2.1 핑골리모드 캡슐 투여 전 평가

심장 평가

특정 기존 질환을 가진 환자에서 [

경고 및 주의사항 (5.1) 참조] 치료를 시작하기 전에 심장 평가를 실시하십시오. 치료를 시작하기 전에 심박수 또는 심실-심방(AV) 전도를 지연시킬 수 있는 약물을 복용 중인지 확인하십시오 [

투여량 및 투여방법 (2.4),

약물상호작용 (7.5) 참조]

전혈구 수치(CBC)

최근 전혈구 수치 결과를 검토하십시오 [

경고 및 주의사항 (5.2),

약물상호작용 (7.6) 참조]

혈청 아미노전이효소(ALT 및 AST) 및 총 빌리루빈 수치

핑골리모드 캡슐 치료를 시작하기 전(즉, 6개월 이내)에 혈청 아미노전이효소[알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 아스파르테이트 아미노전이효소(AST)] 및 총 빌리루빈 수치를 측정하십시오

[경고 및 주의사항 (5.5) 참조]

.

이전 투여 약물

환자가 항암제, 면역억제제 또는 면역조절제 치료를 받고 있거나, 과거에 이러한 약물을 사용한 적이 있는 경우 핑골리모드 캡슐 치료를 시작하기 전에 의도하지 않은 추가적인 면역억제 효과를 고려하십시오[

경고 및 주의사항 (5.2),

약물상호작용 (7.4) 참조]

예방접종

핑골리모드 캡슐 투여 전에 수두대상포진바이러스(VZV) 항체 검사를 실시하고, 항체 음성인 경우 핑골리모드 캡슐 치료 전에 VZV 예방접종이 권장됩니다[

경고 및 주의사항 (5.2) 참조.] 가능한 경우 소아 환자는 핑골리모드 캡슐 치료를 시작하기 전에 현행 예방접종 지침에 따라 모든 예방접종을 완료할 것이 권장됩니다.

2.2 중요 투여 지침

핑골리모드 캡슐 투여를 시작하거나, 14일 이상 투여를 중단한 후 재개하는 환자, 그리고 소아 환자에서 용량을 증량하는 경우에는 첫 투여 시 모니터링이 필요합니다.[

투여량 및 투여방법 (2.4, 2.5) 참조]

핑골리모드 캡슐은 식사 여부와 관계없이 복용할 수 있습니다.

2.3 권장 투여량

성인과 체중이 40kg 이상인 10세 이상 소아 환자의 경우 핑골리모드 캡슐의 권장 투여량은 1일 1회 0.5mg 경구 투여입니다.

0.5mg 이상의 핑골리모드 용량은 이상반응 발생률이 더 높으나 추가적인 유익성은 없습니다.

2.4 초회 투여 시 모니터링

핑골리모드 캡슐 치료 시작 시 심박수 감소가 발생하므로 모니터링이 권장됩니다 [

경고 및 주의사항 (5.1),

임상약리학 정보 (12.2) 참조]. 투여 전과 관찰 기간 종료 시, 모든 환자에서 심전도(ECG)를 측정하십시오.

초회 6시간 모니터링

증상성 서맥을 적절히 관리할 수 있는 자원이 있는 환경에서 핑골리모드 캡슐의 초회 투여를 실시하십시오. 모든 환자에서 초회 투여 후 6시간 동안 서맥의 징후와 증상을 매시간 맥박 및 혈압 측정으로 모니터링하십시오.

6시간 모니터링 이후 추가 모니터링

다음 중 하나라도 있는 경우(증상 없어도) 해소될 때까지 계속 모니터링하십시오:

• 투여 6시간 후 심박수가 성인의 경우 45회/분, 12세 이상 소아의 경우 55회/분, 10세 또는 11세 소아의 경우 60회/분 미만인 경우;
• 투여 6시간 후 심박수가 투여 후 최저치여서 최대 약력학적 효과가 발생하지 않았을 가능성이 있는 경우;
• 투여 6시간 후 심전도에 새로운 2등급 이상의 심실-심방 차단이 관찰되는 경우;

투여 후 증상성 서맥이 발생하면 적절한 처치를 시작하고, 지속적인 심전도 모니터링을 실시하며 약물 치료가 필요하지 않은 경우 증상이 해소될 때까지 계속 모니터링하십시오. 약물 치료가 필요한 경우 밤새 모니터링 하고 두 번째 투여 후 6시간 모니터링을 반복하십시오.

