8.7 신장애

이마티닙의 약동학에 대한 신장애의 영향은 암 환자 59명에서 단일 및 정상 상태 이마티닙 용량 100~800mg/일 범위에서 다양한 정도의 신장애를 가진 환자에서 평가되었습니다. 경증 및 중등도 신장애 환자의 이마티닙 평균 노출(용량 정규화 AUC)은 정상 신장 기능 환자에 비해 1.5~2배 증가했습니다. 중증 신장애 환자에 대한 데이터는 충분하지 않습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조]. 중등도 및 중증 신장애 환자의 경우 용량 감소가 필요합니다 [투약 및 투여 (2.12) 참조].

표 17: 신장 기능 분류

12.1 작용 기전

Imatinib mesylate는 만성 골수성 백혈병(CML)에서 Philadelphia 염색체 이상에 의해 생성되는 구성적 비정상 티로신 키나제인 BCR-ABL 티로신 키나제를 억제하는 단백질-티로신 키나제 억제제입니다. Imatinib은 BCR-ABL 양성 세포주뿐만 아니라 Philadelphia 염색체 양성 만성 골수성 백혈병 환자의 새로운 백혈병 세포의 증식을 억제하고 세포 사멸을 유도합니다. Imatinib은 CML 환자의 ex vivo 말초 혈액 및 골수 샘플을 사용한 분석에서 콜로니 형성을 억제합니다.

생체 내에서 imatinib은 BCR-ABL 형질감염된 마우스 골수성 세포뿐만 아니라 급성기 CML 환자에서 유래된 BCR-ABL 양성 백혈병 세포주의 종양 성장을 억제합니다.

Imatinib은 또한 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 및 줄기 세포 인자(SCF), c-Kit에 대한 수용체 티로신 키나제의 억제제이며 PDGF 및 SCF 매개 세포 사건을 억제합니다. 시험관 내에서 imatinib은 활성화 c-Kit 돌연변이를 발현하는 GIST 세포의 증식을 억제하고 세포 사멸을 유도합니다.

12.3 약동학

Imatinib mesylate의 약동학은 건강한 피험자를 대상으로 한 연구와 900명 이상의 환자를 대상으로 한 모집단 약동학 연구에서 평가되었습니다. Imatinib mesylate의 약동학은 CML 환자와 GIST 환자에서 유사합니다.

흡수 및 분포

Imatinib은 경구 투여 후 잘 흡수되며 투여 후 2~4시간 이내에 Cmax에 도달합니다. 평균 절대 생체 이용률은 98%입니다. 평균 imatinib AUC는 25mg에서 1,000mg까지의 용량 증가에 따라 비례하여 증가합니다. imatinib mesylate를 1일 1회 투여할 때 반복 투여 시 imatinib의 약동학적 변화는 크지 않으며, 축적은 정상 상태에서 1.5~2.5배입니다. 임상적으로 관련이 있는 imatinib 농도에서 시험관 내 실험에서 혈장 단백질 결합은 약 95%이며, 대부분 알부민 및 α1-산성 당단백질에 결합합니다.

제거

대사

CYP3A4는 imatinib의 대사에 관여하는 주요 효소입니다. CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19와 같은 다른 사이토크롬 P450 효소는 대사에서 작은 역할을 합니다. 인체에서 주요 순환 활성 대사체는 주로 CYP3A4에 의해 형성되는 N-탈메틸화 피페라진 유도체입니다. 이는 시험관 내에서 모 약물인 imatinib과 유사한 효능을 보입니다. 이 대사체의 혈장 AUC는 imatinib AUC의 약 15%입니다. N-탈메틸화 대사체 CGP74588의 혈장 단백질 결합은 모 약물의 혈장 단백질 결합과 유사합니다. 인간 간 마이크로솜 연구에 따르면 imatinib mesylate는 Ki 값이 각각 27, 7.5, 8μM인 CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4/5의 강력한 경쟁적 억제제입니다.

배설

Imatinib은 주로 대사체로서 대변으로 배설됩니다. 경구 14C-표지 imatinib 용량 투여 후 화합물의 회수율을 기준으로 할 때, 용량의 약 81%가 7일 이내에 대변(용량의 68%)과 소변(용량의 13%)으로 배설되었습니다. 변하지 않은 imatinib은 용량의 25%(소변 5%, 대변 20%)를 차지했으며 나머지는 대사체였습니다.

건강한 지원자에게 경구 투여 후 imatinib과 주요 활성 대사체인 N-탈메틸 유도체(CGP74588)의 제거 반감기는 각각 약 18시간과 40시간입니다.

일반적으로 체중 50kg인 50세 환자의 imatinib 청소율은 8L/h인 것으로 예상되며, 체중 100kg인 50세 환자의 경우 청소율은 14L/h로 증가합니다. 청소율의 환자 간 변동성이 40%이므로 체중 및/또는 연령을 기준으로 초기 용량을 조 adjustment할 필요는 없지만 치료 관련 독성을 면밀히 모니터링해야 합니다.

특정 집단

간 장애

간 장애가 imatinib과 주요 대사체인 CGP74588의 약동학에 미치는 영향은 암이 있고 다 varying 한 정도의 간 장애가 있는 84명의 환자를 대상으로 평가되었습니다. [특정 집단에서의 사용(8.6) 참조] imatinib 용량은 100mg에서 800mg까지였습니다. imatinib과 CGP74588에 대한 노출은 경증 및 중등도 간 장애 그룹과 정상 그룹 간에 각각 비슷했습니다. 중증 간 장애 환자는 간 기능이 정상인 환자보다 imatinib과 대사체에 대한 노출이 더 높은 경향이 있습니다. 정상 상태에서 imatinib의 평균 Cmax/용량 및 AUC/용량은 중증 간 장애 환자에서 간 기능이 정상인 환자에 비해 각각 약 63% 및 45% 증가했습니다. CGP74588의 평균 Cmax/용량 및 AUC/용량은 중증 간 장애 환자에서 간 기능이 정상인 환자에 비해 각각 약 56% 및 55% 증가했습니다. 중증 간 장애 환자의 경우 용량 감량이 필요합니다. [용량 및 투여(2.12) 참조].

신장애

신장애가 이매티닙의 약동학에 미치는 영향은 다양한 수준의 신장애를 가진 59명의 암 환자를 대상으로 평가되었습니다 [특정 집단에서의 사용(8.7) 참조] (1일 100~800mg 범위의 단회 및 항정 상태 이매티닙 용량). 경증 및 중등도의 신장애 환자에서 이매티닙에 대한 평균 노출(용량 정규화 AUC)은 정상 신기능을 가진 환자에 비해 1.5~2배 증가했습니다. 경증 신장애 환자의 경우 600mg을 초과하는 용량에서 AUC가 증가하지 않았습니다. 중등도 신장애 환자의 경우 400mg을 초과하는 용량에서 AUC가 증가하지 않았습니다. 중증 신장애 환자 2명에게 1일 100mg을 투여했으며, 이들의 노출은 400mg/일을 투여받은 정상 신기능 환자에서 나타나는 노출과 유사했습니다. 중등도 및 중증 신장애 환자의 경우 용량 감량이 필요합니다 [용량 및 투여(2.12) 참조] .

소아에 대한 사용

성인 환자와 마찬가지로, 이매티닙은 소아 환자에게 경구 투여 후 2~4시간 이내에 Cmax에 도달하며 빠르게 흡수되었습니다. 명백한 경구 청소율은 성인 값과 유사했으며(소아 11.0L/hr/m2, 성인 10.0L/hr/m2), 반감기도 유사했습니다(소아 14.8시간, 성인 17.1시간). 260mg/m2 및 340mg/m2 용량으로 소아에게 투여했을 때 성인에게 400mg 용량을 투여했을 때와 유사한 AUC에 도달했습니다. 260mg/m2 및 340mg/m2 용량 수준에서 8일차 대 1일차의 AUC 비교 결과, 1일 1회 반복 투여 후 각각 1.5배 및 2.2배의 약물 축적이 나타났습니다. 평균 이매티닙 AUC는 용량 증가에 비례하여 증가하지 않았습니다.

