아토피 피부염 성인

무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조, 다기관 시험 3건(SOLO 1, SOLO 2, CHRONOS)과 용량 범위 시험 1건(AD-1021)에서 중등도~중증 AD 환자를 대상으로 DUPIXENT의 안전성을 평가했습니다. 안전성 모집단의 평균 연령은 38세였습니다. 환자의 41%는 여성이었고, 67%는 백인, 24%는 아시아인, 6%는 흑인이었습니다. 동반 질환 측면에서 환자의 48%는 천식, 49%는 알레르기 비염, 37%는 식품 알레르기, 27%는 알레르기 결막염을 가지고 있었습니다. 이 4건의 시험에서 1,472명의 환자가 국소 코르티코스테로이드(TCS) 병용 여부와 관계없이 DUPIXENT 피하 주사로 치료를 받았습니다.

중등도~중증 AD에 대한 개발 프로그램에서 총 739명의 환자가 1년 이상 DUPIXENT으로 치료를 받았습니다.

SOLO 1, SOLO 2, AD-1021에서는 최대 16주까지 DUPIXENT 단독 요법의 안전성을 위약과 비교했습니다. CHRONOS에서는 최대 52주까지 DUPIXENT + TCS의 안전성을 위약 + TCS와 비교했습니다.

AD-1225는 이전에 DUPIXENT의 대조 시험에 참여했거나 SOLO 1 또는 SOLO 2에 대한 스크리닝을 받은 중등도~중증 AD 성인 환자를 대상으로 최대 260주 동안 반복 투여하는 DUPIXENT의 장기 안전성을 평가한 다기관, 공개 연장(OLE) 시험입니다. AD-1225의 안전성 데이터는 2,677명의 환자에서 DUPIXENT 200mg QW, 300mg QW 및 300mg Q2W에 대한 노출을 반영하며, 이 중 2,254명은 52주 이상, 1,224명은 100주 이상, 561명은 148주 이상, 179명은 260주 이상 노출되었습니다.

0~16주차(SOLO 1, SOLO 2, CHRONOS, AD-1021)

16주까지 진행된 DUPIXENT 단독 요법 시험(SOLO 1, SOLO 2, AD-1021)에서 이상반응으로 인해 치료를 중단한 환자의 비율은 DUPIXENT 300mg Q2W군과 위약군 모두 1.9%였습니다. 표 6은 치료 첫 16주 동안 DUPIXENT 300mg Q2W 단독 요법군과 DUPIXENT + TCS군에서 각 대조군보다 높은 비율인 1% 이상의 비율로 발생한 이상반응을 요약한 것입니다.

52주까지의 안전성(CHRONOS)

52주까지 DUPIXENT 병용 TCS 임상시험(CHRONOS)에서 이상반응으로 인해 치료를 중단한 환자의 비율은 DUPIXENT 300mg Q2W + TCS 그룹에서 1.8%, 위약 + TCS 그룹에서 7.6%였습니다. 두 명의 환자가 이상반응(아토피 피부염(1명), 박탈성 피부염(1명))으로 인해 DUPIXENT 투여를 중단했습니다.

52주까지 DUPIXENT + TCS의 안전성 프로파일은 일반적으로 16주차에 관찰된 안전성 프로파일과 일치했습니다.

260주까지의 안전성(AD-1225)

이 임상시험에서 260주까지 관찰된 장기 안전성 프로파일은 일반적으로 대조 임상시험에서 관찰된 DUPIXENT의 안전성 프로파일과 일치했습니다.

12~17세 아토피 피부염 소아 환자

DUPIXENT의 안전성은 중등도~중증 AD를 가진 250명의 12~17세 소아 환자에 대한 임상시험(AD-1526)에서 평가되었습니다. 16주까지 이러한 환자에서 DUPIXENT의 안전성 프로파일은 AD 성인에서 나타난 안전성 프로파일과 유사했습니다.

DUPIXENT의 장기 안전성은 중등도~중증 AD를 가진 12~17세 소아 환자에 대한 공개 라벨 연장 연구(AD-1434)에서 평가되었습니다. 52주까지 추적 관찰한 환자에서 DUPIXENT의 안전성 프로파일은 AD-1526에서 16주차에 관찰된 안전성 프로파일과 유사했습니다. 12~17세 소아 환자에서 관찰된 DUPIXENT의 장기 안전성 프로파일은 AD 성인에서 나타난 안전성 프로파일과 일치했습니다.

6~11세 아토피 피부염 소아 환자

DUPIXENT 병용 TCS의 안전성은 중증 AD를 가진 367명의 6~11세 소아 환자에 대한 임상시험(AD-1652)에서 평가되었습니다. 16주까지 이러한 환자에서 DUPIXENT + TCS의 안전성 프로파일은 AD 성인 및 12~17세 소아 환자에 대한 임상시험의 안전성 프로파일과 유사했습니다.

DUPIXENT ± TCS의 장기 안전성은 중증 AD를 가진 368명의 6~11세 소아 환자에 대한 공개 라벨 연장 연구(AD-1434)에서 평가되었습니다. 이 연구에 참여한 환자 중 110명(30%)은 AD-1434 등록 시 중등도 AD를, 72명(20%)은 중증 AD를 가지고 있었습니다. 52주까지 추적 관찰한 환자에서 DUPIXENT ± TCS의 안전성 프로파일은 AD-1652에서 16주까지 관찰된 안전성 프로파일과 유사했습니다. 6~11세 소아 환자에서 관찰된 DUPIXENT ± TCS의 장기 안전성 프로파일은 AD 성인 및 12~17세 소아 환자에서 나타난 안전성 프로파일과 일치했습니다. [특정 환자군에서의 사용(8.4) 참조].

6개월~5세 아토피 피부염 소아 환자

DUPIXENT 병용 TCS의 안전성은 중등도~중증 AD를 가진 161명의 6개월~5세 소아 환자에 대한 임상시험(AD-1539)에서 평가되었습니다. 16주까지 이러한 환자에서 DUPIXENT + TCS의 안전성 프로파일은 AD 성인 및 6~17세 소아 환자에 대한 임상시험의 안전성 프로파일과 유사했습니다.

DUPIXENT ± TCS의 장기 안전성은 중등도~중증 AD를 가진 180명의 6개월~5세 소아 환자에 대한 공개 라벨 연장 연구(AD-1434)에서 평가되었습니다. 대부분의 환자는 4주마다 DUPIXENT 300mg을 투여받았습니다. 52주까지 추적 관찰한 환자에서 DUPIXENT ± TCS의 안전성 프로파일은 AD-1539에서 16주까지 관찰된 안전성 프로파일과 유사했습니다. 6개월~5세 소아 환자에서 관찰된 DUPIXENT ± TCS의 장기 안전성 프로파일은 AD 성인 및 6~17세 소아 환자에서 나타난 안전성 프로파일과 일치했습니다. 또한 DUPIXENT ± TCS로 치료받은 소아 환자 9명(5%)에서 수족구병이 보고되었고, 소아 환자 4명(2%)에서 피부 유두종이 보고되었습니다. 이러한 사례로 인해 연구 약물 투여가 중단되지는 않았습니다. [특정 환자군에서의 사용(8.4) 참조].

손 및/또는 발 관련 아토피 피부염

DUPIXENT의 안전성은 중등도~중증 손 및/또는 발 관련 아토피 피부염을 가진 133명의 성인 및 12~17세 소아 환자를 대상으로 한 16주, 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 병렬 그룹, 위약 대조 임상시험(Liberty-AD-HAFT)에서 평가되었습니다. [임상 연구(14) 참조]. 이 임상시험에서 67명의 환자는 DUPIXENT를 투여받았고 66명의 환자는 위약을 투여받았습니다. DUPIXENT 치료를 받은 환자는 연령과 체중에 따라 권장 용량을 투여받았습니다. [용량 및 투여 방법(2.3) 참조]. 16주까지 이러한 환자에서 DUPIXENT의 안전성 프로파일은 중등도~중증 AD를 가진 6개월 이상의 성인 및 소아 환자에 대한 연구의 안전성 프로파일과 일치했습니다.

천식

비용종을 동반한 만성 부비동염

총 722명의 비용종을 동반한 만성 부비동염(CRSwNP) 성인 환자가 24~52주 동안 무작위 배정, 위약 대조, 다기관 시험 2건(SINUS-24 및 SINUS-52)에서 평가되었습니다. 안전성 풀은 두 연구의 치료 첫 24주 동안의 데이터로 구성되었습니다.

안전성 풀에서 이상반응으로 인해 치료를 중단한 환자의 비율은 위약군에서 5%, DUPIXENT 300mg Q2W군에서 2%였습니다.

표 8은 SINUS-24 및 SINUS-52에서 DUPIXENT로 치료받은 환자에서 1% 이상의 비율로 발생했으며 해당 비교군보다 높은 비율로 발생한 이상반응을 요약한 것입니다.

DUPIXENT의 52주까지의 안전성 프로파일은 일반적으로 24주까지 관찰된 안전성 프로파일과 일치했습니다.

