의약품 제조업체: Janssen Pharmaceuticals, Inc. (Updated: 2024-12-27)
INVOKANA
®(canagliflozin) 정제, 필름 코팅
미국 최초 승인: 2013
2.1).
2 이상이고 추가적인 혈당 조절이 필요한 경우, 1일 1회 100mg을 잘 견디는 환자에게는 1일 1회 300mg으로 증량할 수 있습니다 (
2.2).
2.2).
2.3).
2.4).
2.5).
정제: 100mg, 300mg (
3)
4)
5.1).
5.2).
5.3).
5.4).
5.5).
5.6).
5.7).
5.8).
5.9).
가장 흔한 유해 반응(5% 이상 발생률): 여성 생식기 진균 감염, 요로 감염 및 배뇨 증가 (
6.1).
의심되는 유해 반응을 보고하려면 Janssen Pharmaceuticals, Inc.에 1-800-526-7736 또는 FDA에 1-800-FDA-1088로 연락하거나
www.fda.gov/medwatch를 방문하십시오.
INVOKANA의 약물 상호작용 및 검사 결과에 대한 영향에 대한 자세한 내용은 전체 처방 정보를 참조하십시오 (
7).
환자 상담 정보 및 약물 안내는 17번을 참조하십시오.
개정: 2024년 12월
INVOKANA (카나글리플로진)는 다음과 같은 경우에 사용됩니다.
사용상의 제한
INVOKANA는 1형 당뇨병 환자의 혈당 조절 개선을 위해 사용하는 것은 권장되지 않습니다.
[경고 및 주의사항 (5.1) 참조]
.
eGFR이 30 mL/min/1.73 m
2 미만인 2형 당뇨병 환자의 혈당 조절 개선을 위해 INVOKANA를 사용하는 것은 권장되지 않습니다. INVOKANA는 작용 기전에 따라 이러한 환경에서는 효과가 없을 가능성이 높습니다.
INVOKANA 투여 시작 전, 그리고 임상적으로 필요한 경우 신기능을 평가하십시오.
[see
Dosage and Administration (2.3)and
Warnings and Precautions (5.3)]
.
체액량 감소가 있는 환자의 경우, INVOKANA 투여 시작 전에 이러한 상태를 교정하십시오.
[see
Warnings and Precautions (5.3)and
Use in Specific Populations (8.5,
8.6)]
.
표 1은 사구체 여과율(eGFR)을 기준으로 신장애가 있는 성인 및 10세 이상 소아 환자에 대한 복용량 권장 사항을 제공합니다.
| 사구체 여과율 추정치 [eGFR (mL/min/1.73 m 2)] |
권장 복용량 |
|---|---|
| eGFR 30 이상 60 미만 | 최대 권장 용량은 하루 한 번 100mg을 경구 복용하는 것입니다. |
| eGFR 30 미만 |
|
INVOKANA를 UGT 유도제(예: 리팜핀, 페니토인, 페노바르비탈, 리토나비르)와 병용 투여하는 경우 신기능에 따라 INVOKANA의 용량을 늘리십시오.
[see
2 이상인 환자의 경우, 현재 INVOKANA 100mg을 하루 한 번 복용하고 있는 환자는 용량을 하루 한 번 200mg으로 늘리십시오. INVOKANA의 최대 권장 용량은 하루 한 번 300mg입니다.
2 미만인 환자의 경우, 현재 INVOKANA 100mg을 하루 한 번 복용하고 있는 환자는 최대 권장 용량인 하루 한 번 200mg으로 늘리십시오.
장기간 금식과 관련된 수술 또는 시술 전에 최소 3일 전에 INVOKANA 복용을 중단하십시오. 환자의 상태가 임상적으로 안정되고 경구 섭취를 재개하면 INVOKANA 복용을 재개하십시오.
[see
Warnings and Precautions (5.1)and
Clinical Pharmacology (12.2)].
INVOKANA는 아나필락시스 또는 안젤오에데마와 같은 INVOKANA에 대한 중증 과민반응이 있는 환자에게는 금기입니다.
[see
Warnings and Precautions (5.8)and
6.2)]
.
제1형 당뇨병 환자에서 INVOKANA는 생명을 위협하는 질환인 당뇨병성 케톤산증의 위험을 기본 발생률 이상으로 유의하게 증가시킵니다. 제1형 당뇨병 환자를 대상으로 한 위약 대조 시험에서 케톤산증 위험은 위약을 투여받은 환자에 비해 sodium glucose transporter 2 (SGLT2) 억제제를 투여받은 환자에서 현저히 증가했습니다. 이러한 위험은 INVOKANA의 용량이 높을수록 더 커질 수 있습니다. INVOKANA는 제1형 당뇨병 환자의 혈당 조절에 대해 적응증이 없습니다.
제2형 당뇨병 및 췌장 질환(예: 췌장염 또는 췌장 수술 병력) 또한 케톤산증의 위험 요인입니다. INVOKANA를 포함한 SGLT2 억제제를 사용하는 제2형 당뇨병 환자에서 케톤산증으로 인한 사망 사례가 시판 후 보고되었습니다.
당뇨병성 케톤산증 또는 기타 케톤산증의 촉진 조건에는 인슐린 용량 감소 또는 인슐린 용량 누락으로 인한 인슐린 부족, 급성 열성 질환, 칼로리 섭취 감소, 케톤 생성 식이, 수술, 혈액량 감소, 알코올 남용 등이 있습니다.
징후 및 증상은 탈수 및 심각한 대사성 산증과 일치하며 메스꺼움, 구토, 복통, 전신 쇠약, 호흡 곤란 등이 포함됩니다. 발증 시 혈당 수치는 일반적으로 당뇨병성 케톤산증에서 예상되는 수치보다 낮을 수 있습니다(예: 250mg/dL 미만). 케톤산증 및 당뇨는 일반적으로 예상되는 것보다 오래 지속될 수 있습니다.
INVOKANA를 중단한 후 3일 동안 요당 배설이 지속됩니다
[
임상 약리학 (12.2) 참조];
그러나 SGLT2 억제제 중단 후 6일 이상, 일부는 최대 2주까지 케톤산증 및/또는 당뇨가 지속되는 시판 후 보고가 있었습니다.
임상 상황에 따라 케톤산증 위험이 있는 환자의 경우 케톤 모니터링을 고려하십시오. 심각한 대사성 산증과 일치하는 징후 및 증상이 있는 환자의 경우 혈당 수치와 관계없이 케톤산증을 평가하십시오. 케톤산증이 의심되는 경우 INVOKANA를 중단하고 즉시 평가하고 케톤산증이 확인되면 치료하십시오. INVOKANA를 다시 시작하기 전에 환자의 케톤산증 해결 여부를 모니터링하십시오.
가능하면 환자를 케톤산증에 걸리기 쉽게 만드는 일시적인 임상 상황에서는 INVOKANA를 보류하십시오. 환자가 임상적으로 안정되고 경구 섭취를 재개하면 INVOKANA를 재개하십시오.
[
용법 및 용량 (2.5) 참조]
.
모든 환자에게 케톤산증의 징후 및 증상에 대해 교육하고 징후 및 증상이 발생하면 INVOKANA를 중단하고 즉시 치료를 받도록 지시하십시오.
심혈관 질환이 있거나 심혈관 질환 위험이 있는 성인 제2형 당뇨병 환자를 평가한 두 건의 무작위, 위약 대조 시험인 CANVAS(환자-년당 5.9 대 2.8건) 및 CANVAS-R(환자-년당 7.5 대 4.2건)에서 위약 대비 INVOKANA 사용과 관련된 하지 절단 위험 증가가 관찰되었습니다. 하지 절단 위험은 1일 1회 100mg 및 300mg 용량 요법 모두에서 관찰되었습니다. CANVAS 및 CANVAS-R에 대한 절단 데이터는 각각 표 3과 표 4에 나와 있습니다.
[
이상 반응 (6.1) 참조].
발가락 및 중족골 절단(두 시험에서 INVOKANA를 투여받은 절단 환자 140명 중 99명)이 가장 빈번했지만, 무릎 아래 및 위 다리 절단도 관찰되었습니다(두 시험에서 INVOKANA를 투여받은 절단 환자 140명 중 41명). 일부 환자는 여러 번 절단을 받았으며, 일부는 양쪽 하지 모두 절단을 받았습니다.
하지 감염, 괴저 및 당뇨병성 족부 궤양은 절단이 필요하게 된 가장 흔한 촉진 의료 사건이었습니다. 절단 위험은 이전 절단, 말초 혈관 질환 및 신경병의 기준 병력이 있는 환자에서 가장 높았습니다.
환자에게 일상적인 예방적 발 관리의 중요성에 대해 상담하십시오. INVOKANA를 투여받는 환자의 감염(골수염 포함), 새로운 통증 또는 압통, 하지의 궤양 또는 궤양 징후 및 증상을 모니터링하고 이러한 합병증이 발생하면 INVOKANA를 중단하십시오.
INVOKANA는 혈관내 혈액량 수축을 유발할 수 있으며, 이는 때때로 증상성 저혈압 또는 크레아티닌의 급성 일시적 변화로 나타날 수 있습니다.
[
이상 반응 (6.1) 참조]
. INVOKANA를 포함한 SGLT2 억제제를 투여받는 제2형 당뇨병 환자에서 혈액량 감소와 관련이 있을 가능성이 있는 급성 신장 손상에 대한 시판 후 보고가 있으며, 일부는 입원 및 투석이 필요했습니다. 신기능이 손상된 환자(eGFR 60mL/min/1.73m
2 미만), 고령 환자 또는 루프 이뇨제를 복용하는 환자는 혈액량 감소 또는 저혈압의 위험이 증가할 수 있습니다. 이러한 특징 중 하나 이상이 있는 환자에서 INVOKANA를 시작하기 전에 혈액량 상태를 평가하고 교정하십시오. 치료 시작 후 혈액량 감소의 징후 및 증상을 모니터링하십시오.
INVOKANA를 투여받는 환자에서 입원이 필요한 요로 패혈증 및 신우신염을 포함한 심각한 요로 감염에 대한 시판 후 보고가 있었습니다. INVOKANA 치료는 요로 감염 위험을 증가시킵니다. 환자의 요로 감염 징후 및 증상을 평가하고 필요한 경우 즉시 치료하십시오.
[
이상 반응 (6) 참조]
.
인슐린과 인슐린 분비촉진제는 저혈당증을 유발하는 것으로 알려져 있습니다. INVOKANA는 인슐린 또는 인슐린 분비촉진제와 병용 시 저혈당증 위험을 증가시킬 수 있습니다
[see
. 설포닐우레아(또는 병용 투여되는 기타 인슐린 분비촉진제) 또는 인슐린의 용량을 줄이면 저혈당증의 위험을 낮출 수 있습니다. 이러한 병용 약물을 사용하는 환자에게 저혈당증의 위험을 알리고 저혈당증의 징후와 증상에 대해 교육하십시오.
드물지만 심각하고 생명을 위협하는 괴사성 감염으로 긴급 수술적 개입이 필요한 회음부 괴사성 근막염(푸르니에 괴저) 사례가 INVOKANA를 포함한 SGLT2 억제제를 투여받은 당뇨병 환자의 시판 후 조사에서 확인되었습니다. 여성과 남성 모두에서 사례가 보고되었습니다. 심각한 결과에는 입원, 여러 번의 수술 및 사망이 포함되었습니다.
INVOKANA로 치료받은 환자에게 생식기 또는 회음부 부위의 통증이나 압통, 홍반 또는 부종과 함께 발열 또는 권태감이 나타나면 괴사성 근막염을 평가해야 합니다. 의심되는 경우 광범위 항생제로 즉시 치료를 시작하고 필요한 경우 수술적 변연절제술을 시행하십시오. INVOKANA를 중단하고 혈당 수치를 면밀히 모니터링하고 혈당 조절을 위한 적절한 대체 요법을 제공하십시오.
INVOKANA는 생식기 진균 감염의 위험을 증가시킵니다. 생식기 진균 감염 병력이 있는 환자와 포경수술을 받지 않은 남성은 생식기 진균 감염이 발생할 가능성이 더 높습니다
[see
. 모니터링하고 적절하게 치료하십시오.
INVOKANA 사용 시 혈관부종 및 아나필락시스를 포함한 과민 반응이 보고되었습니다. 이러한 반응은 일반적으로 INVOKANA 시작 후 몇 시간에서 며칠 이내에 발생했습니다. 과민 반응이 발생하면 INVOKANA 사용을 중단하십시오. 징후와 증상이 해결될 때까지 치료하고 모니터링하십시오.
[see
6.2)]
.
CANVAS 임상시험에서 INVOKANA를 사용한 성인 환자에서 치료 시작 후 12주 만에 발생하는 골절 위험 증가가 관찰되었습니다.
[see
. INVOKANA 치료를 시작하기 전에 골절 위험에 기여하는 요인을 고려하십시오.
[see
.
다음과 같은 중요한 이상 반응이 아래 및 라벨링 다른 곳에 설명되어 있습니다.
[경고 및 주의사항 (5.1) 참조
[경고 및 주의사항 (5.2) 참조
[경고 및 주의사항 (5.3) 참조
[경고 및 주의사항 (5.4) 참조
[경고 및 주의사항 (5.5) 참조
[경고 및 주의사항 (5.6) 참조
[경고 및 주의사항 (5.7) 참조
[경고 및 주의사항 (5.8) 참조
[경고 및 주의사항 (5.9) 참조
임상 시험은 매우 다양한 조건 하에서 수행되기 때문에, 약물의 임상 시험에서 관찰된 이상 반응 발생률은 다른 약물의 임상 시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며, 임상 실제에서 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.
INVOKANA는 2형 당뇨병 성인 및 10세 이상 소아 환자를 대상으로 한 임상 시험에서 평가되었습니다. 또한, INVOKANA는 심부전 또는 만성 신장 질환이 있는 2형 당뇨병 성인 환자를 대상으로 한 임상 시험에서 연구되었습니다. INVOKANA의 전반적인 안전성 프로파일은 연구된 적응증 전반에 걸쳐 일관되었습니다.
2형 당뇨병 성인 환자 대상 임상 시험
혈당 조절을 위한 위약 대조 임상 시험의 통합 데이터
표 2의 데이터는 INVOKANA가 한 임상 시험에서는 단독 요법으로, 세 임상 시험에서는 추가 요법으로 사용된 4건의 26주 위약 대조 임상 시험에서 얻은 것입니다. 이 데이터는 1,667명의 성인 환자에 대한 INVOKANA 노출 및 INVOKANA 평균 노출 기간 24주를 반영합니다. 환자는 1일 1회 INVOKANA 100mg (N=833), INVOKANA 300mg (N=834) 또는 위약 (N=646)을 투여받았습니다. 모집단의 평균 연령은 56세였으며, 75세 이상인 환자는 2%였습니다. 모집단의 50%는 남성이었고, 72%는 백인, 12%는 아시아인, 5%는 흑인 또는 아프리카계 미국인이었습니다. 기준 시점에서 모집단은 평균 7.3년 동안 당뇨병을 앓았으며, 평균 HbA
1C는 8.0%였고, 20%는 당뇨병의 확립된 미세혈관 합병증이 있었습니다. 기준 신장 기능은 정상 또는 경도 장애였습니다 (평균 eGFR 88 mL/min/1.73 m
2).
