이필리무맙 치료를 받지 않은 흑색종

이전에 이필리무맙을 투여받지 않았고 이전에 전신 치료를 1회 이상 받지 않은 절제 불가능하거나 전이성 흑색종 환자 치료를 위한 KEYTRUDA의 안전성은 KEYNOTE-006에서 조사되었습니다. KEYNOTE-006은 환자를 무작위 배정(1:1:1)하여 2주마다 KEYTRUDA 10mg/kg(n=278) 또는 3주마다 KEYTRUDA 10mg/kg(n=277)을 질병 진행 또는 용인할 수 없는 독성 또는 이필리무맙 3mg/kg을 3주마다 4회 투여(질병 진행 또는 용인할 수 없는 독성으로 인해 조기에 중단되지 않는 한)(n=256)할 때까지 투여하는 다기관, 공개, 활성 대조 임상 시험이었습니다 [임상 연구 (14.1) 참조]. 자가 면역 질환, 전신 코르티코스테로이드 또는 기타 면역 억제제를 필요로 하는 의학적 상태, 간질성 폐 질환 병력 또는 HIV 또는 B형 또는 C형 간염을 포함한 치료가 필요한 활동성 감염이 있는 환자는 연구 대상에서 제외되었습니다.

KEYTRUDA를 투여받은 환자의 10% 이상에서 발생한 다른 임상적으로 중요한 이상반응은 설사(26%), 오심(21%), 및 가려움증(17%)이었습니다.

KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥20%에서 발생한 다른 이상 실험실 검사 결과는 저알부민혈증 증가 (모든 등급 27%; 3-4등급 2.4%), ALT 증가 (모든 등급 23%; 3-4등급 3.1%), 알칼리성 인산가수분해효소 증가 (모든 등급 21%, 3-4등급 2%)였습니다.

이필리무맙 불응성 흑색종

이필리무맙 치료 후 질병 진행이 있는 절제 불가능하거나 전이성 흑색종 환자에서 BRAF V600 돌연변이 양성인 경우 BRAF 억제제 치료 후 KEYTRUDA의 안전성은 KEYNOTE-002에서 조사되었습니다. KEYNOTE-002는 다기관, 부분적으로 눈가림(KEYTRUDA 용량)된 무작위(1:1:1), 활성 대조군 시험으로, 528명의 환자가 3주마다 KEYTRUDA 2 mg/kg (n=178) 또는 10 mg/kg (n=179)을 투여받거나 연구자의 선택에 따라 화학요법(n=171)을 받았으며, 화학요법은 다카르바진(26%), 테모졸로마이드(25%), 파클리탁셀 및 카보플라틴(25%), 파클리탁셀(16%) 또는 카보플라틴(8%)으로 구성되었습니다 [임상 연구(14.1) 참조]. 자가면역 질환, 이필리무맙과 관련된 중증 면역 관련 독성(4등급 독성 또는 코르티코스테로이드 치료(프레드니손 10mg/일 이상 또는 동등 용량)가 12주 이상 필요한 3등급 독성 포함), 전신 코르티코스테로이드 또는 기타 면역억제제를 필요로 하는 의학적 상태, 간질성 폐 질환 병력 또는 HIV 또는 B형 또는 C형 간염을 포함한 치료가 필요한 활동성 감염이 있는 환자는 연구 대상에서 제외되었습니다.

3주마다 KEYTRUDA 2 mg/kg을 투여받은 환자의 중앙 노출 기간은 3.7개월(범위: 1일~16.6개월)이었고, 3주마다 KEYTRUDA 10 mg/kg을 투여받은 환자의 중앙 노출 기간은 4.8개월(범위: 1일~16.8개월)이었습니다. KEYTRUDA 2 mg/kg 투여군에서 환자의 36%가 ≥6개월 동안 KEYTRUDA에 노출되었고 4%는 ≥12개월 동안 노출되었습니다. KEYTRUDA 10 mg/kg 투여군에서 환자의 41%가 ≥6개월 동안 KEYTRUDA에 노출되었고 6%는 ≥12개월 동안 노출되었습니다.

연구 대상 환자의 특징은 다음과 같습니다. 중앙 연령 62세(범위: 15~89세); 남성 61%; 백인 98%; 기준 시점에서 LDH 수치가 상승한 환자 41%; M1c 병기 질환 환자 83%; 진행성 또는 전이성 질환에 대해 2회 이상의 이전 치료를 받은 환자 73%(이필리무맙을 투여받은 환자 100%, BRAF 억제제를 투여받은 환자 25%); 뇌 전이 병력이 있는 환자 15%.

KEYNOTE-002에서 2 mg/kg 용량과 10 mg/kg 용량의 이상 반응 프로파일은 유사했으므로, 요약된 안전성 결과는 두 KEYTRUDA 투여군의 통합 분석(n=357)에서 제공됩니다. KEYTRUDA를 투여받은 환자에서 영구적인 투약 중단을 초래한 이상 반응은 12%에서 발생했으며, 가장 흔한 이상 반응(≥1%)은 일반적인 신체 건강 악화(1%), 권태감(1%), 호흡곤란(1%), 폐렴(1%) 및 전신 부종(1%)이었습니다. KEYTRUDA 투여 중단을 초래한 이상 반응은 14%의 환자에서 발생했으며, 가장 흔한 이상 반응(≥1%)은 호흡곤란(1%), 설사(1%) 및 구진 구진성 발진(1%)이었습니다. 표 6과 7은 각각 KEYNOTE-002에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 이상 반응과 이상 실험실 검사 결과를 요약한 것입니다.