혈액 질환(CML, Ph+ ALL 또는 이매티닙으로 치료받은 기타 혈액 질환)이 있는 소아 환자에 대한 통합 집단 약동학 분석에 따르면, 이매티닙의 청소율은 BSA가 증가함에 따라 증가합니다. BSA 효과를 보정한 후 연령, 체중, 체질량 지수와 같은 다른 인구 통계는 이매티닙 노출에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않았습니다. 이 분석을 통해 1일 1회 260mg/m2(1일 1회 최대 400mg 초과하지 않음) 또는 1일 1회 340mg/m2(1일 1회 최대 600mg 초과하지 않음)을 투여받은 소아 환자의 이매티닙 노출이 1일 1회 이매티닙 400mg 또는 600mg을 투여받은 성인 환자의 노출과 유사함이 확인되었습니다.

약물 상호 작용

CYP3A 대사를 유도하는 약물

건강한 지원자에게 여러 용량의 리팜피신을 전처리한 후 이매티닙 메실레이트를 단회 투여한 결과, 이매티닙 메실레이트의 경구 용량 청소율이 3.8배 증가했으며, 이는 평균 Cmax 및 AUC를 유의미하게(p < 0.05) 감소시켰습니다.

효소 유도 항간질제(EIAED)(예: 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 페니토인, 포스페니토인, 페노바르비탈, 프리미돈)와 함께 400~1,200mg/일의 이매티닙 메실레이트를 투여받은 환자에서도 유사한 결과가 관찰되었습니다. EIAED를 투여받은 환자에서 이매티닙의 평균 용량 정규화 AUC는 EIAED를 투여받지 않은 환자에 비해 73% 감소했습니다.

이매티닙 메실레이트와 세인트존스워트를 병용 투여한 결과 이매티닙의 AUC가 30% 감소했습니다.

리팜피신 또는 기타 CYP3A4 유도제가 필요한 환자의 경우 효소 유도 가능성이 적은 다른 치료제를 고려해야 합니다. 강력한 CYP3A4 유도제를 병용 투여받는 환자에게 최대 1,200mg/일(1일 2회 600mg)의 이매티닙 메실레이트 용량이 투여되었습니다 [용량 및 투여(2.12) 참조] .

CYP3A 대사를 억제하는 약물

건강한 피험자에게 이매티닙 메실레이트를 단회 용량의 케토코나졸(CYP3A4 억제제)과 병용 투여했을 때 이매티닙에 대한 노출이 유의미하게 증가했습니다(평균 Cmax 및 AUC가 각각 26% 및 40% 증가). 이매티닙 메실레이트를 강력한 CYP3A4 억제제(예: 케토코나졸, 이트라코나졸, 클래리스로마이신, 아타자나비르, 인디나비르, 네파조돈, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 텔리트로마이신, 보리코나졸)와 함께 투여할 때는 주의해야 합니다. 자몽 주스도 이매티닙의 혈장 농도를 증가시킬 수 있으므로 피해야 합니다.

CYP3A4에 의해 대사되는 약물과의 상호 작용

이매티닙 메실레이트는 심바스타틴(CYP3A4 기질)의 평균 Cmax 및 AUC를 각각 2배 및 3.5배 증가시키는데, 이는 이매티닙 메실레이트에 의한 CYP3A4의 억제를 시사합니다. 치료 범위가 좁은 CYP3A4 기질(예: 알펜타닐, 사이클로스포린, 디히드로에르고타민, 에르고타민, 펜타닐, 피모자이드, 키니딘, 시롤리무스 또는 타크롤리무스)과 함께 이매티닙 메실레이트를 투여할 때는 특히 주의해야 합니다.

이매티닙 메실레이트는 다른 CYP3A4 대사 약물(예: 트리아졸로벤조다이아제핀, 디히드로피리딘 칼슘 채널 차단제, 특정 HMG-CoA 환원효소 억제제 등)의 혈장 농도를 증가시킵니다.

와파린은 CYP2C9 및 CYP3A4에 의해 대사되므로 항응고가 필요한 환자는 와파린 대신 저분자량 또는 표준 헤파린을 투여받아야 합니다.

CYP2D6에 의해 대사되는 약물과의 상호 작용

이매티닙 메실레이트는 메토프롤롤의 평균 Cmax 및 AUC를 약 23% 증가시켰는데, 이는 이매티닙 메실레이트가 CYP2D6 매개 대사에 약한 억제 효과를 나타냄을 시사합니다. 그러나 용량 조절은 필요하지 않지만, 치료 범위가 좁은 CYP2D6 기질과 함께 이매티닙 메실레이트를 투여할 때는 주의해야 합니다.

아세트아미노펜과의 상호 작용

시험관 내에서 이매티닙 메실레이트는 아세트아미노펜 O-글루쿠로나이드 경로를 억제합니다(Ki 58.5μM). CML 환자에게 이매티닙 메실레이트(8일 동안 1일 400mg)를 아세트아미노펜(8일차에 1,000mg 단회 투여)과 병용 투여했을 때 아세트아미노펜의 약동학적 변화는 나타나지 않았습니다. 이매티닙 메실레이트의 약동학은 단회 용량의 아세트아미노펜이 존재하는 경우에도 변하지 않았습니다. 400mg/일을 초과하는 용량의 이매티닙 메실레이트 또는 아세트아미노펜과 이매티닙 메실레이트의 만성 병용 사용에 대한 약동학적 또는 안전성 데이터는 없습니다.

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 저해

2년 랫드 발암성 연구에서 이마티닙을 15, 30, 60 mg/kg/day로 투여한 결과, 60 mg/kg/day 투여군 수컷의 수명이 통계적으로 유의하게 감소했으며, 30 mg/kg/day 이상 투여군 암컷의 수명이 통계적으로 유의하게 감소했습니다. 신생물 변화의 표적 기관은 신장(신장 세관 및 신장 골반), 방광, 요도, 포피 및 음핵샘, 소장, 부갑상선, 부신 및 비선샘 위였습니다. 신생물 병변은 다음과 같은 경우에 관찰되지 않았습니다. 신장, 방광, 요도, 소장, 부갑상선, 부신 및 비선샘 위의 경우 30 mg/kg/day, 포피 및 음핵샘의 경우 15 mg/kg/day. 포피/음핵샘의 유두종/암종은 30 및 60 mg/kg/day에서 관찰되었으며, 이는 각각 400 mg/day 또는 800 mg/day의 인간 일일 노출량(AUC 기준)의 약 0.5~4배 또는 0.3~2.4배, 그리고 340 mg/m2의 어린이의 일일 노출량(AUC 기준)의 0.4~3.0배에 해당합니다. 신장 세관 선종/암종, 신장 골반 이행 상피 신생물, 방광 및 요도 이행 상피 유두종, 소장 선암종, 부갑상선 선종, 부신의 양성 및 악성 수질 종양, 비선샘 위 유두종/암종은 60 mg/kg/day에서 관찰되었습니다. 이러한 랫드 발암성 연구 결과가 인간에게 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다. 이마티닙은 대사 활성화가 있는 상태에서 염색체 이상(염색체 이상)에 대한 in vitro 포유류 세포 분석(중국 햄스터 난소)에서 유전 독성 효과가 양성으로 나타났습니다. 제조 공정의 중간체 2개는 최종 제품에도 존재하며, 에임스 분석에서 돌연변이 유발성이 양성으로 나타났습니다. 이러한 중간체 중 하나는 마우스 림프종 분석에서도 양성으로 나타났습니다. 이마티닙은 in vitro 박테리아 세포 분석(에임스 분석), in vitro 포유류 세포 분석(마우스 림프종) 및 in vivo 랫드 미세핵 분석에서 유전 독성이 없는 것으로 나타났습니다.

생식능력 연구에서 수컷 랫드는 교미 전 70일 동안, 암컷 랫드는 교미 전 14일 동안 그리고 임신 6일까지 투여했습니다. 고환 및 부고환 무게와 운동성 정자 비율은 60 mg/kg에서 감소했으며, 이는 BSA 기준으로 최대 임상 용량인 800 mg/day의 약 4분의 3에 해당합니다. 이는 20 mg/kg(최대 인간 용량인 800 mg의 4분의 1) 이하의 용량에서는 관찰되지 않았습니다. 수컷 및 암컷 랫드의 생식능력은 영향을 받지 않았습니다.

