의약품 제조업체: Janssen Pharmaceuticals, Inc. (Updated: 2023-07-12)
처방 정보 요약
INVOKANA
®(카나글리플로진) 정제, 경구용
미국 최초 승인: 2013
최근 주요 변경 사항
처방 정보 요약
투여량 및 투여 방법
- 투여 시작 전과 임상적으로 필요한 경우 신장 기능을 평가합니다 (
2.1)
- 권장 시작 용량은 하루에 100mg이며, 하루 첫 식사 전에 복용합니다 (
2.2)
- eGFR이 60 mL/min/1.73 m
2이상이고 추가적인 혈당 조절이 필요한 경우, 하루에 100mg을 복용했을 때 내약성이 있는 환자는 하루에 300mg으로 용량을 증가시킬 수 있습니다 (
2.2)
- 신장애 환자의 경우 용량 조절이 필요할 수 있습니다 (
2.3)
- 약물 상호 작용으로 인한 INVOKANA 용량 변경에 대한 자세한 처방 정보를 참조하십시오 (
2.4)
- 가능한 경우, 장기간 금식과 관련된 주요 수술이나 절차 전에 최소 3일 동안 INVOKANA를 중단합니다 (
2.5).
투여 형태 및 강도
정제: 100mg, 300mg (
3)
금기 사항
- INVOKANA에 대한 심각한 과민 반응 (
4)
경고 및 주의 사항
-
1형 당뇨병 환자 및 기타 케톤산증 환자의 당뇨병성 케톤산증: 필요에 따라 케톤 모니터링을 고려하십시오. 케톤산증 위험이 있는 환자의 경우, 나타나는 혈당 수치에 관계없이 케톤산증을 평가하고 케톤산증이 의심되는 경우 INVOKANA를 중단합니다. 케톤산증이 해결될 때까지 환자를 모니터링하고 재개하기 전에 확인합니다 (
5.1)
-
하퇴 절단: INVOKANA를 투여하기 전에 절단 위험을 증가시킬 수 있는 요인을 고려하십시오. 하퇴 감염이나 궤양이 있는 환자를 모니터링하고 이러한 증상이 나타나면 중단합니다 (
5.2)
-
혈액량 감소: 급성 신장 손상을 유발할 수 있습니다. INVOKANA를 투여하기 전에 신장애 환자, 노인 환자 또는 루프 이뇨제를 복용하는 환자의 혈액량을 평가하고 교정합니다. 치료 중에 징후와 증상을 모니터링합니다 (
5.3)
-
요로 감염 및 신우신염: 환자의 요로 감염 징후와 증상을 평가하고 필요한 경우 즉시 치료합니다 (
5.4)
-
저혈당: INVOKANA와 함께 사용할 때 저혈당 위험을 줄이기 위해 인슐린 또는 인슐린 분비 촉진제의 용량을 낮추는 것을 고려하십시오 (
5.5)
-
회음부 괴사성 근막염(포르니에 괴사): 여성과 남성 모두에서 심각하고 생명을 위협하는 사례가 발생했습니다. 생식기 또는 회음부 통증 또는 압통, 발적 또는 부종과 함께 발열 또는 권태감이 있는 환자를 평가합니다. 의심되는 경우 즉시 치료를 시작합니다 (
5.6)
-
생식기 진균 감염: 모니터링하고 필요한 경우 치료합니다 (
5.7)
-
과민 반응: INVOKANA를 중단하고 징후와 증상이 해결될 때까지 모니터링합니다 (
5.8)
-
골절: INVOKANA를 투여하기 전에 골절 위험에 기여하는 요인을 고려하십시오 (
5.9)
부작용
가장 흔한 부작용(발생률 5% 이상): 여성 생식기 진균 감염, 요로 감염 및 빈뇨 (
6.1)
의심되는 부작용을 보고하려면 Janssen Pharmaceuticals, Inc.에 1-800-526-7736 또는 FDA에 1-800-FDA-1088 또는www.fda.gov/medwatch
로 연락하십시오.
약물 상호 작용
INVOKANA의 약물 상호 작용 및 실험실 검사 간섭에 대한 자세한 처방 정보를 참조하십시오. (
7)
특정 인구 집단에서의 사용
환자 상담 정보 및 약물 안내는 17을 참조하십시오.
개정: 2023년 7월
목차
FULL PRESCRIBING INFORMATION: CONTENTS*
1 적응증 및 용법
2 용량 및 투여
2.1 INVOKANA 시작 전
2.2 권장 용량 및 투여
2.3 신장애 환자의 권장 용량
2.4 UDP-글루쿠로노실 전이효소(UGT) 효소 유도제와 병용
2.5 수술을 위한 일시 중단
3 제형 및 함량
4 금기
5 경고 및 주의사항
5.1 제1형 당뇨병 환자의 당뇨병성 케톤산증 및 기타 케톤산증
5.2 하지 절단
5.3 혈액량 감소
5.4 요로감염증 및 신우신염
5.5 인슐린 및 인슐린 분비촉진제와 병용 시 저혈당증
5.6 회음부 괴사성 근막염(푸르니에 괴저)
5.7 생식기 진균 감염
5.8 과민 반응
5.9 골절
6 이상반응
6.1 임상 연구 경험
6.2 시판 후 경험
7 약물 상호 작용
8 특정 집단에서의 사용
8.1 임신
8.2 수유
8.4 소아 사용
8.5 노인 사용
8.6 신장애
8.7 간 장애
10 과량 투여
11 설명
12 임상 약리학
12.1 작용 기전
12.2 약력학
12.3 약동학
13 비임상 독성학
13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 손상
14 임상 연구
14.1 제2형 당뇨병 성인 환자를 대상으로 한 혈당 조절 시험
14.2 제2형 당뇨병 및 죽상동맥경화성 심혈관 질환 환자의 심혈관계 결과
14.3 당뇨병성 신증 및 알부민뇨증 환자의 신장 및 심혈관계 결과
16 공급 방법/보관 및 취급
17 환자 상담 정보
- *
- 전체 처방 정보에서 생략된 섹션이나 하위 섹션은 나열되지 않습니다.
1 적응증 및 용법
INVOKANA (canagliflozin)는 다음과 같은 경우에 적응됩니다.
- 제2형 당뇨병 성인 환자의 식이요법 및 운동 요법의 보조제로서 혈당 조절 개선
- 제2형 당뇨병 및 확립된 심혈관 질환(CVD)이 있는 성인 환자의 주요 심혈관 질환(심혈관 사망, 비치명적 심근경색 및 비치명적 뇌졸중) 위험 감소
- 제2형 당뇨병 및 알부민뇨가 300mg/일을 초과하는 당뇨병성 신장병증이 있는 성인 환자의 말기 신장 질환(ESKD), 혈청 크레아티닌 2배 증가, 심혈관(CV) 사망 및 심부전으로 인한 입원 위험 감소
사용 제한
INVOKANA는 제1형 당뇨병 환자의 혈당 조절 개선을 위해 사용하는 것은 권장되지 않습니다.
[
경고 및 주의사항(5.1) 참조]
.
INVOKANA는 eGFR이 30mL/min/1.73m
2 미만인 제2형 당뇨병 성인 환자의 혈당 조절 개선을 위해 사용하는 것은 권장되지 않습니다. INVOKANA는 작용 기전에 따라 이러한 환경에서 효과적이지 않을 가능성이 높습니다.
2. 용량 및 투여
2.1 INVOKANA 투여 시작 전
INVOKANA 투여를 시작하기 전에 신장 기능을 평가하고 임상적으로 필요에 따라 평가해야 합니다.
[
.
용량 부족 환자의 경우 INVOKANA 투여를 시작하기 전에 이 상태를 교정해야 합니다.
[
8.6)참조]
.
2.2 권장 용량 및 투여
- INVOKANA의 권장 용량은 하루에 한 번, 첫 식사 전에 경구로 100mg을 복용하는 것입니다.
- 혈당 조절을 추가하기 위해 INVOKANA의 용량을 하루에 한 번 최대 권장 용량인 300mg까지 증가시킬 수 있습니다.
2.3 신장애 환자의 권장 용량
표 1은 추정 사구체 여과율 (eGFR)에 따라 신장애 환자에 대한 용량 권장 사항을 제공합니다.
| 추정 사구체 여과율 [eGFR (mL/min/1.73 m 2)] |
권장 용량 |
|---|---|
| eGFR 30~60 미만 | 최대 권장 용량은 하루에 한 번 경구로 100mg입니다. |
| eGFR 30 미만 |
|
2.4 UDP-글루쿠로노실 전이효소 (UGT) 효소 유도제와의 병용 투여
INVOKANA를 UGT 유도제 (예: 리팜핀, 페니토인, 페노바르비탈, 리토나비르)와 병용 투여하는 경우, 신장 기능에 따라 INVOKANA의 용량을 증가시켜야 합니다.
[
약물 상호 작용 (7)참조]:
-
eGFR이 60 mL/min/1.73 m
2 이상인 환자의 경우, 현재 INVOKANA 100mg을 하루에 한 번 복용하고 있는 환자에게는 하루에 한 번 경구로 200mg까지 용량을 증가시킵니다. INVOKANA의 최대 권장 용량은 하루에 한 번 300mg입니다.
-
eGFR이 60 mL/min/1.73 m
2 미만인 환자의 경우, 현재 INVOKANA 100mg을 하루에 한 번 복용하고 있는 환자에게는 최대 권장 용량인 하루에 한 번 경구로 200mg까지 증가시킵니다.
2.5 수술을 위한 일시적인 중단
가능한 경우, 주요 수술이나 장기간 금식과 관련된 시술 전 최소 3일 동안 INVOKANA를 중단해야 합니다. 환자가 임상적으로 안정되고 경구 섭취를 재개하면 INVOKANA를 재개합니다.
[
임상 약리학 (12.2)참조].
3 복용 형태 및 강도
- INVOKANA 100 mg 정제는 노란색, 캡슐 모양의 정제로 한쪽에는 “CFZ”가, 다른 쪽에는 “100”이 있습니다.
- INVOKANA 300 mg 정제는 흰색, 캡슐 모양의 정제로 한쪽에는 “CFZ”가, 다른 쪽에는 “300”이 있습니다.
4 금기 사항
INVOKANA는 아나필락시스 또는 안지오에데마와 같은 INVOKANA에 대한 심각한 과민 반응이 있는 환자에게 금기입니다.
[
6.2)참조]
.
5. 경고 및 주의 사항
5.1 제1형 당뇨병 환자의 당뇨병성 케톤산증 및 기타 케톤산증
제1형 당뇨병 환자에서 INVOKANA는 생명을 위협하는 질환인 당뇨병성 케톤산증의 위험을 배경 비율 이상으로 유의하게 증가시킵니다. 제1형 당뇨병 환자를 대상으로 한 위약 대조 임상시험에서 케톤산증 위험은 위약을 투여받은 환자에 비해 sodium glucose cotransporter 2(SGLT2) 억제제를 투여받은 환자에서 현저히 증가했습니다. 이러한 위험은 INVOKANA의 용량이 높을수록 더 커질 수 있습니다. INVOKANA는 제1형 당뇨병 환자의 혈당 조절에 사용하도록 승인되지 않았습니다.
제2형 당뇨병 및 췌장 질환(예: 췌장염 또는 췌장 수술 이력) 또한 케톤산증의 위험 인자입니다. INVOKANA를 포함한 SGLT2 억제제를 사용하는 제2형 당뇨병 환자에서 케톤산증으로 인한 사망 사례가 시판 후 보고되었습니다.
당뇨병성 케톤산증 또는 기타 케톤산증의 촉발 요인에는 급성 열성 질환, 칼로리 섭취 감소, 케톤 생성 식이, 수술, 인슐린 용량 감소, 혈액량 감소 및 알코올 남용이 있습니다.
징후 및 증상은 탈수 및 심각한 대사성 산증과 일치하며 메스꺼움, 구토, 복통, 전신 불쾌감 및 숨가쁨이 있습니다. 나타날 때 혈당 수치는 일반적으로 당뇨병성 케톤산증에서 예상되는 수치(예: 250mg/dL 미만)보다 낮을 수 있습니다. 케톤산증 및 당뇨는 일반적으로 예상되는 것보다 오래 지속될 수 있습니다. 요당 배출은 INVOKANA를 중단한 후 3일 동안 지속됩니다.
[
임상 약리학(12.2) 참조];
그러나 SGLT2 억제제를 중단한 후 6일 이상, 일부는 최대 2주 동안 지속되는 케톤산증 및 당뇨에 대한 시판 후 보고가 있었습니다.
임상 상황에 따라 케톤산증 위험이 있는 환자의 경우 케톤 모니터링을 고려하십시오. 심각한 대사성 산증과 일치하는 징후 및 증상이 있는 환자의 경우 나타나는 혈당 수치와 관계없이 케톤산증을 평가하십시오. 케톤산증이 의심되는 경우 INVOKANA를 중단하고 즉시 평가하고, 확인되면 케톤산증을 치료하십시오. INVOKANA를 다시 시작하기 전에 환자의 케톤산증 해결 여부를 모니터링하십시오.
가능하면 환자를 케톤산증에 걸리기 쉽게 만드는 일시적인 임상 상황에서는 INVOKANA를 보류하십시오. 환자가 임상적으로 안정되고 경구 섭취를 재개하면 INVOKANA를 재개하십시오.
[
용량 및 투여(2.5)] 참조
.
모든 환자에게 케톤산증의 징후 및 증상에 대해 교육하고 징후 및 증상이 나타나면 INVOKANA를 중단하고 즉시 치료를 받도록 지시하십시오.
5.2 하지 절단
심혈관 질환이 있거나 심혈관 질환 위험이 있는 제2형 당뇨병 환자를 평가한 두 건의 무작위, 위약 대조 임상시험인 CANVAS(환자 1,000명-년당 5.9건 대 2.8건) 및 CANVAS-R(환자 1,000명-년당 7.5건 대 4.2건)에서 위약 대비 INVOKANA 사용과 관련된 하지 절단 위험 증가가 관찰되었습니다. 하지 절단 위험은 1일 1회 100mg 및 300mg 용량 요법 모두에서 관찰되었습니다. CANVAS 및 CANVAS-R에 대한 절단 데이터는 각각 표 3과 4에 나와 있습니다.
[
이상반응(6.1) 참조].
발가락 및 중족골 절단(두 임상시험에서 INVOKANA를 투여받은 절단 환자 140명 중 99명)이 가장 빈번했지만, 다리, 무릎 아래 및 위를 포함한 절단도 관찰되었습니다(두 임상시험에서 INVOKANA를 투여받은 절단 환자 140명 중 41명). 일부 환자는 여러 번 절단을 받았으며, 일부는 양쪽 하지를 모두 절단했습니다.
하지 감염, 괴저 및 당뇨병성 족부 궤양은 절단이 필요하게 된 가장 흔한 촉발 의료 사건이었습니다. 절단 위험은 기저선에서 이전 절단, 말초 혈관 질환 및 신경병증의 이력이 있는 환자에서 가장 높았습니다.
INVOKANA 치료를 시작하기 전에 이전 절단 이력, 말초 혈관 질환, 신경병증 및 당뇨병성 족부 궤양과 같이 환자를 절단해야 할 수 있는 소인이 될 수 있는 환자 이력의 요인을 고려하십시오. 환자에게 일상적인 예방적 발 관리의 중요성에 대해 상담하십시오. INVOKANA를 투여받는 환자에게 감염(골수염 포함), 새로운 통증 또는 압통, 하지에 발생하는 궤양 또는 궤양의 징후 및 증상이 있는지 모니터링하고 이러한 합병증이 발생하면 INVOKANA를 중단하십시오.