KEYTRUDA를 투여받은 환자에서 발생한 다른 임상적으로 중요한 유해 반응은 피로(43%), 오심(22%), 식욕 감퇴(20%), 구토(13%), 말초 신경병증(1.7%)이었습니다.

KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥20%에서 발생한 기타 이상 실험실 검사 결과는 빈혈 (모든 등급 44%; 3-4등급 10%) 및 림프구 감소증 (모든 등급 40%; 3-4등급 9%)이었습니다.

절제된 IIB기 또는 IIC기 흑색종의 보조 치료

KEYNOTE-716 [임상 연구 (14.1) 참조]에 등록된 IIB기 또는 IIC기 흑색종 환자 969명 중 KEYTRUDA로 치료받은 환자의 KEYTRUDA 노출 중앙값 기간은 9.9개월 (범위: 0~15.4개월)이었습니다. 자가면역 질환이 있거나 면역억제가 필요한 의학적 상태가 있거나 점막 또는 안구 흑색종이 있는 환자는 연구 대상에서 제외되었습니다. IIB기 또는 IIC기 흑색종 환자에서 발생한 이상 반응은 KEYNOTE-054의 III기 흑색종 환자 1011명 또는 단일 요법으로 KEYTRUDA를 투여받은 흑색종 또는 비소세포 폐암 환자 2799명에서 발생한 이상 반응과 유사했습니다.

III기 절제된 흑색종의 보조 치료

단일 요법으로서 KEYTRUDA의 안전성은 KEYNOTE-054에서 조사되었는데, 이는 완전히 절제된 IIIA기 (>1mm 림프절 전이), IIIB기 또는 IIIC기 흑색종 환자 1019명을 대상으로 한 무작위 (1:1) 이중맹검 시험으로, 3주마다 200mg의 KEYTRUDA를 정맥 주입으로 투여받은 환자 (n=509) 또는 위약을 투여받은 환자 (n=502)에게 최대 1년 동안 투여했습니다 [임상 연구 (14.1) 참조]. 활동성 자가면역 질환이 있거나 면역억제가 필요한 의학적 상태가 있거나 점막 또는 안구 흑색종이 있는 환자는 연구 대상에서 제외되었습니다. 환자의 76%가 6개월 이상 KEYTRUDA를 투여받았습니다.

연구 대상 환자의 특징은 다음과 같습니다. 중앙값 연령 54세 (범위: 19~88세), 65세 이상 25%; 남성 62%; ECOG PS 0 94%, ECOG PS 1 6%. IIIA기 16%, IIIB기 46%, IIIC기 (양성 림프절 1-3개) 18%, IIIC기 (양성 림프절 ≥4개) 20%였습니다.

KEYTRUDA로 치료받은 환자 2명이 질병 진행 이외의 원인으로 사망했습니다. 사망 원인은 호산구 증가증 및 전신 증상을 동반한 약물 반응과 자가면역 근염으로 인한 호흡 부전이었습니다. KEYTRUDA를 투여받은 환자의 25%에서 중대한 이상 반응이 발생했습니다. KEYTRUDA 투여 중단으로 이어진 이상 반응은 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 14%에서 발생했습니다. 가장 흔한 (≥1%) 이상 반응은 폐렴 (1.4%), 대장염 (1.2%) 및 설사 (1%)였습니다. KEYTRUDA 투여 중단으로 이어진 이상 반응은 환자의 19%에서 발생했습니다. 가장 흔한 (≥1%) 이상 반응은 설사 (2.4%), 폐렴 (2%), ALT 증가 (1.4%), 관절통 (1.4%), AST 증가 (1.4%), 호흡 곤란 (1%) 및 피로 (1%)였습니다. 표 8과 9는 KEYNOTE-054에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 이상 반응과 이상 실험실 검사 결과를 각각 요약한 것입니다.

페메트렉시드 및 백금 화학요법을 사용한 전이성 비편평상피 NSCLC의 1차 치료

페메트렉시드와 연구자의 선택에 따른 백금(카보플라틴 또는 시스플라틴)과 병용한 KEYTRUDA의 안전성은 EGFR 또는 ALK 유전체 종양 이상이 없는 이전 치료를 받지 않은 전이성 비편평상피 NSCLC 환자를 대상으로 한 다기관, 이중맹검, 무작위 배정(2:1), 활성 대조군 시험인 KEYNOTE-189에서 조사되었습니다 [임상 연구(14.2) 참조]. 총 607명의 환자가 4주기 동안 3주마다 KEYTRUDA 200mg, 페메트렉시드 및 백금을 투여받았으며, 그 후 KEYTRUDA와 페메트렉시드(n=405) 또는 위약, 페메트렉시드 및 백금(n=202)을 3주마다 4주기 동안 투여받았습니다. 치료 2년 이내에 전신 치료가 필요한 자가면역 질환이 있는 환자, 면역억제제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자, 또는 이전 26주 이내에 30Gy 이상의 흉부 방사선을 받은 환자는 연구 대상에서 제외되었습니다.

