1차 진행성 RCC

2차 진행성 RCC

INLYTA를 단독 요법으로 사용하는 경우, 권장 시작 경구 용량은 1일 2회 5mg입니다. INLYTA 용량은 식사와 관계없이 약 12시간 간격으로 투여합니다.

중요한 투여 지침

환자에게 INLYTA를 물 한 잔과 함께 통째로 삼키도록 지시하십시오. 환자가 구토하거나 복용량을 놓친 경우, 추가 복용량을 복용해서는 안 됩니다. 환자에게 다음 예정된 복용량을 평소 시간에 복용하도록 지시하십시오.

강력한 CYP3A4/5 억제제

강력한 CYP3A4/5 억제제와의 병용은 피해야 합니다(예: 케토코나졸, 이트라코나졸, 클라리스로마이신, 아타자나비르, 인디나비르, 네파조돈, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 텔리쓰로마이신, 보리코나졸). CYP3A4/5 억제 잠재력이 없는 또는 최소한의 억제 잠재력을 가진 대체 병용 약물을 선택하는 것이 좋습니다. INLYTA 용량 조절은 강력한 CYP3A4/5 억제제를 투여받는 환자에서 연구되지 않았지만, 강력한 CYP3A4/5 억제제를 병용해야 하는 경우 INLYTA 용량을 약 절반으로 줄이는 것이 좋습니다. 이러한 용량 감소는 억제제가 없는 경우 관찰된 범위로 액시티닙의 혈장 농도 대 시간 곡선 아래 면적(AUC)을 조절할 것으로 예상됩니다. 이후 용량은 개별적인 안전성 및 내약성에 따라 증가 또는 감소시킬 수 있습니다. 강력한 억제제의 병용 투여를 중단하는 경우 INLYTA 용량은 강력한 CYP3A4/5 억제제 투여 시작 전에 사용된 용량으로 돌려야 합니다(억제제의 반감기 3~5회 후) [약물 상호 작용 (7.1) 및 임상 약리학 (12.3) 참조].

5.7 갑상선 기능 저하증

RCC 환자를 대상으로 INLYTA를 사용한 대조군 임상 연구에서, INLYTA를 투여받은 359명 중 69명(19%)에서 갑상선 기능 저하증이 보고되었고, 소라페닙을 투여받은 355명 중 29명(8%)에서 갑상선 기능 저하증이 보고되었습니다. INLYTA를 투여받은 359명 중 4명(1%)에서 갑상선 기능 항진증이 보고되었고, 소라페닙을 투여받은 355명 중 4명(1%)에서 갑상선 기능 항진증이 보고되었습니다. 치료 전 갑상선 자극 호르몬(TSH)이 5 μU/mL 미만이었던 환자의 경우, INLYTA를 투여받은 245명 중 79명(32%)에서 TSH가 ≥10 μU/mL로 상승했고, 소라페닙을 투여받은 232명 중 25명(11%)에서 TSH가 ≥10 μU/mL로 상승했습니다 [부작용 (6.1) 참조].

INLYTA 치료를 시작하기 전과 치료 과정 전반에 걸쳐 갑상선 기능을 모니터링하십시오. 갑상선 기능 저하증과 갑상선 기능 항진증은 표준 의료 관행에 따라 치료하여 유갑상선 상태를 유지하십시오.

5.8 손상된 상처 치유

혈관 내피 성장 인자(VEGF) 신호 경로를 억제하는 약물을 투여받은 환자의 경우 손상된 상처 치유가 발생할 수 있습니다. 따라서 INLYTA는 상처 치유에 부정적인 영향을 미칠 가능성이 있습니다.

선택적 수술 전 최소 2일 동안 INLYTA를 중단하십시오. 주요 수술 후 최소 2주 동안, 그리고 적절한 상처 치유가 이루어질 때까지 투여하지 마십시오. 손상된 상처 치유의 심각성과 지속 시간에 따라 INLYTA를 감량하여 재투여하거나 중단하십시오. 상처 치유 합병증이 해결된 후 INLYTA를 재투여하는 안전성은 확립되지 않았습니다 [투여량 및 투여 방법 (2.2) 참조].

5.9 가역적 후방 백질뇌병증 증후군

RCC 환자를 대상으로 INLYTA를 사용한 대조군 임상 연구에서, INLYTA를 투여받은 359명 중 1명(<1%)에서 가역적 후방 백질뇌병증 증후군(RPLS)이 보고되었고, 소라페닙을 투여받은 환자 중에서는 보고되지 않았습니다 [부작용 (6.1) 참조]. INLYTA를 사용한 다른 임상 시험에서 RPLS가 추가로 2건 보고되었습니다.

