자가 조혈모세포 이식이 불가능한 신규 진단 다발성 골수종

자가 조혈모세포 이식이 가능한 신규 진단 다발성 골수종 환자

재발/불응성 다발성 골수종

수두대상포진 바이러스 재활성화

DARZALEX의 일부 임상 시험에서 수두대상포진 바이러스 재활성화 예방이 권장되었습니다. 단독 요법 연구에서 수두대상포진은 환자의 3%에서 보고되었습니다. 병용 요법 연구에서 수두대상포진은 DARZALEX를 투여받은 환자의 2-5%에서 보고되었습니다.

감염

3등급 또는 4등급 감염은 다음과 같이 보고되었습니다.

• 재발/불응 환자 연구: DVd: 21% vs. Vd: 19%; DRd: 28% vs. Rd: 23%; DPd: 28%; DKd
  1: 37%, Kd
  1: 29%; DKd
  2: 21%
• 신규 진단 환자 연구: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%; DVTd: 22%; VTd: 20%.

폐렴은 연구 전반에서 가장 흔하게 보고된 중증(3등급 또는 4등급) 감염이었습니다. 활성 대조 연구에서 감염으로 인한 치료 중단은 환자의 1-4%에서 발생했습니다.

치명적인 감염(5등급)은 다음과 같이 보고되었습니다.

• 재발/불응 환자 연구: DVd: 1%, Vd: 2%; DRd: 2%, Rd: 1%; DPd: 2%; DKd
  1: 5%, Kd
  1: 3%; DKd
  2: 0%
• 신규 진단 환자 연구: D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%; DVTd: 0%, VTd: 0%.

치명적인 감염은 일반적으로 드물었으며 DARZALEX 함유 요법과 활성 대조군 간에 균형을 이루었습니다. 치명적인 감염은 주로 폐렴과 패혈증 때문이었습니다.

1

카필조밉 20/56 mg/m2가 주 2회 투여된 경우

2

카필조밉 20/70 mg/m2가 주 1회 투여된 경우

B형 간염 바이러스(HBV) 재활성화

임상 시험에서 DARZALEX으로 치료받은 환자 중 1% 미만에서 B형 간염 바이러스 재활성화(치명적인 경우 포함)가 보고되었습니다.

기타 임상 시험 경험

다라투무맙과 히알루로니다제 피하 주사 투여 후 다음과 같은 이상 반응이 보고되었습니다.

신경계 장애: 실신

간접 항글로불린 검사 (간접 쿰스 검사)의 간섭

Daratumumab은 RBC의 CD38에 결합하여 항체 선별 및 교차 시험을 포함한 적합성 검사를 방해합니다. Daratumumab 간섭 완화 방법에는 daratumumab 결합을 방해하기 위해 DTT(dithiothreitol)로 시약 RBC를 처리하는 방법

[see

References (15)]

또는 유전자형 분석이 포함됩니다. Kell 혈액형 시스템도 DTT 처리에 민감하므로 DTT 처리된 RBC를 사용하여 동종항체를 배제하거나 식별한 후 K-음성 단위를 제공하십시오.

응급 수혈이 필요한 경우, 지역 혈액 은행 관행에 따라 교차 시험을 거치지 않은 ABO/RhD 적합 RBC를 투여하십시오.

혈청 단백질 전기영동 및 면역고정 검사의 간섭

Daratumumab은 질병 단일클론 면역글로불린(M 단백질) 모니터링에 사용되는 혈청 단백질 전기영동(SPE) 및 면역고정(IFE) 분석에서 검출될 수 있습니다. IgG 카파 골수종 단백질을 가진 환자의 경우 위양성 SPE 및 IFE 분석 결과가 발생하여 국제 골수종 작업 그룹(IMWG) 기준에 따른 완전 반응의 초기 평가에 영향을 미칠 수 있습니다. daratumumab 간섭이 의심되는 지속적인 매우 좋은 부분 반응을 보이는 환자의 경우, FDA 승인 daratumumab 특이 IFE 분석을 사용하여 환자 혈청의 잔여 내인성 M 단백질과 daratumumab을 구별하여 완전 반응을 판단하는 데 도움이 될 수 있습니다.

