혈청 크레아티닌 증가 및 eGFR 감소

JARDIANCE 투여 시작은 치료 시작 후 몇 주 안에 혈청 크레아티닌 증가 및 eGFR 감소를 유발하며, 그 후 이러한 변화는 안정화됩니다. 중등도 신장 장애 성인을 대상으로 한 시험에서 더 큰 평균 변화가 관찰되었습니다. 장기 심혈관 결과 시험에서 혈청 크레아티닌 증가 및 eGFR 감소는 일반적으로 4주차에 각각 0.1mg/dL 및 -9.0mL/min/1.73m2를 초과하지 않았으며, 치료 중단 후 역전되었으며, 이는 JARDIANCE로 관찰된 신장 기능 변화에 급성 혈역학적 변화가 역할을 할 수 있음을 시사합니다.

저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C) 증가

JARDIANCE로 치료받은 성인에서 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C)의 용량 의존적 증가가 관찰되었습니다. LDL-C는 위약, JARDIANCE 10mg 및 JARDIANCE 25mg으로 각각 치료받은 환자에서 2.3%, 4.6% 및 6.5% 증가했습니다. 치료군 전반에 걸쳐 평균 기준선 LDL-C 수준의 범위는 90.3~90.6mg/dL였습니다.

헤마토크릿 증가

위약 대조군 4개 임상 시험에서 성인의 경우, 위약군의 중간 헤마토크릿은 1.3% 감소한 반면, JARDIANCE 10mg 투여군과 25mg 투여군은 각각 2.8% 증가했습니다. 치료 종료 시, 초기 헤마토크릿이 기준 범위 내에 있었던 환자 중 위약군, JARDIANCE 10mg 투여군, JARDIANCE 25mg 투여군에서 각각 0.6%, 2.7%, 3.5%의 환자가 기준 범위 상한선을 초과하는 값을 보였습니다.

질병 관련 모체 및/또는 배아/태아 위험

임신 중 당뇨병이 잘 조절되지 않으면 모체의 당뇨병성 케톤산증, 자간전증, 자연 유산, 조산 및 분만 합병증 위험이 증가합니다. 당뇨병이 잘 조절되지 않으면 태아의 주요 선천적 기형, 사산 및 거대아 관련 질병 위험이 증가합니다.

동물 데이터

출생 후 21일(PND)부터 PND 90까지 1, 10, 30 및 100mg/kg/일의 용량으로 어린 랫드에 직접 투여한 empagliflozin은 신장 무게 증가 및 신장 세뇨관 및 골반 확장을 유발했으며, 이는 AUC를 기준으로 최대 임상 용량 25mg의 약 13배에 해당하는 100mg/kg/일에서 나타났습니다. 이러한 발견은 13주 동안 약물이 없는 회복 기간 후에는 관찰되지 않았습니다. 이러한 결과는 랫드의 신장 발달 기간 동안 약물 노출로 인해 발생했으며, 이는 인간 신장 발달의 2분기 후반 및 3분기에 해당합니다.

랫드와 토끼에서 배아-태아 발달 연구에서, empagliflozin은 인간의 기관 형성 기간에 해당하는 기간 동안 투여되었습니다. AUC를 기준으로 최대 임상 용량 25mg의 약 48배(랫드) 및 128배(토끼)에 해당하는 300mg/kg/일까지의 용량은 발달에 유해한 영향을 미치지 않았습니다. 랫드에서, 모체 독성을 유발하는 더 높은 용량의 empagliflozin은 700mg/kg/일 또는 최대 임상 용량 25mg의 154배에서 태아의 사지 뼈 기형을 증가시켰습니다. Empagliflozin은 태반을 통과하여 랫드의 태아 조직에 도달합니다. 토끼에서, 더 높은 용량의 empagliflozin은 700mg/kg/일 또는 최대 임상 용량 25mg의 139배에서 모체 및 태아 독성을 유발했습니다.

임신한 랫드에서 태아 및 출생 후 발달 연구에서, empagliflozin은 임신 6일부터 수유 20일(이유)까지 최대 100mg/kg/일(최대 임상 용량 25mg의 약 16배)까지 투여되었으며, 모체 독성은 나타나지 않았습니다. 30mg/kg/일 이상(최대 임상 용량 25mg의 약 4배)에서 자손의 체중 감소가 관찰되었습니다.

8.4 소아 사용

2형 당뇨병 환자의 혈당 조절 개선을 위한 식이 요법 및 운동 보조제로서 JARDIANCE의 안전성 및 유효성은 10세 이상 소아 환자에서 확립되었습니다. 이 적응증에 대한 JARDIANCE의 사용은 2형 당뇨병이 있는 10세에서 17세까지의 157명의 소아 환자를 대상으로 한 26주 이중맹검, 위약 대조 임상 시험과 최대 52주까지의 이중맹검 활성 치료 안전성 연장 기간을 포함한 증거에 의해 뒷받침됩니다. [임상 약리학 (12.3) 및 임상 연구 (14.2) 참조]. JARDIANCE로 치료받은 소아 환자의 안전성 프로파일은 2형 당뇨병 성인에서 관찰된 것과 유사했으며, 동반 인슐린 사용 여부에 관계없이 JARDIANCE로 치료받은 소아 환자에서 저혈당 위험이 더 높았다는 점을 제외했습니다. [경고 및 주의 사항 (5.4) 및 유해 반응 (6.1) 참조].

2형 당뇨병 환자의 혈당 조절 개선을 위한 식이 요법 및 운동 보조제로서 JARDIANCE의 안전성 및 유효성은 10세 미만 소아 환자에서 확립되지 않았습니다.

다음과 같은 위험을 줄이기 위한 소아 환자에서 JARDIANCE의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다.

• 심부전 환자의 심혈관 사망 및 심부전 입원.
• 진행 위험이 있는 만성 신장 질환 환자의 지속적인 eGFR 감소, 말기 신장 질환, 심혈관 사망 및 입원.
• 확립된 심혈관 질환이 있는 2형 당뇨병 환자의 심혈관 사망.