5.3 혈액량 감소
INVOKANA는 혈관내 용적 수축을 유발할 수 있으며, 이는 때때로 증상성 저혈압 또는 크레아티닌의 급성 일과성 변화로 나타날 수 있습니다.
[
이상반응(6.1) 참조
. INVOKANA를 포함한 SGLT2 억제제를 투여받은 제2형 당뇨병 환자에서 혈액량 감소와 관련될 가능성이 있는 급성 신장 손상에 대한 시판 후 보고가 있었으며, 일부는 입원 및 투석이 필요했습니다. 신장 기능이 손상된 환자(eGFR 60mL/min/1.73m
2 미만), 고령 환자 또는 루프 이뇨제를 복용하는 환자는 혈액량 감소 또는 저혈압 위험이 증가할 수 있습니다. 이러한 특징 중 하나 이상을 가진 환자에게 INVOKANA 치료를 시작하기 전에 혈액량 상태를 평가하고 수정하십시오. 치료 시작 후 혈액량 감소의 징후 및 증상을 모니터링하십시오.
5.4 요로 패혈증 및 신우신염
INVOKANA를 투여받은 환자에서 입원이 필요한 요로 패혈증 및 신우신염을 포함한 심각한 요로 감염에 대한 시판 후 보고가 있었습니다. INVOKANA 치료는 요로 감염 위험을 증가시킵니다. 환자에게 요로 감염의 징후 및 증상이 있는지 평가하고 필요한 경우 즉시 치료하십시오.
[
이상반응(6) 참조
.
5.5 인슐린 및 인슐린 분비촉진제와 병용 시 저혈당증
인슐린 및 인슐린 분비촉진제는 저혈당증을 유발하는 것으로 알려져 있습니다. INVOKANA는 인슐린 또는 인슐린 분비촉진제와 병용 시 저혈당증의 위험을 증가시킬 수 있습니다.
[
부작용 (6.1) 참조]
. 따라서 INVOKANA와 병용 시 저혈당증의 위험을 최소화하기 위해 인슐린 또는 인슐린 분비촉진제의 용량을 줄여야 할 수 있습니다.
5.6 회음부 괴사성 근막염(푸르니에 괴저)
회음부 괴사성 근막염(푸르니에 괴저)은 드물지만 심각하고 생명을 위협하는 괴사성 감염으로 긴급 수술이 필요하며, INVOKANA를 포함한 SGLT2 억제제를 투여받는 당뇨병 환자에 대한 시판 후 조사에서 보고되었습니다. 여성과 남성 모두에서 사례가 보고되었습니다. 심각한 결과로는 입원, 여러 번의 수술, 사망 등이 있습니다.
INVOKANA로 치료받는 환자 중 생식기 또는 회음부 부위에 통증이나 압통, 홍반 또는 부종이 나타나고 열이나 권태감이 동반되는 경우 괴사성 근막염을 평가해야 합니다. 의심되는 경우 광범위 항생제를 사용하여 즉시 치료를 시작하고 필요한 경우 수술적 변연 절제술을 시행해야 합니다. INVOKANA 투여를 중단하고 혈당 수치를 면밀히 모니터링하고 혈당 조절을 위한 적절한 대체 요법을 제공하십시오.
5.7 생식기 진균 감염
INVOKANA는 생식기 진균 감염의 위험을 증가시킵니다. 생식기 진균 감염 이력이 있는 환자와 포경수술을 받지 않은 남성은 생식기 진균 감염이 발생할 가능성이 더 높았습니다.
[
부작용 (6.1) 참조]
. 적절하게 모니터링하고 치료하십시오.
5.8 과민 반응
INVOKANA 투여와 관련하여 혈관부종 및 아나필락시스를 포함한 과민 반응이 보고되었습니다. 이러한 반응은 일반적으로 INVOKANA 투여 시작 후 몇 시간에서 며칠 이내에 발생했습니다. 과민 반응이 발생하면 INVOKANA 사용을 중단하십시오. 징후와 증상이 해결될 때까지 치료하고 모니터링하십시오.
[
6.2) 참조]
.
5.9 골절
CANVAS 임상시험에서 INVOKANA를 사용한 환자에서 치료 시작 후 12주 만에 발생하는 골절 위험 증가가 관찰되었습니다.
[
임상 연구 (14.2) 참조]
. INVOKANA 치료를 시작하기 전에 골절 위험에 기여하는 요인을 고려하십시오.
[
부작용 (6.1) 참조]
.
6. 이상반응
다음의 중요한 이상반응은 아래와 라벨링의 다른 부분에서 설명됩니다.
- 제1형 당뇨병 환자의 당뇨병성 케톤산증 및 기타 케톤산증
[
경고 및 주의사항 (5.1) 참조]
- 하지 절단
[
경고 및 주의사항 (5.2) 참조]
- 혈액량 감소
[
경고 및 주의사항 (5.3) 참조]
- 요로감염증 및 신우신염
[
경고 및 주의사항 (5.4) 참조]
- 인슐린 및 인슐린 분비촉진제와 병용 투여 시 저혈당증
[
경고 및 주의사항 (5.5) 참조]
- 회음부 괴사성 근막염(푸르니에 괴저)
[
경고 및 주의사항 (5.6) 참조]
- 생식기 진균 감염
[
경고 및 주의사항 (5.7) 참조]
- 과민 반응
[
경고 및 주의사항 (5.8) 참조]
- 골절
[
경고 및 주의사항 (5.9) 참조]
6.1 임상 연구 경험
임상 시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로, 특정 약물의 임상 시험에서 관찰된 이상반응 발생률을 다른 약물의 임상 시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며, 임상 실무에서 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수도 있습니다.
혈당 조절을 위한 위약 대조 시험 모음
표 2의 데이터는 INVOKANA를 한 번의 시험에서는 단독 요법으로, 세 번의 시험에서는 추가 요법으로 사용한 4건의 26주 위약 대조 시험에서 얻은 것입니다. 이 데이터는 1,667명의 환자에 대한 INVOKANA 노출과 평균 24주의 INVOKANA 노출 기간을 반영합니다. 환자들은 INVOKANA 100mg(N=833), INVOKANA 300mg(N=834) 또는 위약(N=646)을 1일 1회 투여받았습니다. 모집단의 평균 연령은 56세였고, 2%는 75세 이상이었습니다. 모집단의 50%는 남성이었고, 72%는 백인, 12%는 아시아인, 5%는 흑인 또는 아프리카계 미국인이었습니다. 기준 시점에서 모집단은 평균 7.3년 동안 당뇨병을 앓았고, 평균 HbA
1C는 8.0%였으며, 20%는 당뇨병의 미세혈관 합병증을 보였습니다. 기준 시점의 신장 기능은 정상이거나 경도 손상(평균 eGFR 88mL/min/1.73m
2)이었습니다.
표 2는 INVOKANA 사용과 관련된 일반적인 이상반응을 보여줍니다. 이러한 이상반응은 기준 시점에 나타나지 않았고, 위약보다 INVOKANA에서 더 흔하게 나타났으며, INVOKANA 100mg 또는 INVOKANA 300mg으로 치료받은 환자의 최소 2%에서 나타났습니다.
| 참고: 백분율은 연구별로 가중치를 부여했습니다. 연구 가중치는 세 가지 치료 표본 크기의 조화 평균에 비례했습니다. | |||
|
|||
| 이상반응 | 위약 N=646 |
INVOKANA 100mg N=833 |
INVOKANA 300mg N=834 |
| 요로감염증 | 3.8% | 5.9% | 4.4% |
| 배뇨 증가 | 0.7% | 5.1% | 4.6% |
| 갈증 | 0.1% | 2.8% | 2.4% |
| 변비 | 0.9% | 1.8% | 2.4% |
| 메스꺼움 | 1.6% | 2.1% | 2.3% |
| N=312 | N=425 | N=430 | |
| Female genital mycotic infections | 2.8% | 10.6% | 11.6% |
| Vulvovaginal pruritus | 0.0% | 1.6% | 3.2% |
| N=334 | N=408 | N=404 | |
| Male genital mycotic infections | 0.7% | 4.2% | 3.8% |
INVOKANA 100mg (1.8%), 300mg (1.7%)을 투여받은 환자에서 위약 (0.8%)을 투여받은 환자보다 복통이 더 흔하게 보고되었습니다.
당뇨병성 신장병증에 대한 위약 대조 시험
알부민뇨가 300mg/일을 초과하는 제2형 당뇨병 및 당뇨병성 신장병증 환자를 대상으로 한 연구인 CREDENCE에 참여한 환자에서 INVOKANA에 대한 이상 반응 발생을 평가했습니다.
[
임상 연구 (14.3) 참조]
. 이러한 데이터는 2,201명의 환자에 대한 INVOKANA 노출과 137주의 평균 INVOKANA 노출 기간을 반영합니다.
- 위약과 비교하여 INVOKANA 100mg 사용과 관련된 하지 절단 비율은 각각 환자-년수 1000명당 12.3건 대 11.2건이었으며, 평균 추적 관찰 기간은 2.6년이었습니다.
- 저혈압 발생률은 INVOKANA 100mg의 경우 2.8%, 위약의 경우 1.5%였습니다.
혈당 조절 및 심혈관 결과에 대한 위약 대조 및 활성 대조 시험 모음
위약 대조 및 활성 대조 시험에 참여한 환자와 2건의 심혈관 시험(CANVAS 및 CANVAS-R)에 대한 통합 분석에서 INVOKANA에 대한 이상 반응 발생을 평가했습니다.
8건의 임상 시험 모음(6,177명의 환자에 대한 INVOKANA 노출을 반영)에서 관찰된 흔한 이상 반응의 유형 및 빈도는 표 2에 나열된 것과 일치했습니다. 백분율은 연구별로 가중치를 부여했습니다. 연구 가중치는 세 가지 치료 표본 크기의 조화 평균에 비례했습니다. 이 모음에서 INVOKANA는 또한 피로(비교군, INVOKANA 100mg 및 INVOKANA 300mg에서 각각 1.8%, 2.2% 및 2.0%) 및 쇠약(즉, 무력증)(비교군, INVOKANA 100mg 및 INVOKANA 300mg에서 각각 0.6%, 0.7% 및 1.1%)의 이상 반응과 관련이 있었습니다.
8건의 임상 시험 모음에서 췌장염(급성 또는 만성)의 발생률은 비교군, INVOKANA 100mg 및 INVOKANA 300mg을 투여받은 환자에서 각각 0.1%, 0.2% 및 0.1%였습니다.
8건의 임상 시험 모음에서 과민성 관련 이상 반응(홍반, 발진, 가려움증, 두드러기 및 혈관부종 포함)은 비교군, INVOKANA 100mg 및 INVOKANA 300mg을 투여받은 환자의 3.0%, 3.8% 및 4.2%에서 발생했습니다. 5명의 환자가 INVOKANA로 인한 심각한 과민성 이상 반응을 경험했으며, 여기에는 INVOKANA에 노출된 후 몇 시간 이내에 두드러기가 발생한 4명의 환자와 광범위한 발진 및 두드러기가 발생한 1명의 환자가 포함되었습니다. 이러한 환자 중 2명은 INVOKANA를 중단했습니다. 두드러기가 있는 한 환자는 INVOKANA를 다시 시작했을 때 재발했습니다.
광감성 관련 이상 반응(광감성 반응, 다형광발진 및 일광화상 포함)은 비교군, INVOKANA 100mg 및 INVOKANA 300mg을 투여받은 환자의 0.1%, 0.2% 및 0.2%에서 발생했습니다.
비교군보다 INVOKANA에서 더 자주 발생하는 다른 이상 반응은 다음과 같습니다.
하지 절단
심혈관 질환이 있거나 심혈관 질환 위험이 있는 제2형 당뇨병 환자를 평가한 두 건의 무작위, 위약 대조 시험인 CANVAS(환자-년수 1000명당 5.9건 대 2.8건) 및 CANVAS-R(환자-년수 1000명당 7.5건 대 4.2건)에서 위약과 비교하여 INVOKANA 사용과 관련된 하지 절단 위험 증가가 관찰되었습니다. CANVAS 및 CANVAS-R의 환자는 각각 평균 5.7년 및 2.1년 동안 추적 관찰되었습니다.
[
임상 연구 (14.2) 참조]
. CANVAS 및 CANVAS-R에 대한 절단 데이터는 각각 표 3과 4에 나와 있습니다.
.
| 위약 N=1441 |
INVOKANA 100mg N=1445 |
INVOKANA 300mg N=1441 |
INVOKANA (통합) N=2886 |
|
|---|---|---|---|---|
| 참고: 발생률은 총 절단 사건 수가 아닌 최소 한 번 이상 절단을 받은 환자 수를 기준으로 합니다. 환자의 추적 관찰 기간은 1일차부터 첫 번째 절단 사건 날짜까지 계산됩니다. 일부 환자는 두 번 이상 절단을 받았습니다. | ||||
| 절단 환자 수, n (%) | 22 (1.5) | 50 (3.5) | 45 (3.1) | 95 (3.3) |
| 총 절단 수 | 33 | 83 | 79 | 162 |
| 절단 발생률 (환자-년수 1000명당) |
2.8 | 6.2 | 5.5 | 5.9 |
| 위험 비율 (95% CI) | — | 2.24 (1.36, 3.69) | 2.01 (1.20, 3.34) | 2.12 (1.34, 3.38) |
| 위약 N=2903 |
INVOKANA 100 mg (300 mg까지 증량) N=2904 |
|
|---|---|---|
| 참고: 발생률은 절단 사건의 총 수가 아니라 최소 한 번 이상 절단을 경험한 환자 수를 기준으로 합니다. 환자의 추적 관찰 기간은 1일차부터 첫 번째 절단 사건 발생일까지 계산되었습니다. 일부 환자는 두 번 이상 절단을 받았습니다. | ||
| 절단 환자 수, n (%) | 25 (0.9) | 45 (1.5) |
| 총 절단 건수 | 36 | 59 |
| 절단 발생률 (환자 연수 1000명당) |
4.2 | 7.5 |
| 위험 비율(95% CI) | — | 1.80 (1.10, 2.93) |
신세포암
CANVAS 임상시험(평균 추적 관찰 기간 5.7년)
[
임상 연구(14.2) 참조]
에서 신세포암 발생률은 위약군의 경우 0.15%(2/1331), INVOKANA 투여군의 경우 0.29%(8/2716)였으며, 추적 관찰 기간이 6개월 미만이거나 치료 기간이 90일 미만이거나 신세포암 병력이 있는 환자는 제외되었습니다. 사례 수가 제한적이어서 INVOKANA와의 인과관계는 확립할 수 없었습니다.
혈액량 감소 관련 이상반응
INVOKANA는 삼투성 이뇨를 유발하여 혈관 내 용적량 감소를 초래할 수 있습니다. 혈당 조절을 위한 임상시험에서 INVOKANA 치료는 혈액량 감소 관련 이상반응(예: 저혈압, 기립성 어지럼증, 기립성 저혈압, 실신 및 탈수) 발생률 증가와 용량 의존적으로 연관되었습니다. 300mg 용량을 투여받은 환자에서 발생률 증가가 관찰되었습니다. 이러한 임상시험에서 혈액량 감소 관련 이상반응의 가장 큰 증가와 관련된 세 가지 요인은 루프 이뇨제 사용, 중등도 신장애(eGFR 30 ~ 60mL/min/1.73m
2 미만) 및 75세 이상의 연령이었습니다(표 5)
[
8.6) 참조]
.
| 기준 특성 | 비교군
* |
INVOKANA 100mg % |
INVOKANA 300mg % |
|---|---|---|---|
| 전체 집단 | 1.5% | 2.3% | 3.4% |
| 75세 이상 | 2.6% | 4.9% | 8.7% |
| eGFR 60mL/min/1.73m
2† 미만 |
2.5% | 4.7% | 8.1% |
| 루프 이뇨제 사용 | 4.7% | 3.2% | 8.8% |
낙상
INVOKANA에 대한 평균 노출 기간이 85주인 9건의 임상시험을 종합한 결과, 낙상을 경험한 환자의 비율은 비교군, INVOKANA 100mg 및 INVOKANA 300mg에서 각각 1.3%, 1.5% 및 2.1%였습니다. INVOKANA로 치료받은 환자에서 낙상 위험 증가는 치료 시작 후 처음 몇 주 이내에 관찰되었습니다.
