동물 데이터

랫트에서 수행된 파일럿 배아-태아 발달 독성 연구에서, 아팔루타마이드는 기관 형성 기간(임신 6~20일) 동안 및 그 이후에 경구로 25, 50 또는 100 mg/kg/day로 투여했을 때 발달 독성을 유발했습니다. 발견된 결과는 50 mg/kg/day 이상의 용량에서 배아-태아 사망(흡수), 태아 항문-생식기 거리 감소, 기형적인 뇌하수체, 골격 변이(골화되지 않은 지골, 과잉 짧은 흉요추 갈비뼈, 작고 불완전한 골화 및/또는 기형적인 설골)가 25 mg/kg/day 이상에서 나타났습니다. 100 mg/kg/day의 용량은 모체 독성을 유발했습니다. 랫트에서 시험한 용량은 환자의 AUC의 약 2, 4 및 6배에 해당하는 전신 노출량(AUC)을 각각 나타냈습니다.

남성

작용 기전 및 동물 생식 연구 결과를 기반으로, 생식 능력이 있는 여성 파트너가 있는 남성 환자에게는 ERLEADA 치료 기간 동안 및 마지막 ERLEADA 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언하십시오.

[

특정 인구 집단에서의 사용 (8.1)

참조]

.

남성

동물 연구에 따르면, ERLEADA는 생식 능력이 있는 남성의 생식 능력을 손상시킬 수 있습니다.

[

비임상 독성학 (13.1)

참조]

.

음식의 영향

건강한 피험자에게 금식 상태와 고지방 식사(약 500~600 칼로리 지방, 250 칼로리 탄수화물, 150 칼로리 단백질)를 함께 아팔루타미드를 투여한 결과, C

max및 AUC에 임상적으로 관련 있는 변화가 나타나지 않았습니다. 음식을 섭취한 경우 t

max에 도달하는 데 걸리는 중간 시간이 약 2시간 지연되었습니다.

대사

대사는 아팔루타미드의 주요 배설 경로입니다. 아팔루타미드는 주로 CYP2C8 및 CYP3A4에 의해 대사되어 활성 대사체인 N-데스메틸 아팔루타미드를 형성합니다. 단일 투여 후 아팔루타미드 대사에서 CYP2C8 및 CYP3A4의 기여는 각각 58% 및 13%로 추정되지만 정상 상태에서는 각각 40% 및 37%로 변합니다.

방사성 동위원소로 표지한 아팔루타미드 240mg을 단일 경구 투여한 후 아팔루타미드는 총 AUC의 45%를 차지했고 N-데스메틸 아팔루타미드는 44%를 차지했습니다.

배출

방사성 동위원소로 표지한 아팔루타미드를 단일 경구 투여한 후 70일까지, 투여량의 65%가 소변에서 회수되었고(변하지 않은 아팔루타미드의 경우 투여량의 1.2%, N-데스메틸 아팔루타미드의 경우 2.7%), 24%가 대변에서 회수되었습니다(변하지 않은 아팔루타미드의 경우 투여량의 1.5%, N-데스메틸 아팔루타미드의 경우 2%).

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

수컷 랫트를 대상으로 한 2년간의 발암성 연구에서 아팔루타마이드를 5, 15, 50mg/kg/day 용량으로 경구 위관 영양법으로 투여했습니다. 아팔루타마이드는 ≥ 5mg/kg/day 용량(AUC를 기준으로 사람에게 노출되는 양의 0.2배)에서 고환의 Leydig 세포종의 발생률을 증가시켰습니다. 고환에서 나타나는 결과는 아팔루타마이드의 약리학적 활성과 관련된 것으로 여겨집니다. 랫트는 사람보다 고환에서 간질 세포 종양이 발생하기 쉬운 것으로 알려져 있습니다. 수컷 rasH2 형질전환 마우스에게 6개월 동안 아팔루타마이드를 최대 30mg/kg/day 용량으로 경구 투여한 결과 최대 용량에서도 신생물 발생률이 증가하지 않았습니다.

아팔루타마이드는 세균 역돌연변이(Ames) 분석에서 돌연변이를 유발하지 않았으며

in vitro 염색체 이상 분석이나

in vivo 랫트 골수 소핵 분석 또는

in vivo 랫트 Comet 분석에서도 유전독성을 나타내지 않았습니다.

수컷 랫트(최대 26주) 및 개(최대 39주)를 대상으로 한 반복 용량 독성 연구에서 랫트의 경우 ≥ 25mg/kg/day(AUC를 기준으로 사람에게 노출되는 양의 1.4배), 개의 경우 ≥ 2.5mg/kg/day(AUC를 기준으로 사람에게 노출되는 양의 0.9배)에서 전립선 및 정낭의 위축, 무정자증/정자 감소증, 생식 기관의 세뇨관 변성 및/또는 간질 세포의 과형성 또는 비대가 관찰되었습니다.

