의약품 제조업체: Takeda Pharmaceuticals America, Inc. (Updated: 2024-03-27)
처방 정보 하이라이트
FEIBA (anti-inhibitor coagulant complex)
lyophilized powder for solution, for intravenous use
Initial U.S. Approval: 1986
적응증 및 용법
FEIBA는 억제제가 있는 A형 및 B형 혈우병 환자에게 다음과 같은 용도로 사용하도록 승인된 항억제제 응고 복합체입니다.
- 출혈 에피소드의 조절 및 예방.
- 수술 전후 관리.
- 출혈 에피소드를 예방하거나 빈도를 줄이기 위한 일상적인 예방.
FEIBA는 VIII 인자 또는 IX 인자에 대한 억제제가 없는 경우 응고 인자 결핍으로 인한 출혈 에피소드의 치료에는 적응증이 없습니다. (1)
용량 및 투여 방법
투여 형태 및 함량
FEIBA는 바이알당 명목상 500, 1000 또는 2500단위를 함유한 단회 투여 바이알에 동결 건조 분말 형태로 제공됩니다. (3)
금기 사항
경고 및 주의 사항
- FEIBA는 1일 체중 kg당 200단위를 초과하는 용량을 투여한 후 및 혈전증 위험 요인이 있는 환자에게 혈전색전증을 유발할 수 있습니다. FEIBA를 투여받는 환자에게 혈전색전증의 징후 및 증상이 있는지 모니터링하십시오. (5.1)
- 아나필락시스 및 중증 과민 반응이 발생할 수 있습니다. 증상이 나타나면 FEIBA 치료를 중단하고 적절한 치료를 하십시오. (5.2)
- FEIBA는 인간 혈장으로 만들어지므로 바이러스, 변형 크로이츠펠트-야콥병(vCJD) 및 이론적으로 크로이츠펠트-야콥병(CJD) 병원체와 같은 감염성 인자가 포함될 수 있습니다. (5.3)
이상 반응
- 대상체의 5% 이상에서 관찰된 가장 흔한 이상 반응은 빈혈, 설사, 혈관절증, B형 간염 표면 항체 양성, 메스꺼움 및 구토였습니다. (6.1)
- 심각한 이상 약물 반응은 과민 반응 및 뇌졸중, 폐색전증 및 심부정맥 혈전증을 포함한 혈전색전증입니다. (5.1, 5.2, 6)
의심되는 이상 반응을 보고하려면 Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc.(1-877-TAKEDA-7(1-877-825-3327)) 또는 FDA(1-800-FDA-1088 또는 www.fda.gov/medwatch)에 문의하십시오.
약물 상호 작용
트라넥삼산 및 아미노카프로산과 같은 전신 항섬유소용해제를 사용하는 경우 혈전증의 가능성을 고려하십시오. FEIBA 투여 후 약 6~12시간 이내에 항섬유소용해제를 사용하는 것은 권장되지 않습니다. (7)
환자 상담 정보는 17을 참조하십시오.
개정일: 2024년 3월
목차
전문 정보: 내용*
경고: 색전증 및 혈전증
1 적응증 및 사용법
2 투여량 및 투여 방법
2.1 투여량
2.2 준비 및 재구성
2.3 투여
3 투여 형태 및 강도
4 금기 사항
5 경고 및 주의 사항
5.1 색전증 및 혈전증
5.2 과민 반응
5.3 감염성 요인 전파
5.4 동종 혈구 응집소의 존재 및 실험실 검사 간섭
6 부작용
6.1 임상 시험 경험
6.2 시판 후 경험
7 약물 상호 작용
7.1 동시 투여 약물
8 특정 인구 집단에서의 사용
8.1 임신
8.2 수유
8.4 소아 사용
8.5 노인 사용
11 설명
12 임상 약리학
12.1 작용 기전
12.2 약력학
12.3 약동학
13 비임상 독성학
13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식 능력 손상
14 임상 연구
15 참고 문헌
16 포장/보관 및 취급
17 환자 상담 정보
- *
- 전문 정보에서 생략된 섹션 또는 하위 섹션은 나열되지 않습니다.
경고
경고: 색전 및 혈전증
- FEIBA 주입 후 시판 후 조사에서 혈전 색전증이 보고되었으며, 특히 고용량 투여 후 및/또는 혈전 위험 인자가 있는 환자에서 발생했습니다.
- FEIBA를 투여받는 환자에게 혈전 색전증의 징후와 증상이 있는지 모니터링하십시오.
1 적응증 및 용법
FEIBA는 혈우병 A 및 B 환자의 억제제에 대한 항 억제제 응고 인자 복합체로 다음과 같은 경우에 사용됩니다.
- 출혈 에피소드의 조절 및 예방
- 수술 전 관리
- 출혈 에피소드의 빈도를 예방하거나 줄이기 위한 일상적인 예방.
FEIBA는 응고 인자 VIII 또는 응고 인자 IX에 대한 억제제가 없는 경우 응고 인자 결핍으로 인한 출혈 에피소드의 치료에는 적응증이 없습니다.
2 투여 및 관리
재구성 후 정맥 주사만 가능합니다.
2.1 용량
FEIBA 투여량에 대한 지침은 표 1에 나와 있습니다.
| 용량 (단위/kg) | 투여 빈도 (시간) | 치료 기간 | |
|---|---|---|---|
| 출혈 조절 및 예방 | |||
| 관절 출혈 | 50 – 100 | 12 | 통증과 급성 장애가 호전될 때까지. |
| 점막 출혈 | 50 – 100 | 6 | 최소 1일 또는 출혈이 해결될 때까지. |
| 연조직 출혈 (예: 복막 후 출혈) |
100 | 12 | 출혈이 해결될 때까지. |
| 기타 심각한 출혈 (예: CNS 출혈) |
100 | 6 – 12 | 출혈이 해결될 때까지. |
| 수술 전 관리 | |||
| 수술 전 | 50 – 100 | 1회 투여 | 수술 직전. |
| 수술 후 | 50 – 100 | 6 – 12 | 출혈이 해결되고 치유가 될 때까지. |
| 일상적인 예방 | |||
| 85 | 격일제 | ||
- 투여량 및 치료 기간은 출혈 부위 및 정도, 환자의 임상 상태에 따라 달라집니다. 주요 수술 또는 생명을 위협하는 출혈 발생 시 대체 요법을 주의 깊게 모니터링해야 합니다.