호산구성 식도염

결절성 양진

총 309명의 성인 결절성 양진(PN) 환자가 2건의 24주 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 다기관 시험(PRIME 및 PRIME2)에서 평가되었습니다. 안전성 풀에는 두 시험의 24주 치료 기간 및 12주 추적 관찰 기간의 데이터가 포함되었습니다.

이상 반응으로 인해 치료를 중단한 피험자의 비율은 위약군에서 3%, DUPIXENT 300mg Q2W군에서 0%였습니다.

안전성 모집단의 평균 연령은 49세였습니다. 피험자의 65%는 여성이었고, 56%는 백인이었고, 34%는 아시아인이었고, 6%는 흑인 또는 아프리카계 미국인이었습니다. 동반 질환이 있는 피험자에는 아토피 병력이 있는 피험자(AD, 알레르기 비염/결막염, 천식 또는 식품 알레르기 병력이 있는 것으로 정의) 43%, 갑상선 기능 저하증 병력이 있는 피험자 8%, 제2형 당뇨병 병력이 있는 피험자 9%가 포함되었습니다.

표 10은 PRIME 및 PRIME2에서 DUPIXENT로 치료받은 피험자의 최소 2% 이상에서 발생했으며 해당 비교군보다 높은 비율로 발생한 이상 반응을 요약한 것입니다.

특정 이상반응

임신 노출 등록

임신 중 DUPIXENT에 노출된 여성의 임신 결과를 모니터링하는 임신 노출 등록소가 있습니다.

의료 서비스 제공자와 환자는 1-877-311-8972로 전화하거나 https://mothertobaby.org/ongoing-study/dupixent/를 방문하여 등록하거나 등록소에 대한 정보를 얻을 수 있습니다.

위험 요약

임산부의 DUPIXENT 사용과 관련된 사례 보고 및 사례 시리즈에서 얻은 가용 데이터는 주요 선출 기형, 유산 또는 부작용이 있는 산모 또는 태아 결과의 약물 관련 위험을 식별하지 못했습니다. 인간 IgG 항체는 태반 장벽을 통과하는 것으로 알려져 있습니다. 따라서 DUPIXENT는 산모에서 태아에게 전염될 수 있습니다. 임신 중 천식과 관련된 산모 및 태아 결과에 대한 부작용이 있습니다( 임상적 고려 사항 참조). 강화된 출산 전후 발달 연구에서 기관 형성 중 최대 권장 용량(MRHD)의 10배 용량까지 인터루킨-4-수용체 알파(IL-4Rα)에 대한 동종 항체를 피하 투여한 후 분만까지 임신한 원숭이에서 태어난 새끼에서 부작용이 있는 발달 효과가 관찰되지 않았습니다( 데이터 참조).

표시된 모집단에 대한 주요 선천적 기형 및 유산의 배경 위험은 알려져 있지 않습니다. 모든 임신에는 선천적 기형, 손실 또는 기타 부작용이 발생할 위험이 있습니다. 미국 인구의 경우 임상적으로 확인된 임신에서 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2%~4% 및 15%~20%입니다.

임상적 고려 사항

데이터

위험 요약

모유에서의 dupilumab 존재, 모유 수유 유아에 대한 영향 또는 모유 생산에 대한 영향에 대한 데이터는 없습니다. 산모 IgG는 모유에 존재하는 것으로 알려져 있습니다. 국소 위장관 노출 및 모유 수유 유아에 대한 제한적인 전신 노출이 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다. 모유 수유의 발달적, 건강적 이점은 DUPIXENT에 대한 산모의 임상적 필요성 및 DUPIXENT 또는 기저 산모 질환으로 인한 모유 수유 유아에 대한 잠재적 부작용과 함께 고려해야 합니다.

아토피 피부염

DUPIXENT의 안전성과 유효성은 국소 처방 요법으로 질환이 적절하게 조절되지 않거나 해당 요법이 권장되지 않는 경우 중등도에서 중증의 AD가 있는 6개월 이상의 소아 환자에서 확립되었습니다. [ 임상 연구(14.1) ].

이 연령대의 DUPIXENT 사용은 다음 임상 시험의 데이터에 의해 뒷받침됩니다.

• 중등도에서 중증의 AD가 있는 12~17세 소아 피험자 251명을 포함한 AD-1526. 251명의 피험자 중 82명은 DUPIXENT 200mg Q2W(<60kg) 또는 300mg Q2W(≥60kg)로 치료받았고 85명은 일치하는 위약으로 치료받았습니다.
• 중증 AD가 있는 6~11세 소아 피험자 367명을 포함한 AD-1652. 367명의 피험자 중 120명은 DUPIXENT 300mg Q4W + TCS(15~<30kg) 또는 200mg Q2W + TCS(≥30kg)로 치료받았고 123명은 일치하는 위약 + TCS로 치료받았습니다.
• 중등도에서 중증의 AD가 있는 6개월~5세 소아 피험자 162명을 포함한 AD-1539. 162명의 피험자 중 83명은 DUPIXENT 200mg Q4W + TCS(5~<15kg) 또는 300mg Q4W + TCS(15~<30kg)로 치료받았고 79명은 일치하는 위약 + TCS로 치료받도록 배정되었습니다.
• DUPIXENT ± TCS로 치료받은 12~17세 소아 피험자 275명, DUPIXENT ± TCS로 치료받은 6~11세 소아 피험자 368명, DUPIXENT ± TCS로 치료받은 6개월~5세 소아 피험자 180명을 등록한 공개 라벨 연장 연구인 AD-1434
• DUPIXENT(N=14) 또는 일치하는 위약(N=13)으로 치료받은 중등도에서 중증의 손 및/또는 발 관련 아토피 피부염이 있는 12~17세 소아 피험자 27명을 포함한 Liberty-AD-HAFT

안전성과 유효성은 일반적으로 소아 환자와 성인 환자 사이에서 일관되었습니다. [ 부작용(6.1) 및 임상 연구(14.1) ]. 또한 AD-1434에서 DUPIXENT ± TCS로 치료받은 6개월~5세 소아 피험자 9명(5%)에서 수족구병이 보고되었고 피부 유두종이 4명(2%)에서 보고되었습니다. 이러한 사례로 인해 연구 약물을 중단하지 않았습니다. [ 부작용(6.1) ].

AD가 있는 6개월 미만 소아 환자의 안전성과 유효성은 확립되지 않았습니다.

천식

호산구 표현형을 특징으로 하거나 경구 코르티코스테로이드 의존성 천식이 있는 중등도에서 중증 천식 환자에서 DUPIXENT의 추가 유지 치료에 대한 안전성 및 유효성은 6세 이상의 소아 환자에서 확립되었습니다. 이 적응증에 대한 DUPIXENT의 사용은 6세 이상의 성인 및 소아 환자를 대상으로 한 적절하고 잘 통제된 연구의 증거에 의해 뒷받침됩니다. [임상 연구 (14.2) 참조].

12~17세 소아 대상:

QUEST에는 중등도에서 중증 천식이 있는 12~17세 소아 대상 107명이 등록했으며 2주마다 DUPIXENT 200mg(N=21) 또는 300mg(N=18)(또는 일치하는 위약 200mg[N=34] 또는 300mg[N=34])을 투여받았습니다. 12~17세 소아 대상과 성인 모두에서 천식 악화 및 폐 기능을 평가했습니다. 2주마다 200mg 및 300mg 용량 모두에서 FEV1의 개선(12주차의 기준치 대비 LS 평균 변화)이 관찰되었습니다(각각 0.36L 및 0.27L). 2주마다 200mg 용량의 경우, 대상은 성인과 일치하는 중증 악화 비율 감소를 보였습니다. 12~17세 소아 대상의 Dupilumab 노출은 각 용량 수준에서 성인보다 높았으며, 이는 주로 체중 차이 때문이었습니다. [임상 약리학 (12.3) 참조].

12~17세 소아 대상의 이상 사례 프로필은 일반적으로 성인과 유사했습니다. [이상 반응 (6.1) 참조].

6~11세 소아 대상:

2주마다 100mg 또는 200mg 용량을 평가한 VOYAGE에는 중등도에서 중증 천식이 있는 6~11세 소아 대상 408명이 등록했습니다. 천식 악화 및 폐 기능의 개선이 입증되었습니다. [임상 연구 (14.2) 참조]. 체중이 15~<30kg인 6~11세 대상에서 DUPIXENT 300mg 4주마다 투여의 유효성은 300mg 4주마다 투여 시 약물 노출 수준이 더 높다는 것을 보여주는 모집단 약동학 분석의 지원을 받아 VOYAGE에서 100mg 2주마다 투여의 유효성에서 외삽되었습니다. [임상 약리학 (12.3) 참조]. VOYAGE 연구의 치료 기간을 완료한 대상은 공개 라벨 연장 연구(LTS14424)에 참여할 수 있었습니다. 이 연구에서 365명 중 18명(≥15~<30kg)이 4주마다 300mg을 투여받았으며, 이 18명의 안전성 프로필은 VOYAGE에서 관찰된 것과 일치했습니다. DUPIXENT 300mg 4주마다 투여에 대한 추가 안전성은 소아 AD 적응증에서 얻은 가용 안전성 정보를 기반으로 합니다. [이상 반응 (6.1) 및 임상 약리학 (12.3) 참조].