수컷 랫트를 대상으로 한 생식력 연구에서 4주 동안 ≥ 25mg/kg/day(AUC를 기준으로 사람에게 노출되는 양의 0.8배) 용량으로 투여한 결과 정자 농도 및 운동성 감소, 비정상적인 정자 형태 증가, 교미 및 생식력 감소(치료받지 않은 암컷과 짝짓기 시), 부생식샘 및 부고환의 무게 감소가 관찰되었습니다. 150mg/kg/day(AUC를 기준으로 사람에게 노출되는 양의 5.7배) 용량으로 4주 동안 투여한 결과 착상 전 및/또는 착상 후 손실 증가로 인해 살아있는 태아 수가 감소했습니다. 수컷 랫트에 나타난 영향은 마지막 아팔루타마이드 투여 후 8주 후에 회복되었습니다.

TITAN (NCT02489318): 전이성 거세 민감성 전립선암(mCSPC)

TITAN은 mCSPC 환자 1052명을 대상으로 ERLEADA 240mg을 1일 1회 경구 투여(N=525) 또는 위약을 1일 1회 투여(N=527)하는 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조, 다국적 임상시험으로, 환자들을 1:1 비율로 무작위 배정했습니다. TITAN 시험에 참여한 모든 환자는 GnRH 유사체를 병용 투여받았거나 이전에 양측 고환절제술을 받았습니다. 환자는 진단 시 Gleason 점수, 이전 도세탁셀 사용 여부 및 거주 지역을 기준으로 계층화되었습니다. 종양의 용적이 크거나 작은 mCSPC 환자 모두 이 연구에 참여할 수 있었습니다. 종양 용적이 크다는 것은 내장에 전이가 있고 뼈 병변이 1개 있거나 뼈 병변이 4개 이상이고 그중 최소 1개가 척추와 골반뼈를 제외한 뼈 구조에 있는 것을 의미했습니다.

다음 환자 인구 통계 및 기준선 질환 특성은 치료군 간에 균형을 이루었습니다. 평균 연령은 68세(범위 43~94세)였고 환자의 23%는 75세 이상이었습니다. 인종 분포는 백인 68%, 아시아인 22%, 흑인 2%였습니다. 환자의 63%는 종양 용적이 컸고 37%는 종양 용적이 작았습니다. 환자의 16%는 이전에 전립선 수술, 방사선 요법 또는 둘 다 받은 적이 있었습니다. 대다수 환자의 Gleason 점수는 8점 이상(67%)이었습니다. 환자의 68%는 이전에 항안드로겐(비칼루타미드, 플루타미드 또는 닐루타미드)으로 치료받은 적이 있었습니다. 위약군의 한 명을 제외한 모든 환자는 연구 등록 시 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태(PS) 점수가 0점 또는 1점이었습니다.

이 연구의 주요 효능 결과 측정값은 전체 생존 기간(OS)과 방사선학적 무진행 생존 기간(rPFS)이었습니다. 방사선학적 무진행 생존 기간은 연구자 평가를 기반으로 했으며 무작위 배정부터 방사선학적 질병 진행 또는 사망까지의 기간으로 정의되었습니다. 방사선학적 질병 진행은 골 스캔에서 2개 이상의 새로운 뼈 병변이 확인(전립선암 실무 그룹 2 기준)되고/되거나 연조직 질환이 진행된 것으로 정의되었습니다.

위약을 무작위 배정받은 환자에 비해 ERLEADA를 무작위 배정받은 환자에서 OS 및 rPFS가 통계적으로 유의미하게 개선된 것으로 나타났습니다. OS 결과는 사전 지정된 중간 효능 분석을 기반으로 합니다. 업데이트된 OS 분석은 405명의 사망이 관찰된 최종 연구 분석 시점에 수행되었습니다. 추적 관찰 기간 중앙값은 44개월이었습니다. 위약군 환자의 39%가 ERLEADA를 투여받기 위해 교차했습니다. TITAN의 효능 결과는 표 5와 그림 1 및 2에 요약되어 있습니다.

다음 환자 하위 그룹에서 rPFS의 지속적인 개선이 관찰되었습니다. 질병 부피(높음 vs 낮음), 이전 도세탁셀 사용(예 또는 아니오) 및 진단 시 글리슨 점수(≤7 vs. >7).

다음 환자 하위 그룹에서 OS의 지속적인 개선이 관찰되었습니다. 질병 부피(높음 vs 낮음) 및 진단 시 글리슨 점수(≤7 vs. >7).