표 2는 INVOKANA 사용과 관련된 흔한 이상 반응을 보여줍니다. 이러한 이상 반응은 기준 시점에는 없었고, 위약보다 INVOKANA에서 더 흔하게 발생했으며, INVOKANA 100mg 또는 INVOKANA 300mg으로 치료받은 환자의 최소 2%에서 발생했습니다.
| 참고: 백분율은 연구별로 가중치가 부여되었습니다. 시험 가중치는 세 가지 치료 표본 크기의 조화 평균에 비례했습니다. | |||||||
|
|||||||
| 이상 반응 | 위약 N=646 |
INVOKANA 100 mg N=833 |
INVOKANA 300 mg N=834 |
||||
| 요로 감염 | 3.8% | 5.9% | 4.4% | ||||
| 배뇨 증가‡ | 0.7% | 5.1% | 4.6% |
| 갈증§ | 0.1% | 2.8% | 2.4% |
| 변비 | 0.9% | 1.8% | 2.4% |
| 메스꺼움 | 1.6% | 2.1% | 2.3% |
| N=312 | N=425 | N=430 | |
| 여성 생식기 진균 감염¶ | 2.8% | 10.6% | 11.6% |
| 외음부 가려움증 | 0.0% | 1.6% | 3.2% |
| N=334 | N=408 | N=404 | |
| 남성 생식기 진균 감염# | 0.7% | 4.2% | 3.8% |
복통 또한 INVOKANA 100mg (1.8%), 300mg (1.7%) 투여 환자에서 위약 투여 환자 (0.8%)보다 더 흔하게 보고되었습니다.
당뇨병성 신병증에 대한 위약 대조 시험
INVOKANA의 이상 반응 발생률은 알부민뇨 > 300 mg/day인 2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 CREDENCE 시험에 참여한 환자에서 평가되었습니다.
[자세한 내용은
참조]. 이 데이터는 2,201명의 성인 환자에 대한 INVOKANA 노출 및 INVOKANA 평균 노출 기간 137주를 반영합니다.
성인 환자의 혈당 조절 및 심혈관계 결과에 대한 위약 및 활성 대조 시험의 통합 분석
INVOKANA의 이상 반응 발생률은 위약 및 활성 대조 시험에 참여한 성인 환자와 두 개의 심혈관 시험인 CANVAS 및 CANVAS-R의 통합 분석에서 평가되었습니다.
8개의 임상 시험(6,177명의 성인 환자에 대한 INVOKANA 노출을 반영)에서 관찰된 흔한 이상 반응의 유형 및 빈도는 표 2에 나열된 것과 일치했습니다. 백분율은 시험에 따라 가중치가 부여되었습니다. 시험 가중치는 세 가지 치료 표본 크기의 조화 평균에 비례했습니다. 이 통합 분석에서 INVOKANA는 또한 피로(비교군, INVOKANA 100mg 및 INVOKANA 300mg에서 각각 1.8%, 2.2%, 2.0%) 및 힘 또는 에너지 손실(즉, 무력증)(비교군, INVOKANA 100mg 및 INVOKANA 300mg에서 각각 0.6%, 0.7%, 1.1%)과 관련이 있었습니다.
8개의 임상 시험에서 췌장염(급성 또는 만성)의 발생률은 비교군, INVOKANA 100mg 및 INVOKANA 300mg을 투여받은 환자에서 각각 0.1%, 0.2%, 0.1%였습니다.
8개의 임상 시험에서 과민증 관련 이상 반응(홍반, 발진, 가려움증, 두드러기 및 혈관부종 포함)은 비교군, INVOKANA 100mg 및 INVOKANA 300mg을 투여받은 성인 환자의 각각 3.0%, 3.8%, 4.2%에서 발생했습니다. 5명의 환자가 INVOKANA와 관련된 심각한 과민증 이상 반응을 경험했으며, 여기에는 두드러기가 발생한 4명의 환자와 INVOKANA 노출 후 몇 시간 이내에 확산성 발진과 두드러기가 발생한 1명의 환자가 포함되었습니다. 이 환자 중 2명은 INVOKANA 투여를 중단했습니다. 두드러기가 발생한 한 환자는 INVOKANA 재투여 시 재발했습니다.
광과민증 관련 이상 반응(광과민증 반응, 다형성 광선 발진 및 일광 화상 포함)은 비교군, INVOKANA 100mg 및 INVOKANA 300mg을 투여받은 환자의 각각 0.1%, 0.2%, 0.2%에서 발생했습니다.
비교군보다 INVOKANA에서 더 자주 발생하는 다른 이상 반응은 다음과 같습니다.
하지 절단
INVOKANA 사용과 위약 사용 간 하지 절단 위험 증가는 2형 당뇨병 환자로서 확립된 심혈관 질환이 있거나 심혈관 질환 위험이 있는 성인 환자를 평가한 두 개의 무작위 위약 대조 시험인 CANVAS(1,000 환자-연당 5.9건 대 2.8건) 및 CANVAS-R(1,000 환자-연당 7.5건 대 4.2건)에서 관찰되었습니다. CANVAS 및 CANVAS-R의 환자는 각각 평균 5.7년 및 2.1년 동안 추적 관찰되었습니다.
[자세한 내용은
참조]. CANVAS 및 CANVAS-R의 절단 데이터는 각각 표 3 및 표 4에 나와 있습니다.
.
| 위약 N=1,441 |
INVOKANA 100 mg N=1,445 |
INVOKANA 300 mg N=1,441 |
INVOKANA (통합) N=2,886 |
|
|---|---|---|---|---|
| 참고: 발생률은 최소 한 번 이상 절단된 환자 수를 기준으로 하며, 절단 사건의 총 수를 기준으로 하지 않습니다. 환자의 추적 관찰은 1일부터 첫 번째 절단 사건 날짜까지 계산됩니다. 일부 환자는 두 번 이상 절단되었습니다. | ||||
| 절단 환자 수, n (%) | 22 (1.5) | 50 (3.5) | 45 (3.1) | 95 (3.3) |
| 총 절단 수 | 33 | 83 | 79 | 162 |
| 절단 발생률 (1,000 환자-연당) |
2.8 | 6.2 | 5.5 | 5.9 |
| 위험비 (95% CI) | — | 2.24 (1.36, 3.69) | 2.01 (1.20, 3.34) | 2.12 (1.34, 3.38) |
| 플라세보 N=2,903 |
INVOKANA 100 mg (최대 300 mg까지 증량) N=2,904 |
|
|---|---|---|
| 참고: 발생률은 최소 한 번 이상 절단된 환자 수를 기준으로 하며, 절단 사건의 총 수를 기준으로 하지 않습니다. 환자의 추적 관찰은 1일차부터 첫 번째 절단 사건 발생일까지 계산됩니다. 일부 환자는 두 번 이상 절단되었습니다. | ||
| 절단 환자 수, n (%) | 25 (0.9) | 45 (1.5) |
| 총 절단 수 | 36 | 59 |
| 절단 발생률 (1,000 환자-연당) |
4.2 | 7.5 |
| 위험비 (95% CI) | — | 1.80 (1.10, 2.93) |
신세포암
성인 대상 CANVAS 시험(평균 추적 관찰 기간 5.7년)
[
참조]
에서, 6개월 미만의 추적 관찰, 90일 미만의 치료 또는 신세포암 병력이 있는 환자를 제외하고 플라세보 및 INVOKANA의 신세포암 발생률은 각각 0.15% (2/1,331) 및 0.29% (8/2,716)였습니다. 사례 수가 제한적이므로 INVOKANA와의 인과 관계를 확립할 수 없었습니다.
혈액량 감소 관련 이상 반응
INVOKANA는 삼투성 이뇨 작용을 일으켜 혈관 내 혈액량 감소를 초래할 수 있습니다. 혈당 조절을 위한 임상 시험에서 INVOKANA 치료는 혈액량 감소 관련 이상 반응(예: 저혈압, 기립성 어지러움, 기립성 저혈압, 실신 및 탈수) 발생률의 용량 의존적 증가와 관련이 있었습니다. 300mg 용량의 성인 환자에서 발생률 증가가 관찰되었습니다. 이러한 시험에서 혈액량 감소 관련 이상 반응의 증가와 가장 큰 관련이 있는 세 가지 요인은 루프 이뇨제 사용, 중등도 신장 장애(eGFR 30~60 mL/min/1.73 m
2 미만), 그리고 75세 이상이었습니다(표 5).
[
및
참조]
낙상
성인을 대상으로 한 9건의 임상시험(INVOKANA 평균 노출 기간 85주)에서 낙상을 경험한 환자의 비율은 비교약, INVOKANA 100mg, INVOKANA 300mg에서 각각 1.3%, 1.5%, 2.1%였습니다. INVOKANA로 치료받은 환자의 낙상 위험 증가는 치료 시작 후 첫 몇 주 이내에 관찰되었습니다.
생식기 진균 감염
성인의 혈당 조절을 위한 4건의 위약 대조 임상시험에서 여성 생식기 진균 감염(예: 외음 질염, 외음 질 칸디다증, 외음 질염)은 위약, INVOKANA 100mg, INVOKANA 300mg으로 치료받은 여성에서 각각 2.8%, 10.6%, 11.6% 발생했습니다. 과거 생식기 진균 감염 병력이 있는 환자는 INVOKANA 복용 시 생식기 진균 감염이 발생할 가능성이 더 높았습니다. INVOKANA 복용 시 생식기 진균 감염이 발생한 여성 환자는 재발 가능성이 더 높고 경구 또는 국소 항진균제 및 항균제 치료가 필요할 가능성이 더 높았습니다. 여성의 경우 위약 및 INVOKANA로 치료받은 환자에서 생식기 진균 감염으로 인한 치료 중단은 각각 0% 및 0.7%였습니다.
성인을 대상으로 한 4건의 위약 대조 임상시험에서 남성 생식기 진균 감염(예: 칸디다성 포경염, 포피염)은 위약, INVOKANA 100mg, INVOKANA 300mg으로 치료받은 남성에서 각각 0.7%, 4.2%, 3.8% 발생했습니다. 남성 생식기 진균 감염은 포경수술을 받지 않은 남성과 과거 포경염 또는 포피염 병력이 있는 남성에게서 더 흔하게 발생했습니다. INVOKANA 복용 시 남성 생식기 진균 감염이 발생한 남성 환자는 비교약 복용 환자보다 재발 감염(INVOKANA 복용 환자 22% 대 위약 복용 환자 0%) 가능성이 더 높고 경구 또는 국소 항진균제 및 항균제 치료가 필요할 가능성이 더 높았습니다. 남성의 경우 위약 및 INVOKANA로 치료받은 환자에서 생식기 진균 감염으로 인한 치료 중단은 각각 0% 및 0.5%였습니다.
혈당 조절을 평가한 성인 대상 8건의 무작위 대조 시험의 통합 분석에서 포경은 INVOKANA로 치료받은 포경수술을 받지 않은 남성 환자의 0.3%에서 보고되었으며, 0.2%는 포경 치료를 위해 포경수술이 필요했습니다.
저혈당
모든 혈당 조절 시험에서 저혈당은 증상과 관계없이 생화학적 저혈당이 기록된 모든 사건(혈당치 70mg/dL 이하)으로 정의되었습니다. 중증 저혈당은 환자가 회복하기 위해 다른 사람의 도움이 필요하거나 의식을 잃거나 발작을 경험한 저혈당과 일치하는 사건(혈당치 저하에 대한 생화학적 기록 여부와 관계없이)으로 정의되었습니다. 성인의 혈당 조절에 대한 개별 임상시험에서
[참조
, INVOKANA를 인슐린 또는 설폰요소제와 병용 투여했을 때 저혈당 발생률이 더 높았습니다(표 6).
| 단독 요법 (26주) |
위약 (N=192) |
INVOKANA 100mg (N=195) |
INVOKANA 300mg (N=197) |
||||
| 전체 [N (%)] | 5 (2.6) | 7 (3.6) | 6 (3.0) | ||||
| 메트포르민 HCl 병용 (26주) |
위약 + 메트포르민 HCl (N=183) |
INVOKANA 100mg + 메트포르민 HCl (N=368) |
INVOKANA 300mg + 메트포르민 HCl (N=367) |
||||
| 전체 [N (%)] | 3 (1.6) | 16 (4.3) | 17 (4.6) | ||||
| 중증 [N (%)] | 0 (0) | 1 (0.3) | 1 (0.3) | ||||
| 메트포르민 HCl 병용 (52주) |
글리메피리드 + 메트포르민 HCl (N=482) |
INVOKANA 100mg + 메트포르민 HCl (N=483) |
INVOKANA 300mg + 메트포르민 HCl (N=485) |
||||
| 전체 [N (%)] | 165 (34.2) | 27 (5.6) | 24 (4.9) |
| 중증 [N (%)] | 15 (3.1) | 2 (0.4) | 3 (0.6) |
| 술폰닐우레아 병용 (18주) |
플라세보 + 술폰닐우레아 (N=69) |
INVOKANA 100 mg + 술폰닐우레아 (N=74) |
INVOKANA 300 mg + 술폰닐우레아 (N=72) |
| 전체 [N (%)] | 4 (5.8) | 3 (4.1) | 9 (12.5) |
| 메트포르민 HCl + 술폰닐우레아 병용 (26주) |
플라세보 + 메트포르민 HCl + 술폰닐우레아 (N=156) |
INVOKANA 100 mg + 메트포르민 HCl + 술폰닐우레아 (N=157) |
INVOKANA 300 mg + 메트포르민 HCl + 술폰닐우레아 (N=156) |
| 전체 [N (%)] | 24 (15.4) | 43 (27.4) | 47 (30.1) |
| 중증 [N (%)] | 1 (0.6) | 1 (0.6) | 0 |
| 메트포르민 HCl + 술폰닐우레아 병용 (52주) |
시타글립틴 + 메트포르민 HCl + 술폰닐우레아 (N=378) |
INVOKANA 300 mg + 메트포르민 HCl + 술폰닐우레아 (N=377) |
|
| 전체 [N (%)] | 154 (40.7) | 163 (43.2) | |
| 중증 [N (%)] | 13 (3.4) | 15 (4.0) | |
| 메트포르민 HCl + 피오글리타존 병용 (26주) |
플라세보 + 메트포르민 HCl + 피오글리타존 (N=115) |
INVOKANA 100 mg + 메트포르민 HCl + 피오글리타존 (N=113) |
INVOKANA 300 mg + 메트포르민 HCl + 피오글리타존 (N=114) |
| 전체 [N (%)] | 3 (2.6) | 3 (2.7) | 6 (5.3) |
| 인슐린 병용 (18주) |
플라세보 (N=565) |
INVOKANA 100 mg (N=566) |
INVOKANA 300 mg (N=587) |
| 전체 [N (%)] | 208 (36.8) | 279 (49.3) | 285 (48.6) |
| 중증 [N (%)] | 14 (2.5) | 10 (1.8) | 16 (2.7) |
골절
성인 대상 CANVAS 임상시험에서
[
임상 연구 (14.3) 참조
], 모든 판정된 골절의 발생률은 위약, INVOKANA 100mg, INVOKANA 300mg 투여군에서 각각 100 환자-연당 1.09건, 1.59건, 1.79건이었습니다. 골절 불균형은 치료 시작 후 26주 이내에 관찰되었고, 시험 종료까지 지속되었습니다. 골절은 경미한 외상(예: 서 있는 높이 이하에서의 낙상)으로 인한 경우가 많았으며, 상지 및 하지의 원위부에 영향을 미쳤습니다.