- FEIBA 바이알 하나에는 표시된 양의 제8인자 억제제 우회 활성 단위가 들어 있습니다.
- FEIBA의 투여량 및 빈도는 개별 임상 반응에 따라 결정해야 합니다. FEIBA 치료에 대한 임상 반응은 환자마다 다를 수 있으며 환자의 억제제 역가와 상관관계가 없을 수 있습니다.
- 환자와 제품 배치 간의 연관성을 유지하기 위해 환자 이름과 제품 배치 번호를 기록해야 합니다.
- 단일 투여량은 체중 kg당 100단위를 초과하거나 일일 투여량은 체중 kg당 200단위를 초과해서는 안 됩니다. [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].
2.2 준비 및 재구성
- 재구성 과정 전체에 걸쳐 무균 기술을 사용해야 합니다.
- 환자가 주사당 바이알을 2개 이상 사용하는 경우 다음 지침에 따라 각 바이알을 재구성합니다.
- FEIBA 및 주사용 멸균수(희석제) 바이알을 냉장 보관한 경우 실온에 도달하도록 합니다.
- 농축액 및 희석제 바이알에서 플라스틱 캡을 제거합니다.
- 두 바이알의 마개를 멸균 알코올 솜으로 닦고 사용 전에 말립니다.
- BAXJECT II Hi-Flow 장치 포장을 뚜껑을 완전히 벗겨 내부를 만지지 않고 벗겨서 엽니다(그림 A). 장치를 포장에서 꺼내지 마십시오. 투명한 스파이크를 만지지 마십시오.
- 희석제 바이알을 평평하고 단단한 표면에 놓습니다. 포장을 뒤집어 투명 플라스틱 스파이크를 희석제 마개에 똑바로 눌러 삽입합니다(그림 B).
- BAXJECT II Hi-Flow 장치 포장의 가장자리를 잡고 장치에서 포장을 벗겨냅니다(그림 C). BAXJECT II Hi-Flow 장치에서 파란색 보호 캡을 제거하지 마십시오. 보라색 스파이크를 만지지 마십시오.
- 희석제 바이알이 위로 향하도록 시스템을 뒤집습니다. BAXJECT II Hi-Flow 장치의 보라색 스파이크를 FEIBA 바이알에 완전히 삽입합니다. 진공에 의해 희석제가 FEIBA 바이알로 들어갑니다(그림 D). 두 바이알의 연결은 희석제 바이알에 스파이크를 처음 삽입하여 생성된 개방된 유체 경로를 빨리 닫기 위해 신속하게 수행해야 합니다.
- FEIBA가 완전히 용해될 때까지 바이알을 부드럽게 흔듭니다(흔들지 마십시오). FEIBA가 완전히 용해되었는지 확인하십시오. 그렇지 않으면 활성 물질이 장치 필터를 통과하지 못합니다. 재구성된 용액은 투여 전에 이물질이 있는지 시각적으로 검사해야 합니다. 용액이 맑지 않거나 변색된 경우 폐기해야 합니다.
- FEIBA 재구성이 완료되면 주사 또는 주입을 즉시 시작해야 하며 재구성 후 3시간 이내에 완료해야 합니다. 재구성 후 냉장 보관하지 마십시오. 사용하지 않은 부분은 폐기하십시오.
그림 A |
그림 B |
그림 C |
그림 D |
2.3 투여
재구성 후 정맥 주사 또는 정맥 주입으로만 투여하십시오.
- 투여 전에 재구성된 FEIBA 용액을 시각적으로 검사하여 이물질과 변색이 있는지 확인하십시오. 용액의 모양은 무색에서 약간 황색이어야 합니다. 이물질이나 변색이 관찰되면 사용하지 마십시오.
- FEIBA 주입 전후에 정맥 접근 라인을 등장액으로 세척하십시오. 다른 의약품과 같은 튜빙이나 용기에 투여하지 마십시오.
- FEIBA와 같은 단백질은 전유리 주사기에 달라붙는 경향이 있으므로 플라스틱 루어 록 주사기를 사용하십시오.
- BAXJECT II Hi-Flow 장치에서 파란색 보호 캡을 제거하십시오. 주사기를 시계 방향으로 돌려 멈출 때까지 BAXJECT II Hi-Flow 장치에 단단히 연결하십시오(주사기에 공기를 넣지 마십시오). 루어 록 주사기를 사용하면 주사기와 BAXJECT II Hi-Flow 장치 간의 단단한 연결을 보장하는 데 매우 유용합니다(그림 E).
- 용해된 FEIBA 제품이 위쪽에 오도록 시스템을 뒤집습니다. 거품이 생기지 않도록 플런저를 천천히 뒤로 당겨 용해된 제품을 주사기에 조심스럽게 흡입하십시오(그림 F).
- BAXJECT II Hi-Flow 장치와 주사기 간의 단단한 연결이 유지되도록 하십시오.
- 주사기를 분리하십시오.
- 적절한 바늘을 부착하고 체중 kg당 분당 10단위를 초과하지 않는 속도로 정맥 주사 또는 주입하십시오. 주사기 펌프를 사용하여 투여 속도를 조절할 수 있습니다. 체중이 75kg인 환자의 경우 분당 최대 15mL의 주입 속도에 해당합니다.
그림 E |
그림 F |
3 제형 및 함량
FEIBA는 단회용량 유리바이알의 동결건조 분말로 제공되며 각 바이알에 명목상 500, 1000 또는 2500 단위가 들어 있습니다.
4 금기 사항
- FEIBA 또는 키닌 생성 시스템의 인자를 포함한 구성 요소에 대한 알려진 아나필락시스 또는 중증 과민 반응.
- 광범위한 혈관 내 응고 (DIC).