천식이 있는 6세 미만의 소아 환자에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다.

CRSwNP

CRSwNP가 있는 18세 미만의 소아 환자에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다.

EoE

EoE 치료제로서 DUPIXENT의 안전성 및 유효성은 체중이 15kg 이상이고 1세 이상인 소아 대상에서 확립되었습니다. 이 모집단에서 DUPIXENT의 사용은 성인 및 12~17세 소아 대상 72명을 대상으로 한 적절하고 잘 통제된 연구(EoE-1 연구), 1~11세 소아 대상 61명을 대상으로 한 임상 연구(EoE-2 연구) 및 1~17세 성인 및 소아 대상의 약동학 데이터에 의해 뒷받침됩니다. 1~17세 소아 대상에서 DUPIXENT의 안전성은 성인과 유사했습니다. [이상 반응 (6.1), 임상 약리학 (12.3) 및 임상 연구 (14.4) 참조].

EoE가 있는 1세 미만이거나 체중이 15kg 미만인 소아 환자에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다.

결절성 양진

결절성 양진이 있는 18세 미만의 소아 환자에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다.

DUPIXENT 치료 중 비생백신에 대한 항체 반응

임상 연구에서 성인 AD 환자에게 300mg의 DUPIXENT(권장 투여 빈도의 두 배)를 16주 동안 주 1회 치료했습니다. 12주간 투여 후, 피험자는 Tdap 백신과 수막구균 다당류 백신을 접종받았습니다. 4주 후 파상풍 독소 및 C군 수막구균 다당류에 대한 항체 반응을 평가했습니다. 파상풍 독소 및 C군 수막구균 다당류에 대한 항체 반응은 DUPIXENT 치료군과 위약 치료군에서 유사했습니다. 두 백신의 다른 활성 성분에 대한 항체 반응은 평가하지 않았습니다. 다른 비생백신에 대한 항체 반응도 평가하지 않았습니다.

흡수

600mg, 400mg 또는 300mg의 초기 피하(SC) 용량 투여 후, dupilumab은 투여 후 약 1주일까지 각각 70.1±24.1mcg/mL, 41.8±12.4mcg/mL 또는 30.5±9.39mcg/mL의 최고 평균±SD 농도(Cmax)에 도달했습니다. 600mg 시작 용량과 300mg 용량을 매주 또는 Q2W로 투여하거나, 400mg 시작 용량과 200mg 용량을 Q2W로 투여하거나, 로딩 용량 없이 300mg을 Q2W로 투여한 후 16주차까지 항정 상태 농도에 도달했습니다. 임상 시험에서 평균±SD 항정 상태 최저 농도는 300mg을 Q2W로 투여한 경우 60.3±35.1mcg/mL~80.2±35.3mcg/mL, 300mg을 매주 투여한 경우 173±75.9mcg/mL~195±71.7mcg/mL, 200mg을 Q2W로 투여한 경우 29.2±18.7~36.5±22.2mcg/mL였습니다.

SC 용량 투여 후 dupilumab의 생체 이용률은 AD, 천식, CRSwNP, EoE 및 PN 환자 간에 유사하며 61%~64%입니다.

분포

추정 총 분포 용적은 약 4.8±1.3L였습니다.

제거

Dupilumab의 대사 경로는 규명되지 않았습니다. 인간 단일클론 IgG4 항체인 dupilumab은 내인성 IgG와 동일한 방식으로 이화 경로를 통해 작은 펩타이드와 아미노산으로 분해될 것으로 예상됩니다. 300mg QW, 300mg Q2W, 200mg Q2W, 300mg Q4W 또는 200mg Q4W dupilumab의 마지막 항정 상태 용량 투여 후, 검출 불가능한 농도(<78ng/mL)까지의 중앙값 시간은 성인 및 12~17세 소아 환자에서 9~13주였습니다. 모집단 약동학 분석에 따르면 검출 불가능한 농도까지의 중앙값 시간은 6~11세 소아 환자와 6개월~5세 소아 환자에서 각각 약 1.5배(최대 19주) 및 2.5배(최대 32주) 더 깁니다.

용량 선형성

Dupilumab은 노출이 용량 비례적으로 증가하는 것보다 더 많이 증가하는 비선형 표적 매개 약동학을 보였습니다. 75mg~600mg(즉, 권장 용량의 0.25배~2배)의 단일 용량의 dupilumab 투여 후 용량이 8배 증가함에 따라 전신 노출은 30배 증가했습니다.

체중

Dupilumab 최저 농도는 체중이 더 높은 환자에서 더 낮았습니다.

면역원성

Dupilumab에 대한 항체의 발생은 혈청 dupilumab 농도 감소와 관련이 있었습니다. 높은 항체 역가를 가진 일부 환자는 검출 가능한 혈청 dupilumab 농도도 없었습니다.

특정 모집단

약물 상호 작용 연구

듀피루맙이 병용 투여되는 약물의 PK에 미치는 영향은 예상되지 않습니다. 모집단 분석에 따르면 일반적으로 병용 투여되는 약물은 중등도~중증 천식 환자의 DUPIXENT 약동학에 영향을 미치지 않았습니다.

아토피 피부염

DUPIXENT 300mg을 52주 동안 격주 투여받은 아토피 피부염 환자의 약 6%에서 DUPIXENT에 대한 항체가 발생했습니다. 약 2%에서 지속적인 ADA 반응이 나타났고 약 1%에서 중화 항체가 나타났습니다. DUPIXENT 200mg을 격주 또는 4주마다 투여받거나 300mg을 4주마다 투여받은 6개월~11세 소아 아토피 피부염 환자에서도 유사한 결과가 관찰되었습니다.

DUPIXENT 300mg 또는 200mg을 16주 동안 격주 투여받은 12~17세 소아 아토피 피부염 환자의 약 16%에서 DUPIXENT에 대한 항체가 발생했습니다. 약 3%에서 지속적인 ADA 반응이 나타났고 약 5%에서 중화 항체가 나타났습니다.

천식

DUPIXENT 300mg을 52주 동안 격주 투여받은 천식 환자의 약 5%에서 DUPIXENT에 대한 항체가 발생했습니다. 약 2%에서 지속적인 ADA 반응이 나타났고 약 2%에서 중화 항체가 나타났습니다. DUPIXENT 100mg 또는 200mg을 최대 52주 동안 격주 투여받은 6~11세 소아 천식 환자에서도 유사한 결과가 관찰되었습니다.

DUPIXENT 200mg을 52주 동안 격주 투여받은 천식 환자의 약 9%에서 DUPIXENT에 대한 항체가 발생했습니다. 약 4%에서 지속적인 ADA 반응이 나타났고 약 4%에서 중화 항체가 나타났습니다.

비용종을 동반한 만성 비부비동염

DUPIXENT 300mg을 52주 동안 격주 투여받은 비용종을 동반한 만성 비부비동염 환자의 약 5%에서 DUPIXENT에 대한 항체가 발생했습니다. 약 2%에서 지속적인 ADA 반응이 나타났고 약 3%에서 중화 항체가 나타났습니다.

호산구성 식도염

52주 동안 DUPIXENT 300mg을 매주 투여받은 EoE 환자의 약 1%에서 DUPIXENT에 대한 항체가 발생했습니다. 지속적인 ADA 반응을 보이거나 중화 항체를 가진 환자는 없었습니다. 52주 동안 DUPIXENT 200mg을 격주로 또는 300mg을 격주로 투여받은 1~11세의 소아 EoE 환자에서도 유사한 결과가 관찰되었습니다.

결절성 양진

24주 동안 DUPIXENT 300mg을 격주로 투여받은 PN 환자의 약 8%에서 DUPIXENT에 대한 항체가 발생했습니다. 약 1%에서 지속적인 ADA 반응을 보였고, 약 3%에서 중화 항체가 나타났습니다.

DUPIXENT를 투여받은 환자에서 검출된 항체 역가는 대부분 낮았습니다. DUPIXENT를 투여받은 환자에서 DUPIXENT에 대한 높은 역가의 항체 발생은 낮은 혈청 dupilumab 농도와 관련이 있었습니다 [임상 약리학(12.3) 참조].

높은 역가의 항체 반응을 경험한 성인 AD 환자 2명에서 DUPIXENT 치료 중 혈청병 또는 혈청병 유사 반응이 나타났습니다 [경고 및 주의사항(5.1) 참조].