검사실 및 영상 검사
혈청 크레아티닌 증가 및 eGFR 감소
INVOKANA 투여 시작은 혈청 크레아티닌 증가 및 추정 사구체 여과율(eGFR) 감소를 유발합니다. 중등도 신장애가 있는 성인 환자의 경우, 혈청 크레아티닌 증가는 일반적으로 0.2mg/dL을 초과하지 않으며, 치료 시작 후 6주 이내에 발생한 후 안정화됩니다. 이러한 패턴에 맞지 않는 증가는 급성 신손상 가능성을 배제하기 위해 추가 평가를 해야 합니다.
[
. eGFR에 대한 급성 효과는 치료 중단 후 역전되므로, INVOKANA에서 관찰된 신기능 변화에 급성 혈역학적 변화가 역할을 할 수 있음을 시사합니다.
혈청 칼륨 증가
중등도 신장애(eGFR 45~60 mL/min/1.73 m
2 미만) 성인 환자(N=723)의 통합 집단에서, 혈청 칼륨이 5.4 mEq/L 초과 및 기준치보다 15% 이상 증가한 경우는 위약, INVOKANA 100mg, INVOKANA 300mg 투여군에서 각각 5.3%, 5.0%, 8.8%의 환자에게서 발생했습니다. 심각한 상승(6.5 mEq/L 이상)은 위약 투여군 환자의 0.4%, INVOKANA 100mg 투여군 환자는 없었고, INVOKANA 300mg 투여군 환자의 1.3%에서 발생했습니다.
이러한 환자에서 칼륨 증가는 기준치에서 칼륨 수치가 높았던 환자에게서 더 흔하게 나타났습니다. 중등도 신장애 환자 중 약 84%는 칼륨 보존성 이뇨제, 안지오텐신 전환 효소 억제제 및 안지오텐신 수용체 차단제와 같이 칼륨 배설을 방해하는 약물을 복용하고 있었습니다.
[
.
CREDENCE 연구에서, 위약 대비 INVOKANA 100mg 투여 성인에서 혈청 칼륨의 차이, 고칼륨혈증의 이상 반응 증가, 혈청 칼륨의 절대적(> 6.5 mEq/L) 또는 상대적(> 정상 상한 및 기준치보다 > 15% 증가) 증가는 관찰되지 않았습니다.
저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C) 및 비고밀도 지단백 콜레스테롤(비-HDL-C) 증가
성인 대상 4건의 혈당 조절 위약 대조 임상시험의 통합 분석에서, INVOKANA에 의한 LDL-C의 용량 의존적 증가가 관찰되었습니다. 위약 대비 LDL-C의 기준치 대비 평균 변화(백분율 변화)는 INVOKANA 100mg 및 INVOKANA 300mg에서 각각 4.4mg/dL(4.5%) 및 8.2mg/dL(8.0%)였습니다. 평균 기준치 LDL-C 수치는 치료군 전반에 걸쳐 104~110mg/dL이었습니다.
성인에서 INVOKANA에 의한 비-HDL-C의 용량 의존적 증가가 관찰되었습니다. 위약 대비 비-HDL-C의 기준치 대비 평균 변화(백분율 변화)는 INVOKANA 100mg 및 300mg에서 각각 2.1mg/dL(1.5%) 및 5.1mg/dL(3.6%)였습니다. 평균 기준치 비-HDL-C 수치는 치료군 전반에 걸쳐 140~147mg/dL이었습니다.
헤모글로빈 증가
성인 대상 4건의 혈당 조절 위약 대조 임상시험의 통합 분석에서, 헤모글로빈의 기준치 대비 평균 변화(백분율 변화)는 위약, INVOKANA 100mg, INVOKANA 300mg 투여군에서 각각 -0.18g/dL(-1.1%), 0.47g/dL(3.5%), 0.51g/dL(3.8%)였습니다. 평균 기준치 헤모글로빈 값은 치료군 전반에 걸쳐 약 14.1g/dL이었습니다. 치료 종료 시, 위약, INVOKANA 100mg, INVOKANA 300mg 투여군에서 각각 0.8%, 4.0%, 2.7%의 환자에게서 헤모글로빈이 정상 상한을 초과했습니다.
골밀도 감소
골밀도(BMD)는 714명의 고령 성인(평균 연령 64세)을 대상으로 한 임상시험에서 이중 에너지 X선 흡수 측정법으로 측정되었습니다.
[
임상 연구 (14.1) 참조
. 2년 시점에, INVOKANA 100mg 및 INVOKANA 300mg 투여군 성인 환자는 위약 보정 후 대퇴골 전체에서 각각 0.9% 및 1.2%, 요추에서 각각 0.3% 및 0.7%의 BMD 감소를 보였습니다. 또한, 위약 보정 후 BMD 감소는 INVOKANA 두 용량 모두에서 대퇴골 경부에서 0.1%, INVOKANA 300mg 투여군 환자에서 원위 요골에서 0.4%였습니다. INVOKANA 100mg 투여군 환자의 원위 요골에서 위약 보정 변화는 0%였습니다.
10세 이상 소아 2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 임상 시험
INVOKANA는 10세에서 17세 사이의 소아 171명을 대상으로 한 이중맹검, 위약대조 시험에서 소아 환자 84명에게 투여되었으며, INVOKANA 평균 노출 기간은 48.3주였습니다.
[참조
. 기저 치료법에는 메트포르민 단독 요법(46%), 메트포르민 및 인슐린 병용 요법(29%), 식이요법 및 운동만(14%), 인슐린 단독 요법(11%)이 포함되었습니다. 약 42%가 아시아인, 42%가 백인, 11%가 흑인 또는 아프리카계 미국인, 5%가 아메리카 원주민/알래스카 원주민이었으며, 36%는 히스패닉 또는 라틴계임을 밝혔습니다. 평균 기저 eGFR은 157.3 mL/min/1.73 m
2였으며, 측정이 가능한 시험 대상자의 약 16%(24/151)에서 미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨가 나타났습니다. INVOKANA로 치료받은 소아 환자의 안전성 프로파일은 2형 당뇨병 성인에서 관찰된 안전성 프로파일과 유사했습니다.
INVOKANA의 시판 후 사용 중 추가적인 이상 반응이 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단으로부터 자발적으로 보고되었기 때문에 일반적으로 그 빈도를 신뢰할 수 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립하는 것은 불가능합니다.
대사 및 영양
케토산증
신장 및 비뇨기계
급성 신손상
면역계
아나필락시스
피부 및 피하 조직
안지오에데마
감염
요로감염 및 신우신염, 회음부 괴사성 근막염 (포르니에 괴저)
| UGT 효소 유도제 | |
| 임상적 영향: | UGT 효소 유도제는 카나글리플로진 노출을 감소시켜 INVOKANA의 효과를 감소시킬 수 있습니다. |
| 개입: | eGFR이 60 mL/min/1.73 m
2 이상인 환자의 경우, UGT 유도제를 INVOKANA와 함께 투여해야 하는 경우, 현재 INVOKANA 100mg을 복용 중인 환자는 1일 200mg으로 용량을 증가시킵니다. 현재 INVOKANA 200mg을 복용 중인 환자 중 추가적인 혈당 조절이 필요한 경우, 1일 최대 용량을 300mg까지 증가시킬 수 있습니다. 2 미만인 환자의 경우, UGT 유도제를 INVOKANA와 함께 투여해야 하는 경우, 현재 INVOKANA 100mg을 복용 중인 환자는 1일 200mg으로 용량을 증가시킵니다. 추가적인 혈당 조절이 필요한 환자에게는 다른 항당뇨병 약물의 추가를 고려하십시오 [ . |
| 예시: | 리팜핀, 페니토인, 페노바르비탈, 리토나비르 |
| 인슐린 또는 인슐린 분비 촉진제 | |
| 임상적 영향: | INVOKANA를 인슐린 분비 촉진제(예: 설폰요소제) 또는 인슐린과 병용하면 저혈당 위험이 증가합니다. |
| 개입: | 병용 투여 시 저혈당 위험을 줄이기 위해 인슐린 분비 촉진제 또는 인슐린의 용량을 줄여야 할 수 있습니다. |
| 디곡신 | |
| 임상적 영향: | 카나글리플로진은 디곡신 노출을 증가시킵니다
[ . |
| 개입: | 디곡신과 함께 INVOKANA를 복용하는 환자에서 디곡신 용량 조절 필요성을 모니터링합니다. |
| 리튬 | |
| 임상적 영향: | SGLT2 억제제와 리튬을 병용하면 혈청 리튬 농도가 감소할 수 있습니다. |
| 개입: | INVOKANA 투여 시작 및 용량 변경 시 혈청 리튬 농도를 더 자주 모니터링합니다. |
| 약물/검사 간섭 | |
|
양성 소변 포도당 검사 |
|
| 임상적 영향: | SGLT2 억제제는 소변 포도당 배설을 증가시켜 양성 소변 포도당 검사 결과를 초래합니다. |
| 개입: | SGLT2 억제제를 복용하는 환자의 경우 소변 포도당 검사를 이용한 혈당 조절 모니터링은 권장되지 않습니다. 혈당 조절 모니터링에는 다른 방법을 사용하십시오. |
|
1,5-안하이드로글루시톨(1,5-AG) 검사 간섭 |
|
| 임상적 영향: | SGLT2 억제제를 복용하는 환자의 경우 1,5-AG 측정은 혈당 조절 평가에 신뢰할 수 없습니다. |
| 개입: | SGLT2 억제제를 복용하는 환자의 경우 1,5-AG 검사를 이용한 혈당 조절 모니터링은 권장되지 않습니다. 혈당 조절 모니터링에는 다른 방법을 사용하십시오. |
위험 요약
어린 동물 데이터에서 나타난 유해한 신장 효과를 바탕으로, INVOKANA는 임신 2분기와 3분기에는 권장되지 않습니다.
임산부에 대한 INVOKANA의 제한된 데이터는 주요 선천적 기형 또는 유산에 대한 약물 관련 위험을 확인하기에 충분하지 않습니다. 임신 중 당뇨병이 잘 조절되지 않으면 모체와 태아에 위험이 있습니다.
[
임상적 고려 사항 참조].
어린 동물 연구에서, 카나글리플로진이 인간 임신의 후기 2분기와 3분기에 해당하는 신장 발달 기간 동안 투여되었을 때, AUC 기준으로 300mg 임상 용량의 0.5배 노출에서 가역적이지 않은 유해한 신장 골반 및 세뇨관 확장이 랫드에서 관찰되었습니다.
HbA
1C>7인 임신 전 당뇨병 여성의 주요 선천적 기형의 추정 배경 위험은 6~10%이며, HbA
1C>10인 여성의 경우 최대 20~25%로 보고되었습니다. 지정된 모집단의 유산에 대한 추정 배경 위험은 알려져 있지 않습니다. 미국 일반 인구에서 임상적으로 인식된 임신에서 주요 선천적 기형과 유산의 추정 배경 위험은 각각 2~4%와 15~20%입니다.
임상적 고려 사항
질병 관련 모체 및/또는 배아/태아 위험
임신 중 당뇨병이 잘 조절되지 않으면 당뇨병성 케토산증, 자간전증, 자연 유산, 조산 및 분만 합병증의 모체 위험이 증가합니다. 당뇨병이 잘 조절되지 않으면 주요 선천적 기형, 사산 및 거대아 관련 질병의 태아 위험이 증가합니다.
동물 데이터
생후 21일(PND)부터 PND 90일까지 4, 20, 65 또는 100mg/kg의 용량으로 어린 랫드에 직접 투여된 카나글리플로진은 신장 무게를 증가시켰고, 용량 의존적으로 모든 시험 용량에서 신장 골반 및 세뇨관 확장의 발생률과 중증도를 증가시켰습니다. 가장 낮은 용량에서의 노출은 AUC 기준으로 300mg 임상 용량의 0.5배 이상이었습니다. 이러한 결과는 랫드의 신장 발달 기간 동안 약물 노출과 함께 발생했으며, 이는 인간 신장 발달의 후기 2분기와 3분기에 해당합니다. 어린 동물에서 관찰된 신장 골반 확장은 1개월 회복 기간 내에 완전히 회복되지 않았습니다.
랫드와 토끼의 배아-태아 발달 연구에서, 카나글리플로진은 인간의 기관 형성의 제1삼분기에 해당하는 기간 동안 투여되었습니다. 카나글리플로진이 임신한 랫드에게 최대 100mg/kg, 임신한 토끼에게 최대 160mg/kg의 용량으로 배아 기관 형성 중 또는 모체 랫드가 임신 6일(GD)부터 PND 21일까지 투여되는 연구에서 모체 독성과 무관한 발달 독성은 관찰되지 않았으며, AUC 기준으로 최대 약 19배의 300mg 임상 용량에 해당하는 노출을 나타냈습니다.
위험 요약
모유에서 INVOKANA의 존재 여부, 수유아에 대한 영향 또는 모유 생산에 대한 영향에 대한 정보는 없습니다. 카나글리플로진은 수유 중인 랫드의 모유에 존재합니다.
[
데이터 참조].
인간 신장 성숙은
자궁 내에서 그리고 수유 노출이 발생할 수 있는 생후 2년 동안 발생하므로 발달 중인 인간 신장에 위험이 있을 수 있습니다.
수유 중인 유아에게 심각한 유해 반응이 발생할 가능성이 있으므로, INVOKANA 사용은 수유 중에는 권장하지 않는다는 점을 여성에게 알려야 합니다.
2형 당뇨병의 혈당 조절 개선을 위한 식이요법 및 운동 보조제로서 INVOKANA의 안전성 및 유효성은 10세 이상의 소아 환자에서 확립되었습니다.
이 적응증에 대한 INVOKANA의 사용은 2형 당뇨병이 있는 10세에서 17세 사이의 171명의 소아 환자를 대상으로 한 52주 이중맹검, 위약 대조 시험과 소아 약동학 연구의 증거에 의해 뒷받침됩니다.
[
임상 연구 (14.2) 참조].
INVOKANA로 치료받은 소아 환자의 안전성 프로파일은 2형 당뇨병 성인에서 관찰된 안전성 프로파일과 유사했습니다.
2형 당뇨병 환자의 혈당 조절을 위한 INVOKANA의 안전성 및 유효성은 10세 미만의 소아 환자에서는 확립되지 않았습니다.
다음 위험 감소를 위한 INVOKANA의 안전성 및 유효성은 소아 환자에서 확립되지 않았습니다.
INVOKANA의 13건의 임상 시험에서 65세 이상 환자 2,294명과 75세 이상 환자 351명이 INVOKANA에 노출되었습니다.
[참조
.
65세 이상 환자는 특히 300mg 1일 용량의 경우, 젊은 환자에 비해 INVOKANA와 관련된 감소된 혈관 내 용적(예: 저혈압, 기립성 어지러움, 기립성 저혈압, 실신 및 탈수)에 대한 유해 반응의 발생률이 더 높았습니다. 발생률의 더 두드러진 증가는 75세 이상 환자에서 관찰되었습니다.
[참조
위약에 비해 INVOKANA를 사용한 HbA
1C의 감소는 고령자(65세 이상; INVOKANA 100mg의 경우 위약 대비 -0.61%, INVOKANA 300mg의 경우 위약 대비 -0.74%)에서 젊은 환자(-0.72% with INVOKANA 100mg and -0.87% with INVOKANA 300mg relative to placebo)에 비해 적었습니다.