위험 요약

DARZALEX는 임산부에게 투여될 경우 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 다라투무맙 제품과 관련된 위험 평가는 작용 기전과 표적 항원 CD38 녹아웃 동물 모델의 데이터를 기반으로 합니다

(참조

자료)

. DARZALEX의 임산부 사용에 대한 자료는 주요 선천적 기형, 유산 또는 임산부 또는 태아의 불리한 결과에 대한 약물 관련 위험을 평가할 수 없습니다. 동물 생식 연구는 수행되지 않았습니다.

해당 인구집단에서 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 알려져 있지 않습니다. 모든 임신에는 선천적 기형, 손실 또는 기타 불리한 결과의 배경 위험이 있습니다. 미국 일반 인구에서 임상적으로 인식된 임신에서 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2%~4% 및 15%~20%입니다.

DARZALEX와 레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 탈리도마이드의 병용은 임산부에게 금기입니다. 레날리도마이드, 포말리도마이드 및 탈리도마이드는 태아 기형과 태아 사망을 유발할 수 있기 때문입니다. 레날리도마이드, 포말리도마이드 및 탈리도마이드는 REMS 프로그램을 통해서만 제공됩니다. 임신 중 사용에 대한 레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 탈리도마이드 처방 정보를 참조하십시오.

임상적 고려 사항

자료

위험 요약

모유 내 다라투무맙의 존재 여부, 수유아에 대한 영향 또는 모유 생산에 대한 영향에 대한 데이터는 없습니다. 모체 면역글로불린 G는 모유에 존재하는 것으로 알려져 있습니다. 발표된 자료에 따르면 모유의 항체는 신생아 및 유아 순환계로 상당한 양으로 들어가지 않는 것으로 나타났습니다. DARZALEX를 레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 탈리도마이드와 함께 투여할 경우 수유아에게 심각한 이상 반응이 발생할 가능성이 있으므로 DARZALEX 치료 중에는 수유하지 않도록 여성에게 권고합니다. 추가 정보는 레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 탈리도마이드 처방 정보를 참조하십시오.

임신 검사

DARZALEX와 레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 탈리도마이드 병용의 경우 생식 능력이 있는 여성에서 치료를 시작하기 전 임신 검사 요건에 대해 레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 탈리도마이드 라벨을 참조하십시오.

피임

생식 능력이 있는 여성에게 DARZALEX 치료 중 및 마지막 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고합니다. 또한 피임에 대한 추가 권장 사항은 레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 탈리도마이드 라벨을 참조하십시오.

노출-반응 관계

DARZALEX의 노출-반응 관계 및 약력학적 시간 경과는 완전히 규명되지 않았습니다.

심장 전기 생리학

대형 단백질인 DARZALEX는 이온 채널 상호 작용 가능성이 낮습니다. 비임상 또는 임상 데이터에서 DARZALEX가 심실 재분극을 지연시킬 가능성이 있음을 시사하는 증거는 없습니다.

분포

승인된 용량을 투여한 후 다라투무맙의 분포 용적은 단독 요법의 경우 4.7 ± 1.3 L, 병용 요법의 경우 4.4 ± 1.5 L였습니다.

제거

다라투무맙 청소율은 용량 증가 및 다회 투여에 따라 감소했습니다. 단독 요법으로 승인된 권장 용량의 DARZALEX를 투여한 후 평균 ± SD 선형 청소율은 171.4 ± 95.3 mL/day로 추정되었으며, 선형 청소율과 관련된 평균 ± SD 추정 말기 반감기는 18 ± 9일이었습니다. DARZALEX를 병용 요법으로 투여했을 때도 말기 반감기는 유사했습니다.