3주마다 KEYTRUDA 200mg을 투여받은 환자의 중앙 노출 기간은 7.2개월(범위: 1일~20.1개월)이었습니다. KEYTRUDA군 환자의 60%가 6개월 이상 KEYTRUDA에 노출되었습니다. 환자의 72%가 카보플라틴을 투여받았습니다.

연구 대상 환자의 특징은 다음과 같습니다. 중앙 연령 64세(범위: 34~84세), 65세 이상 49%, 남성 59%, 백인 94%, 아시아인 3%, 기저 시점 뇌 전이 병력 18%.

환자의 20%에서 유해 반응으로 KEYTRUDA 투여가 중단되었습니다. KEYTRUDA 투여를 영구적으로 중단하게 된 가장 흔한 유해 반응은 폐렴(3%)과 급성 신손상(2%)이었습니다. KEYTRUDA 투여가 중단된 유해 반응은 환자의 53%에서 발생했으며, KEYTRUDA 투여 중단으로 이어진 가장 흔한 유해 반응 또는 실험실 이상(≥2%)은 호중구 감소증(13%), 무력증/피로(7%), 빈혈(7%), 혈소판 감소증(5%), 설사(4%), 폐렴(4%), 혈중 크레아티닌 증가(3%), 호흡곤란(2%), 발열성 호중구 감소증(2%), 상기도 감염(2%), ALT 증가(2%) 및 발열(2%)이었습니다. 표 10과 11은 각각 KEYNOTE-189에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 유해 반응과 실험실 이상을 요약한 것입니다.

카보플라틴과 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 단백질 결합 화학요법 중 하나와 병용한 전이성 편평세포 비소세포폐암의 1차 치료

카보플라틴과 연구자의 선택에 따라 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 단백질 결합제 중 하나와 병용한 KEYTRUDA의 안전성은 이전 치료를 받지 않은 전이성 편평세포 비소세포폐암 환자 558명을 대상으로 한 다기관, 이중맹검, 무작위 배정(1:1), 위약 대조 시험인 KEYNOTE-407에서 조사되었습니다 [임상 연구(14.2) 참조]. KEYTRUDA와 화학요법(n=101) 또는 위약과 화학요법(n=102)을 투여받은 최초 203명의 환자에 대한 안전성 데이터를 이용할 수 있습니다. 치료 2년 이내에 전신 치료가 필요한 자가면역 질환, 면역억제가 필요한 의학적 상태 또는 이전 26주 이내에 30 Gy 이상의 흉부 방사선 치료를 받은 환자는 연구 대상에서 제외되었습니다.

KEYTRUDA에 대한 중앙값 노출 기간은 7개월(범위: 1일~12개월)이었습니다. KEYTRUDA군 환자의 61%가 6개월 이상 KEYTRUDA에 노출되었습니다. 203명의 환자 중 총 139명(68%)이 파클리탁셀을, 64명(32%)이 카보플라틴과 병용하여 파클리탁셀 단백질 결합제를 투여받았습니다.

연구 대상 환자 특징은 다음과 같습니다. 중앙값 연령 65세(범위: 40~83세), 65세 이상 52%; 남성 78%; 백인 83%; 뇌 전이 병력이 있는 환자 9%.

환자의 15%에서 유해 반응으로 KEYTRUDA 투여가 중단되었으며, 어떤 특정 유형의 유해 반응이 대부분을 차지하지 않았습니다. KEYTRUDA 투여 중단을 초래한 유해 반응은 환자의 43%에서 발생했으며, 가장 흔한(≥2%) 유해 반응은 혈소판 감소증(20%), 호중구 감소증(11%), 빈혈(6%), 권태감(2%) 및 설사(2%)였습니다. 가장 빈번한(≥2%) 중대한 유해 반응은 발열성 호중구 감소증(6%), 폐렴(6%) 및 요로 감염(3%)이었습니다.

KEYNOTE-407에서 관찰된 유해 반응은 KEYNOTE-189에서 관찰된 유해 반응과 유사했지만, KEYNOTE-407의 KEYTRUDA 및 화학요법군에서 위약 및 화학요법군에 비해 탈모(47% 대 36%) 및 말초 신경병증(31% 대 25%)의 발생률이 증가했습니다.

이전 치료를 받지 않은 비소세포폐암

KEYTRUDA의 안전성은 PD-L1 발현, 이전 치료를 받지 않은 III기 비소세포폐암(수술적 절제 또는 확정적 화학방사선 치료가 불가능하거나 전이성 비소세포폐암) 환자 1251명을 대상으로 한 다기관, 공개, 무작위 배정(1:1), 활성 대조 시험인 KEYNOTE-042에서 조사되었습니다 [임상 연구(14.2) 참조]. 환자는 3주마다 KEYTRUDA 200mg(n=636) 또는 연구자의 선택에 따른 화학요법(n=615)을 투여받았으며, 화학요법은 페메트렉시드와 카보플라틴에 이어 선택적으로 페메트렉시드(n=312) 또는 파클리탁셀과 카보플라틴에 이어 선택적으로 페메트렉시드(n=303)를 3주마다 투여하는 것이었습니다. EGFR 또는 ALK 유전체 종양 이상이 있는 환자, 치료 2년 이내에 전신 치료가 필요한 자가면역 질환, 면역억제가 필요한 의학적 상태 또는 이전 26주 이내에 30 Gy 이상의 흉부 방사선 치료를 받은 환자는 연구 대상에서 제외되었습니다.

