ENTYVIO 2회 정맥 투여 후 피하 주사

이중맹검, 위약 대조 임상시험(각각 SC UC 시험 및 SC CD 시험)에서 궤양성 대장염 및 크론병 성인 환자에게 ENTYVIO를 피하 주사로 투여했습니다. 0주차와 2주차에 ENTYVIO를 정맥 주입으로 2회 투여한 후 임상 반응을 달성한 환자를 6주차에 ENTYVIO 피하 주사군(N=106) 또는 위약군(N=56)(SC UC 시험)과 피하 주사군(N=275) 또는 위약군(N=134)(SC CD 시험)으로 2:1 무작표집했습니다. [임상 연구(14.1, 14.2) 참조].

최대 52주 동안의 총 치료에 대한 안전성 프로파일은 SC UC 및 SC CD 임상시험에서 ENTYVIO 피하 주사로 전환한 환자와 ENTYVIO를 정맥 주입으로 투여받은 UC 및 CD 임상시험의 환자 간에 유사했지만 (표 2), 피하 ENTYVIO에서 보고된 주사 부위 반응은 예외였습니다. SC UC 시험에서 환자의 10%(11/106)에서 주사 부위 홍반, 발진, 가려움증, 부기, 멍, 혈종을 포함한 피하 ENTYVIO 주사 부위 반응이 보고되었습니다. SC CD 시험에서 환자의 3%(8/275)에서 주사 부위 홍반, 가려움증, 두드러기, 통증, 발진, 부종을 포함한 피하 ENTYVIO 주사 부위 반응이 보고되었습니다.

생백신 및 경구 백신

ENTYVIO를 투여받는 환자에서 생백신에 의한 감염의 2차 감염에 대한 데이터는 없습니다.

건강한 지원자를 대상으로 한 위약 대조 연구에서 61명의 피험자에게 단일 정맥 ENTYVIO 750mg 용량(권장 용량의 2.5배)을 투여했고, 62명의 피험자는 위약을 투여받은 후 근육 내 B형 간염 표면 항원 및 경구 콜레라 백신을 접종했습니다. 재조합 B형 간염 표면 항원 3회 근육 내 접종 후 정맥 ENTYVIO로 치료받은 환자는 B형 간염 바이러스에 대한 방어 면역력이 낮지 않았습니다. 그러나 정맥 ENTYVIO에 노출된 환자는 사멸한 경구용 콜레라 백신 2회 접종 후 위약에 비해 혈청전환율과 항콜레라 역가가 낮았습니다. 다른 경구 백신 및 비강 백신이 환자에게 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다.

위험 요약

임산부를 대상으로 한 기형 정보 전문가 기구(OTIS)/MotherToBaby ENTYVIO 임신 레지스트리, 출판된 문헌 및 약물 감시에서 수집된 데이터는 ENTYVIO와 관련된 주요 선천적 기형, 유산 또는 모체 또는 태아 결과의 위험을 신뢰할 수 있게 밝혀내지 못했습니다 (자세한 내용은 데이터 참조). 임신 중 염증성 장 질환과 관련된 모체 및 태아 위험이 있습니다 (자세한 내용은 임상적 고려 사항 참조).

토끼와 원숭이에게 정맥 주사로 vedolizumab을 투여한 동물 생식 연구에서 권장 인간 용량의 20배에 해당하는 용량 수준에서 태아에 대한 유해성은 관찰되지 않았습니다 (자세한 내용은 데이터 참조).

지정된 인구 집단의 주요 선천적 기형 및 유산의 배경 위험은 알려져 있지 않습니다. 모든 임신에는 선천적 기형, 손실 또는 기타 부작용의 배경 위험이 있습니다. 미국 일반 인구에서 임상적으로 인식된 임신에서 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2~4% 및 15~20%입니다.