아토피 피부염 성인 환자

무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 시험 3건(SOLO 1(NCT02277743), SOLO 2(NCT02277769), CHRONOS(NCT02260986))에서 국소 치료제(들)로 적절히 조절되지 않는 중등도~중증 AD 성인 피험자 2119명(18세 이상)을 등록했습니다. 질병 중증도는 0~4점의 중증도 척도에서 AD 병변에 대한 전체 평가에서 연구자의 글로벌 평가(IGA) 점수 ≥3점, 0~72점의 척도에서 습진 부위 및 중증도 지수(EASI) 점수 ≥16점, 최소 체표면적 ≥10%로 정의했습니다. 기준선에서 피험자의 59%가 남성이었고, 67%가 백인이었으며, 52%가 기준선 IGA 점수 3점(중등도 AD)이었고, 48%가 기준선 IGA 점수 4점(중증 AD)이었습니다. 기준선 평균 EASI 점수는 33점이었고, 기준선 주간 평균 최고 가려움증 숫자 등급 척도(NRS)는 0~10점의 척도에서 7점이었습니다.

3건의 시험 모두에서 DUPIXENT군 피험자는 0주차에 DUPIXENT 600mg을 피하 주사한 후 격주로 300mg을 투여받았습니다(Q2W). 단독 요법 시험(SOLO 1 및 SOLO 2)에서 피험자는 16주 동안 DUPIXENT 또는 위약을 투여받았습니다.

병용 요법 시험(CHRONOS)에서 피험자는 52주 동안 DUPIXENT 또는 위약을 국소 코르티코스테로이드(TCS) 및 필요에 따라 얼굴, 목, 간지럼증 및 생식기 부위와 같은 문제 부위에만 국소 칼시뉴린 억제제를 병용하여 투여받았습니다.

3건의 시험 모두에서 1차 평가변수인 기준선에서 16주차까지 IGA 0점(깨끗함) 또는 1점(거의 깨끗함)이고 최소 2점 개선된 피험자 비율의 변화를 평가했습니다. 다른 평가변수에는 EASI-75(기준선에서 EASI 점수가 75% 이상 개선)를 달성한 피험자 비율과 기준선에서 16주차까지 최고 가려움증 NRS에서 최소 4점 개선으로 정의된 가려움증 감소가 포함되었습니다.

16주차의 임상 반응(SOLO 1, SOLO 2, CHRONOS)

DUPIXENT 단독 요법 시험(SOLO 1 및 SOLO 2)과 DUPIXENT 병용 TCS 시험(CHRONOS)의 결과는 표 11에 제시되어 있습니다.

그림 1: SOLO 1* 및 SOLO 2* 연구(FAS)†에서 최대 가려움증 NRS에서 ≥4점 개선을 보인 중등도~중증 AD 성인 피험자(18세 이상) 비율
SOLO 1	SOLO 2
* 유효성 평가변수에 대한 1차 분석에서, 치료를 구제 요법으로 받았거나 데이터가 없는 피험자는 반응하지 않은 것으로 간주되었습니다. † 전체 분석 세트(FAS, Full Analysis Set)에는 무작위 배정된 모든 피험자가 포함됩니다.

CHRONOS에서 421명의 피험자 중 353명이 데이터 분석 시점에 52주 동안 연구에 참여했습니다. 이 353명의 피험자 중 52주차에 반응을 보인 사람들은 16주차부터 효능을 유지한 피험자(예: 16주차에 DUPIXENT IGA 0 또는 1에 반응을 보인 사람의 53%가 52주차에도 반응을 유지함)와 16주차에 반응을 보이지 않았지만 나중에 치료에 반응을 보인 피험자(예: 16주차에 DUPIXENT IGA 0 또는 1에 반응을 보이지 않은 사람의 24%가 52주차에 반응을 보임)가 혼합되어 있습니다. DUPIXENT 병용 TCS 임상시험(CHRONOS)에 참여한 353명의 피험자에 대한 지원 분석 결과는 표 12에 제시되어 있습니다.

SOLO 1, SOLO 2 및 CHRONOS에서 하위 그룹(체중, 연령, 성별, 인종 및 이전 치료, 면역억제제 포함)의 치료 효과는 전반적으로 전체 연구 집단의 결과와 일치했습니다.

SOLO 1, SOLO 2 및 CHRONOS에서 DUPIXENT 300mg QW의 세 번째 무작위 배정 치료군은 DUPIXENT 300mg Q2W에 비해 추가적인 치료 이점을 보이지 못했습니다.

2점 이상 감소하여 IGA 0 또는 1을 나타낸 SOLO 1 및 SOLO 2의 대상은 SOLO CONTINUE(NCT02395133)에 다시 무작위 배정되었습니다. SOLO CONTINUE는 치료 반응을 유지하기 위한 여러 DUPIXENT 단독 요법 용량 요법을 평가했습니다. 이 연구에는 36주 동안 DUPIXENT 300mg Q2W를 계속 투여받도록 무작위 배정된 대상(62명) 또는 위약으로 전환한 대상(31명)이 포함되었습니다. 36주차에 IGA 0 또는 1 반응은 Q2W 그룹에서 33명(53%), 위약 그룹에서 3명(10%)이었습니다.

아토피 피부염이 있는 12~17세 소아 대상

중등도~중증 AD(IGA 점수 ≥3[0~4점 척도], EASI 점수 ≥16[0~72점 척도] 및 최소 BSA 침범 ≥10%로 정의됨)를 나타내는 12~17세 소아 대상 251명을 대상으로 한 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 시험(AD-1526; NCT03054428)에서 12~17세 소아 대상에서 DUPIXENT 단독 요법의 유효성을 평가했습니다. 이 시험에 등록된 적격 대상은 이전에 국소 치료에 대해 불충분한 반응을 보였습니다.

기준 체중이 60kg 미만인 DUPIXENT 그룹의 대상은 0주차에 400mg의 초기 용량을 투여받은 후 16주 동안 200mg Q2W를 투여받았습니다. 기준 체중이 60kg 이상인 대상은 0주차에 600mg의 초기 용량을 투여받은 후 16주 동안 300mg Q2W를 투여받았습니다. 대상은 연구자의 재량에 따라 응급 치료를 받을 수 있었습니다. 응급 치료를 받은 대상은 비반응자로 간주되었습니다.

AD-1526에서 평균 연령은 14.5세였고, 평균 체중은 59.4kg이었으며, 대상의 41%가 여성이었고, 63%가 백인이었고, 15%가 아시아인이었으며, 12%가 흑인이었습니다. 기준선에서 대상의 46%가 IGA 점수 3(중등도 AD)을 나타냈고, 54%가 IGA 점수 4(중증 AD)를 나타냈으며, 평균 BSA 침범은 57%였고, 42%가 이전에 전신 면역억제제를 투여받았습니다. 또한 기준선에서 평균 EASI 점수는 36점이었고, 주간 평균 최고 가려움증 NRS는 0~10점 척도에서 8점이었습니다. 전반적으로 대상의 92%가 하나 이상의 동반 알레르기 질환을 가지고 있었습니다. 66%는 알레르기 비염, 54%는 천식, 61%는 식품 알레르기가 있었습니다.

1차 평가 변수는 0주차에서 16주차까지 IGA 0(깨끗함) 또는 1(거의 깨끗함)을 나타내고 기준선에서 최소 2점 이상 개선된 대상의 비율이었습니다. 평가된 다른 결과에는 EASI-75 또는 EASI-90(각각 기준선에서 EASI가 75% 또는 90% 이상 개선됨)을 나타내는 대상의 비율과 최고 가려움증 NRS로 측정한 가려움증 감소(≥4점 개선)가 포함되었습니다.

16주차에 AD-1526에 대한 유효성 결과는 표 13에 나와 있습니다.

위약에 비해 DUPIXENT에 무작위 배정된 대상에서 최고 가려움증 NRS가 개선된 비율이 더 높았습니다(4주차에 ≥4점 개선으로 정의됨). 그림 2를 참조하십시오.

그림 2: AD-1526에서 최고 가려움증 NRS가 ≥4점 개선된 12~17세 중등도~중증 AD 소아 대상의 비율*(FAS)†
* 유효성 평가 변수에 대한 1차 분석에서 응급 치료를 받았거나 데이터가 누락된 대상은 비반응자로 간주되었습니다. † 전체 분석 세트(FAS)에는 무작위 배정된 모든 대상이 포함됩니다.

아토피 피부염이 있는 6~11세 소아 대상

소아 대상에서 TCS와 병용 DUPIXENT 사용의 유효성 및 안전성은 아토피 피부염이 IGA 점수 4점(0~4점), EASI 점수 ≥21점(0~72점), 최소 BSA 침범 ≥15%로 정의된 6~11세 대상 367명을 대상으로 한 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 시험(AD-1652; NCT03345914)에서 평가되었습니다. 이 시험에 등록된 적격 대상은 국소 치료에 대한 이전 반응이 불충분했습니다. 등록은 기준 체중(<30kg, ≥30kg)으로 계층화되었습니다.

