14.4 만성 신장 질환

만성 신장 질환(CKD)(eGFR 25~75mL/min/1.73m2)과 알부민뇨[소변 알부민 크레아티닌 비율(UACR) 200~5000mg/g]가 있는 성인 환자를 대상으로 다파글리플로진이 신장 결과 및 심혈관 사망에 미치는 영향을 평가하기 위한 임상시험(DAPA-CKD, NCT03036150)은 최대 내약 용량의 라벨에 명시된 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEi) 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)의 1일 용량을 포함하여 표준 치료 배경 요법을 받고 있는 환자를 대상으로 실시한 국제적, 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 임상시험이었습니다. 이 임상시험에서는 상염색체 우성 또는 상염색체 열성 다낭성 신장 질환, 루푸스 신염 또는 ANCA 관련 혈관염 환자와 지난 6개월 동안 세포 독성, 면역 억압 또는 면역 조절 요법이 필요했던 환자는 제외되었습니다.

주요 목표는 FARXIGA가 ≥50%의 지속적인 eGFR 감소, 말기 신장 질환(ESKD)(지속적인 eGFR <15mL/min/1.73m2, 만성 투석 치료 또는 신장 이식 시작으로 정의됨), 심혈관 또는 신장 사망으로 구성된 복합 평가변수 발생률을 감소시키는지 여부를 확인하는 것이었습니다.

총 4304명의 환자가 FARXIGA 10mg 또는 위약을 투여받도록 무작위로 동일하게 배정되었으며, 평균 28.5개월 동안 추적 관찰되었습니다.

임상시험 모집단의 평균 연령은 62세였으며 67%가 남성이었습니다. 인구의 53%는 백인, 4%는 흑인 또는 아프리카계 미국인, 34%는 아시아인이었으며, 25%는 히스패닉 또는 라틴계 민족이었습니다.

기준선에서 평균 eGFR은 43mL/min/1.73m2였으며, 환자의 44%는 eGFR가 30mL/min/1.73m2 이상 45mL/min/1.73m2 미만이었고, 환자의 15%는 eGFR이 30mL/min/1.73m2 미만이었습니다. UACR 중앙값은 950mg/g이었습니다. 무작위 배정 시 환자의 총 68%가 제2형 당뇨병을 앓고 있었습니다. 가장 흔한 CKD의 원인은 당뇨병성 신증(58%), 허혈성/고혈압성 신증(16%), IgA 신증(6%)이었습니다.

기준선에서 환자의 97%가 ACEi 또는 ARB로 치료를 받았습니다. 약 44%는 항혈소판제를 복용했으며 65%는 스타틴을 복용하고 있었습니다.

FARXIGA는 ≥50%의 지속적인 eGFR 감소, ESKD 진행, 심혈관 또는 신장 사망으로 구성된 주요 복합 평가변수 발생률을 감소시켰습니다[HR 0.61(95% CI 0.51, 0.72), p<0.0001]. FARXIGA 및 위약 사건 곡선은 4개월까지 분리되었으며 임상시험 기간 동안 계속해서 차이를 보였습니다. 치료 효과는 ≥50%의 지속적인 eGFR 감소, ESKD 진행 및 심혈관 사망의 감소를 반영했습니다. 임상시험 중 신장 사망은 거의 없었습니다(표 16, 그림 6).

FARXIGA는 또한 심혈관 사망 또는 심부전으로 인한 입원으로 구성된 복합 평가변수 발생률[HR 0.71(95% CI 0.55, 0.92), p=0.0089]과 모든 원인으로 인한 사망률[HR 0.69(95% CI 0.53, 0.88), p=0.0035]을 감소시켰습니다.

그림 6: eGFR의 ≥50% 지속적 감소, 말기 신질환, 심혈관 또는 신장 사망의 첫 번째 발생까지의 시간(DAPA-CKD 연구)

위험에 처한 환자는 기간 시작 시 위험에 처한 피험자 수입니다. 1개월은 30일입니다. 양측 p-값이 표시됩니다. HR, CI 및 p-값은 Cox 비례 위험 모델에서 가져온 것입니다.

HR=위험 비율, CI=신뢰 구간, eGFR=추정 사구체 여과율, ESKD=말기 신질환, CV=심혈관, vs=대비.

주요 복합 종료점의 결과는 제2형 당뇨병 유무에 따른 CKD 환자, CKD의 원인, 연령, 생물학적 성별, 인종, UACR 및 eGFR을 포함하여 조사된 하위 그룹에서 일관되었습니다.

DAPA-CKD는 진행 위험이 높은 비교적 진행된 CKD 환자를 등록했습니다. 심혈관 결과에 대한 FARXIGA의 영향을 확인하기 위해 수행된 무작위, 이중맹검, 위약 대조 시험(DECLARE 시험)에 대한 탐색적 분석은 FARXIGA가 덜 진행된 CKD 환자에게도 효과적일 가능성이 높다는 결론을 뒷받침합니다.