임상적 고려 사항

데이터

위험 요약

임상 모유 수유 연구의 데이터는 모유에서 vedolizumab의 존재를 보여줍니다. 계산된 평균 일일 유아 용량은 경구로 0.02mg/kg/일이었습니다 (자세한 내용은 데이터 참조). 모노클로날 항체는 위장관에서 대부분 분해되기 때문에 모유 수유 유아의 전신 노출은 낮을 것으로 예상됩니다. vedolizumab이 모유 수유 유아에게 미치는 영향이나 모유 생산에 미치는 영향에 대한 데이터는 없습니다. 모유 수유의 발달적 및 건강상 이점은 모체의 ENTYVIO에 대한 임상적 필요와 ENTYVIO 또는 기저 모체 질환으로 인한 모유 수유 유아에게 미칠 수 있는 잠재적 부작용과 함께 고려해야 합니다.

데이터

모유만 수유 연구는 활성 궤양성 대장염 또는 크론병으로 치료받고 안정 상태에 도달하고 유도 단계(0주, 2주, 6주에 ENTYVIO 투여)를 완료한 후 8주마다 정맥 주사로 ENTYVIO를 투여받은 성인 모유 수유 여성 9명을 대상으로 수행되었습니다. 모유에서 ENTYVIO의 평균 농도는 0.03~0.26mcg/mL였습니다. 계산된 평균 일일 유아 경구 용량은 8주 투약 간격 동안 평균 농도와 150mL/kg/일의 표준화된 모유 섭취량의 곱으로 계산하여 0.02mg/kg/일이었습니다.

특정 집단

모집단 약동학 분석 결과 질병 상태의 중증도, 체중, 이전 TNF 차단제 치료, 연령(18~78세), 혈청 알부민, 병용 투여된 면역 조절제(아자티오프린, 6-머캅토퓨린, 메토트렉세이트 포함) 및 병용 투여된 아미노살리실산염은 ENTYVIO의 약동학에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않았습니다.

신장 또는 간 기능 부전 환자에서 베돌리주맙의 약동학은 연구되지 않았습니다.

정맥 내 ENTYVIO로 치료받은 성인

52주 동안 정맥 주입으로 ENTYVIO를 지속적으로 투여받은 UC 임상시험 I 및 II와 CD 임상시험 I 및 III의 환자를 대상으로 약물 내성 전기화학발광(ECL) 방법을 사용하여 정맥 내 ENTYVIO에 대한 항약물 항체 발생률을 조사한 결과 6%(총 1,427명의 ENTYVIO 치료 환자 중 86명)였습니다. 항베돌리주맙 항체 검사에서 양성 반응을 보인 86명의 환자 중 20명은 지속적으로 양성 반응을 보였고(2회 이상 연속 연구 방문 시), 56명은 베돌리주맙에 대한 중화 항체를 생성했습니다.

지속적인 항베돌리주맙 항체가 생성된 ENTYVIO 치료 환자 중 14/20명은 혈청 베돌리주맙 최저 농도가 현저히 감소했거나 검출되지 않았으며, 15/20명은 UC 임상시험 I 및 II와 CD 임상시험 I 및 III에서 52주차에 임상적 관해에 도달하지 못했습니다. 지속적인 항베돌리주맙 항체 발생률이 낮기 때문에(1%; 20/1,427), 이러한 연구에서 이러한 항체가 ENTYVIO의 안전성 및 유효성에 미치는 영향은 완전히 밝혀지지 않았습니다.

피하 ENTYVIO로 치료받은 성인

52주 동안 치료를 지속적으로 받은 SC UC 임상시험 및 SC CD 임상시험의 환자를 대상으로 약물 내성 ECL 방법을 사용하여 ENTYVIO에 대한 항약물 항체 발생률을 조사한 결과 3.4%(총 381명의 피하 ENTYVIO 치료 환자 중 13명)였습니다. 항베돌리주맙 항체 검사에서 양성 반응을 보인 13명의 환자 중 7명은 지속적으로 양성 반응을 보였고(2회 이상 연속 연구 방문 시), 7명은 베돌리주맙에 대한 중화 항체를 생성했습니다. 항베돌리주맙 항체 양성 반응을 보인 환자 7명 중 크론병 환자 2명과 궤양성 대장염 환자 6명 중 0명은 52주차에 임상적 관해에 도달했습니다. SC UC 및 SC CD 임상시험에서 항약물 항체가 ENTYVIO의 약동학, 유효성 및 안전성에 미치는 영향을 평가하기 위한 데이터가 충분하지 않습니다.