- 급성 혈전증 또는 색전증 (심근 경색 포함).
5 경고 및 주의 사항
5.1 색전증 및 혈전증
FEIBA는 특히 고용량 (1일 체중 kg당 200 단위 이상) 투여 후 및/또는 혈전증 위험 요인이 있는 환자에서 혈전색전증 (정맥 혈전증, 폐색전증, 심근 경색 및 뇌졸중 포함)이 발생할 수 있습니다 [부작용 (6) 참조].
DIC, 진행된 동맥 경화증, 압박 손상, 패혈증 또는 재조합 제7인자 a와의 병용 치료를 받는 환자는 순환하는 조직 인자 또는 소인이 되는 응고 장애로 인해 혈전증이 발생할 위험이 증가합니다. FEIBA 치료의 잠재적 이점은 이러한 혈전색전증의 잠재적 위험과 비교해야 합니다.
FEIBA를 체중 kg당 100 단위 이상 투여받는 환자는 DIC, 급성 관상 동맥 허혈 및 기타 혈전색전증의 징후 및 증상이 발생하는지 모니터링합니다. 흉통 또는 압박감, 호흡 곤란, 의식, 시력 또는 언어 변화, 사지 또는 복부 부종 및/또는 통증과 같은 임상적 징후 또는 증상이 나타나면 주입을 중단하고 적절한 진단 및 치료 조치를 취합니다.
에미시주맙을 투여받는 환자의 돌발 출혈에 대한 FEIBA의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다. 에미시주맙 치료 후 돌발 출혈에 대한 치료 요법의 일환으로 FEIBA를 투여받은 피험자에서 혈전성 미세 혈관 병증 (TMA) 사례가 임상 시험에서 보고되었습니다.6 에미시주맙 예방 요법을 받는 환자에게 FEIBA가 필요하다고 판단되는 경우 FEIBA의 이점과 위험을 고려하십시오. 에미시주맙을 투여받는 환자에게 FEIBA 치료가 필요한 경우 혈우병 치료 의사는 TMA의 징후 및 증상을 면밀히 모니터링해야 합니다. FEIBA 임상 연구에서 혈전성 미세 혈관 병증 (TMA)은 보고되지 않았습니다.
5.2 과민 반응
FEIBA 주입 후 과민 반응 및 알레르기 반응 (심각한 아나필락토이드 반응 포함)이 발생할 수 있습니다. 증상으로는 두드러기, 혈관 부종, 위장 증상, 기관지 경련 및 저혈압이 있습니다. 이러한 반응은 심각하고 전신적일 수 있습니다 (예: 두드러기 및 혈관 부종, 기관지 경련 및 순환 쇼크가 있는 아나필락시스). 오한, 발열 및 고혈압과 같은 기타 주입 반응도 보고되었습니다. 심각한 알레르기 반응의 징후 및 증상이 나타나면 즉시 FEIBA 투여를 중단하고 적절한 지지 치료를 제공합니다.
5.3 감염성 인자 전파
FEIBA는 인간 혈장으로 만들어지기 때문에 바이러스와 같은 감염성 인자와 변형 크로이츠펠트-야콥병 (vCJD) 인자, 이론적으로 크로이츠펠트-야콥병 (CJD) 인자를 전파할 위험이 있을 수 있습니다. 이 위험은 특정 바이러스에 대한 이전 노출에 대해 혈장 기증자를 선별하고, 특정 현재 바이러스 감염의 존재 여부를 검사하고, 제조 공정 중에 특정 바이러스를 불활성화하고 제거함으로써 최소화되었습니다 [설명 (11) 참조]. 이러한 조치에도 불구하고 제품은 여전히 인간 병원체를 전파할 수 있습니다. 알려지지 않은 감염성 인자가 여전히 존재할 가능성도 있습니다.
의사가 이 제품에 의해 전파되었을 가능성이 있는 것으로 생각되는 모든 감염은 의사 또는 다른 의료 제공자에 의해 다케다 제약 미국 주식회사에 1-877-TAKEDA-7 (1-877-825-3327) (미국 내) 및/또는 FDA Med Watch (1-800-FDA-1088 또는 www.fda.gov/medwatch)에 보고해야 합니다.
5.4 동종 혈구 응집소의 존재 및 실험실 검사 방해
FEIBA는 혈액형 동종 혈구 응집소 (항-A 및 항-B)를 포함합니다. 적혈구 항원 (예: A, B, D)에 대한 항체의 수동 전파는 항글로불린 검사 (쿰스 검사)와 같은 적혈구 항체에 대한 일부 혈청학적 검사를 방해할 수 있습니다.
6 부작용
예방 시험에서 피험자의 5% 이상에서 가장 흔하게 보고된 부작용은 빈혈, 설사, 혈관절 출혈, B형 간염 표면 항체 양성, 메스꺼움 및 구토였습니다.
FEIBA와 관련하여 발생하는 심각한 부작용은 과민 반응 및 혈전색전증 사건(뇌졸중, 폐색전증 및 심부 정맥 혈전증 포함)입니다.
6.1 임상 시험 경험
임상 시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로, 약물의 임상 시험에서 관찰된 부작용 발생률을 다른 약물의 임상 시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며, 임상 실무에서 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수도 있습니다.
FEIBA의 안전성 평가는 FEIBA를 급성 출혈 에피소드 치료에 사용한 두 건의 전향적 임상 시험과 FEIBA를 예방적으로 사용한 경우와 필요에 따라 치료한 경우를 비교한 전향적 시험의 데이터 검토를 기반으로 합니다.