임상 전 생식능력 및 초기 배아 발달 연구에서 생식능력은 영향을 받지 않았지만, 고용량 수컷 랫드에서 고환 및 부고환 무게가 감소하고 운동성 정자 수가 감소한 것으로 나타났습니다. 랫드에서 임상 전 출산 전 및 출산 후 연구에서 이마티닙 메실레이트는 1세대 자손의 생식능력에 영향을 미치지 않았습니다.

13.2 동물 독성 및/또는 약리학

장기 사용으로 인한 독성

동물 연구에서 제시된 잠재적인 독성, 특히 간, 신장 및 심장 독성과 면역 억제를 고려하는 것이 중요합니다. 2주 동안 치료받은 개에서 심각한 간 독성이 관찰되었으며, 간 효소 상승, 간세포 괴사, 담관 괴사 및 담관 증식이 나타났습니다. 2주 동안 치료받은 원숭이에서 신장 독성이 관찰되었으며, 신장 세관의 국소적인 광물화 및 확장과 세관성 신증이 나타났습니다. 이러한 동물 중 일부에서 혈중 요소 질소(BUN)와 크레아티닌이 증가했습니다. 실험 동물 연구에서 이마티닙을 장기간 투여하면 기회 감염 발생률이 증가했습니다. 39주 원숭이 연구에서 이마티닙으로 치료한 결과, 이러한 동물에서 정상적으로 억제된 말라리아 감염이 악화되었습니다. 동물(인간과 마찬가지로)에서 림프구 감소증이 관찰되었습니다. 2년 랫드 연구에서 추가적인 장기 독성이 확인되었습니다. 연구 중 사망한 치료 랫드의 조직 병리학적 검사 결과, 심근병증(양성 모두), 만성 진행성 신증(암컷) 및 포피샘 유두종이 사망의 주요 원인 또는 안락사의 이유로 밝혀졌습니다. 이 2년 연구에서 관찰된 비신생물 병변은 이전 임상 전 연구에서 확인되지 않았으며, 심혈관계, 췌장, 내분비 기관 및 치아에 나타났습니다. 가장 중요한 변화는 심장 비대 및 확장으로, 일부 동물에서 심장 기능 부전의 징후로 이어졌습니다.

14.1 만성 골수성 백혈병

만성기, 신규 진단: 

개방형, 다기관, 국제적 무작위 배정 3상 연구(이마티닙 메실레이트 대비 IFN+Ara-C)가 필라델피아 염색체 양성(Ph+) 만성 골수성 백혈병(CML) 만성기 환자를 대상으로 진행되었습니다. 이 연구는 단일 요법 이마티닙 메실레이트 또는 인터페론-알파(IFN)와 시타라빈(Ara-C) 병용 요법을 비교했습니다. 환자는 6개월에 완전 혈액학적 반응(CHR)을 보이지 않거나 12개월에 주요 세포 유전학적 반응(MCyR)을 보이지 않거나 CHR 또는 MCyR을 상실한 경우 또는 WBC가 증가하거나 치료에 대한 심각한 내약성이 있는 경우 연구 모니터링 위원회(SMC)의 허가를 받아 대체 치료군으로 교차할 수 있었습니다. 이마티닙 메실레이트 군에서 환자는 처음에 매일 400mg으로 치료를 받았습니다. 용량은 매일 400mg에서 600mg으로, 그 다음 매일 600mg에서 800mg으로 증량할 수 있었습니다. IFN 군에서 환자는 피하 Ara-C 20mg/m2/일을 10일/월 동안 병용하여 피하 IFN을 목표 용량 5 MIU/m2/일로 치료를 받았습니다.

16개국 177개 센터에서 총 1,106명의 환자가 무작위 배정되었으며, 각 군에 553명이 배정되었습니다. 기준선 특성은 두 군 간에 균형이 잘 맞았습니다. 중간 연령은 51세(범위, 18~70세)였으며, 60세 이상 환자는 21.9%였습니다. 남성은 59%, 여성은 41%였으며, 백인은 89.9%, 흑인은 4.7%였습니다. 이 분석의 마감 시점(마지막 환자 모집 후 7년)에서 이마티닙 메실레이트 군과 IFN 군의 1차 치료 기간 중간값은 각각 82개월과 8개월이었습니다. 이마티닙 메실레이트로 2차 치료를 받은 기간 중간값은 64개월이었습니다. 이마티닙 메실레이트에 무작위 배정된 환자의 60%가 여전히 1차 치료를 받고 있습니다. 이러한 환자에서 이마티닙 메실레이트의 평균 용량은 403mg ± 57mg이었습니다. 전반적으로 1차 이마티닙 메실레이트를 받은 환자에서 투여된 평균 일일 용량은 406mg ± 76mg이었습니다. 중단 및 교차로 인해 IFN에 무작위 배정된 환자 중 2%만이 여전히 1차 치료를 받고 있습니다. IFN 군에서 동의 철회(14%)가 1차 치료 중단의 가장 흔한 이유였으며, 이마티닙 메실레이트 군으로 교차한 가장 흔한 이유는 치료에 대한 심각한 내약성(26%)과 진행(14%)이었습니다.

이 연구의 주요 유효성 평가 지표는 무진행 생존(PFS)이었습니다. 진행은 다음 이벤트 중 하나로 정의되었습니다. 가속기 또는 폭발기(AP/BC)로 진행, 사망, CHR 또는 MCyR 상실, 또는 CHR을 달성하지 못한 환자의 경우 적절한 치료 관리에도 불구하고 WBC 증가. 프로토콜은 진행 분석이 치료 의도(ITT) 모집단을 비교한다고 명시했습니다. 이마티닙 메실레이트를 받도록 무작위 배정된 환자는 IFN을 받도록 무작위 배정된 환자와 비교되었습니다. 진행 전에 교차한 환자는 교차 시점에 검열되지 않았으며, 교차 후 이러한 환자에게 발생한 이벤트는 원래 무작위 배정된 치료에 귀속되었습니다. ITT 모집단에서 84개월 시점의 무진행 생존율 추정치는 이마티닙 메실레이트 군에서 81.2%[95% CI: 78, 85]였고, IFN 군에서 60.6%[56, 65]였습니다(p 미만 0.0001, 로그 랭크 검정)(그림 1). 7년 추적 관찰 결과 이마티닙 메실레이트 군에서 93건(16.8%)의 진행 이벤트가 발생했습니다. AP/BC로 진행 37건(6.7%), MCyR 상실 31건(5.6%), CHR 상실 또는 WBC 증가 15건(2.7%), CML 관련 사망 10건(1.8%)이었습니다. 반면에 IFN+Ara-C 군에서는 165건(29.8%)의 이벤트가 발생했으며, 그 중 130건은 IFN-Ara-C로 1차 치료를 받는 동안 발생했습니다. 84개월 시점의 가속기(AP) 또는 폭발기(BC)로 진행되지 않은 환자의 추정 비율은 이마티닙 메실레이트 군에서 92.5%[90, 95]였고, IFN 군에서 85.1%, [82, 89]였습니다(p 미만 또는 같음 0.001)(그림 2). 모든 진행 이벤트의 연간 비율은 치료 기간이 길어짐에 따라 감소했습니다. 12개월에 완전 세포 유전학적 반응(CCyR)을 보이고 분자 반응(정량적 역전사 중합효소 연쇄 반응으로 측정한 BCR-ABL 전사체의 3 로그 감소 이상)(p 미만 0.001)을 보인 환자의 경우 60개월 시점의 무진행 생존 확률은 95%였으며, CCyR을 보였지만 주요 분자 반응을 보이지 않은 환자의 경우 89%, 이 시점에 CCyR을 보이지 않은 환자의 경우 70%였습니다.