중등도 신장애(eGFR 30~50 mL/min/1.73 m
2 미만) 성인 환자를 포함한 시험에서 혈당 조절을 위한 INVOKANA의 효능 및 안전성을 평가했습니다.
[참조
. 이러한 환자는 전반적인 혈당 조절 효능이 낮았으며, 1일 300mg으로 치료받은 환자는 혈청 칼륨이 증가했는데, 이는 일시적이었고 시험 종료 시점에는 유사했습니다. 혈당 조절을 위해 INVOKANA를 사용하는 신장애 환자는 저혈압을 경험할 가능성이 더 높고 급성 신손상 위험이 더 높을 수 있습니다.
[참조
.
INVOKANA를 사용한 효능 및 안전성 시험에는 투석을 받는 ESKD 성인 환자 또는 eGFR이 30 mL/min/1.73 m
2 미만인 환자는 포함되지 않았습니다[참조
.
경도 또는 중등도 간장애 환자의 경우 용량 조절이 필요하지 않습니다. 중증 간장애 환자에서 INVOKANA의 사용은 연구되지 않았으므로 권장되지 않습니다.
[참조
.
과다 복용 시, Poison Help 라인 (1-800-222-1222) 또는 의학적 독성학자에게 추가적인 과다 복용 관리 권고를 문의하십시오. 또한 일반적인 지지 치료, 예를 들어 위장관에서 흡수되지 않은 물질을 제거하고, 임상 모니터링을 실시하고, 환자의 임상 상태에 따라 지지적 치료를 시작하는 것도 합리적입니다. Canagliflozin은 4시간 혈액 투석 세션 동안 무시할 만큼 제거되었습니다. Canagliflozin은 복막 투석으로 제거될 것으로 예상되지 않습니다.
INVOKANA
®(canagliflozin)는 신장에서 여과되는 대부분의 포도당을 재흡수하는 데 관여하는 수송체인 SGLT2의 억제제인 canagliflozin을 함유하고 있습니다. INVOKANA의 활성 성분인 Canagliflozin은 화학적으로 (1
S)-1,5-anhydro-1-[3-[[5-(4-fluorophenyl)-2-thienyl]methyl]-4-methylphenyl]-D-glucitol hemihydrate로 알려져 있으며, 분자식과 분자량은 각각 C
24H
25FO
5S∙1/2 H
2O 및 453.53입니다. Canagliflozin의 구조식은 다음과 같습니다.
Canagliflozin은 pH 1.1~12.9의 수성 매질에서 실질적으로 불용성입니다.
INVOKANA는 경구 투여용 필름 코팅 정제로 제공되며, 각 정제 강도에 canagliflozin 102mg 및 306mg이 함유되어 있으며, 이는 각각 canagliflozin (무수) 100mg 및 300mg에 해당합니다.
정제 코어의 불활성 성분은 크로스카멜로스나트륨 (E468), 히드록시프로필셀룰로스 (E463), 무수유당, 마그네슘스테아레이트 (E572) 및 미결정셀룰로스 (E460[i])입니다. 마그네슘스테아레이트는 식물성입니다. 정제는 다음 부형제로 구성된 시판 필름 코팅으로 마감됩니다: 황색 산화철 (E172) (100mg 정제만 해당), 마크로골/PEG3350 (E1521), 폴리비닐알코올 (E1203) (부분 가수분해), 활석 (E553b) 및 이산화티타늄 (E171).
근위 세뇨관에 발현되는 SGLT2는 세뇨관 내강으로부터 여과된 포도당의 재흡수 대부분을 담당합니다. 카나글리플로진은 SGLT2 억제제입니다. SGLT2를 억제함으로써 카나글리플로진은 여과된 포도당의 재흡수를 감소시키고 포도당의 신장 역치(RT
G)를 낮추어, 그에 따라 요중 포도당 배설(UGE)을 증가시킵니다.
카나글리플로진은 SGLT2 의존성 포도당 및 나트륨 재흡수를 차단함으로써 원위 세뇨관으로의 나트륨 전달을 증가시킵니다. 이는 사구체세뇨관 역피드백을 증가시키고 사구체내압을 감소시키는 것으로 여겨집니다.
2형 당뇨병 성인 환자에서 카나글리플로진의 단회 및 반복 경구 투여 후, 용량 의존적으로 RT
G감소 및 요중 포도당 배설 증가가 관찰되었습니다. 약 240 mg/dL의 초기 RT
G값에서, 1일 1회 100mg 및 300mg의 카나글리플로진은 24시간 동안 RT
G를 억제했습니다. 건강한 지원자에서 카나글리플로진의 단회 경구 투여에 대한 자료는 평균적으로 1일 1회 최대 300mg 용량의 경우 요중 포도당 배설의 증가가 약 3일 후 기준선에 도달함을 나타냅니다. 24시간 동안 평균 RT
G의 최대 억제는 1상 시험에서 2형 당뇨병 환자의 경우 1일 300mg 용량에서 약 70~90 mg/dL로 관찰되었습니다. RT
G의 감소는 100mg 또는 300mg의 카나글리플로진으로 치료받은 2형 당뇨병 환자에서 평균 UGE 약 100g/일의 증가로 이어졌습니다. 16일 투약 기간 동안 1일 1회 100~300mg을 투여받은 2형 당뇨병 환자에서 투약 기간 동안 RT
G의 감소 및 요중 포도당 배설의 증가가 관찰되었습니다. 이 시험에서 혈장 포도당은 투약 첫날에 용량 의존적으로 감소했습니다. 건강한 환자와 2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 단회 투여 시험에서 혼합 식사 전에 300mg의 카나글리플로진으로 치료하면 장내 포도당 흡수가 지연되고 식후 포도당이 감소했습니다.
카나글리플로진의 약동학은 건강한 피험자와 2형 당뇨병 환자에서 유사합니다. INVOKANA 100mg 및 300mg의 단회 경구 투여 후, 카나글리플로진의 최고 혈장 농도(중앙값 T
max)는 투여 후 1~2시간 이내에 나타납니다. 카나글리플로진의 혈장 C
max및 AUC는 50mg에서 300mg까지 용량 비례적으로 증가했습니다. 명백한 최종 반감기(t
1/2)는 100mg 및 300mg 용량에 대해 각각 10.6시간 및 13.1시간이었습니다. 카나글리플로진 100mg~300mg의 1일 1회 투여 후 4~5일 후에 정상 상태에 도달했습니다. 카나글리플로진은 시간 의존적 약동학을 나타내지 않으며 100mg 및 300mg의 반복 투여 후 혈장 내 최대 36%까지 축적되었습니다.
흡수
카나글리플로진의 평균 절대 경구 생체 이용률은 약 65%입니다. 고지방 식사와 카나글리플로진의 병용 투여는 카나글리플로진의 약동학에 영향을 미치지 않았습니다. 따라서 INVOKANA는 음식과 함께 또는 음식 없이 복용할 수 있습니다. 그러나 지연된 장내 포도당 흡수로 인한 식후 혈장 포도당 변동 감소 가능성을 고려하여 INVOKANA는 하루 첫 번째 식사 전에 복용하는 것이 좋습니다
[참조
.
분포
건강한 피험자에서 단회 정맥 주입 후 카나글리플로진의 평균 정상 상태 분포 용적은 83.5L였으며, 이는 광범위한 조직 분포를 시사합니다. 카나글리플로진은 혈장 단백질(99%), 주로 알부민에 광범위하게 결합됩니다. 단백질 결합은 카나글리플로진 혈장 농도와 무관합니다. 신장 또는 간 기능 장애 환자에서 혈장 단백질 결합은 의미 있게 변하지 않습니다.
대사
O-글루쿠로니드화는 카나글리플로진의 주요 대사성 배설 경로이며, 주로 UGT1A9 및 UGT2B4에 의해 두 가지 비활성
O-글루쿠로니드 대사산물로 글루쿠로니드화됩니다.
인간에서 카나글리플로진의 CYP3A4 매개 (산화) 대사는 최소(약 7%)입니다.
배설
건강한 피험자에게 단회 경구 [
14C] 카나글리플로진 용량을 투여한 후, 투여된 방사성 용량의 41.5%, 7.0% 및 3.2%가 각각 카나글리플로진, 수산화 대사산물 및
O-글루쿠로니드 대사산물로서 분변에서 회수되었습니다. 카나글리플로진의 장간 순환은 무시할 만했습니다.
투여된 방사성 용량의 약 33%가 주로
O-글루쿠로니드 대사산물(30.5%)로서 소변으로 배설되었습니다. 용량의 1% 미만이 변화되지 않은 카나글리플로진으로서 소변으로 배설되었습니다. 카나글리플로진 100mg 및 300mg 용량의 신장 청소율은 1.30~1.55 mL/min의 범위였습니다.
정맥 투여 후 건강한 피험자에서 카나글리플로진의 평균 전신 청소율은 약 192 mL/min이었습니다.
특정 집단
소아 환자
2형 당뇨병을 가진 10세 이상 소아 환자에서 카나글리플로진의 약동학 및 약력학이 조사되었습니다. 100mg 및 300mg의 카나글리플로진 경구 투여는 성인 환자에서 발견된 것과 일치하는 노출 및 반응을 나타냈습니다.
신장애 환자
단회 투여, 공개 표지 시험에서 건강한 피험자와 비교하여 다양한 정도의 신장애(MDRD-eGFR 공식을 사용하여 분류)를 가진 성인 피험자에서 200mg 카나글리플로진의 약동학을 평가했습니다.
신장애는 카나글리플로진의 C
max에 영향을 미치지 않았습니다. 건강한 성인 피험자(N=3; eGFR 90 mL/min/1.73 m
2 이상)와 비교하여, 경증(N=10), 중등도(N=9) 및 중증(N=10) 신장애를 가진 피험자에서 카나글리플로진의 혈장 AUC는 각각 약 15%, 29% 및 53% 증가했지만(eGFR 각각 60~90 미만, 30~60 미만, 15~30 mL/min/1.73 m
2), 말기 신질환(ESKD)(N=8) 피험자와 건강한 피험자는 유사했습니다.
이 정도의 카나글리플로진 AUC 증가는 임상적으로 관련이 있다고 간주되지 않습니다. 카나글리플로진에 대한 혈당 강하 약력학적 반응은 신장애의 중증도가 증가함에 따라 감소합니다
[금기 사항 (4) 및 경고 및 주의 사항 (5.3) 참조]
카나글리플로진은 혈액 투석으로 무시할 만큼 제거되었습니다.
간장애 환자
정상적인 간 기능을 가진 성인 피험자와 비교하여, 300mg 카나글리플로진 단회 투여 후 Child-Pugh A등급(경증 간장애) 피험자의 카나글리플로진 C
max 및 AUC
∞에 대한 기하 평균 비는 각각 107% 및 110%였고, Child-Pugh B등급(중등도 간장애) 피험자는 각각 96% 및 111%였습니다.
이러한 차이는 임상적으로 의미 있는 것으로 간주되지 않습니다. Child-Pugh C등급(중증) 간장애를 가진 성인 환자에 대한 임상 경험은 없습니다
[특정 집단에서의 사용 (8.7) 참조]
연령, 체질량 지수(BMI)/체중, 성별 및 인종의 약동학적 영향
1,526명의 성인 피험자로부터 수집된 데이터를 사용한 집단 약동학 분석에 따르면 연령, 체질량 지수(BMI)/체중, 성별 및 인종은 카나글리플로진의 약동학에 임상적으로 의미 있는 영향을 미치지 않습니다
[특정 집단에서의 사용 (8.5) 참조]
약물 상호작용 연구
약물 상호작용의 시험관내 평가
카나글리플로진은 배양된 인간 간세포에서 CYP450 효소 발현(3A4, 2C9, 2C19, 2B6 및 1A2)을 유도하지 않았습니다. 카나글리플로진은 CYP450 아이소자임(1A2, 2A6, 2C19, 2D6 또는 2E1)을 억제하지 않았으며, 인간 간 미소체를 사용한 시험관내 연구에 따르면 CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 및 CYP3A4를 약하게 억제했습니다. 카나글리플로진은 P-gp의 약한 억제제입니다.
카나글리플로진은 또한 약물 수송체인 P-glycoprotein(P-gp) 및 MRP2의 기질입니다.
약물 상호작용의 생체내 평가
| 동시 투여 약물 | 동시 투여 약물 용량 | 카나글리플로진 용량 | 기하 평균 비 (동시 투여 약물 유무 비율) 무효과 = 1.0 |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| AUC
† |
C
max |
||||||
| QD = 1일 1회; BID = 1일 2회 | |||||||
| 다음에 대한 임상적 관련성은약물 상호작용 (7)을 참조하십시오. | |||||||
| 리팜핀 | 8일 동안 600mg QD | 300mg | 0.49 (0.44; 0.54) |
0.72 (0.61; 0.84) |
|||
| 다음 약물에 대해서는 INVOKANA의 용량 조절이 필요하지 않습니다: | ||||
| Cyclosporine | 400 mg | 300 mg QD 8일간 | 1.23 (1.19; 1.27) |
1.01 (0.91; 1.11) |
| Ethinyl estradiol and levonorgestrel | 에티닐에스트라디올 0.03 mg 및 레보노르게스트렐 0.15 mg | 200 mg QD 6일간 | 0.91 (0.88; 0.94) |
0.92 (0.84; 0.99) |
| Hydrochlorothiazide | 25 mg QD 35일간 | 300 mg QD 7일간 | 1.12 (1.08; 1.17) |
1.15 (1.06; 1.25) |
| Metformin HCl | 2,000 mg | 300 mg QD 8일간 | 1.10 (1.05; 1.15) |
1.05 (0.96; 1.16) |
| Probenecid | 500 mg BID 3일간 | 300 mg QD 17일간 | 1.21 (1.16; 1.25) |
1.13 (1.00; 1.28) |
| 동시 투여 약물 | 동시 투여 약물 용량 | Canagliflozin 용량 | 기하 평균 비 (동시 투여 약물 유무 비율) 무효과 = 1.0 |
||
|---|---|---|---|---|---|
| AUC
† |
C
max |
||||
| QD = 1일 1회; BID = 1일 2회; INR = International Normalized Ratio | |||||
| 다음에 대한 임상적 관련성은약물 상호작용 (7)을 참조하십시오: | |||||
| Digoxin | 첫날 0.5mg QD, 그 후 6일 동안 0.25mg QD | 7일 동안 300mg QD | Digoxin | 1.20 (1.12; 1.28) |
1.36 (1.21; 1.53) |
| 다음에 대해서는 동시 투여 약물의 용량 조절이 필요하지 않습니다: | |||||
| Acetaminophen | 1,000 mg | 25일 동안 300mg BID | Acetaminophen | 1.06
‡ |
1.00 (0.92; 1.09) |
| Ethinyl estradiol 및 levonorgestrel | Ethinyl estradiol 0.03mg 및 levonorgestrel 0.15mg | 6일 동안 200mg QD | ethinyl estradiol | 1.07 (0.99; 1.15) |
1.22 (1.10; 1.35) |
| Levonorgestrel | 1.06 (1.00; 1.13) |
1.22 (1.11; 1.35) |
|||
| Glyburide | 1.25 mg | 6일 동안 200mg QD | Glyburide | 1.02 (0.98; 1.07) |
0.93 (0.85; 1.01) |
| 3-cis-hydroxy-glyburide | 1.01 (0.96; 1.07) |
0.99 (0.91; 1.08) |
|||
| 4-trans-hydroxy-glyburide | 1.03 (0.97; 1.09) |
0.96 (0.88; 1.04) |
|||
| Hydrochlorothiazide | 35일 동안 25mg QD | 7일 동안 300mg QD | Hydrochlorothiazide | 0.99 (0.95; 1.04) |
0.94 (0.87; 1.01) |
| Metformin HCl | 2,000 mg | 8일 동안 300mg QD | Metformin HCl | 1.20 (1.08; 1.34) |
1.06 (0.93; 1.20) |
| Simvastatin | 40 mg | 7일 동안 300mg QD | Simvastatin | 1.12 (0.94; 1.33) |
1.09 (0.91; 1.31) |
| simvastatin acid | 1.18 (1.03; 1.35) |
1.26 (1.10; 1.45) |
|||
| Warfarin | 30 mg | 12일 동안 300mg QD | (R)-warfarin | 1.01 (0.96; 1.06) |
1.03 (0.94; 1.13) |
| (S)-warfarin | 1.06 (1.00; 1.12) |
1.01 (0.90; 1.13) |
|||
| INR | 1.00 (0.98; 1.03) |
1.05 (0.99; 1.12) |
|||
발암성
CD1 마우스와 Sprague-Dawley 랫드를 대상으로 실시한 2년 연구에서 발암성을 평가했습니다. 카나글리플로진은 10, 30 또는 100mg/kg으로 투여했을 때 마우스에서 종양 발생률을 증가시키지 않았습니다(300mg 임상 투여량의 14배 이하 노출).