FEIBA를 급성 출혈 에피소드 치료에 사용한 두 건의 전향적 임상 시험에서 보고된 부작용은 오한, 흉통, 가슴 불편함, 현기증, 미각 이상, 호흡 곤란, 감각 저하, 억제제 역가 증가(기억 반응), 메스꺼움, 발열 및 졸음이었습니다. 특히 첫 번째 시험은 8인자에 대한 억제제가 있는 혈우병 A 환자 15명을 대상으로 한 다기관 무작위 이중맹검 시험이었습니다. 두 번째 시험은 8인자에 대한 억제제가 있는 혈우병 A 환자 44명, 9인자에 대한 억제제가 있는 혈우병 B 환자 3명 및 후천적 8인자 억제제 환자 2명을 대상으로 한 다기관 FEIBA 연구였습니다. 두 번째 시험에서 급성 출혈을 치료하는 데 사용된 489회의 주입 중 18회(3.7%)가 오한, 발열, 메스꺼움, 현기증 및 미각 이상의 경미한 일시적인 반응을 유발했습니다. 49명의 피험자 중 10명(20%)은 FEIBA 치료 후 억제제 역가가 증가했습니다. 이러한 피험자 중 5명(50%)은 10배 이상 증가했으며, 이러한 피험자 중 3명(30%)은 FEIBA 치료 전 2주 이내에 8인자 또는 9인자 농축액을 투여받았습니다. 이러한 기억 반응 증가는 FEIBA의 효능 감소와 관련이 없었습니다.
표 2는 8인자 또는 9인자에 대한 억제제가 있는 혈우병 A 및 B 환자 36명을 대상으로 FEIBA 예방 요법과 필요에 따라 치료한 경우를 비교한 무작위 전향적 예방 시험에서 보고된 피험자의 5% 이상의 부작용을 보여줍니다3. 시험 대상자는 혈우병 A 환자 33명(92%)과 혈우병 B 환자 3명(8.3%)이었습니다. 4명(11%)의 피험자는 7세 이상 12세 미만이었고, 5명(14%)은 12세 이상 16세 미만이었고, 27명(75%)은 16세 이상이었습니다. 총 29명(80.6%)의 피험자가 백인이었고, 3명(8.3%)이 아시아인이었고, 2명(5.6%)이 흑인/아프리카계 미국인이었고, 2명(5.6%)이 기타였습니다. 피험자는 총 4,513회의 주입(예방 3,131회, 필요에 따라 1,382회)을 받았습니다.
| MedDRA 기관계 분류 | 부작용 | 부작용 수 | 피험자 수 | 피험자 비율(N=36) |
|---|---|---|---|---|
| 혈액 및 림프계 장애 | 빈혈 | 2 | 2 | 5.6 |
| 위장 장애 | 설사 | 2 | 2 | 5.6 |
| 메스꺼움 | 2 | 2 | 5.6 | |
| 구토 | 2 | 2 | 5.6 | |
| 검사 | B형 간염 표면 항체 양성 | 4 | 4 | 11.1 |
| 근골격계 및 결합 조직 장애 | 혈관절 출혈 | 5 | 3 | 8.3 |
표 3은 선천성 혈우병 A 억제제가 있는 33명의 치료 대상자를 대상으로 표준 주입 속도 2 U/kg/min 및 증가된 속도 4 및 10 U/kg/min에서 FEIBA의 감소된 용량 주입의 내약성 및 안전성을 평가한 무작위, 전향적 교차 시험에서 3개 그룹(50% 감소된 용량, 증가된 속도 4 U/kg/min; 50% 감소된 용량, 증가된 속도 10 U/kg/min; 전체 50% 감소된 용량) 중 어느 하나에서 5% 이상의 대상자에게 보고된 부작용 및 주입 관련 이상 반응을 나열합니다.
| MedDRA 기관계 분류 | 부작용 | 50% 감소된 용량; 증가된 속도 4 U/kg/min (N=30) n (%); m |
50% 감소된 용량; 증가된 속도 10 U/kg/min (N=28) n (%); m |
전체 50% 감소된 용량* (N=30) n (%); m |
|
|---|---|---|---|---|---|
| n=대상자 수, m=사건 수 | |||||
|
|||||
| 부작용(AR) | 신경계 장애 | 두통 | 0 | 0 | 2 (6.7%); 2 |
| 주입 관련 이상 반응 | 신경계 장애 | 두통 | 0 | 0 | 2 (6.7%); 2 |
6.2 시판 후 경험
FEIBA의 시판 후 사용 중 다음 부작용이 확인되었습니다. 시판 후 부작용 보고는 자발적이며 규모가 불확실한 모집단에서 이루어지기 때문에 이러한 반응의 빈도를 신뢰할 수 있게 추정하거나 제품 노출과의 인과 관계를 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아닙니다.
혈액 및 림프계 장애: disseminated intravascular coagulation
심장 장애: 빈맥, 홍조
호흡기, 흉곽 및 종격 장애: 기관지 경련, 천명
위장 장애: 복통
피부 및 피하 조직 장애: 가려움증
일반적인 장애 및 투여 부위 상태: 불쾌감, 열감, 주사 부위 통증
검사: 피브린 D-다이머 증가
7 약물 상호 작용
7.1 동반 약물
FEIBA 치료 중에 트란 엑사믹산 및 아미노카프로산과 같은 전신 항섬유소 용해제를 사용할 경우 혈전증 발생 가능성을 고려하십시오. FEIBA와 재조합 제7인자 a 항섬유소 용해제 또는 에미시주맙의 병용 또는 순차적 사용에 대한 적절하고 잘 통제된 연구는 수행되지 않았습니다. FEIBA 투여 후 약 6~12시간 이내에 항섬유소 용해제를 사용하는 것은 권장하지 않습니다.
에미시주맙 임상 시험의 임상 경험에 따르면 FEIBA가 돌발 출혈 치료 요법의 일부로 사용되었을 때 에미시주맙과의 잠재적인 약물 상호 작용이 있을 수 있습니다6 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].
8 특정 인구 집단에서의 사용
8.1 임신
위험 요약
FEIBA를 임산부에게 사용한 데이터가 없어 약물 관련 위험을 알 수 없습니다. 임산부를 대상으로 한 적절하고 잘 통제된 연구가 없습니다. FEIBA를 사용한 동물 생식 연구는 수행되지 않았습니다. 또한 FEIBA가 임산부에게 투여되었을 때 태아에게 해를 끼칠 수 있는지 또는 생식 능력에 영향을 미칠 수 있는지 여부는 알려져 있지 않습니다.