정맥 내 투여

ENTYVIO 정맥 내 투여의 안전성 및 유효성은 내시경 검사 점수 2점 또는 3점을 받고 중등도에서 중증의 활동성 궤양성 대장염(UC)을 가진 성인 환자(Mayo 점수 6~12점)를 대상으로 한 두 건의 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조 시험(UC 시험 I 및 II)에서 평가되었습니다. Mayo 점수는 0~12점이며, 각각 0점(정상)에서 3점(가장 심각)까지 점수가 매겨지는 4가지 하위 척도, 즉 배변 횟수, 직장 출혈, 내시경 검사 결과, 의사의 종합 평가로 구성됩니다. 내시경 검사 점수 2점은 뚜렷한 홍반, 혈관 소실, 취약성 및 미란으로 정의되고, 내시경 검사 점수 3점은 자발적 출혈 및 궤양으로 정의됩니다.

미국에서 등록된 환자는 지난 5년 동안 면역조절제 치료(즉, 아자티오프린 또는 6-머캅토퓨린)에 대한 반응이 불충분하거나 내약성이 없는 경우, 그리고/또는 TNF 차단제에 대한 반응이 불충분하거나, 반응 소실 또는 내약성이 없는 경우였습니다. 미국 외 지역에서는 지난 5년 동안 코르티코스테로이드 의존성(즉, UC 증상의 재발 없이 코르티코스테로이드를 성공적으로 줄일 수 없는 경우)이 있거나 코르티코스테로이드에 대한 반응이 불충분하거나 내약성이 없는 경우 이전의 코르티코스테로이드 치료를 받은 환자는 등록할 수 있었습니다.

과거에 나탈리주맙을 투여받은 적이 있는 환자와 과거 60일 이내에 TNF 차단제를 투여받은 적이 있는 환자는 등록에서 제외되었습니다. 나탈리주맙 또는 TNF 차단제의 병용 사용은 허용되지 않았습니다.

피하 투여

CD 시험 I – 정맥 주사

CD 시험 I에서 368명의 환자를 이중맹검 방식(3:2)으로 무작위 배정하여 0주차와 2주차에 ENTYVIO 300mg 또는 위약을 정맥 주입했습니다. 유효성 평가는 6주차에 실시했습니다. 아미노살리실산염, 코르티코스테로이드(프레드니손 용량 ≤30mg/일 또는 동등 용량) 및 면역조절제(아자티오프린, 6-메르캅토퓨린 또는 메토트렉세이트)의 안정적인 병용 용량은 6주차까지 허용되었습니다.

기준 시점에서 환자들은 코르티코스테로이드(49%), 면역조절제(아자티오프린, 6-메르캅토퓨린 또는 메토트렉세이트)(35%) 및/또는 아미노살리실산염(46%)을 투여받고 있었습니다. 환자의 48%는 TNF 차단제 치료에 대한 반응이 불충분하거나, 반응 손실 또는 내약성이 없는 경우였습니다. 환자의 17%는 이전 코르티코스테로이드 치료에 대한 반응이 불충분하거나, 감량 불가능 또는 내약성이 없는 경우였습니다(즉, 이전에 면역조절제 또는 TNF 차단제를 투여받지 않은 경우). 기준 시점의 평균 CDAI 점수는 ENTYVIO 정맥 주사군이 324점, 위약군이 319점이었습니다.

CD 시험 I에서 6주차에 임상적 관해(CDAI ≤150으로 정의)에 도달한 환자의 비율은 ENTYVIO 정맥 주사 치료군이 위약군에 비해 통계적으로 유의하게 더 높았습니다 (표 7). 그러나 6주차에 임상적 반응(기준 시점 대비 CDAI 점수가 ≥100점 감감한 것으로 정의)을 보인 환자 비율의 차이는 통계적으로 유의하지 않았습니다.

