수행되었습니다.

주요 효능 결과 측정 항목은 RECIST v1.1(최대 10개의 표적 병변 및 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정됨)에 따라 BICR에 의해 평가된 OS 및 PFS였으며, CPS ≥20인 환자 하위 그룹, CPS ≥1인 환자 하위 그룹 및 전체 모집단에서 순차적으로 검사되었습니다.

연구 모집단 특성은 다음과 같습니다. 중간 연령 61세(범위: 20~94세), 36%가 65세 이상; 83%가 남성; 73%가 백인, 20%가 아시아인, 2.4%가 흑인; 61%가 ECOG PS 1; 그리고 79%가 전/현 흡연자였습니다. 환자 종양의 22%는 HPV 양성이었고, 23%는 PD-L1 TPS ≥50%였으며, 95%는 IV기 질환(IVA기 19%, IVB기 6%, IVC기 70%)이었습니다. 환자 종양의 85%는 CPS ≥1의 PD-L1 발현을 보였고, 43%는 CPS ≥20을 보였습니다.

이 시험은 전체 모집단에서 사전 지정된 중간 분석에서 화학 요법과 함께 KEYTRUDA를 무작위 배정받은 환자의 OS가 화학 요법과 함께 세툭시맙을 무작위 배정받은 환자보다 통계적으로 유의하게 개선되었음을 보여주었습니다. 표 69 및 그림 12는 화학 요법과 함께 KEYTRUDA에 대한 효능 결과를 요약합니다.

표 69: KEYNOTE-048에서 플라티넘/플루오로우라실과 함께 KEYTRUDA에 대한 효능 결과*
종료점	KEYTRUDA 200mg을 3주마다 플라티넘 FU	세툭시맙 플라티넘 FU
	n=281	n=278
* 사전 지정된 중간 분석에서의 결과 † 계층화된 Cox 비례 위험 모델 기반 ‡ 계층화된 로그 랭크 검정 기반 § 반응: 확인된 완전 반응 또는 부분 반응으로서 최상의 객관적 반응
OS
이벤트가 발생한 환자 수(%)	197 (70%)	223 (80%)
중간값(월)(95% CI)	13.0 (10.9, 14.7)	10.7 (9.3, 11.7)
위험 비율† (95% CI)	0.77 (0.63, 0.93)
p-값‡	0.0067
PFS
이벤트가 발생한 환자 수(%)	244 (87%)	253 (91%)
중간값(월)(95% CI)	4.9 (4.7, 6.0)	5.1 (4.9, 6.0)
위험 비율† (95% CI)	0.92 (0.77, 1.10)
p-Value‡	0.3394
객관적 반응률
ORR§ (95% CI)	36% (30.0, 41.5)	36% (30.7, 42.3)
완전 반응률	6%	3%
부분 반응률	30%	33%
반응 지속 기간
중앙값 (월)(범위)	6.7 (1.6+, 30.4+)	4.3 (1.2+, 27.9+)

ITT 모집단에 대한 사전 지정된 최종 OS 분석에서 위험 비율은 0.72(95% CI: 0.60, 0.87)였습니다. 또한 KEYNOTE-048은 PD-L1 CPS ≥1(HR=0.65, 95% CI: 0.53, 0.80) 및 CPS ≥20(HR=0.60, 95% CI: 0.45, 0.82)인 환자 하위 그룹에 대한 OS에서 통계적으로 유의미한 개선을 보였습니다.

Figure 12: KEYNOTE-048에서 KEYTRUDA 플러스 백금/플루오로우라실에 대한 전체 생존율에 대한 Kaplan-Meier 곡선*
* 프로토콜에서 지정한 최종 분석 시점.

이 시험은 또한 사전에 지정된 중간 분석에서 KEYTRUDA를 단독 요법으로 투여받은 PD-L1 CPS ≥1 환자 하위 그룹에서 세툭시맙과 화학 요법 병용 요법을 투여받은 환자에 비해 OS가 통계적으로 유의하게 개선되었음을 보여주었습니다. 중간 및 최종 분석 시점에서 전체 모집단의 경우 KEYTRUDA 단독 요법군과 대조군 간에 OS에 유의미한 차이가 없었습니다.

표 70은 KEYNOTE-048에서 CPS ≥1 HNSCC 및 CPS ≥20 HNSCC 환자 하위 그룹에서 KEYTRUDA를 단독 요법으로 투여한 경우의 효능 결과를 요약한 것입니다. 그림 13은 CPS ≥1 HNSCC 환자 하위 그룹에서 OS 결과를 요약한 것입니다.

표 70: KEYNOTE-048에서 KEYTRUDA를 단독 요법으로 투여한 경우의 효능 결과* (CPS ≥1 및 CPS ≥20)
종료점	CPS ≥1		CPS ≥20
	KEYTRUDA 200mg 3주마다	세툭시맙 백금 FU	KEYTRUDA 200mg 3주마다	세툭시맙 백금 FU
	n=257	n=255	n=133	n=122
* 사전에 지정된 중간 분석에서의 결과 † 층화된 Cox 비례 위험 모델 기반 ‡ 층화된 로그 랭크 검정 기반 § 반응: 완전 반응 또는 부분 반응으로 확인된 최상의 객관적 반응
OS
이벤트 수 (%)	177 (69%)	206 (81%)	82 (62%)	95 (78%)
중앙값(월)(95% CI)	12.3 (10.8, 14.9)	10.3 (9.0, 11.5)	14.9 (11.6, 21.5)	10.7 (8.8, 12.8)
위험 비율† (95% CI)	0.78 (0.64, 0.96)		0.61 (0.45, 0.83)
p-값‡	0.0171		0.0015
PFS
이벤트 수 (%)	225 (88%)	231 (91%)	113 (85%)	111 (91%)
중앙값(월)(95% CI)	3.2 (2.2, 3.4)	5.0 (4.8, 5.8)	3.4 (3.2, 3.8)	5.0 (4.8, 6.2)
위험 비율† (95% CI)	1.15 (0.95, 1.38)		0.97 (0.74, 1.27)
객관적 반응률
ORR§ (95% CI)	19% (14.5, 24.4)	35% (29.1, 41.1)	23% (16.4, 31.4)	36% (27.6, 45.3)
완전 반응률	5%	3%	8%	3%
부분 반응률	14%	32%	16%	33%
반응 지속 기간
중앙값(월)(범위)	20.9 (1.5+, 34.8+)	4.5 (1.2+, 28.6+)	20.9 (2.7, 34.8+)	4.2 (1.2+, 22.3+)

KEYTRUDA를 단독 요법으로 세툭시맙과 화학 요법 병용 요법과 비교한 사전 지정된 최종 OS 분석에서 CPS ≥1 환자 하위 그룹의 위험 비율은 0.74(95% CI: 0.61, 0.90)였고, CPS ≥20 환자 하위 그룹의 위험 비율은 0.58(95% CI: 0.44, 0.78)이었습니다.

사전 지정된 최종 OS 분석 시점에 CPS 1-19 HNSCC 환자에 대한 탐색적 하위 그룹 분석에서 KEYTRUDA 단독 요법의 중간 OS는 10.8개월(95% CI: 9.0, 12.6)이었고, 세툭시맙과 화학 요법 병용 요법의 중간 OS는 10.1개월(95% CI: 8.7, 12.1)이었으며, HR은 0.86(95% CI: 0.66, 1.12)이었습니다.

그림 13: KEYNOTE-048에서 KEYTRUDA 단독 요법의 전체 생존에 대한 Kaplan-Meier 곡선(CPS ≥1)*
* 프로토콜에서 지정한 최종 분석 시점.

이전에 치료받은 재발성 또는 전이성 HNSCC

KEYTRUDA의 효능은 KEYNOTE-012(NCT01848834)에서 조사되었으며, 이는 재발성 또는 전이성 HNSCC에 대한 백금 함유 화학 요법을 투여한 후 질병 진행이 있었거나 재발성 또는 전이성 HNSCC에 대한 백금 함유 화학 요법을 유도, 동시 또는 보조 요법의 일부로 투여한 후 질병 진행이 있었던 재발성 또는 전이성 HNSCC 환자 174명을 등록한 다기관, 비무작위, 공개, 다중 코호트 연구입니다. 활성 자가 면역 질환, 면역 억제가 필요한 의학적 상태, 간질성 폐 질환의 증거 또는 ECOG PS ≥2가 있는 환자는 자격이 없었습니다.

환자는 허용할 수 없는 독성 또는 증상이 있는 질병 진행, 빠르게 진행되는 질병, 긴급한 개입이 필요한 질병, 성능 상태 저하와 함께 발생하는 질병, 또는 반복 영상 검사로 최소 4주 후에 확인된 질병이 발생할 때까지 2주마다 KEYTRUDA 10mg/kg(n=53) 또는 3주마다 200mg(n=121)을 투여받았습니다. 질병 진행이 없는 환자는 최대 24개월 동안 치료를 받았습니다. 펨브롤리주맙으로 치료는 후속 질병 진행에 대해 재개할 수 있으며 최대 1년 동안 추가로 투여할 수 있습니다. 종양 상태 평가는 8주마다 수행되었습니다. 주요 효능 결과 측정은 BICR에서 평가한 RECIST v1.1에 따라 최대 10개의 표적 병변과 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정된 ORR과 DoR이었습니다.

연구 모집단 특징은 중간 연령이 60세, 32%가 65세 이상, 82%가 남성, 75%가 백인, 16%가 아시아인, 6%가 흑인, 87%가 M1 질환, 33%가 HPV 양성 종양, 63%가 이전에 세툭시맙을 투여받았고, 29%가 ECOG PS가 0이고 71%가 ECOG PS가 1이었으며, HNSCC 치료를 위해 투여된 이전 치료 라인의 중간 수는 2개였습니다.

ORR은 16%(95% CI: 11, 22)였으며 완전 관해율은 5%였습니다. 중간 추적 관찰 기간은 8.9개월이었습니다. 28명의 반응 환자 중 중간 DoR은 2.4+개월에서 27.7+개월(범위)까지 도달하지 않았으며 23명의 환자가 6개월 이상 반응을 보였습니다. ORR과 DoR은 투여량 요법(2주마다 10mg/kg 또는 3주마다 200mg) 또는 HPV 상태에 관계없이 유사했습니다.

14.4 고전적 호지킨 림프종

KEYNOTE-204

KEYTRUDA의 효능은 KEYNOTE-204(NCT02684292)에서 조사되었으며, 이는 최소 1개의 다제 화학 요법 요법 후 재발성 또는 불응성 cHL이 있는 304명의 환자를 대상으로 실시된 무작위, 공개, 활성 대조군 시험입니다. 이 시험은 최소 1개의 다제 화학 요법 요법 후 재발성 또는 불응성 질환이 있는 성인을 등록했습니다. 환자는 다음을 받도록 무작위로 배정(1:1)되었습니다.

3주마다 정맥 주사로 KEYTRUDA 200mg 또는
3주마다 정맥 주사로 브렌툭시맙 베도틴(BV) 1.8mg/kg

치료는 허용할 수 없는 독성, 질병 진행 또는 최대 35 사이클(약 2년)까지 계속되었습니다. 질병 평가는 12주마다 수행되었습니다. 무작위 배정은 이전 자가 조혈 줄기 세포 이식(있음 vs. 없음)과 1차 치료 후 질병 상태(1차 불응성 vs. 1차 치료 완료 후 12개월 미만 재발 vs. 1차 치료 완료 후 12개월 이상 재발)에 따라 계층화되었습니다. 주요 효능 측정은 2007년 개정된 국제 작업 그룹 기준을 사용하여 BICR에서 평가한 PFS였습니다.

연구 모집단 특징은 중간 연령이 35세(범위: 18~84), 57%가 남성, 77%가 백인, 9%가 아시아인, 3.9%가 흑인이었습니다. KEYTRUDA 군의 이전 치료의 중간 수는 2개(범위: 1~10)였고 BV 군의 이전 치료의 중간 수는 3개(범위: 1~11)였으며, 두 군 모두 18%가 1개의 이전 라인을 가졌습니다. 환자의 42%가 마지막 이전 치료에 불응성이었고, 29%가 1차 불응성 질환을 가졌으며, 37%가 이전 자가 조혈 줄기 세포 이식을 받았으며, 5%가 이전에 BV를 투여받았으며, 39%가 이전에 방사선 치료를 받았습니다.

효능은 표 71과 그림 14에 요약되어 있습니다.

표 71: KEYNOTE-204에서 cHL이 있는 환자의 효능 결과
종료점	KEYTRUDA 3주마다 200mg n=151	브렌툭시맙 베도틴 3주마다 1.8mg/kg n=153
+ 센서링된 값을 나타냅니다.
* Kaplan-Meier 추정치를 기반으로 합니다. † 계층화된 Cox 비례 위험 모델을 기반으로 합니다. ‡ 계층화된 로그 순위 검정을 기반으로 합니다. 사전에 지정된 경계 0.0043을 사용한 단측 p-값입니다. § ORR의 차이는 통계적으로 유의하지 않습니다.
PFS
이벤트가 있는 환자 수(%)	81 (54%)	88 (58%)
중간(개월)(95% CI)*	13.2 (10.9, 19.4)	8.3 (5.7, 8.8)
위험 비율† (95% CI)	0.65 (0.48, 0.88)
p-값‡	0.0027
객관적 반응률
ORR§ (95% CI)	66% (57, 73)	54% (46, 62)
완전 관해	25%	24%
부분 관해	41%	30%
반응 지속 기간
중앙값(월)(범위)*	20.7 (0.0+, 33.2+)	13.8 (0.0+, 33.9+)

그림 14: KEYNOTE-204에서 무진행 생존에 대한 Kaplan-Meier 곡선

KEYNOTE-087

KEYTRUDA의 효능은 재발성 또는 불응성 cHL 환자 210명을 대상으로 한 다기관, 비무작위 배정, 공개 표지 시험인 KEYNOTE-087(NCT02453594)에서 조사되었습니다. 활성, 비감염성 폐렴, 지난 5년 이내(또는 5년 이상이지만 GVHD 증상이 있는 경우)의 동종 이식, 활성 자가 면역 질환, 면역 억제가 필요한 의학적 상태 또는 전신 치료가 필요한 활성 감염이 있는 환자는 시험에 참여할 수 없었습니다. 환자는 용납할 수 없는 독성 또는 입증된 질병 진행이 있을 때까지, 또는 진행되지 않은 환자의 경우 최대 24개월 동안 3주마다 200mg의 KEYTRUDA를 정맥 주사로 투여받았습니다. 질병 평가는 12주마다 수행되었습니다. 주요 효능 결과 측정(ORR, 완전 관해율 및 DoR)은 2007년 개정된 국제 작업 그룹(IWG) 기준에 따라 BICR에 의해 평가되었습니다.

연구 대상군 특징은 다음과 같습니다. 중앙값 연령 35세(범위: 18~76세), 9%가 65세 이상; 남성 54%; 백인 88%; ECOG PS 0이 49%, ECOG PS 1이 51%. cHL 치료를 위해 투여된 이전 치료법의 중앙값은 4회(범위: 1~12회)였습니다. 58%가 마지막 이전 치료에 불응성이었으며, 여기에는 35%의 일차 불응성 질환과 14%의 모든 이전 요법에 화학 요법 불응성인 질환이 포함되었습니다. 환자의 61%가 이전 자가 이식을 받았고, 83%가 이전에 brentuximab vedotin을 투여받았으며, 36%의 환자가 이전에 방사선 치료를 받았습니다.

KEYNOTE-087에 대한 효능 결과는 표 72에 요약되어 있습니다.

표 72: KEYNOTE-087에서 cHL 환자의 효능 결과
종점	KEYTRUDA 3주마다 200mg n=210*
* 중앙값 추적 기간 9.4개월 † 독립적인 검토에 의해 반응을 보인 환자(n=145)를 기반으로 함
객관적 반응률
ORR (95% CI)	69% (62, 75)
완전 관해율	22%
부분 관해율	47%
반응 지속 기간
중앙값(월)(범위)	11.1 (0.0+, 11.1)†

14.5 원발성 종격동 대세포 B세포 림프종

KEYTRUDA의 효능은 재발성 또는 불응성 PMBCL 환자 53명을 대상으로 한 다기관, 공개, 단일군 시험인 KEYNOTE-170(NCT02576990)에서 조사되었습니다. 환자는 활성 비감염성 폐렴, 최근 5년 이내의 동종 이식(또는 5년 이상이지만 GVHD 증상이 있는 경우), 활성 자가면역 질환, 면역 억제가 필요한 의학적 상태 또는 전신 치료가 필요한 활성 감염이 있는 경우 적격하지 않았습니다. 환자는 허용할 수 없는 독성 또는 입증된 질병 진행이 있을 때까지, 또는 진행되지 않은 환자의 경우 최대 24개월 동안 3주마다 정맥 주사로 KEYTRUDA 200mg을 투여받았습니다. 질병 평가는 12주마다 수행되었으며 2007년 개정된 IWG 기준에 따라 BICR에 의해 평가되었습니다. 효능 결과 측정은 ORR 및 DoR이었습니다.

연구 대상자 특징은 다음과 같습니다. 중앙값 연령 33세(범위: 20~61세); 남성 43%; 백인 92%; ECOG PS 0 43% 및 ECOG PS 1 57%. PMBCL 치료를 위해 투여된 이전 치료법의 중앙값 수는 3(범위 2~8)이었습니다. 36%는 원발성 불응성 질환, 49%는 마지막 이전 치료에 불응성인 재발성 질환, 15%는 치료되지 않은 재발이었습니다. 환자의 26%는 이전에 자가 이식을 받았고, 환자의 32%는 이전에 방사선 치료를 받았습니다. 모든 환자는 이전 치료법의 일부로 리툭시맙을 투여받았습니다.

24명의 반응자의 경우 첫 번째 객관적 반응(완전 또는 부분 반응)까지의 중앙값 시간은 2.8개월(범위 2.1~8.5개월)이었습니다. KEYNOTE-170의 효능 결과는 표 73에 요약되어 있습니다.

표 73: KEYNOTE-170에서 PMBCL 환자의 효능 결과
종료점	KEYTRUDA 3주마다 200mg n=53*
NR = 도달하지 않음
* 중앙값 추적 기간 9.7개월 † 독립적인 검토에 의해 반응을 보인 환자(n=24)를 기반으로 함
객관적 반응률
ORR (95% CI)	45% (32, 60)
완전 반응률	11%
부분 반응률	34%
반응 지속 기간
개월 단위 중앙값(범위)	NR (1.1+, 19.2+)†

14.6 요로상피암

요로상피암 환자 치료를 위한 엔포르투맙 베도틴과의 병용 요법

엔포르투맙 베도틴과 병용한 KEYTRUDA의 효능은 국소 진행성 또는 전이성 질환에 대한 이전 전신 치료를 받지 않은 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자 886명을 등록한 개방형, 무작위 배정, 다기관 시험인 KEYNOTE-A39(NCT04223856)에서 평가되었습니다. 활성 CNS 전이, 2등급 이상의 지속적인 감각 또는 운동 신경병증 또는 혈색소 A1C(HbA1c) ≥8% 또는 관련 당뇨병 증상이 있는 HbA1c ≥7%로 정의된 조절되지 않은 당뇨병이 있는 환자는 제외되었습니다.

환자는 다음 중 하나를 받도록 1:1로 무작위 배정되었습니다.

21일 주기의 1일과 8일에 KEYTRUDA 200mg을 30분 동안 투여하고 엔포르투맙 베도틴 1.25mg/kg을 투여합니다. KEYTRUDA는 엔포르투맙 베도틴 투여 후 약 30분 후에 투여되었습니다. 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 계속했습니다. 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 없는 경우 KEYTRUDA는 최대 2년 동안 계속 투여되었습니다.
21일 주기의 1일과 8일에 젬시타빈 1000mg/m2을 투여하고 21일 주기의 1일에 시스플라틴 70mg/m2 또는 카보플라틴(AUC = 4.5 또는 5)을 투여합니다. 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 최대 6주기 동안 치료를 계속했습니다.

무작위 배정은 시스플라틴 적합성, PD-L1 발현 및 간 전이 유무에 따라 계층화되었습니다.

중앙값 연령은 69세(범위: 22~91세)였으며, 77%가 남성이었고, 67%가 백인, 22%가 아시아인, 1%가 흑인 또는 아프리카계 미국인, 10%가 알 수 없거나 기타였으며, 12%가 히스패닉 또는 라틴계였습니다. 환자의 기준 ECOG 수행 상태는 0(49%), 1(47%) 또는 2(3%)였습니다. 환자의 47%는 기준 HbA1c가 <5.7%로 기록되었습니다. 기준 시점에서 환자의 95%는 전이성 요로상피암을 앓고 있었으며, 그중 72%는 내장 전이, 22%는 간 전이를 보였고, 5%는 국소 진행성 요로상피암을 앓고 있었습니다. 환자의 85%는 요로상피암(UC) 조직학을 보였으며, 그중 6%는 UC 혼합 편평 상피 분화, 2%는 UC 혼합 기타 조직학적 변이를 보였습니다. 환자의 46%는 무작위 배정 시 시스플라틴 적합성이 없다고 판단되었고, 54%는 시스플라틴 적합성이 있다고 판단되었습니다.

주요 효능 결과 측정 항목은 RECIST v1.1에 따라 BICR에 의해 평가된 OS 및 PFS였습니다. 추가 효능 결과 측정 항목에는 BICR에 의해 평가된 ORR이 포함되었습니다.

이 시험은 플라티넘 기반 화학 요법과 비교하여 엔포르투맙 베도틴과 병용한 KEYTRUDA를 무작위 배정받은 환자의 OS, PFS 및 ORR에서 통계적으로 유의미한 개선을 보여주었습니다. 효능 결과는 모든 계층화된 환자 하위 그룹에서 일관되었습니다.

표 74와 그림 15 및 16은 KEYNOTE-A39의 효능 결과를 요약합니다.

표 74: KEYNOTE-A39의 효능 결과
종료점	KEYTRUDA 200mg 3주마다 엔포르투맙 베도틴과 병용 n=442	시스플라틴 또는 카보플라틴 젬시타빈과 병용 n=444
NR = 도달하지 않음
* 계층화된 Cox 비례 위험 회귀 모델 기반 † 계층화된 로그 랭크 검정 기반의 양측 p-값 ‡ 기준 시점에서 측정 가능한 질병이 있는 환자만 포함(KEYTRUDA와 엔포르투맙 베도틴 병용의 경우 n=437, 화학 요법의 경우 n=441). § 최상의 전반적인 반응이 확인된 완전 또는 부분 반응인 환자 기반 ¶ PD-L1 발현, 시스플라틴 적합성 및 간 전이에 따라 계층화된 Cochran-Mantel-Haenszel 검정 기반의 양측 p-값
OS
이벤트가 발생한 환자 수(%)	133 (30%)	226 (51%)
월 단위 중앙값(95% CI)	31.5 (25.4, NR)	16.1 (13.9, 18.3)
위험 비율* (95% CI)	0.47 (0.38, 0.58)
p-값†	<0.0001
PFS
이벤트가 발생한 환자 수(%)	223 (50%)	307 (69%)
월 단위 중앙값(95% CI)	12.5 (10.4, 16.6)	6.3 (6.2, 6.5)
위험 비율* (95% CI)	0.45 (0.38, 0.54)
p-값†	<0.0001
확인된 객관적 반응률‡
ORR§ % (95% CI)	68% (63, 72)	44% (40, 49)
p-Value¶	<0.0001
완전 반응	29%	12%
부분 반응	39%	32%

Figure 15: KEYNOTE-A39에서 전체 생존에 대한 Kaplan-Meier 곡선

Figure 16: KEYNOTE-A39에서 무진행 생존에 대한 Kaplan-Meier 곡선

시스플라틴 불가능한 요로상피암 환자의 치료를 위한 엔포르투맙 베도틴과의 병용

엔포르투맙 베도틴과 병용한 KEYTRUDA의 효능은 KEYNOTE-869(NCT03288545)에서 평가되었으며, 이는 시스플라틴 함유 화학요법을 받을 수 없는 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자를 대상으로 한 개방형, 다중 코호트(용량 증량 코호트, 코호트 A, 코호트 K) 연구입니다. 국소 진행성 또는 전이성 질환에 대한 이전 전신 치료를 받지 않은 환자입니다. 활동성 CNS 전이, 2등급 이상의 감각 또는 운동 신경병증, 또는 헤모글로빈 A1C(HbA1c) ≥8% 또는 HbA1c ≥7%로 정의된 제어되지 않은 당뇨병(관련 당뇨병 증상이 있는 경우)이 있는 환자는 연구 참여에서 제외되었습니다.