KEYTRUDA에 대한 중앙값 노출 기간은 5.6개월(범위: 1일~27.3개월)이었습니다. KEYTRUDA군 환자의 48%가 6개월 이상 KEYTRUDA 200mg에 노출되었습니다.

연구 대상 환자 특징은 다음과 같습니다. 중앙값 연령 63세(범위: 25~90세), 65세 이상 45%; 남성 71%; 백인 64%, 아시아인 30%, 흑인 2%. 19%는 히스패닉 또는 라틴계였습니다. 87%는 전이성 질환(IV기), 13%는 III기 질환(IIIA기 2%, IIIB기 11%), 5%는 기준 시점에 뇌 전이 치료를 받았습니다.

환자의 19%에서 유해 반응으로 KEYTRUDA 투여가 중단되었습니다. KEYTRUDA 투여 영구 중단을 초래한 가장 흔한 유해 반응은 폐렴(3.0%), 원인 불명 사망(1.6%) 및 폐렴(1.4%)이었습니다. KEYTRUDA 투여 중단을 초래한 유해 반응은 환자의 33%에서 발생했으며, KEYTRUDA 투여 중단을 초래한 가장 흔한 유해 반응 또는 실험실 이상(≥2%)은 폐렴(3.1%), 폐렴(3.0%), 저갑상선증(2.2%) 및 ALT 증가(2.0%)였습니다. 가장 빈번한(≥2%) 중대한 유해 반응은 폐렴(7%), 폐렴(3.9%), 폐색전증(2.4%) 및 흉막 삼출(2.2%)이었습니다.

표 12와 13은 KEYNOTE-042에서 KEYTRUDA로 치료받은 환자의 유해 반응과 실험실 이상을 각각 요약한 것입니다.

이전에 치료받은 비소세포폐암

KEYTRUDA의 안전성은 다기관, 공개, 무작위(1:1:1), 활성 대조 시험인 KEYNOTE-010에서 백금 기반 화학요법 치료 후 질병 진행이 확인된 진행성 비소세포폐암 환자를 대상으로 조사되었으며, EGFR 또는 ALK 유전자 이상이 양성인 경우 해당 이상에 대한 적절한 치료를 받았습니다 [임상 연구(14.2) 참조]. 총 991명의 환자가 3주마다 KEYTRUDA 2 mg/kg(n=339) 또는 10 mg/kg(n=343)을 투여받거나 3주마다 도세탁셀(n=309) 75 mg/m2 을 투여받았습니다. 자가면역 질환, 전신 코르티코스테로이드 또는 기타 면역억제제를 필요로 하는 의학적 상태가 있거나, 이전 26주 이내에 30 Gy 이상의 흉부 방사선을 받은 환자는 연구 대상에서 제외되었습니다.

3주마다 KEYTRUDA 2 mg/kg을 투여받은 환자의 중앙 노출 기간은 3.5개월(범위: 1일~22.4개월)이었고, 3주마다 KEYTRUDA 10 mg/kg을 투여받은 환자의 중앙 노출 기간은 3.5개월(범위: 1일~20.8개월)이었습니다. 아래에 설명된 데이터는 KEYTRUDA에 6개월 이상 노출된 환자의 31%에서 KEYTRUDA 2 mg/kg에 대한 노출을 반영합니다. KEYTRUDA 10 mg/kg 투여군에서는 34%의 환자가 KEYTRUDA에 6개월 이상 노출되었습니다.

연구 대상 환자의 특징은 다음과 같습니다. 중앙 연령 63세(범위: 20~88세), 65세 이상 42%; 남성 61%; 백인 72%, 아시아인 21%; 진행성 국소 질환 8%, 전이성 질환 91%, 뇌 전이 병력 15%. 29%는 진행성 또는 전이성 질환에 대해 2회 이상의 이전 전신 치료를 받았습니다.

KEYNOTE-010에서 2 mg/kg 및 10 mg/kg 용량의 이상 반응 프로파일은 유사했으므로, 요약된 안전성 결과는 통합 분석(n=682)으로 제공됩니다. KEYTRUDA를 투여받은 환자 중 8%에서 이상 반응으로 인해 치료가 중단되었습니다. KEYTRUDA의 영구적인 투여 중단으로 이어진 가장 흔한 이상 반응은 폐렴(1.8%)이었습니다. KEYTRUDA 투여 중단으로 이어진 이상 반응은 환자의 23%에서 발생했으며, 가장 흔한 이상 반응(≥1%)은 설사(1%), 피로(1.3%), 폐렴(1%), 간 효소 상승(1.2%), 식욕 감퇴(1.3%) 및 폐렴(1%)이었습니다. 표 14와 15는 각각 KEYNOTE-010에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 이상 반응과 실험실 이상을 요약한 것입니다.

KEYTRUDA를 투여받은 환자에서 임상적으로 중요한 다른 이상반응은 피로(25%), 설사(14%), 무력증(11%) 및 발열(11%)이었습니다.