황체형성호르몬(LH) 증가로 인한 것으로 간주되는 고환 레이디그 세포 종양은 모든 시험 용량(10, 30 및 100mg/kg)에서 수컷 랫드에서 유의하게 증가했습니다. 12주 임상 시험에서 카나글리플로진으로 치료받은 수컷에서 LH는 증가하지 않았습니다.
신장 세뇨관 선종 및 암은 100mg/kg으로 투여한 수컷 및 암컷 랫드에서 유의하게 증가했으며, 이는 300mg 임상 투여량의 약 12배 노출에 해당합니다. 또한, 부신 크롬친화세포종은 100mg/kg으로 투여한 수컷에서 유의하게 증가했고, 암컷에서는 수치적으로 증가했습니다. 고용량의 카나글리플로진과 관련된 탄수화물 흡수 장애는 랫드에서 신장 및 부신 종양 발생의 필수적인 근접 사건으로 간주되었습니다. 임상 시험에서 카나글리플로진을 권장 임상 투여량 300mg의 최대 2배까지 투여했을 때 사람에게서 탄수화물 흡수 장애가 나타나지 않았습니다.
INVOKANA (카나글리플로진)은 단독 요법, 메트포르민 HCl 병용 요법, 설폰요소제 병용 요법, 메트포르민 HCl 및 설폰요소제 병용 요법, 메트포르민 HCl 및 시타글립틴 병용 요법, 메트포르민 HCl 및 티아졸리딘디온(예: 피오글리타존) 병용 요법, 그리고 인슐린 병용 요법(다른 항고혈당제 병용 여부와 관계없이)으로 연구되었습니다. INVOKANA의 효능은 메트포르민 HCl 및 설폰요소제 병용 요법에 추가 요법으로 사용되는 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4) 억제제(시타글립틴)와 메트포르민 HCl 병용 요법에 추가 요법으로 사용되는 설폰요소제(글리메피리드)와 비교되었습니다. INVOKANA는 또한 55세에서 80세 성인 및 중등도 신장 장애 환자를 대상으로 평가되었습니다.
단독 요법
식이요법과 운동으로 혈당 조절이 충분하지 않은 2형 당뇨병 성인 환자 584명이 INVOKANA의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 26주 이중맹검, 위약 대조 시험에 참여했습니다. 평균 연령은 55세였으며, 환자의 44%가 남성이었고, 기준 eGFR 평균은 87 mL/min/1.73 m
2였습니다. 다른 항고혈당제를 복용하는 환자(N=281)는 약물 복용을 중단하고 8주간의 세척 기간을 거친 후 2주간의 단일맹검 위약 투여 기간을 거쳤습니다. 경구 항고혈당제를 복용하지 않는 환자(N=303)는 2주간의 단일맹검 위약 투여 기간에 바로 참여했습니다. 위약 투여 기간 후, 환자들은 26주 동안 1일 1회 INVOKANA 100mg, INVOKANA 300mg 또는 위약을 무작위로 투여받았습니다.
치료 종료 시, 1일 1회 INVOKANA 100mg 및 300mg은 위약과 비교하여 HbA
1C(두 용량 모두 p<0.001)에서 통계적으로 유의미한 개선을 가져왔습니다. 1일 1회 INVOKANA 100mg 및 300mg은 또한 HbA
1C 7% 미만을 달성한 환자의 비율이 더 높았고, 공복 혈당(FPG)이 유의미하게 감소했으며, 식후 혈당(PPG)이 개선되었고, 위약과 비교하여 체중 감소율이 높았습니다(
표 10 참조). 위약과 비교하여 수축기 혈압의 기준치 대비 통계적으로 유의미한(두 용량 모두 p<0.001) 평균 변화는 INVOKANA 100mg에서 -3.7mmHg, INVOKANA 300mg에서 -5.4mmHg였습니다.
| 효능 지표 | 위약 (N=192) |
INVOKANA 100 mg (N=195) |
INVOKANA 300 mg (N=197) |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| HbA
1C(%)
|
|||||||
| 기준치(평균) | 7.97 | 8.06 | 8.01 | ||||
| 기준치 대비 변화(조정 평균) | 0.14 | -0.77 | -1.03 | ||||
| 위약과의 차이(조정 평균)(95% CI) | -0.91
‡ |
-1.16
‡ |
|||||
| HbA
1C< 7%를 달성한 환자 비율
|
21 | 45 | 62 | ||||
| 공복 혈당(mg/dL) | |||||||
| 기준치(평균) | 166 | 172 | 173 | ||||
| 기준치 대비 변화(조정 평균) | 8 | -27 | -35 | ||||
| 위약과의 차이(조정 평균)(95% CI) | -36
‡ |
-43
‡ |
|||||
| 2시간 식후 혈당(mg/dL) | |||||||
| 기준치(평균) | 229 | 250 | 254 | ||||
| 기준치 변화 (조정 평균) | 5 | -43 | -59 |
| 플라시보와의 차이 (조정 평균) (95% CI) | -48
‡ |
-64
‡ |
|
| 체중 | |||
| 기준치 (평균, kg) | 87.5 | 85.9 | 86.9 |
| 기준치 대비 변화율 (%) (조정 평균) | -0.6 | -2.8 | -3.9 |
| 플라시보와의 차이 (조정 평균) (95% CI) | -2.2
‡ |
-3.3
‡ |
|
메트포르민 HCl 병용 요법 추가
메트포르민 HCl 단독 요법으로 적절히 조절되지 않는 2형 당뇨병 성인 환자 1,284명(1일 2,000mg 이상 또는 고용량을 투여할 수 없는 경우 최소 1,500mg/일 이상)이 메트포르민 HCl과 병용한 INVOKANA의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 26주 이중맹검, 위약 및 활성 대조 시험에 참여했습니다. 평균 연령은 55세였으며, 환자의 47%가 남성이었고, 기준 eGFR 평균은 89 mL/min/1.73 m
2였습니다. 필요한 메트포르민 HCl 용량을 이미 복용 중인 환자(N=1,009명)는 2주간의 단일맹검 위약 투여 기간을 완료한 후 무작위 배정되었습니다. 필요한 메트포르민 HCl 용량보다 적은 용량을 복용 중인 환자 또는 다른 혈당 강하제와 병용하여 메트포르민 HCl을 복용 중인 환자(N=275명)는 2주간의 단일맹검 위약 투여 기간에 들어가기 전에 최소 8주 동안 메트포르민 HCl 단독 요법(상기 용량)으로 전환되었습니다. 위약 투여 기간 후, 환자들은 메트포르민 HCl에 추가 요법으로 1일 1회 INVOKANA 100mg, INVOKANA 300mg, 시타글립틴 100mg 또는 위약을 투여받도록 무작위 배정되었습니다.
치료 종료 시, 메트포르민 HCl에 추가된 INVOKANA 100mg 및 300mg 1일 1회 투여는 위약과 비교하여 HbA
1C(두 용량 모두 p<0.001)의 통계적으로 유의미한 개선을 가져왔습니다. 또한, 메트포르민 HCl에 추가된 INVOKANA 100mg 및 300mg 1일 1회 투여는 HbA
1C 7% 미만을 달성한 환자의 비율 증가, 공복 혈당(FPG)의 유의미한 감소, 식후 혈당(PPG) 개선 및 체중 감소율 증가를 위약과 비교하여 가져왔습니다(
표 11 참조). 위약과 비교하여 수축기 혈압의 기준치 대비 통계적으로 유의미한(두 용량 모두 p<0.001) 평균 변화는 INVOKANA 100mg의 경우 -5.4mmHg, INVOKANA 300mg의 경우 -6.6mmHg였습니다.
| 효능 지표 | 위약 + 메트포르민 HCl (N=183) |
INVOKANA 100mg + 메트포르민 HCl (N=368) |
INVOKANA 300mg + 메트포르민 HCl (N=367) |
||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| HbA
1C(%)
|
|||||||
| 기준치(평균) | 7.96 | 7.94 | 7.95 | ||||
| 기준치 대비 변화(조정 평균) | -0.17 | -0.79 | -0.94 | ||||
| 위약과의 차이(조정 평균)(95% CI) | -0.62
‡ |
-0.77
‡ |
|||||
| HbA
1C< 7%를 달성한 환자 비율
|
30 | 46 | 58 | ||||
| 공복 혈당(mg/dL) | |||||||
| 기준치(평균) | 164 | 169 | 173 | ||||
| 기준치 대비 변화(조정 평균) | 2 | -27 | -38 | ||||
| 위약과의 차이(조정 평균)(95% CI) | -30
‡ |
-40
‡ |
|||||
| 2시간 식후 혈당(mg/dL) | |||||||
| 기준치(평균) | 249 | 258 | 262 | ||||
| 기준치 대비 변화(조정 평균) | -10 | -48 | -57 | ||||
| Placebo와의 차이 (조정 평균) (95% CI) | -38
‡ |
-47
‡ |
|
| 체중 | |||
| 기준(평균) kg | 86.7 | 88.7 | 85.4 |
| 기준치 대비 변화율 (%) (조정 평균) | -1.2 | -3.7 | -4.2 |
| Placebo와의 차이 (조정 평균) (95% CI) | -2.5
‡ |
-2.9
‡ |
|
메트포르민 HCl 서방형 제제와의 초기 병용 요법
식이요법과 운동으로 적절히 조절되지 않는 2형 당뇨병 성인 환자 1,186명이 메트포르민 HCl 서방형 제제와 병용한 INVOKANA 초기 요법의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 26주 이중맹검, 활성 대조, 병행군, 5군, 다기관 시험에 참여했습니다. 중앙값 연령은 56세였고, 환자의 48%가 남성이었으며, 기준 eGFR 평균은 87.6 mL/min/1.73 m
2였습니다. 당뇨병의 중앙값 지속 기간은 1.6년이었고, 환자의 72%는 치료 경험이 없었습니다. 2주간의 단일맹검 위약 유도 기간을 마친 후, 환자들은 26주간의 이중맹검 치료 기간 동안 5개 치료군 중 하나에 무작위로 배정되었습니다(표 12). 메트포르민 HCl 서방형 제제 용량은 치료 첫 주에 500mg/일로 시작하여 1,000mg/일로 증량했습니다. 메트포르민 HCl 서방형 제제 또는 대조 위약은 다음 8주간의 치료 기간 동안 2~3주마다 최대 1,500~2,000mg/일의 일일 최대 용량으로 내약성에 따라 증량되었으며, 약 90%의 환자가 2,000mg/일에 도달했습니다.
치료 종료 시점에서 메트포르민 HCl 서방형 제제와 병용한 INVOKANA 100mg 및 INVOKANA 300mg은 각각의 INVOKANA 용량(100mg 및 300mg) 단독 또는 메트포르민 HCl 서방형 제제 단독 투여에 비해 HbA
1C 개선에 통계적으로 유의미한 향상을 가져왔습니다.
| 효능 지표 | 메트포르민 HCl 서방형 제제 (N=237) |
INVOKANA 100mg (N=237) |
INVOKANA 300mg (N=238) |
INVOKANA 100mg + 메트포르민 HCl 서방형 제제 (N=237) |
INVOKANA 300mg + 메트포르민 HCl 서방형 제제 (N=237) |
|---|---|---|---|---|---|
| HbA
1C(%)
|
|||||
| 기준(평균) | 8.81 | 8.78 | 8.77 | 8.83 | 8.90 |
| 기준값과의 변화(조정된 평균) | -1.30 | -1.37 | -1.42 | -1.77 | -1.78 |
| 카나글리플로진 100mg과의 차이(조정된 평균)(95% CI) | -0.40
§ |
||||
| 카나글리플로진 300mg과의 차이(조정된 평균)(95% CI) | -0.36
§ |
||||
| 메트포르민 HCl 서방형 제제와의 차이(조정된 평균)(95% CI) | -0.06
¶ |
-0.11
¶ |
-0.46
§ |
-0.48
§ |
|
| HbA
1C< 7% 달성 환자 비율
|
38 | 34 | 39 | 47 | 51 |
메트포르민 HCl 병용 요법 추가 시 글리메피리드와 비교한 INVOKANA
메트포르민 HCl 단독 요법으로 적절히 조절되지 않는 2형 당뇨병 성인 환자 1,450명(1일 2,000mg 이상 또는 고용량을 사용할 수 없는 경우 최소 1,500mg/일 이상)이 INVOKANA의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 52주 이중맹검 활성 대조 시험에 참여했습니다.
평균 연령은 56세였으며, 환자의 52%가 남성이었고, 기준 eGFR 평균은 90 mL/min/1.73 m
2였습니다. 최대로 필요한 메트포르민 HCl 용량을 사용할 수 있는 환자(N=928명)는 2주간의 단일맹검 위약 유도 기간을 완료한 후 무작위 배정되었습니다. 다른 환자(N=522명)는 위에서 설명한 용량으로 메트포르민 HCl 단독 요법으로 최소 10주간 전환한 후 2주간의 단일맹검 유도 기간을 완료했습니다. 2주간의 유도 기간 후, 환자는 메트포르민 HCl에 추가 요법으로 1일 1회 INVOKANA 100mg, INVOKANA 300mg 또는 글리메피리드(52주 시험 기간 동안 6mg 또는 8mg까지 적정 가능)를 투여받도록 무작위 배정되었습니다.