생식기 진균 감염
혈당 조절을 위한 4건의 위약 대조 임상시험을 종합한 결과, 여성의 생식기 진균 감염(예: 외음 질 진균 감염, 외음 질 칸디다증 및 외음 질염)은 위약, INVOKANA 100mg 및 INVOKANA 300mg으로 치료받은 여성의 2.8%, 10.6% 및 11.6%에서 각각 발생했습니다. 생식기 진균 감염 이력이 있는 환자는 INVOKANA 복용 시 생식기 진균 감염이 발생할 가능성이 더 높았습니다. INVOKANA 복용 시 생식기 진균 감염이 발생한 여성 환자는 재발을 경험하고 경구 또는 국소 항진균제 및 항균제로 치료를 받아야 할 가능성이 더 높았습니다. 여성의 경우, 생식기 진균 감염으로 인한 치료 중단은 위약 및 INVOKANA로 치료받은 환자의 0% 및 0.7%에서 각각 발생했습니다.
4건의 위약 대조 임상시험을 종합한 결과, 남성의 생식기 진균 감염(예: 칸디다균성 귀두염, 귀두포피염)은 위약, INVOKANA 100mg 및 INVOKANA 300mg으로 치료받은 남성의 0.7%, 4.2% 및 3.8%에서 각각 발생했습니다. 남성 생식기 진균 감염은 포경수술을 받지 않은 남성과 귀두염 또는 귀두포피염의 병력이 있는 남성에서 더 흔하게 발생했습니다. INVOKANA 복용 시 생식기 진균 감염이 발생한 남성 환자는 비교군의 환자보다 재발성 감염을 경험할 가능성이 더 높았고(INVOKANA 복용 시 22% 대 위약 복용 시 없음), 경구 또는 국소 항진균제 및 항균제로 치료를 받아야 했습니다. 남성의 경우, 생식기 진균 감염으로 인한 치료 중단은 위약 및 INVOKANA로 치료받은 환자의 0% 및 0.5%에서 각각 발생했습니다.
혈당 조절을 평가한 8건의 무작위 임상시험에 대한 종합 분석에서, 귀두포피염은 INVOKANA로 치료받은 포경수술을 받지 않은 남성 환자의 0.3%에서 보고되었으며, 0.2%는 귀두포피염을 치료하기 위해 포경수술이 필요했습니다.
저혈당증
모든 혈당 조절 임상시험에서, 저혈당증은 생화학적 저혈당증(70mg/dL 이하의 모든 포도당 수치)이 기록된 경우 증상과 관계없이 모든 사례로 정의되었습니다. 중증 저혈당증은 환자가 회복을 위해 다른 사람의 도움이 필요하거나, 의식을 잃거나, 발작을 경험한 경우(낮은 포도당 수치에 대한 생화학적 기록이 있는지 여부와 관계없이) 저혈당증과 일치하는 사례로 정의되었습니다. 개별 혈당 조절 임상시험
[
임상 연구(14.1) 참조]
에서, INVOKANA를 인슐린 또는 설포닐우레아와 병용 투여했을 때 저혈당증 발생률이 더 높았습니다(표 6).
| 단독 요법 (26주) |
위약 (N=192) |
INVOKANA 100mg (N=195) |
INVOKANA 300mg (N=197) |
| 전체 [N (%)] | 5 (2.6) | 7 (3.6) | 6 (3.0) |
| 메트포르민 병용 요법 (26주) |
위약 + 메트포르민 (N=183) |
INVOKANA 100mg + 메트포르민 (N=368) |
INVOKANA 300mg + 메트포르민 (N=367) |
| 전체 [N (%)] | 3 (1.6) | 16 (4.3) | 17 (4.6) |
| 중증 [N (%)] | 0 (0) | 1 (0.3) | 1 (0.3) |
| 메트포르민 병용 요법 (52주) |
글리메피리드 + 메트포르민 (N=482) |
INVOKANA 100mg + 메트포르민 (N=483) |
INVOKANA 300mg + 메트포르민 (N=485) |
| 전체 [N (%)] | 165 (34.2) | 27 (5.6) | 24 (4.9) |
| 중증 [N (%)] | 15 (3.1) | 2 (0.4) | 3 (0.6) |
| 설포닐우레아와 병용 (18주) |
위약 + 설포닐우레아 (N=69) |
INVOKANA 100 mg + 설포닐우레아 (N=74) |
INVOKANA 300 mg + 설포닐우레아 (N=72) |
| 전체 [N (%)] | 4 (5.8) | 3 (4.1) | 9 (12.5) |
| 메트포르민 + 설포닐우레아와 병용 (26주) |
위약 + 메트포르민 + 설포닐우레아 (N=156) |
INVOKANA 100 mg + 메트포르민 + 설포닐우레아 (N=157) |
INVOKANA 300 mg + 메트포르민 + 설포닐우레아 (N=156) |
| 전체 [N (%)] | 24 (15.4) | 43 (27.4) | 47 (30.1) |
| 중증 [N (%)] | 1 (0.6) | 1 (0.6) | 0 |
| 메트포르민 + 설포닐우레아와 병용 (52주) |
시타글립틴 + 메트포르민 + 설포닐우레아 (N=378) |
INVOKANA 300 mg + 메트포르민 + 설포닐우레아 (N=377) |
|
| 전체 [N (%)] | 154 (40.7) | 163 (43.2) | |
| 중증 [N (%)] | 13 (3.4) | 15 (4.0) | |
| 메트포르민 + 피오글리타존과 병용 (26주) |
위약 + 메트포르민 + 피오글리타존 (N=115) |
INVOKANA 100 mg + 메트포르민 + 피오글리타존 (N=113) |
INVOKANA 300 mg + 메트포르민 + 피오글리타존 (N=114) |
| 전체 [N (%)] | 3 (2.6) | 3 (2.7) | 6 (5.3) |
| 인슐린과 병용 (18주) |
위약 (N=565) |
INVOKANA 100 mg (N=566) |
INVOKANA 300 mg (N=587) |
| 전체 [N (%)] | 208 (36.8) | 279 (49.3) | 285 (48.6) |
| 중증 [N (%)] | 14 (2.5) | 10 (1.8) | 16 (2.7) |
골절
CANVAS 임상시험에서
[
임상 연구 (14.2) 참조]
, 모든 심판 골절의 발생률은 위약, INVOKANA 100mg 및 INVOKANA 300mg에 대해 각각 환자-연수 추적 조사 100건당 1.09, 1.59 및 1.79건이었습니다. 골절 불균형은 치료 첫 26주 이내에 관찰되었으며 임상시험이 끝날 때까지 유지되었습니다. 골절은 저 외상(예: 서 있는 높이 이하에서 낙상)일 가능성이 더 높았고 상지 및 하지의 원위 부분에 영향을 미쳤습니다.
실험실 및 영상 검사
혈청 크레아티닌 증가 및 eGFR 감소
INVOKANA 치료를 시작하면 혈청 크레아티닌이 증가하고 추정 사구체 여과율(eGFR)이 감소합니다. 중등도의 신장애 환자에서 혈청 크레아티닌의 증가는 일반적으로 0.2mg/dL를 초과하지 않으며 치료 시작 후 처음 6주 이내에 발생한 다음 안정화됩니다. 이러한 패턴에 맞지 않는 증가는 급성 신장 손상 가능성을 배제하기 위해 추가 평가를 받아야 합니다.
[
임상 약리학 (12.1) 참조]
. eGFR에 대한 급성 효과는 치료 중단 후 역전되어 급성 혈역학적 변화가 INVOKANA에서 관찰된 신장 기능 변화에 역할을 할 수 있음을 시사합니다.
혈청 칼륨 증가
중등도의 신장애(eGFR 45~60mL/min/1.73m 미만
2)가 있는 환자의 모집단(N=723)에서 혈청 칼륨이 5.4mEq/L를 초과하고 기준치보다 15% 증가한 경우는 위약, INVOKANA 100mg 및 INVOKANA 300mg으로 치료받은 환자의 5.3%, 5.0% 및 8.8%에서 각각 발생했습니다. 중증 상승(6.5mEq/L 이상)은 위약으로 치료받은 환자의 0.4%, INVOKANA 100mg으로 치료받은 환자는 없었고, INVOKANA 300mg으로 치료받은 환자의 1.3%에서 발생했습니다.
이러한 환자에서 칼륨 증가는 기준치에서 칼륨이 상승한 환자에게서 더 흔하게 나타났습니다. 중등도의 신장애 환자 중 약 84%가 칼륨 보존 이뇨제, 안지오텐신 전환 효소 억제제 및 안지오텐신 수용체 차단제와 같이 칼륨 배설을 방해하는 약물을 복용하고 있었습니다.
[
특정 집단에서의 사용(8.6) 참조]
.
CREDENCE에서 위약에 비해 INVOKANA 100mg에서 혈청 칼륨의 차이, 고칼륨혈증 이상 반응의 증가, 혈청 칼륨의 절대적 증가(> 6.5mEq/L) 또는 상대적 증가(> 정상 상한 및 기준치에서 > 15% 증가)가 관찰되지 않았습니다.
저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C) 및 비고밀도 지단백질 콜레스테롤(비 HDL-C) 증가
4건의 혈당 조절 위약 대조 임상시험을 모아 분석한 결과, INVOKANA를 투여한 경우 용량 의존적으로 LDL-C가 증가하는 것으로 나타났습니다. 위약에 비해 LDL-C의 기준치 대비 평균 변화량(백분율 변화량)은 INVOKANA 100mg을 투여한 경우 4.4mg/dL(4.5%), INVOKANA 300mg을 투여한 경우 8.2mg/dL(8.0%)였습니다. 평균 기준치 LDL-C 수치는 모든 치료군에서 104~110mg/dL였습니다.
INVOKANA를 투여한 경우 용량 의존적으로 비 HDL-C가 증가하는 것으로 나타났습니다. 위약에 비해 비 HDL-C의 기준치 대비 평균 변화량(백분율 변화량)은 INVOKANA 100mg을 투여한 경우 2.1mg/dL(1.5%), 300mg을 투여한 경우 5.1mg/dL(3.6%)였습니다. 평균 기준치 비 HDL-C 수치는 모든 치료군에서 140~147mg/dL였습니다.
헤모글로빈 증가
4건의 혈당 조절 위약 대조 임상시험을 모아 분석한 결과, 헤모글로빈의 기준치 대비 평균 변화량(백분율 변화량)은 위약군에서 -0.18g/dL(-1.1%), INVOKANA 100mg 투여군에서 0.47g/dL(3.5%), INVOKANA 300mg 투여군에서 0.51g/dL(3.8%)였습니다. 평균 기준치 헤모글로빈 수치는 모든 치료군에서 약 14.1g/dL였습니다. 치료 종료 시 위약, INVOKANA 100mg 및 INVOKANA 300mg으로 치료받은 환자의 0.8%, 4.0% 및 2.7%에서 각각 헤모글로빈이 정상 상한을 초과했습니다.
골밀도 감소
714명의 고령자(평균 연령 64세)를 대상으로 한 임상시험에서 이중 에너지 X선 흡수계측법(DXA)을 사용하여 골밀도(BMD)를 측정했습니다.
[
임상 연구 (14.1) 참조]
. 2년 후 INVOKANA 100mg 및 INVOKANA 300mg 무작위 배정 환자는 전체 고관절에서 위약 보정 BMD 감소가 각각 0.9% 및 1.2%였으며 요추에서 각각 0.3% 및 0.7%였습니다. 또한 위약 조절 BMD 감소는 두 INVOKANA 용량 모두에서 대퇴골 경부에서 0.1%였고 INVOKANA 300mg 무작위 배정 환자의 경우 원위 전완에서 0.4%였습니다. INVOKANA 100mg 무작위 배정 환자의 원위 전완에서 위약 조절 변화는 0%였습니다.
6.2 시판 후 경험
INVOKANA의 시판 후 사용 중 추가 이상 반응이 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에 일반적으로 빈도를 확실하게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립하는 것이 불가능합니다.
케톤산증
급성 신장 손상
아나필락시스, 혈관부종
요로패혈증 및 신우신염
회음부 괴사성 근막염(푸르니에 괴저)
7. 약물 상호 작용
| UGT 효소 유도제 | |
| 임상적 영향: | UGT 효소 유도제는 카나글리플로진 노출을 감소시켜 INVOKANA의 효과를 감소시킬 수 있습니다. |
| 개입: | eGFR이 60mL/min/1.73m
2 이상인 환자의 경우, UGT 유도제를 INVOKANA와 함께 투여하는 경우, 현재 INVOKANA 100mg을 매일 투여받고 있는 환자는 1일 복용량을 200mg으로 증량합니다. 현재 INVOKANA 200mg을 매일 투여받고 있으며 추가적인 혈당 조절이 필요한 환자의 경우 1일 총 용량을 300mg까지 증량할 수 있습니다. 2 미만인 환자의 경우, UGT 유도제를 INVOKANA와 함께 투여하는 경우, 현재 INVOKANA 100mg을 매일 투여받고 있는 환자는 1일 복용량을 200mg으로 증량합니다. 추가적인 혈당 조절이 필요한 환자의 경우 다른 혈당 강하제를 추가하는 것을 고려하십시오. [ 임상 약리학 (12.3) 참조] . |
| 예: | 리팜피신, 페니토인, 페노바르비탈, 리토나비르 |
| 인슐린 또는 인슐린 분비 촉진제 | |
| 임상적 영향: | INVOKANA를 인슐린 분비 촉진제(예: 설포닐우레아) 또는 인슐린과 병용 투여할 경우 저혈당 위험이 증가합니다. |
| 개입: | 병용 투여할 경우 저혈당 위험을 줄이기 위해 인슐린 분비 촉진제 또는 인슐린의 용량을 낮춰야 할 수 있습니다. |
| 디곡신 | |
| 임상적 영향: | 카나글리플로진은 디곡신 노출을 증가시킵니다.
[ 임상 약리학 (12.3) 참조] . |
| 개입: | INVOKANA와 디곡신을 병용 투여하는 환자의 경우 디곡신 용량 조절이 필요한지 모니터링하십시오. |
| 리튬 | |
| 임상적 영향: | SGLT2 억제제와 리튬을 병용 투여할 경우 혈청 리튬 농도가 감소할 수 있습니다. |
| 개입: | INVOKANA를 시작하고 용량을 변경하는 동안 혈청 리튬 농도를 더 자주 모니터링하십시오. |
| 약물/실험실 검사 간섭 | |
|
요당 검사 양성 |
|
| 임상적 영향: | SGLT2 억제제는 요당 배설을 증가시켜 요당 검사에서 양성 결과를 초래합니다. |
| 개입: | SGLT2 억제제를 복용하는 환자의 경우 요당 검사로 혈당 조절을 모니터링하는 것은 권장되지 않습니다. 다른 방법을 사용하여 혈당 조절을 모니터링하십시오. |
|
1,5-안히드로글루시톨(1,5-AG) 분석 간섭 |
|
| 임상적 영향: | SGLT2 억제제를 복용하는 환자의 경우 1,5-AG 측정은 혈당 조절을 평가하는 데 신뢰할 수 없습니다. |
| 개입: | SGLT2 억제제를 복용하는 환자의 경우 1,5-AG 분석으로 혈당 조절을 모니터링하는 것은 권장되지 않습니다. 다른 방법을 사용하여 혈당 조절을 모니터링하십시오. |
8. 특정 집단에서의 사용
8.1 임신
위험 요약
INVOKANA는 신장에 대한 유해 효과를 보여주는 동물 데이터를 기반으로 임신 2기 및 3기에 권장되지 않습니다.