미국 일반 인구에서 임상적으로 인식된 임신에서 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2-4% 및 15-20%입니다.
FEIBA가 분만 및 분만에 미치는 영향에 대한 정보는 없습니다.
8.4 소아 사용
FEIBA의 안전성 및 유효성은 4명의 ≥7세 ~ <12세 아동과 5명의 ≥12세 ~ <16세 아동을 포함하여 일상적인 예방 요법 시험에서 치료받은 9명의 소아 대상에서 평가되었습니다. 모든 소아 대상의 투약은 체중을 기준으로 했습니다. 총 223회의 출혈 에피소드(관절 출혈 에피소드 504회, 근육 및 연조직 출혈 에피소드 72회)를 치료하기 위해 총 576회의 주입이 이루어졌습니다. 223회(100%)의 에피소드에서 1회 이상의 주입으로 지혈이 달성되었습니다. 지혈 효능은 2가지 요법 모두에서 주입 후 24시간에 대부분(96.9%)의 출혈 에피소드에서 우수하거나 양호한 것으로 평가되었습니다. ≥7세 ~ <12세 아동의 연간 출혈 에피소드 발생률(ABR) 중앙값은 환자당 연간 7.7회였으며, 이는 필요에 따라 치료를 받은 대상의 39회와 비교됩니다. [ 임상 연구(14) 참조].
FEIBA의 안전성 및 유효성은 신생아에서 평가되지 않았습니다.
11 설명
FEIBA (항 억제제 응고 인자 복합체)는 정맥 주사를 위해 재구성되는 8인자 억제제 우회 활성을 가진 동결 건조된 무균 인간 혈장 분획입니다. 8인자 억제제 우회 활성은 임의 단위로 표현됩니다. 활성 1단위는 고역가 8인자 억제제 기준 혈장의 aPTT를 공백 값의 50%로 단축시키는 FEIBA의 양으로 정의됩니다.
FEIBA는 주로 비활성화된 2인자, 9인자 및 10인자와 주로 활성화된 7인자를 포함합니다. 8인자 억제제 우회 활성과 프로트롬빈 복합 인자의 단위가 거의 동일합니다. 또한, 이 제제는 mL당 약 1-6단위의 8인자 응고 항원(FVIII C:Ag)을 포함합니다. 이 제품은 키닌 생성 시스템의 인자를 미량 포함합니다. 헤파린은 포함되어 있지 않습니다. 재구성된 FEIBA는 mL당 시트르산 삼나트륨 4mg과 염화나트륨 8mg을 포함합니다.
FEIBA는 대량의 인간 혈장 풀에서 제조됩니다. 잠재적으로 감염성이 있는 요인에 대한 선별은 기증자 선정 과정에서 시작하여 혈장 수집 및 혈장 준비 과정 전반에 걸쳐 계속됩니다. FEIBA 제조에 사용되는 각 개별 혈장 기증은 FDA 승인 혈액 기관에서 수집되며 FDA 허가를 받은 혈청학적 검사를 통해 B형 간염 표면 항원(HBsAg)과 인간 면역 결핍 바이러스(HIV-1/HIV-2) 및 C형 간염 바이러스(HCV)에 대한 항체에 대해 검사합니다. 혈장의 미니 풀은 검사를 통해 HIV-1 및 HCV가 없는 것으로 확인되며 FDA 허가를 받은 핵산 검사(NAT)를 통해 검사합니다.
바이러스 전파 위험을 줄이기 위해 FEIBA 제조 공정에는 35nm 나노 여과 및 증기 열처리 공정과 같은 두 가지 전용 및 독립적인 바이러스 제거/불활성화 단계가 포함됩니다. 또한, DEAE-Sephadex 흡착은 FEIBA의 바이러스 안전성 프로필에 기여합니다.
시험관 내 스파이킹 연구는 제조 공정의 바이러스 제거 및 불활성화 능력을 검증하는 데 사용되었습니다. 표 4는 FEIBA에 대한 바이러스 제거 연구 결과를 요약합니다.
| 바이러스 유형 | 포장 RNA | 포장 DNA | 비포장 RNA | 비포장 DNA | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 바이러스 계통 | 레트로바이러스과 | 플라비바이러스과 | 헤르페스바이러스과 | 피코르나바이러스과 | 파르보바이러스과 | ||
|
|||||||
| 바이러스* | HIV-1 | BVDV | WNV | PRV | HAV | B19V† | MMV |
| DEAE Sephadex 흡착 | 3.2 | 1.8 | ND | 2.5 | 1.5 | 1.7 | 1.2 |
| 35nm 나노 여과 | >5.3 | 2.1 | 4.7 | >5.7 | 2.6 | 0.2‡ | 1.0 |
| 증기 열처리 | >5.9 | >5.6 | >8.1 | >6.7 | >5.2 | 3.5 | 0.9‡ |
| 전체 바이러스 감소 인자(log10) | >14.4 | >9.5 | >12.8 | >14.9 | >9.3 | 5.2 | 2.2 |
12 임상 약리
12.1 작용 기전
FEIBA의 작용 기전은 여전히 과학적 논의의 대상입니다. FEIBA는 여러 성분, 주로 비활성화된 인자 II, IX, X 및 주로 활성화된 인자 VII을 포함합니다. 이러한 인자는 혈장 응고 인자 및 혈소판과 상호 작용하여 억제제가 있는 혈우병 환자의 손상된 트롬빈 생성을 증가시켜 지혈을 유도합니다.
12.2 약력학
응고의 실험실 평가는 반드시 FEIBA의 지혈 효과와 상관 관계가 있거나 예측하는 것은 아닙니다. FEIBA의 VIII 인자 억제제 우회 활성은 시험관 내뿐만 아니라 생체 내에서도 입증되었습니다. FEIBA는 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT)을 단축시키고 VIII 인자 억제제를 포함하는 혈장에서 트롬빈 생성을 증가시킬 수 있습니다.4,5
13 비임상 독성학
13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 저해
FEIBA의 발암 가능성을 평가하기 위한 장기 동물 연구 또는 FEIBA의 유전 독성 또는 생식력에 미치는 영향을 결정하기 위한 연구는 수행되지 않았습니다. FEIBA의 발암 가능성 평가는 제품 사용으로 인한 발암 위험이 최소화됨을 입증하기 위해 완료되었습니다.