8.5 노인 사용

2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 혈당 조절 시험에서 JARDIANCE로 치료받은 총 2,721명(32%)의 환자가 65세 이상이었고, 491명(6%)이 75세 이상이었습니다. JARDIANCE는 신장 기능 저하가 있는 노인 환자에서 혈당 효능이 감소할 것으로 예상됩니다. [특정 인구 집단에서의 사용 (8.6) 참조]. 75세 이상 환자에서 용량 감소 관련 유해 반응 위험은 위약, JARDIANCE 10mg 및 JARDIANCE 25mg의 경우 각각 2.1%, 2.3% 및 4.4%로 증가했습니다. 75세 이상 환자에서 요로 감염 위험은 위약, JARDIANCE 10mg 및 JARDIANCE 25mg에 무작위 배정된 환자에서 각각 10.5%, 15.7% 및 15.1%로 증가했습니다. [경고 및 주의 사항 (5.2) 및 유해 반응 (6.1) 참조].

EMPEROR-Reduced, EMPEROR-Preserved 및 EMPA-KIDNEY 시험에서 65세 이상 환자와 젊은 성인 환자 간에 안전성 및 유효성에 대한 전반적인 차이가 관찰되지 않았습니다. EMPEROR-Reduced에는 JARDIANCE로 치료받은 65세 이상 환자 1,188명(64%)과 75세 이상 환자 503명(27%)이 포함되었습니다. EMPEROR-Preserved에는 JARDIANCE로 치료받은 65세 이상 환자 2,402명(80%)과 75세 이상 환자 1,281명(43%)이 포함되었습니다. EMPA-KIDNEY에는 JARDIANCE로 치료받은 65세 이상 환자 2,089명(32%)과 75세 이상 환자 1,518명(23%)이 포함되었습니다.

8.6 신장 기능 저하

경미한 및 중등도 신장 기능 저하(eGFR 30~90 mL/min/1.73 m2 미만)가 있는 2형 당뇨병 성인 환자를 대상으로 한 시험에서 JARDIANCE의 유효성 및 안전성을 평가했습니다. [임상 연구 (14.1) 참조]. 이 시험에서 JARDIANCE에 노출된 195명의 성인 환자의 eGFR은 60~90 mL/min/1.73 m2였고, JARDIANCE에 노출된 91명의 성인 환자의 eGFR은 45~60 mL/min/1.73 m2였으며, JARDIANCE에 노출된 97명의 환자의 eGFR은 30~45 mL/min/1.73 m2였습니다. JARDIANCE 25mg의 혈당 강하 효과는 신장 기능이 악화된 성인 환자에서 감소했습니다. 신장 기능 저하, 용량 감소 관련 유해 반응 및 요로 감염 관련 유해 반응의 위험은 신장 기능이 악화됨에 따라 증가했습니다. [경고 및 주의 사항 (5.2) 참조]. 확립된 심혈관 질환 또는 심혈관 위험 요인이 없는 환자에서 eGFR이 30 mL/min/1.73 m2 미만인 경우 혈당 조절을 위한 JARDIANCE의 사용은 권장되지 않습니다.

JARDIANCE는 EMPA-REG OUTCOME 시험에서 확립된 심혈관 질환이 있는 2형 당뇨병 성인 환자 7,020명(eGFR 30 mL/min/1.73 m2 이상), EMPEROR-Reduced 및 EMPEROR-Preserved 시험에서 총 9,718명의 심부전 환자(eGFR 20 mL/min/1.73 m2 이상) 및 EMPA-KIDNEY 연구에서 만성 신장 질환이 있는 6,609명의 성인 환자(eGFR 20~90 mL/min/1.73 m2)에서 평가되었습니다. 이러한 시험에서 eGFR 하위 그룹 전반에 걸친 안전성 프로파일은 알려진 안전성 프로파일과 일치했습니다. [유해 반응 (6.1) 및 임상 연구 (14.3, 14.4, 14.5) 참조].

JARDIANCE를 사용한 유효성 및 안전성 시험에는 eGFR이 20 mL/min/1.73 m2 미만이거나 투석을 받는 성인 환자가 포함되지 않았습니다. EMPA-REG OUTCOME, EMPEROR-Reduced, EMPEROR-Preserved 및 EMPA-KIDNEY 시험에 등록된 성인 환자는 eGFR이 20 mL/min/1.73 m2 미만으로 악화되거나 투석을 시작하더라도 치료를 중단할 필요가 없었습니다. [임상 연구 (14.3, 14.4, 14.5) 참조].

8.7 간 기능 저하

JARDIANCE는 간 기능 저하가 있는 환자에게 사용할 수 있습니다. [임상 약리학 (12.3) 참조].

12.1 작용 기전

엠파글리플로진은 사구체 여과액에서 혈액으로 포도당 재흡수를 담당하는 주요 운반체인 SGLT2의 억제제입니다. 엠파글리플로진은 SGLT2를 억제함으로써 여과된 포도당의 신장 재흡수를 감소시키고 포도당에 대한 신장 역치를 낮춰 요당 배설을 증가시킵니다.

엠파글리플로진은 또한 나트륨 재흡수를 감소시키고 원위 세뇨관으로의 나트륨 전달을 증가시킵니다. 이는 세뇨관사구체되먹임 증가 및 사구체내압 감소, 심장 전부하 및 후부하 감소, 교감신경 활동 하향 조절을 포함하되 이에 국한되지 않는 여러 생리적 기능에 영향을 미칠 수 있습니다.

12.2 약력학

12.3 약동학

엠파글리플로진의 약동학은 건강한 지원자와 제2형 당뇨병 환자에서 특징이 규명되었으며 두 집단 간에 임상적으로 유의미한 차이는 없었습니다. 정상 상태 평균 혈장 AUC 및 Cmax는 엠파글리플로진 10mg 1일 1회 치료 시 각각 1,870nmol∙h/L 및 259nmol/L였으며, 엠파글리플로진 25mg 1일 1회 치료 시 각각 4,740nmol∙h/L 및 687nmol/L였습니다. 엠파글리플로진의 전신 노출은 치료 용량 범위에서 용량 비례적으로 증가했습니다. 엠파글리플로진은 시간 의존적 약동학적 특성을 나타내지 않는 것으로 보입니다. 1일 1회 투여 후 정상 상태에서 혈장 AUC와 관련하여 최대 22%의 축적이 관찰되었습니다.