RPLS는 두통, 발작, 졸음, 혼돈, 실명 및 기타 시각 및 신경 장애가 나타날 수 있는 신경 질환입니다. 경증에서 중증의 고혈압이 나타날 수 있습니다. RPLS 진단을 확인하려면 자기 공명 영상이 필요합니다. RPLS가 발생한 환자에게는 INLYTA를 영구적으로 중단하십시오. 이전에 RPLS를 경험한 환자에게 INLYTA 치료를 재개하는 안전성은 알려져 있지 않습니다 [투여량 및 투여 방법 (2.2) 참조].

5.10 단백뇨

RCC 환자를 대상으로 INLYTA를 사용한 대조군 임상 연구에서, INLYTA를 투여받은 359명 중 39명(11%)에서 단백뇨가 보고되었고, 소라페닙을 투여받은 355명 중 26명(7%)에서 단백뇨가 보고되었습니다. INLYTA를 투여받은 359명 중 11명(3%)에서 3등급 단백뇨가 보고되었고, 소라페닙을 투여받은 355명 중 6명(2%)에서 3등급 단백뇨가 보고되었습니다 [부작용 (6.1) 참조].

INLYTA 치료를 시작하기 전과 치료 과정 전반에 걸쳐 단백뇨를 모니터링하는 것이 좋습니다. 중등도에서 중증의 단백뇨가 발생한 환자의 경우 INLYTA를 중단한 후 감량하여 투여하십시오 [투여량 및 투여 방법 (2.2) 참조].

5.11 간 독성

5.12 간 기능 저하 환자에서의 사용

중등도 간 기능 저하(Child-Pugh B등급) 환자에서 아키티닙의 전신 노출은 정상 간 기능 환자에 비해 높았습니다. INLYTA를 중등도 간 기능 저하(Child-Pugh B등급) 환자에게 투여할 때는 용량 감소를 권장합니다. INLYTA는 중증 간 기능 저하(Child-Pugh C등급) 환자에서 연구되지 않았습니다. [용법 및 용량(2.2), 특정 집단에서의 사용(8.6), 임상 약리(12.3) 참조].

5.13 중대한 심혈관계 사건(MACE)

아벨루맙과 병용 투여한 INLYTA는 심각하고 치명적인 심혈관계 사건을 유발할 수 있습니다. 기저 및 주기적인 좌심실 박출 분율 평가를 고려하십시오. 심혈관계 사건의 징후 및 증상을 모니터링하십시오. 고혈압, 당뇨병 또는 이상지질혈증과 같은 심혈관계 위험 요인의 관리를 최적화하십시오. 3~4등급 심혈관계 사건의 경우 INLYTA와 아벨루맙을 영구적으로 중단하십시오.

무작위 대조 시험인 JAVELIN Renal 101에서 INLYTA와 아벨루맙 병용 투여를 받은 진행성 RCC 환자의 7%에서 MACE가 발생한 반면, 수니티닙을 투여받은 환자의 경우 3.4%였습니다. 이러한 사건에는 심장 사건으로 인한 사망(1.4%), 3~4등급 심근 경색(2.8%) 및 3~4등급 울혈성 심부전(1.8%)이 포함되었습니다. MACE 발생까지의 중앙값은 4.2개월(범위: 2일~24.5개월)이었습니다.

5.14 태아 독성

작용 기전 및 동물 연구 결과를 바탕으로 INLYTA는 임산부에게 투여하면 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 약물 관련 위험을 알려주는 인간 데이터는 없습니다. 마우스에서의 발달 독성 연구에서 아키티닙은 권장 임상 용량에서 인간 노출보다 낮은 모체 노출에서 기형 유발, 배아 독성 및 태아 독성을 나타냈습니다. 임신 가능성이 있는 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알리고 INLYTA 치료 중 및 마지막 투여 후 1주일 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언하십시오. 임신 가능성이 있는 여성 파트너가 있는 남성에게 INLYTA 치료 중 및 마지막 투여 후 1주일 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언하십시오. [특정 집단에서의 사용(8.1, 8.3), 임상 약리(12.1) 참조].

INLYTA를 아벨루맙 또는 펨브롤리주맙과 병용하여 사용하는 경우, 임신 및 피임 정보에 대한 아벨루맙 또는 펨브롤리주맙의 전체 처방 정보를 참조하십시오.

6.1 임상시험 경험

임상시험은 매우 다양한 조건에서 수행되기 때문에, 특정 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률을 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며 임상 실무에서 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.

INLYTA의 안전성은 진행성 RCC 환자의 1차 치료제로서 JAVELIN Renal 101에서 아벨루맙과 병용하여, KEYNOTE-426에서 펨브롤리주맙과 병용하여 평가되었습니다. [임상 연구 (14.1) 참조] 설명된 데이터 [이상반응 (6.1) 참조]는 434명의 환자에서 아벨루맙과 병용 투여하고 429명의 환자에서 펨브롤리주맙과 병용 투여한 INLYTA에 대한 노출을 반영합니다. [임상 연구 (14.1) 참조].