용량 증량 코호트(n=5), 코호트 A(n=40), 코호트 K(n=76)의 환자는 21일 주기의 1일차와 8일차에 30분 동안 IV 주입으로 엔포르투맙 베도틴 1.25mg/kg을 투여받았고, 그 후 21일 주기의 1일차에 엔포르투맙 베도틴 투여 후 약 30분 후에 IV 주입으로 KEYTRUDA 200mg을 투여받았습니다. 환자는 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 받았습니다.

총 121명의 환자가 엔포르투맙 베도틴과 병용한 KEYTRUDA를 투여받았습니다. 중간 연령은 71세(범위: 51~91세)였으며, 74%가 남성이었고, 85%가 백인, 5%가 흑인, 4%가 아시아인, 6%가 기타, 알 수 없거나 보고되지 않았습니다. 환자의 10%가 히스패닉 또는 라틴계였습니다. 환자의 45%가 ECOG 수행 상태가 1이었고, 15%가 ECOG 수행 상태가 2였습니다. 환자의 47%가 기준선 HbA1c가 <5.7%로 기록되었습니다. 시스플라틴 불가능의 이유는 다음과 같습니다. 기준선 크레아티닌 청소율이 30~59mL/min인 환자의 경우 60%, ECOG PS가 2인 환자의 경우 10%, 2등급 이상의 청력 손실이 있는 환자의 경우 13%, 시스플라틴 불가능 기준이 둘 이상인 환자의 경우 16%입니다.

기준선에서 환자의 97.5%가 전이성 요로상피암을 앓고 있었고, 2.5%가 국소 진행성 요로상피암을 앓고 있었습니다. 환자의 37%가 상부 요로 질환을 앓고 있었습니다. 환자의 84%가 기준선에서 내장 전이를 보였으며, 그중 22%가 간 전이를 보였습니다. 환자의 39%가 TCC 조직학을 보였고, 13%가 편평 상피 분화가 있는 TCC를 보였고, 48%가 다른 조직학적 변이가 있는 TCC를 보였습니다.

주요 효능 결과 측정 항목은 RECIST v1.1에 따라 BICR에 의해 평가된 ORR과 DoR이었습니다.

용량 증량 코호트 + 코호트 A의 중간 추적 기간은 44.7개월(범위 0.7~52.4)이었고, 코호트 K의 중간 추적 기간은 14.8개월(범위: 0.6~26.2)이었습니다.

효능 결과는 아래 표 75에 제시되어 있습니다.

Table 75: KEYNOTE-869에서 효능 결과, 용량 증량 코호트, 코호트 A 및 코호트 K 결합
종점	엔포르투맙 베도틴과 병용한 KEYTRUDA n=121
확인된 ORR (95% CI)	68% (58.7, 76.0)
완전 반응률	12%
부분 반응률	55%

용량 증량 코호트 + 코호트 A의 반응 중앙값 지속 기간은 22.1개월(범위: 1.0+~46.3+)이었고, 코호트 K는 24.1개월(범위: 1.2~24.1+)에 도달하지 않았습니다.

백금 불가능 요로상피암 환자

KEYTRUDA의 효능은 KEYNOTE-052(NCT02335424)에서 조사되었으며, 이는 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자 370명을 대상으로 한 다기관, 공개 라벨, 단일군 시험으로, 백금 함유 화학 요법을 받을 수 없는 환자를 포함하여 하나 이상의 동반 질환이 있는 환자를 대상으로 했습니다. 이 시험은 자가 면역 질환이나 면역 억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자를 제외했습니다. 환자는 용납할 수 없는 독성 또는 질병 진행이 발생할 때까지 3주마다 KEYTRUDA 200mg을 투여받았습니다. 초기 방사선학적 질병 진행이 있는 환자는 질병 진행이 증상이 있거나, 빠르게 진행되거나, 긴급한 개입이 필요하거나, 성능 상태 저하와 함께 발생하지 않는 한 진행을 확인하는 동안 추가 치료를 받을 수 있습니다. 질병 진행이 없는 환자는 최대 24개월까지 치료를 받을 수 있습니다. 종양 반응 평가는 첫 번째 투여 후 9주에 수행되었으며, 그 후 첫 해에는 6주마다, 그 이후에는 12주마다 수행되었습니다. 주요 효능 결과 측정 항목은 RECIST v1.1에 따라 BICR에 의해 평가된 ORR 및 DoR이었으며, 최대 10개의 표적 병변과 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정되었습니다.

연구 대상군 특징은 다음과 같습니다. 중앙값 연령 74세, 남성 77%, 백인 89%. 87%는 M1 질환을 가졌고, 13%는 M0 질환을 가졌습니다. 81%는 하부 요로에 원발 종양이 있었고, 19%는 상부 요로에 원발 종양이 있었습니다. 85%의 환자는 내장 전이가 있었으며, 그 중 21%는 간 전이가 있었습니다. 50%의 환자는 기준선 크레아티닌 청소율이 60mL/분 미만이었고, 32%는 ECOG PS가 2였으며, 9%는 ECOG PS가 2이고 기준선 크레아티닌 청소율이 60mL/분 미만이었으며, 9%는 심장 기능 부전 3등급, 말초 신경병증 2등급 이상, 청력 손실 2등급 이상 중 하나 이상을 가졌습니다. 90%의 환자는 치료 경험이 없었고, 10%는 이전 보조 또는 신보조 백금 기반 화학 요법을 받았습니다.

KEYTRUDA로 치료받은 370명의 환자에 대한 중앙값 추적 기간은 11.4개월(범위 0.1~63.8개월)이었습니다. 효능 결과는 표 76에 요약되어 있습니다.

표 76: KEYNOTE-052의 효능 결과
종료점	KEYTRUDA 3주마다 200mg
	모든 대상 n=370
+ 지속적인 반응을 나타냅니다.
객관적 반응률
ORR (95% CI)	29% (24, 34)
완전 반응률	10%
부분 반응률	20%
반응 지속 기간
중앙값(개월)(범위)	33.4 (1.4+, 60.7+)

백금 적합 환자에서 이전에 치료받지 않은 요로상피암

KEYTRUDA의 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자에서 1차 치료 효능은 이전에 치료받지 않은 1010명의 환자를 대상으로 한 다기관, 무작위 배정, 공개, 활성 대조 연구인 KEYNOTE-361(NCT02853305)에서 조사되었습니다. 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자에서 이전에 치료받지 않은 환자에 대한 백금 기반 화학 요법과 병용한 KEYTRUDA의 안전성 및 효능은 확립되지 않았습니다.

이 연구는 백금 기반 화학 요법(즉, 시스플라틴 또는 카보플라틴과 젬시타빈)을 사용한 KEYTRUDA 유무를 백금 기반 화학 요법 단독과 비교했습니다. KEYTRUDA와 백금 기반 화학 요법을 병용 투여받은 환자 중 44%는 시스플라틴을 투여받았고 56%는 카보플라틴을 투여받았습니다.

이 연구는 화학 요법 단독군에 비해 KEYTRUDA와 화학 요법 병용군에서 PFS 또는 OS 개선이라는 주요 효능 결과 측정 기준을 충족하지 못했습니다. KEYTRUDA 단독 요법군에서 OS 개선을 포함한 추가 효능 종말점은 공식적으로 검증할 수 없었습니다.

이전에 치료받은 요로상피암

KEYTRUDA의 효능은 백금 함유 화학 요법 후 질병 진행이 있는 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자 542명을 대상으로 한 다기관, 무작위 배정(1:1), 활성 대조 시험인 KEYNOTE-045(NCT02256436)에서 조사되었습니다. 이 시험은 자가 면역 질환 또는 면역 억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자를 제외했습니다.

환자는 KEYTRUDA 200mg을 3주마다 투여받는 그룹(n=270) 또는 조사자의 선택에 따라 다음 화학 요법 요법 중 하나를 모두 3주마다 정맥 주사로 투여받는 그룹(n=272)으로 무작위 배정되었습니다. 팩리탁셀 175mg/m2 (n=90), 도세탁셀 75mg/m2 (n=92), 또는 빈플루닌 320mg/m2 (n=90). 치료는 용납할 수 없는 독성 또는 질병 진행이 있을 때까지 계속되었습니다. 초기 방사선학적 질병 진행이 있는 환자는 질병 진행이 증상이 있거나, 빠르게 진행되거나, 긴급한 개입이 필요하거나, 성능 상태 저하와 함께 발생하지 않는 한 진행 상황 확인 중에 추가 치료를 받을 수 있습니다. 질병 진행이 없는 환자는 최대 24개월까지 치료를 받을 수 있습니다. 종양 상태 평가는 무작위 배정 후 9주에 수행되었으며, 그 후 1년 동안 6주마다, 그 후 12주마다 수행되었습니다. 주요 효능 결과는 RECIST v1.1에 따라 BICR로 평가한 OS와 PFS였으며, 최대 10개의 표적 병변과 장기당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정되었습니다. 추가 효능 결과 측정 기준은 RECIST v1.1에 따라 BICR로 평가한 ORR이었으며, 최대 10개의 표적 병변과 장기당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정되었으며, DoR이었습니다.

연구 모집단 특성은 다음과 같습니다. 중앙값 연령 66세(범위: 26~88), 65세 이상 58%, 남성 74%, 백인 72%, 아시아인 23%, ECOG PS 0 42%, ECOG PS 1 56%, M1 질환 96%, M0 질환 4%. 환자의 87%는 내장 전이가 있었으며, 그 중 34%는 간 전이가 있었습니다. 환자의 86%는 하부 요로에 원발 종양이 있었고 14%는 상부 요로에 원발 종양이 있었습니다. 환자의 15%는 이전 백금 함유 신보조 또는 보조 화학 요법 후 질병 진행이 있었습니다. 환자의 21%는 전이 환경에서 이전 전신 요법을 2회 이상 받았습니다. 환자의 76%는 이전에 시스플라틴을 투여받았고, 23%는 이전에 카보플라틴을 투여받았고, 1%는 다른 백금 기반 요법을 투여받았습니다.

이 연구는 KEYTRUDA로 무작위 배정된 환자의 OS와 ORR이 화학 요법에 비해 통계적으로 유의미하게 개선되었음을 보여주었습니다. PFS와 관련하여 KEYTRUDA와 화학 요법 간에는 통계적으로 유의미한 차이가 없었습니다. 이 시험의 중앙값 추적 기간은 9.0개월(범위: 0.2~20.8개월)이었습니다. 표 77과 그림 17은 KEYNOTE-045의 효능 결과를 요약합니다.

표 77: KEYNOTE-045의 효능 결과
	KEYTRUDA 200mg 3주마다	화학 요법
	n=270	n=272
+ 지속적인 반응을 나타냅니다. NR = 도달하지 못함
* 층화된 Cox 비례 위험 모델을 기반으로 한 위험 비율(KEYTRUDA 대 화학 요법)
OS
사망 (%)	155 (57%)	179 (66%)
중앙값(월)(95% CI)	10.3 (8.0, 11.8)	7.4 (6.1, 8.3)
위험 비율* (95% CI)	0.73 (0.59, 0.91)
p-값(층화된 로그 랭크)	0.004
BICR에 의한 PFS
사건 (%)	218 (81%)	219 (81%)
중앙값(월)(95% CI)	2.1 (2.0, 2.2)	3.3 (2.3, 3.5)
위험 비율* (95% CI)	0.98 (0.81, 1.19)
p-값 (층화 로그 순위)	0.833
객관적 반응률
ORR (95% CI)	21% (16, 27)	11% (8, 16)
완전 반응률	7%	3%
부분 반응률	14%	8%
p-값 (Miettinen-Nurminen)	0.002
반응 지속 기간 중앙값 (월) (범위)	NR (1.6+, 15.6+)	4.3 (1.4+, 15.4+)

그림 17: KEYNOTE-045에서 전체 생존에 대한 Kaplan-Meier 곡선

BCG 비반응성 고위험 비근육 침윤성 방광암

KEYTRUDA의 효능은 KEYNOTE-057 (NCT02625961)에서 조사되었으며, 이는 96명의 환자를 대상으로 한 다기관, 공개 라벨, 단일군 시험으로, 이 환자들은 상피내암(CIS)이 있는 또는 없는 유두 종양이 있는 BCG 비반응성 고위험 비근육 침윤성 방광암(NMIBC)을 앓고 있으며, 방광 절제술을 받을 수 없거나 받지 않기로 선택한 환자입니다. BCG 비반응성 고위험 NMIBC는 적절한 BCG 치료에도 불구하고 지속적인 질병, 적절한 BCG 치료 후 초기 종양 없는 상태 후 질병 재발, 또는 단일 유도 과정의 BCG 후 T1 질병으로 정의되었습니다. 적절한 BCG 치료는 초기 유도 과정의 6회 투여 중 최소 5회 투여와 다음 중 하나를 모두 포함하는 것으로 정의되었습니다. 유지 치료 3회 투여 중 최소 2회 투여 또는 두 번째 유도 과정 6회 투여 중 최소 2회 투여. 치료 전 모든 환자는 절제 가능한 모든 질병(Ta 및 T1 성분)을 제거하기 위해 방광 종양의 경요도 절제술(TURBT)을 받았습니다. 완전 절제가 불가능한 잔여 CIS(Tis 성분)는 허용되었습니다. 이 시험은 근육 침윤성(즉, T2, T3, T4) 국소 진행성 비절제 가능 또는 전이성 요로 상피암, 동시에 방광 외(즉, 요도, 요관 또는 신우) 비근육 침윤성 요로 상피암, 또는 자가 면역 질환 또는 면역 억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자를 제외했습니다.

환자는 허용할 수 없는 독성, 지속적 또는 재발성 고위험 NMIBC 또는 질병 진행이 있을 때까지 3주마다 KEYTRUDA 200mg을 투여받았습니다. 종양 상태 평가는 2년 동안 12주마다 수행되었고, 그 후 3년 동안 24주마다 수행되었으며, 질병 진행이 없는 환자는 최대 24개월 동안 치료를 받을 수 있었습니다. 주요 효능 결과 측정 항목은 완전 반응(경요도 절제술/생검이 적용 가능한 경우 경요도 방광경 검사, 소변 세포학 검사 및 컴퓨터 단층 촬영 요로 조영술[CTU] 영상에서 음성 결과로 정의됨) 및 반응 지속 기간이었습니다.

연구 대상 인구 특성은 다음과 같습니다. 중앙값 연령 73세(범위: 44~92세); 44% 연령 ≥75세; 84% 남성; 67% 백인; 그리고 ECOG 수행 상태가 각각 0 또는 1인 환자의 73% 및 27%. 연구 시작 시 종양 패턴은 T1이 있는 CIS(13%), 고등급 TA가 있는 CIS(25%), 그리고 CIS(63%)였습니다. 기준선 고위험 NMIBC 질병 상태는 지속적인 질병이 27%, 재발성 질병이 73%였습니다. BCG의 이전 주입 횟수 중앙값은 12회였습니다.

중앙값 추적 기간은 28.0개월(범위: 4.6~40.5개월)이었습니다. 효능 결과는 표 78에 요약되어 있습니다.

표 78: KEYNOTE-057에서 효능 결과
종점	KEYTRUDA 3주마다 200mg n=96
* 완전 반응을 달성한 환자(n=39)를 기반으로 함; 완전 반응을 달성한 시점부터의 기간을 반영함 † 지속적인 반응을 나타냄
완전 반응률 (95% CI)	41% (31, 51)
반응 지속 기간*
중앙값 (월) (범위)	16.2 (0.0+, 30.4†)
지속 기간 ≥12개월인 비율 (n)	46% (18)

14.7 미세위성불안정성-고형 또는 불일치 복구 결손 암

KEYTRUDA의 효능은 3개의 다기관, 비무작위, 공개, 다군 연구인 KEYNOTE-164(NCT02460198), KEYNOTE-158(NCT02628067) 및 KEYNOTE-051(NCT02332668)에 등록된 MSI-H 또는 dMMR 암 환자 504명을 대상으로 조사되었습니다. 모든 연구는 자가면역 질환 또는 면역억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자를 제외했습니다. 조직학에 관계없이 MSI 또는 MMR 종양 상태는 각각 중합효소 연쇄 반응(PCR; 국소 또는 중앙) 또는 면역조직화학(IHC; 국소 또는 중앙)을 사용하여 결정되었습니다.

KEYNOTE-164는 플루오로피리미딘과 옥살리플라틴 또는 이리노테칸 +/- 항-VEGF/EGFR mAb 기반 치료를 받은 후 진행된 진행성 MSI-H 또는 dMMR 대장암(CRC) 환자 124명을 등록했습니다.
KEYNOTE-158은 이전 치료 후 질병 진행이 있는 진행성 MSI-H 또는 dMMR 비대장암(비-CRC) 환자 373명을 등록했습니다. 환자는 MSI-H/dMMR 종양으로 전향적으로 등록되었거나(군 K) 10개의 고형 종양 군 중 하나에서 후향적으로 확인되었습니다(군 A-J).
KEYNOTE-051은 MSI-H 또는 dMMR 암이 있는 소아 환자 7명을 등록했습니다.

성인 환자는 허용할 수 없는 독성, 질병 진행 또는 최대 24개월까지 3주마다 KEYTRUDA 200mg을 투여받았습니다(소아 환자는 3주마다 2mg/kg을 투여받았습니다). KEYNOTE-164 및 KEYNOTE-158에서 종양 상태 평가는 첫해에는 9주마다, 그 이후에는 12주마다 수행되었습니다. KEYNOTE-051에서 종양 상태 평가는 24주 동안 8주마다, 그 이후에는 12주마다 수행되었습니다. 주요 효능 결과 측정은 RECIST v1.1(KEYNOTE-158에서 최대 10개의 표적 병변과 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정됨)에 따라 BICR에 의해 평가된 ORR 및 DoR과 KEYNOTE-051에서 연구자에 의해 RECIST v1.1에 따라 평가된 ORR 및 DoR이었습니다.

KEYNOTE-164 및 KEYNOTE-158에서 연구 모집단 특징은 중간 연령이 60세, 36%가 65세 이상, 44%가 남성, 78%가 백인, 14%가 아시아인, 4%가 아메리카 원주민 또는 알래스카 원주민, 3%가 흑인, 45%가 ECOG PS 0, 55%가 ECOG PS 1이었습니다. 환자의 92%가 전이성 질환을 앓았고 4%가 국소 진행성, 절제 불가능한 질환을 앓았습니다. 환자의 37%가 이전 치료를 1회 받았고 61%가 이전 치료를 2회 이상 받았습니다.

KEYNOTE-051에서 연구 모집단 특징은 중간 연령이 11세(범위: 3~16), 71%가 여성, 86%가 백인, 14%가 아시아인, 57%가 Lansky/Karnofsky 점수가 100이었습니다. 환자의 71%가 4기, 14%가 3기 질환을 앓았습니다. 환자의 57%가 이전 치료를 1회 받았고 29%가 이전 치료를 2회 이상 받았습니다.

KEYNOTE-158의 군 K에 등록된 환자 중 국소 MSI-H 또는 dMMR 검사와 중앙 검사 간에 불일치 결과가 관찰되었습니다. 국소 검사에서 MSI-H 또는 dMMR인 종양 샘플 104개 중 FoundationOne®CDx(F1CDx) 검사를 사용하여 검사한 샘플 59개(56.7%)는 MSI-H였고 45개(43.3%)는 MSI-H가 아니었습니다. 국소 검사에서 MSI-H 또는 dMMR인 종양 샘플 169개 중 VENTANA MMR RxDx 패널을 사용하여 검사한 샘플 105개(62.1%)는 dMMR이었고 64개(37.9%)는 pMMR이었습니다.

효능 결과는 표 79 및 80에 요약되어 있습니다.

표 79: MSI-H/dMMR 암 환자의 효능 결과
종료점	KEYTRUDA n=504*
+는 지속적인 반응을 나타냅니다.
* 중간 추적 관찰 기간은 20.1개월(범위 0.1~71.4개월) † KEYNOTE-051의 소아 환자 7명 중 1명은 종양의 초기 성장 후 방사선학적 완전 반응을 보였지만 결과에 반영되지 않았습니다.
객관적 반응률
ORR(95% CI)†	33.3%(29.2, 37.6)
완전 반응률	10.3%
부분 반응률	23.0%
반응 지속 기간	n=168
중간 기간(개월)(범위)	63.2(1.9+, 63.9+)
12개월 이상 지속 기간 %	77%
36개월 이상 지속 기간 %	39%

표 80: 종양 유형별 반응
		객관적 반응률		반응 지속 기간 범위
	N	n (%)	95% CI	(개월)
+는 지속적인 반응을 나타냅니다.
* 결과에는 중앙 검사를 통해 나중에 pMMR 또는 MSI-H가 아닌 것으로 판명된 KEYNOTE-158의 코호트 K에 있는 환자가 포함됩니다. † 뇌암이 있는 소아 환자 6명 포함 ‡ 성인 반응자 1명 외에 소아 환자 1명이 종양의 초기 성장 후 방사선학적 완전 반응을 보였습니다. § 종양 유형(n) 포함: 항문(3), HNSCC(1), 비인두(1), 복막 후(1), 고환(1), 질(1), 외음(1), 맹장 선암, NOS(1), 간세포암(1), 및 원발 부위 불명의 암(1). 복부 선암이 있는 소아 환자 1명 포함.
CRC	124	42 (34%)	(26%, 43%)	(4.4, 58.5+)
비-CRC*	380	126 (33%)	(28%, 38%)	(1.9+, 63.9+)
자궁내막암	94	47 (50%)	(40%, 61%)	(2.9, 63.2)
위암 또는 위식도 접합부암	51	20 (39%)	(26%, 54%)	(1.9+, 63.0+)
소장암	27	16 (59%)	(39%, 78%)	(3.7+, 57.3+)
뇌암	27†	1 (4%)‡	(0%, 19%)	18.9
난소암	25	8 (32%)	(15%, 54%)	(4.2, 56.6+)
담도암	22	9 (41%)	(21%, 64%)	(6.2, 49.0+)
췌장암	22	4 (18%)	(5%, 40%)	(8.1, 24.3+)
육종	14	3 (21%)	(5%, 51%)	(35.4+, 57.2+)
유방암	13	1 (8%)	(0%,36%)	24.3+
기타§	13	4 (31%)	(9%, 61%)	(6.2+, 32.3+)
자궁경부암	11	1 (9%)	(0%, 41%)	63.9+
신경내분비암	11	1 (9%)	(0%, 41%)	13.3
전립선암	8	1 (13%)	(0%, 53%)	24.5+
부신피질암	7	1 (14%)	(0%, 58%)	4.2
중피종	7	0 (0%)	(0%, 41%)
갑상선암	7	1 (14%)	(0%, 58%)	8.2
소세포폐암	6	2 (33%)	(4%, 78%)	(20.0, 47.5)
방광암	6	3 (50%)	(12%, 88%)	(35.6+, 57.5+)
타액선암	5	2 (40%)	(5%, 85%)	(42.6+, 57.8+)
신세포암	4	1 (25%)	(0%, 81%)	22.0

TMB에 의한 탐색적 분석

FDA 승인 검사를 사용하여 종양 돌연변이 부담(TMB)에 대해 회고적으로 검사한 138명의 환자(KEYNOTE-158의 코호트 K)에서 수행된 탐색적 분석에서 45명(33%)의 환자가 TMB 점수가 <10 mut/Mb인 종양을 가졌습니다. 이 45명의 환자에서 ORR은 6.7%(95% CI: 1.4, 18.3)였습니다. TMB 점수가 <10 mut/Mb인 45명의 환자 중 39명은 FDA 승인 검사를 사용하여 검사했을 때 MSI-H/dMMR이 아니었습니다.