KEYTRUDA를 투여받은 환자의 ≥20%에서 발생한 기타 이상 실험실 검사 결과는 고혈당증(모든 등급 44%; 3-4등급 4.1%), 빈혈(모든 등급 37%; 3-4등급 3.8%), 고중성지방혈증(모든 등급 36%; 3-4등급 1.8%), 림프구감소증(모든 등급 32%; 3-4등급 9%), 저알부민혈증(모든 등급 34%; 3-4등급 1.6%), 및 고콜레스테롤혈증(모든 등급 20%; 3-4등급 0.7%)이었습니다.

절제 가능한 비소세포폐암의 신보조요법 및 보조요법

수술 전 신보조 백금 함유 화학요법과 병용하여 KEYTRUDA를 투여하고 수술 후 단독 요법으로 KEYTRUDA 보조 치료를 계속하는 경우 KEYTRUDA의 안전성은 AJCC 8판에 따른 이전 치료를 받지 않은 절제 가능한 II기, IIIA기 또는 IIIB기(N2) 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 다기관, 무작위 배정(1:1), 이중맹검, 위약 대조 시험인 KEYNOTE-671에서 조사되었습니다 [임상 연구(14.2) 참조]. 치료 2년 이내에 전신 치료가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있거나 면역억제제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자는 연구 대상에서 제외되었습니다.

KEYTRUDA 200mg을 3주마다 투여한 노출 기간 중앙값은 10.9개월(범위: 1일~18.6개월)이었습니다. 연구 대상 환자 특징은 다음과 같습니다. 중앙값 연령 64세(범위: 26~83세), 65세 이상 45%, 75세 이상 7%; 남성 71%; 백인 61%, 아시아인 31%, 흑인 2%, 인종 보고 없음 4%; 히스패닉 또는 라틴계 9%.

백금 함유 화학요법과 병용하여 신보조 치료로 KEYTRUDA를 투여받고 단독 요법으로 보조 치료를 계속한 절제 가능한 비소세포폐암 환자에서 발생한 이상 반응은 화학요법과 병용하여 KEYTRUDA를 투여받은 다른 종양 유형의 환자를 대상으로 한 다른 임상 시험에서 발생한 이상 반응과 일반적으로 유사했습니다.

KEYNOTE-671의 신보조 단계

총 396명의 환자가 신보조 치료로 백금 함유 화학요법과 병용하여 KEYTRUDA를 1회 이상 투여받았고, 399명의 환자가 신보조 치료로 백금 함유 화학요법과 병용하여 위약을 1회 이상 투여받았습니다.

신보조 치료로 백금 함유 화학요법과 병용하여 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 34%에서 중대한 이상 반응이 발생했습니다. 가장 흔한(≥2%) 중대한 이상 반응은 폐렴(4.8%), 정맥혈전색전증(3.3%), 및 빈혈(2%)이었습니다. 원인 불명 사망(0.8%), 패혈증(0.3%), 및 면역 매개 폐 질환(0.3%)을 포함하여 환자의 1.3%에서 치명적인 이상 반응이 발생했습니다.

이상 반응으로 인해 연구 약물 투여를 영구적으로 중단한 환자는 신보조 치료로 백금 함유 화학요법과 병용하여 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 18%였습니다. 연구 약물 투여를 영구적으로 중단하게 된 가장 흔한(≥1%) 이상 반응은 급성 신손상(1.8%), 간질성 폐 질환(1.8%), 빈혈(1.5%), 호중구감소증(1.5%), 및 폐렴(1.3%)이었습니다.

신보조 치료를 받은 KEYTRUDA 투여 환자 396명과 위약 투여 환자 399명 중 각각 6%(n=25)와 4.3%(n=17)가 이상 반응으로 인해 수술을 받지 못했습니다. KEYTRUDA군에서 수술 취소로 이어진 가장 흔한(≥1%) 이상 반응은 간질성 폐 질환(1%)이었습니다.

수술을 받은 KEYTRUDA 투여 환자 325명 중 3.1%(n=10)가 이상 반응으로 인해 수술이 지연되었습니다(환자가 신보조 치료를 4회 미만 받은 경우 마지막 신보조 치료 후 8주 이상, 환자가 신보조 치료를 4회 받은 경우 신보조 치료 첫 투여 후 20주 이상). 수술을 받은 위약 투여 환자 317명 중 2.5%(n=8)가 이상 반응으로 인해 수술이 지연되었습니다.

수술을 받은 KEYTRUDA 투여 환자 325명 중 7%(n=22)가 이상 반응으로 인해 보조 치료를 받지 못했습니다. 수술을 받은 위약 투여 환자 317명 중 3.2%(n=10)가 이상 반응으로 인해 보조 치료를 받지 못했습니다.

KEYNOTE-671의 보조 단계

KEYTRUDA군의 290명의 환자와 위약군의 267명의 환자가 보조 치료를 1회 이상 투여받았습니다.

단독 요법으로 KEYTRUDA를 보조 치료로 투여받은 환자 중 14%에서 중대한 이상 반응이 발생했습니다. 가장 흔한 중대한 이상 반응은 폐렴(3.4%)이었습니다. 폐출혈로 인한 치명적인 이상 반응이 1건 발생했습니다. 이상 반응으로 인해 KEYTRUDA 보조 치료를 영구적으로 중단한 환자는 12%였습니다. KEYTRUDA 보조 치료를 영구적으로 중단하게 된 가장 흔한(≥1%) 이상 반응은 설사(1.7%), 간질성 폐 질환(1.4%), AST 증가(1%), 및 근골격계 통증(1%)이었습니다.