14.5 심부전

FARXIGA 10 mg의 효능 및 안전성은 성인 심부전 환자를 대상으로 한 두 건의 3상 시험에서 독립적으로 평가되었습니다.

Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure(DAPA-HF, NCT03036124)는 FARXIGA가 심혈관 사망 및 심부전으로 인한 입원 위험을 감소시키는지 여부를 확인하기 위해 박출률 감소[좌심실 박출률(LVEF) 40% 이하]를 동반한 심부전[뉴욕 심장 협회(NYHA) 기능 등급 II-IV] 환자를 대상으로 실시된 국제적, 다기관, 무작위, 이중맹검, 위약 대조 시험이었습니다. 4744명의 환자 중 2373명이 FARXIGA 10 mg으로 무작위 배정되었고 2371명이 위약으로 무작위 배정되었으며 평균 18개월 동안 추적 관찰되었습니다.

Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection Fraction Heart Failure(DELIVER, NCT03619213)는 FARXIGA가 심혈관 사망, 심부전으로 인한 입원 또는 긴급 심부전으로 인한 내원 위험을 감소시키는지 여부를 확인하기 위해 LVEF >40%이고 구조적 심장 질환의 증거가 있는 심부전(NYHA 등급 II-IV)이 있는 40세 이상의 환자를 대상으로 실시된 국제적, 다기관, 무작위, 이중맹검, 위약 대조 시험이었습니다. 6263명의 환자 중 3131명이 FARXIGA 10 mg으로 무작위 배정되었고 3132명이 위약으로 무작위 배정되었으며 평균 28개월 동안 추적 관찰되었습니다. 이 시험에는 심부전으로 인한 입원 중이거나 퇴원 후 30일 이내에 무작위 배정된 654명(10%)의 심부전 환자가 포함되었습니다.

DAPA-HF에서 기준 시점에서 환자의 94%가 ACEi, ARB 또는 안지오텐신 수용체-네프릴리신 억제제(ARNI, 사쿠비트릴/발사르탄 11% 포함)로 치료받았고, 96%는 베타 차단제, 71%는 무기질코르티코이드 수용체 길항제(MRA), 93%는 이뇨제를 투여받았으며, 26%는 이식형 기기(제세동기 기능 포함)를 가지고 있었습니다.

DELIVER에서 기준 시점에서 환자의 77%가 ACEi, ARB 또는 ARNI로 치료받았고, 83%는 베타 차단제, 43%는 MRA, 98%는 이뇨제를 투여받았습니다.

두 시험 모두에서 FARXIGA는 심혈관 사망, 심부전으로 인한 입원 또는 긴급 심부전으로 인한 내원의 주요 복합 종료점 발생률을 감소시켰습니다(표 17 참조).

참고: 첫 번째 사건까지의 시간은 Cox 비례 위험 모델에서 분석되었습니다. 단일 구성 요소에 대한 첫 번째 사건의 수는 각 구성 요소에 대한 첫 번째 사건의 실제 수이며 복합적 평가 지표에서 사건 수에 합산되지 않습니다. 사건 발생률은 추적 관찰 100 환자년당 사건이 발생한 피험자 수로 표시됩니다.

두 임상시험 모두에서 1차 복합적 평가 지표의 세 가지 구성 요소 모두 치료 효과에 개별적으로 기여했습니다. 두 임상시험 모두에서 FARXIGA 및 위약 사건 곡선은 초기에 분리되었고 임상시험 기간 동안 계속해서 분기되었습니다(그림 7 및 9 참조).

그림 7: 심혈관 사망*, 심부전으로 인한 입원 또는 응급 심부전 방문의 복합적 평가 지표의 첫 번째 발생까지의 시간

A) DAPA-HF 임상시험

B) DELIVER 임상시험

참고: 응급 심부전 방문은 응급실과 같은 의사의 긴급하고 계획되지 않은 평가로 정의되었으며 악화되는 심부전(경구 이뇨제 증량만 제외)에 대한 치료가 필요했습니다.

* DAPA-HF에서 1차 평가 지표의 심혈관 사망 구성 요소에는 원인 불명의 사망이 포함되었습니다. DELIVER에서 1차 평가 지표의 심혈관 사망 구성 요소에는 원인 불명의 사망이 제외되었습니다.

† 위험에 처한 환자는 기간 시작 시 위험에 처한 환자의 수입니다.

HR=위험 비율, CI=신뢰 구간, CV=심혈관.