INLYTA의 안전성은 2차 단독 요법 연구에서 715명의 환자(진행성 RCC 환자 537명 포함)를 대상으로 평가되었습니다. 설명된 데이터 [이상반응 (6.1) 참조]는 소라페닙 대비 무작위 임상 연구에 참여한 진행성 RCC 환자 359명에서 INLYTA에 대한 노출을 반영합니다. [임상 연구 (14.2) 참조].

6.2 시판 후 경험

INLYTA의 시판 후 사용 중 다음과 같은 이상 반응이 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에 항상 빈도를 확실하게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립할 수 있는 것은 아닙니다.

혈관 질환: 동맥(대동맥 포함), 동맥류, 박리 및 파열.

7.1 CYP3A4/5 억제제

CYP3A4/5의 강력한 억제제인 케토코나졸을 함께 투여하면 건강한 자원봉사자에서 액시티닙의 혈장 노출이 증가했습니다. INLYTA를 강력한 CYP3A4/5 억제제와 함께 투여하는 것은 피해야 합니다. 자몽 또는 자몽 주스는 액시티닙 혈장 농도를 증가시킬 수도 있으므로 피해야 합니다. CYP3A4/5 억제 가능성이 없거나 최소한인 동반 약물을 선택하는 것이 좋습니다. 강력한 CYP3A4/5 억제제를 함께 투여해야 하는 경우 INLYTA 용량을 줄여야 합니다 [용법 및 용량 (2.2) 및 임상 약리 (12.3) 참조].

7.2 CYP3A4/5 유도제

CYP3A4/5의 강력한 유도제인 리팜핀을 함께 투여하면 건강한 자원봉사자에서 액시티닙의 혈장 노출이 감소했습니다. INLYTA를 강력한 CYP3A4/5 유도제(예: 리팜핀, 덱사메타손, 페니토인, 카르바마제핀, 리파부틴, 리파펜틴, 페노바르비탈 및 세인트 존스 워트)와 함께 투여하는 것은 피해야 합니다. CYP3A4/5 유도 가능성이 없거나 최소한인 동반 약물을 선택하는 것이 좋습니다 [용법 및 용량 (2.2), 임상 약리 (12.3) 참조]. 중등도 CYP3A4/5 유도제(예: 보센탄, 에파비렌즈, 에트라비린, 모다피닐 및 나프실린)는 액시티닙의 혈장 노출을 감소시킬 수도 있으므로 가능하면 피해야 합니다.

8.1 임신

8.2 수유

8.3 가임기 여성 및 남성

동물 연구 결과에 따라 INLYTA는 임산부에게 투여 시 태아에게 위해를 가할 수 있습니다 [ 특정 모집단에서의 사용(8.1) 참조]. INLYTA를 아벨루맙 또는 펨브롤리주맙과 병용 투여하는 경우 피임 관련 정보는 아벨루맙 또는 펨브롤리주맙의 전체 처방 정보를 참조하십시오.

8.4 소아에서의 사용

소아 환자에서 INLYTA의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다.

INLYTA의 안전성 및 유효성은 두 가지 공개 라벨 연구에서 평가되었지만 확립되지는 않았습니다. 재발성 또는 불응성 고형 종양이 있는 5세~17세 미만 소아 환자 17명을 대상으로 INLYTA를 단일 제제로 투여한 용량 발견 연구(ADVL1315, NCT02164838) 및 7세~17세 미만 소아 환자 7명을 대상으로 INLYTA를 단일 제제 또는 병용 투여한 무작위 연구(AREN1721, NCT03595124).

이러한 연구에서 소아 환자에게 INLYTA를 투여한 결과 새로운 안전성 신호는 관찰되지 않았습니다.

최대 내약 용량의 INLYTA를 투여받은 소아 환자의 노출은 이전에 승인된 권장 시작 용량을 투여받은 성인에서 관찰된 것보다 낮았습니다.

8.5 노인용

RCC 환자 치료를 위한 INLYTA의 대조 임상 연구에서 INLYTA로 치료받은 359명의 환자 중 123명(34%)이 65세 이상이었습니다. 일부 고령자에서 민감도가 더 높을 가능성을 배제할 수는 없지만 65세 이상 환자와 그보다 젊은 환자 간에 INLYTA의 안전성 및 유효성에서 전반적인 차이가 관찰되지 않았습니다.

JAVELIN Renal 101 임상시험에서 아벨루맙 10mg/kg과 병용하여 1일 2회 INLYTA 5mg을 투여받도록 무작위 배정된 434명의 환자 중 38%가 65세 이상이었고 8%가 75세 이상이었습니다. 65세 이상 환자와 그보다 젊은 환자 간에 안전성 또는 유효성의 전반적인 차이는 보고되지 않았습니다.