약물 상호 작용 연구

체외 약물 상호 작용 평가

엠파글리플로진은 CYP450 동종효소를 억제, 불활성화 또는 유도하지 않습니다. 체외 데이터에 따르면 인체에서 엠파글리플로진 대사의 주요 경로는 우리딘 5′-디포스포-글루쿠로노실트랜스퍼라제 UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 및 UGT2B7에 의한 글루쿠론산화입니다. 엠파글리플로진은 UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 또는 UGT2B7을 억제하지 않습니다. 따라서 주요 CYP450 동종효소 또는 UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 또는 UGT2B7의 기질인 병용 투여되는 약물에 대한 엠파글리플로진의 영향은 예상되지 않습니다. UGT 유도(예: 리팜피신 또는 기타 UGT 효소 유도제에 의한 유도)가 엠파글리플로진 노출에 미치는 영향은 평가되지 않았습니다.

엠파글리플로진은 P-당단백질(P-gp) 및 유방암 내성 단백질(BCRP)의 기질이지만 치료 용량에서 이러한 유출 수송체를 억제하지 않습니다. 체외 연구에 따르면 엠파글리플로진은 P-gp 기질인 약물과의 상호 작용을 일으킬 가능성이 낮은 것으로 간주됩니다. 엠파글리플로진은 인체 흡수 수송체인 OAT3, OATP1B1 및 OATP1B3의 기질이지만 OAT1 및 OCT2의 기질은 아닙니다. 엠파글리플로진은 임상적으로 관련된 혈장 농도에서 이러한 인체 흡수 수송체를 억제하지 않으므로 이러한 흡수 수송체의 기질인 병용 투여되는 약물에 대한 엠파글리플로진의 영향은 예상되지 않습니다.

체내 약물 상호 작용 평가

엠파글리플로진의 약동학은 건강한 지원자에서 메트포르민, 글리메피리드, 피오글리타존, 시타글립틴, 리나글립틴, 와파린, 베라파밀, 라미프릴 및 심바스타틴의 병용 투여 여부와 관계없이 유사했으며, 제2형 당뇨병 환자에서 히드로클로로티아지드 및 토르세미드의 병용 투여 여부와 관계없이 유사했습니다( 그림 1 참조). 신기능이 정상인 피험자에서 프로베네시드와 엠파글리플로진을 병용 투여한 결과 24시간 요당 배설에는 영향을 미치지 않으면서 소변으로 배설된 엠파글리플로진의 비율이 30% 감소했습니다. 이 관찰 결과가 신장 장애 환자에게 미치는 관련성은 알려져 있지 않습니다.

그림 1 다양한 약물이 엠파글리플로진의 약동학에 미치는 영향(기하 평균 AUC 및 Cmax 비율의 90% 신뢰 구간으로 표시됨)[기준선은 100%(80%~125%)를 나타냄]

a엠파글리플로진 50mg, 1일 1회; b엠파글리플로진 25mg, 단회 투여; c엠파글리플로진 25mg, 1일 1회; d엠파글리플로진 10mg, 단회 투여

엠파글리플로진은 건강한 지원자에게 메트포르민, 글리메피리드, 피오글리타존, 시타글립틴, 리나글립틴, 와파린, 디곡신, 라미프릴, 심바스타틴, 히드로클로로티아지드, 토르세미드 및 경구 피임약과 병용 투여 시 약동학에 임상적으로 관련된 영향을 미치지 않았습니다( 그림 2 참조).

그림 2 다양한 약물의 약동학에 대한 엠파글리플로진의 영향, 기하 평균 AUC 및 Cmax 비율의 90% 신뢰 구간으로 표시됨 [기준선은 100%(80% – 125%)를 나타냄]

a엠파글리플로진, 50mg, 1일 1회; b엠파글리플로진, 25mg, 1일 1회; c엠파글리플로진, 25mg, 단회 투여; d심바스타틴으로 투여; e와파린 라세미 혼합물로 투여; fMicrogynon®으로 투여; g라미프릴로 투여

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 저해

14.1 2형 당뇨병 성인 대상 혈당 조절 시험

JARDIANCE는 단독 요법 및 메트포르민, 설폰요소, 피오글리타존, 리나글립틴 및 인슐린과 병용 요법으로 연구되었습니다. JARDIANCE는 또한 경증 또는 중등도 신장 장애가 있는 2형 당뇨병 환자에서 연구되었습니다.

2형 당뇨병 성인 환자에서 JARDIANCE 치료는 위약과 비교하여 헤모글로빈 A1c(HbA1c)를 감소시켰습니다. 위약과 비교한 JARDIANCE의 HbA1c 감소는 성별, 인종, 지리적 지역, 기준 BMI 및 질병 기간을 포함한 하위 그룹에서 관찰되었습니다.

단독 요법

2형 당뇨병 환자 986명이 JARDIANCE 단독 요법의 효능을 평가하기 위해 이중 맹검, 위약 대조 시험에 참여했습니다.

불충분하게 조절된 2형 당뇨병의 치료받지 않은 환자는 2주 동안 오픈 라벨 위약 러닝인에 참여했습니다. 러닝인 기간이 끝날 때, 불충분하게 조절된 상태를 유지하고 HbA1c가 7%에서 10% 사이인 환자는 위약, JARDIANCE 10mg, JARDIANCE 25mg 또는 참조 비교군에 무작위 배정되었습니다.

24주차에 JARDIANCE 10mg 또는 25mg을 매일 치료하면 위약과 비교하여 HbA1c(p-값 <0.0001), 공복 혈당(FPG) 및 체중이 통계적으로 유의하게 감소했습니다(표 5 및 그림 3 참조).