그림 1: 무진행 생존(ITT 원칙)

그림 2: AP 또는 BC로 진행까지의 시간(ITT 원칙)

이마티닙 메실레이트 군과 IFN+Ara-C 군에서 각각 71명(12.8%)과 85명(15.4%)의 환자가 사망했습니다. 84개월 시점의 추정 전체 생존율은 무작위 배정된 이마티닙 메실레이트 군에서 86.4%(83, 90)였고, IFN+Ara-C 군에서 83.3%(80, 87)였습니다(p = 0.073 로그 랭크 검정). 위험 비율은 0.750이며, 95% CI는 0.547~1.028입니다. 이 시간 경과 지표는 IFN+Ara-C에서 이마티닙 메실레이트로의 높은 교차율의 영향을 받을 수 있습니다. 주요 세포 유전학적 반응, 혈액학적 반응, 최소 잔여 질환 평가(분자 반응), 가속기 또는 폭발기까지의 시간 및 생존은 주요 2차 지표였습니다. 반응 데이터는 표 18에 나와 있습니다. 완전 혈액학적 반응, 주요 세포 유전학적 반응 및 CCyR은 이마티닙 메실레이트 군에서 IFN+Ara-C 군보다 통계적으로 유의하게 높았습니다(반응 평가를 위해 교차 데이터는 고려되지 않았습니다). 454명의 반응자에서 CCyR까지의 중간 시간은 6개월(범위, 2~64개월, 25th~75th 백분위수 = 3~11개월)이었으며, 10%의 반응은 치료 22개월 후에만 관찰되었습니다.

표 18: 신규 진단 CML 연구에서의 반응(84개월 데이터)

분자 반응은 다음과 같이 정의되었습니다. 치료 12개월 후 말초 혈액에서 표준화된 기준선에 비해 BCR-ABL 전사체의 양이 3 로그 이상 감소(실시간 정량 역전사 PCR 분석으로 측정). 분자 반응은 12개월 이후 또는 그 이후에 CCyR을 보인 환자의 하위 집단(N = 333)에서만 평가되었습니다. 이마티닙 메실레이트 군에서 CCyR을 보인 환자의 분자 반응률은 12개월에 59%, 24개월에 72%였습니다.

FACT-BRM(암 치료 기능 평가 – 생물학적 반응 수정자) 도구의 신체적, 기능적 및 치료 특정 생물학적 반응 수정자 척도를 사용하여 만성기 CML 환자 1,067명에서 인터페론 독성의 환자 보고 일반적 효과를 평가했습니다. 치료 1개월에서 6개월까지 인터페론으로 치료받은 환자의 경우 기준선에서 중간 지수가 13%에서 21% 감소하여 인터페론 독성 증상이 증가했습니다. 이마티닙 메실레이트로 치료받은 환자의 경우 기준선에서 중간 지수가 눈에 띄게 변하지 않았습니다.

새로 진단된 세포 유전학적으로 확인된 Ph+ CML-CP 성인 환자에서 이마티닙 메실레이트와 닐로티닙의 효능을 결정하기 위해 오픈 라벨, 다기관, 무작위 배정 시험(이마티닙 메실레이트 대 닐로티닙)이 수행되었습니다. 환자는 진단 후 6개월 이내였으며, 하이드록시우레아 및/또는 아나그렐리드를 제외하고 CML-CP에 대해 이전에 치료받지 않았습니다.

효능은 총 846명의 환자를 기반으로 했습니다. 이마티닙 메실레이트 400mg 1일 1회 투여군 283명, 닐로티닙 300mg 1일 2회 투여군 282명, 닐로티닙 400mg 1일 2회 투여군 281명.

이마티닙 메실레이트 군의 중간 연령은 46세였고, 두 닐로티닙 군의 중간 연령은 47세였으며, 이마티닙 메실레이트 400mg 1일 1회 투여군, 닐로티닙 300mg 1일 2회 투여군 및 닐로티닙 400mg 1일 2회 투여군에서 각각 65세 이상 환자가 12%, 13%, 10%였습니다. 모든 군에서 여성보다 남성 환자가 약간 더 많았습니다(이마티닙 메실레이트 400mg 1일 1회 투여군, 닐로티닙 300mg 1일 2회 투여군 및 닐로티닙 400mg 1일 2회 투여군에서 각각 56%, 56%, 62%). 모든 환자의 60% 이상이 백인이었고, 25%가 아시아인이었습니다.

주요 데이터 분석은 846명의 모든 환자가 12개월 치료를 완료하거나 조기에 중단했을 때 수행되었습니다. 후속 분석은 환자가 24개월, 36개월, 48개월 및 60개월 치료를 완료하거나 조기에 중단했을 때 수행되었습니다. 세 가지 치료군 모두 치료 기간의 중간값은 약 61개월이었습니다.

주요 효능 종말점은 연구 약물 투여 시작 후 12개월 시점의 주요 분자 반응(MMR)이었습니다. MMR은 RQ-PCR로 측정한 국제 척도에 따라 BCR-ABL/ABL %가 0.1% 이하로 정의되었으며, 이는 표준화된 기준선에서 BCR-ABL 전사체가 3 로그 이상 감소하는 것에 해당합니다. 효능 종말점은 표 19에 요약되어 있습니다.

이마티닙 메실레이트 군의 12명의 환자가 가속기 또는 폭발 위기로 진행되었고(7명은 첫 6개월 이내, 2명은 6개월에서 12개월 이내, 2명은 12개월에서 18개월 이내, 1명은 18개월에서 24개월 이내) 닐로티닙 군의 2명의 환자가 가속기 또는 폭발 위기로 진행되었습니다(둘 다 치료 첫 6개월 이내).

표 19: 새로 진단된 Ph+ CML-CP에서 이마티닙 메실레이트와 닐로티닙 비교 효능(MMR 및 CCyR)

60개월까지, 이마티닙 메실레이트를 투여받은 환자의 60%와 닐로티닙을 투여받은 환자의 77%에서 MMR이 달성되었습니다.

두 그룹 모두 중간 전체 생존 기간은 도달하지 못했습니다. 60개월 최종 분석 시점에서 이마티닙 메실레이트를 투여받은 환자의 추정 생존율은 91.7%, 닐로티닙을 투여받은 환자의 추정 생존율은 93.7%였습니다.

만성기 CML 및 진행된 단계 CML: Ph+ CML 환자에서 이마티닙 메실레이트의 안전성 및 유효성을 확인하기 위해 3개의 국제적, 공개 라벨, 단일군 2상 연구가 수행되었습니다. 1) IFN 치료 실패 후 만성기, 2) 가속기 단계 질환, 또는 3) 골수성 폭발 위기. 환자의 약 45%가 여성이었고 6%가 흑인이었습니다. 임상 연구에서 환자의 38%에서 40%가 60세 이상이었고 10%에서 12%가 70세 이상이었습니다.

만성기, 이전 인터페론-알파 치료: 532명의 환자가 400mg의 시작 용량으로 치료를 받았습니다. 용량을 600mg으로 증량할 수 있었습니다. 환자는 이전 인터페론에 대한 반응에 따라 3가지 주요 범주로 분류되었습니다. 완전 혈액학적 반응을 달성하지 못하거나(6개월 이내), 또는 완전 혈액학적 반응을 상실한 경우(29%), 주요 세포 유전학적 반응을 달성하지 못하거나(1년 이내), 또는 주요 세포 유전학적 반응을 상실한 경우(35%), 또는 인터페론에 대한 내약성이 없는 경우(36%). 환자는 25 x 106 단위/주 이상의 용량으로 이전 IFN 치료를 평균 14개월 동안 받았으며, 모두 진행된 만성기였으며, 진단 후 평균 기간은 32개월이었습니다. 유효성은 혈액학적 반응률과 주요 세포 유전학적 반응률(최대 35% Ph+ 중기) 또는 CCyR(0% Ph+ 중기)을 평가하기 위한 골수 검사를 기반으로 평가되었습니다. 치료의 평균 기간은 29개월이었으며, 환자의 81%가 24개월 이상(최대 31.5개월) 치료를 받았습니다. 유효성 결과는 표 20에 보고되어 있습니다. 확인된 주요 세포 유전학적 반응률은 혈액학적 실패 환자(47%)보다 IFN 내약성(66%) 및 세포 유전학적 실패(64%) 환자에서 더 높았습니다. 혈액학적 반응은 세포 유전학적 실패 환자의 98%, 혈액학적 실패 환자의 94%, IFN 내약성 환자의 92%에서 달성되었습니다.

가속기 단계: 가속기 단계 질환이 있는 235명의 환자가 등록되었습니다. 이 환자들은 다음 기준 중 하나 이상을 충족했습니다. PB 또는 BM에서 15% 이상 – 30% 미만의 폭발; PB 또는 BM에서 30% 이상의 폭발 + 전골수구; PB에서 20% 이상의 호염기구; 및 혈소판이 100 x 109/L 미만. 처음 77명의 환자는 400mg으로 시작했고, 나머지 158명의 환자는 600mg으로 시작했습니다.