ERLEADA로 치료하면 세포독성 화학 요법 시작이 통계적으로 유의하게 지연되었습니다(HR = 0.39, 95% CI = 0.27, 0.56; p < 0.0001).

그림 1: 업데이트된 전체 생존율(OS)의 카플란-마이어 플롯, 치료 의향 mCSPC 모집단(TITAN)

그림 2: 방사선학적 무진행 생존율(rPFS)의 카플란-마이어 플롯, 치료 의향 mCSPC 모집단(TITAN)

SPARTAN (NCT01946204): 비전이성, 거세저항성 전립선암 (nmCRPC)

SPARTAN은 nmCRPC 환자 1207명을 대상으로 ERLEADA 240mg을 1일 1회 경구 투여(N=806) 또는 위약 1일 1회 투여(N=401)를 무작위 배정(2:1)하여 비교한 다기관, 이중맹검, 무작위 배정(2:1), 위약 대조 임상시험이었습니다. SPARTAN 시험의 모든 환자는 병용 GnRH 유사체를 투여받았거나 양측 고환절제술을 받았습니다. 환자는 전립선 특이 항원(PSA) 배가 시간(PSADT), 골 보호제 사용 및 국소 진행 질환을 기준으로 계층화되었습니다. 환자는 PSADT ≤ 10개월이고 맹검된 독립적 중앙 검토(BICR)에 의해 비전이성 질환이 확인되어야 했습니다. PSA 결과는 맹검되었으며 치료 중단에 사용되지 않았습니다. 두 군에 무작위 배정된 환자는 BICR에서 확인된 방사선학적 질병 진행, 국소 진행, 새로운 치료 시작, 허용할 수 없는 독성 또는 중단으로 인해 치료를 중단했습니다.

다음 환자 인구 통계 및 기준 질환 특성은 치료군 간에 균형을 이루었습니다. 평균 연령은 74세(범위 48~97세)였고 환자의 26%는 80세 이상이었습니다. 인종 분포는 백인 66%, 아시아인 12%, 흑인 6%였습니다. 두 치료군에서 환자의 77%가 이전에 전립선 수술이나 방사선 치료를 받았습니다. 대다수의 환자(78%)에서 Gleason 점수가 7점 이상이었습니다. 환자의 15%에서 연구 참여 시 골반 림프절이 2cm 미만이었습니다. 환자의 73%가 이전에 항안드로겐 치료를 받았습니다. 환자의 69%는 비칼루타마이드를 투여받았고 10%는 플루타마이드를 투여받았습니다. 모든 환자는 연구 참여 시 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태(PS) 점수가 0점 또는 1점이었습니다.

이 연구의 주요 효능 결과 측정은 무전이 생존 기간(MFS)이었으며, 무작위 배정부터 BICR에서 확인된 원격 전이의 첫 번째 증거(새로운 뼈 또는 연조직 병변 또는 장골 분기점 위의 림프절 비대 또는 사망)가 나타날 때까지의 시간 또는 사망 중 빠른 날짜로 정의되었습니다. 추가 효능 평가 변수는 전이까지의 시간(TTM), 국소 진행을 포함하는 무진행 생존 기간(PFS), 증상 진행까지의 시간, 전체 생존 기간(OS) 및 세포독성 화학 요법 시작까지의 시간이었습니다.

위약을 무작위 배정받은 환자에 비해 ERLEADA를 무작위 배정받은 환자에서 MFS 및 OS가 통계적으로 유의미하게 개선된 것으로 나타났습니다. 주요 효능 결과(MFS)는 TTM 및 PFS의 개선에 의해 뒷받침되었습니다. OS 및 세포독성 화학 요법 시작까지의 시간에 대한 최종 분석은 MFS, TTM 및 PFS 분석 후 32개월 후에 수행되었습니다. SPARTAN의 효능 결과는 표 6과 그림 3 및 4에 요약되어 있습니다.

PSADT(≤ 6개월 또는 > 6개월), 이전 골 보호제 사용 여부(예 또는 아니오), 국소 진행성 질환(N0 또는 N1)을 포함한 환자 하위 그룹에서 MFS에 대한 일관된 결과가 관찰되었습니다.

ERLEADA로 치료하면 세포독성 화학 요법 시작이 통계적으로 유의하게 지연되었습니다[HR = 0.63(95% CI: 0.49, 0.81), p=0.0002].

그림 3: SPARTAN의 카플란-마이어 무전이 생존(MFS) 곡선(nmCRPC)

그림 4: SPARTAN의 카플란-마이어 전체 생존 기간(OS) 곡선(nmCRPC)

보관 및 취급

20 °C에서 25 °C(68 °F에서 77 °F)에 보관하십시오. 15 °C에서 30 °C(59 °F에서 86 °F)까지의 변동은 허용됩니다.