KEYNOTE-426 임상시험에서 펨브롤리주맙 200mg과 병용하여 1일 2회 INLYTA 5mg을 투여받도록 무작위 배정된 432명의 환자 중 40%가 65세 이상이었습니다. 65세 이상 환자와 그보다 젊은 환자 간에 안전성 또는 유효성의 전반적인 차이는 보고되지 않았습니다.

고령 환자의 경우 용량 조절이 필요하지 않습니다 [용량 및 투여(2.2), 임상 약리학(12.3) 참조].

8.6 간 장애

전담 간 장애 임상시험에서 단일 용량의 INLYTA 투여 후 전신 노출은 정상 간 기능을 가진 피험자와 비교하여 기준 간경변증 Child-Pugh 등급 A(경증) 피험자에서 유사했으며 기준 간경변증 Child-Pugh 등급 B(중등도) 피험자에서 더 높았습니다.

경증의 간 장애(Child-Pugh 등급 A)가 있는 환자에게 INLYTA를 투여할 때 시작 용량을 조절할 필요가 없습니다. 중등도의 간 장애(Child-Pugh 등급 B)가 있는 환자에게 INLYTA를 투여할 때는 시작 용량을 줄이는 것이 좋습니다 [용량 및 투여(2.2), 경고 및 주의사항(5.12), 임상 약리학(12.3) 참조].

중증의 간 장애(Child-Pugh 등급 C)가 있는 환자에서는 INLYTA가 연구되지 않았습니다.

8.7 신 장애

axitinib에 대한 전담 신 장애 임상시험은 수행되지 않았습니다. 모집단 약동학 분석에 따르면 경증에서 중증의 신 장애(15mL/min ≤ 크레아티닌 청소율[CLcr] <89mL/min)가 있는 환자에서 axitinib 청소율의 유의미한 차이가 관찰되지 않았습니다 [임상 약리학(12.3) 참조]. 경증에서 중증의 신 장애가 있는 환자의 경우 시작 용량을 조절할 필요가 없습니다. 말기 신장 질환(CLcr <15mL/min) 환자에게는 주의해서 사용해야 합니다.

12.1 작용 기전

악시티닙은 치료적 혈장 농도에서 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR)-1, VEGFR-2 및 VEGFR-3를 포함한 수용체 티로신 키나아제를 억제하는 것으로 나타났습니다. 이러한 수용체는 병적 혈관 신생, 종양 성장 및 암 진행에 관여합니다. VEGF 매개 내피 세포 증식 및 생존은 in vitro 및 마우스 모델에서 악시티닙에 의해 억제되었습니다. 악시티닙은 종양 이종 이식 마우스 모델에서 종양 성장과 VEGFR-2의 인산화를 억제하는 것으로 나타났습니다.

12.2 약력학

케토코나졸 400mg의 유무에 따른 INLYTA(5mg) 단일 경구 투여량의 QTc 간격에 대한 효과는 35명의 건강한 피험자를 대상으로 한 무작위, 단일 맹검, 2방향 교차 연구에서 평가되었습니다. 투여 후 3시간까지 위약에 비해 평균 QTc 간격의 큰 변화(즉, >20ms)는 발견되지 않았습니다. 그러나 평균 QTc 간격의 작은 증가(즉, <10ms)는 배제할 수 없습니다.

12.3 약동학

모집단 약동학 분석은 건강한 피험자와 암 환자를 대상으로 한 17건의 임상 시험에서 수집된 데이터를 풀링했습니다. 1차 흡수 및 지연 시간이 있는 2구획 배포 모델은 악시티닙 농도-시간 프로필을 적절히 설명합니다.

약물 상호 작용

다른 약물의 INLYTA에 대한 영향

악시티닙은 주로 CYP3A4/5에 의해 간에서 대사됩니다. 또한 악시티닙의 수용성은 pH 의존적이며, pH가 높을수록 용해도가 낮아집니다. 강력한 CYP3A4/5 억제제, 강력한 CYP3A4/5 유도제 및 제산제의 악시티닙 약동학에 대한 영향은 그림 1에 제시되어 있습니다 [투여 방법 및 용량 (2.2) 및 약물 상호 작용 (7.1, 7.2) 참조].

그림 1. 공동 투여된 약물 및 간 기능 저하의 악시티닙 약동학에 대한 영향

INLYTA의 다른 약물에 대한 영향

in vitro 연구에 따르면 악시티닙은 CYP1A2 및 CYP2C8을 억제할 가능성이 있습니다. 그러나 악시티닙을 CYP2C8 기질인 파클리탁셀과 함께 투여해도 환자의 파클리탁셀 혈장 농도는 증가하지 않았습니다.

in vitro 연구에 따르면 악시티닙은 치료적 혈장 농도에서 CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 또는 UGT1A1을 억제하지 않습니다. 인간 간세포에서 수행된 in vitro 연구에 따르면 악시티닙은 CYP1A1, CYP1A2 또는 CYP3A4/5를 유도하지 않습니다.