CD 시험 II – 정맥 주사

CD 시험 II는 CD 시험 I에 비해 지난 5년 동안 하나 이상의 TNF 차단제에 대한 반응이 불충분하거나, 반응 손실 또는 내약성이 없는 환자(76%)가 더 많이 등록되었으며, 이들이 주요 분석 대상 집단이었습니다. CD 시험 II에서 416명의 환자를 이중맹검 방식(1:1)으로 무작위 배정하여 0, 2, 6주차에 ENTYVIO 300mg 또는 위약을 정맥 주사했습니다. 유효성 평가는 6주차와 10주차에 실시했습니다. 아미노살리실산염, 코르티코스테로이드 및 면역조절제(아자티오프린, 6-메르캅토퓨린 또는 메토트렉세이트)의 병용 투여는 10주차까지 허용되었습니다.

기준 시점에서 환자들은 코르티코스테로이드(54%), 면역조절제(아자티오프린, 6-메르캅토퓨린 또는 메토트렉세이트)(34%) 및 아미노살리실산염(31%)을 투여받고 있었습니다. 기준 시점의 평균 CDAI 점수는 ENTYVIO군이 317점, 위약군이 301점이었습니다.

1차 평가변수(6주차의 임상적 관해)의 경우, ENTYVIO 정맥 주사 치료는 위약에 비해 통계적으로 유의한 개선을 보이지 못했습니다 (표 7). 10주차 평가를 포함한 2차 평가변수는 1차 평가변수가 통계적으로 유의하지 않았기 때문에 검증하지 않았습니다.

CD 임상시험 III – 정맥주사

CD 임상시험 III에서 치료를 위해 무작위 배정을 받으려면 환자는 6주차에 정맥 내 ENTYVIO를 투여받았고 임상 반응(기준치 CDAI 점수에서 ≥70점 감소로 정의됨)을 보여야 했습니다. 환자는 CD 임상시험 I 또는 공개 라벨 정맥 내 ENTYVIO를 투여받은 그룹에서 올 수 있었습니다.

CD 임상시험 III에서 461명의 환자가 6주차에 시작하여 다음 요법 중 하나에 이중맹검 방식(1:1:1)으로 무작위 배정되었습니다. 8주마다 정맥 내 ENTYVIO 300mg, 4주마다 정맥 내 ENTYVIO 300mg 또는 4주마다 위약. 효능 평가는 52주차에 이루어졌습니다. 52주차까지 병용 아미노살리실산염 및 코르티코스테로이드가 허용되었습니다. 병용 면역조절제(아자티오프린, 6-메르캅토퓨린 또는 메토트렉세이트)는 미국 이외의 지역에서는 허용되었지만 미국에서는 6주차 이후에는 허용되지 않았습니다.

6주차에 환자들은 코르티코스테로이드(59%), 면역조절제(아자티오프린, 6-메르캅토퓨린 또는 메토트렉세이트)(31%) 및 아미노살리실산염(41%)을 투여받고 있었습니다. 환자의 51%는 TNF 차단제 치료에 대한 반응 부족, 반응 소실 또는 불내성을 보였습니다. 6주차에 중앙값 CDAI 점수는 8주마다 정맥 내 ENTYVIO 그룹에서 322점, 4주마다 정맥 내 ENTYVIO 그룹에서 316점, 위약 그룹에서 315점이었습니다. 6주차에 임상 반응(기준치 CDAI 점수에서 ≥70 감소)을 달성했고 코르티코스테로이드를 투여받고 있던 환자는 6주차에 코르티코스테로이드 감량 요법을 시작해야 했습니다.