밤새 모니터링

다음과 같은 경우 의료시설에서 지속적인 밤새 심전도 모니터링을 실시해야 합니다:

• 증상성 서맥에 대해 약물 치료가 필요한 환자. 이러한 환자에서는 핑골리모드 캡슐 두 번째 투여 후에도 초회 투여 시 모니터링 전략을 반복해야 합니다;
• 기존에 심장 및 뇌혈관 질환이 있는 환자 [

  경고 및 주의사항 (5.1) 참조];

• 투여 전 또는 6시간 관찰 중 또는 QT 연장 위험이 추가적으로 있거나 QT 연장 위험이 있는 torsades de pointes 약물을 병용한 경우에 QTc 간격이 연장된 환자 [

  경고 및 주의사항 (5.1),

  약물상호작용 (7.1) 참조];

• 심박수 또는 AV 전도를 지연시키는 약물을 병용하는 환자 [

  약물상호작용 (7.5) 참조].

2.5 투여 중단 후 재투여 시 모니터링

첫 1개월 치료 후 14일 이상 중단한 후 핑골리모드 캡슐 치료를 재개할 때에는 심박수 및 AV 전도에 대한 효과가 재발할 수 있으므로 초회 투여 시 모니터링을 실시해야 합니다 [

투여량 및 투여방법 (2.4) 참조]. 초회 투여 시와 동일한 주의사항(초회 투여 시 모니터링)이 적용됩니다. 치료 시작 후 2주 이내에는 1일 이상 중단 시, 3주차와 4주차에는 7일 이상 중단 시 초회 투여 절차에 따라 모니터링하는 것이 권장됩니다.

5.1 서맥 및 심실-심방 차단

서맥 및 AV 차단 위험 때문에 핑골리모드염산염 치료 시작 시 환자를 모니터링해야 합니다 [

참조

투여량 및 투여방법(2.4)].

심박수 감소

핑골리모드염산염 첫 복용 후 심박수 감소가 1시간 내에 시작됩니다. 1일차에 최대 심박수 감소는 일반적으로 6시간 내에 발생하며, 8~10시간 후에는 회복되지만 기저치 수준은 아닙니다. 생리적 일주기 변동으로 인해 첫 복용 후 24시간 내에 두 번째 심박수 감소 기간이 있습니다. 일부 환자에서 두 번째 기간의 심박수 감소가 첫 6시간 동안에 관찰된 감소보다 더 심할 수 있습니다. 성인에서 40bpm 미만, 소아 환자에서 50bpm 미만의 심박수는 드물게 발생했습니다. 성인 대상 대조 임상시험에서 핑골리모드염산염 0.5mg 복용군의 0.6%, 위약군의 0.1%에서 첫 복용 후 증상성 서맥 이상반응이 보고되었습니다. 서맥이 발생한 환자는 대개 무증상이었지만 일부에서 저혈압, 현기증, 피로, 심계항진 및/또는 흉통이 있었으며 대부분 투여 후 첫 24시간 내에 증상이 해소되었습니다.

허혈성 심장질환, 심근경색 병력, 울혈성 심부전, 심정지 병력, 뇌혈관 질환, 조절되지 않는 고혈압, 증상성 서맥 병력, 반복성 실신 병력, 치료되지 않은 중증 수면무호흡, AV 차단, 동기능부전이 있는 일부 기저 질환 환자들은 핑골리모드염산염 유도 서맥을 잘 견디지 못하거나 핑골리모드염산염 첫 투여 후 심각한 리듬 장애가 발생할 수 있습니다. 핑골리모드염산염 치료 전에 이러한 환자들은 이러한 평가를 수행할 수 있도록 적절히 훈련된 의사에게 심장 평가를 받아야 하며, 핑골리모드염산염으로 치료받는 경우 첫 투여 후 의료시설에서 지속적인 심전도 모니터링을 하며 하룻밤을 지내야 합니다.