표 5 JARDIANCE의 위약 대조 단독 요법 시험에서 24주차 결과

	JARDIANCE 10 mg N=224	JARDIANCE 25 mg N=224	위약 N=228
a수정된 의도적 치료 집단. 24주차에 누락된 데이터를 대입하기 위해 시험에서 마지막 관찰(LOCF)이 사용되었습니다. 24주차에 JARDIANCE 10mg, JARDIANCE 25mg 및 위약에 무작위 배정된 환자의 경우 각각 9.4%, 9.4% 및 30.7%가 대입되었습니다. bANCOVA 유도 p-값 <0.0001(HbA1c: ANCOVA 모델에는 기준 HbA1c, 치료, 신장 기능 및 지역이 포함됩니다. 체중 및 FPG: HbA1c와 동일한 모델이 사용되지만 기준 체중/기준 FPG가 각각 추가됩니다.) cFPG(mg/dL); JARDIANCE 10mg의 경우 n=223, JARDIANCE 25mg의 경우 n=223, 위약의 경우 n=226
HbA1c (%)a
기준(평균)	7.9	7.9	7.9
기준에서의 변화(조정된 평균)	-0.7	-0.8	0.1
위약과의 차이(조정된 평균)(97.5% CI)	-0.7b (-0.9, -0.6)	-0.9b (-1.0, -0.7)	—
HbA1c <7%를 달성한 환자[n(%)]	72 (35%)	88 (44%)	25 (12%)
FPG (mg/dL)c
기준(평균)	153	153	155
기준에서의 변화(조정된 평균)	-19	-25	12
위약과의 차이(조정된 평균)(95% CI)	-31 (-37, -26)	-36 (-42, -31)	—
체중
기준(평균) kg	78	78	78
기준에서의 % 변화(조정된 평균)	-2.8	-3.2	-0.4
위약과의 차이(조정된 평균)(95% CI)	-2.5b (-3.1, -1.9)	-2.8b (-3.4, -2.2)	—

그림 3 각 시간 지점(완료자) 및 24주차(mITT 집단)에서 조정된 평균 HbA1c 변화 – LOCF

24주차에, JARDIANCE 10mg 투여군에서 위약 대비 -2.6 mmHg (위약 조정, p-값=0.0231), JARDIANCE 25mg 투여군에서 위약 대비 -3.4 mmHg (위약 조정, p-값=0.0028)로 수축기 혈압이 통계적으로 유의하게 감소했습니다.

메트포르민과 병용한 글리메피리드에 대한 활성 대조군 시험

메트포르민 치료에도 불구하고 혈당 조절이 불충분한 2형 당뇨병 환자 1,545명을 대상으로 이중맹검, 글리메피리드 대조군 시험에서 JARDIANCE의 효능을 평가했습니다.

2주 투여 기간 후 혈당 조절이 불충분하고 HbA1c가 7%에서 10% 사이인 환자는 글리메피리드 또는 JARDIANCE 25mg으로 무작위 배정했습니다.

52주차에, JARDIANCE 25mg과 글리메피리드는 HbA1c와 FPG를 낮췄습니다(표 9, 그림 4 참조). JARDIANCE 25mg과 글리메피리드 사이의 관찰된 효과 크기 차이는 사전에 지정된 비열등성 한계 0.3%를 제외했습니다. 글리메피리드의 평균 일일 용량은 2.7mg이었으며, 미국에서 승인된 최대 용량은 하루 8mg입니다.

표 9 메트포르민으로 적절히 조절되지 않은 환자에서 추가 요법으로서 JARDIANCE를 글리메피리드와 비교한 활성 대조군 시험의 52주차 결과

	JARDIANCE 25mg N=765	글리메피리드 N=780
a수정된 ITT 모집단. 52주차에 누락된 데이터는 시험 마지막 관찰값(LOCF)을 사용하여 대체했습니다. 52주차에 JARDIANCE 25mg과 글리메피리드에 무작위 배정된 환자의 15.3%와 21.9%에 대해 각각 데이터를 대체했습니다. b비열등성, ANCOVA 모델 p-값 <0.0001(HbA1c: ANCOVA 모델에는 기준 HbA1c, 치료, 신장 기능 및 지역이 포함됨) cANCOVA p-값 <0.0001(체중 및 FPG: HbA1c와 동일한 모델을 사용했지만 기준 체중/기준 FPG를 추가로 포함했습니다.) dFPG(mg/dL); JARDIANCE 25mg의 경우 n=764, 글리메피리드의 경우 n=779
HbA1c (%)a
기준(평균)	7.9	7.9
기준 대비 변화(조정된 평균)	-0.7	-0.7
글리메피리드 대비 차이(조정된 평균)(97.5% CI)	-0.07b (-0.15, 0.01)	—
FPG (mg/dL)d
기준(평균)	150	150
기준 대비 변화(조정된 평균)	-19	-9
글리메피리드 대비 차이(조정된 평균)	-11	—
체중
기준 평균(kg)	82.5	83
기준 대비 변화%(조정된 평균)	-3.9	2.0
글리메피리드 대비 차이(조정된 평균)(95% CI)	-5.9c (-6.3, -5.5)	—

그림 4 각 시점(완료자) 및 52주차(mITT 모집단)에서 조정된 평균 HbA1c 변화 – LOCF

52주차에, 수축기 혈압의 기준선 대비 조정된 평균 변화는 -3.6 mmHg였으며, 글리메피리드의 경우 2.2 mmHg였습니다. 수축기 혈압에 대한 치료군 간 차이는 통계적으로 유의미했습니다(p-값 <0.0001).

104주차에, HbA1c의 기준선 대비 조정된 평균 변화는 JARDIANCE 25mg의 경우 -0.75%, 글리메피리드의 경우 -0.66%였습니다. 조정된 평균 치료 차이는 -0.09%였으며, 97.5% 신뢰 구간은 (-0.32%, 0.15%)로, 사전에 지정된 비열등성 한계인 0.3%를 제외했습니다. 글리메피리드의 평균 일일 복용량은 2.7mg이었으며, 미국에서 승인된 최대 복용량은 하루 8mg입니다. 104주차 분석에는 동반 당뇨병 치료제를 사용한 데이터와 사용하지 않은 데이터, 그리고 치료 중단 데이터가 포함되었습니다. 방문 시 정보를 제공하지 않은 환자의 누락된 데이터는 관찰된 치료 중단 데이터를 기반으로 대체되었습니다. 이 다중 대체 분석에서, 데이터의 13.9%가 JARDIANCE 25mg에 대해 대체되었고, 12.9%가 글리메피리드에 대해 대체되었습니다.

104주차에, JARDIANCE 25mg을 매일 복용한 결과, 글리메피리드와 비교하여 기준선 대비 체중 변화에 대한 통계적으로 유의미한 차이가 나타났습니다(JARDIANCE 25mg의 경우 -3.1kg, 글리메피리드의 경우 +1.3kg; ANCOVA-LOCF, p-값 <0.0001).