절제된 비소세포폐암의 보조요법

단독 요법으로 KEYTRUDA의 안전성은 완전히 절제된 IB기(T2a ≥4cm), II기 또는 IIIA기 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 다기관, 무작위 배정(1:1), 삼중맹검, 위약 대조 시험인 KEYNOTE-091에서 조사되었습니다. 최대 4회의 보조 화학요법은 선택 사항이었습니다 [임상 연구(14.2) 참조]. 총 1161명의 환자가 3주마다 KEYTRUDA 200mg(n=580) 또는 위약(n=581)을 투여받았습니다. 활동성 자가면역 질환이 있거나 만성 면역억제제를 복용 중이거나 간질성 폐 질환 또는 폐렴의 병력이 있는 환자는 연구 대상에서 제외되었습니다.

KEYTRUDA 노출 기간 중앙값은 11.7개월(범위: 1일~18.9개월)이었습니다. KEYTRUDA군 환자의 68%가 6개월 이상 KEYTRUDA에 노출되었습니다.

KEYNOTE-091에서 관찰된 이상 반응은 단독 요법으로 KEYTRUDA를 투여받은 다른 비소세포폐암 환자에서 발생한 이상 반응과 일반적으로 유사했지만, 저갑상선증(22%), 갑상선기능항진증(11%), 및 폐렴(7%)은 예외였습니다. 심근염으로 인한 치명적인 이상 반응이 2건 발생했습니다.

악성 흉막 중피종(MPM)

페메트렉시드 및 백금 화학요법을 사용한 절제 불가능한 진행성 또는 전이성 MPM의 1차 치료

KEYTRUDA를 페메트렉세드 및 백금 화학요법(카보플라틴 또는 시스플라틴)과 병용한 안전성은 이전 치료를 받지 않은 절제 불가능한 진행성 또는 전이성 MPM 환자를 대상으로 한 다기관, 공개, 무작위(1:1), 활성 대조 시험인 KEYNOTE-483에서 조사되었습니다 [임상 연구(14.3) 참조]. 총 473명의 환자에게 최대 6주기까지 3주마다 KEYTRUDA 200mg, 페메트렉세드 및 백금을 투여한 후 KEYTRUDA(n=241) 또는 최대 6주기까지 3주마다 페메트렉세드 및 백금 화학요법(n=232)을 투여했습니다. 치료 3년 이내에 전신 치료가 필요한 자가면역 질환 또는 면역억제제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자는 자격이 없었습니다.

3주마다 KEYTRUDA 200mg에 대한 중앙값 노출 기간은 6.9개월(범위: 1일~25.2개월)이었습니다. KEYTRUDA군 환자의 61%가 6개월 이상 KEYTRUDA에 노출되었습니다.

MPM 환자에서 발생한 이상 반응은 페메트렉세드 및 백금 화학요법과 병용하여 KEYTRUDA를 투여받은 다른 환자의 이상 반응과 일반적으로 유사했습니다.

전이성 또는 절제 불가능한 재발성 HNSCC의 1차 치료

단독 요법 및 백금(시스플라틴 또는 카보플라틴)과 FU 화학요법 병용 요법으로서 KEYTRUDA의 안전성은 이전 치료를 받지 않은 재발성 또는 전이성 HNSCC 환자를 대상으로 한 다기관, 공개, 무작위(1:1:1), 활성 대조 시험인 KEYNOTE-048에서 조사되었습니다 [임상 연구(14.4) 참조]. 치료 2년 이내에 전신 치료가 필요한 자가면역 질환 또는 면역억제제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자는 자격이 없었습니다. 총 576명의 환자에게 6주기 동안 3주마다 단독 요법(n=300) 또는 백금 및 FU 병용 요법(n=276)으로 KEYTRUDA 200mg을 투여한 후 KEYTRUDA를 투여했으며, 이는 6주기 동안 3주마다 세툭시맙을 백금 및 FU와 병용 투여한 후 세툭시맙을 투여받은 287명의 환자와 비교되었습니다.

KEYTRUDA 단독 요법군의 KEYTRUDA 중앙값 노출 기간은 3.5개월(범위: 1일~24.2개월)이었고, 병용 요법군은 5.8개월(범위: 3일~24.2개월)이었습니다. KEYTRUDA 단독 요법군 환자의 17%와 병용 요법군 환자의 18%가 12개월 이상 KEYTRUDA에 노출되었습니다. 화학요법과 병용하여 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 57%가 카보플라틴으로 치료를 시작했습니다.

KEYTRUDA 단독 요법군 환자의 12%에서 이상 반응으로 KEYTRUDA 투여가 중단되었습니다. KEYTRUDA 투여를 영구적으로 중단하게 된 가장 흔한 이상 반응은 패혈증(1.7%)과 폐렴(1.3%)이었습니다. KEYTRUDA 투여 중단으로 이어진 이상 반응은 환자의 31%에서 발생했으며, KEYTRUDA 투여 중단으로 이어진 가장 흔한 이상 반응(≥2%)은 폐렴(2.3%), 폐렴증(2.3%) 및 저나트륨혈증(2%)이었습니다.