핑골리모드염산염 치료 시작 시 심박수가 감소하고 QT 간격이 연장될 수 있으므로, 투여 전이나 6시간 관찰 기간 동안, 또는 QT 연장 위험이 있는 경우(예: 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 선천성 QT 증후군) 혹은 심실빈맥 위험이 알려진 QT 연장 약물(예: 시탈로프람, 염산클로로프로마진, 할로페리돌, 메타돈, 에리스로마이신)을 병용하는 경우, QTc 간격이 연장된 환자(성인 및 소아 남성 >450msec, 성인 여성 >470msec, 소아 여성 >460msec)는 의료시설에서 지속적인 심전도 모니터링을 하며 하룻밤을 지내야 합니다.

두 번째 투여 후에는 첫 투여에 비해 작은 크기의 추가적인 심박수 감소가 발생할 수 있습니다. 지속적 투여로 심박수는 만성 투여 1개월 이내에 기저치로 회복됩니다. 임상 데이터에 따르면 핑골리모드염산염의 심박수에 대한 영향은 첫 투여 시 최대이지만 심박수에 대한 경증의 영향은 평균적으로 치료 시작 후 2~4주간 지속될 수 있으며 그 시기에 심박수는 일반적으로 기저치로 돌아갑니다. 의사는 계속해서 환자의 심장 증상 보고에 주의를 기울여야 합니다.

심실-심방 차단

핑골리모드염산염 치료 시작 시 일시적 AV 전도 지연이 발생했습니다. 성인 대상 대조 임상시험에서 첫 투여 후 1도 AV 차단이 핑골리모드염산염군 4.7%, 위약군 1.6%에서 발생했습니다. 첫 투여 후 24시간 홀터 모니터링 데이터가 있는 697명의 환자 연구(핑골리모드염산염군 351명, 위약군 346명)에서 2도 AV 차단(모비츠 유형 I [Wenckebach] 또는 2:1 AV 차단)이 핑골리모드염산염군 4%(14명), 위약군 2%(7명)에서 발생했습니다. 핑골리모드캡슐 투여군 14명 중 7명에서 2:1 AV 차단이 있었고(5명은 투여 후 첫 6시간 이내, 2명은 6시간 이후), 위약군 2도 AV 차단은 모두 모비츠 유형 I였으며 투여 후 첫 12시간 이후에 발생했습니다. 이 전도 이상은 보통 일시적이고 무증상이었으며 투여 후 첫 24시간 내에 해소되었지만 가끔 아트로핀이나 이소프로테레놀로 치료해야 했습니다.

시판 후 경험

시판 후 환경에서 핑골리모드염산염 첫 투여 6시간 관찰 기간 동안 3도 AV 차단 및 접합리듬 AV 차단이 관찰되었습니다. 첫 투여 24시간 이내에 지연된 발생 사례들로 일시적 무수축 및 원인불명의 사망이 있었습니다. 이러한 사례들은 병용 약물 및/또는 기저 질환의 영향이 있었으며, 핑골리모드염산염과의 관련성은 불확실합니다. 핑골리모드염산염 첫 투여 후 실신 사례도 보고되었습니다.

5.2 감염

감염 위험

핑골리모드염산염은 림프구를 림프조직에 가역적으로 격리시켜 기저치 대비 20~30%로 말초 림프구 수를 감소시키므로 용량 의존적으로 감염 위험이 증가할 수 있으며, 일부 감염은 중증일 수 있습니다 [

참조

임상약리학(12.2)]. 생명을 위협하는 감염 및 치명적 감염이 핑골리모드염산염과 관련되어 발생했습니다.

핑골리모드염산염 치료를 시작하기 전에 최근(6개월 이내 또는 이전 치료 중단 후) CBC 검사 결과를 확인해야 합니다. 환자에게 중증 감염이 발생하면 핑골리모드염산염 치료 중단을 고려하고 치료 재개 전에 이익과 위험을 재평가해야 합니다. 핑골리모드 제거기간이 2개월까지 소요될 수 있으므로 이 기간 동안 계속 감염 여부를 모니터링하십시오. 핑골리모드캡슐 투여 환자에게 감염 증상이 있으면 의사에게 알리도록 지시하십시오. 급성 또는 만성 활동성 감염이 있는 환자는 감염이 해결되기 전까지 치료를 시작해서는 안 됩니다.

성인 환자 대상 MS 위약 대조 시험에서 전체 감염률은 핑골리모드염산염군 72%, 위약군 72%로 비슷했지만, 핑골리모드염산염 치료군에서 기관지염, 대상포진, 인플루엔자, 부비동염 및 폐렴이 더 흔했습니다. 중대한 감염은 핑골리모드염산염군 2.3%, 위약군 1.6%에서 발생했습니다.