임산부를 대상으로 한 INVOKANA 관련 데이터가 제한적이어서 주요 선천적 기형이나 유산에 대한 약물 관련 위험을 확인하기에 충분하지 않습니다. 임신 중 당뇨병이 잘 조절되지 않으면 산모와 태아에게 위험이 따릅니다.
[
임상적 고려 사항 참조].
동물 연구에서 canagliflozin을 AUC를 기준으로 300mg 임상 용량의 0.5배 용량으로 인간 임신 후기 2기 및 3기에 해당하는 신장 발달 기간 동안 투여했을 때 랫드에서 비가역적인 신우 및 세뇨관 확장이 관찰되었습니다.
주요 선천적 기형의 추정 배경 위험은 HbA
1C가 7을 초과하는 임신 전 당뇨병 여성의 경우 6~10%이며, HbA
1C가 10을 초과하는 여성의 경우 20~25%로 높게 보고되었습니다. 해당 집단의 유산 추정 배경 위험은 알려져 있지 않습니다. 미국 전체 인구에서 임상적으로 확인된 임신의 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2~4% 및 15~20%입니다.
임상적 고려 사항
질병 관련 산모 및/또는 배아/태아 위험
임신 중 당뇨병이 잘 조절되지 않으면 당뇨병성 케톤산증, 자간전증, 자연 유산, 조산 및 분만 합병증의 산모 위험이 증가합니다. 당뇨병이 잘 조절되지 않으면 주요 선천적 기형, 사산 및 거대아 관련 이환율의 태아 위험이 증가합니다.
동물 데이터
생후 21일(PND)부터 PND 90일까지 4, 20, 65 또는 100mg/kg 용량으로 어린 랫드에게 직접 투여한 Canagliflozin은 신장 무게를 증가시켰고 용량 의존적으로 모든 용량에서 신우 및 세뇨관 확장의 발생률과 중증도를 증가시켰습니다. AUC를 기준으로 최저 용량에서의 노출은 300mg 임상 용량의 0.5배 이상이었습니다. 이러한 결과는 인간 신장 발달의 후기 2기 및 3기에 해당하는 랫드의 신장 발달 기간 동안 약물 노출과 함께 발생했습니다. 어린 동물에서 관찰된 신우 확장은 1개월의 회복 기간 내에 완전히 회복되지 않았습니다.
랫드 및 토끼의 배아-태아 발달 연구에서 canagliflozin은 인간의 기관 형성의 첫 번째 삼 분기에 해당하는 간격으로 투여되었습니다. 배아 기관 형성 중 또는 산모 랫드에게 임신 6일(GD)부터 PND 21일까지 투여하여 AUC를 기준으로 최대 약 19배의 300mg 임상 용량에 노출시킨 연구에서 canagliflozin을 임신한 랫드에게 최대 100mg/kg, 임신한 토끼에게 최대 160mg/kg 용량으로 투여했을 때 산모 독성과 무관한 발달 독성은 관찰되지 않았습니다.
8.2 수유
위험 요약
모유에서의 INVOKANA 존재, 모유 수유 유아에 미치는 영향 또는 모유 생산에 미치는 영향에 대한 정보는 없습니다. Canagliflozin은 수유 중인 랫드의 우유에서 검출됩니다.
[
데이터 참조]
. 인간의 신장 성숙은
자궁 내 및 수유 노출이 발생할 수 있는 생후 첫 2년 동안 발생하기 때문에 발달 중인 인간 신장에 위험이 있을 수 있습니다.
모유 수유 유아에게 심각한 부작용이 발생할 가능성이 있으므로 모유 수유 중에는 INVOKANA 사용을 권장하지 않는다는 점을 여성에게 알리십시오.
8.5 노인에서의 사용
13건의 INVOKANA 임상 시험에서 65세 이상 환자 2,294명과 75세 이상 환자 351명이 INVOKANA에 노출되었습니다.
[
임상 연구(14.1) 참조]
.
65세 이상의 환자는 젊은 환자에 비해 INVOKANA를 사용했을 때 혈관 내 용적 감소와 관련된 이상 반응(예: 저혈압, 기립성 어지럼증, 기립성 저혈압, 실신 및 탈수)의 발생률이 더 높았으며, 특히 1일 300mg 용량에서 더 두드러졌으며, 75세 이상의 환자에서 발생률 증가가 더욱 두드러졌습니다.
[
이상 반응(6.1) 참조].
젊은 환자(INVOKANA 100mg의 경우 -0.72%, INVOKANA 300mg의 경우 -0.87% vs. 위약)에 비해 노인 환자(65세 이상, INVOKANA 100mg의 경우 -0.61%, INVOKANA 300mg의 경우 -0.74% vs. 위약)에서 위약에 비해 INVOKANA를 사용했을 때 HbA
1C 감소가 더 적었습니다.
8.6 신장애
혈당 조절을 위한 INVOKANA의 유효성 및 안전성은 중등도 신장애(eGFR 30~50mL/min/1.73m
2 미만) 환자를 포함한 시험에서 평가되었습니다.
[
임상 연구(14.1) 참조]
. 이러한 환자들은 전반적인 혈당 효능이 떨어졌고, 1일 300mg을 투여받은 환자들은 혈청 칼륨 수치가 증가했으며, 이는 일시적이었고 연구 종료 시 유사했습니다. 혈당 조절을 위해 INVOKANA를 사용하는 신장애 환자는 저혈압을 경험할 가능성이 더 높고 급성 신장 손상의 위험이 더 높을 수 있습니다.
[
경고 및 주의 사항(5.3) 참조]
.
INVOKANA의 유효성 및 안전성 연구에는 투석을 받는 말기 신장 질환(ESKD) 환자 또는 eGFR이 30mL/min/1.73m
2 미만인 환자는 등록되지 않았습니다[
임상 약리학(12.3) 참조]
.
8.7 간장애
경증 또는 중등도 간장애 환자의 경우 용량 조절이 필요하지 않습니다. 중증 간장애 환자에서 INVOKANA의 사용은 연구되지 않았으므로 권장되지 않습니다.
[
임상 약리학(12.3) 참조]
.
10 과량 복용
과량 복용 시, 독극물 관리 센터에 연락하십시오. 또한, 위장관에서 흡수되지 않은 물질을 제거하고, 임상 모니터링을 실시하며, 환자의 임상 상태에 따라 지시된 대로 지지 치료를 시행하는 등 일반적인 지지 치료를 사용하는 것이 합리적입니다. 4시간 혈액 투석 세션 동안 카나글리플로진은 무시할 만큼 제거되었습니다. 카나글리플로진은 복막 투석으로 제거될 것으로 예상되지 않습니다.
11. 설명
INVOKANA
®(카나글리플로진)은 신장이 여과한 대부분의 포도당을 재흡수하는 수송체인 SGLT2의 억제제인 카나글리플로진을 함유하고 있습니다. INVOKANA의 유효성분인 카나글리플로진은 화학적으로 (1
S)-1,5-안히드로-1-[3-[[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐]메틸]-4-메틸페닐]-D-글루시톨 반수화물로 알려져 있으며, 분자식과 분자량은 각각 C
24H
25FO
5S∙1/2 H
2O 및 453.53입니다. 카나글리플로진의 구조식은 다음과 같습니다:
카나글리플로진은 pH 1.1에서 12.9까지의 수용성 미디어에서 거의 용해되지 않습니다.
INVOKANA는 막 코팅된 정제로 구강 투여용으로 공급되며, 각 정제 강도마다 카나글리플로진 102 및 306 mg를 함유하고 있으며, 이는 각각 카나글리플로진 100 mg 및 300 mg (무수물)에 해당합니다.
핵심 정제의 비활성 성분은 크로스카르멜로오드르 나트륨, 하이드록시프로필셀룰로오스, 무수유당, 스테아린산 마그네슘 및 미세결정셀룰로오스입니다. 마그네슘 스테아레이트는 식물성입니다. 정제는 다음의 부식제로 마무리되며, 이는 상업적으로 구매 가능한 필름 코팅으로 구성되어 있습니다: 폴리비닐알코올 (부분적 가수분해), 이산화티타늄, 매크로골/PEG, 탈크 및 황색 산화철, E172 (100 mg 정제에만 해당).
12. 임상 약리학
12.1 작용 기전
근위세뇨관에 발현되는 SGLT2는 세뇨관 내강에서 여과된 포도당의 재흡수 대부분을 담당합니다. 카나글리플로진은 SGLT2의 억제제입니다. 카나글리플로진은 SGLT2를 억제함으로써 여과된 포도당의 재흡수를 줄이고 포도당에 대한 신장 역치(RT
G)를 낮춰 요당 배설(UGE)을 증가시킵니다.
카나글리플로진은 SGLT2 의존성 포도당 및 나트륨 재흡수를 차단하여 원위 세뇨관으로의 나트륨 전달을 증가시킵니다. 이는 사구체 세뇨관 피드백을 증가시키고 사구체 내압을 감소시키는 것으로 여겨집니다.
12.2 약력학
제2형 당뇨병 환자에게 카나글리플로진을 단회 및 반복 경구 투여한 후 포도당에 대한 신장 역치(RT
G)의 용량 의존적 감소 및 요당 배설 증가가 관찰되었습니다. 약 240mg/dL의 시작 RT
G 값에서 카나글리플로진 100mg 및 300mg을 1일 1회 투여하면 24시간 동안 RT
G가 억제되었습니다. 건강한 지원자를 대상으로 카나글리플로진을 단회 경구 투여한 데이터에 따르면 평균적으로 요당 배설 증가는 1일 1회 최대 300mg의 용량에 대해 약 3일까지 기준치에 근접합니다. 24시간 동안 평균 RT
G의 최대 억제는 1상 시험에서 제2형 당뇨병 환자에게 1일 용량 300mg으로 약 70~90mg/dL였습니다. RT
G의 감소로 인해 100mg 또는 300mg의 카나글리플로진으로 치료받은 제2형 당뇨병 환자에서 평균 UGE가 약 100g/일 증가했습니다. 16일 동안 1일 1회 100~300mg을 투여받은 제2형 당뇨병 환자에서 투여 기간 동안 RT
G의 감소 및 요당 배설 증가가 관찰되었습니다. 이 시험에서 혈장 포도당은 투여 첫날 용량 의존적으로 감소했습니다. 건강한 피험자 및 제2형 당뇨병 피험자를 대상으로 한 단회 투여 시험에서 혼합 식사 전 카나글리플로진 300mg으로 치료하면 장내 포도당 흡수가 지연되고 식후 포도당이 감소했습니다.
12.3 약동학
카나글리플로진의 약동학은 건강한 피험자와 제2형 당뇨병 환자에서 유사합니다. INVOKANA 100mg 및 300mg을 단회 경구 투여한 후 카나글리플로진의 최고 혈장 농도(중앙값 T
max)는 투여 후 1~2시간 이내에 발생합니다. 카나글리플로진의 혈장 C
max 및 AUC는 50mg에서 300mg까지 용량에 비례하여 증가했습니다. 겉보기 말기 반감기(t
1/2)는 100mg 용량의 경우 10.6시간, 300mg 용량의 경우 13.1시간이었습니다. 카나글리플로진 100mg~300mg을 1일 1회 4~5일 동안 투여한 후 항정 상태에 도달했습니다. 카나글리플로진은 시간 의존적 약동학을 나타내지 않았으며 100mg 및 300mg을 반복 투여한 후 혈장에서 최대 36%까지 축적되었습니다.
흡수
카나글리플로진의 평균 절대 경구 생체 이용률은 약 65%입니다. 카나글리플로진과 함께 고지방 식사를 병용 투여해도 카나글리플로진의 약동학에 영향을 미치지 않았습니다. 따라서 INVOKANA는 음식과 함께 또는 음식 없이 복용할 수 있습니다. 그러나 장내 포도당 흡수 지연으로 인한 식후 혈장 포도당 변동을 줄일 가능성을 기반으로 INVOKANA는 하루 중 첫 번째 식사 전에 복용하는 것이 좋습니다.
[
용량 및 투여(2.2) 참조]
.
분포
건강한 피험자에게 단회 정맥 주입 후 카나글리플로진의 평균 항정 상태 분포 용적은 83.5L로 광범위한 조직 분포를 시사합니다. 카나글리플로진은 혈장에서 단백질과 광범위하게 결합(99%)하며, 주로 알부민과 결합합니다. 단백질 결합은 카나글리플로진 혈장 농도와 무관합니다. 혈장 단백질 결합은 신장 또는 간 장애가 있는 환자에서 유의미하게 변경되지 않습니다.
대사
O-글루쿠론산 포합은 카나글리플로진의 주요 대사 제거 경로이며, 주로 UGT1A9 및 UGT2B4에 의해 두 가지 비활성
O-글루쿠로나이드 대사체로 글루쿠론산 포합됩니다.
CYP3A4 매개(산화적) 카나글리플로진 대사는 인간에서 미미합니다(약 7%).
배설
건강한 피험자에게 단회 경구 [
14C] 카나글리플로진을 투여한 후 투여된 방사성 용량의 41.5%, 7.0% 및 3.2%가 각각 카나글리플로진, 수산화 대사체 및
O-글루쿠로나이드 대사체로 대변에서 회수되었습니다. 카나글리플로진의 장간 순환은 무시할 만했습니다.
투여된 방사성 용량의 약 33%가 주로
O-글루쿠로나이드 대사체(30.5%)로 소변으로 배설되었습니다. 투여 용량의 1% 미만이 변하지 않은 카나글리플로진으로 소변으로 배설되었습니다. 카나글리플로진 100mg 및 300mg 용량의 신장 청소율은 1.30~1.55mL/min이었습니다.
정맥 투여 후 건강한 피험자에서 카나글리플로진의 평균 전신 청소율은 약 192mL/min이었습니다.
특정 집단
신장애
단회 투여, 공개 표지 시험에서 건강한 피험자에 비해 다양한 등급의 신장애(MDRD-eGFR 공식을 사용하여 분류)가 있는 피험자에서 카나글리플로진 200mg의 약동학을 평가했습니다.
신장애는 카나글리플로진의 C
max에 영향을 미치지 않았습니다. 건강한 피험자(N=3; eGFR 90 mL/min/1.73 m
2 이상)와 비교했을 때, 카나글리플로진의 혈장 AUC는 경도(N=10), 중등도(N=9) 및 중증(N=10) 신장애 환자(eGFR 각각 60~90 미만, 30~60 미만 및 15~30 mL/min/1.73 m
2 미만)에서 각각 약 15%, 29% 및 53% 증가했지만, 말기 신장 질환(ESKD)(N=8) 환자와 건강한 피험자는 유사했습니다.
이러한 크기의 카나글리플로진 AUC 증가는 임상적으로 유의미한 것으로 간주되지 않습니다. 카나글리플로진에 대한 혈당 강하 약력학적 반응은 신장애의 중증도가 증가함에 따라 감소합니다.
[
금기(4) 및
경고 및 주의사항(5.3) 참조]
.
카나글리플로진은 혈액 투석으로 제거되는 양이 미미했습니다.
간 손상
정상적인 간 기능을 가진 피험자와 비교했을 때, 카나글리플로진 300mg 단일 용량 투여 후 카나글리플로진의 C
max 및 AUC
∞에 대한 기하 평균 비율은 Child-Pugh 등급 A(경도 간 손상) 환자에서 각각 107% 및 110%였고, Child-Pugh 등급 B(중등도 간 손상) 환자에서 각각 96% 및 111%였습니다.