14. 임상 연구
출혈 에피소드의 조절 및 예방
FEIBA의 출혈 에피소드 치료 효능은 두 건의 전향적 임상 시험을 통해 입증되었습니다.1,2
첫 번째 시험은 8인자에 대한 억제제가 있는 혈우병 A 환자 15명을 대상으로 FEIBA와 비활성화 프로트롬빈 복합 농축액의 효과를 비교한 다기관, 무작위 배정, 이중 맹검 시험이었습니다. 포함 기준은 고역가 억제제 병력, 고반응자 상태, 전년도 월 1회 이상 출혈 에피소드, 간 기능 부전 징후 없음이었습니다. 총 150건의 출혈 에피소드(관절 117건, 근골격계 20건, 점막 4건)가 치료되었습니다. FEIBA로 치료할 때 체중 kg당 88단위의 단일 용량을 균일하게 사용했습니다. 필요한 경우 근육 출혈은 12시간 후, 점막 출혈은 6시간 후에 두 번째 치료가 허용되었습니다.
피험자와 연구자는 효과적, 부분적으로 효과적, 효과적이지 않음, 확실하지 않음의 척도에 따라 지혈 효능을 평가하도록 요청받았습니다. 효능 평가 기준은 통증의 심각도, 주관적 개선, 근육 또는 관절의 둘레, 관절 운동 제한, 개방 출혈의 중단, 재출혈 시작, 진통제의 양과 종류였습니다. FEIBA는 에피소드의 41%에서 효과적이고 25%에서 부분적으로 효과적이었습니다(즉, 결합 효능은 66%), 반면 프로트롬빈 복합 농축액은 에피소드의 25%에서 효과적이고 21%에서 부분적으로 효과적이었습니다(즉, 결합 효능은 46%).
FEIBA를 사용한 두 번째 시험은 다기관 무작위 배정 전향적 시험이었습니다. 이 시험은 억제제가 있는 혈우병 A 환자 44명, 억제제가 있는 혈우병 B 환자 3명, 획득 8인자 억제제 환자 2명을 대상으로 실시되었습니다. 이 시험은 FEIBA의 관절, 점막, 근육피부 및 중추 신경계 출혈 및 수술 출혈과 같은 응급 출혈 에피소드 치료 효능을 평가하기 위해 설계되었습니다. 사용된 포함 기준은 연령 >4세, 억제제 역가 ≥4 Bethesda Units (BU) 병력, 만성 간 질환 없음이었습니다. 혈전색전증 병력이나 FEIBA에 대한 알레르기 반응이 있는 피험자는 제외되었습니다.
9개의 협력 혈우병 센터에서 억제제 역가가 5 BU를 초과하는 49명의 피험자가 등록되었습니다. 피험자는 체중 kg당 50단위로 치료받았으며, 필요한 경우 12시간 간격(점막 출혈의 경우 6시간 간격)으로 반복했습니다. 총 489회의 주입이 165건의 출혈 에피소드(관절 102건, 근육 및 연조직 33건, 점막 20건, 응급 출혈 10건, 중추 신경계 출혈 3건, 수술 4건 포함) 치료에 사용되었습니다. 153건의 에피소드(93%)에서 출혈이 조절되었습니다. 130건(78%)의 에피소드에서 36시간 이내에 한 번 이상의 주입으로 지혈이 달성되었습니다. 이 중 36%는 12시간 이내에 한 번의 주입으로 조절되었습니다. 추가로 14%의 에피소드가 36시간 이상 후에 반응했습니다.
일상적 예방
FEIBA를 사용한 예방 요법을 받는 피험자와 FEIBA를 사용한 필요에 따른 치료를 받는 피험자를 비교한 다기관, 공개, 전향적, 무작위 배정 임상 시험에서 8인자 또는 9인자에 대한 억제제가 있는 혈우병 A 및 B 환자 36명이 치료 의도 분석에서 분석되었습니다. 연구 대상은 백인 29명(80.6%), 아시아인 3명(8.3%), 흑인/아프리카계 미국인 2명(5.6%), 기타 2명(5.6%)이었습니다. 포함 기준은 고역가 억제제 병력 또는 8인자 또는 9인자 증량 투여에 내성이 있는 저역가, 연령 범위 4~65세, 시험 참여 전 12개월 동안 ≥12회 출혈을 경험한 우회제를 투여받은 피험자였습니다. 혈전색전증 병력, 증상성 간 질환, 혈소판 수 <100,000개/mL, 면역 관용 유도 또는 일상적 예방 요법을 받는 피험자는 제외되었습니다.
피험자는 FEIBA를 사용한 12개월 예방 요법 또는 필요에 따른 치료를 무작위로 받았습니다. 예방 요법 그룹에 무작위 배정된 17명의 피험자는 이틀마다 체중 kg당 85단위의 FEIBA를 투여받았습니다. 필요에 따른 치료 그룹에 무작위 배정된 19명의 피험자는 권장 용량 및 투여 요법에 따라 급성 출혈 에피소드 치료를 위해 FEIBA를 투여받았습니다. 표적 관절은 6개월 이내에 ≥4회 출혈 에피소드를 경험한 관절로 정의되었습니다. 이 시험에서 발목, 무릎, 팔꿈치, 고관절이 표적 관절 위치였습니다. 기존의 표적 관절은 새로운 표적 관절로 간주되지 않았습니다.
급성 출혈 치료에 대한 지혈 효능은 사전에 지정된 4점 척도(우수, 양호, 보통, 없음)에 따라 6시간 및 24시간에 평가되었습니다. “없음” 평가는 치료 실패로 간주되었습니다. 효능 평가 기준은 통증 완화, 출혈 중단, 출혈 치료에 필요한 주입 횟수였습니다.