시판 후 설정에서 John Cunningham 바이러스(JCV), 헤르페스 단순 바이러스 1 및 2, 수두 대상포진 바이러스와 같은 바이러스, 암균(예: 크립토코커스), 박테리아(예: 비정형 마이코박테리아)를 포함한 기회 감염체에 의한 중증 감염이 핑골리모드 염산염과 관련되어 보고되었습니다. 이러한 감염의 증상과 징후가 있는 환자는 신속한 진단 평가와 적절한 치료를 받아야 합니다.

헤르페스 바이러스 감염

성인 환자를 대상으로 한 위약 대조 시험에서 헤르페스 감염 발생률은 핑골리모드 염산염 0.5mg 투여군에서 9%, 위약군에서 7%였습니다.

대조군 시험 중 2명의 환자가 헤르페스 감염으로 사망했습니다. 한 명은 파종 원발성 대상포진으로, 다른 한 명은 단순헤르페스 뇌염으로 인한 것이었습니다. 두 경우 모두 권장 0.5mg 용량보다 높은 1.25mg의 핑골리모드를 복용하고 있었고, 의심되는 MS 재발 치료를 위해 고용량 코르티코스테로이드 요법을 받았습니다.

핑골리모드 염산염과 관련하여 파종성 수두 대상포진 및 단순헤르페스 감염 등 심각하고 생명을 위협하는 사례가 시판 후 상황에서 발생했으며, 뇌염 및 다발성 장기 부전 사례도 있었습니다. 전형적인 MS 재발 또는 다발성 장기 부전 증상을 보이는 핑골리모드 염산염 투여 환자의 경우 파종성 헤르페스 감염 여부를 감별 진단에 포함시켜야 합니다.

카포시 육종 사례가 시판 후 상황에서 보고되었습니다. 카포시 육종은 인간 헤르페스 바이러스 8(HHV-8) 감염과 관련된 혈관증식성 질환입니다. 카포시 육종의 증상이나 징후가 있는 환자는 신속한 진단 평가와 치료를 받아야 합니다.

크립토코커스 감염

치명적인 크립토코커스 수막염과 파종 크립토코커스 감염 사례를 포함한 크립토코커스 감염이 핑골리모드 염산염 투여 후 시판 후 상황에서 보고되었습니다. 크립토코커스 감염은 일반적으로 핑골리모드 염산염 치료 약 2년 후에 발생하지만 더 이른 시기에도 발생할 수 있습니다. 크립토코커스 감염 위험과 치료 기간 간의 관계는 알려져 있지 않습니다. 크립토코커스 감염 증상과 징후가 있는 환자는 신속한 진단 평가와 치료를 받아야 합니다.

항암제, 면역억제제 또는 면역조절제 투여 전후 병용 치료

임상 시험에서 핑골리모드 염산염을 투여받은 환자는 MS 치료에 사용되는 항암제, 비스테로이드성 면역억제제 또는 면역조절제를 병용 투여받지 않았습니다. 핑골리모드 염산염과 이러한 약물 또는 코르티코스테로이드를 병용하는 경우 면역억제 위험이 증가할 것으로 예상됩니다[약물상호작용 (7.4) 참조].

면역조절제 또는 면역억제제에서 핑골리모드 염산염으로 전환할 때, 의도하지 않은 추가 면역억제 효과를 피하기 위해 해당 약물의 작용 기간 및 작용 기전을 고려해야 합니다.

수두 대상포진 바이러스 항체 검사/예방접종

의료전문가가 확인한 수두 병력이나 전체 수두 예방접종 기록이 없는 환자는 핑골리모드 염산염 투여 전에 수두 대상포진 바이러스 항체 검사를 받아야 합니다. 항체 음성 환자는 핑골리모드 염산염 투여 전에 수두 예방접종을 받아야 하며, 이후 예방접종의 완전한 효과가 나타나도록 1개월 동안 핑골리모드 염산염 투여를 연기해야 합니다[약물상호작용 (7.3), 특정 집단에서의 사용 (8.4) 참조].