DUPIXENT Q4W + TCS군의 대상은 1일차에 600mg의 초기 용량을 투여받았고, 이후 체중에 관계없이 4주차부터 12주차까지 Q4W로 300mg을 투여받았습니다. 기준 체중이 <30kg인 DUPIXENT Q2W + TCS군의 대상은 1일차에 200mg의 초기 용량을 투여받았고, 이후 2주차부터 14주차까지 Q2W로 100mg을 투여받았으며, 기준 체중이 ≥30kg인 대상은 1일차에 400mg의 초기 용량을 투여받았고, 이후 2주차부터 14주차까지 Q2W로 200mg을 투여받았습니다. 대상은 연구자의 재량에 따라 응급 치료를 받을 수 있었습니다. 응급 치료를 받은 대상은 반응이 없는 것으로 간주되었습니다.

AD-1652에서 평균 연령은 8.5세였고, 평균 체중은 29.8kg이었으며, 대상의 50%는 여성이었고, 69%는 백인이었고, 17%는 흑인이었고, 8%는 아시아인이었습니다. 기준 시점에서 평균 BSA 침범은 58%였고, 17%는 이전에 전신 비스테로이드성 면역억제제를 투여받은 적이 있었습니다. 또한 기준 시점에서 평균 EASI 점수는 37.9점이었고, 1일 최악의 가려움증 점수의 주간 평균은 0~10점에서 7.8점이었습니다. 전반적으로 대상의 92%는 하나 이상의 동반 알레르기 질환을 가지고 있었습니다. 64%는 식품 알레르기, 63%는 기타 알레르기, 60%는 알레르기 비염, 47%는 천식이 있었습니다.

1차 평가변수는 16주차에 IGA 0점(깨끗함) 또는 1점(거의 깨끗함)인 대상의 비율이었습니다. 평가된 다른 결과에는 EASI-75 또는 EASI-90(각각 기준치에서 EASI가 75% 이상 또는 90% 이상 개선됨)인 대상의 비율과 최대 가려움증 NRS(≥4점 개선)로 측정한 가려움증 감소가 포함되었습니다.

표 14는 승인된 용량 요법에 대한 기준 체중 계층별 결과를 보여줍니다.

위약 + TCS군에 비해 DUPIXENT + TCS군에 무작위 배정된 대상의 비율이 최대 가려움증 NRS에서 더 큰 개선을 달성했습니다(16주차에 ≥4점 개선으로 정의됨). 그림 3을 참조하십시오.

그림 3: AD-1652에서 16주차에 최대 가려움증 NRS에서 ≥4점 개선을 보인 6~11세 아토피 피부염 소아 대상의 비율* (FAS)†
* 유효성 평가변수에 대한 1차 분석에서 응급 치료를 받았거나 데이터가 없는 대상은 반응이 없는 것으로 간주되었습니다. † 전체 분석 세트(FAS)에는 무작위 배정된 모든 대상이 포함됩니다.

아토피 피부염이 있는 6개월에서 5세 소아 대상

TCS와 병용한 DUPIXENT 사용의 효능 및 안전성은 중등도에서 중증의 AD(IGA 점수 ≥3[0~4점 척도], EASI 점수 ≥16[0~72점 척도], 최소 BSA 관련 ≥10%)를 가진 6개월에서 5세 소아 대상 162명을 대상으로 한 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 시험(AD-1539; NCT03346434)에서 평가되었습니다. 이 시험에 등록할 수 있는 대상은 국소 치료에 대한 반응이 이전에 불충분했던 대상입니다. 등록은 기준 체중(≥5~<15kg 및 ≥15~<30kg)으로 계층화되었습니다.

기준 체중이 ≥5~<15kg인 DUPIXENT Q4W + TCS군의 대상은 1일차에 200mg의 초기 용량을 투여받은 후 4주차부터 12주차까지 200mg Q4W를 투여받았고, 기준 체중이 ≥15~<30kg인 대상은 1일차에 300mg의 초기 용량을 투여받은 후 4주차부터 12주차까지 300mg Q4W를 투여받았습니다. 대상은 연구자의 재량에 따라 응급 치료를 받을 수 있었습니다. 응급 치료를 받은 대상은 비반응자로 간주되었습니다.

AD-1539에서 평균 연령은 3.8세였고, 평균 체중은 16.5kg이었으며, 대상의 39%가 여성이었고, 69%가 백인이었고, 19%가 흑인이었고, 6%가 아시아인이었습니다. 기준선에서 평균 BSA 관련은 58%였고, 대상의 29%가 이전에 전신 면역억제제를 투여받았습니다. 또한 기준선에서 평균 EASI 점수는 34.1이었고, 일일 최악 긁힘/가려움 점수의 주간 평균은 0~10점 척도에서 7.6이었습니다. 전반적으로 대상의 81.4%가 하나 이상의 동반 알레르기 질환을 가지고 있었습니다. 68.3%는 음식 알레르기, 52.8%는 기타 알레르기, 44.1%는 알레르기 비염, 25.5%는 천식이 있었습니다.

주요 평가변수는 16주차에 IGA 0(깨끗함) 또는 1(거의 깨끗함)인 대상의 비율이었습니다. 평가된 다른 결과에는 EASI-75 또는 EASI-90(기준선에서 EASI가 각각 75% 또는 90% 이상 개선됨)인 대상의 비율과 최악 긁힘/가려움 NRS(≥4점 개선)로 측정한 가려움증 감소가 포함되었습니다.

16주차에서 AD-1539의 효능 결과는 표 15에 나와 있습니다.

손 및/또는 발에 병변이 있는 아토피 피부염

DUPIXENT의 효능 및 안전성은 중등도에서 중증의 손 및/또는 발 관련 아토피 피부염이 있는 성인 및 12~17세 소아 피험자 133명을 대상으로 실시한 16주, 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 평행군, 위약 대조 시험(Liberty-AD-HAFT, NCT04417894)에서 평가되었습니다. 아토피 피부염의 확진 진단을 받고 병력 및 적절한 첩포 검사를 통해 자극성 및 알레르기성 접촉 피부염을 배제하는 선별 검사를 통해 IGA(손 및 발) 점수 ≥3(0~4점) 및 손과 발의 최대 가려움증 강도에 대한 손 및 발 최고 가려움증 수치 등급 척도(NRS) 점수 ≥4점(0~10점)으로 정의되었습니다. 또한 피험자의 53%(N=70/133)는 손이나 발 이외의 부위에 중등도에서 중증의 아토피 피부염(IGA 전체 ≥3)을 가지고 있었습니다. 적격한 피험자는 이전에 국소 아토피 피부염 치료제로 손 및/또는 발 피부염을 치료했지만 반응이 불충분했거나 내약성이 없는 경우였습니다. 이 시험에서 67명의 피험자는 DUPIXENT를 투여받았고 66명의 피험자는 위약을 투여받았습니다. DUPIXENT 치료군은 연령 및 체중에 따라 권장 용량을 투여받았습니다[용법용량(2.3) 참조]. 피험자는 시험 기간 동안 손과 발에 국소 아토피 피부염 치료제를 병용할 수 없었지만, 특정 제한 사항에 따라 신체의 다른 부위에 국소 아토피 피부염 치료제를 사용할 수 있었습니다.

Liberty-AD-HAFT에서 피험자의 38%는 남성이었고 80%는 백인이었으며 13%는 아시아인이었고 5%는 흑인 또는 아프리카계 미국인이었습니다. 민족의 경우 4%는 히스패닉 또는 라틴계로, 96%는 히스패닉 또는 라틴계가 아닌 것으로 확인되었습니다. 피험자의 72%(N=96/133)는 기준 IGA(손 및 발) 점수가 3점(중등도 손 및/또는 발 관련 아토피 피부염)이었고, 28%(N=37/133)는 기준 IGA(손 및 발) 점수가 4점(중증 손 및/또는 발 관련 아토피 피부염)이었습니다. 기준 주간 평균 손 및 발 최고 가려움증 NRS 점수는 7.1점이었습니다.

1차 평가변수는 16주차에 IGA 손 및 발 점수가 0점(깨끗함) 또는 1점(거의 깨끗함)인 피험자의 비율이었습니다. 주요 2차 평가변수는 손 및 발 최고 가려움증 NRS(≥4점 개선)로 측정한 가려움증의 감소였습니다.

16주차에 Liberty-AD-HAFT에 대한 효능 결과는 표 16에 나와 있습니다.