총 825건의 출혈 에피소드가 보고되었으며, 이 중 196건은 예방 요법 중에 발생했고 629건은 필요에 따른 치료 중에 발생했습니다. 효능을 평가한 794건의 출혈 에피소드 중 대부분(78%)은 1~2회의 주입으로 치료되었습니다. 지혈 효능은 주입 후 6시간에 평가한 출혈 에피소드의 74%에서 우수 또는 양호로 평가되었고, 주입 후 24시간에 평가한 출혈 에피소드의 87%에서 우수 또는 양호로 평가되었습니다. 총 19건(2.4%)의 출혈이 주입 후 6시간에 “없음”으로 평가되었고, 1건(0.1%)의 출혈이 주입 후 24시간에 “없음”으로 평가되었습니다.
일상적 예방에 대한 지혈 효능은 필요에 따른 치료를 받은 피험자와 비교하여 평가되었습니다.
필요에 따른 치료 그룹의 전체 연간 출혈 빈도(ABR) 중앙값은 28.7였고, 예방 요법 그룹의 ABR 중앙값은 7.9였으며, 이는 예방 요법으로 ABR 중앙값이 72% 감소한 것을 나타냅니다. 출혈 부위(예: 관절, 비관절) 및 출혈 원인(예: 자발적, 외상성)별로 분석한 결과, FEIBA를 사용한 예방 요법은 ABR이 50% 이상 감소했습니다. 예방 요법을 받은 5명의 피험자에서 7개의 새로운 표적 관절이 발생한 반면, 필요에 따른 치료를 받은 11명의 피험자에서 23개의 새로운 표적 관절이 발생했습니다. 필요에 따른 치료 그룹의 2명의 피험자와 예방 요법 그룹의 3명의 피험자에서 시험 등록 시 보고된 표적 관절이 없었던 피험자에게 표적 관절이 발생했습니다. 17명 중 3명(18%)의 피험자는 예방 요법을 받는 동안 출혈 에피소드가 발생하지 않았습니다. 필요에 따른 치료 그룹에서는 모든 피험자가 출혈 에피소드를 경험했습니다.
필요에 따른 치료 요법과 예방 요법 간의 연령 범주별 ABR은 표 5에 나와 있습니다. 예방 요법을 받은 청소년 피험자 1명은 연구 등록 후 신체 활동 증가로 인해 출혈 빈도가 더 높았을 수 있습니다.
| 연령 범주 | 필요에 따른 치료: 피험자 수 |
필요에 따른 치료: ABR 중앙값 |
예방 요법: 피험자 수 |
예방 요법: ABR 중앙값 |
|---|---|---|---|---|
| 어린이 (≥7세 ~ <12세) |
2 | 39.3 | 2 | 7.7 |
| 청소년 (≥12세 ~ <16세) |
2 | 30.9 | 3 | 27.5 |
| 성인 (≥16세) |
15 | 23.9 | 12 | 6.9 |
15 참고 문헌
- Sjamsoedin LJ, Heijnen L, Mauser-Bunschoten EP, van Geijlswijk JL, van Houwelingen H, van Asten P, Sixma JJ. 혈우병 A 환자 및 제8인자 항체를 가진 환자의 관절 및 근육 출혈에 대한 활성화된 프로트롬빈 복합체 농축액(FEIBA)의 효과. N Engl J Med. 1981;305(13): 717-721.
- Hilgartner MW, Knatterud GL. 억제제를 가진 혈우병 환자의 출혈 에피소드 치료를 위한 제8인자 억제제 우회 활성(FEIBA IMMUNO) 제품의 사용. Blood. 1983;61(1): 36-40.
- Antunes SV, Tangada S, Stasyshyn O, Mamonov V, Phillips J, Guzman-Becerra N, Grigorian A, Ewenstein B, Wong WY. 억제제를 가진 혈우병 A 및 B 치료에 있어 FEIBA NF의 예방 및 필요시 요법의 무작위 비교. Haemophilia. 2013; DOI 10.1111/hae.12246.
- Turecek PL, Varadi K, Gritsch H, Auer W, Pichler L, Eder G, Schwarz HP. 제10인자 및 프로트롬빈: FEIBA의 작용 기전. Vox Sanguinis 1999;77 Suppl 1:72-79.
- Turecek PL, Varadi K, Gritch H, Schwarz HP. FEIBA: 작용 방식 Haemophilia 2004;10: Suppl. 2:3-9
- Oldenburg et al. 억제제를 가진 혈우병 A에서의 에미시주맙 예방. N Engl J Med 2017:377:809-818.
16 제공/보관 및 취급 방법
공급 방식
FEIBA는 다음 명목용량의 단회용 바이알로 제공됩니다:
| 명목용량 | 색상 코드 | 팩터 VIII 효능 범위 | 키트 NDC | 멸균수 용량 |
|---|---|---|---|---|
| 500 단위 | 주황색 | 바이알당 350 – 650 단위 | 64193 – 426 – 02 | 10 mL |
| 1000 단위 | 녹색 | 바이알당 700 – 1300 단위 | 64193 – 424 – 02 | 20 mL |
| 2500 단위 | 보라색 | 바이알당 1750 – 3250 단위 | 64193 – 425 – 02 | 50 mL |
각 바이알의 레이블에는 팩터 VIII 억제제 우회 활성 단위의 수가 표시되어 있습니다.
FEIBA는 각각 10 mL, 20 mL 또는 50 mL의 적절한 양의 주사용 멸균수(U.S.P.), 하나의 BAXJECT II 하이-플로우 니들리스 전달 장치 및 하나의 포장 삽입지를 함께 제공합니다.
천연 고무라텍스가 사용되지 않았습니다.
보관 및 취급
- 36°F에서 77°F(2°C에서 25°C)에서 보관하세요.
- 빛으로부터 보호하기 위해 원래의 포장에서 보관하세요.
- 동결시키지 마세요.
- 조제 및 재구성하기 전에, FEIBA 및 주사용 멸균수(희석액)의 바이알이 냉장된 경우 실온에 도달할 때까지 두세요.