특정 집단

성별, 연령(31~93세), 경도[총 빌리루빈 1~1.5배 상한(ULN) 또는 아스파르트산 아미노전이효소(AST)>ULN] 및 중등도(총 빌리루빈 1.5~3배 ULN 및 임의의 AST) 간 손상 또는 신장 손상[크레아티닌 청소율(CLcr) 15~89 mL/min]에 따라 단독 요법 또는 병용 요법으로 다라투무맙의 약동학에 임상적으로 유의미한 차이가 관찰되지 않았습니다. 중증(총 빌리루빈 >3배 ULN 및 임의의 AST) 간 손상이 다라투무맙 약동학에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다.

자가 조혈모세포 이식이 불가능한 환자에서 레날리도마이드 및 덱사메타손 병용 요법

자가 조혈모세포 이식이 불가능한 신규 진단 다발성 골수종 환자에서 레날리도마이드 및 저용량 덱사메타손 (Rd) 치료와 DARZALEX 16 mg/kg을 레날리도마이드 및 저용량 덱사메타손 (DRd)과 병용한 치료를 비교한 공개, 무작위, 활성 대조군 시험인 MAIA (NCT02252172)가 수행되었습니다. 레날리도마이드 (25 mg, 1일 1회 경구 투여, 반복되는 28일 [4주] 주기의 1일차~21일차)는 저용량 경구 또는 정맥 덱사메타손 40 mg/주 (또는 75세 이상 또는 체질량 지수 [BMI] <18.5인 환자의 경우 20 mg/주 감량)와 함께 투여되었습니다. DARZALEX 주입일에 덱사메타손 용량은 주입 전 약물로 투여되었습니다. 질병 진행 또는 용인할 수 없는 독성이 나타날 때까지 양쪽 군 모두에서 치료를 계속했습니다.

총 737명의 환자가 무작위 배정되었습니다. 368명은 DRd 군에, 369명은 Rd 군에 배정되었습니다. 두 치료군 간의 기준 인구통계학적 특징 및 질병 특징은 유사했습니다. 중앙값 연령은 73세 (범위: 45~90세)였으며, 환자의 44%가 75세 이상이었습니다. 환자의 52%는 남성이었고, 92%는 백인, 4%는 흑인 또는 아프리카계 미국인, 1%는 아시아인이었습니다. 환자의 3%는 히스패닉 또는 라틴계 민족이라고 보고했습니다. 34%(34명)는 동부 협력 종양학 그룹 (ECOG) 수행 점수가 0이었고, 50%는 ECOG 수행 점수가 1이었고, 17%는 ECOG 수행 점수가 ≥2였습니다. 27%는 국제 병기 시스템 (ISS) 1기, 43%는 ISS 2기, 29%는 ISS 3기 질병을 가졌습니다. 국제 골수종 연구 그룹 (IMWG) 기준에 따라 무진행 생존 기간 (PFS)을 기준으로 효능을 평가했습니다.

MAIA는 Rd 군에 비해 DRd 군에서 무진행 생존 기간 (PFS)의 개선을 보여주었습니다. DRd 군에서는 중앙값 PFS에 도달하지 않았고, Rd 군에서는 31.9개월이었습니다 (위험 비 [HR]=0.56; 95% CI: 0.43, 0.73; p<0.0001). 이는 DRd로 치료받은 환자의 질병 진행 또는 사망 위험이 44% 감소한 것을 나타냅니다. 중앙값 추적 관찰 기간 64개월 후, DRd 군의 중앙값 PFS는 61.9개월 (95% CI: 54.8, NE)이었고, Rd 군은 34.4개월 (95% CI: 29.6, 39.2)이었습니다.

56개월 중앙 추적 관찰 후, MAIA는 Rd군과 비교하여 DRd군에서 전체 생존율(OS)의 개선을 보였습니다(HR=0.68; 95% CI: 0.53, 0.86; p=0.0013). 이는 DRd군에서 치료받은 환자의 사망 위험이 32% 감소한 것을 나타냅니다. 어느 군에서도 중앙 OS에 도달하지 않았습니다.