악시티닙은 in vitro에서 유출 수송체 P-glycoprotein(P-gp)의 억제제입니다. 그러나 INLYTA는 치료적 혈장 농도에서 P-gp를 억제하지 않을 것으로 예상됩니다.

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 저해

악시티닙으로 발암성 연구는 수행되지 않았습니다.

악시티닙은 시험관 내 세균 역돌연변이(Ames) 검사에서 돌연변이 유발성이 없었고, 시험관 내 인간 림프구 염색체 이상 검사에서 염색체 이상 유발성이 없었습니다. 악시티닙은 시험관 내 마우스 골수 미세핵 검사에서 유전독성을 나타냈습니다.

INLYTA는 인간의 생식 기능과 생식 능력을 저해할 가능성이 있습니다. 반복 투여 독성 연구에서, 수컷 생식 기관에서 고환/부고환(기관 무게 감소, 위축 또는 퇴행, 생식 세포 수 감소, 저정자증 또는 비정상적인 정자 형태, 정자 밀도 및 수 감소)에서 마우스에서 경구로 하루 2회 ≥15 mg/kg/투여량(권장 시작 용량에서 환자의 전신 노출(AUC)의 약 7배) 및 개에서 경구로 하루 2회 ≥1.5 mg/kg/투여량(권장 시작 용량에서 환자의 AUC의 약 0.1배)에서 관찰되었습니다. 마우스와 개에서 암컷 생식 기관에서 관찰된 결과에는 지연된 성적 성숙, 황체 감소 또는 부재, 자궁 무게 감소 및 자궁 위축이 ≥5 mg/kg/투여량(각각 마우스와 개에서 권장 시작 용량에서 환자의 AUC의 약 1.5배 또는 0.3배)에서 나타났습니다.

마우스에서의 생식 연구에서, 악시티닙은 최소 70일 동안 투여 후(권장 시작 용량에서 환자의 AUC의 약 57배) 최대 50 mg/kg/투여량까지 경구로 하루 2회 수컷에 투여했을 때 교미 또는 생식률에 영향을 미치지 않았습니다. 암컷 마우스에서, 악시티닙으로 최소 15일 동안 치료(권장 시작 용량에서 환자의 AUC의 약 10배) 후, 모든 시험 용량(≥15 mg/kg/투여량, 경구로 하루 2회)에서 생식률 감소 및 배아 생존율 감소가 관찰되었습니다.

14.1 First-Line Advanced RCC

INLYTA 병용 아벨루맙

INLYTA와 아벨루맙 병용요법의 효능 및 안전성은 JAVELIN Renal 101 임상시험(NCT02684006)에서 입증되었습니다. 이 임상시험은 종양 PD-L1 발현과 관계없이 치료받지 않은 진행성 RCC 환자 886명[치료의향(ITT) 모집단]을 대상으로 INLYTA와 아벨루맙 병용요법을 평가한 무작위 배정, 다기관, 공개형 연구였습니다. 자가면역 질환이 있거나 전신 면역억제가 필요한 환자는 제외되었습니다.

무작위 배정은 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태(PS) (0 vs. 1) 및 지역(미국 vs. 캐나다/서유럽 vs. 기타 지역)에 따라 층화되었습니다. 환자는 다음 치료군 중 하나에 1:1로 무작위 배정되었습니다.

•

INLYTA 5mg을 1일 2회 경구 투여하고 아벨루맙 10mg/kg을 2주마다 정맥 주입했습니다(N=442). 2주 연속 2등급 이상의 INLYTA 관련 이상반응 없이 INLYTA 5mg을 1일 2회 용량으로 투여받은 환자는 7mg으로 증량한 후 1일 2회 10mg까지 증량할 수 있었습니다. 독성을 관리하기 위해 INLYTA 투여를 중단하거나 1일 2회 3mg으로 감량한 후 1일 2회 2mg까지 감량할 수 있었습니다.

•

수니티닙 50mg을 1일 1회 4주 동안 경구 투여하고 2주 동안 휴약하는 주기를 방사선학적 또는 임상적 진행이 나타나거나 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 반복했습니다(N=444).

BICR(Blinded Independent Central Review) 평가에서 RECIST v1.1으로 정의된 질병 진행이 나타나거나 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 INLYTA 및 아벨루맙 치료를 계속했습니다. 환자가 임상적으로 안정적이고 임상시험자가 임상적 이점을 얻고 있다고 판단한 경우 RECIST로 정의된 질병 진행 이후에도 INLYTA 및 아벨루맙 투여가 허용되었습니다. 종양 상태는 기준 시점, 무작위 배정 후 6주 후, 그 이후에는 무작위 배정 후 18개월까지 6주마다, 그 이후에는 BICR에 의해 문서화되어 확인된 질병 진행이 나타날 때까지 12주마다 평가했습니다.