유효성은 주로 혈액학적 반응률을 기반으로 평가되었으며, 완전 혈액학적 반응, 백혈병 증거 없음(즉, 골수와 혈액에서 폭발이 제거되었지만 완전 반응과 같이 말초 혈액이 완전히 회복되지 않음), 또는 만성기 CML로의 회복으로 보고되었습니다. 세포 유전학적 반응도 평가되었습니다. 치료의 평균 기간은 18개월이었으며, 환자의 45%가 24개월 이상(최대 35개월) 치료를 받았습니다. 유효성 결과는 표 20에 보고되어 있습니다. 가속기 단계 CML에서 반응률은 600mg 용량 그룹이 400mg 그룹보다 높았습니다. 혈액학적 반응(75% 대 64%), 확인 및 미확인 주요 세포 유전학적 반응(31% 대 19%).

골수성 폭발 위기: 골수성 폭발 위기가 있는 260명의 환자가 등록되었습니다. 이 환자들은 PB 또는 BM에서 30% 이상의 폭발 및/또는 비장 또는 간 이외의 골수 외 침윤이 있었습니다. 95명(37%)은 가속기 단계 또는 폭발 위기의 치료를 위해 이전에 화학 요법을 받았습니다(“사전 치료 환자”) 반면 165명(63%)은 받지 않았습니다(“미치료 환자”). 처음 37명의 환자는 400mg으로 시작했고, 나머지 223명의 환자는 600mg으로 시작했습니다.

유효성은 주로 혈액학적 반응률을 기반으로 평가되었으며, 가속기 단계 연구와 동일한 기준을 사용하여 완전 혈액학적 반응, 백혈병 증거 없음, 또는 만성기 CML로의 회복으로 보고되었습니다. 세포 유전학적 반응도 평가되었습니다. 치료의 평균 기간은 4개월이었으며, 환자의 21%가 12개월 이상, 10%가 24개월 이상(최대 35개월) 치료를 받았습니다. 유효성 결과는 표 20에 보고되어 있습니다. 혈액학적 반응률은 치료받은 환자(각각 36% 대 22%)보다 미치료 환자에서 더 높았고, 초기 용량이 400mg이 아닌 600mg인 그룹에서 더 높았습니다(33% 대 16%). 확인 및 미확인 주요 세포 유전학적 반응률도 400mg 용량 그룹보다 600mg 용량 그룹에서 더 높았습니다(17% 대 8%).

표 20: 만성 골수성 백혈병 연구에서의 반응

혈액학적 반응까지의 중간 시간은 1개월이었습니다. 진단 후 중간 시간이 32개월인 만성기 CML 후기에서, MCyR을 달성한 환자의 추정 87.8%가 초기 반응을 달성한 후 2년 동안 반응을 유지했습니다. 2년 치료 후, 추정 85.4%의 환자가 AP 또는 BC로의 진행이 없었고, 추정 전체 생존율은 90.8% [88.3, 93.2]였습니다. 가속기에서, 600mg의 초기 용량을 투여받은 환자의 혈액학적 반응의 중간 지속 시간은 28.8개월이었고(400mg의 경우 16.5개월), MCyR을 달성한 환자의 추정 63.8%가 초기 반응을 달성한 후 2년 동안 여전히 반응을 보였습니다. 400mg 그룹의 중간 생존율은 20.9 [13.1, 34.4]개월이었고, 600mg 그룹의 경우 아직 도달하지 않았습니다(p = 0.0097). 400mg 대 600mg 용량 그룹에서 각각 추정 46.2% [34.7, 57.7] 대 65.8% [58.4, 73.3]의 환자가 치료 2년 후에도 생존했습니다. 폭발 위기에서, 추정 혈액학적 반응의 중간 지속 시간은 10개월입니다. 추정 27.2% [16.8, 37.7]의 혈액학적 반응자는 초기 반응을 달성한 후 2년 동안 반응을 유지했습니다. 중간 생존율은 6.9 [5.8, 8.6]개월이었고, 폭발 위기가 있는 모든 환자의 추정 18.3% [13.4, 23.3]가 연구 시작 후 2년 동안 생존했습니다.

효능 결과는 남성과 여성, 그리고 65세 미만과 65세 이상의 환자에서 유사했습니다. 흑인 환자에서도 반응이 관찰되었지만, 정량적 비교를 허용할 만큼 흑인 환자가 충분하지 않았습니다.

14.2 소아 CML

새로 진단받고 치료받지 않은 만성기 CML이 있는 소아 환자 51명이 개방형, 다기관, 단일군 2상 시험에 등록되었습니다. 환자는 용량 제한 독성이 없는 경우 중단 없이 이마티닙 메실레이트 340mg/m2/일로 치료받았습니다. 8주 치료 후 78%의 환자에서 완전 혈액학적 반응(CHR)이 관찰되었습니다. 완전 세포 유전학적 반응률(CCyR)은 65%로 성인에서 관찰된 결과와 유사했습니다. 또한, 부분 세포 유전학적 반응(PCyR)이 16%에서 관찰되었습니다. CCyR을 달성한 대부분의 환자는 3개월에서 10개월 사이에 CCyR을 발현했으며, Kaplan-Meier 추정치에 따른 중간 반응 시간은 6.74개월이었습니다. 환자는 대체 치료(조혈모세포 이식 포함)를 받기 위해 프로토콜 치료에서 제외될 수 있었습니다. 31명의 어린이가 줄기세포 이식을 받았습니다. 31명의 어린이 중 5명은 연구 중 질병 진행 후 이식을 받았고, 1명은 치료 첫 주에 연구에서 철회되어 철회 후 약 4개월 만에 이식을 받았습니다. 25명의 어린이는 프로토콜 치료에서 철회되어 28일 코스를 중간 9회(범위, 4~24) 받은 후 줄기세포 이식을 받았습니다. 25명의 환자 중 13명(52%)은 프로토콜 치료 종료 시 CCyR을 보였고, 5명(20%)은 PCyR을 보였습니다.

개방형, 단일군 연구에 줄기세포 이식 후 재발하거나 인터페론-알파 치료에 내성이 있는 Ph+ 만성기 CML이 있는 소아 환자 14명이 등록되었습니다. 이 환자들은 이전에 이마티닙 메실레이트를 투여받은 적이 없었으며, 연령은 3세에서 20세까지였습니다. 3명은 3세에서 11세, 9명은 12세에서 18세, 2명은 18세 이상이었습니다. 환자는 260mg/m2/일(n = 3), 340mg/m2/일(n = 4), 440mg/m2/일(n = 5) 및 570mg/m2/일(n = 2)의 용량으로 치료받았습니다. 세포 유전학적 데이터가 있는 13명의 환자 중 4명은 주요 세포 유전학적 반응을 달성했고, 7명은 CCyR을 달성했으며, 2명은 최소 세포 유전학적 반응을 보였습니다.

두 번째 연구에서, 인터페론-알파 치료에 내성이 있는 Ph+ 만성기 CML이 있는 3명의 환자 중 2명은 242mg/m2/일 및 257mg/m2/일의 용량으로 CCyR을 달성했습니다.

14.3 급성 림프구성 백혈병

재발/내성 질환이 있는 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL) 환자 48명이 연구되었으며, 그 중 43명은 권장 이마티닙 메실레이트 용량인 600mg/일을 투여받았습니다. 또한, 재발/내성 Ph+ ALL이 있는 2명의 환자가 1상 연구에서 이마티닙 메실레이트 600mg/일을 투여받았습니다.

재발/내성 Ph+ ALL 2상 연구 환자 43명과 1상 연구 환자 2명에 대한 확인 및 미확인 혈액학적 및 세포 유전학적 반응률은 표 21에 나와 있습니다. 혈액학적 반응의 중간 지속 시간은 3.4개월이었고, MCyR의 중간 지속 시간은 2.3개월이었습니다.

표 21: 이마티닙 메실레이트의 재발/내성 Ph+ ALL에 대한 효과

14.4 소아 ALL

예상 5년 무사건 생존율(EFS)이 45% 미만인 매우 고위험 ALL로 정의되는 소아 및 젊은 성인 환자는 유도 요법 후 다기관, 비무작위 배정 협력 그룹 파일럿 프로토콜에 등록되었습니다.