그림 2: MAIA의 OS Kaplan-Meier 곡선

MAIA의 추가적인 효능 결과는 표 23에 제시되어 있습니다.

반응자에서, 반응까지의 중앙값 시간은 DRd군에서 1.05개월(범위: 0.2~12.1개월), Rd군에서 1.05개월(범위: 0.3~15.3개월)이었습니다. 반응 지속기간의 중앙값은 DRd군에서는 도달하지 못했고, Rd군에서는 34.7개월(95% CI: 30.8, 추정 불가)이었습니다.

자가 조혈모세포 이식이 불가능한 환자에서 보르테조밉, 멜팔란 및 프레드니손 병용 요법 (VMP)

ALCYONE (NCT02195479)은 오픈라벨, 무작위 배정, 활성 대조 시험으로, 자가 조혈모세포 이식이 불가능한 신규 진단 다발성 골수종 환자에서 보르테조밉, 멜팔란 및 프레드니손(D-VMP)과 병용한 DARZALEX 16 mg/kg 치료를 VMP 치료와 비교했습니다. 보르테조밉은 1.3 mg/m
2 체표면적의 용량으로 1주차, 2주차, 4주차 및 5주차에 1주일에 두 번 피하(SC) 주사로 투여하여 첫 6주기(1주기; 8회 투여)를 진행한 후, 8개의 6주기(2~9주기; 주기당 4회 투여) 동안 1주차, 2주차, 4주차 및 5주차에 1주일에 한 번 투여했습니다. 멜팔란 9 mg/m
2 및 프레드니손 60 mg/m
2 는 9개의 6주기(1~9주기)의 1일차부터 4일차까지 경구 투여했습니다. DARZALEX는 질병 진행 또는 용인할 수 없는 독성이 나타날 때까지 계속 투여했습니다.

총 706명의 환자가 무작위 배정되었습니다. D-VMP군 350명, VMP군 356명입니다. 두 치료군 간의 기준 인구통계학적 특징 및 질병 특징은 유사했습니다. 중앙값 연령은 71세(범위: 40~93세)였으며, 환자의 30%가 75세 이상이었습니다. 대부분 백인(85%), 여성(54%)이었으며, 25%는 ECOG 성적이 0점, 50%는 ECOG 성적이 1점, 25%는 ECOG 성적이 2점이었습니다. 환자의 19%는 ISS 1단계, 42%는 ISS 2단계, 38%는 ISS 3단계 질병을 앓고 있었습니다. 효능은 IMWG 기준에 따른 무진행 생존율(PFS)과 전체 생존율(OS)을 기준으로 평가했습니다.

ALCYONE은 VMP군과 비교하여 D-VMP군에서 PFS가 개선됨을 보여주었습니다(HR=0.50; 95% CI: 0.38, 0.65; p<0.0001). 이는 D-VMP로 치료받은 환자의 질병 진행 또는 사망 위험이 50% 감소함을 나타냅니다. 40개월의 중앙값 추적 관찰 후, D-VMP군의 중앙값 PFS는 36.4개월(95% CI: 32.1, 45.9)이었고, VMP군은 19.3개월(95% CI: 18.0, 20.4)이었습니다.

40개월의 중앙값 추적 관찰 후, ALCYONE은 VMP군과 비교하여 D-VMP군에서 전체 생존율(OS)이 개선됨을 보여주었습니다(HR=0.60; 95% CI: 0.46, 0.80; p=0.0003). 이는 D-VMP군에서 치료받은 환자의 사망 위험이 40% 감소함을 나타냅니다. 두 군 모두 중앙값 OS에 도달하지 못했습니다.

87개월의 중앙값 추적 관찰 후, D-VMP군의 중앙값 OS는 83개월(95% CI: 72.5, NE)이었고, VMP군은 53.6개월(95% CI: 46.3, 60.9)이었습니다.