14.2 2형 당뇨병이 있는 10세에서 17세까지의 소아 환자에서의 혈당 조절 시험

DINAMO (NCT03429543)는 JARDIANCE의 효능을 평가하기 위해 26주 동안 이루어진 이중맹검, 무작위 배정, 위약 대조, 병행군 시험으로, 52주까지 이중맹검 활성 치료 안전성 연장 기간이 있었습니다. 이 시험에는 혈당 조절이 충분하지 않은 2형 당뇨병(HbA1c 6.5%~10.5%)이 있는 10세에서 17세까지의 소아 환자가 등록되었습니다. 메트포르민(매일 1,000mg 이상 또는 최대 내약량)으로 치료받고 인슐린 치료를 받거나 받지 않은 환자, 그리고 메트포르민 치료에 대한 내약성이 있는 환자가 등록되었습니다. 환자는 26주 동안 3개의 치료군(JARDIANCE 10mg, 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4) 억제제 또는 위약)에 무작위 배정되었습니다. 12주차에 HbA1c가 7.0% 미만을 달성하지 못한 JARDIANCE 10mg군 환자는 14주차에 10mg 용량을 유지하거나 25mg으로 증량하기 위해 두 번째 무작위 배정을 받았습니다. 위약군 환자는 26주차에 JARDIANCE 용량(10mg 또는 25mg) 또는 DPP-4 억제제 중 하나로 재무작위 배정되었습니다.

총 157명의 환자가 JARDIANCE(10mg 또는 25mg; N=52), DPP-4 억제제(N=52) 또는 위약(N=53)으로 치료받았습니다. 식이 및 운동에 대한 보조 요법으로 메트포르민(51%), 메트포르민과 인슐린 병용(40.1%), 인슐린(3.2%) 또는 없음(5.7%)이 포함되었습니다. 기준선에서 HbA1c 평균은 8.0%였고 2형 당뇨병 평균 지속 기간은 2.1년이었습니다. 평균 연령은 14.5세(범위: 10~17세)였으며 51.6%가 15세 이상이었습니다. 백인이 약 50%, 아시아인이 6%, 흑인 또는 아프리카계 미국인이 31%, 히스패닉 또는 라틴 아메리카인이 38%였습니다. 평균 BMI는 36.0 kg/m2였고 평균 BMI Z 점수는 3.0이었습니다. eGFR이 60 mL/min/1.73 m2 미만인 환자는 시험에 등록되지 않았습니다. 연구 대상자의 약 25%가 미세 알부민뇨 또는 거대 알부민뇨를 보였습니다.

26주차에 JARDIANCE로 치료한 경우 위약과 비교하여 기준선에서 HbA1c가 감소하는 데 우수했습니다. (표 14 참조).

14.3 2형 당뇨병 및 죽상경화성 심혈관 질환 성인의 심혈관계 결과

JARDIANCE의 2형 당뇨병 및 확립된 안정적인 죽상경화성 심혈관 질환이 있는 성인 환자의 심혈관계 (CV) 위험에 대한 효과는 다기관, 다국적, 무작위 배정, 이중맹검 병행군 시험인 EMPA-REG OUTCOME 시험에서 평가되었습니다. 이 시험은 당뇨병 및 죽상경화성 심혈관 질환에 대한 표준 치료에 추가하여 동시에 사용했을 때 JARDIANCE와 위약 간의 주요 심혈관계 사건 (MACE) 발생 위험을 비교했습니다. 동반되는 항당뇨병 약물은 시험의 첫 12주 동안 안정적으로 유지되어야 했습니다. 그 후, 연구자의 재량에 따라 항당뇨병 및 죽상경화성 치료를 조정하여 참가자가 이러한 질병에 대한 표준 치료를 받도록 할 수 있었습니다.

총 7,020명의 환자가 치료를 받았고 (JARDIANCE 10mg = 2,345; JARDIANCE 25mg = 2,342; 위약 = 2,333) 중앙값 3.1년 동안 추적 관찰했습니다. 시험 참여자의 약 72%는 백인, 22%는 아시아인, 5%는 흑인이었습니다. 평균 연령은 63세였고 약 72%가 남성이었습니다.

시험에 참여한 모든 환자는 기준선에서 2형 당뇨병이 적절히 조절되지 않았습니다 (HbA1c가 7% 이상). 기준선에서 평균 HbA1c는 8.1%였고 참가자의 57%는 10년 이상 당뇨병을 앓았습니다. 약 31%, 22% 및 20%는 각각 연구자에게 신경병증, 망막병증 및 신장병의 과거력을 보고했으며 평균 eGFR은 74 mL/min/1.73 m2였습니다. 기준선에서 환자는 메트포르민 (74%), 인슐린 (48%) 및 설폰요소 (43%)를 포함한 하나 (~30%) 또는 그 이상 (~70%)의 항당뇨병 약물로 치료를 받았습니다.

모든 환자는 기준선에서 확립된 죽상경화성 심혈관 질환이 있었으며 다음 중 하나 (82%) 또는 그 이상 (18%)을 포함했습니다. 관상 동맥 질환 (76%), 뇌졸중 (23%) 또는 말초 동맥 질환 (21%)의 기록된 병력. 기준선에서 평균 수축기 혈압은 136mmHg, 평균 이완기 혈압은 76mmHg, 평균 LDL은 86mg/dL, 평균 HDL은 44mg/dL, 평균 요중 알부민 대 크레아티닌 비율 (UACR)은 175mg/g였습니다. 기준선에서 약 81%의 환자가 레닌 안지오텐신 시스템 억제제, 65%가 베타 차단제, 43%가 이뇨제, 77%가 스타틴, 86%가 항혈소판제 (주로 아스피린)로 치료를 받았습니다.