Ph+ ALL 환자 하위 그룹에서 집중 화학 요법과 함께 이마티닙 메실레이트(340 mg/m2/일)의 안전성 및 유효성을 평가했습니다. 이 프로토콜에는 적절한 HLA 일치 가족 기증자가 있는 환자의 경우 2회의 화학 요법 후 집중 화학 요법 및 조혈모세포 이식이 포함되었습니다. Ph+ ALL로 등록된 적격 환자는 92명이었습니다. 중앙값 연령은 9.5세(1~21세: 1~2세 미만 2.2%, 2~12세 미만 56.5%, 12~18세 미만 34.8%, 18~21세 6.5%). 64%가 남성, 75%가 백인, 9%가 아시아/태평양계, 5%가 흑인이었습니다. 5개의 연속적인 환자 코호트에서 이마티닙 메실레이트 노출은 조기 도입 및 연장된 기간을 통해 체계적으로 증가했습니다. 코호트 1은 가장 낮은 강도를 받았고 코호트 5는 가장 높은 강도의 이마티닙 메실레이트 노출을 받았습니다.

이마티닙 메실레이트와 화학 요법을 모두 받은 코호트 5에 Ph+ ALL이 있는 환자 50명이 있었습니다. 30명은 화학 요법과 이마티닙 메실레이트로만 치료를 받았고 20명은 화학 요법과 이마티닙 메실레이트를 받은 후 조혈모세포 이식을 받았으며, 이후 이마티닙 메실레이트 치료를 받았습니다. 화학 요법으로 치료받은 코호트 5의 환자는 유도 후 화학 요법의 첫 번째 과정부터 유지 사이클 1~4 화학 요법까지 지속적인 매일 이마티닙 메실레이트 노출을 받았습니다. 유지 사이클 5~12 동안 이마티닙 메실레이트는 56일 사이클 중 28일 동안 투여되었습니다. 조혈모세포 이식을 받은 환자는 HSCT 전에 42일 동안 이마티닙 메실레이트를 받았고, 이식 후 즉시 기간 후 28주(196일) 동안 이마티닙 메실레이트를 받았습니다. 코호트 5 환자의 추정 4년 EFS는 70%(95% CI: 54, 81)였습니다. 데이터 차단 시 코호트 5의 EFS에 대한 중앙값 추적 기간은 40.5개월이었습니다.

14.5 골수이형성증/골수증식성 질환

Abl, Kit 또는 PDGFR 단백질 티로신 키나아제와 관련된 생명을 위협하는 질환으로 고통받는 다양한 환자 집단에서 이마티닙 메실레이트를 시험하는 공개, 다기관, 2상 임상 시험이 수행되었습니다. 이 연구에는 MDS/MPD가 있는 환자 7명이 포함되었습니다. 이 환자들은 이마티닙 메실레이트를 하루 400mg으로 치료받았습니다. 등록된 환자의 연령은 20세에서 86세까지였습니다. 12개의 출판된 사례 보고서와 임상 연구에서 2~79세의 MDS/MPD 환자 24명이 추가로 보고되었습니다. 이 환자들은 3명의 환자가 더 낮은 용량을 받은 것을 제외하고 하루 400mg의 이마티닙 메실레이트를 받았습니다. MDS/MPD로 치료받은 총 31명의 환자 중 14명(45%)이 완전 혈액학적 반응을 보였고 12명(39%)이 주요 세포 유전학적 반응을 보였습니다(CCyR이 있는 10명 포함). 16명의 환자가 염색체 5q33 또는 4q12를 포함하는 전좌를 가지고 있어 PDGFR 유전자 재배열이 발생했습니다. 이러한 모든 환자는 혈액학적으로 반응했습니다(13명 완전). 세포 유전학적 반응은 14명 중 12명에서 평가되었으며, 이 중 모든 환자가 반응했습니다(10명 완전). PDGFR 유전자 재배열과 관련된 전좌가 없는 14명의 환자 중 1명(7%)만이 완전 혈액학적 반응을 보였고, 주요 세포 유전학적 반응을 보인 환자는 없었습니다. 골수 이식 후 분자 재발을 보인 PDGFR 유전자 재배열이 있는 환자 1명이 분자적으로 반응했습니다. 치료 기간의 중앙값은 2상 연구에서 치료받은 7명의 환자에서 12.9개월(0.8~26.7)이었고, 출판된 문헌에서 반응하는 환자의 경우 1주일에서 18개월 이상이었습니다. 결과는 표 22에 나와 있습니다. 2상 연구 환자의 반응 지속 기간은 141+일에서 457+일까지였습니다.

표 22: MDS/MPD에서의 반응

14.6 공격적 전신 마스트 세포증

Abl, Kit 또는 PDGFR 단백질 티로신 키나아제와 관련된 생명을 위협하는 질환을 가진 다양한 환자군에서 이마티닙 메실레이트를 시험한 개방형 다기관 2상 연구가 수행되었습니다. 이 연구에는 매일 100mg에서 400mg의 이마티닙 메실레이트로 치료받은 ASM 환자 5명이 포함되었습니다. 이 5명의 환자는 49세에서 74세 사이였습니다. 이 5명의 환자 외에도 10건의 발표된 사례 보고서와 사례 시리즈에서 매일 100mg에서 400mg의 이마티닙 메실레이트를 투여받은 26세에서 85세 사이의 ASM 환자 23명에 대한 이마티닙 메실레이트 사용을 설명합니다.

발표된 보고서와 2상 연구에서 이마티닙 메실레이트로 치료받은 28명의 ASM 환자 중 20명에서 염색체 이상을 평가했습니다. 이 20명의 환자 중 7명은 FIP1L1-PDGFRα 융합 키나아제(또는 CHIC2 결손)를 가지고 있었습니다. 이러한 염색체 이상을 가진 환자는 대부분 남성이었고 전신 마스트 세포 질환과 관련된 호산구 증가증을 보였습니다. 2명의 환자는 세포막 근접 영역에서 Kit 돌연변이(Phe522Cys 1명, K509I 1명)를 가지고 있었고 4명의 환자는 D816V c-Kit 돌연변이(이마티닙 메실레이트에 민감하지 않은 것으로 간주됨)를 가지고 있었으며, 그 중 1명은 CML을 동반했습니다.

ASM으로 치료받은 28명의 환자 중 8명(29%)은 완전 혈액학적 반응을 달성했고 9명(32%)은 부분 혈액학적 반응(PHR)을 달성했습니다(전반적인 반응률 61%). 2상 연구에 참여한 5명의 ASM 환자에 대한 이마티닙 메실레이트 치료의 중간 기간은 13개월(범위, 1.4~22.3개월)이었고, 발표된 의학 문헌에 설명된 반응 환자의 경우 1개월에서 30개월 이상이었습니다. 표 23에 ASM에서 이마티닙 메실레이트에 대한 반응률 요약이 제공됩니다. 문헌 환자의 반응 지속 기간은 1개월 이상에서 30개월 이상이었습니다.

표 23: ASM에서의 반응

이마티닙 메실레이트는 덜 공격적인 형태의 전신 마스트 세포증 (SM) 환자에게 효과적인 것으로 나타나지 않았습니다. 따라서 이마티닙 메실레이트는 피부 마스트 세포증, 휴지기 전신 마스트 세포증 (잠복기 SM 또는 고립된 골수 마스트 세포증), 관련된 클론성 혈액 비-마스트 세포 계통 질환이 있는 SM, 마스트 세포 백혈병, 마스트 세포 육종 또는 피부 외 마스트 세포종 환자에게 사용하지 않는 것이 좋습니다. c-Kit의 D816V 돌연변이를 가진 환자는 이마티닙 메실레이트에 민감하지 않으며 이마티닙 메실레이트를 투여해서는 안 됩니다.

14.7 과호산구증후군/만성 호산구성 백혈병

Abl, Kit 또는 PDGFR 단백질 티로신 키나아제와 관련된 생명을 위협하는 질환이 있는 다양한 환자군에서 이마티닙 메실레이트를 시험한 오픈 라벨, 다기관, 2상 연구가 수행되었습니다. 이 연구에는 과호산구증후군/만성 호산구성 백혈병 (HES/CEL) 환자 14명이 포함되었습니다. HES 환자는 이마티닙 메실레이트를 1일 100mg에서 1,000mg까지 투여 받았습니다. 이 환자들의 연령은 16세에서 64세까지였습니다. 35건의 발표된 사례 보고 및 사례 시리즈에서 11세에서 78세 사이의 HES/CEL 환자 162명이 추가로 보고되었습니다. 이 환자들은 이마티닙 메실레이트를 1일 75mg에서 800mg까지 투여 받았습니다. 혈액학적 반응률은 표 24에 요약되어 있습니다. 문헌 환자의 반응 지속 기간은 6주 이상에서 44개월까지였습니다.