ALCYONE 연구의 추가적인 효능 결과는 표 24에 제시되어 있습니다.

반응자에서 반응까지의 중앙값 시간은 D-VMP군에서 0.79개월(범위: 0.4~15.5개월), VMP군에서 0.82개월(범위: 0.7~12.6개월)이었습니다. D-VMP군에서는 반응 지속 기간의 중앙값에 도달하지 않았으며, VMP군에서는 21.3개월(범위: 0.5+, 23.7+)이었습니다.

자가 조혈모세포 이식(ASCT)이 가능한 환자에서 보르테조밉, 탈리도마이드 및 덱사메타손 병용 치료

CASSIOPEIA (NCT02541383)는 공개, 무작위, 활성 대조 시험으로, 새로 진단받은 다발성 골수종 환자 중 ASCT가 가능한 환자에서 보르테조밉, 탈리도마이드 및 덱사메타손(VTd) 치료와 DARZALEX 16 mg/kg을 보르테조밉, 탈리도마이드 및 덱사메타손(DVTd)과 병용한 유도 및 강화 치료를 비교했습니다. 치료의 강화 단계는 ASCT 후 최소 30일 후 환자가 충분히 회복되고 이식편이 완료된 경우 시작되었습니다. 이 시험은 65세 이하 환자로 제한되었습니다. 보르테조밉은 피하(SC) 주사 또는 정맥(IV) 주사로 체표면적 1.3 mg/m

2에 두 번 주 2회(1일차, 4일차, 8일차 및 11일차) 반복되는 28일(4주) 유도 치료 주기(1~4주기) 및 4주기 후 ASCT 후 두 번의 강화 주기(5주기 및 6주기) 동안 투여되었습니다. 탈리도마이드는 6회의 보르테조밉 주기 동안 1일 100mg의 경구 용량으로 투여되었습니다. 덱사메타손(경구 또는 정맥)은 1주기와 2주기의 1일차, 2일차, 8일차, 9일차, 15일차, 16일차, 22일차 및 23일차에 40mg을, 3주기와 4주기의 1일차~2일차에는 40mg을, 그 후 투여일(8일차, 9일차, 15일차, 16일차)에는 20mg을 투여했습니다. 5주기와 6주기에는 1일차, 2일차, 8일차, 9일차, 15일차, 16일차에 덱사메타손 20mg을 투여했습니다. DARZALEX 주입일에 덱사메타손 용량은 전 주입 약물로 정맥 투여되었습니다.

총 1,085명의 환자가 무작위 배정되었습니다. DVTd군 543명, VTd군 542명입니다. 두 치료군 간의 기준 인구통계학적 특징 및 질병 특징은 유사했습니다. 중앙값 연령은 58세(범위: 22~65세)였습니다. 대부분 남성(59%)이었으며, 48%는 ECOG 수행 점수가 0이었고, 42%는 ECOG 수행 점수가 1이었고, 10%는 ECOG 수행 점수가 2였습니다. 40%는 ISS 1단계, 45%는 ISS 2단계, 15%는 ISS 3단계 질환을 가졌습니다.

효능은 이식 후 100일째의 엄격한 완전 관해율(sCR), 이식 후 100일째의 완전 관해율(CR) 및 무진행 생존율(PFS)로 평가했습니다.

CASSIOPEIA는 VTd군에 비해 DVTd군에서 PFS가 개선됨을 보여주었습니다. 18.8개월의 중앙값 추적 관찰 기간을 통해 두 군 모두에서 중앙값 PFS에 도달하지 않았습니다. DVTd 치료는 VTd 단독 치료에 비해 진행 또는 사망 위험을 53% 감소시켰습니다(HR=0.47; 95% CI: 0.33, 0.67; p<0.0001).