EMPA-REG OUTCOME의 주요 종점은 주요 심혈관계 사건 (MACE)의 첫 발생 시간이었습니다. 주요 심혈관계 사건은 심혈관계 사망 또는 비치명적 심근 경색 (MI) 또는 비치명적 뇌졸중의 발생으로 정의되었습니다. 통계 분석 계획은 10mg 및 25mg 용량을 결합한다고 사전에 지정했습니다. MACE의 위험 비율에 대한 1.3의 사전 지정된 위험 마진에 대해 비열등성을 검증하고 비열등성이 입증되면 MACE에 대한 우월성을 검증하기 위해 Cox 비례 위험 모델을 사용했습니다. 계층적 검증 전략을 사용하여 다중 검증에 대한 유형 1 오류를 제어했습니다.

JARDIANCE는 심혈관계 사망, 비치명적 심근 경색 또는 비치명적 뇌졸중의 주요 복합 종점의 첫 발생 위험을 유의하게 감소시켰습니다 (HR: 0.86; 95% CI: 0.74, 0.99). 치료 효과는 에파글리플로진을 무작위 배정받은 대상자의 심혈관계 사망 위험의 유의한 감소 (HR: 0.62; 95% CI: 0.49, 0.77)로 인한 것이었으며, 비치명적 심근 경색 또는 비치명적 뇌졸중의 위험에는 변화가 없었습니다 (표 15 및 그림 5 및 6 참조). 10mg 및 25mg 에파글리플로진 용량에 대한 결과는 결합된 용량 그룹에 대한 결과와 일치했습니다.

그림 5 첫 MACE의 추정 누적 발생률

그림 6 심혈관계 사망의 추정 누적 발생률

JARDIANCE의 심혈관 사망에 대한 효능은 주요 인구 통계적 및 질병 하위 그룹에서 일반적으로 일관되었습니다.

시험에서 99.2%의 피험자에 대한 생존 상태가 얻어졌습니다. EMPA-REG OUTCOME 시험 중에 총 463건의 사망이 기록되었습니다. 이러한 사망의 대부분은 심혈관 사망으로 분류되었습니다. 비심혈관 사망은 사망의 극히 일부였으며 치료 그룹 간에 균형을 이루었습니다(JARDIANCE로 치료받은 환자의 경우 2.1%, 위약으로 치료받은 환자의 경우 2.4%).

14.4 성인의 심부전 시험

EMPEROR-Reduced(NCT03057977)는 좌심실 박출 분율(LVEF) ≤40%인 만성 심부전(뉴욕 심장 협회[NYHA] 기능 등급 II-IV) 성인을 대상으로 표준 심부전 치료에 대한 보조제로서 JARDIANCE의 효능을 평가하기 위해 실시된 이중맹검 시험이었습니다.

3,730명의 환자 중 1,863명이 JARDIANCE 10mg에 무작위 배정되었고 1,867명이 위약에 무작위 배정되었으며 중앙값 16개월 동안 추적 관찰되었습니다. 시험 모집단의 평균 연령은 67세(범위: 25~94세)였으며 남성이 76%, 여성이 24%, 75세 이상이 27%였습니다. 시험 모집단의 약 71%가 백인, 18%가 아시아인, 7%가 흑인 또는 아프리카계 미국인이었습니다. 기준선에서 환자의 50%가 2형 당뇨병을 앓고 있었습니다.

무작위 배정 시 환자의 75%가 NYHA 등급 II, 24%가 등급 III, 0.5%가 등급 IV였습니다. 평균 LVEF는 28%였습니다. 기준선에서 평균 eGFR은 62 mL/min/1.73 m2였고 중앙값 소변 알부민 대 크레아티닌 비율(UACR)은 22 mg/g였습니다. 환자의 약 절반(52%)이 eGFR이 60 mL/min/1.73 m2 이상이었고, 24%가 eGFR이 45~60 mL/min/1.73 m2 미만이었고, 19%가 eGFR이 30~45 mL/min/1.73 m2 미만이었고, 5%가 eGFR이 20~30 mL/min/1.73 m2 미만이었습니다.

기준선에서 환자의 88%가 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제(ARB) 또는 안지오텐신 수용체-네프릴리신 억제제(ARNI)로 치료받았고, 95%가 베타 차단제로 치료받았고, 71%가 미네랄 코르티코이드 수용체 길항제(MRA)로 치료받았고, 95%가 이뇨제로 치료받았습니다.

주요 종점은 심혈관(CV) 사망 또는 심부전 입원(HHF) 중 첫 번째 사건 발생까지의 시간이었습니다. 첫 번째 및 재발성 HHF는 주요 2차 종점으로 평가되었습니다.

JARDIANCE는 위약과 비교하여 심혈관 사망 또는 심부전 입원의 주요 복합 종점 위험을 줄이는 데 우수했으며, 이는 주로 심부전 입원 감소를 통해 이루어졌습니다. JARDIANCE는 첫 번째 및 재발성 HHF 위험을 감소시켰습니다(표 16 및 그림 7 및 8 참조).

그림 7 심혈관 사망 또는 심부전 입원의 일차 복합 종말점 발생까지의 시간

그림 8 심부전 입원(최초 및 재발)까지의 시간

일차 복합 종말점의 결과는 사전에 지정된 하위 그룹에서 일반적으로 일관되었습니다(그림 9 참조).

그림 9 일차 복합 종말점(심혈관 사망 및 심부전 입원) 하위 그룹 분석에 대한 치료 효과(EMPEROR-Reduced)

LVEF >30%: 중간 NT-proBNP 이상 및 미만을 모두 포함합니다. LVEF >30%인 환자는 LVEF ≤30%인 환자보다 더 높은 NT-proBNP 임계값을 충족해야 하지만, 지난 12개월 이내에 HHF 병력이 있는 경우는 예외입니다.

EMPEROR-Preserved(NCT03057951)는 LVEF >40%인 만성 심부전 NYHA Class II-IV 성인을 대상으로 표준 치료 요법에 대한 보조 요법으로 JARDIANCE의 효능을 평가하기 위해 실시된 이중맹검 시험입니다.

5,988명의 환자 중 2,997명은 JARDIANCE 10mg에 무작위 배정되었고 2,991명은 위약에 무작위 배정되었으며 중간 26개월 동안 추적 관찰되었습니다. 시험 모집단의 평균 연령은 72세(범위: 22~100세)였으며 남성이 55%, 여성이 45%, 75세 이상이 43%였습니다. 시험 모집단의 약 76%는 백인, 14%는 아시아인, 4%는 흑인 또는 아프리카계 미국인이었습니다.