표 13과 그림 1에 나타난 바와 같이, 치료 종료 시점에서 메트포르민 HCl 요법에 추가된 INVOKANA 100mg은 글리메피리드와 비교하여 기준치 대비 HbA
1C 감소율이 유사했습니다. INVOKANA 300mg은 글리메피리드와 비교하여 기준치 대비 HbA
1C 감소율이 더 컸으며, 상대적 치료 차이는 -0.12% (95% CI: –0.22; –0.02)였습니다. 표 13에 나타난 바와 같이, 1일 INVOKANA 100mg 및 300mg 치료는 글리메피리드와 비교하여 체중 변화 백분율이 더 크게 개선되었습니다.
| 효능 지표 | INVOKANA 100mg + 메트포르민 HCl (N=483) |
INVOKANA 300mg + 메트포르민 HCl (N=485) |
글리메피리드(적정) + 메트포르민 HCl (N=482) |
|---|---|---|---|
| HbA
1C(%)
|
|||
| 기준치(평균) | 7.78 | 7.79 | 7.83 |
| 기준치 대비 변화(조정 평균) | -0.82 | -0.93 | -0.81 |
| 글리메피리드와의 차이(조정 평균)(95% CI) | -0.01
‡ |
-0.12
‡ |
|
| HbA
1C< 7% 달성 환자 비율
|
54 | 60 | 56 |
| 공복 혈당(mg/dL) | |||
| 기준치(평균) | 165 | 164 | 166 |
| 기준치 대비 변화(조정 평균) | -24 | -28 | -18 |
| 글리메피리드와의 차이(조정 평균)(95% CI) | -6 (-10; -2) |
-9 (-13; -5) |
|
| 체중 | |||
| 기준치(평균, kg) | 86.8 | 86.6 | 86.6 |
| 기준치 대비 % 변화(조정 평균) | -4.2 | -4.7 | 1.0 |
| 글리메피리드와의 차이(조정 평균)(95% CI) | -5.2
§ |
-5.7
§ |
|
| 그림 1: INVOKANA 또는 글리메피리드와 메트포르민 HCl 병용 요법으로 치료받은 2형 당뇨병 성인의 평균 HbA
1C변화 (각 시점별 완료자 및 최종 관찰값을 이용한 52주차 mITT 모집단) |
|---|
 |
술폰닐우레아 병용 추가 요법
술폰닐우레아 단독 요법으로 적절히 조절되지 않는 2형 당뇨병 성인 환자 127명이 INVOKANA의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 18주 이중맹검, 위약 대조 하위 시험에 참여했습니다. 평균 연령은 65세였으며, 환자의 57%가 남성이었고, 평균 기준 eGFR은 69 mL/min/1.73 m
2였습니다. 안정적인 프로토콜 지정 용량(최대 용량의 50% 이상)으로 술폰닐우레아 단독 요법으로 최소 10주간 치료받은 환자들은 2주간의 단일맹검 위약 투여 기간을 거쳤습니다. 투여 기간 후, 혈당 조절이 불충분한 환자들은 술폰닐우레아에 추가하여 1일 1회 INVOKANA 100mg, INVOKANA 300mg 또는 위약을 투여받도록 무작위 배정되었습니다.
표 14에 나타난 바와 같이, 치료 종료 시점에서 INVOKANA 100mg 및 300mg 1일 투여는 술폰닐우레아에 추가했을 때 위약에 비해 HbA
1C를 통계적으로 유의하게(두 용량 모두 p<0.001) 개선했습니다. 위약과 비교했을 때 INVOKANA 300mg 1일 1회 투여는 HbA
1C가 7% 미만인 환자의 비율이 더 높았고(33% 대 5%), 공복 혈장 포도당이 더 감소했으며(-36 mg/dL 대 +12 mg/dL), 체중 감소율이 더 높았습니다(-2.0% 대 -0.2%).
메트포르민 HCl 및 설폰닐우레아 병용 요법 추가
메트포르민 HCl (2,000mg/일 이상 또는 고용량을 투여할 수 없는 경우 최소 1,500mg/일 이상)과 설폰닐우레아 (최대 또는 최대에 가까운 유효 용량) 병용 요법으로 적절히 조절되지 않는 2형 당뇨병 성인 환자 469명이 INVOKANA의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 26주 이중맹검, 위약 대조 시험에 참여했습니다. 평균 연령은 57세였으며, 환자의 51%가 남성이었고, 기준 eGFR 평균은 89 mL/min/1.73 m
2였습니다. 이미 프로토콜에 명시된 메트포르민 HCl 및 설폰닐우레아 용량을 복용 중인 환자(N=372명)는 2주간의 단일맹검, 위약 투여 기간에 참여했습니다. 다른 환자(N=97명)는 2주간의 투여 기간에 참여하기 전에 최소 8주 동안 프로토콜에 명시된 메트포르민 HCl 및 설폰닐우레아의 안정적인 용량을 복용해야 했습니다. 투여 기간 후, 환자들은 메트포르민 HCl 및 설폰닐우레아에 추가하여 1일 1회 INVOKANA 100mg, INVOKANA 300mg 또는 위약을 투여받도록 무작위 배정되었습니다.
치료 종료 시, 메트포르민 HCl 및 설폰닐우레아에 추가했을 때 1일 1회 INVOKANA 100mg 및 300mg은 위약과 비교하여 HbA
1C(두 용량 모두 p<0.001)에서 통계적으로 유의미한 개선을 보였습니다. 또한 메트포르민 HCl 및 설폰닐우레아에 추가했을 때 1일 1회 INVOKANA 100mg 및 300mg은 HbA
1C 7% 미만을 달성한 환자의 비율이 더 높았고, 공복 혈당(FPG)이 유의미하게 감소했으며, 위약과 비교하여 체중 감소율이 더 높았습니다(
표 15 참조).
| 효능 지표 | 위약 + 메트포르민 HCl 및 설폰닐우레아 (N=156) |
INVOKANA 100mg + 메트포르민 HCl 및 설폰닐우레아 (N=157) |
INVOKANA 300mg + 메트포르민 HCl 및 설폰닐우레아 (N=156) |
|---|---|---|---|
| HbA
1C(%)
|
|||
| 기준(평균) | 8.12 | 8.13 | 8.13 |
| 기준값 변화(조정 평균) | -0.13 | -0.85 | -1.06 |
| 위약과의 차이(조정 평균)(95% CI) | -0.71
‡ |
-0.92
‡ |
|
| A
1C< 7%를 달성한 환자 비율
|
18 | 43 | 57 |
| 공복 혈당(mg/dL) | |||
| 기준(평균) | 170 | 173 | 168 |
| 기준값 변화(조정 평균) | 4 | -18 | -31 |
| 위약과의 차이(조정 평균)(95% CI) | -22
‡ |
-35
‡ |
|
| 체중 | |||
| 기준(평균) kg | 90.8 | 93.5 | 93.5 |
| 기준값 대비 % 변화(조정 평균) | -0.7 | -2.1 | -2.6 |
| 위약과의 차이(조정 평균)(95% CI) | -1.4
‡ |
-2.0
‡ |
|
메트포르민 HCl 및 시타글립틴 병용 요법 추가
메트포르민 HCl (1,500 mg/일 이상) 및 시타글립틴 100 mg/일 (또는 동등한 고정 용량 병용제) 병용 요법으로 적절히 조절되지 않는 2형 당뇨병 성인 환자 총 217명이 메트포르민 HCl 및 시타글립틴과 병용한 INVOKANA의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 26주 이중맹검, 위약 대조 시험에 참여했습니다. 평균 연령은 57세였으며, 환자의 58%가 남성이었고, 73%가 백인, 15%가 아시아인, 12%가 흑인 또는 아프리카계 미국인이었습니다. 평균 기준 eGFR은 90 mL/min/1.73 m
2였고 평균 기준 BMI는 32 kg/m
2였습니다. 당뇨병의 평균 지속 기간은 10년이었습니다. 적격 환자는 2주간의 단일맹검, 위약 유도 기간에 참여한 후, 메트포르민 HCl 및 시타글립틴에 추가하여 1일 1회 INVOKANA 100 mg 또는 위약을 투여받도록 무작위 배정되었습니다. 기준 eGFR이 70 mL/min/1.73 m
2 이상이고 INVOKANA 100 mg을 잘 견디며 추가적인 혈당 조절이 필요한 환자(2주 이내에 최소 2회 공복 혈당 100 mg/dL 이상)는 INVOKANA 300 mg으로 증량했습니다. 증량은 4주 만큼 빠르게 발생했지만, INVOKANA에 무작위 배정된 환자의 대부분(90%)은 6~8주까지 INVOKANA 300 mg으로 증량했습니다.
26주 말에, 메트포르민 HCl 및 시타글립틴에 추가했을 때 INVOKANA는 위약과 비교하여 HbA
1C(p<0.001)에서 통계적으로 유의미한 개선을 가져왔습니다.
| 효능 지표 | 위약 + 메트포르민 HCl 및 시타글립틴 (N=108 *) |
INVOKANA + 메트포르민 HCl 및 시타글립틴 (N=109 *) |
|---|---|---|
|
||
| HbA
1C(%)
|
||
| 기준 (평균) | 8.40 | 8.50 |
| 기준치 변화 (조정 평균) | -0.03 | -0.83 |
| 위약과의 차이 (조정 평균) (95% CI) | -0.81
§ |
|
| HbA
1C< 7%를 달성한 환자 비율 ¶ |
9 | 28 |
| 공복 혈장 포도당 (mg/dL)# | ||
| 기준 (평균) | 180 | 185 |
| 기준치 변화 (조정 평균) | -3 | -28 |
| 위약과의 차이 (조정 평균) (95% CI) | -25
§ |
|
메트포르민 HCl 및 설폰닐우레아 병용 요법에 추가 요법으로 사용 시 INVOKANA와 시타글립틴 비교
메트포르민 HCl (2,000mg/일 이상 또는 고용량을 사용할 수 없는 경우 최소 1,500mg/일 이상)과 설폰닐우레아 (거의 최대 또는 최대 유효 용량) 병용 요법으로 적절히 조절되지 않는 2형 당뇨병 성인 환자 755명이 메트포르민 HCl 및 설폰닐우레아와 병용 투여 시 INVOKANA 300mg과 시타글립틴 100mg의 효능 및 안전성을 비교하기 위한 52주 이중맹검, 활성 대조 시험에 참여했습니다. 평균 연령은 57세였으며, 환자의 56%가 남성이었고, 평균 기준 eGFR은 88 mL/min/1.73 m
2였습니다. 이미 프로토콜에 명시된 메트포르민 HCl 및 설폰닐우레아 용량을 복용 중인 환자(N=716명)는 2주 동안 단일맹검, 위약 유도 기간에 참여했습니다. 다른 환자(N=39명)는 2주 유도 기간에 참여하기 전에 최소 8주 동안 프로토콜에 명시된 메트포르민 HCl 및 설폰닐우레아의 안정적인 용량을 복용해야 했습니다. 유도 기간 후, 환자들은 메트포르민 HCl 및 설폰닐우레아에 추가 요법으로 INVOKANA 300mg 또는 시타글립틴 100mg을 투여받도록 무작위 배정되었습니다.
표 17과 그림 2에 나타난 바와 같이, 치료 종료 시점에서 INVOKANA 300mg은 메트포르민 HCl 및 설폰닐우레아에 추가 투여 시 시타글립틴 100mg에 비해 더 큰 HbA
1C 감소를 제공했습니다 (p<0.05). INVOKANA 300mg은 시타글립틴 100mg의 +0.3%와 비교하여 기준치 대비 체중 변화율 평균 -2.5%를 나타냈습니다. INVOKANA 300mg을 사용한 경우 기준치 대비 수축기 혈압의 평균 변화는 -5.06 mmHg였고, 시타글립틴 100mg을 사용한 경우 +0.85 mmHg였습니다.
| 효능 지표 | INVOKANA 300mg + 메트포르민 HCl 및 설폰닐우레아 (N=377) |
시타글립틴 100mg + 메트포르민 HCl 및 설폰닐우레아 (N=378) |
|---|---|---|
| HbA
1C(%)
|
||
| 기준치 (평균) | 8.12 | 8.13 |
| 기준치 대비 변화 (조정 평균) | -1.03 | -0.66 |
| 시타글립틴과의 차이 (조정 평균) (95% CI) | -0.37
‡ |
|
| HbA
1C< 7% 달성 환자 비율
|
48 | 35 |
| 공복 혈당 (mg/dL) | ||
| 기준치 (평균) | 170 | 164 |
| 기준치 대비 변화 (조정 평균) | -30 | -6 |
| 시타글립틴과의 차이 (조정 평균) (95% CI) | -24 (-30; -18) |
|
| 체중 | ||
| 기준치 (평균) (kg) | 87.6 | 89.6 |
| 기준치 대비 % 변화 (조정 평균) | -2.5 | 0.3 |
| 시타글립틴과의 차이 (조정 평균) (95% CI) | -2.8
§ |
|
그림 2: INVOKANA 또는 시타글립틴을 메트포르민 HCl 및 설폰일우레아와 병용하여 치료받은 2형 당뇨병 성인의 평균 HbA
1C변화 (각 시점별 완료자 및 마지막 관찰값을 이용한 52주차 mITT 모집단)
메트포르민 HCl 및 피오글리타존 병용 요법 추가
메트포르민 HCl (2,000mg/일 이상 또는 고용량을 사용할 수 없는 경우 최소 1,500mg/일 이상) 및 피오글리타존 (30 또는 45mg/일) 병용 요법으로 적절히 조절되지 않는 2형 당뇨병 성인 환자 342명이 메트포르민 HCl 및 피오글리타존과 병용한 INVOKANA의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 26주 이중맹검, 위약 대조 시험에 참여했습니다. 평균 연령은 57세였으며, 환자의 63%가 남성이었고, 평균 기준 eGFR은 86 mL/min/1.73 m
2였습니다. 이미 프로토콜에 명시된 메트포르민 HCl 및 피오글리타존 용량을 사용하는 환자(N=163명)는 2주 단일맹검 위약 투여 기간에 참여했습니다.
다른 환자(N=181명)는 2주 투여 기간에 참여하기 전에 최소 8주 동안 프로토콜에 명시된 메트포르민 HCl 및 피오글리타존의 안정적인 용량을 사용해야 했습니다. 투여 기간 후, 환자들은 메트포르민 HCl 및 피오글리타존에 추가하여 1일 1회 INVOKANA 100mg, INVOKANA 300mg 또는 위약을 무작위로 투여받았습니다.