레날리도마이드 및 덱사메타손 병용 치료

POLLUX (NCT02076009)는 개방표지, 무작위, 활성 대조 시험으로, 최소 1회 이상의 이전 치료를 받은 다발성 골수종 환자에서 레날리도마이드 및 저용량 덱사메타손(Rd) 치료와 DARZALEX 16 mg/kg을 레날리도마이드 및 저용량 덱사메타손(DRd)과 병용한 치료를 비교했습니다. 레날리도마이드(25mg, 1일 1회 경구 투여, 반복되는 28일[4주] 주기의 1일차~21일차)는 저용량 경구 또는 정맥 덱사메타손 40mg/주(또는 75세 이상 또는 BMI <18.5인 환자의 경우 20mg/주 감량)와 함께 투여되었습니다. DARZALEX 주입일에 덱사메타손 용량 20mg은 주입 전 약물로 투여되었고 나머지는 주입 다음 날 투여되었습니다. 덱사메타손 용량을 감량한 환자의 경우 20mg 전체 용량이 DARZALEX 주입 전 약물로 투여되었습니다. 레날리도마이드 및 덱사메타손의 용량 조절은 제조업체의 처방 정보에 따라 적용되었습니다. 질병 진행 또는 용인할 수 없는 독성이 나타날 때까지 양쪽 군 모두에서 치료를 계속했습니다.

총 569명의 환자가 무작위 배정되었으며, 286명은 DRd 군에, 283명은 Rd 군에 배정되었습니다. DARZALEX 군과 대조군 간의 기준 인구통계학적 특징 및 질병 특징은 유사했습니다. 환자의 중앙값 연령은 65세(범위 34~89세)였으며, 11%가 75세 이상이었고, 59%가 남성이었습니다. 69%가 백인, 18%가 아시아인, 3%가 흑인이었습니다. 환자들은 중앙값 1회의 이전 치료를 받았습니다. 63%(63%)의 환자가 이전 자가 줄기세포 이식(ASCT)을 받았습니다. 대부분의 환자(86%)는 이전 PI를 받았고, 55%의 환자는 이전 면역조절제를 받았으며, 여기에는 이전 레날리도마이드를 받은 환자 18%가 포함됩니다. 그리고 44%의 환자는 이전 PI와 면역조절제를 모두 받았습니다. 기준 시점에서 27%의 환자가 마지막 치료에 불응성이었습니다. 18%(18%)의 환자가 PI에만 불응성이었고, 21%는 보르테조밉에 불응성이었습니다. 효능은 IMWG 기준에 따른 PFS를 기준으로 평가되었습니다.

POLLUX는 Rd 군과 비교하여 DRd 군에서 PFS가 개선됨을 보여주었습니다(HR=0.37; 95% CI: 0.27, 0.52; p<0.0001). 이는 DRd로 치료받은 환자의 질병 진행 또는 사망 위험이 63% 감소한 것을 나타냅니다. 중앙값 추적 관찰 기간 55개월 후, DRd 군의 중앙값 PFS는 45.0개월(95% CI: 34.1, 53.9)이었고, Rd 군은 17.5개월(95% CI: 13.9, 20.8)이었습니다.

중앙값 추적 관찰 기간 80개월 후, POLLUX는 Rd 군과 비교하여 DRd 군에서 전체 생존율(OS)이 개선됨을 보여주었습니다(HR=0.73; 95% CI: 0.58, 0.91; p=0.0044). 이는 DRd 군에서 치료받은 환자의 사망 위험이 27% 감소한 것을 나타냅니다. DRd 군의 중앙값 OS는 67.6개월이었고, Rd 군은 51.8개월이었습니다.

그림 7: POLLUX의 OS Kaplan-Meier 곡선

POLLUX의 추가 효능 결과는 표 26에 제시되어 있습니다.