14.8 마이크로 위성 불안정성-고 또는 불일치 복구 결핍 대장암

KEYTRUDA의 효능은 이전에 치료받지 않은 절제 불가능하거나 전이성 MSI-H 또는 dMMR CRC 환자 307명을 등록한 다기관, 무작위 배정, 공개, 활성 대조군 시험인 KEYNOTE-177(NCT02563002)에서 조사되었습니다. MSI 또는 MMR 종양 상태는 각각 중합효소 연쇄 반응(PCR) 또는 면역조직화학(IHC)을 사용하여 현지에서 결정되었습니다. 자가 면역 질환 또는 면역 억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자는 자격이 없었습니다.

환자는 3주마다 정맥 주사로 KEYTRUDA 200mg을 투여받거나 다음 화학 요법 요법 중 연구자의 선택을 받도록 무작위 배정(1:1)되었습니다. 화학 요법 요법은 2주마다 정맥 주사로 투여되었습니다.

mFOLFOX6(옥살리플라틴, 류코보린 및 FU) 또는 베바시주맙 또는 세툭시맙과 함께 mFOLFOX6: 옥살리플라틴 85mg/m2, 류코보린 400mg/m2(또는 레볼류코보린 200mg/m2) 및 FU 400mg/m2 볼루스를 1일에 투여한 다음 FU 2400mg/m2를 46-48시간 동안 투여합니다. 베바시주맙 5mg/kg을 1일에 투여하거나 세툭시맙 400mg/m2를 첫 번째 주입에 투여한 다음 250mg/m2를 매주 투여합니다.
FOLFIRI(이리노테칸, 류코보린 및 FU) 또는 베바시주맙 또는 세툭시맙과 함께 FOLFIRI: 이리노테칸 180mg/m2, 류코보린 400mg/m2(또는 레볼류코보린 200mg/m2) 및 FU 400mg/m2 볼루스를 1일에 투여한 다음 FU 2400mg/m2를 46-48시간 동안 투여합니다. 베바시주맙 5mg/kg을 1일에 투여하거나 세툭시맙 400mg/m2를 첫 번째 주입에 투여한 다음 250mg/m2를 매주 투여합니다.

KEYTRUDA 또는 화학 요법 치료는 연구자가 결정한 RECIST v1.1 정의 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 계속되었습니다. 질병 진행 없이 KEYTRUDA로 치료받은 환자는 최대 24개월 동안 치료받을 수 있었습니다. 종양 상태 평가는 9주마다 수행되었습니다. 화학 요법을 무작위 배정받은 환자는 질병 진행 시 KEYTRUDA를 제공받았습니다. 주요 효능 결과 측정은 PFS(RECIST v1.1에 따라 BICR에 의해 평가되었으며, 최대 10개의 표적 병변과 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정됨) 및 OS였습니다. 추가 효능 결과 측정은 ORR 및 DoR이었습니다.

총 307명의 환자가 등록되어 KEYTRUDA(n=153) 또는 화학 요법(n=154)에 무작위 배정되었습니다. 이 307명의 환자의 기준 특성은 다음과 같습니다. 중간 연령 63세(범위: 24~93세), 47%가 65세 이상; 50%가 남성; 75%가 백인이고 16%가 아시아인; 52%가 ECOG PS가 0이고 48%가 ECOG PS가 1; 27%가 이전 보조 또는 신보조 화학 요법을 받았습니다. 화학 요법을 무작위 배정받은 154명의 환자 중 143명이 프로토콜에 따라 화학 요법을 받았습니다. 143명의 환자 중 56%가 mFOLFOX6을 받았고, 44%가 FOLFIRI를 받았고, 70%가 베바시주맙과 함께 mFOLFOX6 또는 FOLFIRI를 받았고, 11%가 세툭시맙과 함께 mFOLFOX6 또는 FOLFIRI를 받았습니다.

이 시험은 화학 요법과 비교하여 KEYTRUDA를 무작위 배정받은 환자의 PFS에서 통계적으로 유의미한 개선을 보여주었습니다. 최종 OS 분석에서 KEYTRUDA와 화학 요법 간에는 통계적으로 유의미한 차이가 없었습니다. 화학 요법을 무작위 배정받은 환자의 60%가 KEYTRUDA를 포함한 후속 항-PD-1/PD-L1 치료를 받았습니다. 최종 분석 시 중간 추적 기간은 38.1개월(범위: 0.2~58.7개월)이었습니다. 표 81과 그림 18은 KEYNOTE-177의 주요 효능 측정값을 요약합니다.

표 81: KEYNOTE-177에서 MSI-H 또는 dMMR CRC 환자의 효능 결과
종료점	KEYTRUDA 200mg 3주마다 n=153	화학 요법 n=154
+는 진행 중인 반응을 나타냅니다. NR = 도달하지 못함
* Cox 회귀 모델 기반 † 로그 순위 검정 기반의 양측 p-값(유의 수준 0.0234와 비교) ‡ 최종 OS 분석 § 로그 순위 검정 기반의 양측 p-값(유의 수준 0.0492와 비교) ¶ BICR 검토에 의한 확인된 반응 기반 # KEYTRUDA 군에서 반응을 보인 환자 n=67명과 화학 요법 군에서 반응을 보인 환자 n=51명 기반 Þ 관찰된 반응 지속 기간 기반
PFS
이벤트가 발생한 환자 수(%)	82 (54%)	113 (73%)
개월 단위 중간값(95% CI)	16.5 (5.4, 32.4)	8.2 (6.1, 10.2)
위험 비율* (95% CI)	0.60 (0.45, 0.80)
p-Value†	0.0004
OS‡
Number (%) of patients with event	62 (41%)	78 (51%)
Median in months (95% CI)	NR (49.2, NR)	36.7 (27.6, NR)
Hazard ratio* (95% CI)	0.74 (0.53, 1.03)
p-Value§	0.0718
Objective Response Rate¶
ORR (95% CI)	44% (35.8, 52.0)	33% (25.8, 41.1)
Complete response rate	11%	4%
Partial response rate	33%	29%
Duration of Response¶,#
Median in months (range)	NR (2.3+, 41.4+)	10.6 (2.8, 37.5+)
% with duration ≥12 monthsÞ	75%	37%
% with duration ≥24 monthsÞ	43%	18%

Figure 18: Kaplan-Meier Curve for PFS in KEYNOTE-177

14.9 위암

절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 HER2 양성 위암 또는 위식도 접합부 선암의 1차 치료

KEYTRUDA와 트라스투주맙 및 플루오로피리미딘과 백금 화학 요법 병용의 효능은 KEYNOTE-811 (NCT03615326)에서 조사되었으며, 이는 전이성 질환에 대한 전신 치료를 이전에 받지 않은 HER2 양성 진행성 위암 또는 위식도 접합부 (GEJ) 선암 환자 698명을 등록한 다기관, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 시험입니다. PD-L1 상태는 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx™ 키트를 사용하여 결정되었습니다. 치료 2년 이내에 전신 치료가 필요한 자가 면역 질환 또는 면역 억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자는 자격이 없었습니다. 무작위 배정은 PD-L1 발현 (CPS ≥1 또는 CPS <1), 화학 요법 요법 (5-FU 및 시스플라틴 [FP] 또는 카페시타빈 및 옥살리플라틴 [CAPOX]) 및 지리적 지역 (유럽/이스라엘/북미/호주, 아시아 또는 세계 기타 지역)에 따라 계층화되었습니다. 환자는 다음 치료군 중 하나에 무작위 배정 (1:1)되었습니다.

KEYTRUDA 200mg, 트라스투주맙 8mg/kg (첫 번째 주입 시) 및 6mg/kg (이후 사이클 시), 이후 시스플라틴 80mg/m2 (최대 6 사이클) 및 5-FU 800mg/m2/일 (5일 동안) (FP) 또는 옥살리플라틴 130mg/m2 (최대 6-8 사이클) 및 카페시타빈 1000mg/m2 (1일 2회, 14일 동안) (CAPOX)의 조합 화학 요법을 연구자의 선택에 따라 투여했습니다. KEYTRUDA는 각 사이클의 1일에 트라스투주맙과 화학 요법 전에 투여되었습니다.
위약, 트라스투주맙 8mg/kg (첫 번째 주입 시) 및 6mg/kg (이후 사이클 시), 이후 시스플라틴 80mg/m2 (최대 6 사이클) 및 5-FU 800mg/m2/일 (5일 동안) (FP) 또는 옥살리플라틴 130mg/m2 (최대 6-8 사이클) 및 카페시타빈 1000mg/m2 (1일 2회, 14일 동안) (CAPOX)의 조합 화학 요법을 연구자의 선택에 따라 투여했습니다.

경구 카페시타빈을 제외한 모든 연구 약물은 3주마다 정맥 주입으로 투여되었습니다. KEYTRUDA 치료는 BICR에 의해 결정된 RECIST v1.1 정의 질병 진행, 용납할 수 없는 독성 또는 최대 24개월까지 계속되었습니다. 중간 효능 분석에서 평가된 주요 결과 측정은 RECIST v1.1을 사용하여 BICR에 의해 결정된 ORR 및 DoR이었으며, 최대 10개의 표적 병변과 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정되었습니다.

중간 분석 시점에 ORR 및 DoR은 무작위 배정된 첫 번째 264명의 환자에서 평가되었습니다. 264명의 환자 중 인구 통계적 특징은 다음과 같습니다. 중간 연령은 62세 (범위: 19~84), 41%는 65세 이상; 82%는 남성; 63%는 백인, 31%는 아시아인, 0.8%는 흑인; 47%는 ECOG PS 0, 53%는 ECOG PS 1. 환자의 97%는 전이성 질환 (4기)을 가졌고 3%는 절제 불가능한 국소 진행성 질환을 가졌습니다. 환자의 91% (n=240)는 MSI-H가 아닌 종양을 가졌고, 1% (n=2)는 MSI-H 종양을 가졌고, 8% (n=22)는 상태를 알 수 없었습니다. 환자의 87%는 CAPOX를 받았습니다.

트라스투주맙과 화학 요법과 병용한 KEYTRUDA를 무작위 배정받은 환자에서 트라스투주맙과 화학 요법과 병용한 위약에 비해 ORR이 통계적으로 유의하게 개선되었습니다. 효능 결과는 표 82에 요약되어 있습니다.

표 82: KEYNOTE-811의 효능 결과
종점	KEYTRUDA 200mg (3주마다) 트라스투주맙 플루오로피리미딘 및 백금 화학 요법 n=133	위약 트라스투주맙 플루오로피리미딘 및 백금 화학 요법 n=131
+는 지속적인 반응을 나타냅니다.
* 반응: 완전 반응 또는 부분 반응으로 확인된 최상의 객관적 반응 † 계층화된 Miettinen 및 Nurminen 방법을 기반으로 한 p-값 (알파 경계 0.002와 비교) ‡ 관찰된 반응 지속 기간을 기반으로 함
객관적 반응률
ORR* (95% CI)	74% (66, 82)	52% (43, 61)
완전 반응률	11%	3.1%
부분 반응률	63%	49%
p-값†	<0.0001
반응 지속 기간	n=99	n=68
중간값 (개월) (범위)	10.6 (1.1+, 16.5+)	9.5 (1.4+, 15.4+)
지속 기간 ≥6개월 비율‡	65%	53%

PD-L1 상태에 따른 ORR의 사전 지정된 하위 그룹 분석에서, PD-L1 양성 질환(CPS ≥1) 환자의 ORR은 펨브롤리주맙 군(n=117)에서 76%(95% CI: 67, 83)였고, 대조군(n=112)에서는 51%(95% CI: 41, 60)였습니다. PD-L1 CPS<1인 종양이 있는 환자의 경우, 펨브롤리주맙 군(n=16)에서 ORR은 63%(95% CI: 35, 85)였고, 대조군(n=19)에서는 58%(95% CI: 34, 80)였습니다.

전체 연구 대상자(n=698)에서 PD-L1 상태에 따른 사전 지정된 하위 그룹의 후속 중간 분석에서, PD-L1 CPS<1(N=104) 환자의 PFS 및 OS에 대한 HR은 각각 1.03(95% CI: 0.65, 1.64) 및 1.41(95% CI: 0.90, 2.20)이었습니다.

국소 절제 불가능 또는 전이성 HER2-음성 위암 또는 위식도 접합부 선암의 1차 치료

플루오로피리미딘 및 백금 함유 화학 요법과 병용한 KEYTRUDA의 효능은 KEYNOTE-859(NCT03675737)에서 조사되었으며, 이는 전이성 질환에 대한 전신 치료를 이전에 받지 않은 HER2-음성 진행성 위암 또는 GEJ 선암 환자 1579명을 등록한 다기관, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 시험입니다. 치료 2년 이내에 전신 치료가 필요한 자가 면역 질환이 있거나 면역 억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자는 제외되었습니다. 무작위 배정은 PD-L1 발현(CPS ≥1 또는 CPS <1), 화학 요법 요법(FP 또는 CAPOX) 및 지리적 지역(유럽/이스라엘/북미/호주, 아시아 또는 세계 기타 지역)에 따라 계층화되었습니다. 환자는 다음 치료 군 중 하나에 무작위 배정(1:1)되었습니다. 치료는 각 사이클의 1일에 화학 요법 전에 투여되었습니다.

KEYTRUDA 200mg, 시스플라틴 80mg/m2 및 5-FU 800mg/m2/일 5일(FP) 또는 옥살리플라틴 130mg/m2 및 카페시타빈 1000mg/m2 1일 2회 14일(CAPOX)의 조합 화학 요법을 연구자의 선택에 따라 투여합니다.
위약, 시스플라틴 80mg/m2 및 5-FU 800mg/m2/일 5일(FP) 또는 옥살리플라틴 130mg/m2 및 카페시타빈 1000mg/m2 1일 2회 14일(CAPOX)의 조합 화학 요법을 연구자의 선택에 따라 투여합니다.

경구 카페시타빈을 제외한 모든 연구 약물은 3주마다 1회 정맥 주입으로 투여되었습니다. 백금 제제는 현지 지침에 따라 6사이클 이상 투여할 수 있습니다. KEYTRUDA 치료는 BICR에 의해 결정된 RECIST v1.1 정의된 질병 진행, 용납할 수 없는 독성 또는 최대 24개월까지 질병 진행이 있을 때까지 계속되었습니다. 주요 효능 결과 측정은 OS였습니다. 추가적인 2차 효능 결과 측정에는 BICR에 의해 RECIST v1.1을 사용하여 평가한 PFS, ORR 및 DoR이 포함되었으며, 최대 10개의 표적 병변과 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정되었습니다.

인구 특성은 다음과 같습니다. 중간 연령 62세(범위: 21~86), 39%가 65세 이상; 68% 남성 및 32% 여성; 55% 백인, 34% 아시아인, 4.6% 다중, 4.2% 아메리카 원주민 또는 알래스카 원주민, 1.3% 흑인, 0.2% 하와이 원주민 또는 기타 태평양 섬 주민; 76% 히스패닉 또는 라틴 아메리카인이 아님, 21% 히스패닉 또는 라틴 아메리카인; 37% ECOG PS 0, 63% ECOG PS 1. 환자의 97%가 전이성 질환(4기)을 가졌고 3%가 국소 진행성 절제 불가능 질환을 가졌습니다. 78%가 CPS ≥1인 PD-L1을 발현하는 종양을 가졌고 5%(n=74)가 MSI-H인 종양을 가졌습니다. 환자의 86%가 CAPOX를 받았습니다.

OS, PFS 및 ORR의 통계적으로 유의미한 개선은 OS의 사전 지정된 중간 분석 시점에 화학 요법과 병용한 KEYTRUDA에 무작위 배정된 환자에서 화학 요법과 병용한 위약에 비해 입증되었습니다. 효능 결과는 표 83 및 그림 19 및 20에 요약되어 있습니다.

표 83: KEYNOTE-859에 대한 효능 결과*
종점	KEYTRUDA 200mg 3주마다 1회 및 FP 또는 CAPOX n=790	위약 및 FP 또는 CAPOX n=789	KEYTRUDA 200mg 3주마다 1회 및 FP 또는 CAPOX n=618	위약 및 FP 또는 CAPOX n=617	KEYTRUDA 200mg 3주마다 1회 및 FP 또는 CAPOX n=279	위약 및 FP 또는 CAPOX n=272
	모든 환자		CPS≥1		CPS≥10
+는 지속적인 반응을 나타냅니다.
* 사전 지정된 중간 분석 기반 † 계층화된 Cox 비례 위험 모델 기반 ‡ 계층화된 로그 랭크 검정 기반 단측 p-값 § 반응: 확인된 완전 반응 또는 부분 반응으로서 최상의 객관적 반응 ¶ 계층화된 Miettinen & Nurminen 방법 기반 단측 p-값 # Kaplan-Meier 추정치 기반
OS
이벤트가 발생한 환자 수 (%)	603 (76)	666 (84)	464 (75)	526 (85)	188 (67)	226 (83)
중앙값 (월) (95% CI)	12.9 (11.9, 14.0)	11.5 (10.6, 12.1)	13.0 (11.6, 14.2)	11.4 (10.5, 12.0)	15.7 (13.8, 19.3)	11.8 (10.3, 12.7)
위험 비율† (95% CI)	0.78 (0.70, 0.87)		0.74 (0.65, 0.84)		0.65 (0.53, 0.79)
p-값 (층화된 로그 랭크)‡	<0.0001		<0.0001		<0.0001
PFS
이벤트가 발생한 환자 수 (%)	572 (72)	608 (77)	443 (72%)	483 (78%)	190 (68)	210 (77)
중앙값 (월) (95% CI)	6.9 (6.3, 7.2)	5.6 (5.5, 5.7)	6.9 (6.0, 7.2)	5.6 (5.4, 5.7)	8.1 (6.8, 8.5)	5.6 (5.4, 6.7)
위험 비율† (95% CI)	0.76 (0.67, 0.85)		0.72 (0.63, 0.82)		0.62 (0.51, 0.76)
p-값 (층화된 로그 랭크)‡	<0.0001		<0.0001		<0.0001
객관적 반응률
ORR§ (95% CI)	51% (48, 55)	42% (38, 45)	52% (48, 56)	43% (39, 47)	61% (55, 66)	43% (37, 49)
완전 반응률	9%	6%	10%	6%	13%	5%
부분 반응률	42%	36%	42%	37%	48%	38%
p-값¶	<0.0001		0.0004		<0.0001
반응 지속 기간	n=405	n=331	n=322	n=263	n=169	n=117
중앙값 (월)# (95% CI)	8.0 (7.0, 9.7)	5.7 (5.5, 6.9)	8.3 (7.0, 10.9)	5.6 (5.4, 6.9)	10.9 (8.0, 13.8)	5.8 (5.3, 7.0)
범위 (월)	1.2+, 41.5+	1.3+, 34.7+	1.2+, 41.5+	1.3+, 34.2+	1.2+, 41.5+	1.4+, 31.2+

KEYNOTE-859 연구에서 치료군별 전체 생존율에 대한 Kaplan-Meier 곡선

Figure 20: KEYNOTE-859 (CPS≥1)에서 전체 생존율에 대한 Kaplan-Meier 곡선

PD-L1 CPS<1 (n=344)인 환자를 대상으로 한 탐색적 하위 그룹 분석에서 OS의 사전 지정된 중간 분석 시점에 KEYTRUDA군의 중간 OS는 12.7개월(95% CI: 11.4, 15.0)이었고 위약군은 12.2개월(95% CI: 9.5, 14.0)이었으며 HR은 0.92(95% CI: 0.73, 1.17)였습니다.

14.10 식도암

국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 식도암/위식도 접합부 암의 1차 치료

KEYNOTE-590

KEYTRUDA의 효능은 KEYNOTE-590(NCT03189719)에서 조사되었으며, 이는 수술 절제 또는 확정적인 화학 방사선 요법의 대상이 되지 않는 전이성 또는 국소 진행성 식도암 또는 위식도 접합부(GEJ 위 1~5cm에 종양 중심이 있는 종양) 암 환자 749명을 등록한 다기관, 무작위 배정, 위약 대조 시험입니다. PD-L1 상태는 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 키트를 사용하여 모든 환자의 종양 표본에서 중앙 집중적으로 결정되었습니다. 활동성 자가 면역 질환, 면역 억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자 또는 국소 진행성 또는 전이성 환경에서 이전 전신 치료를 받은 환자는 자격이 없었습니다. 무작위 배정은 종양 조직학(편평 상피 세포 암종 대 선암), 지리적 지역(아시아 대 비아시아) 및 ECOG 수행 상태(0 대 1)에 따라 계층화되었습니다.

환자는 다음 치료군 중 하나에 무작위 배정(1:1)되었습니다. 모든 연구 약물은 정맥 주입을 통해 투여되었습니다.

KEYTRUDA 200mg을 3주마다 1일에 1회 투여하고, 시스플라틴 80mg/m2를 3주마다 1일에 1회 정맥 주입하여 최대 6주기까지 투여하고, FU 800mg/m2를 3주마다 1일부터 5일까지 정맥 주입하여 최대 24개월까지 투여하거나 FU 투여에 대한 지역 표준에 따라 투여합니다.
위약을 3주마다 1일에 1회 투여하고, 시스플라틴 80mg/m2를 3주마다 1일에 1회 정맥 주입하여 최대 6주기까지 투여하고, FU 800mg/m2를 3주마다 1일부터 5일까지 정맥 주입하여 최대 24개월까지 투여하거나 FU 투여에 대한 지역 표준에 따라 투여합니다.

KEYTRUDA 또는 화학 요법 치료는 용납할 수 없는 독성 또는 질병 진행이 있을 때까지 계속되었습니다. 환자는 질병 진행이 없는 경우 최대 24개월 동안 KEYTRUDA로 치료받을 수 있습니다. 주요 효능 결과 측정은 RECIST v1.1(최대 10개의 표적 병변 및 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정됨)에 따라 연구자에 의해 평가된 OS 및 PFS였습니다. 이 연구는 편평 상피 세포 조직학, CPS ≥10 및 모든 환자를 기반으로 OS 및 PFS의 사전 지정된 분석을 수행했습니다. 추가 효능 결과 측정은 연구자에 의해 평가된 수정된 RECIST v1.1에 따라 ORR 및 DoR이었습니다.

연구 모집단 특성은 다음과 같습니다. 중간 연령은 63세(범위: 27~94), 43%가 65세 이상; 83%가 남성; 37%가 백인, 53%가 아시아인, 1%가 흑인; 40%가 ECOG PS 0, 60%가 ECOG PS 1. 91%가 M1 질환, 9%가 M0 질환. 73%가 편평 상피 세포 암종, 27%가 선암.

이 시험은 화학 요법과 병용한 KEYTRUDA로 무작위 배정된 환자의 경우 화학 요법과 비교하여 OS 및 PFS가 통계적으로 유의하게 개선되었음을 보여주었습니다.

표 84 및 그림 21은 모든 환자에 대한 KEYNOTE-590의 효능 결과를 요약합니다.