인유두종 바이러스 감염

유두종, 이형증, 사마귀 및 인유두종 바이러스 관련 암을 포함한 인유두종 바이러스(HPV) 감염이 핑골리모드 염산염 투여 환자에서 시판 후 상황에서 보고되었습니다. 핑골리모드 염산염 투여 전 예방접종 권고사항을 고려하여 HPV 예방접종을 고려해야 합니다. 면역억제 치료를 받는 환자의 경우 표준 관리 지침에 따라 암 검진(자궁경부암 세포검사 등)을 실시하는 것이 권장됩니다.

5.3 진행성 다초점 백질뇌증

MS 환자에서 핑골리모드 염산염 투여 후 시판 후 상황에서 진행성 다초점 백질뇌증(PML) 사례가 발생했습니다. PML은 일반적으로 면역기능이 저하된 환자에서만 발생하며 대부분 사망 또는 심각한 장애를 초래하는 JC 바이러스(JCV)에 의한 기회감염성 뇌 바이러스 감염증입니다. 핑골리모드 염산염과 관련된 PML 사례는 이전에 PML 발생 위험이 있는 나탈리주맙 치료를 받지 않은 환자, 면역억제제나 면역조절제를 병용 투여받지 않은 환자, 면역기능을 저하시킬 수 있는 전신 의학적 상태가 없는 환자에서 발생했습니다. 대부분의 PML 사례는 핑골리모드 염산염 투여 2년 이상 후에 발생했습니다. PML 위험과 치료 기간 간의 관계는 알려져 있지 않습니다.

PML 의심 징후나 증상이 처음 나타나면 핑골리모드 염산염 투여를 중단하고 적절한 진단 평가를 실시해야 합니다. PML과 관련된 전형적인 증상에는 편측 신체 근력 저하나 사지 상실감, 시력장애, 사고력, 기억력, 지남력 저하로 인한 혼돈과 성격 변화 등이 있으며, 수일에서 수주에 걸쳐 진행됩니다.

뇌 자기공명영상(MRI) 소견이 임상 징후나 증상보다 먼저 나타날 수 있습니다. 핑골리모드 염산염을 포함한 PML과 관련된 MS 치료제 투여 시, PML 임상 징후나 증상 없이 MRI 소견과 뇌척수액에서 JCV DNA 검출을 근거로 PML이 진단되는 사례가 보고되었습니다. 이러한 환자 중 많은 수가 후에 PML 증상이 발현되었습니다. 따라서, PML과 일치할 수 있는 징후를 모니터링하기 위한 MRI 검사가 유용할 수 있으며, 의심스러운 소견이 있으면 PML 조기 진단을 위해 추가 검사를 실시해야 합니다. PML 진단 당시 무증상이었던 환자는 PML의 전형적인 임상 징후와 증상이 있었던 환자에 비해 다른 MS 치료제 중단 후 낮은 PML 관련 사망률 및 이환율이 보고되었습니다. 이러한 차이가 조기 발견과 치료 중단 때문인지, 아니면 이러한 환자들의 질병 상태 차이 때문인지는 알려져 있지 않습니다.

PML이 확인되면 fingolimod hydrochloride 치료를 중단해야 합니다. S1P 수용체 조절제(fingolimod hydrochloride 포함)로 치료받은 PML 환자에서 치료 중단 후 면역재구성 염증 증후군(IRIS)이 보고된 바 있습니다. IRIS는 환자의 상태가 빠르게 악화되어 심각한 신경학적 합병증 또는 사망에 이를 수 있으며, 일반적으로 MRI에서 특징적인 변화와 관련됩니다. PML 환자의 IRIS 발병 시기는 대개 S1P 수용체 조절제 중단 후 몇 개월 이내였습니다. IRIS 발병 모니터링 및 관련 염증 적절한 치료가 필요합니다.

5.4 황반부종

Fingolimod는 황반부종 위험을 높입니다. 치료 시작 전, 치료 시작 3-4개월 후, 그리고 fingolimod hydrochloride 치료 중 환자가 시각 장애를 보고한 때에는 언제든지 황반부를 포함한 안저 검사를 실시하십시오.

Fingolimod hydrochloride 임상시험에서 용량에 따른 황반부종 위험 증가가 관찰되었습니다.