반응자에서 반응까지의 중앙값 시간은 DRd군에서 1개월(범위: 0.9~13개월), Rd군에서 1.1개월(범위: 0.9~10개월)이었습니다. DRd군의 반응 중앙값 기간은 19.8개월 이상(범위: 1개월 이상~19.8개월 이상)에 도달하지 않았으며, Rd군은 17.4개월(범위: 1.4~18.5개월 이상)이었습니다.

보르테조밉 및 덱사메타손 병용 치료

개방표지, 무작위 배정, 활성 대조군 3상 시험인 CASTOR (NCT02136134)는 이전에 치료를 1회 이상 받은 다발성 골수종 환자에서 보르테조밉 및 덱사메타손(Vd) 치료와 DARZALEX 16mg/kg을 보르테조밉 및 덱사메타손(DVd)과 병용한 치료를 비교했습니다. 보르테조밉은 21일(3주) 치료 주기 반복의 2주(1일차, 4일차, 8일차, 11일차) 동안 체표면적 1.3mg/m
2 의 용량으로 SC 주사 또는 IV 주사로 2회 주사했습니다(총 8주기). 덱사메타손은 8회의 보르테조밉 주기 각각의 1일차, 2일차, 4일차, 5일차, 8일차, 9일차, 11일차, 12일차에 20mg의 용량으로 경구 투여했습니다(보르테조밉 주기 3주 중 2주 동안 주당 80mg) 또는 75세 이상, BMI <18.5, 혈당 조절이 불량한 당뇨병 또는 이전 스테로이드 치료 불내성 환자의 경우 주당 20mg의 감량된 용량을 사용했습니다. DARZALEX 주입일에 덱사메타손 용량 20mg을 주입 전 약물로 투여했습니다. 덱사메타손 감량 용량을 사용하는 환자의 경우 20mg 전체 용량을 DARZALEX 주입 전 약물로 투여했습니다. 두 치료군 모두 보르테조밉과 덱사메타손은 8회의 3주 주기 동안 투여되었고; DARZALEX는 질병 진행까지 투여되었습니다. 그러나 DVd군에서는 덱사메타손 20mg을 DARZALEX 주입 전 약물로 계속 투여했습니다. 보르테조밉 및 덱사메타손의 용량 조절은 제조업체의 처방 정보에 따라 적용되었습니다.

총 498명의 환자가 무작위 배정되었으며, 251명은 DVd군에, 247명은 Vd군에 배정되었습니다. DARZALEX군과 대조군 간의 기준 인구통계학적 특징 및 질병 특징은 유사했습니다. 환자의 중앙값 연령은 64세(범위 30~88세)였으며; 12%가 75세 이상이었고, 57%가 남성이었으며; 87%가 백인, 5%가 아시아인, 4%가 흑인이었습니다. 환자들은 중앙값 2회의 이전 치료를 받았으며, 61%의 환자는 이전 자가 줄기세포 이식(ASCT)을 받았습니다. 69%의 환자는 이전 PI를 받았고(66%는 보르테조밉을 받았음), 76%의 환자는 면역조절제를 받았습니다(42%는 레날리도마이드를 받았음). 기준 시점에서 32%의 환자가 마지막 치료에 내성이 있었고, 특정 이전 치료에 내성이 있는 환자의 비율은 일반적으로 치료군 간에 잘 균형을 이루었습니다. 33%의 환자가 면역조절제에만 내성이 있었으며, DVd군에서는 24%의 환자, Vd군에서는 33%의 환자가 각각 레날리도마이드에 내성이 있었습니다. 효능은 IMWG 기준에 따른 PFS로 평가했습니다.

CASTOR는 Vd군과 비교하여 DVd군에서 PFS가 개선됨을 보여주었습니다(HR=0.39; 95% CI: 0.28, 0.53; p<0.0001). 이는 DVd로 치료받은 환자의 질병 진행 또는 사망 위험이 Vd와 비교하여 61% 감소함을 나타냅니다. 중앙값 추적 관찰 기간 50개월 후, DVd군의 중앙값 PFS는 16.7개월(95% CI: 13.1, 19.4)이었고, Vd군은 7.1개월(95% CI: 6.2, 7.7)이었습니다.