이러한 차이는 임상적으로 유의미한 것으로 간주되지 않습니다. Child-Pugh 등급 C(중증) 간 손상 환자에 대한 임상 경험은 없습니다.
[
특정 집단에서의 사용(8.7) 참조]
.
연령, 체질량 지수(BMI)/체중, 성별 및 인종이 약동학에 미치는 영향
1,526명의 피험자로부터 수집된 데이터를 사용한 모집단 PK 분석에 따르면, 연령, 체질량 지수(BMI)/체중, 성별 및 인종은 카나글리플로진의 약동학에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않습니다.
[
특정 집단에서의 사용(8.5) 참조]
.
약물 상호 작용 연구
약물 상호 작용의 체외 평가
카나글리플로진은 배양된 인간 간세포에서 CYP450 효소 발현(3A4, 2C9, 2C19, 2B6 및 1A2)을 유도하지 않았습니다. 카나글리플로진은
체외 연구에 따르면 인간 간 마이크로솜에서 CYP450 동종효소(1A2, 2A6, 2C19, 2D6 또는 2E1)를 억제하지 않았고 CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 및 CYP3A4를 약하게 억제했습니다. 카나글리플로진은 P-gp의 약한 억제제입니다.
카나글리플로진은 또한 약물 수송체 P-당단백질(P-gp) 및 MRP2의 기질입니다.
약물 상호 작용의 체내 평가
| 병용 투여된 약물 | 병용 투여된 약물의 용량 | 카나글리플로진의 용량 | 기하 평균 비율 (병용 투여된 약물 사용/미사용 비율) 효과 없음 = 1.0 |
|
|---|---|---|---|---|
| AUC
† |
C
max |
|||
| QD = 1일 1회; BID = 1일 2회 | ||||
| 다음의 임상적 관련성은 약물 상호 작용(7)을 참조하십시오. | ||||
| 리팜피신 | 600mg QD, 8일 동안 | 300mg | 0.49 (0.44; 0.54) |
0.72 (0.61; 0.84) |
| 다음의 경우 INVOKANA 용량 조정이 필요하지 않습니다. | ||||
| 사이클로스포린 | 400mg | 300mg QD, 8일 동안 | 1.23 (1.19; 1.27) |
1.01 (0.91; 1.11) |
| 에티닐 에스트라디올 및 레보노르게스트렐 | 에티닐 에스트라디올 0.03mg 및 레보노르게스트렐 0.15mg | 200mg QD, 6일 동안 | 0.91 (0.88; 0.94) |
0.92 (0.84; 0.99) |
| 히드로클로로티아지드 | 25mg QD, 35일 동안 | 300mg QD, 7일 동안 | 1.12 (1.08; 1.17) |
1.15 (1.06; 1.25) |
| 메트포르민 | 2,000mg | 300mg QD, 8일 동안 | 1.10 (1.05; 1.15) |
1.05 (0.96; 1.16) |
| 프로베네시드 | 500mg을 3일 동안 1일 2회 투여 | 300mg을 17일 동안 1일 1회 투여 | 1.21 (1.16; 1.25) |
1.13 (1.00; 1.28) |
| 병용 투여된 약물 | 병용 투여된 약물의 용량 | 카나글리플로진의 용량 | 기하 평균 비율 (병용 투여된 약물 사용/미사용 비율) 효과 없음 = 1.0 |
||
|---|---|---|---|---|---|
| AUC
† |
C
max |
||||
| QD = 1일 1회; BID = 1일 2회; INR = 국제 표준화 비율 | |||||
| 다음에 대한 임상적 관련성은약물 상호 작용 (7)을 참조하십시오. | |||||
| Digoxin | 첫날 0.5mg QD, 이후 6일 동안 0.25mg QD | 7일 동안 300mg QD | Digoxin | 1.20 (1.12; 1.28) |
1.36 (1.21; 1.53) |
| 다음의 경우 병용 투여된 약물의 용량 조절이 필요하지 않습니다. | |||||
| Acetaminophen | 1,000mg | 25일 동안 300mg BID | Acetaminophen | 1.06
‡ |
1.00 (0.92; 1.09) |
| Ethinyl estradiol 및 levonorgestrel | 0.03mg ethinyl estradiol 및 0.15mg levonorgestrel | 6일 동안 200mg QD | ethinyl estradiol | 1.07 (0.99; 1.15) |
1.22 (1.10; 1.35) |
| Levonorgestrel | 1.06 (1.00; 1.13) |
1.22 (1.11; 1.35) |
|||
| Glyburide | 1.25mg | 6일 동안 200mg QD | Glyburide | 1.02 (0.98; 1.07) |
0.93 (0.85; 1.01) |
| 3-cis-hydroxy-glyburide | 1.01 (0.96; 1.07) |
0.99 (0.91; 1.08) |
|||
| 4-trans-hydroxy-glyburide | 1.03 (0.97; 1.09) |
0.96 (0.88; 1.04) |
|||
| Hydrochlorothiazide | 35일 동안 25mg QD | 7일 동안 300mg QD | Hydrochlorothiazide | 0.99 (0.95; 1.04) |
0.94 (0.87; 1.01) |
| Metformin | 2,000mg | 8일 동안 300mg QD | Metformin | 1.20 (1.08; 1.34) |
1.06 (0.93; 1.20) |
| Simvastatin | 40mg | 7일 동안 300mg QD | Simvastatin | 1.12 (0.94; 1.33) |
1.09 (0.91; 1.31) |
| simvastatin acid | 1.18 (1.03; 1.35) |
1.26 (1.10; 1.45) |
|||
| Warfarin | 30mg | 12일 동안 300mg QD | (R)-warfarin | 1.01 (0.96; 1.06) |
1.03 (0.94; 1.13) |
| (S)-warfarin | 1.06 (1.00; 1.12) |
1.01 (0.90; 1.13) |
|||
| INR | 1.00 (0.98; 1.03) |
1.05 (0.99; 1.12) |
|||
13. 비임상 약리학
13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 저해
발암성
CD1 마우스와 Sprague-Dawley 랫트에서 2년 동안 실시된 연구에서 발암성을 평가했습니다. 카나글리플로진은 10, 30 또는 100 mg/kg(300 mg 임상 용량의 14배 이하 노출)으로 투여한 마우스에서 종양 발생률을 증가시키지 않았습니다.
남성 랫트에서 시험한 모든 용량(10, 30 및 100 mg/kg)에서 황체형성 호르몬(LH) 증가로 인해 발생하는 것으로 여겨지는 고환 레이디히 세포 종양이 유의하게 증가했습니다. 12주 임상 시험에서 카나글리플로진으로 치료한 남성의 경우 LH가 증가하지 않았습니다.
100 mg/kg(300 mg 임상 용량의 약 12배 노출)으로 투여한 남성 및 여성 랫트에서 신장 세관 선종 및 암이 유의하게 증가했습니다. 또한 100 mg/kg으로 투여한 남성에서 부신 크롬친화세포종이 유의하게 증가했고 여성에서 수치적으로 증가했습니다. 카나글리플로진의 고용량과 관련된 탄수화물 흡수 장애는 랫트에서 신장 및 부신 종양 발생의 필수적인 근접 사건으로 간주되었습니다. 임상 시험에서 300 mg의 권장 임상 용량의 2배에 해당하는 카나글리플로진 용량에서 인간에게 탄수화물 흡수 장애가 나타나지 않았습니다.
14. 임상 연구
14.1 제2형 당뇨병 성인 환자에서의 혈당 조절 시험
INVOKANA (canagliflozin)는 단독 요법, 메트포르민 병용 요법, 설포닐우레아 병용 요법, 메트포르민 및 설포닐우레아 병용 요법, 메트포르민 및 시타글립틴 병용 요법, 메트포르민 및 티아졸리딘디온(즉, 피오글리타존) 병용 요법, 그리고 인슐린 병용 요법(다른 혈당 강하제 병용 또는 비병용)으로 연구되었습니다. INVOKANA의 효능은 메트포르민 및 설포닐우레아와 병용하는 추가 요법으로서 dipeptidyl peptidase-4(DPP-4) 억제제(시타글립틴)와 비교되었고, 메트포르민과 병용하는 추가 요법으로서 설포닐우레아(글리메피리드)와 비교되었습니다. 또한 INVOKANA는 55~80세의 성인과 중등도의 신장애 환자에서 평가되었습니다.
단독 요법
식이요법과 운동으로 적절하게 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자 584명이 INVOKANA의 효능과 안전성을 평가하기 위한 26주 이중맹검, 위약 대조 시험에 참여했습니다. 평균 연령은 55세였고, 환자의 44%가 남성이었으며, 평균 기저 eGFR은 87mL/min/1.73m
2였습니다. 다른 혈당 강하제를 복용 중인 환자(N=281)는 해당 약제를 중단하고 8주간의 세척 기간을 거친 후 2주간의 단일맹검, 위약 실행 기간을 거쳤습니다. 경구용 혈당 강하제를 복용하지 않은 환자(N=303)는 2주간의 단일맹검, 위약 실행 기간을 바로 시작했습니다. 위약 실행 기간 후, 환자들은 26주 동안 1일 1회 투여되는 INVOKANA 100mg, INVOKANA 300mg 또는 위약군에 무작위로 배정되었습니다.
치료 종료 시, INVOKANA 100mg과 300mg을 1일 1회 투여한 결과 위약에 비해 HbA
1C(두 용량 모두 p<0.001)가 통계적으로 유의미하게 개선되었습니다. 또한 INVOKANA 100mg과 300mg을 1일 1회 투여한 결과 위약에 비해 HbA
1C가 7% 미만으로 감소한 환자의 비율이 더 높았고, 공복 혈장 포도당(FPG)이 유의미하게 감소했으며, 식후 포도당(PPG)이 개선되었고, 체중 감량 비율이 더 높았습니다(
표 10 참조). 위약에 대한 수축기 혈압의 기저치 대비 평균 변화는 통계적으로 유의미했으며(두 용량 모두 p<0.001), INVOKANA 100mg은 -3.7mmHg, INVOKANA 300mg은 -5.4mmHg였습니다.
| 유효성 매개변수 | 위약 (N=192) |
INVOKANA 100mg (N=195) |
INVOKANA 300mg (N=197) |
|---|---|---|---|
| HbA
1C(%)
|
|||
| 기저치(평균) | 7.97 | 8.06 | 8.01 |
| 기저치 대비 변화(조정 평균) | 0.14 | -0.77 | -1.03 |
| 위약과의 차이(조정 평균)(95% CI) | -0.91
‡ |
-1.16
‡ |
|
| HbA
1C< 7%를 달성한 환자 비율
|
21 | 45 | 62 |
| 공복 혈장 포도당(mg/dL) | |||
| 기저치(평균) | 166 | 172 | 173 |
| 기저치 대비 변화(조정 평균) | 8 | -27 | -35 |
| 위약과의 차이(조정 평균)(95% CI) | -36
‡ |
-43
‡ |
|
| 2시간 식후 포도당(mg/dL) | |||
| 기저치(평균) | 229 | 250 | 254 |
| 기저치 대비 변화(조정 평균) | 5 | -43 | -59 |
| 위약과의 차이(조정 평균)(95% CI) | -48
‡ |
-64
‡ |
|
| 체중 | |||
| 기준선(평균), kg | 87.5 | 85.9 | 86.9 |
| 기준선 대비 % 변화(조정 평균) | -0.6 | -2.8 | -3.9 |
| 위약과의 차이(조정 평균)(95% CI) | -2.2
‡ |
-3.3
‡ |
|
메트포르민 병용 요법
메트포르민 단독 요법(2,000 mg/day 이상 또는 고용량을 내약하지 못하는 경우 1,500 mg/day 이상)으로 혈당 조절이 불충분한 제2형 당뇨병 환자 1,284명을 대상으로 메트포르민과 병용 투여한 INVOKANA의 유효성 및 안전성을 평가하기 위해 26주간 이중맹검, 위약 및 활성 대조 임상시험을 실시했습니다. 평균 연령은 55세였고, 환자의 47%가 남성이었으며, 평균 기저 eGFR은 89 mL/min/1.73 m
2였습니다. 요구되는 메트포르민 용량을 이미 투여받고 있는 환자(N=1009)는 2주간의 단일맹검, 위약으로 진행되는 예비 투여 기간을 마친 후 무작위 배정되었습니다. 요구되는 메트포르민 용량보다 적게 투여받고 있거나 다른 혈당 강하제와 메트포르민을 병용 투여하고 있는 환자(N=275)는 2주간의 단일맹검, 위약으로 진행되는 예비 투여 기간에 들어가기 전 최소 8주 동안 메트포르민 단독 요법(위에서 설명한 용량)으로 전환했습니다. 위약 예비 투여 기간 후 환자들을 INVOKANA 100 mg, INVOKANA 300 mg, 시타글립틴 100 mg 또는 위약을 메트포르민에 대한 병용 요법으로 1일 1회 투여받도록 무작위 배정했습니다.
치료 종료 시, 메트포르민에 추가했을 때 INVOKANA 100 mg 및 300 mg을 1일 1회 투여한 경우 위약에 비해 HbA
1C(두 용량 모두 p<0.001)가 통계적으로 유의하게 개선되었습니다. 또한 메트포르민에 추가했을 때 INVOKANA 100 mg 및 300 mg을 1일 1회 투여한 경우 위약에 비해 HbA
1C가 7% 미만으로 감소한 환자의 비율이 더 높았고, 공복 혈장 포도당(FPG)이 유의하게 감소했으며, 식후 포도당(PPG)이 개선되었고, 체중 감량 비율이 더 높았습니다(
표 11 참조). 위약에 비해 수축기 혈압의 기저치 대비 평균 변화는 INVOKANA 100 mg의 경우 -5.4 mmHg, INVOKANA 300 mg의 경우 -6.6 mmHg였으며, 통계적으로 유의했습니다(두 용량 모두 p<0.001).
| 유효성 매개변수 | 위약 + 메트포르민 (N=183) |
INVOKANA 100 mg + 메트포르민 (N=368) |
INVOKANA 300 mg + 메트포르민 (N=367) |
|---|---|---|---|
| HbA
1C(%)
|
|||
| 기저치(평균) | 7.96 | 7.94 | 7.95 |
| 기저치 대비 변화(조정된 평균) | -0.17 | -0.79 | -0.94 |
| 위약과의 차이(조정된 평균)(95% CI) | -0.62
‡ |
-0.77
‡ |
|
| HbA
1C< 7%를 달성한 환자의 비율
|
30 | 46 | 58 |
| 공복 혈장 포도당(mg/dL) | |||
| 기저치(평균) | 164 | 169 | 173 |
| 기저치 대비 변화(조정된 평균) | 2 | -27 | -38 |
| 위약과의 차이(조정된 평균)(95% CI) | -30
‡ |
-40
‡ |
|
| 2시간 식후 포도당(mg/dL) | |||
| 기저치(평균) | 249 | 258 | 262 |
| 기저치 대비 변화(조정된 평균) | -10 | -48 | -57 |
| 위약과의 차이(조정된 평균)(95% CI) | -38
‡ |
-47
‡ |
|
| 체중 | |||
| 기저치(평균)(kg) | 86.7 | 88.7 | 85.4 |
| 기준선 대비 변화율(보정 평균) | -1.2 | -3.7 | -4.2 |
| 위약과의 차이(보정 평균) (95% CI) | -2.5
‡ |
-2.9
‡ |
|
메트포르민과의 초기 병용 요법
식이 요법과 운동으로 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자 1,186명이 INVOKANA와 메트포르민 XR의 초기 병용 요법의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 26주, 이중맹검, 활성-대조, 평행군, 5-arm, 다기관 시험에 참여했습니다. 평균 연령은 56세였고, 환자의 48%가 남성이었으며, 평균 기준 eGFR은 87.6mL/min/1.73m
2였습니다. 당뇨병의 평균 기간은 1.6년이었고, 환자의 72%는 치료 경험이 없었습니다. 2주, 단일맹검, 위약 실행 기간을 마친 후, 환자들은 26주의 이중맹검 치료 기간 동안 5개 치료군 중 하나에 무작위로 배정되었습니다(표 12). 메트포르민 XR 용량은 치료 첫 주에 500mg/day로 시작하여 1000mg/day로 증량했습니다. 메트포르민 XR 또는 일치하는 위약은 다음 8주 동안 2-3주마다 최대 1500~2000mg/day까지 내약성에 따라 증량했습니다. 환자의 약 90%가 2000mg/day에 도달했습니다.