치료 종료 시, 메트포르민 HCl 및 피오글리타존에 추가했을 때 1일 1회 INVOKANA 100mg 및 300mg은 위약과 비교하여 HbA
1C(두 용량 모두 p<0.001)에서 통계적으로 유의미한 개선을 보였습니다. 또한, 메트포르민 HCl 및 피오글리타존에 추가했을 때 1일 1회 INVOKANA 100mg 및 300mg은 HbA
1C 7% 미만을 달성한 환자의 비율이 더 높았고, 위약과 비교하여 공복 혈당(FPG)이 유의미하게 감소했으며 체중 감소율이 더 높았습니다(
표 18 참조). 위약과 비교하여 수축기 혈압의 기준치 대비 통계적으로 유의미한(두 용량 모두 p<0.05) 평균 변화는 INVOKANA 100mg의 경우 -4.1mmHg, 300mg의 경우 -3.5mmHg였습니다.
| 효능 지표 | 위약 + 메트포르민 HCl 및 피오글리타존 (N=115) |
INVOKANA 100mg + 메트포르민 HCl 및 피오글리타존 (N=113) |
INVOKANA 300mg + 메트포르민 HCl 및 피오글리타존 (N=114) |
|---|---|---|---|
| HbA
1C(%)
|
|||
| 기준치 (평균) | 8.00 | 7.99 | 7.84 |
| 기준치 대비 변화 (조정된 평균) | -0.26 | -0.89 | -1.03 |
| 위약과의 차이 (조정된 평균) (95% CI) | -0.62
‡ |
-0.76
‡ |
|
| HbA
1C< 7%를 달성한 환자의 비율
|
33 | 47 | 64 |
| 공복 혈당 (mg/dL) | |||
| 기준치 (평균) | 164 | 169 | 164 |
| 기준치 대비 변화 (조정된 평균) | 3 | -27 | -33 |
| 위약과의 차이 (조정된 평균) (95% CI) | -29
‡ |
-36
‡ |
|
| 체중 | |||
| 기준치 (평균) kg | 94.0 | 94.2 | 94.4 |
| 기준치 대비 백분율 변화 (조정 평균) | -0.1 | -2.8 | -3.8 |
| 위약 대비 차이 (조정 평균) (95% CI) | -2.7
‡ |
-3.7
‡ |
|
인슐린 병용 요법 추가(다른 혈당 강하제 병용 여부와 관계없이)
1일 30단위 이상의 인슐린 또는 다른 혈당 강하제와 병용한 인슐린으로 적절히 조절되지 않는 2형 당뇨병 성인 환자 1,718명이 심혈관 질환 임상시험의 18주 이중맹검, 위약 대조 하위 시험에 참여하여 인슐린과 병용한 INVOKANA의 효능 및 안전성을 평가했습니다. 평균 연령은 63세였으며, 환자의 66%가 남성이었고, 기준 eGFR 평균은 75 mL/min/1.73 m
2였습니다. 기저, 볼루스 또는 기저/볼루스 인슐린을 최소 10주 동안 투여받은 환자는 2주 단일맹검 위약 투여 기간에 참여했습니다. 환자의 약 70%가 기저/볼루스 인슐린 요법을 병용했습니다. 투여 기간 후, 환자들은 인슐린에 추가하여 1일 1회 INVOKANA 100mg, INVOKANA 300mg 또는 위약을 투여받도록 무작위 배정되었습니다. 기준 시점의 1일 평균 인슐린 용량은 83단위였으며, 이는 치료군 전반에 걸쳐 유사했습니다.
치료 종료 시점에서, 1일 1회 INVOKANA 100mg 및 300mg은 인슐린에 추가 투여했을 때 위약과 비교하여 HbA
1C(두 용량 모두 p<0.001)에서 통계적으로 유의미한 개선을 보였습니다. 또한, 1일 1회 INVOKANA 100mg 및 300mg은 HbA
1C 7% 미만을 달성한 환자의 비율이 더 높았고, 위약과 비교하여 공복 혈당(FPG)의 유의미한 감소 및 체중 감소율이 더 높았습니다(
표 19 참조). 위약과 비교하여 수축기 혈압의 기준치 대비 통계적으로 유의미한(두 용량 모두 p<0.001) 평균 변화는 INVOKANA 100mg의 경우 -2.6mmHg, INVOKANA 300mg의 경우 -4.4mmHg였습니다.
| 효능 지표 | 위약 + 인슐린 (N=565) |
INVOKANA 100mg + 인슐린 (N=566) |
INVOKANA 300mg + 인슐린 (N=587) |
|---|---|---|---|
| HbA
1C(%)
|
|||
| 기준(평균) | 8.20 | 8.33 | 8.27 |
| 기준치 대비 변화(조정 평균) | 0.01 | -0.63 | -0.72 |
| 위약과의 차이(조정 평균)(95% CI) | -0.65
‡ |
-0.73
‡ |
|
| HbA
1C< 7%를 달성한 환자 비율
|
8 | 20 | 25 |
| 공복 혈당(mg/dL) | |||
| 기준 | 169 | 170 | 168 |
| 기준치 대비 변화(조정 평균) | 4 | -19 | -25 |
| 위약과의 차이(조정 평균)(97.5% CI) | -23
‡ |
-29
‡ |
|
| 체중 | |||
| 기준(평균) kg | 97.7 | 96.9 | 96.7 |
| 기준치 대비 % 변화(조정 평균) | 0.1 | -1.8 | -2.3 |
| 위약과의 차이(조정 평균)(97.5% CI) | -1.9
‡ |
-2.4
‡ |
|
55세에서 80세 환자 대상 시험
현재 당뇨병 치료(식이요법 및 운동 단독 또는 경구 또는 비경구 약물 병용)로 적절히 조절되지 않는 55세에서 80세의 2형 당뇨병 환자 714명이 INVOKANA의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 26주 이중맹검, 위약 대조 시험에 참여했습니다. 평균 연령은 64세였으며, 환자의 55%가 남성이었고, 기준 eGFR 평균은 77 mL/min/1.73 m
2였습니다. 환자들은 INVOKANA 100mg, INVOKANA 300mg 또는 위약을 1일 1회 투여하는 방식으로 1:1:1 비율로 무작위 배정되었습니다. 치료 종료 시점에서 INVOKANA는 위약에 비해 HbA
1C(두 용량 모두 p<0.001)에서 기준치 대비 통계적으로 유의미한 개선을 보였습니다. INVOKANA 100mg의 경우 -0.57% (95% CI: -0.71%; -0.44%), INVOKANA 300mg의 경우 -0.70% (95% CI: -0.84%; -0.57%)였습니다
[
.
중등도 신장 장애 환자의 혈당 조절
현재 당뇨병 치료(식이요법 또는 항고혈당제 치료, 환자의 95%는 인슐린 및/또는 설폰요소제 복용)로 적절히 조절되지 않는 2형 당뇨병 환자이면서 기준 eGFR이 30 mL/min/1.73 m
2에서 50 mL/min/1.73 m
2미만인 성인 환자 269명이 INVOKANA의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 26주 이중맹검, 위약 대조 임상 시험에 참여했습니다. 평균 연령은 68세였으며, 환자의 61%가 남성이었고, 기준 eGFR 평균은 39 mL/min/1.73 m
2였습니다. 환자들은 INVOKANA 100mg, INVOKANA 300mg 또는 위약을 1일 1회 투여하는 방식으로 1:1:1 비율로 무작위 배정되었습니다.
치료 종료 시점에서 INVOKANA 100mg 및 INVOKANA 300mg 1일 투여는 위약에 비해 HbA
1C에서 더 큰 감소를 보였습니다(-0.30% [95% CI: -0.53%; -0.07%] 및 -0.40%, [95% CI: -0.64%; -0.17%]).
[
임상 연구 (14.4) 참조]
.
이중맹검, 위약 대조, 병행군 소아 시험(NCT03170518)에서, 적절히 조절되지 않은 2형 당뇨병(HbA
1C≥6.5% 및 ≤11.0%)을 가진 10세에서 17세의 소아 환자 171명이 식이요법 및 운동, 메트포르민 HCl(≥1,000mg/일 또는 최대 내약 용량), 인슐린 또는 메트포르민 HCl과 인슐린 병용 요법에 추가하여 INVOKANA(84명) 또는 위약(87명)을 투여받는 방식으로 총 52주 동안 무작위 배정되었습니다. 13주차에 HbA
1C가 ≥7.0%이고 eGFR이 ≥60 mL/min/1.73 m
2인 INVOKANA 투여군 환자들은 INVOKANA 100mg을 1일 1회 경구 투여하는 방식으로 계속 투여(n=16)하거나 INVOKANA 300mg을 1일 1회 경구 투여하는 방식으로 증량(n=17)하는 방식으로 재무작위 배정되었습니다.
기준 시점에서 배경 치료에는 식이요법 및 운동만(14%), 인슐린 단독 요법(11%), 메트포르민 HCl과 인슐린 병용 요법(29%), 메트포르민 HCl 단독 요법(46%)이 포함되었습니다. 기준 시점의 평균 HbA
1C는 8.0%였고, 2형 당뇨병의 평균 지속 기간은 2년이었습니다. 기준 시점의 평균 eGFR은 157.3 mL/min/1.73 m
2였으며, 측정치가 있는 시험 대상자의 약 16%(24/151)에서 미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨가 나타났습니다. eGFR이 60 mL/min/1.73 m
2미만인 환자는 시험에 참여하지 않았으며, 시험에서 eGFR이 60 mL/min/1.73 m
2미만이 된 환자는 없었습니다. 평균 연령은 14.3세였으며, 47%가 15세 미만이었고, 68%가 여성이었습니다. 약 42%가 아시아인, 42%가 백인, 11%가 흑인 또는 아프리카계 미국인, 5%가 아메리카 원주민/알래스카 원주민이었으며, 36%가 히스패닉 또는 라틴계였습니다. 평균 BMI는 30.8 kg/m
2(범위 18–57 kg/m
2)였고, 평균 BMI Z 점수는 1.84였습니다.
26주차에 카나글리플로진 치료는 위약과 비교하여 기준치 대비 HbA
1C에서 통계적으로 유의미한 개선을 보였습니다(
표 20 참조).
| 유효성 지표 | 위약 (N=87) |
INVOKANA (N=84) |
|---|---|---|
|
||
| HbA1C(%) | ||
| 기준값 (평균) | 8.3 | 7.8 |
| 기준값과의 변화 | 0.34 | -0.38 |
| 플라시보와의 차이 95% CI | -0.73 (-1.26, -0.19) | |
| FPG (mg/dL) | ||
| 기준값 (평균) | 156.5 | 154.8 |
| 기준값과의 변화 | 17.29 | -8.22 |
| 플라시보와의 차이 95% CI | -25.51 (-49.55, -1.47) | |
CANVAS 및 CANVAS-R 시험은 유사한 포함 및 제외 기준을 가진 다기관, 다국가, 무작위, 이중맹검 병행군 시험이었습니다. CANVAS 및 CANVAS-R 시험 모두에 등록할 자격이 있는 환자는 다음과 같습니다. 30세 이상이고 확립된 안정적인 심혈관, 뇌혈관, 말초 동맥 질환이 있는 경우(등록된 인구의 66%) 또는 50세 이상이고 심혈관 질환에 대한 다른 2가지 이상의 특정 위험 요인이 있는 경우(등록된 인구의 34%).
CANVAS 및 CANVAS-R 시험의 통합 분석은 표준 치료법과 함께 사용되고 당뇨병 및 죽상동맥경화성 심혈관 질환에 대한 표준 치료와 병용될 때 카나글리플로진과 위약 간의 주요 심혈관계 사건(MACE) 위험을 비교했습니다. 일차 평가변수인 MACE는 심혈관 사망, 치명적이지 않은 심근 경색 및 치명적이지 않은 뇌졸중을 포함하는 3부분 복합 결과의 첫 번째 발생 시점이었습니다.
CANVAS에서는 환자를 카나글리플로진 100mg, 카나글리플로진 300mg 또는 대조 위약에 1:1:1로 무작위 배정했습니다. CANVAS-R에서는 환자를 카나글리플로진 100mg 또는 대조 위약에 1:1로 무작위 배정했으며, 13주 후 연구자의 재량에 따라(내약성 및 혈당 요구량에 따라) 300mg으로 증량할 수 있었습니다. 연구자의 재량에 따라 동반되는 항당뇨병 및 죽상동맥경화 치료법을 조정하여 참가자들이 이러한 질병에 대한 표준 치료를 받도록 할 수 있었습니다.
총 10,134명의 성인 환자(CANVAS 4,327명, CANVAS-R 5,807명; 위약에 무작위 배정된 총 4,344명, 카나글리플로진에 무작위 배정된 총 5,790명)가 평균 노출 기간 149주(CANVAS 223주[4.3년], CANVAS-R 94주[1.8년]) 동안 치료를 받았습니다.
.시험 대상 인구의 약 78%는 백인, 13%는 아시아인, 3%는 흑인 또는 아프리카계 미국인이었습니다. 평균 연령은 63세였으며 약 64%가 남성이었습니다.
기준선에서 평균 HbA
1C는 8.2%였고 당뇨병의 평균 지속 기간은 13.5년이었으며 환자의 70%가 10년 이상 당뇨병을 앓았습니다. 약 31%, 21%, 17%가 각각 신경병증, 망막병증, 신병증의 과거력을 보고했으며 평균 eGFR은 76 mL/min/1.73 m
2였습니다. 기준선에서 환자는 메트포르민 HCl(77%), 인슐린(50%), 설폰요소제(43%)를 포함한 1가지(19%) 이상(80%)의 항당뇨병 약물로 치료를 받았습니다.
기준선에서 평균 수축기 혈압은 137mmHg, 평균 이완기 혈압은 78mmHg, 평균 LDL은 89mg/dL, 평균 HDL은 46mg/dL, 평균 요 알부민-크레아티닌 비율(UACR)은 115mg/g였습니다. 기준선에서 환자의 약 80%는 레닌-안지오텐신계 억제제, 53%는 베타 차단제, 13%는 루프 이뇨제, 36%는 비루프 이뇨제, 75%는 스타틴, 74%는 항혈소판제(대부분 아스피린)로 치료를 받았습니다. 시험 기간 동안 연구자는 혈당, 지질 및 혈압에 대한 지역 표준 치료 목표를 달성하기 위해 항당뇨병 및 심혈관 치료법을 수정할 수 있었습니다. 시험 기간 동안 위약보다 카나글리플로진을 투여받은 환자에서 항혈전제(5.2% 대 4.2%)와 스타틴(5.8% 대 4.8%)을 시작한 비율이 더 높았습니다.
일차 분석에는 계층화된 Cox 비례 위험 모형을 사용하여 MACE의 위험 비에 대한 사전에 지정된 위험 한계인 1.3에 대한 비열등성을 검정했습니다.
CANVAS 및 CANVAS-R 시험의 통합 분석에서 카나글리플로진은 MACE의 첫 번째 발생 위험을 감소시켰습니다. 첫 번째 MACE 발생 시점에 대한 추정 위험 비(95% CI)는 0.86(0.75, 0.97)이었습니다. 표 21을 참조하십시오. 시험 전반에 걸쳐 환자의 99.6%에 대해 생존 상태를 확인했습니다. MACE의 첫 번째 발생 시점을 나타내는 Kaplan-Meier 곡선은 그림 3에 나와 있습니다.
| 위약 N=4,347(%) |
카나글리플로진 N=5,795 (%) |
위험 비 (95% C.I.) |
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|---|---|---|---|
| 심혈관 사망, 치명적이지 않은 심근 경색, 치명적이지 않은 뇌졸중의 복합 (첫 번째 발생 시점) |
426 (10.4) | 585 (9.2) | 0.86 (0.75, 0.97) |
| 치명적이지 않은 심근 경색 | 159 (3.9) | 215 (3.4) | 0.85 (0.69, 1.05) |
| 치명적이지 않은 뇌졸중 | 116 (2.8) | 158 (2.5) | 0.90 (0.71, 1.15) |
| 심혈관계 사망 | 185 (4.6) | 268 (4.1) | 0.87 (0.72, 1.06) |
그림 3: 2형 당뇨병 성인에서 MACE 최초 발생까지의 시간
Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation Trial (CREDENCE)은 2형 당뇨병, eGFR ≥ 30~< 90 mL/min/1.73 m
2 및 알부민뇨 (소변 알부민/크레아티닌 > 300~≤ 5,000 mg/g)가 있는 성인 환자를 대상으로, 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEi) 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)의 최대 내약 용량의 표시된 일일 용량을 포함한 표준 치료를 받는 환자에서 카나글리플로진과 위약을 비교한 다국가적, 무작위, 이중맹검, 위약 대조 시험이었습니다.
CREDENCE의 주요 목표는 말기 신장 질환(ESKD), 혈청 크레아티닌의 2배 증가 및 신장 또는 심혈관 사망의 복합 종점 감소에 있어 위약에 대한 카나글리플로진의 효능을 평가하는 것이었습니다.