DRI12544

DRI12544는 776명의 성인 피험자(18세 이상)가 참여한 24주 용량 범위 연구였습니다. 위약과 비교한 DUPIXENT는 중간 용량 또는 고용량 흡입 코르티코스테로이드와 장기 작용 베타 작용제를 투여 중인 중등도~중증 천식 성인 피험자에서 평가되었습니다. 피험자들은 400mg, 600mg 또는 위약(N=158)의 초기 용량 투여 후 각각 2주마다(Q2W) 200mg(N=150) 또는 300mg(N=157)의 DUPIXENT 또는 4주마다 200mg(N=154) 또는 300mg(N=157)의 DUPIXENT를 무작위로 투여받았습니다. 1차 평가변수는 기준 혈액 호산구 수치가 ≥300cells/mcL인 피험자에서 기준치에서 12주까지 FEV1(L)의 평균 변화량이었습니다. 다른 평가변수에는 24주 위약 대조 치료 기간 동안 기준치 대비 FEV1의 백분율 변화량과 중증 천식 악화 사건의 연간 발생률이 포함되었습니다. 결과는 전체 모집단과 기준 혈액 호산구 수(≥300cells/mcL 및 <300cells/mcL)를 기준으로 한 하위 그룹에서 평가되었습니다. 추가 2차 평가변수에는 환자 보고 천식 조절 설문지(ACQ-5)의 반응률과 천식 삶의 질 설문지 표준 버전(AQLQ(S)) 점수가 포함되었습니다.

QUEST

QUEST는 1,902명의 성인 및 소아 피험자(12세 이상)가 참여한 52주 연구였습니다. 위약과 비교한 DUPIXENT는 107명의 12~17세 소아 피험자와 중간 용량 또는 고용량 흡입 코르티코스테로이드(ICS)와 최소 1개에서 최대 2개의 추가 조절제를 투여 중인 1,795명의 성인 피험자에서 평가되었습니다. 피험자들은 400mg, 600mg 또는 위약의 초기 용량 투여 후 각각 2주마다(Q2W) 200mg(N=631) 또는 300mg(N=633)의 DUPIXENT(또는 2주마다 200mg[N=317] 또는 300mg[N=321]의 위약)를 무작위로 투여받았습니다. 1차 평가변수는 52주 위약 대조 기간 동안의 중증 악화 사건의 연간 발생률과 전체 모집단(최소 기준 혈액 호산구 수에 제한 없음)에서 12주차에 기관지확장제 투여 전 FEV1의 기준치 대비 변화량이었습니다. 추가 2차 평가변수에는 다양한 기준 혈액 호산구 수치를 가진 피험자의 연간 중증 악화 발생률 및 FEV1과 ACQ-5 및 AQLQ(S) 점수의 반응률이 포함되었습니다.

VENTURE

VENTURE는 고용량 흡입 코르티코스테로이드와 추가 조절제의 정기적인 사용 외에도 매일 경구 코르티코스테로이드가 필요한 15세 이상의 천식 성인 및 소아 피험자 210명을 대상으로 한 24주 경구 코르티코스테로이드 감량 연구였습니다. 스크리닝 기간 동안 OCS 용량을 최적화한 후, 피험자들은 600mg 또는 위약의 초기 용량 투여 후 24주 동안 2주마다 1회(Q2W) 300mg의 DUPIXENT(N=103) 또는 위약(N=107)을 투여받았습니다. 피험자들은 연구 중에 기존 천식 약물을 계속 투여받았습니다. 그러나 천식 조절이 유지되는 한 OCS 감량 기간(4~20주) 동안 4주마다 OCS 용량을 감량했습니다. 1차 평가변수는 전체 모집단(최소 기준 혈액 호산구 수에 제한 없음)에서 천식 조절을 유지하면서 20~24주차에 기준 용량 대비 경구 코르티코스테로이드 용량의 백분율 감량이었습니다. 추가 2차 평가변수에는 치료 기간 동안의 중증 악화 사건의 연간 발생률과 ACQ-5 및 AQLQ(S) 점수의 반응률이 포함되었습니다.

이 3건의 시험의 인구 통계 및 기준 특성은 아래 표 17에 나와 있습니다.

악화

DRI12544 및 QUEST는 최소 3일 동안 전신 코르티코스테로이드 사용이 필요하거나 전신 코르티코스테로이드가 필요한 천식으로 인한 입원 또는 응급실 방문이 필요한 천식 악화로 정의되는 중증 천식 악화 빈도를 평가했습니다. 1차 분석 모집단(DRI12544에서 기준 혈액 호산구 수 ≥300cells/mcL인 대상 및 QUEST의 전체 모집단)에서 DUPIXENT 200mg 또는 300mg Q2W를 투여받은 대상은 위약에 비해 천식 악화 비율이 유의하게 감소했습니다. QUEST의 전체 모집단에서 중증 악화 비율은 DUPIXENT 200mg Q2W의 경우 0.46, 300mg Q2W의 경우 0.52였으며, 이에 대응하는 위약군의 비율은 각각 0.87 및 0.97이었습니다. 위약에 비해 중증 악화의 비율 비는 DUPIXENT 200mg Q2W의 경우 0.52(95% CI: 0.41, 0.66), 300mg Q2W의 경우 0.54(95% CI: 0.43, 0.68)였습니다. DRI12544 및 QUEST에서 기준 혈액 호산구 수가 ≥300cells/mcL인 대상의 결과는 표 18에 나와 있습니다.

기준 혈액 호산구 및 기준 FeNO별 QUEST에 대한 반응률은 각각 그림 4와 그림 5에 전체 모집단에 대해 나와 있습니다. FeNO의 상승은 임상 데이터에 의해 뒷받침될 때 호산구성 천식 표현형의 지표가 될 수 있습니다. DRI12544 및 QUEST의 사전 지정된 하위군 분석 결과 기준 혈액 호산구 수치(≥150cells/mcL) 또는 FeNO(≥25ppb)가 더 높은 대상에서 중증 악화가 더 크게 감소한 것으로 나타났습니다. QUEST에서 악화 감소는 기준 혈액 호산구 수가 ≥150cells/mcL인 하위군에서 유의했습니다. 기준 혈액 호산구 수가 <150cells/mcL이고 FeNO가 <25ppb인 대상에서는 DUPIXENT와 위약 간에 유사한 중증 악화 비율이 관찰되었습니다.

QUEST에서 위약 대비 입원 및/또는 응급실 방문으로 이어지는 악화의 추정 비율 비는 DUPIXENT 200mg 또는 300mg Q2W에서 각각 0.53(95% CI: 0.28, 1.03) 및 0.74(95% CI: 0.32, 1.70)였습니다.

그림 4: 중등도-중증 천식 환자의 기준 호산구 수(cells/mcL)에 따른 중증 악화의 연간 발생률의 상대 위험(QUEST)

그림 5: 중등도-중증 천식 환자의 기준 FeNO 그룹(ppb)에 따른 중증 악화의 연간 발생률의 상대 위험(QUEST)

QUEST에서 첫 번째 악화까지의 시간은 위약군에 비해 DUPIXENT 투여군에서 더 길었다(그림 6).

그림 6: 기준 호산구 수가 300cells/mcL 이상인 중등도-중증 천식 환자에서 첫 번째 중증 악화까지의 시간에 대한 카플란-마이어 발생률 곡선(QUEST)*
* 데이터베이스 잠금 시점에 일부 환자는 52주차를 완료하지 못했습니다.

폐 기능

1차 분석 대상(DRI12544의 경우 기준 호산구 수 ≥300cells/mcL, QUEST의 경우 전체 대상)에서 12주차에 기관지확장제 사용 전 FEV1이 유의하게 증가한 것이 관찰되었다. QUEST의 전체 대상에서 기준치 대비 FEV1 LS 평균 변화는 DUPIXENT 200mg Q2W의 경우 0.32L(21%), 300mg Q2W의 경우 0.34L(23%)였으며, 이에 대응하는 위약 평균은 각각 0.18L(12%)와 0.21L(14%)였다. 위약 대비 평균 치료 차이는 DUPIXENT 200mg Q2W의 경우 0.14L(95% CI: 0.08, 0.19), 300mg Q2W의 경우 0.13L(95% CI: 0.08, 0.18)였다. DRI12544 및 QUEST에서 기준 호산구 수가 ≥300cells/mcL인 환자의 결과는 표 19에 나와 있다.

QUEST에서 기준 호산구 수 및 기준 FeNO별 FEV1의 개선은 각각 그림 7과 8에 나와 있다. DRI12544 및 QUEST의 하위그룹 분석 결과, 기준 호산구 수(≥150cells/mcL) 또는 FeNO(≥25ppb)가 더 높은 환자에서 개선 효과가 더 큰 것으로 나타났다. 기준 호산구 수가 <150cells/mcL이고 FeNO가 <25ppb인 환자에서는 DUPIXENT와 위약 간에 FEV1의 유사한 차이가 관찰되었다.

QUEST에서 시간 경과에 따른 FEV1의 평균 변화는 그림 9에 나와 있다.