무작위 배정 시 환자의 82%는 NYHA class II, 18%는 class III, 0.3%는 class IV였습니다. EMPEROR-Preserved 시험 모집단에는 LVEF <50%(33.1%), LVEF 50~<60%(34.4%) 및 LVEF ≥60%(32.5%)인 환자가 포함되었습니다. 기준선에서 평균 eGFR은 61 mL/min/1.73 m2였으며 중간 소변 알부민 대 크레아티닌 비율(UACR)은 21 mg/g였습니다. 환자의 약 절반(50%)은 eGFR이 60 mL/min/1.73 m2 이상이었고, 26%는 eGFR이 45~60 mL/min/1.73 m2 미만이었으며, 19%는 eGFR이 30~45 mL/min/1.73 m2 미만이었으며, 5%는 eGFR이 20~30 mL/min/1.73 m2 미만이었습니다.

기준선에서 환자의 81%는 ACE 억제제, ARB 또는 ARNI로 치료받았고, 86%는 베타 차단제로 치료받았고, 38%는 MRA로 치료받았고, 86%는 이뇨제로 치료받았습니다.

일차 종말점은 심혈관 사망 또는 HHF의 첫 번째 사건 발생까지의 시간이었습니다. 최초 및 재발 HHF는 주요 이차 종말점으로 평가되었습니다.

JARDIANCE는 위약과 비교하여 일차 복합 종말점의 위험을 줄이는 데 우수했으며, 주로 심부전 입원 감소를 통해 나타났습니다. JARDIANCE는 최초 및 재발 HHF의 위험을 감소시켰습니다(표 17 및 그림 10 및 11 참조).

그림 10 심혈관 사망 또는 심부전 입원의 일차 복합 종말점 발생까지의 시간

그림 11 심부전 입원(최초 및 재발)까지의 시간

일차 복합 종말점의 결과는 사전에 지정된 하위 그룹에서 일관되었습니다(그림 12 참조).

그림 12 일차 복합 종말점(심혈관 사망 또는 심부전 입원) 하위 그룹 분석에 대한 치료 효과(EMPEROR-보존)

14.5 성인 만성 신장 질환 시험

EMPA-KIDNEY(NCT03594110)는 만성 신장 질환(eGFR ≥20 to <45 mL/min/1.73 m2; 또는 eGFR ≥45 to <90 mL/min/1.73 m2 with urine albumin to creatinine ratio [UACR] ≥200 mg/g) 성인을 대상으로 실시된 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 시험이었습니다. 이 시험은 다낭성 신장 질환 환자 또는 이전 3개월 동안 정맥 내 면역 억제 요법을 받았거나 선별 검사 시점에 45mg 이상의 프레드니손(또는 동등한 양)을 복용한 환자를 제외했습니다. 이 시험의 주요 목표는 적절한 경우 RAS 억제제 요법을 포함한 표준 치료 요법에 부가적으로 사용되는 엠파글리플로진의 신장 질환 진행 또는 심혈관 사망까지의 시간에 대한 효과를 평가하는 것이었습니다.

총 6,609명의 환자가 JARDIANCE 10mg 또는 위약에 무작위 배정되었으며 중앙값 24개월 동안 추적 관찰되었습니다.

연구 대상자의 평균 연령은 63세(범위: 18~94세)였으며 67%가 남성이었습니다. 연구 대상자의 약 58%는 백인, 36%는 아시아인, 4%는 흑인 또는 아프리카계 미국인이었습니다. 연구 대상자의 약 44%는 2형 당뇨병을 앓고 있었습니다.

기준선에서 평균 eGFR은 37 mL/min/1.73 m2였으며, 환자의 21%는 eGFR이 45 mL/min/1.73 m2 이상이었고, 44%는 eGFR이 30~45 mL/min/1.73 m2 미만이었으며, 35%는 eGFR이 30 mL/min/1.73 m2 미만이었습니다. 중앙값 UACR은 329 mg/g였으며, 환자의 20%는 UACR이 30 mg/g 미만이었고, 28%는 UACR이 30~300mg/g 이하였으며, 52%는 UACR이 300 mg/g 초과였습니다. 기준선에서 환자의 약 1%는 1형 당뇨병을 앓고 있었습니다. CKD의 가장 흔한 원인은 당뇨병성 신증/당뇨병성 신장 질환(31%), 사구체 질환(25%), 고혈압/신혈관 질환(22%) 및 기타/알 수 없는 원인(22%)이었습니다.

기준선에서 환자의 85%는 ACE 억제제 또는 ARB로, 64%는 스타틴으로, 34%는 항혈소판제로 치료받았습니다.

JARDIANCE는 지속적인 ≥40% eGFR 감소, 지속적인 eGFR <10 mL/min/1.73 m2, 말기 신장 질환으로의 진행 또는 심혈관 또는 신장 사망의 일차 복합 종말점 위험을 줄이는 데 위약보다 우수했습니다. 치료 효과는 지속적인 ≥40% eGFR 감소, 지속적인 eGFR <10 mL/min/1.73 m2, 말기 신장 질환으로의 진행 및 심혈관 사망 감소를 반영했습니다. 시험 중 신장 사망은 거의 발생하지 않았습니다. JARDIANCE는 또한 최초 및 재발 입원 위험을 줄였습니다(표 18 및 그림 13 참조). 입원 사유에 대한 수집된 정보는 이점을 더 자세히 특성화하기에 충분하지 않았습니다.

그림 13 1차 복합적 종말점, 지속적인 ≥40% eGFR 감소, 지속적인 eGFR <10 mL/min/1.73 m2, ESKD 또는 신장 사망, 또는 심혈관 사망 발생까지의 시간

1차 복합적 종말점 결과는 eGFR 범주, 신장 질환의 기저 원인, 당뇨병 상태 또는 RAS 억제제의 배경 사용을 포함하여 사전에 지정된 하위 그룹에서 일반적으로 일관되었습니다(참조 그림 14). JARDIANCE의 1차 복합적 종말점에 대한 치료 효과는 알부민뇨 수치가 매우 낮은 환자에게는 나타나지 않았지만, 이러한 환자에서는 사건 수가 적었습니다.