치료 종료 시, 메트포르민 XR과 병용한 INVOKANA 100mg 및 INVOKANA 300mg은 각각의 INVOKANA 용량(100mg 및 300mg) 단독 또는 메트포르민 XR 단독에 비해 HbA
1C의 통계적으로 유의미하게 더 큰 개선을 가져왔습니다.
| 유효성 매개 변수 | 메트포르민 XR (N=237) |
INVOKANA 100mg (N=237) |
INVOKANA 300mg (N=238) |
INVOKANA 100mg + 메트포르민 XR (N=237) |
INVOKANA 300mg + 메트포르민 XR (N=237) |
|---|---|---|---|---|---|
| HbA
1C(%)
|
|||||
| 기준선(평균) | 8.81 | 8.78 | 8.77 | 8.83 | 8.90 |
| 기준선 대비 변화(보정 평균) | -1.30 | -1.37 | -1.42 | -1.77 | -1.78 |
| 카나글리플로진 100mg과의 차이(보정 평균) (95% CI) | -0.40
§ |
||||
| 카나글리플로진 300mg과의 차이(보정 평균) (95% CI) | -0.36
§ |
||||
| 메트포르민 XR과의 차이(보정 평균) (95% CI) | -0.06
¶ |
-0.11
¶ |
-0.46
§ |
-0.48
§ |
|
| HbA
1C< 7%를 달성한 환자의 비율
|
38 | 34 | 39 | 47 | 51 |
INVOKANA를 메트포르민과 병용하여 글리메피리드와 비교
메트포르민 단독 요법(2,000mg/일 이상, 또는 고용량을 투여할 수 없는 경우 최소 1,500mg/일)으로 혈당 조절이 불충분한 제2형 당뇨병 환자 1,450명이 INVOKANA와 메트포르민 병용 요법의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 52주, 이중맹검, 활성 대조군 임상시험에 참여했습니다.
평균 연령은 56세였고, 환자의 52%가 남성이었으며, 평균 기준 eGFR은 90mL/min/1.73m
2였습니다. 최대 필요 메트포르민 용량을 투여받은 환자(N=928)는 2주, 단일맹검, 위약 대조군 실행 기간을 완료한 후 무작위 배정되었습니다. 다른 환자(N=522)는 최소 10주 동안 메트포르민 단독 요법(위에서 설명한 용량)으로 전환된 후 2주, 단일맹검 실행 기간을 완료했습니다. 2주 실행 기간 후, 환자들은 메트포르민에 대한 추가 요법으로 1일 1회 투여되는 INVOKANA 100mg, INVOKANA 300mg 또는 글리메피리드(52주 임상시험 기간 동안 6mg 또는 8mg까지 증량 가능)에 무작위 배정되었습니다.
표 13 및 그림 1에서 볼 수 있듯이, 치료 종료 시 INVOKANA 100mg은 메트포르민 요법에 추가했을 때 글리메피리드와 비교하여 기준치 대비 HbA
1C의 감소 효과가 유사했습니다. INVOKANA 300mg은 글리메피리드에 비해 기준치 대비 HbA
1C의 감소 효과가 더 컸으며, 상대적 치료 차이는 -0.12%(95% CI: –0.22, –0.02)였습니다. 표 13에서 볼 수 있듯이, INVOKANA 100mg 및 300mg을 매일 투여한 치료는 글리메피리드에 비해 체중 변화 비율이 더 크게 개선되었습니다.
| 효능 파라미터 | INVOKANA 100mg + 메트포르민 (N=483) |
INVOKANA 300mg + 메트포르민 (N=485) |
글리메피리드(증량) + 메트포르민 (N=482) |
|---|---|---|---|
| HbA
1C(%)
|
|||
| 기준치(평균) | 7.78 | 7.79 | 7.83 |
| 기준치 대비 변화(조정된 평균) | -0.82 | -0.93 | -0.81 |
| 글리메피리드 대비 차이(조정된 평균)(95% CI) | -0.01
‡ |
-0.12
‡ |
|
| HbA
1C< 7%를 달성한 환자 비율
|
54 | 60 | 56 |
| 공복 혈장 포도당(mg/dL) | |||
| 기준치(평균) | 165 | 164 | 166 |
| 기준치 대비 변화(조정된 평균) | -24 | -28 | -18 |
| 글리메피리드 대비 차이(조정된 평균)(95% CI) | -6 (-10; -2) |
-9 (-13; -5) |
|
| 체중 | |||
| 기준치(평균)(kg) | 86.8 | 86.6 | 86.6 |
| 기준치 대비 % 변화(조정된 평균) | -4.2 | -4.7 | 1.0 |
| 글리메피리드 대비 차이(조정된 평균)(95% CI) | -5.2
§ |
-5.7
§ |
|
| 그림 1: 각 시점별 평균 HbA
1C 변화(완료자) 및 마지막 관찰 이월을 사용한 52주차의 변화(mITT 집단) |
|---|
 |
설포닐우레아와의 병용 요법 추가
설포닐우레아 단독 요법으로 적절하게 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자 127명이 설포닐우레아와 병용 투여했을 때 INVOKANA의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 18주, 이중맹검, 위약 대조 하위 연구에 참여했습니다. 평균 연령은 65세였고, 환자의 57%가 남성이었으며, 평균 기준 eGFR은 69mL/min/1.73m
2였습니다. 최소 10주 동안 안정적인 프로토콜 지정 용량(최대 용량의 50% 이상)으로 설포닐우레아 단독 요법으로 치료받은 환자들이 2주, 단일맹검, 위약 실행 기간을 완료했습니다. 실행 기간 후 혈당 조절이 부적절한 환자들을 설포닐우레아에 1일 1회 추가로 투여하는 INVOKANA 100mg, INVOKANA 300mg 또는 위약군에 무작위로 배정했습니다.
표 14에서 보듯이 치료 종료 시 설포닐우레아에 추가했을 때 INVOKANA 100mg 및 300mg을 매일 투여한 경우 위약에 비해 HbA
1C가 통계적으로 유의미하게 개선되었습니다(두 용량 모두 p<0.001). 위약과 비교했을 때 INVOKANA 300mg을 1일 1회 투여한 경우 HbA
1C가 7% 미만으로 달성된 환자 비율이 더 높았고(33% 대 5%), 공복 혈장 포도당 감소가 더 컸으며(-36mg/dL 대 +12mg/dL), 체중 감소율이 더 컸습니다(-2.0% 대 -0.2%).
메트포르민 및 설포닐우레아 병용 추가 요법
메트포르민(2,000mg/일 이상 또는 고용량을 투여할 수 없는 경우 1,500mg/일 이상) 및 설포닐우레아(최대 또는 최대 유효 용량에 가까운 용량) 병용으로 혈당 조절이 불충분한 제2형 당뇨병 환자 469명이 INVOKANA의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 26주, 이중맹검, 위약 대조 시험에 참여했습니다. 평균 연령은 57세였고, 환자의 51%가 남성이었으며, 평균 기준 eGFR은 89mL/분/1.73m
2였습니다. 프로토콜에서 지정한 용량의 메트포르민 및 설포닐우레아를 이미 투여받고 있던 환자(N=372)는 2주, 단일맹검, 위약 실행 기간에 들어갔습니다. 다른 환자(N=97)는 2주 실행 기간에 들어가기 전에 최소 8주 동안 프로토콜에서 지정한 용량의 메트포르민 및 설포닐우레아를 안정적으로 투여받아야 했습니다. 실행 기간 후, 환자들은 메트포르민 및 설포닐우레아에 대한 추가 요법으로 1일 1회 투여되는 INVOKANA 100mg, INVOKANA 300mg 또는 위약을 무작위로 배정받았습니다.
치료 종료 시, 메트포르민 및 설포닐우레아에 추가했을 때 INVOKANA 100mg 및 300mg 1일 1회 투여는 위약에 비해 HbA
1C가 통계적으로 유의미하게 개선되었습니다(두 용량 모두 p<0.001). 또한 메트포르민 및 설포닐우레아에 추가했을 때 INVOKANA 100mg 및 300mg 1일 1회 투여는 위약에 비해 HbA
1C가 7% 미만으로 감소한 환자의 비율이 더 높았고, 공복 혈장 포도당(FPG)이 유의미하게 감소했으며, 체중 감량 비율이 더 높았습니다(
표 15 참조).
| 유효성 매개변수 | 위약 + 메트포르민 및 설포닐우레아 (N=156) |
INVOKANA 100mg + 메트포르민 및 설포닐우레아 (N=157) |
INVOKANA 300mg + 메트포르민 및 설포닐우레아 (N=156) |
|---|---|---|---|
| HbA
1C(%)
|
|||
| 기준치(평균) | 8.12 | 8.13 | 8.13 |
| 기준치 대비 변화량(조정된 평균) | -0.13 | -0.85 | -1.06 |
| 위약 대비 차이(조정된 평균)(95% CI) | -0.71
‡ |
-0.92
‡ |
|
| A
1C< 7%를 달성한 환자 비율
|
18 | 43 | 57 |
| 공복 혈장 포도당(mg/dL) | |||
| 기준치(평균) | 170 | 173 | 168 |
| 기준치 대비 변화량(조정된 평균) | 4 | -18 | -31 |
| 위약 대비 차이(조정된 평균)(95% CI) | -22
‡ |
-35
‡ |
|
| 체중 | |||
| 기준치(평균)(kg) | 90.8 | 93.5 | 93.5 |
| 기준치 대비 % 변화량(조정된 평균) | -0.7 | -2.1 | -2.6 |
| 위약 대비 차이(조정된 평균)(95% CI) | -1.4
‡ |
-2.0
‡ |
|
메트포르민 및 시타글립틴과의 병용 요법
메트포르민(≥1,500mg/일) 및 시타글립틴 100mg/일(또는 이에 상응하는 고정 용량 병용 요법) 병용으로 적절하게 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자 217명을 대상으로 메트포르민 및 시타글립틴에 INVOKANA를 추가했을 때의 유효성 및 안전성을 평가하기 위해 26주간 이중맹검, 위약 대조 시험을 실시했습니다. 평균 연령은 57세였고, 환자의 58%는 남성이었으며, 73%는 백인, 15%는 아시아인, 12%는 흑인 또는 아프리카계 미국인이었습니다. 평균 기준 eGFR은 90mL/min/1.73m
2였고, 평균 기준 BMI는 32kg/m
2였습니다. 평균 당뇨병 유병 기간은 10년이었습니다. 적격 환자들은 2주간의 단일맹검 위약 단계를 거친 후 INVOKANA 100mg 또는 위약을 메트포르민 및 시타글립틴에 1일 1회 추가 투여하는 군에 무작위 배정되었습니다. 기준 eGFR이 70mL/min/1.73m
2 이상이고 INVOKANA 100mg을 내약하면서 추가적인 혈당 조절이 필요한 환자(2주 이내에 공복 손가락 혈당이 100mg/dL 이상인 경우가 2회 이상)는 INVOKANA 300mg으로 증량했습니다. 증량은 4주차부터 시작되었지만, INVOKANA에 무작위 배정된 환자의 대부분(90%)은 6~8주차에 INVOKANA 300mg으로 증량되었습니다.
26주차에 INVOKANA는 메트포르민 및 시타글립틴에 추가했을 때 위약에 비해 HbA
1C(p<0.001)가 통계적으로 유의미하게 개선되었습니다.
| 유효성 매개변수 | 위약 + 메트포르민 및 시타글립틴 (N=108 *) |
INVOKANA + 메트포르민 및 시타글립틴 (N=109 *) |
|---|---|---|
|
||
| HbA
1C(%)
|
||
| 기준(평균) | 8.40 | 8.50 |
| 기준 대비 변화량(보정 평균) | -0.03 | -0.83 |
| 위약 대비 차이(보정 평균)(95% CI) | -0.81
§ |
|
| HbA
1C< 7%를 달성한 환자의 비율 ¶ |
9 | 28 |
| 공복 혈장 포도당(mg/dL)# | ||
| 기준(평균) | 180 | 185 |
| 기준 대비 변화량(보정 평균) | -3 | -28 |
| 위약 대비 차이(보정 평균)(95% CI) | -25
§ |
|
INVOKANA를 메트포르민 및 설포닐우레아와 병용 투여하는 추가 병용 요법으로서 시타글립틴과 비교
메트포르민(2,000 mg/일 이상 또는 고용량을 투여할 수 없는 경우 1,500 mg/일 이상) 및 설포닐우레아(최대 유효 용량 또는 최대 유효 용량에 가까운 용량) 병용으로 적절하게 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자 755명을 대상으로 메트포르민 및 설포닐우레아와 병용하는 INVOKANA 300 mg의 유효성 및 안전성을 시타글립틴 100 mg과 비교하기 위한 52주, 이중맹검, 활성 대조군 임상시험을 실시했습니다. 평균 연령은 57세였고, 환자의 56%가 남성이었으며, 평균 기준 eGFR은 88 mL/min/1.73 m
2였습니다. 프로토콜에서 지정한 용량의 메트포르민 및 설포닐우레아를 이미 투여받고 있던 환자(N=716)가 2주, 단일맹검, 위약 실행 기간에 들어갔습니다. 다른 환자(N=39)는 2주 실행 기간에 들어가기 전에 최소 8주 동안 프로토콜에서 지정한 용량의 메트포르민 및 설포닐우레아를 안정적으로 투여받아야 했습니다. 실행 기간 후에 환자들을 메트포르민 및 설포닐우레아에 추가하여 INVOKANA 300 mg 또는 시타글립틴 100 mg을 투여받도록 무작위 배정했습니다.