그림 7: 중등도~중증 천식 환자에서 기준치 대비 12주차까지의 기관지확장제 사용 전 FEV1 변화에 대한 최소 제곱 평균 차이 vs 위약, 기준 호산구 수치별 (cells/mcL) (QUEST)

그림 8: 중등도~중증 천식 환자에서 기준치 대비 12주차까지의 기관지확장제 사용 전 FEV1 변화에 대한 최소 제곱 평균 차이 vs 위약, 기준 FeNO(ppb)별 (QUEST)

그림 9: 기준 호산구 수치가 300cells/mcL 이상인 중등도~중증 천식 환자에서 시간 경과에 따른 기관지확장제 사용 전 FEV1(L)의 평균 변화량 (QUEST)

경구 코르티코스테로이드 감량 (VENTURE)

VENTURE 연구에서는 유지 용량의 경구 코르티코스테로이드 사용을 줄이는 데 대한 DUPIXENT의 효과를 평가했습니다. 기준 시점에서 평균 경구 코르티코스테로이드 용량은 위약군에서 12mg, DUPIXENT 투여군에서 11mg이었습니다. 1차 평가변수는 천식 조절을 유지하면서 24주차에 최종 경구 코르티코스테로이드 용량을 기준치 대비 백분율로 감량한 것이었습니다.

위약군과 비교했을 때, DUPIXENT 투여군은 천식 조절을 유지하면서 일일 유지 용량의 경구 코르티코스테로이드 용량이 더 크게 감소했습니다. 일일 OCS 용량의 기준치 대비 평균 감소율은 DUPIXENT 투여군에서 70%(중앙값 100%)(95% CI: 60%, 80%)였으며, 위약 투여군에서는 42%(중앙값 50%)(95% CI: 33%, 51%)였습니다. OCS 용량이 50% 이상 감소한 환자 비율은 DUPIXENT 투여군에서 82명(80%), 위약 투여군에서 57명(53%)이었습니다. 24주차에 평균 최종 용량이 5mg 미만인 환자 비율은 DUPIXENT 투여군에서 72%, 위약 투여군에서 37%였습니다(오즈비 4.48, 95% CI: 2.39, 8.39). OCS 용량이 100% 감소한 환자는 DUPIXENT 투여군에서 총 54명(52%), 위약 투여군에서 31명(29%)이었습니다.

이 24주 연구에서 천식 악화(최소 3일 동안 경구 코르티코스테로이드 용량이 일시적으로 증가한 것으로 정의)는 위약군보다 DUPIXENT 투여군에서 더 낮았으며(DUPIXENT 투여군과 위약군의 연간 발생률은 각각 0.65 및 1.60, 발생률 비 0.41 [95% CI 0.26, 0.63]), 기관지확장제 사용 전 FEV1의 기준치 대비 24주차까지의 개선은 위약군보다 DUPIXENT 투여군에서 더 컸습니다(DUPIXENT vs 위약에 대한 최소 제곱 평균 차이 0.22L [95% CI: 0.09~0.34L]). 폐 기능, 경구 스테로이드, 악화 감소에 대한 효과는 기준 호산구 수치와 관계없이 유사했습니다. VENTURE 연구에서도 ACQ-5 및 AQLQ(S)를 평가했으며 QUEST 연구와 유사한 개선을 보였습니다.

천식이 있는 6~11세 소아 환자

DUPIXENT의 효능 및 안전성은 중등도~중증 천식이 있는 6~11세 소아 환자 408명을 대상으로 실시한 52주, 다기관, 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 연구(VOYAGE, NCT02948959)에서 평가되었습니다. 이 연구에서 환자들은 중간 용량 또는 고용량 ICS와 두 번째 조절제를 병용하거나 고용량 ICS 단독으로 치료받았습니다. 환자는 연구 참여 전 1년 동안 전신 코르티코스테로이드 치료 또는 응급실 방문 또는 천식 치료를 위한 입원이 필요한 천식 악화를 1회 이상 경험한 적이 있어야 했습니다. 환자들은 체중 <30kg(100mg Q2W) 또는 ≥30kg(200mg Q2W)을 기준으로 격주 간격으로 DUPIXENT(N=273) 또는 대응하는 위약(N=135)을 무작위로 투여받았습니다. DUPIXENT 300mg Q4W의 유효성은 VOYAGE 연구에서 100mg Q2W의 유효성을 바탕으로 외삽되었으며, 300mg Q4W에서 약물 노출 수준이 더 높다는 것을 보여주는 모집단 약동학 분석에서 뒷받침되었습니다. [소아에서의 사용(8.4) 및 약동학(12.3) 참조].

1차 평가변수는 52주 위약 대조 기간 동안의 중증 천식 악화 연간 발생률이었습니다. 중증 천식 악화는 최소 3일 동안 전신 코르티코스테로이드 사용이 필요하거나 전신 코르티코스테로이드가 필요한 천식으로 인한 입원 또는 응급실 방문이 필요한 천식 악화로 정의했습니다. 주요 2차 평가변수는 12주차에 기관지확장제 사용 전 FEV1 예측값의 기준치 대비 변화율이었습니다. 추가적인 2차 평가변수에는 ACQ-7-IA(Asthma Control Questionnaire-7-Interviewer Administered) 및 PAQLQ(S)-IA(Pediatric Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardized Activities Interviewer Administered) 점수의 기준치 대비 평균 변화량 및 반응자 비율이 포함되었습니다.

VOYAGE 연구의 인구 통계 및 기준 특성은 아래 표 20에 나와 있습니다.

DUPIXENT는 혈중 호산구 수치 상승 및/또는 FeNO 수치 상승으로 나타나듯 호산구 표현형을 보이는 환자군에서 52주 치료 기간 동안 중증 천식 악화 사건의 연간 발생률을 위약에 비해 유의하게 감소시켰습니다. 기준치 호산구 수치 또는 기준치 FeNO 수치를 기준으로 한 DUPIXENT 치료 결과에 대한 하위군 분석은 소아(12~17세) 및 성인 임상시험과 유사했으며 위의 성인 및 소아(12~17세) 천식 환자군에 대해 설명되어 있습니다. 기준치 혈중 호산구 수 <150 cells/mcL 및 FeNO <20 ppb인 대상자의 경우 DUPIXENT와 위약 간에 유사한 중증 천식 악화율이 관찰되었습니다.

12주차에 기관지확장제 투여 전 예측 FEV1 백분율이 유의하게 개선되었습니다. VOYAGE에서 2주차에 예측 FEV1 백분율이 유의하게 개선되었으며 52주차까지 유지되었습니다(그림 10).

VOYAGE의 효능 결과는 표 21에 제시되어 있습니다.

그림 10: VOYAGE에 참여한 6~11세 소아 피험자에서 시간 경과에 따른 예상 기관지확장제 투여 전 FEV1 (L) 백분율의 기준치 대비 평균 변화(기준치 혈액 호산구 수 ≥300 cells/mcL)

또한 24주차에 ACQ-7-IA 및 PAQLQ(S)-IA에 대한 개선이 관찰되었으며 52주차까지 유지되었습니다. 24주차에 위약과 비교하여 ACQ-7-IA 및 PAQLQ(S)-IA에 대한 더 큰 반응률이 관찰되었습니다. 반응률은 0.5점 이상의 점수 개선으로 정의되었습니다(ACQ-7-IA의 경우 0~6점, PAQLQ(S)-IA의 경우 1~7점 척도). 기준치 혈액 호산구 수가 ≥300 cells/mcL인 피험자 하위 그룹에서 DUPIXENT는 24주차에 위약(64.3%)과 비교하여 ACQ-7-IA에 대한 반응을 보인 피험자 비율이 더 높았고(80.6%), OR은 2.79(95% CI: 1.43, 5.44)였으며, PAQLQ(S)-IA에 대한 반응을 보인 피험자 비율이 더 높았고(72.8% 대 위약 63.0%), OR은 1.84(95% CI: 0.92, 3.65)였습니다.

임상 반응 (SINUS-24 및 SINUS-52)

CRSwNP 연구의 주요 평가변수 결과는 표 23에 나와 있습니다.

24주 및 52주차에 양측 내시경 NPS 점수 개선과 관련하여 SINUS-52에서 통계적으로 유의미한 효능이 관찰되었습니다( 그림 11 참조).

그림 11: CRSwNP 성인(18세 이상) 대상에서 기준치 대비 양측 비폴립 점수(NPS)의 최대 52주까지의 LS 평균 변화(SINUS-52 – ITT 모집단)

24주차에 SINUS-24에서 유사한 결과가 나타났습니다. 대상이 DUPIXENT를 중단한 치료 후 기간 동안 치료 효과는 시간이 지남에 따라 감소했습니다( 그림 12 참조).

그림 12: CRSwNP 성인(18세 이상) 대상에서 기준치 대비 양측 비폴립 점수(NPS)의 최대 48주까지의 LS 평균 변화(SINUS-24 – ITT 모집단)

52주차에 DUPIXENT군과 위약군 간 코막힘에 대한 LS 평균 차이는 -0.98(95% CI -1.17, -0.79)였습니다. 두 연구 모두에서 4주차의 첫 번째 평가만큼 빠르게 코막힘이 유의미하게 개선된 것으로 관찰되었습니다. DUPIXENT군과 위약군 간 4주차 코막힘에 대한 LS 평균 차이는 SINUS-24에서 -0.41(95% CI: -0.52, -0.30), SINUS-52에서 -0.37(95% CI: -0.46, -0.27)였습니다.