성인 다발성 경화증 환자를 대상으로 한 2년간의 이중맹검, 위약대조 연구에서 시각 증상 유무와 관계없이 fingolimod 1.25mg 투여군의 1.5%(11/799명), fingolimod hydrochloride 0.5mg 투여군의 0.5%(4/783명), 위약군의 0.4%(3/773명)에서 황반부종이 발생했습니다. 황반부종은 주로 치료 첫 3-4개월 동안 발생했습니다. 이 임상시험에서는 황반부종의 알려진 위험인자인 당뇨병 환자는 제외되었습니다(아래 포도막염 또는 당뇨병 병력이 있는 환자의 황반부종 참조). 황반부종의 증상으로는 시력 저하와 시력 감소가 있었습니다. 정기 안과 검사에서 일부 환자는 증상이 없었음에도 불구하고 황반부종이 발견되었습니다. 황반부종은 일반적으로 약물 중단 후 치료 유무와 관계없이 부분적 또는 완전히 해소되었습니다. 일부 환자의 경우 황반부종이 해소된 후에도 잔존 시력저하가 있었습니다. 황반부종은 fingolimod hydrochloride 치료 첫 6개월 이내에 주로 발생하며, 시판 후에도 보고되었습니다.

황반부종 발생 시 fingolimod hydrochloride 지속 투여에 대해서는 평가되지 않았습니다. Fingolimod hydrochloride 치료 중단 여부는 개별 환자에 대한 잠재적 이익과 위험 평가를 통해 결정해야 합니다. 재투여 시 재발 위험은 평가되지 않았습니다.

포도막염 또는 당뇨병 병력이 있는 환자의 황반부종

포도막염 및 당뇨병 병력이 있는 환자는 fingolimod hydrochloride 치료 중 황반부종 위험이 증가합니다. 포도막염 병력이 있는 다발성 경화증 환자에서도 황반부종 발생률이 더 높습니다. 모든 용량의 fingolimod를 투여받은 성인 환자의 통합 임상시험 경험에서, 포도막염 병력이 있는 다발성 경화증 환자의 황반부종 발생률은 약 20%였고, 포도막염 병력이 없는 환자에서는 0.6%였습니다. Fingolimod hydrochloride는 당뇨병이 있는 다발성 경화증 환자에서 시험되지 않았습니다. 치료 시작 전과 시작 3-4개월 후 황반부를 포함한 안저 검사 외에도, 당뇨병 또는 포도막염 병력이 있는 다발성 경화증 환자는 정기적인 추적 검사가 필요합니다.

5.5 간 손상

임상적으로 중요한 간 손상이 fingolimod hydrochloride 치료 환자에서 시판 후 발생한 바 있습니다. 혈청 간 효소 현저한 상승 및 총 빌리루빈 상승 등의 간 손상 징후가 첫 투약 10일만에 발생하기도 하였고 장기간 사용 후에도 보고되었습니다. 간이식이 필요한 급성 간부전 사례도 보고되었습니다.

성인 환자 대상 2년간의 위약대조 임상시험에서 fingolimod hydrochloride 0.5mg 치료군의 14%와 위약군의 3%에서 간 효소(ALT, AST, GGT) 상승이 정상 상한치의 3배 이상으로 나타났습니다. 정상 상한치의 5배 이상 상승한 경우는 fingolimod hydrochloride군에서 4.5%, 위약군에서 1%였습니다. 대부분의 상승은 6-9개월 이내에 발생했습니다. 임상시험에서 간 효소 수치가 정상 상한치의 5배를 초과하면 fingolimod hydrochloride를 중단하였습니다. Fingolimod hydrochloride 중단 약 2개월 후 혈청 아미노전이효소 수치는 정상으로 회복되었습니다. 일부 환자에서는 재투여 시 간 아미노전이효소 상승이 재발했습니다.

Fingolimod hydrochloride 치료 시작 전(6개월 이내) 혈청 아미노전이효소(ALT, AST) 및 총 빌리루빈 수치를 확인하십시오. Fingolimod hydrochloride 중단 후 2개월까지 정기적으로 아미노전이효소와 총 빌리루빈 수치를 확인하십시오.

환자에게 간 손상 징후 및 증상을 모니터링하십시오. 새로운 또는 악화된 피로감, 식욕부진, 우상복부 불편감, 암뇨, 황달 등 간 손상을 시사하는 증상이 있으면 즉시 간 아미노전이효소와 빌리루빈 수치를 측정하십시오. 이런 경우 환자의 ALT 수치가 기준치의 3배 초과, 총 빌리루빈 수치가 기준치의 2배를 초과하면 fingolimod hydrochloride를 중단해야 합니다. 이런 징후와 증상의 다른 가능한 원인을 찾을 수 없다면 치료를 재개해서는 안 됩니다. 이런 환자들은 중증 약물유발 간 손상 위험이 있기 때문입니다.