표 84: KEYNOTE-590에서 국소 진행성 절제 불가능 또는 전이성 식도암 환자의 효능 결과
종료점	KEYTRUDA 200mg 3주마다 시스플라틴 FU n=373	위약 시스플라틴 FU n=376
* 계층화된 Cox 비례 위험 모델 기반 † 계층화된 로그 순위 검정 기반 ‡ 확인된 완전 관해 또는 부분 관해 § 계층화된 Miettinen 및 Nurminen 방법 기반
OS
이벤트 수 (%)	262 (70)	309 (82)
중간값(개월) (95% CI)	12.4 (10.5, 14.0)	9.8 (8.8, 10.8)
위험 비율* (95% CI)	0.73 (0.62, 0.86)
p-값†	<0.0001
PFS
이벤트 수 (%)	297 (80)	333 (89)
중간값(개월) (95% CI)	6.3 (6.2, 6.9)	5.8 (5.0, 6.0)
위험 비율* (95% CI)	0.65 (0.55, 0.76)
p-값†	<0.0001
객관적 반응률
ORR, %‡ (95% CI)	45 (40, 50)	29 (25, 34)
Number (%) of complete responses	24 (6)	9 (2.4)
Number (%) of partial responses	144 (39)	101 (27)
p-Value§	<0.0001
반응 지속 기간
월 단위 중앙값 (범위)	8.3 (1.2+, 31.0+)	6.0 (1.5+, 25.0+)

그림 21: KEYNOTE-590에서 전체 생존에 대한 Kaplan-Meier 곡선

PD-L1 CPS ≥ 10인 환자(n=383)에서 OS에 대한 사전 지정된 공식 검사에서 KEYTRUDA군의 중앙값은 13.5개월(95% CI: 11.1, 15.6)이었고 위약군의 중앙값은 9.4개월(95% CI: 8.0, 10.7)이었으며 HR은 0.62(95% CI: 0.49, 0.78; p-값 < 0.0001)이었습니다. 탐색적 분석에서 PD-L1 CPS < 10인 환자(n=347)의 경우 KEYTRUDA군의 중앙값 OS는 10.5개월(95% CI: 9.7, 13.5)이었고 위약군의 중앙값은 10.6개월(95% CI: 8.8, 12.0)이었으며 HR은 0.86(95% CI: 0.68, 1.10)이었습니다.

이전에 치료받은 재발성 국소 진행성 또는 전이성 식도암

KEYNOTE-181

KEYTRUDA의 효능은 KEYNOTE-181(NCT02564263)에서 조사되었으며, 이는 진행성 질환에 대한 이전 전신 치료 1회 이상 후 진행된 재발성 국소 진행성 또는 전이성 식도암 환자 628명을 등록한 다기관, 무작위 배정, 공개 라벨, 활성 대조군 시험입니다. HER2/neu 양성 식도암 환자는 승인된 HER2/neu 표적 치료를 받아야 했습니다. 모든 환자는 중앙 실험실에서 PD-L1 검사를 위한 종양 검체를 확보해야 했습니다. PD-L1 상태는 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 키트를 사용하여 결정되었습니다. 스테로이드가 필요한 비감염성 폐렴 또는 현재 폐렴, 활성 자가 면역 질환 또는 면역 억제가 필요한 의학적 상태의 병력이 있는 환자는 연구 대상에서 제외되었습니다.

환자는 KEYTRUDA 200mg을 3주마다 1회 투여하거나 연구자의 선택에 따라 다음 화학 요법 요법 중 하나를 모두 정맥 주사로 투여받도록 무작위 배정(1:1)되었습니다. 팩리탁셀 80-100mg/m2를 4주마다 1주기의 1일, 8일, 15일에 투여, 도세탁셀 75mg/m2를 3주마다 1회 투여, 또는 이리노테칸 180mg/m2를 2주마다 1회 투여. 무작위 배정은 종양 조직학(식도 편평 상피 세포 암종[ESCC] 대 식도 선암[EAC]/위식도 접합부[GEJ]의 Siewert 유형 I EAC), 지리적 지역(아시아 대 비아시아)으로 계층화되었습니다. KEYTRUDA 또는 화학 요법 치료는 용납할 수 없는 독성 또는 질병 진행이 있을 때까지 계속되었습니다. KEYTRUDA에 무작위 배정된 환자는 첫 번째 RECIST v1.1(최대 10개의 표적 병변 및 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정됨)으로 정의된 질병 진행이 임상적으로 안정적인 경우 첫 번째 방사선학적 질병 진행 증거가 최소 4주 후 반복 영상으로 확인될 때까지 첫 번째 RECIST v1.1(최대 10개의 표적 병변 및 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정됨)으로 정의된 질병 진행을 넘어 계속 치료할 수 있었습니다. 질병 진행 없이 KEYTRUDA로 치료받은 환자는 최대 24개월까지 치료받을 수 있었습니다. 종양 상태 평가는 9주마다 수행되었습니다. 주요 효능 결과 측정은 다음 공동 1차 모집단에서 평가된 OS였습니다. ESCC 환자, PD-L1 CPS ≥10을 발현하는 종양이 있는 환자, 무작위 배정된 모든 환자. 추가 효능 결과 측정은 BICR에서 평가한 RECIST v1.1(최대 10개의 표적 병변 및 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정됨)에 따른 PFS, ORR 및 DoR이었습니다.

총 628명의 환자가 등록되어 KEYTRUDA(n=314) 또는 연구자의 선택 치료(n=314)에 무작위 배정되었습니다. 이 628명의 환자 중 167명(27%)은 CPS ≥10인 PD-L1을 발현하는 ESCC를 가졌습니다. 이 167명의 환자 중 85명은 KEYTRUDA에 무작위 배정되었고 82명은 연구자의 선택 치료[팩리탁셀(n=50), 도세탁셀(n=19) 또는 이리노테칸(n=13)]에 무작위 배정되었습니다. 이 167명의 환자의 기준 특성은 다음과 같습니다. 중앙값 연령은 65세(범위: 33~80), 51%가 65세 이상; 84%가 남성; 32%가 백인이고 68%가 아시아인; 38%가 ECOG PS 0이고 62%가 ECOG PS 1이었습니다. 90%가 M1 질환이고 10%가 M0 질환이었습니다. 등록 전에 99%의 환자가 백금 기반 치료를 받았고 84%가 플루오로피리미딘 치료도 받았습니다. 33%의 환자가 이전에 탁산 치료를 받았습니다.

관찰된 OS 위험 비율은 ESCC 환자의 경우 0.77(95% CI: 0.63, 0.96), PD-L1 CPS ≥10을 발현하는 종양이 있는 환자의 경우 0.70(95% CI: 0.52, 0.94), 무작위 배정된 모든 환자의 경우 0.89(95% CI: 0.75, 1.05)였습니다. ESCC 종양이 PD-L1(CPS ≥10)을 발현한 환자에 대한 추가 검토에서 KEYTRUDA에 무작위 배정된 환자는 화학 요법과 비교하여 OS가 개선된 것으로 나타났습니다. 표 85와 그림 22는 KEYNOTE-181에서 ESCC CPS ≥10 환자에 대한 주요 효능 측정값을 요약합니다.

표 85: KEYNOTE-181에서 재발성 또는 전이성 ESCC(CPS ≥10) 환자의 효능 결과
종료점	KEYTRUDA 200mg을 3주마다 1회 투여 n=85	화학 요법 n=82
* 지리적 지역(아시아 대 비아시아)으로 계층화된 Cox 회귀 모델 기반
OS
이벤트가 발생한 환자 수(%)	68 (80%)	72 (88%)
개월 단위 중앙값(95% CI)	10.3 (7.0, 13.5)	6.7 (4.8, 8.6)
위험 비율* (95% CI)	0.64 (0.46, 0.90)
PFS
이벤트가 발생한 환자 수(%)	76 (89%)	76 (93%)
개월 단위 중앙값(95% CI)	3.2 (2.1, 4.4)	2.3 (2.1, 3.4)
위험 비율* (95% CI)	0.66 (0.48, 0.92)
객관적 반응률
ORR (95% CI)	22 (14, 33)	7 (3, 15)
완전 반응 수 (%)	4 (5)	1 (1)
부분 반응 수 (%)	15 (18)	5 (6)
반응 지속 기간 중앙값 (월) (범위)	9.3 (2.1+, 18.8+)	7.7 (4.3, 16.8+)

그림 22: KEYNOTE-181 (ESCC CPS ≥10)에서 전체 생존율에 대한 Kaplan-Meier 곡선

KEYNOTE-180

KEYTRUDA의 효능은 KEYNOTE-180 (NCT02559687)에서 조사되었으며, 이는 진행성 질환에 대한 최소 2가지 이상의 이전 전신 치료를 받은 후 진행된 국소 진행성 또는 전이성 식도암 환자 121명을 등록한 다기관, 비무작위 배정, 공개 표지 시험입니다. 이전 치료 횟수를 제외하고, 적격성 기준은 KEYNOTE-181과 유사했으며 투약 요법은 동일했습니다.

주요 효능 결과 측정 항목은 BICR에서 평가한 RECIST v1.1에 따라 최대 10개의 표적 병변과 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정된 ORR 및 DoR이었습니다.

등록된 121명의 환자 중 29%(n=35)는 PD-L1 CPS ≥10을 발현하는 ESCC를 가졌습니다. 이 35명의 환자의 기준 특성은 다음과 같습니다. 중간 연령 65세(범위: 47~81), 51%가 65세 이상; 71%가 남성; 26%가 백인, 69%가 아시아인; 40%가 ECOG PS 0, 60%가 ECOG PS 1. 100%가 M1 질환을 가졌습니다.

PD-L1을 발현하는 ESCC를 가진 35명의 환자에서 ORR은 20%(95% CI: 8, 37)였습니다. 7명의 반응 환자 중 DoR은 4.2~25.1+개월이었으며, 5명(71%)의 환자가 6개월 이상의 반응을 보였고 3명(57%)의 환자가 12개월 이상의 반응을 보였습니다.

14.11 자궁경부암

FIGO 2014 Stage III-IVA 자궁경부암, 화학 방사선 요법 병용

KEYTRUDA와 CRT(시스플라틴 및 외부 방사선 치료[EBRT] 후 근접 방사선 치료[BT]) 병용의 효능은 KEYNOTE-A18(NCT04221945)에서 조사되었으며, 이는 자궁경부암에 대한 확정적인 수술, 방사선 치료 또는 전신 치료를 이전에 받지 않은 자궁경부암 환자 1060명을 등록한 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 시험입니다. FIGO 2014 Stage III-IVA(하부 질의 종양 침윤, 골반 측벽으로의 확장 또는 수신증/비기능성 신장 유무와 함께 또는 골반 인접 기관으로의 전이)를 가진 환자는 양성 또는 음성 림프절을 가진 환자 596명이었고, FIGO 2014 Stage IB2-IIB(종양 병변 >4cm 또는 자궁을 넘어 확산되었지만 골반 벽이나 질의 하부 1/3까지는 확산되지 않은 임상적으로 보이는 병변)를 가진 환자는 양성 림프절을 가진 환자 462명이었습니다. 2명의 환자가 FIGO 2014 Stage IVB 질환을 가졌습니다. 무작위 배정은 계획된 EBRT 유형(강도 변조 방사선 치료[IMRT] 또는 체적 변조 호 방사선 치료[VMAT] 대 비-IMRT 및 비-VMAT), 자궁경부암 선별 시 단계(FIGO 2014 Stage IB2-IIB 대 FIGO 2014 Stage III-IVA), 계획된 총 방사선 치료 용량(EBRT + 근접 방사선 치료 용량 <70 Gy 대 ≥70 Gy, 등가 용량[EQD2] 기준)에 따라 계층화되었습니다.

환자는 다음 두 가지 치료군 중 하나에 무작위 배정(1:1)되었습니다.

KEYTRUDA 200mg IV, 3주마다 1회(5주기)를 시스플라틴 40mg/m2 IV, 주 1회(5주기, 선택적으로 6번째 주입을 현지 관행에 따라 실시할 수 있음) 및 방사선 치료(EBRT 후 BT)와 병용하고, 그 후 KEYTRUDA 400mg IV, 6주마다 1회(15주기)
위약 IV, 3주마다 1회(5주기)를 시스플라틴 40mg/m2 IV, 주 1회(5주기, 선택적으로 6번째 주입을 현지 관행에 따라 실시할 수 있음) 및 방사선 치료(EBRT 후 BT)와 병용하고, 그 후 위약 IV, 6주마다 1회(15주기)

치료는 연구자에 의해 결정된 RECIST v1.1 정의에 따른 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 계속되었습니다.

종양 상태 평가는 CRT 완료 후 처음 2년 동안 12주마다, 3년째에는 24주마다, 그 후 매년 실시했습니다. 주요 효능 결과 측정 항목은 연구자에 의해 평가한 RECIST v1.1에 따라 최대 10개의 표적 병변과 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정되었거나 조직병리학적으로 확인된 PFS 및 OS였습니다.

FIGO 2014 Stage III-IVA 질환을 가진 596명의 환자 중 기준 특성은 다음과 같습니다. 중간 연령 52세(범위: 22~87), 17%가 65세 이상; 36%가 백인, 34%가 아시아인, 1%가 흑인; 38%가 히스패닉 또는 라틴계; 68%가 ECOG PS 0, 32%가 ECOG PS 1; 93%가 CPS ≥1; 70%가 양성 골반 및/또는 양성 복대동맥 림프절을 가졌고 30%는 양성 골반 또는 복대동맥 림프절을 가지지 않았습니다. 83%가 편평 세포 암종을 가졌고 17%가 비편평 세포 조직학을 가졌습니다. 방사선과 관련하여, 환자의 85%가 IMRT 또는 VMAT EBRT를 받았고, 중간 EQD2 용량은 87 Gy(범위: 7~114)였습니다.

이 시험은 전체 모집단에서 PFS가 통계적으로 유의미하게 개선되었음을 입증했습니다. FIGO 2014 Stage IB2-IIB 질환을 가진 462명(44%)의 환자에 대한 탐색적 하위 그룹 분석에서 PFS HR 추정치는 0.91(95% CI: 0.63, 1.31)이었으며, 이는 전체 모집단에서 PFS 개선이 주로 FIGO 2014 Stage III-IVA 질환을 가진 환자 하위 그룹에서 관찰된 결과에 기인함을 나타냅니다. OS 데이터는 PFS 분석 시점에 성숙하지 않았으며, 전체 모집단에서 사망률은 10%였습니다.

FIGO 2014 Stage III-IVA 질환을 가진 596명의 환자에 대한 탐색적 하위 그룹 분석의 효능 결과는 표 86 및 그림 23에 요약되어 있습니다.

표 86: KEYNOTE-A18의 효능 결과(FIGO 2014 Stage III-IVA 자궁경부암 환자)
종료점	KEYTRUDA 200mg, 3주마다 1회 및 400mg, 6주마다 1회 CRT 병용 n=293	위약 CRT 병용 n=303
CRT = 화학 방사선 요법 NR = 도달하지 않음
* 계층화되지 않은 Cox 비례 위험 모델 기반
연구자에 의한 PFS
이벤트가 발생한 환자 수(%)	61 (21%)	94 (31%)
중앙값 (월) (95% CI)	NR (NR, NR)	NR (18.8, NR)
12개월 PFS율 (95% CI)	81% (75, 85)	70% (64, 76)
위험비* (95% CI)	0.59 (0.43, 0.82)

그림 23: KEYNOTE-A18에서 무진행 생존에 대한 Kaplan-Meier 곡선 (FIGO 2014 3기-4기 자궁경부암 환자)

지속적, 재발성 또는 전이성 자궁경부암

KEYTRUDA와 파클리탁셀 및 시스플라틴 또는 파클리탁셀 및 카보플라틴 병용 요법의 효능은 베바시주맙 유무와 관계없이 KEYNOTE-826 (NCT03635567)에서 조사되었습니다. KEYNOTE-826은 방사선 감작제로 동시에 사용된 경우를 제외하고 화학 요법으로 치료받지 않은 지속적, 재발성 또는 1차 전이성 자궁경부암 환자 617명을 대상으로 한 다기관, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 시험입니다. 종양 PD-L1 발현 상태에 관계없이 환자가 등록되었습니다. 치료 2년 이내에 전신 요법이 필요한 자가 면역 질환이 있거나 면역 억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자는 등록할 수 없었습니다. 무작위 배정은 초기 진단 시 전이 상태, 베바시주맙 사용에 대한 연구자의 결정 및 PD-L1 상태(CPS <1 대 CPS 1~<10 대 CPS ≥10)에 따라 계층화되었습니다. 환자는 다음 두 치료 그룹 중 하나에 무작위 배정(1:1)되었습니다.

치료 그룹 1: KEYTRUDA 200mg + 베바시주맙 유무와 관계없이 화학 요법
치료 그룹 2: 위약 + 베바시주맙 유무와 관계없이 화학 요법

연구자는 무작위 배정 전에 다음 네 가지 치료 요법 중 하나를 선택했습니다.

파클리탁셀 175mg/m2 + 시스플라틴 50mg/m2
파클리탁셀 175mg/m2 + 시스플라틴 50mg/m2 + 베바시주맙 15mg/kg
파클리탁셀 175mg/m2 + 카보플라틴 AUC 5mg/mL/min
파클리탁셀 175mg/m2 + 카보플라틴 AUC 5mg/mL/min + 베바시주맙 15mg/kg

모든 연구 약물은 정맥 주입으로 투여되었습니다. 모든 연구 치료는 3주 치료 주기의 1일에 투여되었습니다. 시스플라틴은 3주 치료 주기의 2일에 투여될 수 있습니다. KEYTRUDA 치료는 RECIST v1.1 정의에 따른 질병 진행, 용납할 수 없는 독성 또는 최대 24개월까지 계속되었습니다. 환자가 임상적으로 안정적이고 연구자가 임상적 이익을 얻고 있다고 판단한 경우 RECIST 정의에 따른 질병 진행을 넘어 KEYTRUDA 투여가 허용되었습니다. 종양 상태 평가는 첫해에는 9주마다, 그 이후에는 12주마다 수행되었습니다. 주요 효능 결과 측정 항목은 RECIST v1.1에 따라 연구자가 평가한 OS 및 PFS였으며, 최대 10개의 표적 병변과 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정되었습니다. 추가 효능 결과 측정 항목은 연구자가 평가한 RECIST v1.1에 따른 ORR 및 DoR이었습니다.

등록된 617명의 환자 중 548명(89%)의 종양에서 CPS ≥1을 가진 PD-L1이 발현되었습니다. 이러한 PD-L1이 발현된 종양이 있는 548명의 등록 환자 중 273명은 베바시주맙 유무와 관계없이 KEYTRUDA와 화학 요법 병용 요법으로 무작위 배정되었고, 275명은 베바시주맙 유무와 관계없이 위약과 화학 요법 병용 요법으로 무작위 배정되었습니다. 548명의 환자 중 63%가 연구 치료의 일부로 베바시주맙을 받았습니다. 548명의 환자의 기준 특성은 다음과 같습니다. 중간 연령 51세(범위: 22~82), 16%가 65세 이상; 59% 백인, 18% 아시아인, 6% 아메리카 원주민 또는 알래스카 원주민, 1% 흑인; 37% 히스패닉 또는 라틴 아메리카인; 56% ECOG 수행 상태 0 및 43% ECOG 수행 상태 1. 75%는 편평 세포 암종, 21%는 선암종, 5%는 선편평 세포 암종이었으며, 32%의 환자는 진단 시 전이성 질환이 있었습니다. 연구 참여 시 21%의 환자는 전이성 질환만 있었고, 79%는 원격 전이 유무와 관계없이 지속적 또는 재발성 질환이 있었으며, 이 중 39%는 이전에 화학 방사선 요법만 받았고, 17%는 이전에 화학 방사선 요법과 수술을 받았습니다.

KEYTRUDA를 투여받은 환자 그룹에서 위약을 투여받은 환자 그룹에 비해 OS 및 PFS가 통계적으로 유의하게 개선되었습니다. 최종 분석 시 CPS ≥1 집단에서 354명의 사망자가 관찰되었을 때 OS 분석이 업데이트되었습니다. 표 87과 그림 24는 PD-L1(CPS ≥1)이 발현된 종양이 있는 환자에 대한 KEYNOTE-826의 주요 효능 측정 항목을 요약합니다.

표 87: KEYNOTE-826에서 지속적, 재발성 또는 전이성 자궁경부암 환자(CPS ≥1)의 효능 결과
종료점	KEYTRUDA 200mg 3주마다 및 화학 요법* 베바시주맙 유무와 관계없이 n=273	위약 및 화학 요법* 베바시주맙 유무와 관계없이 n=275
+ 지속적인 반응을 나타냅니다. NR = 도달하지 못함
* 화학 요법(파클리탁셀 및 시스플라틴 또는 파클리탁셀 및 카보플라틴) † 계층화된 Cox 비례 위험 모델 기반 ‡ p-값(단측)은 이 중간 분석에 대한 할당된 알파 0.0055(최종 분석에 대한 계획된 이벤트 수의 72%)와 비교됩니다. § p-값(단측)은 이 중간 분석에 대한 할당된 알파 0.0014(최종 분석에 대한 계획된 이벤트 수의 82%)와 비교됩니다. ¶ 반응: 확인된 완전 반응 또는 부분 반응으로서 최상의 객관적 반응
OS
이벤트가 발생한 환자 수(%)	118 (43.2)	154 (56.0)
중간값(월)(95% CI)	NR (19.8, NR)	16.3 (14.5, 19.4)
위험 비율† (95% CI)	0.64 (0.50, 0.81)
p-값‡	0.0001
업데이트된 OS
이벤트 발생 환자 수 (%)	153 (56.0%)	201 (73.1%)
중앙값 (월) (95% CI)	28.6 (22.1, 38.0)	16.5 (14.5, 20.0)
위험 비율† (95% CI)	0.60 (0.49, 0.74)
PFS
이벤트 발생 환자 수 (%)	157 (57.5)	198 (72.0)
중앙값 (월) (95% CI)	10.4 (9.7, 12.3)	8.2 (6.3, 8.5)
위험 비율† (95% CI)	0.62 (0.50, 0.77)
p-값§	< 0.0001
객관적 반응률
ORR¶ (95% CI)	68% (62, 74)	50% (44, 56)
완전 반응률	23%	13%
부분 반응률	45%	37%
반응 지속 기간
중앙값 (월) (범위)	18.0 (1.3+, 24.2+)	10.4 (1.5+, 22.0+)

그림 24: KEYNOTE-826 (CPS ≥1)에서 전체 생존율에 대한 Kaplan-Meier 곡선* ,†
* 치료군은 베바시주맙 유무에 관계없이 KEYTRUDA와 화학 요법, 또는 베바시주맙 유무에 관계없이 위약과 화학 요법을 포함합니다. † 프로토콜에서 지정한 최종 OS 분석을 기반으로 함

이전에 치료받은 재발성 또는 전이성 자궁경부암

KEYTRUDA의 효능은 KEYNOTE-158(NCT02628067)의 단일 코호트(코호트 E)에 등록된 재발성 또는 전이성 자궁경부암 환자 98명을 대상으로 한 다기관, 비무작위 배정, 공개, 다중 코호트 시험에서 조사되었습니다. 이 시험은 자가면역 질환 또는 면역 억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자를 제외했습니다. 환자는 허용할 수 없는 독성 또는 문서화된 질병 진행이 있을 때까지 3주마다 정맥 주사로 KEYTRUDA 200mg을 투여받았습니다. 초기 방사선학적 질병 진행이 있는 환자는 질병 진행이 증상이 있거나, 빠르게 진행되거나, 긴급한 개입이 필요하거나, 성능 상태 저하와 함께 발생하지 않는 한 진행 확인 중에 추가 치료를 받을 수 있습니다. 질병 진행이 없는 환자는 최대 24개월까지 치료를 받을 수 있습니다. 종양 상태 평가는 처음 12개월 동안 9주마다, 그 이후에는 12주마다 수행되었습니다. 주요 효능 결과 측정은 BICR에 의해 평가된 RECIST v1.1에 따라 ORR(최대 10개의 표적 병변 및 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정됨) 및 DoR이었습니다.

코호트 E의 98명 환자 중 77명(79%)은 CPS ≥ 1로 PD-L1을 발현하는 종양을 가지고 있었고 전이 환경에서 최소한 1라인의 화학 요법을 받았습니다. PD-L1 상태는 IHC 22C3 pharmDx 키트를 사용하여 결정되었습니다. 이러한 77명의 환자의 기준 특성은 다음과 같습니다. 중간 연령 45세(범위: 27~75세); 백인 81%, 아시아인 14%, 흑인 3%; ECOG PS 0 32%, ECOG PS 1 68%; 92%는 편평 세포 암종, 6%는 선암종, 1%는 선편평 세포 조직학; 95%는 M1 질환, 5%는 재발성 질환; 35%는 1라인, 65%는 2라인 이상의 재발성 또는 전이 환경에서 이전 치료를 받았습니다.