CD 임상시험 III에서 위약과 비교하여 정맥 내 ENTYVIO로 치료받은 그룹의 환자 비율이 더 높았고 52주차에 임상적 관해(CDAI 점수 ≤150으로 정의됨)에 도달했습니다. 위약과 비교하여 정맥 내 ENTYVIO로 치료받은 그룹의 환자 비율이 더 높았고 52주차에 임상 반응(기준치 CDAI 점수에서 ≥100 감소로 정의됨)을 보였습니다. (표 8). 기준치에 코르티코스테로이드를 투여받았고 6주차에 임상 반응(기준치 CDAI 점수에서 ≥70 감소로 정의됨)을 보인 환자 하위 그룹에서 위약과 비교하여 정맥 내 ENTYVIO로 치료받은 그룹의 환자 비율이 더 높았고 52주차까지 코르티코스테로이드를 중단했으며 52주차에 임상적 관해에 도달했습니다. (표 8).

4주마다 ENTYVIO 투여 요법은 8주마다 투여 요법보다 추가적인 임상적 이점을 보이지 못했습니다. 4주마다 투여 요법은 권장되는 투여 요법이 아닙니다. [용량 및 투여(2.2) 참조].

피하 투여

SC CD 임상시험 – 피하

피하 ENTYVIO의 안전성 및 유효성은 CDAI 점수가 220~450점인 중등도~중증의 활동성 크론병 성인 환자를 대상으로 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 임상시험(SC CD 임상시험, NCT02611817)에서 평가되었습니다. 기준선에서 평균 CDAI 점수는 316점(범위: 198~559점)이었습니다.

이 임상시험에는 코르티코스테로이드, 면역조절제(아자티오프린, 6-머캅토퓨린 또는 메토트렉세이트) 또는 TNF 차단제(1차 무반응자 포함) 중 하나 이상에 대해 불충분한 반응, 반응 소실 또는 불내성을 경험한 환자가 포함되었습니다. 환자들은 병용 치료로서 안정적인 용량의 경구용 아미노살리실산염, 경구용 코르티코스테로이드(프레드니손 ≤30mg/일, 부데소니드 ≤9mg/일 또는 동등한 스테로이드), 면역조절제, 프로바이오틱스, 지사제 및/또는 항생제를 사용할 수 있었습니다. 병용 생물학적 제제, 5-아미노살리실산을 사용한 직장 치료 또는 코르티코스테로이드 관장제/좌약은 금지되었습니다.

모든 환자는 0주차와 2주차에 개방 표지 정맥 내 ENTYVIO 300mg을 투여받았습니다. SC CD 임상시험에서 치료를 위해 무작위 배정되려면 환자는 6주차에 임상적 반응(기준선에서 CDAI 점수가 ≥70점 감소한 것으로 정의됨)을 보여야 했습니다. 총 409명의 환자가 6주차에 2주마다 피하 주사로 ENTYVIO 108mg을 투여받는 군 또는 위약을 투여받는 군에 2:1 비율로 이중맹검 방식으로 무작위 배정되었습니다. 유효성 평가는 52주차에 이루어졌습니다.

6주차부터 코르티코스테로이드를 투여받고 있던 환자는 코르티코스테로이드 감량 요법을 시작해야 했습니다.

이중맹검 단계(6주차)에 무작위 배정되었을 때 환자들은 코르티코스테로이드(45%), 면역조절제(32%) 및 아미노살리실산염(45%)을 투여받고 있었습니다. 환자의 51%는 등록 전에 TNF 차단제 치료에 대해 불충분한 반응, 반응 소실 또는 불내성을 보였습니다.

이중맹검 단계의 환자들은 평균 연령이 38세(범위 18~76세)였으며, 55%는 남성이었고, 91%는 백인, 6%는 아시아인, 3%는 기타 인종으로 확인되었습니다.

1차 평가변수는 52주차에 임상적 관해(CDAI 점수 ≤150점)를 보인 환자의 비율이었습니다 ( 표 9 참조).

기준선(0주차)에 경구용 코르티코스테로이드를 사용했고 6주차에 임상적 반응을 달성한 환자 중 52주차에 코르티코스테로이드를 중단하고 임상적 관해에 도달한 환자의 비율은 피하 ENTYVIO 치료군이 45%(43/95명)였던 반면, 위약 치료군은 18%(8/44명)였습니다. 이 결과는 사전 지정된 다중 검정 절차에서 통계적으로 유의미하지 않았습니다.

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