표 24: HES/CEL에서의 반응

14.8 피부섬유육종

피부섬유육종(DFSP)은 피부 연조직 육종입니다. 17번과 22번 염색체의 전좌를 특징으로 하며, 이는 콜라겐 1형 알파 1 유전자와 PDGF B 유전자의 융합을 초래합니다.

Abl, Kit 또는 PDGFR 단백질 티로신 키나아제와 관련된 생명을 위협하는 질환을 가진 다양한 환자군에서 이마티닙 메실레이트를 시험한 개방형, 다기관, 2상 연구가 수행되었습니다. 이 연구에는 이마티닙 메실레이트 800mg을 매일 투여받은 DFSP 환자 12명이 포함되었습니다(연령 범위 23~75세). DFSP는 전이성이었고, 초기 수술적 절제 후 국소적으로 재발했으며, 연구 참여 당시 추가 수술이 적합하지 않다고 판단되었습니다. 이마티닙 메실레이트로 치료받은 추가적인 6명의 DFSP 환자는 5건의 발표된 사례 보고서에 보고되었으며, 그들의 연령은 18개월에서 49세까지였습니다. 따라서 DFSP 치료를 받은 총 인구는 18명이며, 그 중 8명은 전이성 질환을 앓고 있습니다. 발표된 문헌에 보고된 성인 환자는 매일 400mg(4건) 또는 800mg(1건)의 이마티닙 메실레이트로 치료받았습니다. 한 명의 소아 환자는 400mg/m2/일을 투여받았고, 이후 520mg/m2/일로 증가했습니다. 10명의 환자는 PDGF B 유전자 재배열을 보였고, 5명은 이용 가능한 세포 유전학이 없었으며, 3명은 복잡한 세포 유전학적 이상을 보였습니다. 치료에 대한 반응은 표 25에 설명되어 있습니다.

표 25: DFSP에서의 반응

이 18명의 환자 중 12명은 완전 관해(7명)를 달성하거나 부분 관해(5명, 그 중 1명은 어린이) 후 수술로 질병이 없어져 총 완전 관해율이 67%였습니다. 추가로 3명의 환자가 부분 관해를 달성하여 전체 반응률은 83%였습니다. 전이성 질환이 있는 8명의 환자 중 5명(62%)이 반응을 보였고, 그 중 3명(37%)은 완전 관해를 보였습니다. PDGF B 유전자 재배열이 있는 10명의 연구 대상 환자의 경우 4명의 완전 관해와 6명의 부분 관해가 있었습니다. 2상 연구에서 반응 지속 기간의 중앙값은 6.2개월이었고, 최대 지속 기간은 24.3개월이었으며, 출판된 문헌에서는 4주에서 20개월 이상이었습니다.

14.9 위장관 기질 종양

절제 불가능 및/또는 악성 전이성 GIST

절제 불가능하거나 전이성 악성 GIST 환자를 대상으로 두 건의 공개 라벨, 무작위 배정, 다국적 3상 연구가 수행되었습니다. 두 연구 설계는 유사하여 안전성 및 유효성에 대한 사전 정의된 결합 분석이 가능했습니다. 총 1,640명의 환자가 두 연구에 등록되었으며, 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 매일 경구로 400mg 또는 800mg을 투여받도록 1:1로 무작위 배정되었습니다. 매일 400mg 치료군에서 질병 진행을 경험한 환자는 매일 800mg으로 치료를 교차할 수 있었습니다. 이 연구는 두 용량군 간의 반응률, 무진행 생존 기간 및 전체 생존 기간을 비교하도록 설계되었습니다. 환자 등록 시 중앙값 연령은 60세였습니다. 남성이 등록된 환자의 58%를 차지했습니다. 모든 환자는 CD117 양성 절제 불가능 및/또는 전이성 악성 GIST에 대한 병리학적 진단을 받았습니다.

두 연구의 주요 목표는 한 연구에서는 전체 생존 기간(OS)을 2차 목표로 하는 무진행 생존 기간(PFS)을 평가하는 것이었고, 다른 연구에서는 PFS를 2차 목표로 하는 전체 생존 기간을 평가하는 것이었습니다. 이 두 연구의 결합된 데이터 세트에서 OS와 PFS에 대한 계획된 분석이 수행되었습니다. 이 결합 분석의 결과는 표 26에 나와 있습니다.

표 26: 3상 GIST 시험에서의 전체 생존 기간, 무진행 생존 기간 및 종양 반응률
	이마티닙 메실레이트 400mg N = 818	이마티닙 메실레이트 800mg N = 822
무진행 생존 기간(개월)
중앙값	18.9	23.2
95% CI	17.4 to 21.2	20.8 to 24.9
전체 생존 기간(개월)	49.0	48.7
95% CI	45.3 to 60.0	45.3 to 51.6
최상의 전체 종양 반응
완전 관해	43 (5.3%)	41 (5.0%)
부분 관해	377 (46.1%)	402 (48.9%)
약어: GIST, 위장관 기질 종양.

결합된 연구의 중간 추적 기간은 37.5개월이었습니다. 치료 그룹 간에 전체 생존율에 차이가 관찰되지 않았습니다(p = 0.98). 400mg/일 치료 그룹에서 질병 진행 후 800mg/일 치료 그룹으로 교차 투약한 환자(n = 347)는 교차 투약 후 이마티닙 메실레이트에 대한 중간 노출 기간이 3.4개월, 평균 노출 기간이 7.7개월이었습니다.

Kit(CD117) 양성 절제 불가능 또는 전이성 악성 GIST 환자를 대상으로 한 개방 표지, 다국적 2상 연구가 수행되었습니다. 이 연구에서 147명의 환자가 등록되어 최대 36개월 동안 매일 경구로 400mg 또는 600mg을 투여받도록 무작위 배정되었습니다. 연구의 일차 평가 변수는 객관적 반응률이었습니다. 종양은 질병의 적어도 한 부위에서 측정 가능해야 했으며, 반응 특성은 Southwestern Oncology Group(SWOG) 기준을 기반으로 했습니다. 2개의 용량 그룹 간에 반응률에 차이가 없었습니다. 400mg 그룹의 반응률은 68.5%였고, 600mg 그룹의 반응률은 67.6%였습니다. 반응까지의 중간 시간은 12주(범위는 3주에서 98주)였으며, 추정된 반응 지속 기간의 중간값은 118주(95% CI: 86, 도달하지 않음)였습니다.

GIST의 보조 치료

보조 치료 환경에서 이마티닙 메실레이트는 713명의 환자(연구 1)를 대상으로 한 다기관, 이중맹검, 위약 대조, 무작위 배정 시험에서 조사되었습니다. 환자는 12개월 동안 400mg/일의 이마티닙 메실레이트 또는 일치하는 위약을 1:1로 무작위 배정받았습니다. 이 환자들의 연령은 18세에서 91세였습니다. 면역조직화학으로 KIT 단백질을 발현하고 최대 크기가 3cm 이상인 일차 GIST의 조직학적 진단을 받고 등록 전 14일에서 70일 이내에 일차 GIST를 완전히 절제한 환자가 포함되었습니다.