그림 8: 심혈관 사망까지의 시간*

A) DAPA-HF 임상시험

B) DELIVER 임상시험

* DAPA-HF에서 1차 평가 지표의 심혈관 사망 구성 요소에는 원인 불명의 사망이 포함되었습니다. DELIVER에서 1차 평가 지표의 심혈관 사망 구성 요소에는 원인 불명의 사망이 제외되었습니다.

† 위험에 처한 환자는 기간 시작 시 위험에 처한 환자의 수입니다.

HR=위험 비율, CI=신뢰 구간, CV=심혈관.

그림 9: 심부전으로 인한 입원 또는 응급 심부전 방문의 첫 번째 발생까지의 시간

A) DAPA-HF 임상시험

B) DELIVER 임상시험

* 위험에 처한 환자는 기간 시작 시 위험에 처한 환자의 수입니다.

HR=위험 비율, CI=신뢰 구간.

DAPA-HF에서 FARXIGA는 FARXIGA 치료군 대 위약군에서 총 567건 및 742건의 사건으로 심부전(첫 번째 및 재발) 사건 및 심혈관 사망의 총 수를 감소시켰습니다(비율 비 0.75 [95% CI 0.65, 0.88]; p=0.0002).

DELIVER에서 FARXIGA는 FARXIGA 치료군 대 위약군에서 총 815건 및 1057건의 사건으로 심부전 사건(심부전 또는 응급 심부전 방문으로 인한 첫 번째 및 재발 입원) 및 심혈관 사망의 총 수를 감소시켰습니다(비율 비 0.77 [95% CI 0.67, 0.89]; p=0.0003).

두 임상시험 모두에서 1차 복합적 평가 지표의 결과는 조사된 하위 그룹에서 일관되었습니다(그림 10 참조).

그림 10: 1차 복합적 평가 지표(심혈관 사망 및 심부전 사건) 하위 그룹 분석에 대한 치료 효과

A) DAPA-HF 임상시험

a 두 군을 합쳐 총 15건 미만의 사건이 있는 하위 그룹에 대해서는 위험 비율 추정치가 제시되지 않습니다.

n/N# 사건이 있는 피험자 수/하위 그룹의 피험자 수.

NT-proBNP = N-말단 프로 B형 나트륨 이뇨 펩타이드, HF = 심부전, MRA = 무기질 코르티코이드 수용체 길항제,

ECG = 심전도, eGFR = 추정 사구체 여과율.

참고: 위 그림은 모두 기준 특성인 다양한 하위 그룹의 효과를 보여줍니다. 표시된 95% 신뢰 한계는 수행된 비교 횟수를 고려하지 않으며 다른 모든 요인에 대한 조정 후 특정 요인의 영향을 반영하지 않을 수 있습니다. 그룹 간의 명백한 동질성 또는 이질성을 과도하게 해석해서는 안 됩니다.

B) DELIVER 임상시험

a 급성 환자는 심부전으로 입원하는 동안 또는 퇴원 후 30일 이내에 무작위 배정된 것으로 정의됩니다.

b 제2형 당뇨병의 병력으로 정의됩니다. 이 분석에는 제2형 당뇨병이 층화 요인으로 포함되지 않습니다.

n/N# 사건이 있는 피험자 수/하위 그룹의 피험자 수.

NT-proBNP = N-말단 프로 B형 나트륨 이뇨 펩타이드, HF = 심부전, ECG = 심전도, eGFR = 추정 사구체 여과율, BMI = 체질량 지수, SBP = 수축기 혈압, T2DM = 제2형 당뇨병.

참고: 위 그림은 모두 기준 특성인 다양한 하위 그룹의 효과를 보여줍니다. 표시된 95% 신뢰 한계는 수행된 비교 횟수를 고려하지 않으며 다른 모든 요인에 대한 조정 후 특정 요인의 영향을 반영하지 않을 수 있습니다. 그룹 간의 명백한 동질성 또는 이질성을 과도하게 해석해서는 안 됩니다.

심혈관 사망, 심부전으로 인한 입원 또는 응급 심부전의 복합적 평가 지표에 대한 FARXIGA의 치료 효과는 DAPA-HF 및 DELIVER 임상시험에서 평가된 LVEF 범위에서 일관되었습니다(그림 11).

그림 11: LVEF별 1차 복합적 평가 지표(심혈관 사망 및 심부전 사건)에 대한 치료 효과(DAPA-HF 및 DELIVER 임상시험)

* DAPA-HF 임상시험에서 1명의 환자가 LVEF >40이었습니다. DELIVER 임상시험에서 4명의 환자가 LVEF≤40이었습니다.

DAPA-HF 임상시험에서 LVEF의 5% 및 95% 백분위수는 각각 20 및 40이었습니다. DELIVER 임상시험에서 LVEF의 5% 및 95% 백분위수는 각각 42 및 70이었습니다.