병용 요법군 환자의 16%에서 이상 반응으로 KEYTRUDA 투여가 중단되었습니다. KEYTRUDA 투여를 영구적으로 중단하게 된 가장 흔한 이상 반응은 폐렴(2.5%), 폐렴증(1.8%) 및 패혈성 쇼크(1.4%)였습니다. KEYTRUDA 투여 중단으로 이어진 이상 반응은 환자의 45%에서 발생했으며, KEYTRUDA 투여 중단으로 이어진 가장 흔한 이상 반응(≥2%)은 호중구 감소증(14%), 혈소판 감소증(10%), 빈혈(6%), 폐렴(4.7%) 및 발열성 호중구 감소증(2.9%)이었습니다.

표 16과 17은 KEYNOTE-048에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 이상 반응과 실험실 이상을 각각 요약한 것입니다.

이전에 치료받은 재발성 또는 전이성 HNSCC

KEYNOTE-012에 등록된 192명의 HNSCC 환자 중 [임상 연구(14.4) 참조], KEYTRUDA에 대한 중앙값 노출 기간은 3.3개월(범위: 1일~27.9개월)이었습니다. 자가면역 질환이 있거나 면역억제가 필요한 의학적 상태를 가진 환자는 KEYNOTE-012에 참여할 수 없었습니다.

연구 대상 환자 특징은 다음과 같습니다. 중앙값 연령 60세(범위: 20~84세), 65세 이상 35%; 남성 83%; 백인 77%, 아시아인 15%, 흑인 5%. 환자의 61%는 재발성 또는 전이성 환경에서 2회 이상의 치료를 받았고, 95%는 이전에 방사선 치료를 받았습니다. 기준 ECOG PS는 0(30%) 또는 1(70%)이었고, 86%는 M1 질환을 가졌습니다.

환자의 17%에서 유해 반응으로 인해 KEYTRUDA 투여가 중단되었습니다. KEYTRUDA를 투여받은 환자의 45%에서 중대한 유해 반응이 발생했습니다. 환자의 2% 이상에서 보고된 가장 빈번한 중대한 유해 반응은 폐렴, 호흡곤란, 혼돈 상태, 구토, 흉막 삼출액 및 호흡 부전이었습니다. 중대한 유해 반응을 포함한 유해 반응의 발생률은 용량 요법(2주마다 10mg/kg 또는 3주마다 200mg) 간에 유사했습니다. 따라서 요약된 안전성 결과는 통합 분석으로 제공됩니다. 가장 흔한 유해 반응(환자의 ≥20%에서 발생)은 피로, 식욕 감퇴 및 호흡곤란이었습니다. HNSCC 환자에서 발생한 유해 반응은 일반적으로 단일 요법으로 KEYTRUDA를 투여받은 흑색종 또는 NSCLC 환자 2799명에서 발생한 유해 반응과 유사했지만, 안면 부종(모든 등급 10%; 3-4등급 2.1%) 및 신규 또는 악화된 저갑상선증의 발생률이 증가한 점이 예외였습니다 [경고 및 주의 사항(5.1) 참조].

백금-불가능 요로상피암 환자

KEYTRUDA의 안전성은 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자 370명을 등록한 단일군 시험인 KEYNOTE-052에서 조사되었습니다. 이 환자들은 하나 이상의 동반 질환이 있었습니다. 전신 코르티코스테로이드 또는 기타 면역억제제를 필요로 하는 자가면역 질환 또는 의학적 상태가 있는 환자는 제외되었습니다 [임상 연구 (14.7) 참조]. 환자들은 용인할 수 없는 독성 또는 방사선학적 또는 임상적 질병 진행이 나타날 때까지 3주마다 KEYTRUDA 200mg을 투여받았습니다.

KEYTRUDA에 대한 중앙값 노출 기간은 2.8개월(범위: 1일~15.8개월)이었습니다.

환자의 11%에서 유해 반응으로 인해 KEYTRUDA 투여가 중단되었습니다. 18명(5%)의 환자가 질병 진행 이외의 원인으로 사망했습니다. KEYTRUDA로 치료받은 5명(1.4%)의 환자가 패혈증으로 사망했고, 3명(0.8%)의 환자가 폐렴으로 사망했습니다. KEYTRUDA 투여 중단으로 이어진 유해 반응은 환자의 22%에서 발생했습니다. 가장 흔한(≥1%) 유해 반응은 간 효소 증가, 설사, 요로 감염, 급성 신손상, 피로, 관절통 및 폐렴이었습니다. 환자의 42%에서 중대한 유해 반응이 발생했습니다. 가장 빈번한 중대한 유해 반응(≥2%)은 요로 감염, 혈뇨, 급성 신손상, 폐렴 및 요로 패혈증이었습니다.

전신 글루코코르티코이드를 필요로 하는 면역 관련 유해 반응은 환자의 8%에서 발생했고, 면역 관련 유해 반응으로 인한 호르몬 보충제 사용은 환자의 8%에서 발생했으며, 환자의 5%는 40mg 이상의 경구 프레드니손 등가물에 해당하는 스테로이드 용량을 최소 한 번 이상 필요로 했습니다.