무재발 생존율(RFS)은 무작위 배정 날짜부터 재발 날짜 또는 모든 원인으로 인한 사망 날짜까지의 시간으로 정의되었습니다. 계획된 중간 분석에서 RFS 이벤트가 없는 환자의 중간 추적 기간은 15개월이었으며, 12개월 이마티닙 메실레이트 군에서 30건의 RFS 이벤트가 발생한 반면, 위약 군에서는 70건의 RFS 이벤트가 발생하여 위험 비율은 0.398(95% CI: 0.259, 0.610), p는 0.0001 미만이었습니다. RFS의 중간 분석 후, 위약 군에 처음 무작위 배정된 354명의 환자 중 79명이 12개월 이마티닙 메실레이트 군으로 교차 투약할 자격이 있었습니다. 이 79명의 환자 중 72명이 이후 이마티닙 메실레이트 치료로 교차 투약했습니다. 업데이트된 분석에서 RFS 이벤트가 없는 환자의 중간 추적 기간은 50개월이었습니다. 12개월 이마티닙 메실레이트 군에서 74건(21%)의 RFS 이벤트가 발생한 반면, 위약 군에서는 98건(28%)의 이벤트가 발생하여 위험 비율은 0.718(95% CI: 0.531~0.971)이었습니다(그림 3). 아직 살아있는 환자의 OS에 대한 중간 추적 기간은 61개월이었습니다. 12개월 이마티닙 메실레이트 군에서 26명(7%)이 사망한 반면, 위약 군에서는 33명(9%)이 사망하여 위험 비율은 0.816(95% CI: 0.488~1.365)이었습니다.

보조 치료 환경에서 수행된 두 번째 무작위 배정, 다기관, 개방 표지, 3상 시험(연구 2)에서는 성인 환자에서 KIT(CD117) 양성 GIST를 수술로 절제한 후 12개월의 이마티닙 메실레이트 치료와 36개월의 이마티닙 메실레이트 치료를 비교했습니다. 다음 중 하나를 충족하는 환자를 대상으로 했습니다. 종양 직경이 5cm 이상이고 유사 분열 수가 5/50 고배율 시야(HPF) 이상, 또는 종양 직경이 10cm 이상이고 유사 분열 수가 임의, 또는 종양 크기가 임의이고 유사 분열 수가 10/50 HPF 이상, 또는 복막강으로 파열된 종양. 시험에 무작위 배정된 환자는 총 397명이었으며, 12개월 치료 군에 199명, 36개월 치료 군에 198명이었습니다. 중간 연령은 61세(범위는 22세에서 84세)였습니다.

RFS는 무작위 배정 날짜부터 재발 날짜 또는 모든 원인으로 인한 사망 날짜까지의 시간으로 정의되었습니다. RFS 이벤트가 없는 환자의 중간 추적 기간은 42개월이었습니다. 12개월 치료 군에서 84건(42%)의 RFS 이벤트가 발생한 반면, 36개월 치료 군에서는 50건(25%)의 RFS 이벤트가 발생했습니다. 36개월의 이마티닙 메실레이트 치료는 12개월의 이마티닙 메실레이트 치료에 비해 RFS를 유의하게 연장했으며, 위험 비율은 0.46(95% CI: 0.32, 0.65), p는 0.0001 미만이었습니다(그림 4).

아직 살아있는 환자의 전체 생존율(OS)에 대한 중간 추적 기간은 48개월이었습니다. 12개월 치료 군에서 25명(13%)이 사망한 반면, 36개월 치료 군에서는 12명(6%)이 사망했습니다. 36개월의 이마티닙 메실레이트 치료는 12개월의 이마티닙 메실레이트 치료에 비해 OS를 유의하게 연장했으며, 위험 비율은 0.45(95% CI: 0.22, 0.89), p = 0.0187이었습니다(그림 5).

15 참고 문헌

OSHA 위험 약물. OSHA. [2013년 9월 20일, http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html에서 접근]

16 제공/보관 및 취급 방법

각 필름 코팅 정제는 이마티닙 메실레이트가 이마티닙 유리 염기 100mg 또는 400mg에 해당합니다.

이마티닙 메실레이트 정제, 100mg,는 갈색, 둥근, 절단 가능, 필름 코팅된 경사 모서리 정제로 제공되며, 절단면에는 “AN”이, 반대쪽에는 “794”가 각인되어 있습니다.

병 30개               NDC 65162-794-03
병 90개               NDC 65162-794-09

이마티닙 메실레이트 정제, 400mg, 는 갈색, 타원형, 절단 가능, 필름 코팅된 경사 모서리 정제로 제공되며, 절단면에는 “AN”이, 반대쪽에는 “795”가 각인되어 있습니다.

병 30개               NDC 65162-795-03
병 90개               NDC 65162-795-09

보관 및 취급

20° to 25°C (68° to 77°F)에 보관하십시오; 15° to 30°C (59° to 86°F) 사이의 변동은 허용됩니다 [USP 제어 실온 참조]. 습기로부터 보호하십시오.

USP에 정의된 대로 밀폐 용기에 보관하십시오.

이마티닙 메실레이트 정제를 부수지 마십시오. 부순 정제가 피부나 점막에 직접 닿지 않도록 하십시오. 만약 접촉이 발생하면 참고 문헌에 명시된 대로 깨끗이 씻으십시오. 부순 정제에 노출되지 않도록 하십시오.

17 환자 상담 정보

투약 및 관리

환자에게 이마티닙 메실레이트를 처방대로 정확히 복용하도록 지시하고, 의사의 지시가 없는 한 복용량을 변경하거나 이마티닙 메실레이트 복용을 중단하지 않도록 주의시켜야 합니다. 이마티닙 메실레이트 복용량을 놓친 경우, 다음 예정된 복용 시간에 정상적으로 복용해야 합니다. 동시에 두 번 복용해서는 안 됩니다. 환자에게 이마티닙 메실레이트를 식사와 함께 물 한 잔을 많이 마시고 복용하도록 지시해야 합니다 [투약 및 관리 (2.1) 참조].

체액 저류 및 부종

환자에게 부종 및 체액 저류가 발생할 수 있음을 알려야 합니다. 예상치 못한 급격한 체중 증가가 발생하면 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 지시해야 합니다 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].

간 독성

환자에게 간 기능 이상 및 심각한 간 독성이 발생할 수 있음을 알려야 합니다. 황달, 식욕 부진, 출혈 또는 멍이 드는 등 간 기능 부전 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 지시해야 합니다 [경고 및 주의 사항 (5.4) 참조].

임신 및 수유

환자에게 임신 중이거나 임신했을 가능성이 있는 경우 의사에게 알리도록 지시해야 합니다. 임신 가능성이 있는 여성은 이마티닙 메실레이트 복용 중 임신을 피해야 합니다. 이마티닙 메실레이트를 복용하는 임신 가능성이 있는 여성은 치료 기간 동안과 치료 종료 후 14일 동안 고효율 피임법을 사용해야 합니다 [특정 집단에서의 사용 (8.3) 참조]. 치료 기간 동안과 마지막 복용 후 1개월 동안 모유 수유를 피해야 합니다 [특정 집단에서의 사용 (8.2) 참조].

약물 상호 작용

이마티닙 메실레이트는 와파린, 에리스로마이신 및 페니토인과 같은 특정 다른 약물과, 허브 제품과 같은 일반 의약품을 포함한 일반 의약품과 상호 작용할 수 있습니다. 환자에게 철분 보충제를 복용하고 있거나 복용할 계획이 있는 경우 의사에게 알리도록 지시해야 합니다. 이마티닙 메실레이트 복용 중에는 자몽 주스 및 CYP3A4를 억제하는 것으로 알려진 다른 음식을 피해야 합니다 [약물 상호 작용 (7) 참조].

소아

환자에게 이마티닙 메실레이트를 복용하는 어린이와 사춘기 이전 아동에서 성장 지연이 보고되었음을 알려야 합니다. 이마티닙 메실레이트로 장기간 치료한 어린이의 성장에 미치는 장기적인 영향은 알려져 있지 않습니다. 따라서 이마티닙 메실레이트 치료를 받는 어린이의 성장을 면밀히 모니터링해야 합니다 [경고 및 주의 사항 (5.11) 참조].

운전 및 기계 조작

환자에게 이마티닙 메실레이트 치료 중 현기증, 시력 흐림 또는 졸음과 같은 부작용이 발생할 수 있음을 알려야 합니다. 따라서 환자에게 자동차 운전 또는 기계 조작에 주의하도록 주의시켜야 합니다 [경고 및 주의 사항 (5.13) 참조].

판매원:
Amneal Pharmaceuticals LLC
Bridgewater, NJ 08807

Rev. 11-2023-05

주요 디스플레이 패널

NDC 65162-794-03

Imatinib Mesylate Tablets, 100 mg

Rx only

30 Tablets

Amneal Pharmaceuticals LLC

NDC 65162-795-03

Imatinib Mesylate Tablets, 400 mg

Rx only

30 Tablets

Amneal Pharmaceuticals LLC

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