종양에 PD-L1 발현이 없는 환자(CPS <1)에서는 반응이 관찰되지 않았습니다. 효능 결과는 PD-L1 발현(CPS ≥1)이 있는 환자에 대한 표 88에 요약되어 있습니다.

표 88: KEYNOTE-158에서 재발성 또는 전이성 자궁경부암 환자(CPS ≥1)의 효능 결과
종점	KEYTRUDA 200mg 3주마다 n=77*
+ 지속적인 반응을 나타냅니다. NR = 도달하지 못함
* 중간 추적 관찰 기간 11.7개월(범위 0.6~22.7개월) † 독립적인 검토에 의해 반응을 보인 환자(n=11)를 기반으로 함
객관적 반응률
ORR (95% CI)	14.3% (7.4, 24.1)
완전 반응률	2.6%
부분 반응률	11.7%
반응 지속 기간
개월 단위 중간값(범위)	NR (4.1, 18.6+)†
지속 기간 ≥6개월 비율	91%

14.12 간세포암

이전에 치료받은 HCC

KEYTRUDA의 효능은 KEYNOTE-394 (NCT03062358)에서 조사되었으며, 이는 소라페닙 또는 옥살리플라틴 기반 화학 요법으로 이전에 치료받았고 국소-국소 치료를 받을 수 없거나 내성이 있는 바르셀로나 간암 클리닉(BCLC) B 또는 C기 HCC 환자를 대상으로 아시아에서 실시된 다기관, 무작위 배정, 위약 대조, 이중 맹검 시험입니다. 환자는 또한 Child-Pugh A 간 기능을 가져야 했습니다.

B형 간염 환자는 치료된 조절된 질환(HBV 바이러스 부하 <2000 IU/mL 또는 <104 copies/mL)을 가졌습니다. 치료 2년 이내에 전신 치료가 필요한 자가 면역 질환이나 면역 억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자는 자격이 없었습니다. 간성뇌병증, 주요 가지 문맥 침윤, 임상적으로 명백한 복수, 또는 최근 6개월 이내에 식도 또는 위 정맥류 출혈이 있는 환자도 자격이 없었습니다.

무작위 배정은 이전 치료: 소라페닙 대 옥살리플라틴 기반 화학 요법, 대혈관 침윤 및 원인(활성 HBV 대 기타(활성 HCV, 비감염))에 따라 계층화되었습니다. 환자는 3주마다 정맥 주사로 200mg의 펨브롤리주맙 또는 위약을 받도록 무작위 배정(2:1)되었습니다.

KEYTRUDA 치료는 BICR에 의해 결정된 RECIST v1.1 정의 질병 진행, 용납할 수 없는 독성 또는 최대 24개월까지 계속되었습니다. 종양 상태 평가는 6주마다 수행되었습니다. 주요 효능 결과 측정은 OS였습니다. 추가 효능 결과 측정은 BICR에 의해 RECIST v1.1을 사용하여 평가된 PFS, ORR 및 DoR이었으며, 최대 10개의 표적 병변과 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정되었습니다.

이 연구에는 453명의 환자가 등록되었으며, 360명(79%)이 활성 B형 간염을 가졌습니다. 활성 B형 간염 환자의 인구 특성은 다음과 같습니다. 중간 연령 52세(범위: 23~82), 65세 이상 16%; 남성 86%; 아시아인 100%; ECOG PS 0 42% 및 ECOG PS 1 58%; 90%가 이전에 소라페닙을 받았고 10%가 이전에 옥살리플라틴 기반 화학 요법을 받았습니다. 환자 특성에는 간외 질환(77%), 대혈관 침윤(10%), BCLC C기(93%) 및 B기(7%), 기준선 AFP ≥200 ng/mL(57%)가 포함되었습니다.

KEYNOTE-394는 B형 간염으로 인한 HCC 환자에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 OS가 위약에 비해 개선되었음을 보여주었습니다. 효능 결과는 표 89 및 그림 25에 요약되어 있습니다.

표 89: KEYNOTE-394에서 간세포암 환자의 효능 결과
종료점	KEYTRUDA 3주마다 200mg n=236	위약 n=124
+는 지속적인 반응을 나타냅니다.
* 사전에 지정된 최종 OS 분석 결과 † 계층화된 Cox 비례 위험 모델 기반 ‡ 사전에 지정된 중간 OS 분석 결과 § 확인된 완전 반응 또는 부분 반응 ¶ Kaplan-Meier 추정치 기반
OS*
이벤트가 발생한 환자 수(%)	172 (73)	105 (85)
중간값(월)(95% CI)	13.9 (12.5, 17.9)	13.0 (10.1, 15.6)
위험 비율† (95% CI)	0.78 (0.61, 0.99)
PFS‡
이벤트가 발생한 환자 수(%)	189 (80)	108 (87)
중간값(월)(95% CI)	2 (1.4, 2.7)	2.3 (1.4, 2.8)
위험 비율† (95% CI)	0.78 (0.61, 1.00)
객관적 반응률‡
ORR§ (95% CI)	11% (7, 16)	1.6% (0.2, 5.7)
완전 반응 수(%)	2 (0.9%)	1 (0.8%)
부분 반응 수(%)	24 (10%)	1 (0.8%)
반응 지속 기간*	n=28	n=2
중앙값 (월)¶ (범위)	23.9 (2.6+, 44.4+)	5.6 (3.0+, 5.6)

그림 25: KEYNOTE-394에서 전체 생존율에 대한 Kaplan-Meier 곡선

그림 25

14.13 담도암

KEYTRUDA와 젬시타빈 및 시스플라틴 화학요법 병용 투여의 효능은 KEYNOTE-966 (NCT04003636)에서 조사되었으며, 이는 진행성 질환 환경에서 이전 전신 치료를 받지 않은 국소 진행성 불수술 가능 또는 전이성 BTC 환자 1069명을 등록한 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 시험입니다. 2년 이내에 전신 치료가 필요한 자가면역 질환 또는 면역억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자는 참여할 수 없었습니다. 무작위 배정은 지역(아시아 대 비아시아), 국소 진행성 대 전이성, 기원 부위(담낭, 간내 또는 간외 담관암)에 따라 계층화되었습니다.

환자는 KEYTRUDA 200mg을 1일에 1회 투여하고 젬시타빈 1000mg/m2 및 시스플라틴 25mg/m2를 3주마다 1일과 8일에 투여하거나, 위약을 1일에 1회 투여하고 젬시타빈 1000mg/m2 및 시스플라틴 25mg/m2를 3주마다 1일과 8일에 투여하는 그룹으로 무작위 배정되었습니다(1:1). 연구 약물은 정맥 주입으로 투여되었습니다. 치료는 용납할 수 없는 독성 또는 질병 진행까지 계속되었습니다. 펨브롤리주맙의 경우 최대 35 사이클 또는 약 24개월 동안 치료를 계속했습니다. 젬시타빈의 경우 8 사이클을 넘어서 치료를 계속할 수 있었고, 시스플라틴의 경우 최대 8 사이클 동안 치료를 투여할 수 있었습니다.

환자가 임상적으로 안정적이고 연구자에 의해 임상적 이익을 얻고 있다고 판단되는 경우 RECIST 정의된 질병 진행을 넘어서 화학요법과 함께 KEYTRUDA를 투여하는 것이 허용되었습니다. 종양 상태 평가는 기준선에서 수행되었으며, 그 후 54주까지 6주마다, 그 이후로는 12주마다 수행되었습니다.

연구 모집단 특징은 중앙값 연령이 64세(범위: 23~85세), 47%가 65세 이상, 52%가 남성, 49%가 백인, 46%가 아시아인, 1.3%가 흑인 또는 아프리카계 미국인, 10%가 히스패닉 또는 라틴계, 46%가 ECOG PS 0, 54%가 ECOG PS 1, 31%의 환자가 B형 간염 감염 병력이 있었고, 3%가 C형 간염 감염 병력이 있었습니다.

주요 효능 결과 측정 항목은 OS였습니다. 추가 효능 결과 측정 항목은 RECIST v1.1에 따라 BICR에 의해 평가된 PFS, ORR 및 DoR이었으며, 최대 10개의 표적 병변과 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정되었습니다.

표 90과 그림 26은 KEYNOTE-966의 효능 결과를 요약합니다.

표 90: KEYNOTE-966의 효능 결과
종료점	KEYTRUDA 200mg 3주마다 와 함께 젬시타빈/시스플라틴 n=533	위약과 함께 젬시타빈/시스플라틴 n=536
NS = 유의하지 않음
* 사전 지정된 최종 OS 분석 결과 † 계층화된 Cox 비례 위험 모델 기반 ‡ 계층화된 로그 랭크 검정 기반의 단측 p-값 § 사전 지정된 최종 PFS 및 ORR 분석 결과 ¶ 확인된 완전 관해 또는 부분 관해 # 계층화된 Miettinen 및 Nurminen 분석 기반의 단측 p-값 Þ Kaplan-Meier 추정치 기반
OS*
이벤트 발생 환자 수 (%)	414 (78%)	443 (83%)
중앙값(월)(95% CI)	12.7 (11.5, 13.6)	10.9 (9.9, 11.6)
위험 비율† (95% CI)	0.83 (0.72, 0.95)
p-값‡	0.0034
PFS§
이벤트 발생 환자 수 (%)	361 (68%)	391 (73%)
중앙값(월)(95% CI)	6.5 (5.7, 6.9)	5.6 (5.1, 6.6)
위험 비율† (95% CI)	0.86 (0.75, 1.00)
p-값‡	NS
객관적 반응률§
ORR¶ (95% CI)	29% (25, 33)	29% (25, 33)
완전 관해 환자 수 (%)	11 (2.1%)	7 (1.3%)
부분 반응자 수 (%)	142 (27%)	146 (27%)
p-Value #	NS
반응 지속 기간*	n=156	n=152
중앙값(월) Þ (95% CI)	8.3 (6.9, 10.2)	6.8 (5.7, 7.1)

그림 26: KEYNOTE-966에서 전체 생존율에 대한 Kaplan-Meier 곡선

그림 26

14.14 Merkel 세포 암종

KEYTRUDA의 효능은 KEYNOTE-017(NCT02267603) 및 KEYNOTE-913(NCT03783078)에서 조사되었으며, 이는 진행성 질환에 대한 이전 전신 치료를 받지 않은 국소 진행성 또는 전이성 MCC가 있는 환자 105명을 등록한 2건의 다기관, 비무작위 배정, 공개 표지 시험입니다. 활성 자가 면역 질환이 있거나 면역 억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자는 제외되었습니다.

환자는 허용할 수 없는 독성 또는 증상이 있는 질병 진행, 빠르게 진행되는 질병, 긴급한 개입이 필요한 질병, 성능 상태 저하와 함께 발생하는 질병, 또는 반복적인 영상 검사로 최소 4주 후에 확인된 질병이 발생할 때까지 3주마다 KEYTRUDA 2 mg/kg(KEYNOTE-017) 또는 200 mg(KEYNOTE-913)을 투여받았습니다. 질병 진행이 없는 환자는 최대 24개월 동안 치료를 받았습니다.

주요 효능 결과 측정 항목은 RECIST v1.1에 따라 BICR에서 평가한 ORR 및 DoR이었습니다.

등록된 105명의 환자 중 중앙값 연령은 73세(범위: 38~91세)였으며, 79%가 65세 이상이었습니다. 62%가 남성이었고, 80%가 백인이었으며, 19%의 인종은 알 수 없거나 누락되었고, 1%가 아시아인이었습니다. 53%가 ECOG PS 0이었고, 47%가 ECOG PS 1이었습니다. 13%가 IIIB기 질환이었고, 84%가 IV기 질환이었습니다. 76%의 환자가 이전에 수술을 받았고, 51%가 이전에 방사선 치료를 받았습니다.

효능 결과는 표 91에 요약되어 있습니다.

표 91: KEYNOTE-017 및 KEYNOTE-913에서의 효능 결과
종점	KEYNOTE-017 KEYTRUDA 2 mg/kg 매 3주 n=50	KEYNOTE-913 KEYTRUDA 200 mg 또는 2 mg/kg 매 3주 n=55
+ 진행 중인 반응을 나타냅니다.
NR = 도달하지 않음
객관적 반응률
ORR (95% CI)	56% (41, 70)	49% (35, 63)
완전 반응, n (%)	12 (24%)	9 (16%)
부분 반응, n (%)	16 (32%)	18 (33%)
반응 지속 기간	n=28	n=27
중앙값 DoR(월)(범위)	NR (5.9, 34.5+)	NR (4.8, 25.4+)
6개월 이상 지속 기간 환자, n (%)	27 (96%)	25 (93%)
12개월 이상 지속 기간 환자, n (%)	15 (54%)	19 (70%)

14.15 신세포암

악시티닙으로의 1차 치료

KEYNOTE-426

KEYTRUDA와 악시티닙 병용 투여의 효능은 진행성 RCC에 대한 전신 치료를 받지 않은 861명의 환자를 대상으로 실시된 무작위 배정, 다기관, 공개 표지 시험인 KEYNOTE-426(NCT02853331)에서 조사되었습니다. 환자는 PD-L1 종양 발현 상태에 관계없이 등록되었습니다. 최근 2년 이내에 전신 면역 억제제가 필요한 활성 자가 면역 질환이 있는 환자는 등록할 수 없었습니다. 무작위 배정은 국제 전이성 RCC 데이터베이스 컨소시엄(IMDC) 위험 범주(유리한, 중간, 불리한) 및 지리적 지역(북미, 서유럽, “그 외 지역”)에 따라 계층화되었습니다.

환자는 다음 치료군 중 하나에 무작위 배정(1:1)되었습니다.

KEYTRUDA 200mg을 3주마다 정맥 주사하여 최대 24개월 동안 악시티닙 5mg을 하루 2회 경구 투여합니다. 악시티닙 5mg을 하루 2회 연속 2사이클(6주) 동안 내약성이 있는 환자는 7mg으로 증량한 후 10mg으로 증량할 수 있습니다. 독성을 관리하기 위해 악시티닙을 중단하거나 하루 2회 3mg으로 감량한 후 하루 2회 2mg으로 감량할 수 있습니다.
수니티닙 50mg을 4주 동안 하루 1회 경구 투여한 후 2주 동안 휴약합니다.

KEYTRUDA와 악시티닙으로의 치료는 RECIST v1.1 정의에 따른 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 계속되었습니다. 환자가 임상적으로 안정적이고 연구자에 의해 임상적 이익을 얻고 있다고 판단되는 경우 RECIST 정의에 따른 질병 진행 후에도 KEYTRUDA와 악시티닙 투여가 허용되었습니다. 종양 상태 평가는 기준선, 무작위 배정 후 12주, 그 후 54주까지 6주마다, 그 후 12주마다 수행되었습니다.

연구 대상 환자의 특징은 다음과 같습니다. 중간 연령 62세(범위: 26~90), 65세 이상 38%, 남성 73%, 백인 79%, 아시아인 16%, 기준선 KPS가 각각 70~80 및 90~100인 환자는 20% 및 80%, IMDC 위험 범주별 환자 분포는 유리한 31%, 중간 56%, 불리한 13%.

주요 효능 결과 측정 항목은 RECIST v1.1에 따라 BICR에서 평가한 OS 및 PFS였으며, 최대 10개의 표적 병변과 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정되었습니다. 추가적인 효능 결과 측정 항목에는 BICR에서 평가한 ORR이 포함되었습니다. KEYTRUDA와 악시티닙 병용 투여군에서 수니티닙 투여군에 비해 첫 번째 사전 지정된 중간 분석에서 OS가 통계적으로 유의하게 개선되었습니다. 이 시험에서는 PFS 및 ORR이 통계적으로 유의하게 개선되었음을 보여주었습니다. 사전 지정된 최종 분석을 위한 계획된 사망자 수를 기준으로 418명의 사망자가 관찰되었을 때 OS 분석이 업데이트되었습니다. 표 92 및 그림 27은 KEYNOTE-426의 효능 결과를 요약합니다.

표 92: KEYNOTE-426의 효능 결과
종료점	KEYTRUDA 200mg 3주마다 및 악시티닙	수니티닙
종료점	n=432	n=429
NR = 도달하지 않음
* 계층화된 Cox 비례 위험 모델 기반 † 계층화된 로그 순위 검정 기반 ‡ p-값(단측)은 이 중간 분석(최종 분석을 위한 계획된 이벤트 수의 39%)에 대한 할당된 알파 0.0001과 비교됩니다. § p-값(단측)은 이 중간 분석(최종 분석을 위한 계획된 이벤트 수의 81%)에 대한 할당된 알파 0.0013과 비교됩니다. ¶ 반응: 확인된 완전 반응 또는 부분 반응으로서 최상의 객관적 반응 # IMDC 위험군 및 지리적 지역에 따라 계층화된 Miettinen 및 Nurminen 방법 기반
OS
이벤트 발생 환자 수(%)	59 (14%)	97 (23%)
중간값(월)(95% CI)	NR (NR, NR)	NR (NR, NR)
위험 비율* (95% CI)	0.53 (0.38, 0.74)
p-값†	<0.0001‡
업데이트된 OS
이벤트 발생 환자 수(%)	193 (45%)	225 (52%)
중간값(월)(95% CI)	45.7 (43.6, NR)	40.1 (34.3, 44.2)
위험 비율* (95% CI)	0.73 (0.60, 0.88)
PFS
이벤트 발생 환자 수 (%)	183 (42%)	213 (50%)
중앙값(월)(95% CI)	15.1 (12.6, 17.7)	11.0 (8.7, 12.5)
위험 비율* (95% CI)	0.69 (0.56, 0.84)
p-값†	0.0001§
객관적 반응률
ORR¶ (95% CI)	59% (54, 64)	36% (31, 40)
완전 반응률	6%	2%
부분 반응률	53%	34%
p-값#	<0.0001

그림 27: KEYNOTE-426에서 업데이트된 전체 생존율에 대한 Kaplan-Meier 곡선

그림 27

탐색적 분석에서, IMDC 유리, 중간, 중간/불량 및 불량 위험군 환자의 OS에 대한 업데이트된 분석은 각각 1.17(95% CI: 0.76, 1.80), 0.67(95% CI: 0.52, 0.86), 0.64(95% CI: 0.52, 0.80) 및 0.51(95% CI: 0.32, 0.81)의 HR을 보였다.

렌바티닙으로 1차 치료

KEYNOTE-581

렌바티닙과 병용한 KEYTRUDA의 효능은 1차 치료 환경에서 진행성 RCC 환자 1069명을 대상으로 실시된 다기관, 공개, 무작위 임상 시험인 KEYNOTE-581(NCT02811861)에서 조사되었다. 환자는 PD-L1 종양 발현 상태에 관계없이 등록되었다. 면역억제가 필요한 활성 자가면역 질환 또는 의학적 상태가 있는 환자는 제외되었다. 무작위 배정은 지리적 지역(북미 대 서유럽 대 “세계 기타”) 및 Memorial Sloan Kettering Cancer Center(MSKCC) 예후 그룹(유리 대 중간 대 불량 위험)에 따라 계층화되었다.

환자는 다음 치료군 중 하나에 무작위 배정(1:1:1)되었다.

KEYTRUDA 200mg을 3주마다 정맥 주사하여 최대 24개월 동안 렌바티닙 20mg을 1일 1회 경구 투여.
렌바티닙 18mg을 1일 1회 경구 투여하여 에베롤리무스 5mg을 1일 1회 경구 투여.
수니티닙 50mg을 1일 1회 경구 투여하여 4주 동안 투여한 후 2주 동안 휴약.

치료는 용납할 수 없는 독성 또는 질병 진행까지 계속되었다. 환자가 임상적으로 안정적이고 연구자에 의해 임상적 이익을 얻고 있다고 판단되는 경우 RECIST 정의된 질병 진행을 넘어 렌바티닙과 함께 KEYTRUDA를 투여하는 것이 허용되었다. KEYTRUDA는 최대 24개월 동안 계속되었지만 렌바티닙 치료는 24개월을 넘어서 계속될 수 있었다. 종양 상태 평가는 기준선에서 실시한 후 8주마다 실시되었다.

연구 대상자 특징은 다음과 같다. 중간 연령 62세(범위: 29~88세), 42%가 65세 이상; 75%가 남성; 74%가 백인, 21%가 아시아인, 1%가 흑인, 2%가 기타 인종; 환자의 18%와 82%는 각각 기준선 KPS가 70~80과 90~100이었다. MSKCC 위험 범주별 환자 분포는 유리 27%, 중간 64%, 불량 9%였다. 환자의 전이가 흔한 부위는 폐(68%), 림프절(45%), 뼈(25%)였다.

주요 효능 결과 측정 항목은 RECIST v1.1에 따라 독립적인 방사선학적 검토(IRC)로 평가한 PFS와 OS였다. 추가 효능 결과 측정 항목에는 IRC로 평가한 확인된 ORR이 포함되었다. 렌바티닙과 병용한 KEYTRUDA는 수니티닙과 비교하여 PFS, OS 및 ORR에서 통계적으로 유의미한 개선을 보였다. 사전에 지정된 최종 분석을 위한 계획된 사망자 수를 기준으로 사망자 304명이 관찰되었을 때 OS 분석이 업데이트되었다. 표 93과 그림 28 및 29는 KEYNOTE-581의 효능 결과를 요약한다.

표 93: KEYNOTE-581의 효능 결과
종료점	KEYTRUDA 200mg을 3주마다 및 렌바티닙	수니티닙
종료점	n=355	n=357
종양 평가는 RECIST 1.1을 기반으로 했으며 ORR의 경우 확인된 반응만 포함됨. 데이터 마감일 = 2020년 8월 28일, OS 업데이트 마감일 = 2022년 7월 31일 CI = 신뢰 구간; NR= 미달성
* 위험 비율은 Cox 비례 위험 모델을 기반으로 함. 지리적 지역 및 MSKCC 예후 그룹에 따라 계층화됨. † 계층화된 로그 랭크 검정을 기반으로 한 양측 p-값. ‡ CMH 검정을 기반으로 한 양측 p-값.
무진행 생존 기간(PFS)
이벤트 수, n (%)	160 (45%)	205 (57%)
질병 진행	145 (41%)	196 (55%)
사망	15 (4%)	9 (3%)
월 단위 중간 PFS(95% CI)	23.9 (20.8, 27.7)	9.2 (6.0, 11.0)
위험 비율* (95% CI)	0.39 (0.32, 0.49)
p-값†	<0.0001
전반적인 생존 기간(OS)
사망자 수, n (%)	80 (23%)	101 (28%)
월 단위 중간 OS(95% CI)	NR (33.6, NR)	NR (NR, NR)
위험 비율* (95% CI)	0.66 (0.49, 0.88)
p-값†	0.0049
OS 업데이트
사망자 수, n (%)	149 (42%)	159 (45%)
중앙값 OS (월) (95% CI)	53.7 (48.7, NR)	54.3 (40.9, NR)
위험 비율* (95% CI)	0.79 (0.63, 0.99)
객관적 반응률 (확인됨)
ORR, n (%)	252 (71%)	129 (36%)
(95% CI)	(66, 76)	(31, 41)
완전 반응률	16%	4%
부분 반응률	55%	32%
p-값‡	<0.0001

그림 28: KEYNOTE-581에서 PFS에 대한 Kaplan-Meier 곡선

그림 28

그림 29: KEYNOTE-581에서 업데이트된 전체 생존율에 대한 Kaplan-Meier 곡선

그림 29

KEYNOTE-B61

KEYTRUDA와 렌바티닙 병용 요법의 효능은 KEYNOTE-B61(NCT04704219)에서 조사되었으며, 이는 1차 치료 환경에서 진행성 또는 전이성 비청세포 RCC 환자 160명을 모집한 다기관 단일군 시험입니다. 활성 자가 면역 질환이 있거나 면역 억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자는 자격이 없었습니다.