기준 특성은 중앙값 연령 61세(범위: 27~88세), 65세 이상 환자 38%, 남성 75%, 백인 75%, ECOG PS 0(63%) 또는 1(37%)이었습니다. IMDC(International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database) 위험군별 환자 분포는 양호 21%, 중간 62%, 불량 16%였습니다.

주요 효능 결과 측정값은 BICR에서 RECIST v1.1을 사용하여 평가한 무진행 생존 기간(PFS)과 임상시험 분석을 사용하여 PD-L1 양성 종양[PD-L1 발현 수준 ≥1%]이 있는 환자의 전체 생존 기간(OS)이었습니다. PFS는 PD-L1 양성 종양이 있는 환자에서 통계적으로 유의미했기 때문에[HR 0.61(95% CI: 0.48, 0.79)] ITT 모집단에서 검사했으며 ITT 모집단에서 PFS의 통계적으로 유의미한 개선도 입증되었습니다.

전체 생존 기간에 대한 중앙값 추적 관찰 기간이 19개월이었으므로 전체 생존 기간 데이터는 ITT 모집단에서 사망률 27%로 아직 성숙하지 않았습니다.

효능 결과는 표 10과 그림 2에 나와 있습니다.

표 10: JAVELIN Renal 101 임상시험의 효능 결과 – ITT

효능 종료점(BICR 평가 기준)	INLYTA + 아벨루맙 (N=422)	수니티닙 (N=444)
BICR: 맹검 독립적 중앙 평가(Blinded Independent Central Review), CI: 신뢰 구간, NE: 추정 불가능
* 층화 로그 순위 검정에 근거한 p-값.
무진행 생존 기간(PFS)
이상반응 발생(%)	180 (41)	216 (49)
중앙값(개월)(95% CI)	13.8 (11.1, NE)	8.4 (6.9, 11.1)
위험 비(95% CI)	0.69 (0.56, 0.84)
양측 p-값*	0.0002
확인된 객관적 반응률(ORR)
객관적 반응률 n (%)	227 (51.4)	114 (25.7)
(95% CI)	(46.6, 56.1)	(21.7, 30.0)
완전 반응(CR) n (%)	15 (3.4)	8 (1.8)
부분 반응(PR) n (%)	212 (48)	106 (24)

그림 2. BICR 평가 기반 PFS에 대한 K-M 추정 – ITT

INLYTA와 펨브롤리주맙 병용

INLYTA와 펨브롤리주맙 병용의 효능은 진행성 RCC에 대한 전신 치료를 받지 않은 861명의 환자를 대상으로 실시된 무작위 배정, 다기관, 공개 표지 시험인 KEYNOTE-426(NCT02853331)에서 조사되었습니다. 환자는 PD-L1 종양 발현 상태에 관계없이 등록되었습니다. 지난 2년 동안 전신 면역 억제가 필요한 활성 자가 면역 질환이 있는 환자는 제외되었습니다. 무작위 배정은 국제 전이성 RCC 데이터베이스 컨소시엄(IMDC) 위험 범주(유리한, 중간, 불리한) 및 지리적 지역(북미, 서유럽, “그 외 지역”)에 따라 계층화되었습니다.

환자는 다음 치료군 중 하나에 무작위 배정(1:1)되었습니다.

•

INLYTA 5mg을 1일 2회 경구 투여하여 펨브롤리주맙 200mg을 3주마다 정맥 주사하여 최대 24개월 동안 병용 투여합니다. INLYTA 5mg을 1일 2회 2회 연속 사이클(6주) 동안 내약성이 있는 환자는 7mg으로 증량한 다음 10mg으로 증량할 수 있습니다. 독성을 관리하기 위해 INLYTA를 중단하거나 1일 2회 3mg으로 감량한 다음 1일 2회 2mg으로 감량할 수 있습니다.

•

수니티닙 50mg을 1일 1회 경구 투여하여 4주 동안 투여하고 2주 동안 휴약합니다.

INLYTA와 펨브롤리주맙 치료는 RECIST v1.1 정의에 따른 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 계속되었습니다. 환자가 임상적으로 안정적이고 연구자에 의해 임상적 이익을 얻고 있다고 판단되는 경우 RECIST 정의에 따른 질병 진행 후에도 INLYTA와 펨브롤리주맙 투여가 허용되었습니다. 종양 상태 평가는 기준선, 무작위 배정 후 12주, 그 후 54주까지 6주마다, 그 후 12주마다 수행되었습니다.