환자들은 카나글리플로진 100mg (N=2,202) 또는 위약 (N=2,199)을 투여받도록 무작위 배정되었으며, 투여는 투석 또는 신장 이식 시작까지 계속되었습니다.
4,401명의 무작위 배정된 피험자에 대한 중앙 추적 관찰 기간은 137주였습니다. 99.9%의 피험자에 대해 생존 상태를 확인했습니다.
인구는 백인 67%, 아시아인 20%, 흑인 또는 아프리카계 미국인 5%였으며, 32%는 히스패닉 또는 라틴계 민족이었습니다. 평균 연령은 63세였으며 66%가 남성이었습니다.
무작위 배정 시, 평균 HbA
1C는 8.3%였고, 중앙값 소변 알부민/크레아티닌은 927 mg/g였으며, 평균 eGFR은 56.2 mL/min/1.73 m
2였습니다. 50%는 이전에 심혈관 질환을 앓았고, 15%는 심부전 병력이 있었습니다. 기준 시점에 사용된 가장 빈번한 항당뇨병제(AHA)는 인슐린(66%), 비구아나이드(58%) 및 설폰요소제(29%)였습니다. 거의 모든 피험자(99.9%)가 무작위 배정 시 ACEi 또는 ARB를 복용했고, 약 60%는 항혈전제(아스피린 포함)를 복용했으며, 69%는 스타틴을 복용했습니다.
CREDENCE 시험의 주요 복합 종점은 ESKD (eGFR < 15 mL/min/1.73 m
2, 만성 투석 또는 신장 이식 시작으로 정의됨), 혈청 크레아티닌의 2배 증가 및 신장 또는 심혈관 사망의 최초 발생까지의 시간이었습니다. 카나글리플로진 100mg은 시간 경과 분석에 기반한 주요 복합 종점의 위험을 유의하게 감소시켰습니다 [HR: 0.70; 95% CI: 0.59, 0.82; p<0.0001] (
그림 4 참조). 치료 효과는 표 22 및 그림 4에 표시된 바와 같이 ESKD로의 진행, 혈청 크레아티닌의 2배 증가 및 심혈관 사망 감소를 반영했습니다. 시험 중 신장 사망은 거의 없었습니다. 카나글리플로진 100mg은 또한 심부전으로 인한 입원 위험을 유의하게 감소시켰습니다 [HR: 0.61; 95% CI: 0.47~0.80; p<0.001].
| 위약 | 카나글리플로진 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 종점 | N=2,199 (%) | 사건 발생률 | N=2,202 (%) | 사건 발생률 | HR
† |
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| ITT 분석 집합(최초 발생까지의 시간) | |||||||
| 개별 구성 요소는 복합 결과의 분류를 나타내는 것이 아니라 시험 과정에서 사건을 경험한 피험자의 총 수를 나타냅니다. | |||||||
| 주요 복합 종점(ESKD, 혈청 크레아티닌의 2배 증가, 신장 사망 또는 심혈관 사망) | 340 (15.5) | 6.1 | 245 (11.1) | 4.3 | 0.70 (0.59, 0.82) |
||
| ESKD | 165 (7.5) | 2.9 | 116 (5.3) | 2.0 | 0.68 (0.54, 0.86) |
||
| 혈청 크레아티닌 수치 두 배 증가 | 188 (8.5) | 3.4 | 118 (5.4) | 2.1 | 0.60 (0.48, 0.76) |
| 신부전으로 인한 사망 | 5 (0.2) | 0.1 | 2 (0.1) | 0.0 | |
| 심혈관계 사망 | 140 (6.4) | 2.4 | 110 (5.0) | 1.9 | 0.78 (0.61, 1.00) |
| 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원 | 253 (11.5) | 4.5 | 179 (8.1) | 3.1 | 0.69 (0.57, 0.83) |
| 심혈관계 사망, 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중 | 269 (12.2) | 4.9 | 217 (9.9) | 3.9 | 0.80 (0.67, 0.95) |
| 비치명적 심근경색 | 87 (4.0) | 1.6 | 71 (3.2) | 1.3 | 0.81 (0.59, 1.10) |
| 비치명적 뇌졸중 | 66 (3.0) | 1.2 | 53 (2.4) | 0.9 | 0.80 (0.56, 1.15) |
| 심부전으로 인한 입원 | 141 (6.4) | 2.5 | 89 (4.0) | 1.6 | 0.61 (0.47, 0.80) |
| ESKD, 혈청 크레아티닌 수치 두 배 증가 또는 신부전으로 인한 사망 | 224 (10.2) | 4.0 | 153 (6.9) | 2.7 | 0.66 (0.53, 0.81) |
Kaplan-Meier 곡선(그림 4)은 ESKD, 혈청 크레아티닌 수치 두 배 증가, 신부전으로 인한 사망 또는 심혈관계 사망의 일차 복합 종점의 첫 발생까지의 시간을 보여줍니다. 곡선은 52주차부터 분리되기 시작하여 그 이후로 계속 발산됩니다.
그림 4: CREDENCE: 일차 복합 종점의 첫 발생까지의 시간
INVOKANA
®(canagliflozin) 정제는 아래에 나열된 용량 및 포장 단위로 제공됩니다.
100mg 정제는 한쪽 면에는 “CFZ”, 다른 면에는 “100”이 표시된 노란색의 캡슐 모양 필름 코팅 정제입니다.
| NDC 50458-140-30 | 30정 병입 |
| NDC 50458-140-90 | 90정 병입 |
| NDC 50458-140-50 | 500정 병입 |
300mg 정제는 한쪽 면에는 “CFZ”, 다른 면에는 “300”이 표시된 흰색의 캡슐 모양 필름 코팅 정제입니다.
| NDC 50458-141-30 | 30정 병입 |
| NDC 50458-141-90 | 90정 병입 |
| NDC 50458-141-50 | 500정 병입 |
저장 및 취급
어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오.
20 °C ~ 25 °C (68 °F ~ 77 °F)에 보관하십시오. 15 °C ~ 30 °C (59 °F ~ 86 °F)의 온도 편차는 허용됩니다.
[see USP Controlled Room Temperature].
FDA 승인 환자용 설명서(의약품 안내서)를 읽도록 환자에게 알려주십시오.
1형 당뇨병 환자 및 기타 케토산증 환자의 당뇨병성 케토산증
INVOKANA는 잠재적으로 치명적인 케토산증을 유발할 수 있으며, 2형 당뇨병 및 췌장 질환(예: 췌장염 병력 또는 췌장 수술)이 위험 요소임을 환자에게 알려주십시오.
모든 환자에게 케토산증의 유발 요인(예: 인슐린 용량 감소 또는 복용 누락, 감염, 칼로리 섭취 감소, 케토제닉 식단, 수술, 탈수 및 알코올 남용)과 증상(예: 메스꺼움, 구토, 복통, 피로 및 호흡 곤란)에 대해 교육하십시오. 케토산증이 있더라도 혈당이 정상일 수 있음을 환자에게 알려주십시오.
환자에게 케톤을 모니터링하도록 요청받을 수 있음을 알려주십시오. 케토산증 증상이 나타나면 INVOKANA 복용을 중단하고 즉시 의사의 진료를 받도록 지시하십시오.
[참조
하지 절단
INVOKANA는 절단 위험 증가와 관련이 있음을 환자에게 알려주십시오. 환자에게 정기적인 예방적 발 관리의 중요성에 대해 상담하십시오. 환자에게 다리나 발에 새로운 통증이나 압통, 궤양 또는 염증이 발생하면 즉시 의사의 진료를 받도록 지시하십시오.
[참조
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혈액량 감소
INVOKANA를 복용하면 증상이 있는 저혈압이 발생할 수 있으므로, 그러한 증상이 나타나면 의사에게 연락하도록 환자에게 알려주십시오.
[참조
. 탈수는 저혈압 위험을 증가시킬 수 있으므로 충분한 수분 섭취를 하도록 환자에게 알려주십시오.
인슐린 또는 인슐린 분비 촉진제와 병용 시 저혈당
INVOKANA를 인슐린 또는 인슐린 분비 촉진제와 함께 사용하면 저혈당이 보고되었음을 환자에게 알려주십시오. 환자 또는 보호자에게 저혈당의 징후와 증상에 대해 교육하십시오.
[참조
심각한 요로 감염
심각할 수 있는 요로 감염의 가능성에 대해 환자에게 알려주십시오. 요로 감염 증상에 대한 정보를 제공하십시오. 그러한 증상이 발생하면 의사의 진료를 받도록 환자에게 알려주십시오.
[참조
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회음부 괴사성 근막염(포르니에 괴저)
INVOKANA를 복용하면 회음부의 괴사성 감염(포르니에 괴저)이 발생할 수 있음을 환자에게 알려주십시오. 생식기 또는 생식기에서 항문까지의 부위에 통증이나 압통, 발적 또는 부기와 함께 100.4°F 이상의 발열이나 권태감이 나타나면 즉시 의사의 진료를 받도록 환자에게 상담하십시오.
[참조
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여성의 생식기 진균 감염(예: 외음 질염)
여성 환자에게 질염이 발생할 수 있음을 알리고 질염의 징후와 증상에 대한 정보를 제공하십시오. 치료 옵션과 의사의 진료를 받아야 하는 시기에 대해 알려주십시오.
[참조
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남성의 생식기 진균 감염(예: 포경염 또는 포피염)
남성 환자에게, 특히 포경수술을 받지 않은 남성과 과거 병력이 있는 환자에게 음경의 효모 감염(예: 포경염 또는 포피염)이 발생할 수 있음을 알려주십시오. 포경염과 포피염(음경 귀두 또는 포피의 발진 또는 발적)의 징후와 증상에 대한 정보를 제공하십시오. 치료 옵션과 의사의 진료를 받아야 하는 시기에 대해 알려주십시오.
[참조
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과민반응
INVOKANA를 복용하면 두드러기, 발진, 아나필락시스 및 안면부종과 같은 심각한 과민반응이 보고되었음을 환자에게 알려주십시오. 알레르기 반응을 시사하는 징후나 증상이 나타나면 즉시 보고하고 처방 의사와 상담할 때까지 약물 복용을 중단하도록 환자에게 알려주십시오.
[참조
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임신
임산부와 임신 가능성이 있는 여성에게 INVOKANA 치료로 인한 태아에 대한 잠재적 위험을 알려주십시오.
[참조
. 임신 가능성이 있는 여성에게 가능한 한 빨리 의사에게 임신 사실을 보고하도록 지시하십시오.
복용 누락
복용량을 놓친 경우, 다음 복용 시간이 거의 되지 않았다면 기억나는 대로 복용하도록 환자에게 알려주십시오. 다음 복용 시간이 거의 되었다면 놓친 복용량을 건너뛰고 다음 정기적으로 예정된 시간에 약을 복용하십시오. 환자에게 INVOKANA를 두 번 동시에 복용하지 않도록 알려주십시오.
활성 성분: 벨기에산 (활성 성분: 벨기에 제조)
제조:
Janssen Pharmaceuticals, Inc.
Titusville, NJ 08560, USA
Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation의 라이선스 제품
특허 정보: www.janssenpatents.com
© Johnson & Johnson and its affiliates 2013 – 2024
| 본 의약품 안내서는 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다. | 개정: 2024년 12월 | ||||||
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의약품 안내서 ®(인보카나)
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INVOKANA에 대해 가장 중요한 정보는 무엇입니까? INVOKANA는 다음과 같은 심각한 부작용을 유발할 수 있습니다.
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다리나 발에 새로운 통증이나 압통, 염증, 궤양 또는 감염이 있는 경우 즉시 의료 제공자에게 연락하십시오.의료 제공자는 이러한 징후나 증상이 있는 경우 INVOKANA 복용을 일시적으로 중단하기로 결정할 수 있습니다. 적절한 발 관리에 대해 의료 제공자와 상담하십시오. |
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매일 섭취해야 하는 수분량을 포함하여 탈수를 예방하기 위한 방법에 대해 의료 제공자와 상담하십시오. 예를 들어, 음식을 먹을 수 없거나 구토, 설사 또는 과도한 일광 노출로 인해 체액을 잃기 시작하는 경우, 음식이나 음료 섭취량을 줄이면 즉시 의료 제공자에게 연락하십시오. |
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질 또는 음경의 효모 감염 증상이 나타나면 의료 제공자와 상담하십시오. 의료 제공자는 일반의약품 항진균제 사용을 권장할 수 있습니다. 일반의약품 항진균제를 사용했는데 증상이 사라지지 않으면 즉시 의료 제공자와 상담하십시오. |
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INVOKANA란 무엇입니까?
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다음과 같은 경우 INVOKANA를 복용하지 마십시오.
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INVOKANA를 복용하기 전에 다음과 같은 경우를 포함하여 모든 의학적 상태에 대해 의료 제공자에게 알리십시오.
처방약과 일반의약품, 비타민 및 허브 보충제를 포함하여 복용하는 모든 약에 대해 의료 제공자에게 알리십시오. INVOKANA는 다른 약물의 작용 방식에 영향을 미칠 수 있으며, 다른 약물은 INVOKANA의 작용 방식에 영향을 미칠 수 있습니다. 복용하는 약을 알고 있어야 합니다. 약물 목록을 작성하여 새 약을 받을 때 의료 제공자와 약사에게 보여주십시오. |
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INVOKANA는 어떻게 복용해야 합니까?
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INVOKANA는 다음과 같은 심각한 부작용을 유발할 수 있습니다. “ INVOKANA에 대해 가장 중요한 정보는 무엇입니까?”
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INVOKANA의 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다.
이것들은 INVOKANA의 모든 가능한 부작용이 아닙니다. 부작용에 대한 의학적 조언은 의사에게 문의하십시오. FDA에 부작용을 보고할 수 있습니다(1-800-FDA-1088). Janssen Pharmaceuticals, Inc.에도 부작용을 보고할 수 있습니다(1-800-526-7736). |
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INVOKANA는 어떻게 보관해야 합니까?
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INVOKANA의 안전하고 효과적인 사용에 대한 일반 정보. 의약품은 때때로 의약품 안내서에 나열된 목적 이외의 목적으로 처방됩니다. 처방되지 않은 질환에 INVOKANA를 사용하지 마십시오. 동일한 증상이 있는 다른 사람에게 INVOKANA를 제공하지 마십시오. 해를 끼칠 수 있습니다. 약사 또는 의료 제공자에게 의료 전문가를 위해 작성된 INVOKANA에 대한 정보를 요청할 수 있습니다. |
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INVOKANA의 성분은 무엇입니까? 활성 성분: canagliflozin 비활성 성분: croscarmellose sodium (E468), hydroxypropyl cellulose (E463), lactose anhydrous, magnesium stearate (E572), and microcrystalline cellulose (E460[i]). 또한, 정제 코팅에는 iron oxide yellow (E172) (100mg 정제만 해당), macrogol/PEG3350 (E1521), polyvinyl alcohol (E1203) (부분 가수분해), talc (E553b), and titanium dioxide (E171)이 포함되어 있습니다. |
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벨기에에서 제조된 활성 성분. 제조사: Janssen Pharmaceuticals, Inc., Titusville, NJ 08560, USA. |
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NDC 50458-140-90
Invokana
®
(canagliflozin) tablets
100 mg
주의: 동봉된
약물 사용 설명서를 각 환자에게 제공하십시오.
처방전 의약품
90정
NDC 50458-141-90
Invokana
®
(canagliflozin) tablets
300 mg
주의: 동봉된 약물 사용 설명서를 각 환자에게 제공하십시오.
처방전 의약품
90정