중증 간장애 환자에서 fingolimod hydrochloride 노출량이 2배 증가하므로 이런 환자들은 주의 깊게 모니터링해야 하며 이상반응 위험도 더 높습니다[특정 환자군에서의 사용(8.6), 약리학적 특성(12.3) 참조].

5.6 후반가역뇌병증증후군

Fingolimod hydrochloride를 투여받은 성인 환자에서 드물게 후반가역뇌병증증후군(PRES)이 보고되었습니다. 보고된 증상으로는 갑작스러운 심한 두통, 정신 상태 변화, 시각 장애, 발작 등이 있습니다. PRES 증상은 대개 가역적이지만 허혈성 뇌졸중 또는 뇌출혈로 진전될 수 있습니다. 진단과 치료가 지연되면 영구적인 신경학적 후유증이 발생할 수 있습니다. PRES가 의심되는 경우 fingolimod hydrochloride를 중단해야 합니다.

5.7 호흡기 영향

1초간 강제 호기량(FEV1) 및 일산화탄소 확산능(DLCO)의 용량 의존적 감소가 핑골리모드염산염 치료 시작 1개월 후부터 환자에게서 관찰되었습니다. 성인 환자를 대상으로 한 2년 동안의 위약 대조 임상시험에서, 기저치로부터의 FEV1 예측값 감소율은 마지막 평가 시점에서 핑골리모드염산염 0.5mg의 경우 2.8%, 위약의 경우 1.0%였습니다. DLCO의 경우, 기저치로부터의 예측값 감소율은 마지막 평가 시점에서 핑골리모드염산염 0.5mg의 경우 3.3%, 위약의 경우 0.5%였습니다. FEV1의 변화는 치료 중단 후 가역적인 것으로 보입니다. 약물 중단 후 DLCO 감소의 가역성에 대한 정보는 불충분합니다. 성인 환자를 대상으로 한 MS 위약 대조 임상시험에서 호흡곤란은 핑골리모드염산염 0.5mg 투여군의 9%, 위약 투여군의 7%에서 보고되었습니다. 몇몇 환자는 연장(비대조) 연구 기간 동안 원인불명의 호흡곤란으로 인해 핑골리모드염산염 투여를 중단하였습니다. 핑골리모드염산염은 호흡기능 저하 MS 환자에 대해서는 검증되지 않았습니다.

임상적으로 필요한 경우, 핑골리모드염산염 치료 중 호흡기능에 대한 폐활량측정검사 및 DLCO 평가를 실시해야 합니다.

5.8 태아 위험

동물 연구 결과에 따르면, 핑골리모드염산염은 임신 중 투여 시 태아에게 해로울 수 있습니다. 랫드와 토끼를 대상으로 한 동물 생식 연구에서 권장 인간 투여량보다 낮은 용량의 핑골리모드염산염 투여 시 발달독성이 관찰되었습니다. 임신부 및 가임 여성에게 태아 위험 가능성을 알려야 합니다. 핑골리모드염산염이 체내에서 제거되는 데 약 2개월이 소요되므로, 가임 여성에게 핑골리모드염산염 치료 중 및 치료 중단 후 2개월 동안 효과적인 피임법을 사용하여 임신을 피하도록 권고해야 합니다
[특정 인구에서의 사용(8.1, 8.3) 참조].

5.9 핑골리모드염산염 중단 후 장애 심각한 악화

시판 후 보고에 따르면, 핑골리모드염산염 중단 후 MRI에서 다발성 새로운 병변과 함께 장애가 심각하게 악화되는 사례가 있었습니다. 이렇게 보고된 대부분의 사례에서 환자들은 핑골리모드염산염 중단 전의 기능 상태로 돌아가지 못했습니다. 장애 악화는 일반적으로 핑골리모드염산염 중단 후 12주 이내에 발생했지만, 중단 후 24주까지 보고되었습니다.

핑골리모드염산염 중단 후 장애 심각한 악화 발생 여부를 모니터링하고 필요한 경우 적절한 치료를 시작하십시오.