[USP 제어 실온 참조].

빛과 습기로부터 보호하기 위해 원래 포장에 보관하십시오. 건조제를 버리지 마십시오.

뇌혈관 및 허혈성 심혈관 사건

• 환자에게 ERLEADA가 뇌혈관 및 허혈성 심혈관 사건과 관련이 있다는 것을 알려주십시오. 심혈관 또는 뇌혈관 사건을 시사하는 증상이 나타나면 즉시 의료 서비스를 받도록 환자에게 조언하십시오.

  [

  경고 및 주의 사항(5.1)

  참조]

  .

낙상 및 골절

• 환자에게 ERLEADA가 낙상 및 골절 발생률 증가와 관련이 있다는 것을 알려주십시오.

  [

  경고 및 주의 사항(5.2,

  5.3)

  참조]

  .

발작

• 환자에게 ERLEADA가 발작 위험 증가와 관련이 있다는 것을 알려주십시오. 발작을 유발할 수 있는 상태와 발작 역치를 낮출 수 있는 약물에 대해 논의하십시오. 의식 상실이 심각한 해를 입힐 수 있는 활동에 참여할 때 위험에 대해 환자에게 알려주십시오. 발작이 발생하면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 환자에게 알려주십시오.

  [

  경고 및 주의 사항(5.4)

  참조]

  .

중증 피부 부작용(SCARs)

• 환자에게 ERLEADA가 치명적이거나 생명을 위협할 수 있는 SCARs(SJS/TEN 및 DRESS 포함)와 관련이 있다는 것을 알려주십시오. SCARs의 징후나 증상이 나타나면 ERLEADA 복용을 중단하고 의료 서비스 제공자에게 연락하거나 즉시 의료 서비스를 받도록 환자에게 조언하십시오.

  [

  경고 및 주의 사항(5.5)

  참조]

  .

간질성 폐 질환(ILD)/폐렴

• 환자에게 치명적이거나 생명을 위협할 수 있는 ILD/폐렴의 위험에 대해 알려주십시오. 새롭거나 악화되는 호흡기 증상이 나타나면 ERLEADA 복용을 중단하고 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하거나 의료 서비스를 받도록 환자에게 조언하십시오.

  [

  경고 및 주의 사항(5.6)

  참조]

  .

발진

• 환자에게 ERLEADA가 발진과 관련이 있으며 발진이 나타나면 의료 서비스 제공자에게 알리도록 환자에게 알려주십시오.

  [

  부작용(6.1,

  6.2)

  참조]

  .

투여량 및 투여 방법

• 동시에 성선자극호르몬 방출 호르몬(GnRH) 유사체 치료를 받는 환자에게 ERLEADA 치료 과정 동안 이 치료를 유지해야 한다는 것을 알려주십시오.
• 환자에게 매일 같은 시간(하루에 한 번)에 복용하도록 지시하십시오. ERLEADA는 음식과 함께 또는 음식 없이 복용할 수 있습니다. 각 정제는 통째로 삼켜야 합니다. 정제를 부수거나 쪼개지 마십시오.

  [

  투여량 및 투여 방법(2.1)

  참조]

  .

• 정제를 통째로 삼킬 수 없는 환자에게는 영양 튜브를 통한 투여를 포함하여 대체 투여 방법에 대한 ERLEADA 정제의 처방된 강도에 대한 지침을 따르도록 지시하십시오.

  [

  투여량 및 투여 방법(2.3)

  참조]

  .

• 환자에게 ERLEADA의 일일 복용량을 놓친 경우 같은 날 가능한 한 빨리 정상 복용량을 복용하고 다음 날 정상 일정으로 돌아가야 한다는 것을 알려주십시오. 환자는 놓친 복용량을 보충하기 위해 추가 정제를 복용해서는 안 됩니다.

  [

  투여량 및 투여 방법(2.1)

  참조]

  .

태아 독성

• 환자에게 ERLEADA가 태아에게 해로울 수 있다는 것을 알려주십시오. 생식 능력이 있는 여성 파트너가 있는 남성 환자에게는 ERLEADA의 마지막 복용 후 3개월 동안 치료 기간 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언하십시오. 임신한 여성과 성관계를 가질 경우 남성 환자에게 콘돔을 사용하도록 조언하십시오.

  [

  경고 및 주의 사항(5.7)

  참조]

  .

불임

• 남성 환자에게 ERLEADA가 생식 능력을 손상시킬 수 있으며 치료 기간 동안과 ERLEADA의 마지막 복용 후 3개월 동안 정자를 기증하지 말아야 한다는 것을 알려주십시오.

  [

  특정 인구 집단에서의 사용(8.3)

  참조]

  .