환자는 렌바티닙 20mg을 1일 1회 경구 투여와 병용하여 KEYTRUDA 400mg을 6주마다 1회 투여 받았습니다. KEYTRUDA는 최대 24개월 동안 계속 투여되었지만 렌바티닙은 24개월 이후에도 계속 투여할 수 있었습니다. 치료는 용납할 수 없는 독성 또는 질병 진행이 있을 때까지 계속되었습니다. 연구자가 임상적 이점을 얻고 있다고 판단한 경우 RECIST 정의 질병 진행 후에도 KEYTRUDA와 렌바티닙 병용 투여가 허용되었습니다.

치료받은 158명의 환자 중 기준선 특징은 다음과 같습니다. 중앙값 연령 60세(범위: 24~87세); 남성 71%; 백인 86%, 아시아인 8%, 흑인 3%; 히스패닉 또는 라틴계 <1%; 기준선 KPS가 각각 70~80 및 90~100인 환자는 22% 및 78%; 조직학적 아형은 유두형 59%, 크로모포브 18%, 전좌 4%, 수질 1%, 분류되지 않음 13%, 기타 6%; IMDC 위험 범주별 환자 분포는 유리한 35%, 중간 54%, 불량 10%. 환자의 주요 전이 부위는 림프절(65%), 폐(35%), 뼈(30%), 간(21%)이었습니다.

주요 효능 결과 측정은 RECIST 1.1을 사용한 BICR로 평가한 ORR이었습니다. 추가 효능 결과 측정에는 RECIST 1.1을 사용한 BICR로 평가한 DOR이 포함되었습니다. 효능 결과는 표 94에 요약되어 있습니다.

표 94: KEYNOTE-B61에서의 효능 결과
종점	KEYTRUDA 400mg 6주마다 1회 및 렌바티닙 n=158
CI = 신뢰 구간 +는 지속적인 반응을 나타냅니다.
* Kaplan-Meier 추정치 기반
객관적 반응률 (확인됨)
ORR (95% CI)	51% (43, 59)
완전 반응	8%
부분 반응	42%
반응 지속 기간*
중앙값 (월) (범위)	19.5 (1.5+, 23.5+)

RCC 보조 치료 (KEYNOTE‑564)

KEYTRUDA의 효능은 KEYNOTE-564 (NCT03142334)에서 RCC의 보조 요법으로 조사되었으며, 이는 중간-고위험 또는 고위험의 RCC 재발 위험이 있는 환자 또는 M1 질병 없음(NED)이 있는 환자 994명을 대상으로 한 다기관, 무작위(1:1), 이중맹검, 위약 대조 시험입니다. 중간-고위험 범주에는 다음이 포함됩니다. 4등급 또는 육종성 특징이 있는 pT2; pT3, 임의 등급, 림프절 관여 없음(N0) 또는 원격 전이 없음(M0). 고위험 범주에는 다음이 포함됩니다. pT4, 임의 등급 N0 및 M0; 임의 pT, 임의 등급, 림프절 관여 및 M0. M1 NED 범주에는 원발 및 전이 병변을 완전히 절제한 전이성 질환이 있는 환자가 포함되었습니다. 환자는 스크리닝 시점으로부터 4주 이상 전에 음성 수술 마진을 가진 부분 신장 보호 또는 근치적 완전 신장 절제술(및 M1 NED 참가자의 고형, 고립된 연조직 전이 병변(들)의 완전 절제)을 받아야 합니다. 환자는 진행된 RCC에 대한 이전 전신 치료를 받은 경우 시험에서 제외되었습니다. 활성 자가 면역 질환 또는 면역 억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자도 부적격했습니다. 환자는 질병 재발 또는 용납할 수 없는 독성이 발생할 때까지 최대 1년 동안 3주마다 정맥 주사로 KEYTRUDA 200mg 또는 위약을 무작위로 배정받았습니다. 무작위 배정은 전이 상태(M0, M1 NED)에 따라 계층화되었으며, M0 그룹은 ECOG PS(0,1) 및 지리적 지역(미국, 미국 외)에 따라 추가로 계층화되었습니다.

연구 모집단 특징은 다음과 같습니다. 중간 연령 60세(범위: 25~84), 33%가 65세 이상; 71%가 남성; 75%가 백인, 14%가 아시아인, 9%가 알 수 없음, 1%가 흑인 또는 아프리카계 미국인, 1%가 아메리카 원주민 또는 알래스카 원주민, 1%가 다인종; 13%가 히스패닉 또는 라틴계, 78%가 히스패닉 또는 라틴계가 아님, 8%가 알 수 없음; 그리고 85%가 ECOG PS 0, 15%가 ECOG PS 1. 등록된 환자의 94%가 N0 질환을 가졌습니다. 11%가 육종성 특징을 가졌습니다. 86%가 중간-고위험이었습니다. 8%가 고위험이었습니다. 그리고 6%가 M1 NED였습니다. 환자의 92%가 근치적 신장 절제술을 받았고, 8%가 부분 신장 절제술을 받았습니다.

주요 효능 결과 측정은 연구자 평가 질병 무사 생존율(DFS)로, 재발, 전이 또는 사망까지의 시간으로 정의되었습니다. 추가 결과 측정은 OS였습니다. DFS 및 OS의 통계적으로 유의미한 개선은 KEYTRUDA군에 무작위 배정된 환자에서 위약과 비교하여 사전 지정된 중간 분석에서 입증되었습니다. 효능 결과는 표 95 및 그림 30 및 31에 요약되어 있습니다.

표 95: KEYNOTE-564의 효능 결과
종점	KEYTRUDA 200mg 3주마다 n=496	위약 n=498
NR = 도달하지 못함
* 계층화된 Cox 비례 위험 모델 기반 † 계층화된 로그 랭크 검정 기반 ‡ p-값(단측)은 0.0114의 경계와 비교됩니다. § p-값(단측)은 0.0072의 경계와 비교됩니다.
DFS
이벤트가 있는 환자 수(%)	109 (22%)	151 (30%)
월 단위 중간값(95% CI)	NR	NR
위험 비율* (95% CI)	0.68 (0.53, 0.87)
p-값†	0.0010‡
24개월 DFS 비율(95% CI)	77% (73, 81)	68% (64, 72)
OS
이벤트가 있는 환자 수(%)	55 (11%)	86 (17%)
월 단위 중간값(95% CI)	NR (NR, NR)	NR (NR, NR)
위험 비율* (95% CI)	0.62 (0.44, 0.87)
p-값†	0.0024§
48개월 OS 비율(95% CI)	91% (88, 93)	86% (83, 89)

그림 30: KEYNOTE-564의 질병 무사 생존율에 대한 Kaplan-Meier 곡선

그림 30

KEYNOTE-564에서 전체 생존율에 대한 Kaplan-Meier 곡선 (그림 31)

그림 31

14.16 자궁내막암

1차 진행성 또는 재발성 자궁내막암 치료를 위한 팍리탁셀 및 카보플라틴과의 병용 요법

KEYTRUDA의 팍리탁셀 및 카보플라틴과의 병용 요법 효능은 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자 810명을 대상으로 한 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 시험인 KEYNOTE-868/NRG-GY018 (NCT03914612)에서 조사되었습니다. 연구 설계에는 MMR 상태를 기반으로 한 두 개의 별도 코호트가 포함되었습니다. 222명(27%)의 환자가 dMMR 코호트에 있었고, 588명(73%)의 환자가 pMMR 코호트에 있었습니다. 이 시험에는 측정 가능한 III기, 측정 가능한 IVA기, IVB기 또는 재발성 자궁내막암(측정 가능한 질환 유무와 관계없이)이 등록되었습니다. 이전에 전신 치료를 받지 않았거나 보조 설정에서 이전 화학 요법을 받은 환자가 적격했습니다. 이전에 보조 화학 요법을 받은 환자는 화학 요법 무료 간격이 최소 12개월인 경우에만 적격했습니다. 자궁내막 육종(카르시노육종 포함)이 있는 환자 또는 활성 자가 면역 질환이 있거나 면역 억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자는 적격하지 않았습니다. 무작위 배정은 MMR 상태, ECOG PS(0 또는 1 대 2) 및 이전 보조 화학 요법에 따라 계층화되었습니다.

환자는 다음 치료군 중 하나에 무작위 배정(1:1)되었습니다.

KEYTRUDA 200mg을 3주마다 1회, 팍리탁셀 175mg/m2 및 카보플라틴 AUC 5mg/mL/min을 6주기 동안 투여한 후, KEYTRUDA 400mg을 6주마다 1회 최대 14주기 동안 투여합니다.
위약을 3주마다 1회, 팍리탁셀 175mg/m2 및 카보플라틴 AUC 5mg/mL/min을 6주기 동안 투여한 후, 위약을 6주마다 1회 최대 14주기 동안 투여합니다.

모든 연구 약물은 각 치료 주기의 1일에 정맥 주입으로 투여되었습니다. 치료는 질병 진행, 용납할 수 없는 독성 또는 최대 20주기(약 24개월)까지 계속되었습니다. 6주기 완료 시 RECIST 정의에 따른 안정적인 질환 또는 부분 반응을 보인 측정 가능한 질환이 있는 환자는 연구자에 의해 결정된 최대 10주기 동안 KEYTRUDA 또는 위약과 함께 팍리탁셀 및 카보플라틴을 계속 투여받을 수 있었습니다. 종양 상태 평가는 처음 9개월 동안 9주마다, 그 이후로는 12주마다 수행되었습니다. 주요 효능 결과 측정은 RECIST 1.1에 따라 연구자에 의해 평가된 PFS였습니다. 추가 효능 결과 측정은 OS였습니다.

dMMR 인구 특성은 다음과 같습니다. 중간 연령은 66세(범위: 37~86세), 65세 이상 55%, 백인 79%, 흑인 9%, 아시아인 3%, 히스패닉 또는 라틴 아메리카인 5%, ECOG PS 0 64%, ECOG PS 1 33%, ECOG PS 2 3%, 재발성 질환 61%, 1차 또는 지속성 질환 39%, 이전 보조 화학 요법을 받은 환자 5%, 이전 방사선 치료를 받은 환자 43%. 조직학적 아형은 자궁내막샘암(81%), 비특정 선암(11%), 장액암(2%), 기타(6%)였습니다.

pMMR 인구 특성은 다음과 같습니다. 중간 연령은 66세(범위: 29~94세), 65세 이상 54%, 백인 72%, 흑인 16%, 아시아인 5%, 히스패닉 또는 라틴 아메리카인 6%, ECOG PS 0 67%, ECOG PS 1 30%, ECOG PS 2 3%, 재발성 질환 56%, 1차 또는 지속성 질환 44%, 이전 보조 화학 요법을 받은 환자 26%, 이전 방사선 치료를 받은 환자 41%. 조직학적 아형은 자궁내막샘암(52%), 장액암(26%), 비특정 선암(10%), 투명 세포암(7%), 기타(5%)였습니다.

이 시험은 dMMR 및 pMMR 인구 모두에서 팍리탁셀 및 카보플라틴과 함께 KEYTRUDA를 무작위 배정한 환자의 PFS가 팍리탁셀 및 카보플라틴과 함께 위약을 투여한 환자보다 통계적으로 유의하게 개선되었음을 보여주었습니다. 표 96과 그림 32 및 33은 MMR 상태별 KEYNOTE-868의 효능 결과를 요약합니다. PFS 분석 시점에서 OS 데이터는 dMMR 인구에서 12% 사망, pMMR 인구에서 17% 사망으로 성숙하지 않았습니다.

표 96: KEYNOTE-868의 효능 결과
종료점	dMMR 인구		pMMR 인구
종료점	KEYTRUDA 팍리탁셀 및 카보플라틴과 함께 n=110	위약 팍리탁셀 및 카보플라틴과 함께 n=112	KEYTRUDA 팍리탁셀 및 카보플라틴과 함께 n=294	위약 팍리탁셀 및 카보플라틴과 함께 n=294
NR = 도달하지 않음
* 임시 PFS 분석 기반; 임시 분석의 정보 분수는 dMMR의 경우 49%, pMMR의 경우 55%였습니다. † 계층화된 Cox 비례 위험 모델 기반 ‡ 계층화된 로그 랭크 검정 기반
PFS*
이벤트가 있는 환자 수(%)	26 (24%)	57 (51%)	91 (31%)	124 (42%)
중간값(월)(95% CI)	NR (30.7, NR)	6.5 (6.4, 8.7)	11.1 (8.7, 13.5)	8.5 (7.2, 8.8)
위험 비율† (95% CI)	0.30 (0.19, 0.48)		0.60 (0.46, 0.78)
p-값‡	<0.0001		<0.0001

그림 32: KEYNOTE-868 (dMMR 집단)에서 무진행 생존에 대한 Kaplan-Meier 곡선

그림 32

그림 33: KEYNOTE-868 (pMMR 집단)에서 무진행 생존에 대한 Kaplan-Meier 곡선

그림 33

pMMR 또는 MSI-H가 아닌 진행성 자궁내막암 치료를 위한 렌바티닙과 병용

렌바티닙과 병용한 KEYTRUDA의 효능은 KEYNOTE-775 (NCT03517449)에서 조사되었으며, 이는 신보조 및 보조 설정을 포함한 모든 설정에서 적어도 1회 이상의 백금 기반 화학 요법 요법을 이전에 받은 진행성 자궁내막암 환자 827명을 등록한 다기관, 공개 라벨, 무작위 배정, 활성 대조군 시험입니다. 자궁내막 육종(육종암 포함) 환자 또는 활성 자가 면역 질환이 있거나 면역 억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자는 자격이 없습니다. pMMR(VENTANA MMR RxDx Panel 검사 사용) 또는 MSI-H가 아닌 자궁내막암 환자는 ECOG 수행 상태, 지리적 지역 및 골반 방사선 치료 병력에 따라 계층화되었습니다. 환자는 다음 치료군 중 하나에 무작위 배정(1:1)되었습니다.

KEYTRUDA 200mg을 3주마다 정맥 주사로 렌바티닙 20mg을 1일 1회 경구 투여와 병용합니다.
조사자의 선택, 3주마다 독소루비신 60mg/m2 또는 3주 투여/1주 휴식으로 매주 파클리탁셀 80mg/m2를 투여합니다.

KEYTRUDA와 렌바티닙으로 인한 치료는 BICR에 의해 확인된 RECIST v1.1 정의 질병 진행, 용납할 수 없는 독성 또는 KEYTRUDA의 경우 최대 24개월까지 계속되었습니다. 치료 담당 의사가 환자가 임상적 이점을 얻고 있다고 판단하고 치료가 용납되는 경우 RECIST v1.1 정의 질병 진행을 넘어 치료가 허용되었습니다. 종양 상태 평가는 8주마다 수행되었습니다. 주요 효능 결과 측정은 RECIST v1.1에 따라 BICR에 의해 평가된 OS 및 PFS였으며, 최대 10개의 표적 병변과 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정되었습니다. 추가 효능 결과 측정에는 BICR에 의해 평가된 ORR 및 DoR이 포함되었습니다.

697명의 pMMR 환자 중 346명의 환자가 렌바티닙과 병용한 KEYTRUDA에 무작위 배정되었고, 351명의 환자가 독소루비신(n=254) 또는 파클리탁셀(n=97)의 조사자 선택에 무작위 배정되었습니다. pMMR 인구 특성은 다음과 같습니다. 중간 연령 65세(범위: 30~86), 65세 이상 52%, 백인 62%, 아시아인 22%, 흑인 3%, ECOG PS 0 60%, ECOG PS 1 40%. 조직학적 아형은 자궁내막양암(55%), 장액암(30%), 투명 세포암(7%), 혼합형(4%), 기타(3%)였습니다. 이러한 697명의 환자 모두 자궁내막암에 대한 이전 전신 치료를 받았습니다. 67%는 1회, 30%는 2회, 3%는 3회 이상의 이전 전신 치료를 받았습니다. 환자의 37%는 이전 신보조 또는 보조 치료만 받았습니다.

pMMR 또는 MSI-H가 아닌 환자에 대한 효능 결과는 표 97과 그림 34 및 35에 요약되어 있습니다.

표 97: KEYNOTE-775의 효능 결과
	자궁내막암(pMMR 또는 MSI-H가 아님)
종료점	KEYTRUDA 200mg을 3주마다 렌바티닙과 병용 n=346	독소루비신 또는 파클리탁셀 n=351
* 계층화된 Cox 회귀 모델 기반 † 계층화된 로그 랭크 검정 기반 ‡ 반응: 확인된 완전 반응 또는 부분 반응으로서 최상의 객관적 반응 § ECOG 수행 상태, 지리적 지역 및 골반 방사선 치료 병력에 따라 계층화된 Miettinen 및 Nurminen 방법 기반
OS
이벤트가 발생한 환자 수(%)	165 (48%)	203 (58%)
월 단위 중간값(95% CI)	17.4 (14.2, 19.9)	12.0 (10.8, 13.3)
위험 비율* (95% CI)	0.68 (0.56, 0.84)
p-값†	0.0001
PFS
이벤트가 발생한 환자 수(%)	247 (71%)	238 (68%)
월 단위 중간값(95% CI)	6.6 (5.6, 7.4)	3.8 (3.6, 5.0)
위험 비율* (95% CI)	0.60 (0.50, 0.72)
p-값†	<0.0001
객관적 반응률
ORR‡ (95% CI)	30% (26, 36)	15% (12, 19)
완전 반응률	5%	3%
부분 반응률	25%	13%
p-Value§	<0.0001
반응 지속 기간	n=105	n=53
중앙값 (월)(범위)	9.2 (1.6+, 23.7+)	5.7 (0.0+, 24.2+)

그림 34: KEYNOTE-775에서 전체 생존율에 대한 Kaplan-Meier 곡선 (pMMR 또는 MSI-H 아님)

그림 34

그림 35: KEYNOTE-775에서 무진행 생존율에 대한 Kaplan-Meier 곡선 (pMMR 또는 MSI-H 아님)

그림 35

진행성 MSI-H 또는 dMMR 자궁내막암 치료를 위한 단독 요법으로서

KEYTRUDA의 효능은 KEYNOTE-158 (NCT02628067)에서 조사되었으며, 이는 다기관, 비무작위, 공개, 다코호트 시험입니다. 이 시험에는 KEYTRUDA를 최소 1회 투여받은 절제 불가능하거나 전이성 MSI-H 또는 dMMR 자궁내막암 환자 90명이 코호트 D와 K에 등록되었습니다. MSI 또는 MMR 종양 상태는 각각 중합효소 연쇄 반응(PCR) 또는 면역조직화학(IHC)을 사용하여 결정되었습니다. 자가 면역 질환이 있거나 면역 억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자는 적격하지 않았습니다. 환자는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 또는 질병 진행이 확인될 때까지 3주마다 200mg의 KEYTRUDA를 정맥 주사로 투여받았습니다. 질병 진행 없이 KEYTRUDA로 치료받은 환자는 최대 24개월까지 치료를 받을 수 있었습니다. 종양 상태 평가는 처음 12개월 동안 9주마다, 그 이후에는 12주마다 수행되었습니다. 주요 효능 결과 측정 항목은 RECIST v1.1에 따라 BICR에 의해 평가된 ORR과 DoR이었으며, 최대 10개의 표적 병변과 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정되었습니다.

평가된 90명의 환자 중 기준선 특징은 다음과 같습니다. 중앙값 연령 64세(범위: 42~86); 백인 83%, 아시아인 8%, 흑인 3%; 히스패닉 또는 라틴 아메리카인 12%; ECOG PS 0 39%, ECOG PS 1 61%; 연구 참여 시 96%가 M1 질병, 4%가 M0 질병; 51%가 1개, 48%가 2개 이상의 이전 치료를 받았습니다. 9명의 환자는 보조 요법만 받았고 1명의 환자는 연구에 참여하기 전에 신보조 요법과 보조 요법만 받았습니다.

효능 결과는 표 98에 요약되어 있습니다.

표 98: KEYNOTE-158에서 진행성 MSI-H 또는 dMMR 자궁내막암 환자의 효능 결과
종료점	KEYTRUDA n=90*
+ 지속적인 반응을 나타냅니다. NR = 달성되지 않음
* 중앙값 추적 기간 16.0개월(범위 0.5~62.1개월)
객관적 반응률
ORR (95% CI)	46% (35, 56)
완전 반응률	12%
부분 반응률	33%
반응 지속 기간	n=41
중앙값 (월)(범위)	NR (2.9, 55.7+)
지속 기간 ≥12개월 비율	68%
지속 기간 ≥24개월 비율	44%

14.17 종양 돌연변이 부담이 높은 암

KEYTRUDA의 효능은 다양한 이전에 치료받은 절제 불가능하거나 전이성 고형 종양이 있는 환자 10개 코호트(A~J)에 대한 전향적 계획 후 후향적 분석에서 조사되었으며, 이 환자들은 다기관, 비무작위 배정, 공개 표지 시험인 KEYNOTE-158(NCT02628067)에 등록되었습니다. 이 시험은 이전에 항-PD-1 또는 기타 면역 조절 단클론 항체를 투여받았거나, 자가 면역 질환이 있거나, 면역 억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자를 제외했습니다. 환자는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 또는 질병 진행이 확인될 때까지 3주마다 정맥 주사로 KEYTRUDA 200mg을 투여받았습니다. 종양 상태 평가는 처음 12개월 동안 9주마다, 그 이후로는 12주마다 수행되었습니다.

통계 분석 계획은 FoundationOne CDx 검사를 사용하여 메가베이스당 ≥10 및 ≥13 돌연변이를 TMB를 평가하기 위한 절단점으로 사전에 지정했습니다. TMB 검사는 임상 결과에 대해 눈가림되었습니다. 주요 효능 결과 측정은 RECIST v1.1에 따라 BICR에 의해 평가된 KEYTRUDA를 최소한 1회 투여받은 환자의 ORR 및 DoR이었으며, 최대 10개의 표적 병변과 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정되었습니다.

KEYNOTE-158에서 1050명의 환자가 효능 분석 모집단에 포함되었습니다. TMB는 프로토콜에 지정된 검사 요구 사항에 따라 검사할 충분한 조직이 있는 790명의 환자 하위 집단에서 분석되었습니다. 790명의 환자 중 102명(13%)은 메가베이스당 TMB ≥10 돌연변이로 정의된 TMB-H로 확인된 종양을 가졌습니다. TMB-H 진행성 고형 종양이 있는 102명의 환자 중 연구 모집단 특징은 다음과 같습니다. 중간 연령 61세(범위: 27~80), 34%가 65세 이상; 34%가 남성; 81%가 백인; 41%가 ECOG PS 0, 58%가 ECOG PS 1. 환자의 56%는 2개 이상의 이전 치료 라인을 받았습니다.

효능 결과는 표 99 및 100에 요약되어 있습니다.

표 99: KEYNOTE-158에서 TMB-H 암 환자에 대한 효능 결과
종료점	KEYTRUDA 3주마다 200mg
	TMB ≥10 mut/Mb n=102*	TMB ≥13 mut/Mb n=70
+ 지속적인 반응을 나타냅니다. NR = 도달하지 못함
* 중간 추적 관찰 기간 11.1개월 † 검열된 데이터에 대한 제품 한계(Kaplan-Meier) 방법에서
객관적 반응률
ORR (95% CI)	29% (21, 39)	37% (26, 50)
완전 반응률	4%	3%
부분 반응률	25%	34%
반응 지속 기간	n=30	n=26
개월 단위 중간값(범위)†	NR (2.2+, 34.8+)	NR (2.2+, 34.8+)
≥12개월 지속 기간 비율	57%	58%
≥24개월 지속 기간 비율	50%	50%

표 100: 종양 유형별 반응 (TMB ≥10 mut/Mb)
		객관적 반응률		반응 지속 기간 범위
	N	n (%)	95% CI	(개월)
CR = 완전 반응 PR = 부분 반응 SD = 안정적인 질병 PD = 진행성 질병
* 담관암 코호트에서 TMB-H 환자는 확인되지 않았습니다.
전반적*	102	30 (29%)	(21%, 39%)	(2.2+, 34.8+)
소세포 폐암	34	10 (29%)	(15%, 47%)	(4.1, 32.5+)
자궁경부암	16	5 (31%)	(11%, 59%)	(3.7+, 34.8+)
자궁내막암	15	7 (47%)	(21%, 73%)	(8.4+, 33.9+)
항문암	14	1 (7%)	(0.2%, 34%)	18.8+
외음암	12	2 (17%)	(2%, 48%)	(8.8, 11.0)
신경내분비암	5	2 (40%)	(5%, 85%)	(2.2+, 32.6+)
타액선암	3	PR, SD, PD		31.3+
갑상선암	2	CR, CR		(8.2, 33.2+)
중피종암	1	PD

KEYNOTE-158에 등록된 암 환자 32명 중 TMB ≥10 mut/Mb 및 <13 mut/Mb인 환자를 대상으로 한 탐색적 분석에서 ORR은 13%(95% CI: 4%, 29%)였으며, 여기에는 완전 관해 2건과 부분 관해 2건이 포함되었습니다.