표 17 및 그림 2에서 보듯이, 치료 종료 시 메트포르민 및 설포닐우레아에 추가했을 때 INVOKANA 300 mg은 시타글립틴 100 mg에 비해 HbA
1C 감소 효과가 더 컸습니다(p<0.05). INVOKANA 300 mg을 투여한 경우 평균 체중 백분율 변화는 기준치 대비 -2.5%였으며, 시타글립틴 100 mg을 투여한 경우 +0.3%였습니다. INVOKANA 300 mg을 투여한 경우 평균 수축기 혈압 변화는 기준치 대비 -5.06 mmHg였으며, 시타글립틴 100 mg을 투여한 경우 +0.85 mmHg였습니다.
| 유효성 매개변수 | INVOKANA 300 mg + 메트포르민 및 설포닐우레아 (N=377) |
시타글립틴 100 mg + 메트포르민 및 설포닐우레아 (N=378) |
|---|---|---|
| HbA
1C(%)
|
||
| 기준치(평균) | 8.12 | 8.13 |
| 기준치 대비 변화(조정 평균) | -1.03 | -0.66 |
| 시타글립틴 대비 차이(조정 평균)(95% CI) | -0.37
‡ |
|
| HbA
1C< 7%를 달성한 환자의 비율
|
48 | 35 |
| 공복 혈장 포도당(mg/dL) | ||
| 기준치(평균) | 170 | 164 |
| 기준치 대비 변화(조정 평균) | -30 | -6 |
| 시타글립틴 대비 차이(조정 평균)(95% CI) | -24 (-30; -18) |
|
| 체중 | ||
| 기준치(평균)(kg) | 87.6 | 89.6 |
| 기준치 대비 % 변화(조정 평균) | -2.5 | 0.3 |
| 시타글립틴 대비 차이(조정 평균)(95% CI) | -2.8
§ |
|
그림 2: 각 시점에서의 평균 HbA
1C변화량(완료자) 및 마지막 관찰 이월을 사용한 52주차에서의 변화량(mITT 모집단)
메트포르민 및 피오글리타존과의 병용 요법 추가
메트포르민(2,000mg/일 이상 또는 고용량을 투여할 수 없는 경우 1,500mg/일 이상) 및 피오글리타존(30 또는 45mg/일) 병용으로 적절하게 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자 342명이 메트포르민 및 피오글리타존과 병용하여 INVOKANA의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 26주, 이중맹검, 위약 대조 시험에 참여했습니다. 평균 연령은 57세였고, 환자의 63%가 남성이었으며, 평균 기준 eGFR은 86mL/min/1.73m
2였습니다. 프로토콜에서 지정한 용량의 메트포르민 및 피오글리타존을 이미 투여받고 있던 환자(N=163)는 2주, 단일맹검, 위약 실행 기간에 들어갔습니다. 다른 환자(N=181)는 2주 실행 기간에 들어가기 전에 최소 8주 동안 프로토콜에서 지정한 용량의 메트포르민 및 피오글리타존을 안정적으로 투여받아야 했습니다. 실행 기간 후 환자들은 메트포르민 및 피오글리타존에 대한 추가 요법으로 1일 1회 투여되는 INVOKANA 100mg, INVOKANA 300mg 또는 위약을 무작위로 배정받았습니다.
치료 종료 시, 메트포르민 및 피오글리타존에 추가했을 때 INVOKANA 100mg 및 300mg을 1일 1회 투여한 경우 위약에 비해 HbA
1C(두 용량 모두 p<0.001)가 통계적으로 유의미하게 개선되었습니다. 또한 메트포르민 및 피오글리타존에 추가했을 때 INVOKANA 100mg 및 300mg을 1일 1회 투여한 경우 위약에 비해 HbA
1C가 7% 미만으로 감소한 환자의 비율이 더 높았고, 공복 혈장 포도당(FPG)이 유의미하게 감소했으며, 체중 감량 비율이 더 높았습니다(
표 18 참조). 위약에 대한 수축기 혈압의 기준선 대비 평균 변화량은 통계적으로 유의미했으며(두 용량 모두 p<0.05), INVOKANA 100mg 및 300mg을 투여한 경우 각각 -4.1mmHg 및 -3.5mmHg였습니다.
| 유효성 매개변수 | 위약 + 메트포르민 및 피오글리타존 (N=115) |
INVOKANA 100mg + 메트포르민 및 피오글리타존 (N=113) |
INVOKANA 300mg + 메트포르민 및 피오글리타존 (N=114) |
|---|---|---|---|
| HbA
1C(%)
|
|||
| 기준선(평균) | 8.00 | 7.99 | 7.84 |
| 기준선 대비 변화량(조정 평균) | -0.26 | -0.89 | -1.03 |
| 위약 대비 차이(조정 평균)(95% CI) | -0.62
‡ |
-0.76
‡ |
|
| HbA
1C< 7%를 달성한 환자의 비율
|
33 | 47 | 64 |
| 공복 혈장 포도당(mg/dL) | |||
| 기준선(평균) | 164 | 169 | 164 |
| 기준선 대비 변화량(조정 평균) | 3 | -27 | -33 |
| 위약 대비 차이(조정 평균)(95% CI) | -29
‡ |
-36
‡ |
|
| 체중 | |||
| 기준선(평균)(kg) | 94.0 | 94.2 | 94.4 |
| 기준선 대비 % 변화량(조정 평균) | -0.1 | -2.8 | -3.8 |
| 위약 대비 차이(조정 평균)(95% CI) | -2.7
‡ |
-3.7
‡ |
|
인슐린과의 병용 요법 (다른 혈당 강하제 병용 또는 비병용)
하루 30단위 이상의 인슐린 또는 다른 혈당 강하제와 인슐린 병용으로 혈당 조절이 불충분한 제2형 당뇨병 환자 1,718명이 INVOKANA의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 심혈관계 시험의 이중맹검, 위약 대조, 18주 하위 연구에 참여했습니다. 평균 연령은 63세였고, 환자의 66%가 남성이었으며, 평균 기저 eGFR은 75mL/min/1.73m
2였습니다. 최소 10주 동안 기저, 볼루스 또는 기저/볼루스 인슐린을 투여받은 환자들이 2주간의 단일맹검, 위약 실행 기간을 거쳤습니다. 환자의 약 70%가 배경 기저/볼루스 인슐린 요법을 받았습니다. 실행 기간 후, 환자들은 인슐린에 대한 추가 치료제로서 1일 1회 투여되는 INVOKANA 100mg, INVOKANA 300mg 또는 위약으로 무작위 배정되었습니다. 기저 시 평균 일일 인슐린 용량은 83단위였으며, 이는 치료군 간에 유사했습니다.
치료 종료 시, 인슐린에 추가했을 때 INVOKANA 100mg 및 300mg을 1일 1회 투여한 결과 위약에 비해 HbA
1C(두 용량 모두 p<0.001)가 통계적으로 유의미하게 개선되었습니다. 또한 INVOKANA 100mg 및 300mg을 1일 1회 투여한 결과 위약에 비해 HbA
1C가 7% 미만으로 달성된 환자 비율이 더 높았고, 공복 혈장 포도당(FPG)이 유의미하게 감소했으며, 체중이 감소했습니다(
표 19 참조). 위약에 대한 수축기 혈압의 기저치 대비 평균 변화는 INVOKANA 100mg의 경우 -2.6mmHg, INVOKANA 300mg의 경우 -4.4mmHg로 통계적으로 유의미했습니다(두 용량 모두 p<0.001).
| 유효성 매개변수 | 위약 + 인슐린 (N=565) |
INVOKANA 100mg + 인슐린 (N=566) |
INVOKANA 300mg + 인슐린 (N=587) |
|---|---|---|---|
| HbA
1C(%)
|
|||
| 기저 시(평균) | 8.20 | 8.33 | 8.27 |
| 기저치 대비 변화(조정 평균) | 0.01 | -0.63 | -0.72 |
| 위약 대비 차이(조정 평균)(95% CI) | -0.65
‡ |
-0.73
‡ |
|
| HbA
1C< 7%를 달성한 환자 비율
|
8 | 20 | 25 |
| 공복 혈장 포도당(mg/dL) | |||
| 기저 시 | 169 | 170 | 168 |
| 기저치 대비 변화(조정 평균) | 4 | -19 | -25 |
| 위약 대비 차이(조정 평균)(97.5% CI) | -23
‡ |
-29
‡ |
|
| 체중 | |||
| 기저 시 체중(평균)(kg) | 97.7 | 96.9 | 96.7 |
| 기저치 대비 변화율(조정 평균) | 0.1 | -1.8 | -2.3 |
| 위약 대비 차이(조정 평균)(97.5% CI) | -1.9
‡ |
-2.4
‡ |
|
55~80세 환자 대상 연구
현재 당뇨병 치료법(식이요법 및 운동 단독 또는 경구용 또는 비경구용 제제와의 병용)으로 적절하게 조절되지 않는 55~80세의 제2형 당뇨병 환자 714명이 현재 당뇨병 치료와 병용하여 INVOKANA의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 26주, 이중맹검, 위약 대조 시험에 참여했습니다. 평균 연령은 64세였고, 환자의 55%가 남성이었으며, 평균 기준 eGFR은 77mL/min/1.73m
2였습니다. 환자들은 INVOKANA 100mg, INVOKANA 300mg 또는 위약을 1일 1회 투여받도록 1:1:1 비율로 무작위 배정되었습니다. 치료 종료 시, INVOKANA는 HbA
1C(두 용량 모두 p<0.001)에서 위약 대비 기준치에서 통계적으로 유의미한 개선을 보였으며, INVOKANA 100mg의 경우 -0.57%(95% CI: -0.71%, -0.44%), INVOKANA 300mg의 경우 -0.70%(95% CI: -0.84%, -0.57%)였습니다
[
특정 집단에서의 사용(8.5) 참조]
.
중등도 신장애 환자의 혈당 조절
현재 당뇨병 치료법으로 적절하게 조절되지 않는 기준 eGFR 30mL/min/1.73m
2 ~ 50mL/min/1.73m
2 미만의 제2형 당뇨병 환자 269명이 현재 당뇨병 치료(식이요법 또는 혈당 강하제 치료, 환자의 95%가 인슐린 및/또는 설포닐우레아 복용)와 병용하여 INVOKANA의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 26주, 이중맹검, 위약 대조 임상 시험에 참여했습니다. 평균 연령은 68세였고, 환자의 61%가 남성이었으며, 평균 기준 eGFR은 39mL/min/1.73m
2였습니다. 환자들은 INVOKANA 100mg, INVOKANA 300mg 또는 위약을 1일 1회 투여받도록 1:1:1 비율로 무작위 배정되었습니다.
치료 종료 시, INVOKANA 100mg 및 INVOKANA 300mg을 매일 투여한 경우 위약에 비해 HbA
1C가 더 크게 감소했습니다(-0.30%[95% CI: -0.53%, -0.07%] 및 -0.40%[95% CI: -0.64%, -0.17%])
[
임상 연구(14.3) 참조]
.
14.2 아테롬성 동맥경화성 심혈관 질환을 동반한 제2형 당뇨병 환자의 심혈관 결과
CANVAS 및 CANVAS-R 시험은 유사한 포함 및 제외 기준을 사용한 다기관, 다국적, 무작위 배정, 이중맹검, 평행군 시험이었습니다. CANVAS 및 CANVAS-R 시험의 등록 자격이 있는 환자는 30세 이상이고 확립된 안정적인 심혈관, 뇌혈관, 말초 동맥 질환을 앓고 있거나(등록된 모집단의 66%), 50세 이상이고 심혈관 질환에 대한 기타 명시된 위험 인자를 2개 이상 가지고 있는 환자(등록된 모집단의 34%)였습니다.
CANVAS 및 CANVAS-R 시험의 통합 분석에서는 당뇨병 및 아테롬성 동맥경화성 심혈관 질환에 대한 표준 치료법에 추가하여 카나글리플로진과 위약을 병용 투여했을 때 주요 심혈관계 이상 반응(MACE)의 위험을 비교했습니다. 1차 평가변수인 MACE는 심혈관 사망, 비치명적 심근경색 및 비치명적 뇌졸중을 포함하는 3가지 복합 결과의 첫 번째 발생까지의 시간이었습니다.
CANVAS에서 환자들은 카나글리플로진 100mg, 카나글리플로진 300mg 또는 일치하는 위약에 1:1:1로 무작위 배정되었습니다. CANVAS-R에서 환자들은 카나글리플로진 100mg 또는 일치하는 위약에 1:1로 무작위 배정되었으며, 13주 후에는 연구자의 재량에 따라(내약성 및 혈당 필요량에 따라) 300mg까지 증량할 수 있었습니다. 병용 항당뇨병제 및 아테롬성 동맥경화 치료는 연구자의 재량에 따라 조정하여 참가자가 이러한 질환에 대한 표준 치료에 따라 치료받도록 했습니다.
총 10,134명의 환자(CANVAS 4,327명, CANVAS-R 5,807명, 위약군 4,344명, 카나글리플로진군 5,790명)가 평균 149주(CANVAS 223주[4.3년], CANVAS-R 94주[1.8년]) 동안 치료를 받았습니다.
.시험 모집단의 약 78%는 백인, 13%는 아시아인, 3%는 흑인이었습니다. 평균 연령은 63세였고 약 64%가 남성이었습니다.
기준 시점의 평균 HbA
1C는 8.2%였고 당뇨병의 평균 기간은 13.5년이었으며, 환자의 70%는 10년 이상 당뇨병을 앓았습니다. 약 31%, 21%, 17%가 각각 신경병증, 망막병증, 신장병증의 과거력을 보고했으며, 평균 eGFR은 76mL/min/1.73m
2였습니다. 기준 시점에서 환자들은 메트포르민(77%), 인슐린(50%), 설포닐우레아(43%)를 포함한 항당뇨병제를 1개(19%) 또는 2개 이상(80%) 복용하고 있었습니다.
기준 시점에서 평균 수축기 혈압은 137mmHg, 평균 이완기 혈압은 78mmHg, 평균 LDL은 89mg/dL, 평균 HDL은 46mg/dL, 평균 요알부민 크레아티닌 비율(UACR)은 115mg/g이었습니다. 기준 시점에서 환자의 약 80%가 레닌-안지오텐신계 억제제, 53%가 베타 차단제, 13%가 루프 이뇨제, 36%가 비루프 이뇨제, 75%가 스타틴, 74%가 항혈소판제(주로 아스피린)로 치료받고 있었습니다. 시험 기간 동안 연구자는 혈당, 지질, 혈압과 관련하여 국소 표준 치료 목표를 달성하기 위해 항당뇨병제 및 심혈관 치료제를 수정할 수 있었습니다. 시험 기간 동안 위약군에 비해 카나글리플로진을 투여받은 환자에서 항혈전제(5.2% 대 4.2%) 및 스타틴(5.8% 대 4.8%)을 시작한 경우가 더 많았습니다.
1차 분석의 경우, 층화 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 MACE의 위험 비율에 대해 사전 지정된 위험 마진 1.3에 대한 비열등성을 검정했습니다.
CANVAS 및 CANVAS-R 시험의 통합 분석에서 카나글리플로진은 첫 번째 MACE 발생 위험을 감소시켰습니다. 첫 번째 MACE까지의 시간에 대한 추정 위험 비율(95% CI)은 0.86(0.75, 0.97)이었습니다. 표 20을 참조하십시오. 시험 전반에 걸쳐 환자의 99.6%에서 생존 상태를 확인했습니다. 첫 번째 MACE 발생까지의 시간을 나타내는 Kaplan-Meier 곡선은 그림 3에 나와 있습니다.
| 위약 N=4347(%) |
카나글리플로진 N=5795 (%) |
위험 비 (95% C.I.) |
|
|---|---|---|---|
| 심혈관 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중의 복합 (첫 발생까지의 시간) |
426 (10.4) | 585 (9.2) | 0.86 (0.75, 0.97) |
| 비치명적 심근경색 | 159 (3.9) | 215 (3.4) | 0.85 (0.69, 1.05) |
| 비치명적 뇌졸중 | 116 (2.8) | 158 (2.5) | 0.90 (0.71, 1.15) |
| 심혈관 사망 | 185 (4.6) | 268 (4.1) | 0.87 (0.72, 1.06) |
그림 3: 최초의 주요 심혈관계 사건(MACE) 발생까지의 시간
14.3 당뇨병성 신장병증 및 알부민뇨증 환자의 신장 및 심혈관계 결과
Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation Trial(CREDENCE)은 제2형 당뇨병, eGFR ≥ 30 ~ < 90mL/min/1.73m
2 및 알부민뇨증(소변 알부민/크레아티닌 > 300 ~ ≤ 5000mg/g)이 있는 환자를 대상으로 카나글리플로진과 위약을 비교한 다국적, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 시험이었습니다. 이 환자들은 최대 내약 용량의 라벨에 명시된 1일 용량의 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEi) 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)를 포함한 표준 치료를 받고 있었습니다.
CREDENCE의 주요 목표는 말기 신장 질환(ESKD), 혈청 크레아티닌 2배 증가, 신장 사망 또는 심혈관계 사망으로 구성된 복합 평가변수 감소에 있어서 위약 대비 카나글리플로진의 효능을 평가하는 것이었습니다.