LMK 부비동 CT 스캔 점수가 유의미하게 감소한 것으로 관찰되었습니다. DUPIXENT군과 위약군 간 24주차 LMK 부비동 CT 스캔 점수에 대한 LS 평균 차이는 SINUS-24에서 -7.44(95% CI: -8.35, -6.53), SINUS-52에서 -5.13(95% CI: -5.80, -4.46)였습니다. 52주차에 SINUS-52에서 DUPIXENT군과 위약군 간 LMK 부비동 CT 스캔 점수에 대한 LS 평균 차이는 -6.94(95% CI: -7.87, -6.01)였습니다.

Dupilumab은 위약에 비해 후각 상실을 유의미하게 개선했습니다. DUPIXENT군과 위약군 간 24주차 후각 상실에 대한 LS 평균 차이는 SINUS-24에서 -1.12(95% CI: -1.31, -0.93), SINUS-52에서 -0.98(95% CI: -1.15, -0.81)였습니다. 52주차에 DUPIXENT군과 위약군 간 후각 상실에 대한 LS 평균 차이는 -1.10(95% CI -1.31, -0.89)였습니다. 두 연구 모두에서 4주차의 첫 번째 평가만큼 빠르게 일일 후각 상실 중증도가 유의미하게 개선된 것으로 관찰되었습니다.

Dupilumab은 위약에 비해 SNOT-22로 측정한 비강 증상을 유의미하게 감소시켰습니다. DUPIXENT군과 위약군 간 24주차 SNOT-22에 대한 LS 평균 차이는 SINUS-24에서 -21.12(95% CI: -25.17, -17.06), SINUS-52에서 -17.36(95% CI: -20.87, -13.85)였습니다. 52주차에 DUPIXENT군과 위약군 간 LS 평균 차이는 -20.96(95% CI -25.03, -16.89)였습니다.

두 가지 연구에 대한 사전 지정된 다중성 조정된 취합 분석에서 DUPIXENT로 치료한 결과 위약에 비해 전신 코르티코스테로이드 사용 및 비강 수술 필요성이 유의미하게 감소했습니다(HR 0.24, 95% CI: 0.17, 0.35)( 그림 13 참조). 전신 코르티코스테로이드가 필요한 대상의 비율은 74%(HR 0.26, 95% CI: 0.18, 0.38) 감소했습니다. 1년 동안의 전신 코르티코스테로이드 치료 과정의 총 수는 75%(RR 0.25, 95% CI: 0.17, 0.37) 감소했습니다. 수술이 필요한 대상의 비율은 83%(HR 0.17, 95% CI: 0.07, 0.46) 감소했습니다.

그림 13: CRSwNP 성인(18세 이상) 대상에서 치료 기간 동안 첫 번째 전신 코르티코스테로이드 사용 및/또는 비강 수술까지의 시간에 대한 카플란-마이어 곡선(SINUS-24 및 SINUS-52 취합 – ITT 모집단)

NPS 및 코막힘이라는 1차 평가변수와 LMK 부비동 CT 스캔 점수라는 주요 2차 평가변수에 대한 DUPIXENT의 효과는 이전에 수술을 받은 적이 있는 대상과 수술을 받은 적이 없는 대상에서 일관되었습니다.

동반 질환으로 천식이 있는 대상의 경우 기관지확장제 사용 전 FEV1의 개선은 천식 프로그램의 대상과 유사했습니다.

EoE가 있는 성인 및 소아 대상(12세 이상)

12세 이상이고 체중이 40kg 이상이며 EoE가 있는 성인 및 소아 대상을 대상으로 24주 치료 기간 2회를 포함하는 단일 무작위배정, 이중맹검, 병행군, 다기관, 위약 대조 임상시험(EoE-1 연구 A부 및 B부)이 수행되었습니다(NCT03633617). 두 부분 모두에서 대상은 매주 300mg의 DUPIXENT 또는 위약을 무작위로 투여받았습니다. 적격한 대상은 스크리닝 기간 전 또는 스크리닝 기간 동안 프로톤 펌프 억제제(PPI) 치료 과정 후 고배율 시야당 ≥15개의 상피내 호산구(eos/hpf)를 보였고 연하곤란 증상 설문지(DSQ)로 측정한 연하곤란 증상을 보였습니다. 기준선에서 A부 대상의 43%와 B부 대상의 37%가 이전에 식도 확장술을 받은 적이 있었습니다.

A부와 B부의 인구 통계 및 기준선 특성은 유사했습니다. 총 81명의 대상(성인 61명, 소아 20명)이 A부에 등록했고 159명의 대상(성인 107명, 소아 52명)이 B부에 등록했습니다. 평균 연령은 A부에서 32세(범위 13~62세), B부에서 28세(범위 12~66세)였습니다. 대부분의 대상은 남성(A부 60%, B부 68%)이었고 백인(A부 96%, B부 90%)이었습니다. 평균 기준선 DSQ 점수(SD)는 A부에서 33.6(12.4), B부에서 37.2(10.7)였습니다.

A부와 B부의 공동 1차 효능 평가변수는 (1) 24주차에 최대 식도 상피내 호산구 수 ≤6 eos/hpf로 정의된 조직학적 관해를 달성한 대상의 비율, (2) 기준선에서 24주차까지 대상이 보고한 DSQ 점수의 절대적 변화였습니다.

A부와 B부의 효능 결과는 표 24에 나와 있습니다.

파트 A 및 B에서 위약군에 비해 DUPIXENT에 무작위 배정된 대상체에서 조직학적 관해(최고 식도 상피내 호산구 수 ≤6 eos/hpf)에 도달한 비율이 더 높았습니다. 또한 DUPIXENT 치료는 24주차에 위약에 비해 LS 평균 DSQ 점수 변화에서 유의미한 개선을 가져왔습니다. 대상체의 관점을 통합한 앵커 기반 분석 결과 파트 A 및 B에서 관찰된 연하곤란 개선이 임상적으로 유의미한 대상체 내 개선을 나타내는 것으로 나타났습니다.

1~11세, 체중 15kg 이상의 EoE 소아 대상체

무작위배정, 눈가림, 병행군, 다기관 시험(EoE-2 연구 파트 A 및 B, NCT04394351)에서 EoE를 앓고 있는 1~11세, 체중 15kg 이상의 소아 대상체에서 DUPIXENT의 유효성 및 안전성을 평가했습니다. 적격한 대상체는 스크리닝 기간 전 또는 도중에 양성자 펌프 억제제(PPI) 치료 과정을 거쳤음에도 불구하고 고배율 시야당 ≥15개의 상피내 호산구(eos/hpf)를 보였고 EoE 징후 및 증상 이력이 있었습니다. 파트 A에서는 16주 치료 기간 동안 61명의 대상체에서 체중 기반 DUPIXENT 용량 요법인 200mg Q2W(≥15~<30kg) 및 300mg Q2W(≥30~<60kg) 또는 위약을 평가했습니다.

EoE를 앓고 있는 1~11세, 체중 40kg 이상의 소아 대상체에 대한 권장 용량 300mg QW는 EoE를 앓고 있는 12세 이상, 체중 40kg 이상의 성인 및 소아 대상체에서 300mg QW 용량과 비슷한 노출을 제공하기 위해 모델링된 약동학 데이터를 기반으로 합니다. [용량 및 투여(2.6) 및 약동학(12.3) 참조].

파트 A를 완료한 47명의 대상체를 36주 연장 활성 치료 기간(EoE-2 연구 파트 B)에서 평가했습니다. 파트 B의 모든 대상체는 파트 A에 대해 설명된 체중 기반 DUPIXENT 용량 요법으로 치료받았습니다.

파트 A에서 평가된 전체 대상체의 평균 연령은 8세였고, 평균 체중은 28kg이었으며, 75%가 남성이었습니다. 7%가 히스패닉 또는 라틴계로 확인되었고, 85%가 백인, 12%가 흑인, 2%가 아시아인, 2%가 다른 인종 하위 그룹으로 확인되었습니다.

파트 A의 1차 유효성 평가변수는 16주차에 최고 식도 상피내 호산구 수 ≤6 eos/hpf로 정의된 조직학적 관해를 달성한 대상체의 비율이었습니다.

파트 A에 대한 유효성 결과는 표 25에 제시되어 있습니다.

B 파트에서, A 파트와 B 파트에서 DUPIXENT로 치료받은 32명 중 17명의 환자와 A 파트에서 위약을, B 파트에서 DUPIXENT를 투여받은 15명 중 8명의 환자에서 52주차에 조직학적 관해에 도달했습니다.

EoE-2 연구 A 파트에서, 소아 EoE 징후/증상 설문지-보호자(PESQ-C)라는 관찰자 보고 결과를 사용하여 EoE 징후를 측정했습니다. 16주 치료 후 위약군에 비해 DUPIXENT 치료군에서 PESQ-C를 기준으로 1가지 이상의 EoE 징후가 나타난 날짜 비율이 더 크게 감소한 것으로 관찰되었습니다.