17 환자 상담 정보
환자에게 알려주십시오:
- 흉통 또는 압박감, 숨가쁨, 의식, 시력 또는 언어 변화, 사지 또는 복부 붓기 및/또는 통증과 같은 혈전증의 징후와 증상에 대해 알려주십시오. 이러한 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스를 받도록 환자에게 조언하십시오.
- 두드러기, 혈관 부종, 위장 증상, 기관지 경련 및 저혈압과 같은 과민 반응의 징후와 증상에 대해 알려주십시오. 이러한 증상이 나타나면 제품 사용을 중단하고 즉시 응급 치료를 받도록 환자에게 조언하십시오.
- FEIBA는 인간 혈액으로 만들어졌기 때문에 바이러스, 변형 크로이츠펠트-야콥병(vCJD) 인자 및 이론적으로 크로이츠펠트-야콥병(CJD) 인자와 같은 감염성 인자를 전파할 위험이 있을 수 있습니다.
- 에미시주맙 예방 요법을 받고 있고 돌발 출혈 에피소드를 치료하기 위해 FEIBA가 필요한 경우 혈우병 치료 의사, 바람직하게는 혈우병 치료 센터(HTC)에서 모니터링해야 합니다.
- FEIBA 투여 후 발생하는 모든 이상 반응이나 문제를 혈우병 치료 의사에게 보고하십시오.
기밀 산업 전반의 환자 알림 시스템에 등록하려면 1-888-873-2838로 전화하십시오.
SPL 분류되지 않은 섹션
FEIBA®는 Takeda 회사인 Baxalta Incorporated의 등록 상표입니다.
TAKEDA® 및 TAKEDA 로고®는 Takeda Pharmaceutical Company Limited의 등록 상표입니다.
Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc.
Lexington, MA 02421
미국 라이선스 번호 1898
주요 표시 패널 – 키트 상자 – NDC 64193-424-02
20 mL 크기, 건조
NDC 64193-424-02
항 억제제 응고 인자 복합체
FEIBA
나노 필터 및 증기 가열
재구성 후 정맥 주사용
방부제를 함유하지 않음
투여량 및 투여 방법: 동봉된 포장 삽입 팸플릿을 참조하십시오.
보관: 36°F ~ 77°F (2°C ~ 25°C). 빛으로부터 보호하기 위해 원래 포장에 보관하십시오.
재구성: 20 mL sWFI, U.S.P.를 사용하십시오. 재구성 후 냉장 보관하지 마십시오. 재구성 후 3시간 이내에 사용하십시오.
재구성.
냉동하지 마십시오
처방전에 의해서만 구입 가능
다케다
포함
BAXJECT II Hi-Flow
바늘 없는 이송 장치
주요 표시 패널 – 20mL 바이알 라벨
20mL 크기, 건조
NDC 64193-324-01
항 억제제 응고 인자 복합체
FEIBA
나노 필터 및 증기 가열
재구성 후 정맥 주사용
방부제를 함유하지 않음
용량 및 투여: 동봉된 포장 삽입물을 참조하십시오.
보관: 36°F ~ 77°F (2°C ~ 25°C).
재구성: 20mL sWFI, U.S.P.를 사용하십시오. 재구성 후 냉장하지 마십시오. 재구성 후 3시간 이내에 사용하십시오.
처방전에 의해서만
0754401
주요 표시 패널 – 키트 상자 – NDC 64193-425-02
단회용 바이알
NDC 64193-425-02
항 억제제 응고 인자 복합체
FEIBA
나노 필터링 및 증기 가열
재구성 후 정맥 주사용
방부제를 함유하지 않음
용량 및 투여: 동봉된 포장 삽입 팸플릿 참조.
보관: 36°F ~ 77°F (2°C ~ 25°C).
빛으로부터 보호하기 위해 원래 포장에 보관하십시오.
재구성: 50 mL sWFI, U.S.P.를 사용하십시오. 재구성 후 냉장 보관하지 마십시오. 재구성 후 3시간 이내에 사용하십시오.
재구성.
냉동하지 마십시오
처방전에 의해서만 구입 가능
다케다
포함
BAXJECT II Hi-Flow
바늘 없는 이송 장치
주요 표시 패널 – 50mL 바이알 라벨
50mL 크기, 건조
NDC 64193-325-01
항 억제제 응고 인자 복합체
FEIBA
나노 필터링 및 증기 가열
재구성 후 정맥 주사용
방부제를 함유하지 않음
용량 및 투여: 동봉된 포장 삽입물을 참조하십시오.
보관: 36°F ~ 77°F (2°C ~ 25°C).
재구성: 50mL의 sWFI, U.S.P.를 사용하십시오. 재구성 후 냉장하지 마십시오. 재구성 후 3시간 이내에 사용하십시오.
처방전만
0754404
주요 표시 패널 – 키트 상자 – NDC 64193-426-02
단일용량 바이알
NDC 64193-426-02
억제제에 대한
응고 복합체
FEIBA
나노필터링 및 증기 가열
재구성 후 정맥 투여용
보존제 없음
용법 및 투여량: 동봉된 포장 삽지를 참조하십시오.
보관: 36°F ~ 77°F (2°C ~ 25°C). 빛으로부터 보호하기 위해 원래의 포장에 보관하십시오.
재구성: 10 mL sWFI, U.S.P. 사용; 재구성 후 냉장하지 마십시오.; 재구성 후 3시간 이내에 사용하십시오.
동결 금지
의사 처방전 전용
타케다
포함
BAXJECT II Hi-Flow
무침형 전달 장치
주요 표시 패널 – 10mL 바이알 라벨
단회용 바이알
NDC 64193-326-01
항 억제제 응고 인자 복합체
FEIBA
나노 필터 및 증기 가열
재구성 후 정맥 주사용
방부제 없음
용량 및 투여: 동봉된 포장 삽입물을 참조하십시오.
보관: 36°F ~ 77°F (2°C ~ 25°C).
재구성: 10mL sWFI, U.S.P. 사용; 재구성 후 냉장 보관하지 마십시오.; 재구성 후 3시간 이내에 사용하십시오.
처방전에 의해서만
Takeda
0754406