표 28은 KEYNOTE-052에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 유해 반응을 요약한 것입니다.

이전에 치료받은 요로상피암

백금 함유 화학요법 후 질병 진행이 있는 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자 치료에 대한 KEYTRUDA의 안전성은 KEYNOTE-045에서 조사되었습니다. KEYNOTE-045는 다기관, 공개, 무작위(1:1), 활성 대조 시험으로, 266명의 환자가 3주마다 KEYTRUDA 200mg을 투여받거나(n=266) 연구자의 선택에 따라 화학요법(n=255)을 투여받았으며, 화학요법은 파클리탁셀(n=84), 도세탁셀(n=84) 또는 빈플루닌(n=87)으로 구성되었습니다 [임상 연구(14.7) 참조]. 자가면역 질환이 있거나 전신 코르티코스테로이드 또는 기타 면역억제제를 필요로 하는 의학적 상태가 있는 환자는 연구 대상에서 제외되었습니다.

KEYTRUDA를 투여받은 환자의 중앙 노출 기간은 3.5개월(범위: 1일~20개월)이었고, 화학요법을 투여받은 환자의 중앙 노출 기간은 1.5개월(범위: 1일~14개월)이었습니다.

KEYTRUDA는 8%의 환자에서 유해 반응으로 인해 중단되었습니다. KEYTRUDA의 영구적인 중단으로 이어진 가장 흔한 유해 반응은 폐렴(1.9%)이었습니다. KEYTRUDA의 투여 중단으로 이어진 유해 반응은 20%의 환자에서 발생했으며, 가장 흔한(≥1%) 유해 반응은 요로 감염(1.5%), 설사(1.5%) 및 결장염(1.1%)이었습니다. KEYTRUDA 치료 환자의 39%에서 중대한 유해 반응이 발생했습니다. KEYTRUDA 치료 환자에서 가장 빈번한 중대한 유해 반응(≥2%)은 요로 감염, 폐렴, 빈혈 및 폐렴이었습니다. 표 29와 30은 각각 KEYNOTE-045에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 유해 반응과 실험실 이상을 요약한 것입니다.

BCG 비반응성 고위험 NMIBC

KEYTRUDA의 안전성은 다기관, 공개, 단일군 시험인 KEYNOTE-057에서 조사되었으며, 이 시험에는 고위험 비근육침윤성 방광암(NMIBC) 환자 148명이 등록되었고, 그중 96명은 유두종양이 있거나 없는 BCG 비반응성 상피내암(CIS)을 가진 환자였습니다. 환자들은 용인할 수 없는 독성, 지속적이거나 재발하는 고위험 NMIBC 또는 질병 진행까지, 또는 질병 진행 없이 최대 24개월까지 3주마다 KEYTRUDA 200mg을 투여받았습니다.

KEYTRUDA에 대한 중앙값 노출 기간은 4.3개월(범위: 1일~25.6개월)이었습니다.

환자의 11%에서 유해 반응으로 인해 KEYTRUDA 투여가 중단되었습니다. KEYTRUDA의 영구적 중단으로 이어진 가장 흔한 유해 반응(>1%)은 폐렴(1.4%)이었습니다. KEYTRUDA 투여 중단으로 이어진 유해 반응은 환자의 22%에서 발생했으며, 가장 흔한 반응(≥2%)은 설사(4%)와 요로 감염(2%)이었습니다. KEYTRUDA 치료 환자의 28%에서 중대한 유해 반응이 발생했습니다. KEYTRUDA 치료 환자에서 가장 빈번한 중대한 유해 반응(≥2%)은 폐렴(3%), 심근 허혈(2%), 대장염(2%), 폐색전증(2%), 패혈증(2%) 및 요로 감염(2%)이었습니다. 표 31과 32는 각각 KEYNOTE-057에서 KEYTRUDA를 투여받은 환자의 유해 반응과 실험실 이상을 요약한 것입니다.

고위험성 미세위성불안정성 또는 불일치수리결핍 암

KEYTRUDA의 안전성은 KEYNOTE-158, KEYNOTE-164 및 KEYNOTE-051에 등록된 MSI-H 또는 dMMR 암 환자 504명에서 조사되었습니다 [임상 연구(14.8) 참조]. KEYTRUDA 노출의 중앙값 기간은 6.2개월(범위: 1일~53.5개월)이었습니다. MSI-H 또는 dMMR 암 환자에서 발생한 이상 반응은 단독 요법으로 KEYTRUDA를 투여받은 다른 고형 종양 환자에서 발생한 이상 반응과 유사했습니다.

고위험성 미세위성불안정성 또는 불일치수리결핍 대장암

KEYNOTE-177에 등록된 MSI-H 또는 dMMR CRC 환자 153명 중 [임상 연구(14.9) 참조] KEYTRUDA로 치료받은 환자의 KEYTRUDA 노출 중앙값 기간은 11.1개월(범위: 1일~30.6개월)이었습니다. 자가면역 질환이 있거나 면역억제가 필요한 의학적 상태가 있는 환자는 등록 대상에서 제외되었습니다. MSI-H 또는 dMMR CRC 환자에서 발생한 이상 반응은 단독 요법으로 KEYTRUDA를 투여받은 흑색종 또는 비소세포폐암 환자 2799명에서 발생한 이상 반응과 유사했습니다.