14.18 피부 편평 세포 암종

KEYTRUDA의 효능은 다기관, 다군, 비무작위 배정, 공개 표지 시험인 KEYNOTE-629(NCT03284424)에 등록된 재발성 또는 전이성 cSCC 또는 국소 진행성 cSCC 환자에서 조사되었습니다. 이 시험은 자가 면역 질환 또는 면역 억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자를 제외했습니다.

환자는 문서화된 질병 진행, 용납할 수 없는 독성 또는 최대 24개월까지 3주마다 정맥 주사로 KEYTRUDA 200mg을 투여받았습니다. 초기 방사선학적 질병 진행이 있는 환자는 질병 진행이 증상이 있거나, 빠르게 진행되거나, 긴급한 개입이 필요하거나, 성능 상태 저하와 함께 발생하지 않는 한 진행 확인 중에 KEYTRUDA를 추가로 투여받을 수 있습니다.

종양 상태 평가는 첫해에는 6주마다, 둘째 해에는 9주마다 수행되었습니다. 주요 효능 결과 측정은 RECIST v1.1에 따라 BICR에 의해 평가된 ORR 및 DoR이었으며, 최대 10개의 표적 병변과 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정되었습니다.

재발성 또는 전이성 cSCC로 치료받은 105명의 환자 중 연구 모집단 특징은 다음과 같습니다. 중간 연령 72세(범위: 29~95), 71%가 65세 이상; 76%가 남성; 71%가 백인, 25%가 인종 불명; 34%가 ECOG PS 0, 66%가 ECOG PS 1. 환자의 45%는 국소 재발만 있는 cSCC, 24%는 전이만 있는 cSCC, 31%는 국소 재발 및 전이성 cSCC를 모두 가졌습니다. 87%는 1개 이상의 이전 치료를 받았고, 74%는 이전 방사선 치료를 받았습니다.

국소 진행성 cSCC로 치료받은 54명의 환자 중 연구 모집단 특징은 다음과 같습니다. 중간 연령 76세(범위: 35~95), 80%가 65세 이상; 72%가 남성; 83%가 백인, 13%가 인종 불명; 41%가 ECOG PS 0, 59%가 ECOG PS 1. 22%는 1개 이상의 이전 치료를 받았고, 63%는 이전 방사선 치료를 받았습니다.

효능 결과는 표 101에 요약되어 있습니다.

표 101: KEYNOTE-629의 효능 결과
종점	KEYTRUDA 재발성 또는 전이성 cSCC n=105	KEYTRUDA 국소 진행성 cSCC n=54
+는 진행 중인 반응을 나타냅니다.
* 중간 추적 관찰 시간: 재발성 또는 전이성 cSCC: 23.8개월; 국소 진행성 cSCC: 13.4개월
객관적 반응률
ORR (95% CI)	35% (26, 45)	50% (36, 64)
완전 관해율	11%	17%
부분 관해율	25%	33%
반응 지속 기간*	n=37	n=27
중간값(개월)(범위)	NR (2.7, 30.4+)	NR (1.0+, 17.2+)
6개월 이상 지속 기간 비율	76%	81%
12개월 이상 지속 기간 비율	68%	37%

14.19 삼중음성 유방암

고위험 초기 단계 TNBC의 신보조 및 보조 치료

KEYTRUDA와 신보조 화학요법 병용 후 수술 및 KEYTRUDA 단독 요법으로 지속적인 보조 치료의 효능은 KEYNOTE-522(NCT03036488)에서 조사되었으며, 이는 새로 진단된 이전에 치료받지 않은 고위험 초기 단계 TNBC(종양 크기 >1cm이지만 ≤2cm 직경으로 림프절이 관여하거나 종양 크기 >2cm 직경으로 림프절 관여 여부와 관계없이) 환자 1174명을 대상으로 실시된 무작위(2:1), 다기관, 이중맹검, 위약 대조 시험입니다. 환자는 종양 PD-L1 발현 여부와 관계없이 등록되었습니다. 치료 2년 이내에 전신 치료가 필요한 활성 자가면역 질환이 있거나 면역 억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자는 제외되었습니다. 무작위 배정은 림프절 상태(양성 대 음성), 종양 크기(T1/T2 대 T3/T4), 카보플라틴 선택(3주마다 투여 대 매주 투여)으로 계층화되었습니다.

환자는 다음 두 가지 치료군 중 하나에 무작위 배정(2:1)되었습니다. 모든 연구 약물은 정맥 주사로 투여되었습니다.

군 1:
- 치료 요법 1-4주기의 1일에 3주마다 KEYTRUDA 200mg을 4주기 전처치 투여, 다음과 병용:
  - 카보플라틴
    - 치료 요법 1-4주기의 1일에 3주마다 AUC 5mg/mL/min
      -또는-
    - 치료 요법 1-4주기의 1, 8, 15일에 매주 AUC 1.5mg/mL/min
      -그리고-
  - 치료 요법 1-4주기의 1, 8, 15일에 매주 팩리탁셀 80mg/m2
- 치료 요법 5-8주기의 1일에 3주마다 KEYTRUDA 200mg을 4주기 추가 전처치 투여, 다음과 병용:
  - 치료 요법 5-8주기의 1일에 3주마다 독소루비신 60mg/m2 -또는- 에피루비신 90mg/m2 -그리고-
  - 치료 요법 5-8주기의 1일에 3주마다 시클로포스파마이드 600mg/m2
- 수술 후 KEYTRUDA 200mg을 3주마다 9주기 투여했습니다.
군 2:
- 치료 요법 1-4주기의 1일에 3주마다 위약을 4주기 전처치 투여, 다음과 병용:
  - 카보플라틴
    - 치료 요법 1-4주기의 1일에 3주마다 AUC 5mg/mL/min
      -또는-
    - 치료 요법 1-4주기의 1, 8, 15일에 매주 AUC 1.5mg/mL/min
      -그리고-
  - 치료 요법 1-4주기의 1, 8, 15일에 매주 팩리탁셀 80mg/m2
- 치료 요법 5-8주기의 1일에 3주마다 위약을 4주기 전처치 투여, 다음과 병용:
  - 치료 요법 5-8주기의 1일에 3주마다 독소루비신 60mg/m2 -또는- 에피루비신 90mg/m2 -그리고-
  - 치료 요법 5-8주기의 1일에 3주마다 시클로포스파마이드 600mg/m2
- 수술 후 위약을 3주마다 9주기 투여했습니다.

주요 효능 결과는 pCR 비율과 EFS였습니다. pCR은 유방과 림프절에서 침윤성 암이 없는 것(ypT0/Tis ypN0)으로 정의되었으며, 최종 수술 시 맹검된 현지 병리학자에 의해 평가되었습니다. EFS는 무작위 배정부터 다음 이벤트 중 하나가 처음 발생할 때까지의 시간으로 정의되었습니다. 확정 수술을 방해하는 질병 진행, 국소 또는 원격 재발, 제2의 원발암 또는 모든 원인으로 인한 사망. 추가 효능 결과는 전체 생존율(OS)이었습니다.

연구 모집단 특성은 다음과 같습니다. 중간 연령 49세(범위: 22~80), 11%가 65세 이상; 99.9% 여성; 64% 백인, 20% 아시아인, 4.5% 흑인, 1.8% 아메리카 원주민 또는 알래스카 원주민; 87% ECOG PS 0, 13% ECOG PS 1; 56%는 폐경 전 상태, 44%는 폐경 후 상태; 7%는 원발 종양 1(T1), 68% T2, 19% T3, 7% T4; 49%는 림프절 관여 0(N0), 40% N1, 11% N2, 0.2% N3; 환자의 75%는 전체적으로 II기, 25%는 III기였습니다.

표 102와 그림 36은 KEYNOTE-522의 효능 결과를 요약합니다. OS의 프로토콜 사전 지정 IA4 중간 분석에서 OS 데이터는 최종 분석에 필요한 이벤트의 45%가 발생하여 성숙하지 않았습니다.

표 102: KEYNOTE-522의 효능 결과
종료점	KEYTRUDA 200mg을 3주마다 화학요법/KEYTRUDA와 병용 n=784	위약 화학요법/위약과 병용 n=390
* 전체 의도적 치료 모집단 n=1174명을 기반으로 함 † n=602명의 환자를 대상으로 사전 지정된 pCR 중간 분석을 기반으로 하며, pCR 비율 차이는 통계적으로 유의미했습니다(유의 수준 0.003에 비해 p=0.00055). ‡ 림프절 상태, 종양 크기, 카보플라틴 선택으로 계층화된 Miettinen 및 Nurminen 방법을 기반으로 함 § 계층화된 Cox 회귀 모델을 기반으로 함 ¶ 사전 지정된 EFS 중간 분석을 기반으로 함(유의 수준 0.0052에 비해) # 림프절 상태, 종양 크기, 카보플라틴 선택으로 계층화된 로그 순위 검정을 기반으로 함
pCR (ypT0/Tis ypN0)*
pCR 환자 수	494	217
pCR 비율 (%), (95% CI)	63.0 (59.5, 66.4)	55.6 (50.6, 60.6)
치료 차이 (%) 추정치 (95% CI)†,‡	7.5 (1.6, 13.4)
EFS
이벤트 발생 환자 수 (%)	123 (16%)	93 (24%)
위험 비율 (95% CI)§	0.63 (0.48, 0.82)
p-값¶,#	0.00031

그림 36: KEYNOTE-522에서 무사건 생존에 대한 Kaplan-Meier 곡선

그림 36

국소 재발성 절제 불가능 또는 전이성 TNBC

KEYTRUDA의 효능은 KEYNOTE-355 (NCT02819518)에서 종양 PD-L1 발현에 관계없이 전이 환경에서 화학 요법으로 사전 치료를 받지 않은 국소 재발성 절제 불가능 또는 전이성 TNBC 환자 847명을 대상으로 다기관, 이중맹검, 무작위 배정, 위약 대조 시험에서 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질 결합 또는 젬시타빈 및 카보플라틴과 병용하여 조사되었습니다. 치료 2년 이내에 전신 요법이 필요한 활성 자가 면역 질환 또는 면역 억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자는 자격이 없었습니다. 무작위 배정은 화학 요법 치료(파클리탁셀 또는 파클리탁셀 단백질 결합 대 젬시타빈 및 카보플라틴), PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 키트에 따른 종양 PD-L1 발현(CPS ≥1 대 CPS <1) 및 신보조 환경에서 동일한 계열의 화학 요법으로 사전 치료(예 대 아니오)에 따라 계층화되었습니다.

환자는 다음 치료군 중 하나에 무작위 배정(2:1)되었습니다. 모든 연구 약물은 정맥 주입을 통해 투여되었습니다.

KEYTRUDA 200mg을 3주마다 1일에 파클리탁셀 단백질 결합 100mg/m2을 28일마다 1, 8, 15일에, 파클리탁셀 90mg/m2을 28일마다 1, 8, 15일에, 또는 젬시타빈 1000mg/m2 및 카보플라틴 AUC 2mg/mL/min을 21일마다 1, 8일에 병용하여 투여했습니다.
위약을 3주마다 1일에 파클리탁셀 단백질 결합 100mg/m2을 28일마다 1, 8, 15일에, 파클리탁셀 90mg/m2을 28일마다 1, 8, 15일에, 또는 젬시타빈 1000mg/m2 및 카보플라틴 AUC 2mg/mL/min을 21일마다 1, 8일에 병용하여 투여했습니다.

종양 상태 평가는 8주, 16주, 24주에, 그 후 1년 동안 9주마다, 그 후 12주마다 수행되었습니다. 주요 효능 결과 측정은 RECIST v1.1에 따라 BICR에 의해 평가된 OS 및 PFS였으며, 최대 10개의 표적 병변과 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정되었으며, CPS ≥10인 환자 하위 그룹에서 테스트되었습니다. 추가 효능 결과 측정은 BICR에 의해 평가된 ORR 및 DoR이었습니다.

환자의 연구 모집단 특성은 다음과 같습니다. 중간 연령 53세(범위: 22~85세), 21%가 65세 이상; 100% 여성; 68% 백인, 21% 아시아인, 4% 흑인; 60% ECOG PS 0, 40% ECOG PS 1; 68%가 폐경 후 상태였습니다. 환자의 75%가 종양 PD-L1 발현 CPS ≥1을 보였고 38%가 종양 PD-L1 발현 CPS ≥10을 보였습니다.

표 103과 그림 37 및 38은 KEYNOTE-355의 효능 결과를 요약합니다.

표 103: KEYNOTE-355의 효능 결과(CPS ≥10)
종료점	KEYTRUDA 200mg을 3주마다 투여 화학 요법 병용 n=220	위약 3주마다 투여 화학 요법 병용 n=103
* 사전에 지정된 최종 분석 기반 † 계층화된 Cox 회귀 모델 기반 ‡ 계층화된 로그 랭크 검정 기반의 단측 p-값(유의 수준 0.0113과 비교) § 사전에 지정된 중간 분석 기반 ¶ 계층화된 로그 랭크 검정 기반의 단측 p-값(유의 수준 0.00411과 비교)
OS*
이벤트 발생 환자 수(%)	155 (70%)	84 (82%)
월 단위 중간값(95% CI)	23 (19.0, 26.3)	16.1 (12.6, 18.8)
위험 비율† (95% CI)	0.73 (0.55, 0.95)
p-값‡	0.0093
PFS§
이벤트 발생 환자 수 (%)	136 (62%)	79 (77%)
월 단위 중간값(95% CI)	9.7 (7.6, 11.3)	5.6 (5.3, 7.5)
위험 비율† (95% CI)	0.65 (0.49, 0.86)
p-값¶	0.0012
객관적 반응률(확인됨)*
ORR(95% CI)	53% (46, 59)	41% (31, 51)
완전 반응률	17%	14%
부분 반응률	35%	27%
반응 지속 기간*	n=116	n=42
중앙값 (월) (95% CI)	12.8 (9.9, 25.9)	7.3 (5.5, 15.4)

그림 37: KEYNOTE-355에서 전체 생존율에 대한 Kaplan-Meier 곡선 (CPS ≥10)

그림 37

그림 38: KEYNOTE-355에서 무진행 생존율에 대한 Kaplan-Meier 곡선 (CPS ≥10)

그림 38

14.20 성인 고전적 호지킨 림프종 및 성인 원발성 종격동 대세포 B 세포 림프종: 6주마다 400mg의 추가 투약 요법

성인의 고전적 호지킨 림프종 및 원발성 종격동 대세포 B 세포 림프종 적응증에 대해 6주마다 400mg의 용량을 사용한 KEYTRUDA의 효능 및 안전성은 주로 멜라노마 환자에서 관찰된 용량/노출 효능 및 안전성 관계와 약동학적 데이터를 기반으로 했습니다. [임상 약리학 (12.2) 참조].

16 제공/보관 및 취급 방법

KEYTRUDA 주사제(투명하거나 약간 유백색을 띠는 무색~약간 노란색 용액):

100mg/4mL(25mg/mL) 용량의 단회 투여 바이알 1개입 상자(NDC 0006-3026-02)
100mg/4mL(25mg/mL) 용량의 단회 투여 바이알 2개입 상자(NDC 0006-3026-04)

바이알은 빛으로부터 보호하기 위해 원래 상자에 넣어 2°C~8°C(36°F~46°F)에서 냉장 보관하십시오. 얼리지 마십시오. 흔들지 마십시오.

17 환자 상담 정보

FDA 승인 환자 라벨(약물 안내)을 읽도록 환자에게 알려주십시오.

면역 매개 이상 반응

환자에게 중증 또는 치명적일 수 있고, 치료 중단 후 발생할 수 있으며, 코르티코스테로이드 치료와 KEYTRUDA 중단 또는 중단이 필요할 수 있는 면역 매개 이상 반응의 위험을 알려주십시오. 이러한 반응에는 다음이 포함될 수 있습니다.
- 폐렴: 새롭거나 악화되는 기침, 가슴 통증 또는 호흡 곤란이 발생하면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 환자에게 알려주십시오 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].
- 대장염: 설사 또는 심한 복통이 발생하면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 환자에게 알려주십시오 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].
- 간염: 황달, 심한 메스꺼움 또는 구토, 또는 쉽게 멍이 들거나 출혈이 발생하면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 환자에게 알려주십시오 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].
- 내분비 질환: 부신 기능 저하증, 뇌하수체염, 갑상선 기능 저하증, 갑상선 기능 항진증 또는 1형 당뇨병의 징후 또는 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 환자에게 알려주십시오 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].
- 신염: 신염의 징후 또는 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 환자에게 알려주십시오 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].
- 심각한 피부 반응: 심각한 피부 반응, SJS 또는 TEN의 징후 또는 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 환자에게 알려주십시오 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].
- 기타 면역 매개 이상 반응:
  - 환자에게 면역 매개 이상 반응이 발생할 수 있으며 모든 기관계에 영향을 미칠 수 있으므로 새롭거나 악화되는 징후 또는 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 알려주십시오 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].
  - 환자에게 고형 장기 이식 거부 반응 및 기타 이식(각막 이식 포함) 거부 반응의 위험을 알려주십시오. 장기 이식 거부 반응 및 기타 이식(각막 이식 포함) 거부 반응의 징후 또는 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 환자에게 알려주십시오 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].

주입 관련 반응

주입 관련 반응의 징후 또는 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 환자에게 알려주십시오 [경고 및 주의 사항 (5.2) 참조].

동종 이식 조혈모세포 이식의 합병증

환자에게 동종 이식 조혈모세포 이식 후 합병증의 위험을 알려주십시오 [경고 및 주의 사항 (5.3) 참조].

태아-태아 독성

생식 가능 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려주고 알려진 또는 의심되는 임신을 의료 서비스 제공자에게 알리도록 알려주십시오 [경고 및 주의 사항 (5.5), 특정 인구에 대한 사용 (8.1, 8.3) 참조].
생식 가능 여성에게 KEYTRUDA 치료 중 및 마지막 투여 후 4개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 알려주십시오 [경고 및 주의 사항 (5.5), 특정 인구에 대한 사용 (8.1, 8.3) 참조].

수유

여성에게 KEYTRUDA 치료 중 및 마지막 투여 후 4개월 동안 모유 수유를 하지 말도록 알려주십시오 [특정 인구에 대한 사용 (8.2) 참조].

실험실 검사

환자에게 혈액 검사 또는 기타 실험실 검사를 위해 예약된 약속을 지키는 것이 중요함을 알려주십시오 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].

SPL 미분류 섹션

제조: Merck Sharp & Dohme LLC
Rahway, NJ 07065, USA
U.S. License No. 0002

특허 정보: www.msd.com/research/patent

여기에 나와 있는 상표는 해당 소유 회사의 자산입니다.