PML 발생 시 핑골리모드염산염 중단 후 면역재구성염증증후군(PML-IRIS) 발생 여부를 모니터링합니다 [경고 및 주의사항(5.3) 참조]

5.10 종괴성 다발성경화증

핑골리모드염산염 치료 중 및 시판 후 보고에 따르면 종괴성 탈수초화 병변이 나타나는 MS 재발이 관찰되었습니다. 핑골리모드염산염 투여 환자에서 보고된 대부분의 종괴성 MS 사례는 핑골리모드염산염 투여 시작 후 최초 9개월 이내에 발생했지만, 종괴성 MS는 치료 기간 중 언제든지 발생할 수 있습니다. 핑골리모드염산염 중단 후 최초 4개월 이내에서도 종괴성 MS 사례가 보고되었습니다. 핑골리모드염산염 투여 중, 특히 투여 시작 시점이나 핑골리모드염산염 중단 후에 심각한 MS 재발이 발생하는 경우, 영상 평가를 실시하고 적절한 치료를 시작하는 등 종괴성 MS 발생 가능성을 고려해야 합니다.

5.11 혈압 상승

성인 MS 대조 임상시험에서 핑골리모드염산염 0.5mg 투여군은 위약군 대비 수축기 혈압은 약 3mmHg, 이완기 혈압은 약 2mmHg 정도 평균적으로 더 높았으며, 이는 투여 시작 약 1개월 후 처음 관찰되어 지속되었습니다. 고혈압은 핑골리모드염산염 0.5mg 투여군의 8%, 위약군의 4%에서 이상반응으로 보고되었습니다. 핑골리모드염산염 치료 중에는 혈압을 모니터링해야 합니다.

5.12 악성종양

피부암
핑골리모드염산염 치료 환자에서 기저세포암종(BCC) 및 흑색종 위험이 증가합니다. 성인 환자를 대상으로 한 2년간의 위약 대조 임상시험에서 BCC 발생률은 핑골리모드염산염 0.5mg 투여군 2%, 위약군 1%였습니다[이상반응(6.1) 참조]. 시판 후 보고에 따르면 핑골리모드염산염 투여 중 흑색종, 편평세포암종, 메르켈 세포암종이 발생했습니다. 특히 피부암 위험인자가 있는 모든 환자에 대해 정기적인 피부 검사를 실시하는 것이 권장됩니다. 의료전문가 및 환자는 의심스러운 피부 병변을 모니터링해야 합니다. 의심스러운 피부 병변이 관찰되는 경우 즉시 평가받아야 합니다. 피부암 위험이 높은 환자의 경우 평소와 마찬가지로 보호복 착용 및 높은 자외선 차단지수 선크림 사용 등으로 자외선 노출을 제한해야 합니다.

림프종
핑골리모드염산염 투여 환자에서 T세포형 및 B세포형 림프종, 그리고 중추신경계 림프종을 포함한 림프종 사례가 발생했습니다. 핑골리모드염산염에 대한 비호지킨 림프종 보고율은 연령, 성별, 지역을 보정한 일반인구에 비해 높은 것으로 나타났습니다. 시판 후 보고에 따르면 핑골리모드염산염 투여 시 피부 T세포 림프종(진균종 포함)도 발생했습니다.

5.13 핑골리모드염산염 중단 후 면역체계 효과

핑골리모드는 혈액 내에 남아 있고, 마지막 핑골리모드염산염 투여 후 최대 2개월까지 림프구 수 감소를 포함한 약력학적 효과를 나타냅니다. 일반적으로 림프구 수는 요법 중단 1~2개월 내에 정상 범위로 돌아옵니다 [임상약리학(12.2)참조]. 핑골리모드의 지속적인 약력학적 효과로 인해, 이 기간 동안 다른 약물을 시작할 때 병용 투여에 필요한 고려사항(예: 추가적인 면역억제 효과 위험)[약물상호작용(7.4)참조]이 필요합니다.

5.14 과민반응

발진, 두드러기 및 혈관부종 등의 과민반응이 시판 후 핑골리모드염산염에서 보고되었습니다. 핑골리모드 또는 그 배합성분에 대한 과민반응 병력이 있는 환자에게는 핑골리모드염산염 캡슐이 금기입니다[금기사항(4)참조].