환자들은 카나글리플로진 100mg(N=2,202) 또는 위약(N=2,199)을 무작위로 투여받았으며, 투석 또는 신장 이식을 시작할 때까지 치료를 계속했습니다.
무작위 배정된 4,401명의 대상자에 대한 추적 관찰 기간 중앙값은 137주였습니다. 대상자의 99.9%에서 생존 상태를 확인했습니다.
대상자 중 백인은 67%, 아시아인은 20%, 흑인은 5%였으며, 32%는 히스패닉 또는 라틴 아메리카계였습니다. 평균 연령은 63세였고 66%는 남성이었습니다.
무작위 배정 시 평균 HbA
1c는 8.3%, 소변 알부민/크레아티닌 중앙값은 927mg/g, 평균 eGFR은 56.2mL/min/1.73m
2였으며, 50%는 심혈관계 질환을 앓은 적이 있었고, 15%는 심부전 병력을 보고했습니다. 기저 시점에 가장 많이 사용된 혈당 강하제(AHA)는 인슐린(66%), 비구아나이드(58%), 설포닐우레아(29%)였습니다. 거의 모든 대상자(99.9%)가 무작위 배정 시 ACEi 또는 ARB를 복용하고 있었고, 약 60%는 항혈전제(아스피린 포함)를 복용하고 있었으며, 69%는 스타틴을 복용하고 있었습니다.
CREDENCE 연구의 주요 복합 평가변수는 ESKD(eGFR < 15mL/min/1.73m
2, 만성 투석 또는 신장 이식 시작으로 정의), 혈청 크레아티닌 2배 증가, 신장 사망 또는 심혈관계 사망 중 최초 발생까지의 시간이었습니다. 카나글리플로진 100mg은 시간-사건 분석을 기준으로 주요 복합 평가변수의 위험을 유의하게 감소시켰습니다[HR: 0.70, 95% CI: 0.59, 0.82, p<0.0001](
그림 4 참조). 표 21과 그림 4에서 볼 수 있듯이 치료 효과는 ESKD 진행, 혈청 크레아티닌 2배 증가, 심혈관계 사망의 감소를 반영한 것입니다. 시험 중 신장 사망은 거의 없었습니다. 또한 카나글리플로진 100mg은 심부전으로 인한 입원 위험을 유의하게 감소시켰습니다[HR: 0.61, 95% CI: 0.47~0.80, p<0.001].
| 위약 | 카나글리플로진 | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| 평가변수 | N=2,199 (%) | 사건 발생률 | N=2,202 (%) | 사건 발생률 | HR
† |
| 치료 의도 분석 집단(최초 발생까지의 시간) | |||||
| 개별 구성 요소는 복합 결과의 분석 결과가 아니라 연구 과정에서 사건을 경험한 대상자의 총 수를 나타냅니다. | |||||
| 주요 복합 평가변수(ESKD, 혈청 크레아티닌 2배 증가, 신장 사망 또는 심혈관계 사망) | 340 (15.5) | 6.1 | 245 (11.1) | 4.3 | 0.70 (0.59, 0.82) |
| ESKD | 165 (7.5) | 2.9 | 116 (5.3) | 2.0 | 0.68 (0.54, 0.86) |
| 혈청 크레아티닌 2배 증가 | 188 (8.5) | 3.4 | 118 (5.4) | 2.1 | 0.60 (0.48, 0.76) |
| 신장 사망 | 5 (0.2) | 0.1 | 2 (0.1) | 0.0 | |
| 심혈관계 사망 | 140 (6.4) | 2.4 | 110 (5.0) | 1.9 | 0.78 (0.61, 1.00) |
| CV 사망 또는 심부전으로 인한 입원 | 253 (11.5) | 4.5 | 179 (8.1) | 3.1 | 0.69 (0.57, 0.83) |
| CV 사망, 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중 | 269 (12.2) | 4.9 | 217 (9.9) | 3.9 | 0.80 (0.67, 0.95) |
| 비치명적 심근경색 | 87 (4.0) | 1.6 | 71 (3.2) | 1.3 | 0.81 (0.59, 1.10) |
| 비치명적 뇌졸중 | 66 (3.0) | 1.2 | 53 (2.4) | 0.9 | 0.80 (0.56, 1.15) |
| 심부전으로 인한 입원 | 141 (6.4) | 2.5 | 89 (4.0) | 1.6 | 0.61 (0.47, 0.80) |
| ESKD, 혈청 크레아티닌 수치 두 배 증가 또는 신장 사망 | 224 (10.2) | 4.0 | 153 (6.9) | 2.7 | 0.66 (0.53, 0.81) |
Kaplan-Meier 곡선(그림 4)은 ESKD, 혈청 크레아티닌 수치 두 배 증가, 신장 사망 또는 CV 사망의 첫 번째 복합 주요 평가지표 발생까지의 시간을 보여줍니다. 곡선은 52주차까지 분리되기 시작하여 이후로도 계속 분기됩니다.
그림 4: CREDENCE: 첫 번째 복합 주요 평가지표 발생까지의 시간
16. 공급/보관 및 취급
INVOKANA
®(canagliflozin) 정제는 다음과 같은 강도와 포장으로 제공됩니다:
100 mg 정제는 노란색 캡슐 모양의 필름 코팅 정제로 한쪽에 “CFZ”가 새겨져 있고 다른 한쪽에 “100”이 새겨져 있습니다.
| NDC 50458-140-30 | 30병 |
| NDC 50458-140-90 | 90병 |
| NDC 50458-140-50 | 500병 |
300 mg 정제는 흰색 캡슐 모양의 필름 코팅 정제로 한쪽에 “CFZ”가 새겨져 있고 다른 한쪽에 “300”이 새겨져 있습니다.
| NDC 50458-141-30 | 30병 |
| NDC 50458-141-90 | 90병 |
| NDC 50458-141-50 | 500병 |
17 환자 상담 정보
참조
1형 당뇨병 환자 및 기타 케톤산증 환자의 당뇨병성 케톤산증
환자에게 INVOKANA는 잠재적으로 치명적인 케톤산증을 유발할 수 있으며, 2형 당뇨병 및 췌장 장애 (예: 췌장염 병력 또는 췌장 수술)는 위험 요소임을 알려주십시오.
모든 환자에게 케톤산증의 유발 요인 (예: 감염, 칼로리 섭취 감소, 케토제닉 식단, 수술, 인슐린 용량 감소, 탈수 및 알코올 남용) 및 케톤산증의 증상 (메스꺼움, 구토, 복통, 피로 및 호흡 곤란 포함)에 대해 교육하십시오. 환자에게 케톤산증이 있는 경우에도 혈당 수치가 정상일 수 있음을 알려주십시오.
환자에게 케톤을 모니터링하도록 요청받을 수 있음을 알려주십시오. 케톤산증 증상이 나타나면 환자에게 INVOKANA 복용을 중단하고 즉시 의사의 진료를 받도록 지시하십시오.
[참조
하퇴 절단
환자에게 INVOKANA는 절단 위험 증가와 관련이 있음을 알려주십시오. 환자에게 정기적인 예방적 발 관리의 중요성에 대해 상담하십시오. 환자에게 다리 또는 발에 새로운 통증이나 압통, 궤양 또는 궤양, 또는 감염이 발생하는지 모니터링하고 이러한 징후나 증상이 나타나면 즉시 의사의 진료를 받도록 지시하십시오.
[참조
.
혈액량 감소
환자에게 INVOKANA로 인해 증상성 저혈압이 발생할 수 있음을 알려주고 이러한 증상이 나타나면 의사에게 연락하도록 조언하십시오.
[참조
. 환자에게 탈수는 저혈압 위험을 증가시킬 수 있으며, 충분한 수분 섭취를 하도록 알려주십시오.
심각한 요로 감염
환자에게 심각할 수 있는 요로 감염이 발생할 수 있음을 알려주십시오. 요로 감염 증상에 대한 정보를 제공하십시오. 이러한 증상이 나타나면 의사의 진료를 받도록 조언하십시오.
[참조
.
회음부 괴사성 근막염 (푸르니에 괴사)
환자에게 INVOKANA로 인해 회음부 괴사성 감염 (푸르니에 괴사)이 발생했다는 사실을 알려주십시오. 환자에게 생식기 또는 생식기에서 항문까지의 부위에 통증이나 압통, 발적 또는 부종과 함께 100.4°F 이상의 발열이나 권태감이 나타나면 즉시 의사의 진료를 받도록 상담하십시오.
[참조
.
여성의 생식기 진균 감염 (예: 외음 질염)
여성 환자에게 질 효모 감염이 발생할 수 있음을 알려주고 질 효모 감염의 징후와 증상에 대한 정보를 제공하십시오. 치료 옵션과 의사의 진료를 받아야 할 때를 알려주십시오.
[참조
.
남성의 생식기 진균 감염 (예: 포경염 또는 포경 귀두염)
남성 환자에게 특히 포경하지 않은 남성과 과거 병력이 있는 환자의 경우 음경 효모 감염 (예: 포경염 또는 포경 귀두염)이 발생할 수 있음을 알려주십시오. 포경염 및 포경 귀두염의 징후와 증상 (음경 귀두 또는 포피의 발진 또는 발적)에 대한 정보를 제공하십시오. 치료 옵션과 의사의 진료를 받아야 할 때를 알려주십시오.
[참조
.
과민 반응
환자에게 INVOKANA로 인해 두드러기, 발진, 아나필락시스 및 혈관 부종과 같은 심각한 과민 반응이 보고되었다고 알려주십시오. 환자에게 알레르기 반응을 시사하는 징후나 증상이 나타나면 즉시 보고하고 처방 의사와 상담할 때까지 약물 복용을 중단하도록 조언하십시오.
[참조
.
임신
임산부 및 임신 가능성이 있는 여성에게 INVOKANA 치료로 인해 태아에게 위험이 발생할 수 있음을 알려주십시오.
[참조
. 임신 가능성이 있는 여성에게 임신 사실을 가능한 한 빨리 의사에게 보고하도록 지시하십시오.
복용량 누락
복용량을 놓친 경우 환자에게 다음 복용 시간이 거의 다 된 것이 아니면 기억나는 대로 복용하도록 조언하십시오. 다음 복용 시간이 거의 다 된 경우 환자는 놓친 복용량을 건너뛰고 다음 정기적으로 예정된 시간에 약을 복용해야 합니다. 환자에게 INVOKANA를 동시에 두 번 복용하지 않도록 조언하십시오.
SPL 분류되지 않은 섹션
활성 성분 원산지: 벨기에
제조:
Janssen Pharmaceuticals, Inc.
Titusville, NJ 08560
Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 라이선스
특허 정보: www.janssenpatents.com
© 2013 – 2019 Janssen Pharmaceutical Companies
투약 안내
| This Medication Guide has been approved by the U.S. Food and Drug Administration. | Revised: 07/2023 | ||||||
|
Medication Guide ®(in-vo-KAHN-uh)
|
|||||||
|
INVOKANA에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇입니까? INVOKANA는 다음을 포함한 심각한 부작용을 일으킬 수 있습니다.
|
|||||||
|
|
||||||
다리나 발에 새로운 통증이나 압통, 궤양, 궤양 또는 감염이 있는 경우 즉시 의사에게 연락하십시오.이러한 징후나 증상이 있는 경우 의사는 INVOKANA를 일시적으로 중단하기로 결정할 수 있습니다. 적절한 발 관리에 대해 의사와 상담하십시오. |
|||||||
탈수증을 예방하기 위해 할 수 있는 일, 예를 들어 매일 마셔야 하는 수분량에 대해 의사와 상담하십시오. 예를 들어 음식이나 액체를 섭취할 수 없는 경우(예: 음식을 먹을 수 없거나 구토, 설사 또는 햇볕에 너무 오래 노출되어 체내에서 액체가 손실되는 경우) 의료 서비스 제공자에게 즉시 전화하십시오. |
|||||||
|
|||||||
|
|
||||||
|
질이나 음경의 효모 감염 증상이 나타나면 의사와 상담하십시오. 의사는 처방전 없이 구입할 수 있는 항진균제를 사용하도록 권장할 수 있습니다. 처방전 없이 구입할 수 있는 항진균제를 사용해도 증상이 사라지지 않으면 즉시 의사에게 연락하십시오. |
|||||||
|
INVOKANA는 무엇입니까?
|
|||||||
|
다음과 같은 경우 INVOKANA를 복용하지 마십시오.
|
|||||||
|
INVOKANA를 복용하기 전에 다음과 같은 경우를 포함하여 모든 의학적 상태에 대해 의사에게 알리십시오.
복용하는 모든 약물에 대해 의사에게 알리십시오.처방약과 일반 의약품, 비타민 및 허브 보충제를 포함합니다. INVOKANA는 다른 약물의 작용 방식에 영향을 미칠 수 있으며, 다른 약물은 INVOKANA의 작용 방식에 영향을 미칠 수 있습니다. 복용하는 약물을 알고 있어야 합니다. 약물 목록을 작성하여 새 약을 받을 때 의사와 약사에게 보여주십시오. |
|||||||
|
INVOKANA는 어떻게 복용해야 합니까?
|
|||||||
|
INVOKANA는 다음을 포함한 심각한 부작용을 유발할 수 있습니다. See ” INVOKANA에 대해 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇입니까?”
|
|||||||
|
|
|
|||||
|
|||||||
|
|
|
|||||
INVOKANA의 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다.
이것들은 INVOKANA의 모든 가능한 부작용이 아닙니다. 부작용에 대한 의학적 조언은 의사에게 문의하십시오. FDA에 부작용을 보고할 수 있습니다. 1-800-FDA-1088. Janssen Pharmaceuticals, Inc.에 부작용을 보고할 수도 있습니다. 1-800-526-7736. |
|||||||
|
INVOKANA는 어떻게 보관해야 합니까?
|
|||||||
|
INVOKANA의 안전하고 효과적인 사용에 대한 일반 정보. 의약품은 때때로 의약품 안내서에 나열된 목적 이외의 목적으로 처방됩니다. 처방되지 않은 상태에 대해 INVOKANA를 사용하지 마십시오. 동일한 증상이 있어도 다른 사람에게 INVOKANA를 주지 마십시오. 해를 입힐 수 있습니다. 의약 전문가를 위한 INVOKANA에 대한 정보는 약사 또는 의료 제공자에게 문의할 수 있습니다. |
|||||||
|
INVOKANA의 성분은 무엇입니까? 활성 성분: canagliflozin 비활성 성분: croscarmellose sodium, hydroxypropyl cellulose, lactose anhydrous, magnesium stearate, and microcrystalline cellulose. 또한 정제 코팅에는 황색 산화철 E172 (100mg 정제만 해당), macrogol/PEG, polyvinyl alcohol, talc, and titanium dioxide가 포함되어 있습니다. |
|||||||
|
벨기에에서 제조된 활성 성분. 다음을 위해 제조됨: Janssen Pharmaceuticals, Inc., Titusville, NJ 08560. Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation으로부터 라이선스를 받았습니다. 특허 정보는 다음 웹사이트를 참조하십시오. www.janssenpatents.com © 2013 – 2019 Janssen Pharmaceutical Companies |
|||||||
주요 표시면 – 100mg 타블렛 병 라벨
NDC 50458-140-90
Invokana
®
(카나글리플로진) 정제
100 mg
주의: 환자마다 동봉된
약물 안내서를 제공하십시오.
처방전 전용
90 정제
주요 표시 패널 – 300mg 정제 병 라벨
NDC 50458-141-90
Invokana
®
(카나글리플로진) 정제
300 mg
주의: 환자마다 동봉된
약물 안내서를 제공하십시오.
처방전 전용
90 정제