uspi-mk3475-iv-2408r079

약물 안내문

This Medication Guide has been approved by the U.S. Food and Drug Administration.			Revised: August 2024
MEDICATION GUIDE KEYTRUDA® (key-true-duh) (pembrolizumab) injection
KEYTRUDA에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇입니까?
KEYTRUDA는 면역 체계와 함께 작용하여 특정 암을 치료할 수 있는 약물입니다. KEYTRUDA는 면역 체계가 신체의 모든 부위에 있는 정상적인 기관과 조직을 공격하게 할 수 있으며, 이러한 기관과 조직의 기능에 영향을 미칠 수 있습니다. 이러한 문제는 때때로 심각하거나 생명을 위협할 수 있으며 사망으로 이어질 수 있습니다. 이러한 문제는 치료 중 언제든지 또는 치료가 끝난 후에도 발생할 수 있습니다. 이러한 문제는 동시에 여러 가지가 발생할 수 있습니다.
새로운 증상이나 악화되는 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 전화하거나 방문하십시오. 여기에는 다음이 포함됩니다.
폐 문제
기침		호흡 곤란	흉통
장 문제
설사(묽은 변) 또는 평소보다 잦은 배변 검은색, 타르 같은, 끈적끈적하거나 혈액이나 점액이 섞인 변 심한 복통 또는 압통
간 문제
피부 또는 눈의 흰자위가 노랗게 변함 심한 메스꺼움 또는 구토 복부 오른쪽 통증		진한 소변(차 색깔) 평소보다 쉽게 출혈 또는 멍이 들기
호르몬샘 문제
지속적인 두통 또는 비정상적인 두통 빛에 대한 눈의 민감성 눈 문제 심장 박동이 빨라짐 땀이 많이 남 극심한 피로 체중 증가 또는 체중 감소 평소보다 더 많이 배고픔 또는 갈증을 느낌		평소보다 자주 소변을 봄 탈모 추위를 느낌 변비 목소리가 굵어짐 현기증 또는 실신 기분이나 행동의 변화(예: 성욕 감소, 짜증, 건망증)
신장 문제
소변량 감소 소변에 피가 섞임		발목 부종 식욕 부진
피부 문제
발진 가려움증 피부 물집 또는 벗겨짐		입, 코, 목 또는 생식기 부위에 지속적인 통증이 있는 궤양 또는 염증 발열 또는 독감 증상 림프절 부종
다른 기관과 조직에서도 문제가 발생할 수 있습니다. 이는 KEYTRUDA로 인해 발생할 수 있는 면역 체계 문제의 모든 징후와 증상이 아닙니다. 새로운 증상이나 악화되는 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 전화하거나 방문하십시오. 여기에는 다음이 포함될 수 있습니다.
흉통, 불규칙적인 심장 박동, 호흡 곤란, 발목 부종 혼란, 졸음, 기억력 문제, 기분이나 행동의 변화, 목이 뻣뻣함, 균형 문제, 팔이나 다리의 저림 또는 마비 복시, 흐릿한 시력, 빛에 대한 민감성, 눈 통증, 시력 변화 지속적인 심한 근육통 또는 약화, 근육 경련 적혈구 수 감소, 멍
때때로 심각하거나 생명을 위협할 수 있는 주입 반응. 주입 반응의 징후와 증상은 다음과 같습니다.
오한 또는 떨림 가려움증 또는 발진 홍조 호흡 곤란 또는 천명		현기증 실신할 것 같은 느낌 발열 등 통증
이식된 기관 또는 조직의 거부 반응. 의료 서비스 제공자는 보고해야 할 징후와 증상을 알려주고 이식받은 기관 또는 조직의 유형에 따라 모니터링해야 합니다.
기증자 줄기 세포(동종이계)를 사용하는 골수(줄기 세포) 이식을 받은 사람에게서 이식편 대 숙주 질환(GVHD)을 포함한 합병증. 이러한 합병증은 심각할 수 있으며 사망으로 이어질 수 있습니다. 이러한 합병증은 KEYTRUDA로 치료하기 전이나 후에 이식을 받은 경우 발생할 수 있습니다. 의료 서비스 제공자는 이러한 합병증을 모니터링합니다.
즉시 의료 치료를 받으면 이러한 문제가 더 심각해지는 것을 막는 데 도움이 될 수 있습니다. 의료 서비스 제공자는 KEYTRUDA 치료 중에 이러한 문제를 확인합니다. 의료 서비스 제공자는 코르티코스테로이드 또는 호르몬 대체 약물로 치료할 수 있습니다. 심각한 부작용이 있는 경우 의료 서비스 제공자는 KEYTRUDA 치료를 지연시키거나 완전히 중단해야 할 수도 있습니다.
KEYTRUDA는 무엇입니까?
KEYTRUDA는 다음을 치료하는 데 사용되는 처방약입니다.
흑색종이라고 하는 피부암의 일종. KEYTRUDA는 다음과 같은 경우에 사용될 수 있습니다. 흑색종이 전이되었거나 수술로 제거할 수 없는 경우(진행성 흑색종), 또는 12세 이상의 성인 및 어린이에서 2B기, 2C기 또는 3기 흑색종의 경우, 수술로 암이 있는 림프절을 제거한 후 흑색종이 재발하는 것을 예방하는 데 도움이 됩니다. 비소세포폐암(NSCLC)이라고 하는 폐암의 일종. KEYTRUDA는 폐암이 다음과 같은 경우 첫 번째 치료로 페메트렉세드 및 백금 화학요법 약물과 함께 사용될 수 있습니다. 전이된 경우(진행성 NSCLC), 그리고 “비편평”이라고 하는 유형이고, 그리고 종양에 비정상적인 “EGFR” 또는 “ALK” 유전자가 없습니다. KEYTRUDA는 폐암이 다음과 같은 경우 첫 번째 치료로 카보플라틴 및 팍리탁셀 또는 팍리탁셀 단백질 결합과 함께 사용될 수 있습니다. 전이된 경우(진행성 NSCLC), 그리고 “편평”이라고 하는 유형입니다. KEYTRUDA는 폐암이 다음과 같은 경우 단독으로 첫 번째 치료로 사용될 수 있습니다. 흉곽 밖으로 전이되지 않은 경우(3기)이고 수술이나 방사선 치료를 병행한 화학요법을 받을 수 없는 경우 또는 NSCLC가 신체의 다른 부위로 전이된 경우(진행성 NSCLC), 그리고 종양이 “PD-L1″에 대해 양성 반응을 보이고, 그리고 비정상적인 “EGFR” 또는 “ALK” 유전자가 없습니다. KEYTRUDA는 다음과 같은 경우 단독으로 사용될 수도 있습니다. 진행성 NSCLC 치료를 위해 백금이 포함된 화학요법을 받았지만 효과가 없거나 더 이상 효과가 없는 경우, 그리고 종양이 “PD-L1″에 대해 양성 반응을 보이고, 그리고 종양에 비정상적인 “EGFR” 또는 “ALK” 유전자가 있는 경우, EGFR 또는 ALK 억제제 약물을 받았지만 효과가 없거나 더 이상 효과가 없는 경우. KEYTRUDA는 백금과 다른 화학요법 약물이 포함된 화학요법과 함께 사용될 수 있습니다. 수술로 제거할 수 있는 초기 단계 NSCLC가 있는 경우 수술 전에, 그리고 수술 후 폐암이 재발하는 것을 예방하는 데 도움이 되도록 단독으로 계속 사용합니다. KEYTRUDA는 성인의 폐암 치료에 단독으로 사용될 수 있습니다. 종양(들)이 수술로 제거되고 백금 기반 화학요법을 받은 후 폐암이 재발하는 것을 예방하는 데 도움이 되도록, 그리고 1B기이고 종양(들)의 크기가 4cm 이상인 경우, 2기 또는 3A기 NSCLC입니다. 두경부 편평세포암종(HNSCC)이라고 하는 암의 일종. KEYTRUDA는 두경부암이 전이되었거나 재발하여 수술로 제거할 수 없는 경우 첫 번째 치료로 플루오로우라실 및 백금 화학요법 약물과 함께 사용될 수 있습니다. KEYTRUDA는 두경부암이 다음과 같은 경우 단독으로 첫 번째 치료로 사용될 수 있습니다. 전이되었거나 재발하여 수술로 제거할 수 없는 경우, 그리고 종양이 “PD-L1″에 대해 양성 반응을 보입니다. KEYTRUDA는 두경부암이 다음과 같은 경우 단독으로 사용될 수 있습니다. 전이되었거나 재발한 경우, 그리고 백금이 포함된 화학요법을 받았지만 효과가 없거나 더 이상 효과가 없는 경우. 고전적 호지킨 림프종(cHL)이라고 하는 암의 일종: 성인의 경우 다음과 같은 경우: cHL이 재발한 경우 또는 치료를 받았지만 효과가 없거나, 또는 어린이의 경우 다음과 같은 경우: 치료를 받았지만 효과가 없거나, 또는 2가지 이상의 치료를 받은 후 cHL이 재발한 경우. 성인 및 어린이의 경우 원발성 종격동 B세포 림프종(PMBCL)이라고 하는 암의 일종: 치료를 받았지만 효과가 없거나, 또는 2가지 이상의 치료를 받은 후 PMBCL이 재발한 경우. 요로상피암이라고 하는 방광 및 요로암의 일종. KEYTRUDA는 성인의 경우 방광 또는 요로암이 전이되었거나 수술로 제거할 수 없는 경우(진행성 요로상피암) 엔포르투맙 베도틴과 함께 사용될 수 있습니다. KEYTRUDA는 방광 또는 요로암이 다음과 같은 경우 단독으로 사용될 수 있습니다. 전이되었거나 수술로 제거할 수 없는 경우(진행성 요로상피암), 그리고 백금이 포함된 화학요법(시스플라틴 또는 카보플라틴이라고 하는 약물)을 받을 수 없는 경우, 또는 백금이 포함된 화학요법을 받았지만 효과가 없거나 더 이상 효과가 없는 경우. KEYTRUDA는 다음과 같은 경우 방광에 인접한 조직으로 전이되지 않았지만 전이 위험이 높은 암(고위험 비근육침윤성 방광암 [NMIBC])에 단독으로 사용될 수 있습니다. 종양이 “상피내암” (CIS)이라고 하는 유형이고, 그리고 결핵균(BCG)으로 치료를 받았지만 효과가 없었고, 그리고 방광을 제거하는 수술을 받을 수 없거나 받지 않기로 결정한 경우. 실험실 검사에서 마이크로위성 불안정성-고(MSI-H) 또는 불일치 복구 결손(dMMR) 고형 종양으로 나타나는 암의 일종. KEYTRUDA는 성인 및 어린이의 경우 다음과 같은 경우에 사용될 수 있습니다. 암이 전이되었거나 수술로 제거할 수 없는 경우(진행성 암), 그리고 치료 후 진행되었고 만족스러운 치료 옵션이 없는 경우. 결장암 또는 직장암이라고 하는 암의 일종. KEYTRUDA는 암이 다음과 같은 경우에 사용될 수 있습니다. 전이되었거나 수술로 제거할 수 없는 경우(진행성 결장암 또는 직장암), 그리고 실험실 검사에서 마이크로위성 불안정성-고(MSI-H) 또는 불일치 복구 결손(dMMR)으로 나타나는 경우. 위암 또는 위식도 접합부(GEJ) 선암이라고 하는 위암의 일종. KEYTRUDA는 성인의 경우 c 위암과 같은 암의 경우, 다음과 같은 경우에 트라스투주맙과 플루오로피리미딘 및 백금 기반 화학 요법을 병용하여 첫 번째 치료로 사용할 수 있습니다. HER2 양성이고, 그리고 종양이 “PD-L1” 양성인 경우, 그리고 암이 전이되었거나 수술로 제거할 수 없는 경우(진행성 위암). 위암과 같은 암의 경우, 다음과 같은 경우에 플루오로피리미딘 및 백금 기반 화학 요법을 병용하여 첫 번째 치료로 사용할 수 있습니다. HER2 음성이고, 그리고 암이 전이되었거나 수술로 제거할 수 없는 경우(진행성 위암). 식도암 또는 특정 식도-위 연결부(GEJ) 암과 같은 암의 경우, 수술 또는 화학 요법과 방사선 요법 병용으로 치료할 수 없는 경우 다음과 같이 사용할 수 있습니다. KEYTRUDA는 백금 및 플루오로피리미딘 기반 화학 요법 약물과 함께 사용할 수 있습니다. KEYTRUDA는 다음과 같은 경우 단독으로 사용할 수 있습니다. 한 가지 이상의 치료를 받았지만 효과가 없거나 더 이상 효과가 없는 경우, 그리고 종양이 “편평 상피” 유형인 경우, 그리고 종양이 “PD-L1” 양성인 경우. 자궁경부암과 같은 암의 경우, 다음과 같이 사용할 수 있습니다. KEYTRUDA는 자궁경부암이 인접 조직이나 기관으로 전이되었거나 신장에 영향을 미친 경우(FIGO 2014 분류에 따른 III기에서 IVA기 자궁경부암) 화학 요법과 방사선 요법과 함께 사용할 수 있습니다. KEYTRUDA는 다음과 같은 경우 베바시주맙 유무와 관계없이 화학 요법 약물과 함께 사용할 수 있습니다. 자궁경부암이 사라지지 않거나(지속성), 재발하거나, 전이된 경우(진행성 자궁경부암), 그리고 종양이 “PD-L1” 양성인 경우. KEYTRUDA는 다음과 같은 경우 단독으로 사용할 수 있습니다. 자궁경부암이 재발하거나, 전이된 경우(진행성 자궁경부암), 그리고 화학 요법을 받았지만 효과가 없거나 더 이상 효과가 없는 경우, 그리고 종양이 “PD-L1” 양성인 경우. 간암과 같은 암의 경우, 다음과 같은 경우에 사용할 수 있습니다. B형 간염 후에 HCC가 발생한 경우, 그리고 “PD-1” 또는 “PD-L1” 차단 약물이 포함되지 않은 항암 치료를 받은 경우. 담도암 또는 담낭암과 같은 암의 경우, 담도암이 전이되었거나 수술로 제거할 수 없는 경우에 젬시타빈과 시스플라틴과 같은 화학 요법 약물과 함께 사용할 수 있습니다. 성인 및 소아의 흑색종과 같은 암의 경우, 암이 전이되었거나 재발한 경우에 사용할 수 있습니다. 신장암과 같은 암의 경우, 다음과 같이 사용할 수 있습니다. KEYTRUDA는 신장암이 전이되었거나 수술로 제거할 수 없는 경우(진행성 RCC)에 성인의 경우 악시티닙과 함께 첫 번째 치료로 사용할 수 있습니다. KEYTRUDA는 신장암이 전이되었거나 수술로 제거할 수 없는 경우(진행성 RCC)에 성인의 경우 렌바티닙과 함께 첫 번째 치료로 사용할 수 있습니다. KEYTRUDA는 다음과 같은 경우 수술 후 신장암(RCC)이 재발할 위험이 중간-고위험 또는 고위험인 성인의 경우 단독으로 사용할 수 있습니다. 신장의 전부 또는 일부를 제거한 경우, 또는 신장의 전부 또는 일부를 제거하고 신체의 다른 부분으로 전이된 암을 제거하는 수술(전이성 병변)을 받은 경우. 진행성 자궁내막암과 같은 암의 경우, 다음과 같이 사용할 수 있습니다. KEYTRUDA는 성인의 경우 카보플라틴과 팍리탁셀과 같은 화학 요법 약물과 함께 사용한 후 단독으로 사용할 수 있습니다. 암이 전이된 경우(진행성), 또는 암이 재발한 경우. KEYTRUDA는 성인의 경우 렌바티닙과 함께 사용할 수 있습니다. 실험실 검사 결과 종양이 불일치 복구 능력이 있는(pMMR) 또는 마이크로 위성 불안정성이 높지 않은(MSI-H) 경우, 그리고 항암 치료를 받았지만 더 이상 효과가 없는 경우, 그리고 암이 수술이나 방사선으로 치료할 수 없는 경우. KEYTRUDA는 성인의 경우 단독으로 사용할 수 있습니다. 실험실 검사 결과 암이 마이크로 위성 불안정성이 높은(MSI-H) 또는 불일치 복구 결손(dMMR)인 경우, 그리고 항암 치료를 받았지만 더 이상 효과가 없는 경우, 그리고 암이 수술이나 방사선으로 치료할 수 없는 경우. 검사 결과 종양 돌연변이 부담이 높은(TMB-H) 것으로 나타난 암의 경우, 다음과 같이 성인 및 소아의 경우에 사용할 수 있습니다. 암이 전이되었거나 수술로 제거할 수 없는 경우(진행성 암), 그리고 항암 치료를 받았지만 효과가 없거나 더 이상 효과가 없는 경우, 그리고 만족스러운 치료 옵션이 없는 경우. KEYTRUDA가 뇌 또는 척수(중추 신경계 암)의 TMB-H 암이 있는 소아에게 안전하고 효과적인지 여부는 알려져 있지 않습니다. 편평 세포 암종(cSCC)과 같은 암의 경우, 다음과 같은 경우에 사용할 수 있습니다. 암이 재발하거나 전이된 경우, 그리고 수술이나 방사선으로 치료할 수 없는 경우. 삼중 음성 유방암(TNBC)과 같은 암의 경우, 다음과 같이 사용할 수 있습니다. KEYTRUDA는 다음과 같은 경우 수술 전에 화학 요법 약물과 함께 사용한 후 수술 후 단독으로 계속 사용할 수 있습니다. 초기 단계 유방암이 있는 경우, 그리고 유방암이 재발할 위험이 높은 경우. KEYTRUDA는 다음과 같은 경우 유방암이 재발하여 수술로 제거할 수 없거나 전이된 경우에 화학 요법 약물과 함께 사용할 수 있습니다. 암이 “PD-L1” 양성인 경우.
KEYTRUDA를 투여받기 전에, 다음과 같은 경우를 포함하여 모든 의학적 상태를 의료 서비스 제공자에게 알리십시오. 크론병, 궤양성 대장염 또는 루푸스와 같은 면역 체계 문제가 있는 경우 각막 이식을 포함하여 장기 또는 조직 이식을 받은 경우 기증자 줄기 세포를 사용하는 줄기 세포 이식(동종 이식)을 받았거나 받을 계획인 경우 흉부 부위에 방사선 치료를 받은 경우 중증 근무력증 또는 길랭-바레 증후군과 같은 신경계에 영향을 미치는 질환이 있는 경우 임신 중이거나 임신을 계획하고 있는 경우. KEYTRUDA는 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 임신 가능성이 있는 여성: KEYTRUDA 치료를 시작하기 전에 의료 서비스 제공자가 임신 검사를 실시합니다. KEYTRUDA 치료 중 및 마지막 KEYTRUDA 투여 후 4개월 동안 효과적인 피임 방법을 사용해야 합니다. 이 기간 동안 사용할 수 있는 피임 방법에 대해 의료 서비스 제공자와 상담하십시오. KEYTRUDA 치료 중 임신했거나 임신했을 수 있다고 생각되면 즉시 의료 서비스 제공자에게 알리십시오. 모유 수유 중이거나 모유 수유를 계획하고 있는 경우. KEYTRUDA가 모유로 이행되는지 여부는 알려져 있지 않습니다. KEYTRUDA 치료 중 및 마지막 KEYTRUDA 투여 후 4개월 동안 모유 수유를 하지 마십시오.
처방약 및 일반 의약품, 비타민 및 허브 보충제를 포함하여 복용하는 모든 약물을 의료 서비스 제공자에게 알리십시오.
KEYTRUDA는 어떻게 투여받나요?
의료 서비스 제공자가 정맥 주사(IV) 라인을 통해 30분 동안 정맥에 KEYTRUDA를 투여합니다. 성인의 경우 KEYTRUDA는 일반적으로 3주 또는 6주마다 투여되며, 투여량에 따라 달라집니다. 소아의 경우 KEYTRUDA는 일반적으로 3주마다 투여됩니다. 의료 서비스 제공자가 필요한 치료 횟수를 결정합니다. 의료 서비스 제공자가 부작용을 확인하기 위해 혈액 검사를 실시합니다. 약속을 놓친 경우, 가능한 한 빨리 의료 서비스 제공자에게 연락하여 약속을 다시 예약하십시오.
KEYTRUDA의 가능한 부작용은 무엇인가요?
KEYTRUDA는 심각한 부작용을 유발할 수 있습니다. “KEYTRUDA에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇인가요?”를 참조하십시오.
단독으로 사용했을 때 KEYTRUDA의 흔한 부작용은 다음과 같습니다. 피로감, 통증(근육통 포함), 발진, 설사, 발열, 기침, 식욕 감소, 가려움증, 호흡 곤란, 변비, 뼈 또는 관절 통증, 복통, 메스꺼움, 갑상선 호르몬 수치 감소.
단독으로 사용했을 때 KEYTRUDA의 부작용은 성인보다 소아에게 더 흔하며, 다음과 같습니다. 발열, 구토, 두통, 복통, 백혈구 수치 감소.
특정 화학 요법 또는 화학 요법과 방사선 요법 약물과 함께 사용했을 때 KEYTRUDA의 흔한 부작용은 다음과 같습니다. 피로감 또는 쇠약감, 메스꺼움, 변비, 설사, 식욕 감소, 발진, 구토, 기침, 호흡 곤란, 발열, 탈모, 통증, 쇠약, 마비를 유발할 수 있는 신경 염증, 입, 코, 눈, 목구멍, 장 또는 질의 점막 염증, 입안 염증, 두통, 체중 감소, 복통, 관절 및 근육 통증, 수면 장애, 출혈, 물집 또는 손바닥과 발바닥의 발진, 요로 감염, 갑상선 호르몬 수치 감소.
화학 요법과 베바시주맙과 함께 사용했을 때 KEYTRUDA의 흔한 부작용은 다음과 같습니다. 팔 또는 다리의 저림 또는 마비, 탈모, 적혈구 수치 감소, 피로감 또는 쇠약감, 메스꺼움, 백혈구 수치 감소, 설사, 고혈압, 혈소판 수치 감소, 변비, 관절통, 구토, 요로 감염, 발진, 갑상선 호르몬 수치 감소, 식욕 감소.
악시티닙과 함께 사용했을 때 KEYTRUDA의 흔한 부작용은 다음과 같습니다. 설사, 피로감 또는 쇠약감, 고혈압, 간 문제, 갑상선 호르몬 수치 감소, 식욕 감소, 손바닥과 발바닥의 물집 또는 발진, 메스꺼움, 입안 염증 또는 입, 코, 눈, 목구멍, 장 또는 질의 점막 염증, 목소리 쉬어짐, 발진, 기침, 변비.
렌바티닙과 함께 사용했을 때 KEYTRUDA의 흔한 부작용은 다음과 같습니다. 갑상선 호르몬 수치 감소, 고혈압, 피로감, 설사, 관절 및 근육 통증, 메스꺼움, 식욕 감소, 구토, 입안 염증, 체중 감소, 복통, 요로 감염, 소변 단백질, 변비, 두통, 출혈, 손바닥과 발바닥의 물집 또는 발진, 목소리 쉬어짐, 발진, 간 문제, 신장 문제.
엔포르투맙 베도틴과 함께 사용했을 때 KEYTRUDA의 흔한 부작용은 다음과 같습니다. 발진, 팔 또는 다리의 저림 또는 마비, 피로감, 가려움증, 설사, 탈모, 체중 감소, 식욕 감소, 안구 건조증, 메스꺼움, 변비, 미각 변화, 요로 감염.
이것들은 KEYTRUDA의 모든 가능한 부작용이 아닙니다.
부작용에 대한 의학적 조언은 의사에게 문의하십시오. FDA에 부작용을 보고할 수 있습니다. 1-800-FDA-1088.
KEYTRUDA의 안전하고 효과적인 사용에 대한 일반 정보
의약품은 때때로 의약품 안내서에 나열된 목적 이외의 목적으로 처방될 수 있습니다. 의료 전문가를 위한 KEYTRUDA 정보는 약사 또는 의료 서비스 제공자에게 문의하십시오.
KEYTRUDA의 성분은 무엇입니까?
활성 성분: pembrolizumab
비활성 성분: KEYTRUDA 주사제: L-히스티딘, 폴리소르베이트 80, 수크로스 및 주사용수.
	제조사: Merck Sharp & Dohme LLC Rahway, NJ 07065, USA	미국 라이선스 번호 0002 특허 정보는 다음을 참조하십시오. www.msd.com/research/patent Copyright © 2014-2024 Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA 및 계열사. 모든 권리 보유. usmg-mk3475-iv-2408r065 자세한 내용은 www.keytruda.com을 방문하십시오.

주요 표시면 – 50mg 바이알 상자

NDC 0006-3029-02

Keytruda®

(pembrolizumab)
주사제

50 mg / 바이알

정맥 주입 전용

동봉된 약물 안내서를 각 환자에게 제공하십시오.

멸균 동결 건조 분말은 주사용 멸균수 USP로 재구성해야 합니다. 재구성된 용액은 투여 전에 추가로 희석해야 합니다.

처방전에 의해서만 구입 가능

단회용 바이알. 사용하지 않은 부분은 버리십시오.

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 50 mg Vial Carton

주요 표시면 – 바이알 100mg/4mL 상자

NDC 0006-3026-02

Keytruda®

(pembrolizumab)
주사제

100 mg/4 mL
(25 mg/mL)

정맥 내 주입에만 사용

동봉된 복약 안내서를 각 환자에게 제공하십시오.

투여 전에 희석해야 합니다.

Rx only
1회용 바이알. 사용하지 않은 부분은 폐기하십시오.

PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 100 mg/4 mL Vial Carton

Tags: PD-1

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KEYTRUDA- pembrolizumab injection, powder, lyophilized, for solutionKEYTRUDA- pembrolizumab injection, solution

처방 정보의 주요 내용

최근 주요 변경 사항

INDICATIONS AND USAGE

복용량 및 투여 방법

투여 형태 및 함량

금기

경고 및 주의사항

이상 반응

특정 집단에서의 사용

목차

전문 정보: 내용*

1 적응증 및 용법

1.1 흑색종

1.2 비소세포폐암

1.3 두경부 편평 세포 암종

1.4 전형적 호지킨 림프종

1.5 원발성 종격동 대세포 B세포 림프종

1.6 요로상피암

1.7 고도マイクロサテライト 불안정성 또는 미스매치 복구 결핍 암

1.8 고도マイクロサテライト 불안정성 또는 미스매치 복구 결핍 대장암

1.9 위암

1.10 식도암

1.11 자궁경부암

1.12 간세포암

1.13 담도암

1.14 메르켈 세포 암종

1.15 신세포암

1.16 자내막암

1.17 종양 돌연변이 부담이 높은 암

1.18 피부 편평 세포 암종

1.19 삼중 음성 유방암

1.20 성인의 고전적 호지킨 림프종 및 성인의 원발성 종격동 대B세포 림프종: 6주마다 400mg의 추가 용량 요법

2 투여 및 관리

2.1 환자 선택

2.2 권장 복용량

2.3 복용량 수정

2.4 준비 및 투여

3 제형 및 함량

4 금기사항

5 경고 및 주의사항

5.1 중증 및 치명적인 면역 매개 이상 반응

5.2 주입 관련 반응

5.3 동종 조혈모세포 이식의 합병증

5.4 KEYTRUDA를 탈리도마이드 유사체 및 덱사메타손에 추가했을 때 다발성 골수종 환자의 사망률 증가

5.5 태아 독성

6 부작용

6.1 임상시험 경험

6.2 시판 후 경험

8 특정 집단에서의 사용

8.1 임신

8.2 수유

8.3 생식 능력이 있는 여성 및 남성

8.4 소아 사용

8.5 노인 사용

11 설명

12 임상약리학

12.1 작용 기전

12.2 약력학

12.3 약동학

12.6 면역원성

13 비임상 독성학

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 저해

13.2 동물 독성 및/또는 약리학

14 임상 연구

14.1 흑색종

14.2 비소세포폐암

14.3 두경부 편평세포암종

14.4 고전적 호지킨 림프종

14.5 원발성 종격동 대세포 B세포 림프종

14.6 요로상피암

14.7 미세위성불안정성-고형 또는 불일치 복구 결손 암