연구 대상자 특징은 다음과 같습니다. 중간 연령 62세(범위: 26~90세); 38%가 65세 이상; 73%가 남성; 79%가 백인, 16%가 아시아인; 기준선 KPS가 각각 70~80 및 90~100인 환자는 20% 및 80%; IMDC 위험 범주별 환자 분포는 유리한 31%, 중간 56%, 불리한 13%.

주요 효능 결과 측정 항목은 RECIST v1.1에 따라 BICR에 의해 평가된 OS 및 PFS였으며, 최대 10개의 표적 병변과 기관당 최대 5개의 표적 병변을 따르도록 수정되었습니다. 추가 효능 결과 측정 항목에는 BICR에 의해 평가된 ORR이 포함되었습니다. INLYTA와 펨브롤리주맙 병용 투여군에서 수니티닙 투여군에 비해 OS가 통계적으로 유의하게 개선됨이 첫 번째 사전 지정된 중간 분석에서 입증되었습니다. 이 시험은 PFS 및 ORR에서도 통계적으로 유의한 개선을 보여주었습니다.

사전 지정된 최종 분석을 위한 계획된 사망자 수를 기준으로 418명의 사망자가 관찰되었을 때 OS 분석이 업데이트되었습니다. 표 11과 그림 3은 KEYNOTE-426의 효능 결과를 요약합니다.

표 11: KEYNOTE-426의 효능 결과

종료점	INLYTA 및 펨브롤리주맙 N=432	수니티닙 N=429
CI: 신뢰 구간; NR: 도달하지 않음; ORR: 객관적 반응률; OS: 전체 생존율; PFS: 무진행 생존율.
* 계층화된 Cox 비례 위험 모델 기반 † 계층화된 로그 랭크 검정 기반 ‡ p-값(단측)은 이 중간 분석(최종 분석을 위한 계획된 이벤트 수의 39%)에 대한 할당된 알파 0.0001과 비교됩니다. § p-값(단측)은 이 중간 분석(최종 분석을 위한 계획된 이벤트 수의 81%)에 대한 할당된 알파 0.0013과 비교됩니다. ¶ IMDC 위험 그룹 및 지리적 지역에 따라 계층화된 Miettinen 및 Nurminen 방법 기반
OS
이벤트가 발생한 환자 수(%)	59 (14%)	97 (23%)
월 단위 중간값(95% CI)	NR (NR, NR)	NR (NR, NR)
위험 비율* (95% CI)	0.53 (0.38, 0.74)
p-값 †	<0.0001 ‡
12개월 OS 비율	90% (86, 92)	78% (74, 82)
Updated OS
Number of patients with event (%)	193 (45%)	225 (52%)
Median in months (95% CI)	45.7 (43.6, NR)	40.1 (34.3, 44.2)
Hazard ratio* (95% CI)	0.73 (0.60, 0.88)
PFS
Number of patients with event (%)	183 (42%)	213 (50%)
Median in months (95% CI)	15.1 (12.6, 17.7)	11.0 (8.7, 12.5)
Hazard ratio* (95% CI)	0.69 (0.56, 0.84)
p-Value †	0.0001§
ORR
Overall confirmed response rate (95% CI)	59% (54, 64)	36% (31, 40)
Complete response rate	6%	2%
Partial response rate	53%	34%
p-Value¶	<0.0001

그림 3. KEYNOTE-426에서 전체 생존율에 대한 Kaplan-Meier 곡선

탐색적 분석에서 IMDC 유리, 중간, 중간/불량 및 불량 위험군 환자의 OS에 대한 업데이트된 분석은 각각 1.17(95% CI: 0.76, 1.80), 0.67(95% CI: 0.52, 0.86), 0.64(95% CI: 0.52, 0.80) 및 0.51(95% CI: 0.32, 0.81)의 HR을 보였다.

14.2 2차 진행성 RCC

INLYTA의 안전성 및 유효성은 무작위 배정, 공개, 다기관 3상 연구에서 평가되었다. 수니티닙, 베바시주맙, 템시롤리무스 또는 사이토카인 함유 요법을 포함한 1차 전신 치료 후 질병이 진행된 진행성 RCC 환자(N=723)를 INLYTA(N=361) 또는 소라페닙(N=362)을 투여받도록 무작위 배정(1:1)하였다. 무진행 생존율(PFS)은 맹검 독립 중앙 검토 위원회에 의해 평가되었다. 다른 종점에는 객관적 반응률(ORR) 및 전체 생존율(OS)이 포함되었다.

이 연구에 등록된 환자 중 389명(54%)은 1차 수니티닙 기반 치료를 받았고, 251명(35%)은 1차 사이토카인 기반 치료(인터루킨-2 또는 인터페론-알파)를 받았고, 59명(8%)은 1차 베바시주맙 기반 치료를 받았고, 24명(3%)은 1차 템시롤리무스 기반 치료를 받았다. 기준 인구 통계학적 및 질병 특징은 나이(중앙값 61세), 성별(남성 72%), 인종(백인 75%, 아시아인 21%), 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태(0 55%, 1 45%) 및 조직학(99% 명확한 세포)과 관련하여 INLYTA 그룹과 소라페닙 그룹 간에 유사했다.