그림 14 1차 복합적 종말점(지속적인 ≥40% eGFR 감소, 지속적인 eGFR <10 mL/min/1.73 m2, ESKD 또는 신장 사망, 또는 심혈관 사망) 하위 그룹 분석(EMPA-KIDNEY)

*=경향 검정

보관

20°C에서 25°C(68°F에서 77°F)에서 보관하십시오; 15°C에서 30°C(59°F에서 86°F) 범위의 편차가 허용됩니다 [USP 제어된 실온 참조].

1형 당뇨병 환자 및 기타 케톤산증 환자의 당뇨병성 케톤산증

1형 당뇨병 환자에게는 JARDIANCE를 사용하면 생명을 위협하는 당뇨병성 케톤산증의 위험이 증가할 수 있으며, 치명적인 케톤산증이 발생했다는 사실을 알려주십시오. 다른 모든 환자에게는 JARDIANCE가 잠재적으로 치명적인 케톤산증을 유발할 수 있으며, 2형 당뇨병 및 췌장 장애(예: 췌장염 병력 또는 췌장 수술)가 위험 요소임을 알려주십시오.

모든 환자에게 케톤산증의 유발 요인(예: 인슐린 용량 감소 또는 인슐린 용량 누락, 감염, 칼로리 섭취 감소, 케톤 생성 식단, 수술, 탈수, 알코올 남용)과 케톤산증의 증상(예: 메스꺼움, 구토, 복통, 피로, 숨가쁨)에 대해 교육하십시오. 케톤산증이 있는 경우에도 혈당 수치가 정상일 수 있음을 환자에게 알려주십시오.

환자에게 케톤을 모니터링하도록 요청받을 수 있음을 알려주십시오. 케톤산증 증상이 나타나면 환자에게 JARDIANCE를 중단하고 즉시 의사의 진료를 받도록 지시하십시오 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].

용량 감소

환자에게 JARDIANCE를 사용하면 증상성 저혈압이 발생할 수 있음을 알려주고, 이러한 증상이 나타나면 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 조언하십시오 [경고 및 주의 사항 (5.2) 참조]. 탈수는 저혈압 위험을 증가시킬 수 있으므로 환자에게 충분한 수분을 섭취하도록 알려주십시오.

심각한 요로 감염

환자에게 심각할 수 있는 요로 감염이 발생할 수 있음을 알려주십시오. 요로 감염의 증상에 대한 정보를 제공하십시오. 이러한 증상이 나타나면 의사의 진료를 받도록 조언하십시오 [경고 및 주의 사항 (5.3) 참조].

저혈당

환자에게 JARDIANCE를 인슐린 분비 촉진제 또는 인슐린과 함께 사용하면 저혈당이 보고되었다고 알려주십시오. 저혈당은 동반 당뇨병 치료와 관계없이 소아 환자에게 발생할 수 있습니다. 환자 또는 보호자에게 저혈당의 징후와 증상에 대해 교육하십시오 [경고 및 주의 사항 (5.4) 참조].

회음부 괴사성 근막염(푸르니에 괴사)

환자에게 JARDIANCE를 사용하면 회음부 괴사성 감염(푸르니에 괴사)이 발생했다고 알려주십시오. 환자에게 생식기 또는 생식기에서 항문까지의 부위에 통증이나 압통, 발적 또는 부종과 함께 100.4°F 이상의 발열이나 권태감이 나타나면 즉시 의사의 진료를 받도록 조언하십시오 [경고 및 주의 사항 (5.5) 참조].

여성의 생식기 진균 감염(예: 외음 질염)

여성 환자에게 질 효모 감염이 발생할 수 있음을 알려주고, 질 효모 감염의 징후와 증상에 대한 정보를 제공하십시오. 치료 옵션과 의사의 진료를 받아야 할 시기를 알려주십시오 [경고 및 주의 사항 (5.6) 참조].

남성의 생식기 진균 감염(예: 포경염 또는 포경 귀두염)

남성 환자에게 특히 포경하지 않은 남성과 만성 및 재발성 감염이 있는 환자의 경우 음경 효모 감염(예: 포경염 또는 포경 귀두염)이 발생할 수 있음을 알려주십시오. 포경염 및 포경 귀두염의 징후와 증상(음경 귀두 또는 포피의 발진 또는 발적)에 대한 정보를 제공하십시오. 치료 옵션과 의사의 진료를 받아야 할 시기를 알려주십시오 [경고 및 주의 사항 (5.6) 참조].

하퇴 절단

환자에게 정기적인 예방적 발 관리의 중요성에 대해 조언하십시오. 환자에게 다리나 발에 새로운 통증이나 압통, 궤양 또는 궤양, 또는 감염이 발생하는지 모니터링하고 이러한 징후나 증상이 나타나면 즉시 의사의 진료를 받도록 지시하십시오 [경고 및 주의 사항 (5.7) 참조].

과민 반응

환자에게 JARDIANCE를 사용하면 두드러기 및 혈관 부종과 같은 심각한 과민 반응이 보고되었다고 알려주십시오. 환자에게 피부 반응이나 혈관 부종이 나타나면 즉시 보고하고, 의료 서비스 제공자와 상담할 때까지 약물을 중단하도록 조언하십시오 [경고 및 주의 사항 (5.8) 참조].

실험실 검사

환자에게 JARDIANCE를 복용하면 요 검사에서 포도당 수치가 상승하는 것이 예상된다고 알려주십시오 [약물 상호 작용 (7) 참조].

임신

임산부 및 임신 가능성이 있는 환자에게 JARDIANCE를 사용하면 태아에게 위험이 발생할 수 있음을 알려주십시오 [특정 집단에서의 사용 (8.1) 참조]. 환자에게 임신 사실을 가능한 한 빨리 의료 서비스 제공자에게 보고하도록 지시하십시오.

수유

환자에게 JARDIANCE를 사용하는 동안 모유 수유는 권장되지 않는다고 알려주십시오 [특정 집단에서의 사용 (8.2) 참조].

복용량 누락

환자에게 JARDIANCE를 처방대로만 복용하도록 지시하십시오. 복용량을 누락한 경우 기억하는 대로 즉시 복용해야 합니다. 환자에게 다음 복용량을 두 배로 복용하지 말라고 조언하십시오 [복용량 및 투여 (2.3) 참조].