PFS 종점에 대해 소라페닙에 비해 INLYTA가 통계적으로 유의미한 이점을 보였다(표 12 및 그림 4 참조). OS에서 두 군 간에 통계적으로 유의미한 차이는 없었다.

Figure 4. Kaplan-Meier Curve for Progression-Free Survival by Independent Assessment (Intent-to-Treat Population)

고혈압

INLYTA 치료 중 고혈압이 발생할 수 있으며, 치료 중 혈압을 정기적으로 모니터링해야 함을 환자에게 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].

동맥/정맥 색전증

INLYTA 치료 중 동맥 및 정맥 색전증이 관찰되었음을 환자에게 알려주십시오. 색전증을 시사하는 증상이 나타나면 의사에게 알리도록 환자에게 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.2), 5.3) 참조].

출혈

INLYTA는 출혈 위험을 증가시킬 수 있으므로, 출혈이 발생하면 즉시 의사에게 알리도록 환자에게 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.4) 참조].

심부전

INLYTA 치료 중 심부전이 발생할 수 있으며, 치료 중 심부전의 징후 또는 증상을 정기적으로 모니터링해야 함을 환자에게 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.5) 참조].

위장 장애

INLYTA 치료 중 설사, 메스꺼움, 구토 및 변비와 같은 위장 장애가 발생할 수 있음을 환자에게 알려주십시오. INLYTA를 복용하는 환자에서 위장 천공 및 누공 사례가 보고되었으므로, 지속적이거나 심한 복통이 발생하면 즉시 의료 처치를 받도록 환자에게 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.6) 및 유해 반응 (6.1) 참조].

비정상적인 갑상선 기능

INLYTA 치료 중 비정상적인 갑상선 기능이 발생할 수 있으므로, 비정상적인 갑상선 기능의 증상이 나타나면 의사에게 알리도록 환자에게 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.7) 참조].

상처 치유 장애

INLYTA는 상처 치유를 손상시킬 수 있음을 환자에게 알려주십시오. 수술 계획이 있으면 의료 서비스 제공자에게 알리도록 환자에게 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.8) 참조].

가역적 후방 백질뇌병증 증후군

RPLS(두통, 발작, 졸음, 혼돈, 실명 및 기타 시각 및 신경 장애)와 일치하는 신경 기능 악화가 발생하면 의사에게 알리도록 환자에게 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.9) 참조].

간 독성

간 독성의 징후와 증상을 환자에게 알려주십시오. 간 독성의 징후 또는 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 환자에게 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.11) 참조].

중대한 심혈관계 유해 사건

아벨루맙과 함께 INLYTA를 투여받는 환자는 새롭게 발생하거나 악화되는 흉통, 호흡 곤란 또는 말초 부종을 포함하되 이에 국한되지 않는 심혈관계 사건의 징후 또는 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.13) 참조].

태아 독성

임신 중이거나 임신하게 되면 의료 서비스 제공자에게 알리도록 여성 환자에게 알려주십시오. 태아에 대한 위험과 임신 손실 가능성을 여성 환자에게 알려주십시오. [특정 집단에서의 사용 (8.1) 참조].

생식 가능성이 있는 여성은 INLYTA 치료 중 및 마지막 투여 후 1주일 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 알려주십시오.

생식 가능성이 있는 여성 파트너가 있는 남성 환자는 INLYTA 치료 중 및 마지막 투여 후 1주일 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.14) 및 특정 집단에서의 사용 (8.3) 참조].

INLYTA를 아벨루맙 또는 펨브롤리주맙과 함께 사용하는 경우, 임신 및 피임에 대한 정보는 아벨루맙 또는 펨브롤리주맙의 전체 처방 정보를 참조하십시오.

수유

INLYTA를 복용하는 동안 및 마지막 투여 후 2주 동안 모유 수유를 하지 않도록 환자에게 알려주십시오. [특정 집단에서의 사용 (8.2) 참조].

INLYTA를 아벨루맙 또는 펨브롤리주맙과 함께 사용하는 경우, 수유에 대한 정보는 아벨루맙 또는 펨브롤리주맙의 전체 처방 정보를 참조하십시오.

불임

생식 가능성이 있는 남성과 여성에게 INLYTA는 생식 능력을 손상시킬 수 있음을 알려주십시오. [특정 집단에서의 사용 (8.3) 참조].

동반 약물

모든 동반 약물, 비타민 또는 식이 및 허브 보충제를 의사에게 알리도록 환자에게 알려주십시오.