73개월의 중앙 추적 관찰 후, CASTOR 연구는 Vd군과 비교하여 DVd군에서 전체 생존율(OS)의 개선을 보여주었습니다 (HR=0.74; 95% CI: 0.59, 0.92; p=0.0075). 이는 DVd군에서 치료받은 환자의 사망 위험이 26% 감소한 것을 나타냅니다. DVd군의 중앙 OS는 49.6개월이었고, Vd군은 38.5개월이었습니다.

그림 9: CASTOR 연구의 OS Kaplan-Meier 곡선

CASTOR 연구의 추가적인 유효성 결과는 표 27에 제시되어 있습니다.

반응자에서 반응까지의 중앙값 시간은 DVd군에서 0.8개월(범위: 0.7~4개월), Vd군에서 1.5개월(범위: 0.7~5개월)이었습니다. 반응의 중앙값 지속 기간은 DVd군에서는 도달하지 않았으며(범위: 1.4+~14.1+개월), Vd군에서는 7.9개월(1.4+~12+개월)이었습니다.

주 2회 투여(20/56 mg/m
2) 카필조밉 및 덱사메타손 병용 치료

CANDOR (NCT03158688)는 이전에 1~3회 이상의 치료를 받은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 환자에서 주 2회 카필조밉 및 덱사메타손(DKd) 병용 요법과 DARZALEX 병용 요법을 주 2회 카필조밉 및 덱사메타손(Kd) 병용 요법과 비교 평가한 무작위 배정, 공개, 다기관 시험이었습니다. 다음과 같은 환자는 시험에서 제외되었습니다. 최근 2년 이내에 알려진 중등도 또는 중증의 지속성 천식, 예측 정상치의 50% 미만의 FEV1을 동반한 알려진 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 활동성 울혈성 심부전. 무작위 배정은 선별 검사 시 ISS(1단계 또는 2단계 대 3단계)를 기준으로, 이전 프로테아좀 억제제 노출 여부(예 대 아니오), 이전 치료 회수(1회 대 ≥2회), 또는 이전 클러스터 분화 항원 38(CD38) 항체 치료 여부(예 대 아니오)에 따라 계층화되었습니다.

DARZALEX는 1주기 1일차와 2일차에 8 mg/kg 용량으로 정맥 내 투여되었습니다. 그 후, DARZALEX는 1주기 8일차, 15일차 및 22일차에 16 mg/kg 용량으로 정맥 내 투여되었으며; 2주기 1일차, 8일차 및 15일차와 22일차에; 3주기부터 6주기까지 1일차와 15일차에; 그리고 질병 진행까지 매 28일 주기의 1일차에 정맥 내 투여되었습니다. 카필조밉은 1주기 1일차와 2일차에 20 mg/m
2 용량으로 정맥 내 투여되었으며; 1주기 8일차, 9일차, 15일차 및 16일차에 56 mg/m
2 용량으로; 그리고 그 이후 매 28일 주기의 1일차, 2일차, 8일차, 9일차, 15일차 및 16일차에 56 mg/m
2 용량으로 정맥 내 투여되었습니다. 덱사메타손 20mg은 매 28일 주기의 1일차, 2일차, 8일차, 9일차, 15일차 및 16일차에 경구 또는 정맥 내 투여되었고, 그 후 22일차에 40mg을 경구 또는 정맥 내 투여했습니다. 75세 이상 환자의 경우 덱사메타손 용량을 20mg으로 줄였으며, DARZALEX 투여일에 전체 20mg 용량을 DARZALEX 투여 전 약물로 투여했습니다. 그 외 덱사메타손 용량은 두 연구군 모두에서 카필조밉 투여일에 나누어 투여되었습니다. 두 군 모두 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 계속했습니다.

총 466명의 환자가 무작위 배정되었으며, 312명이 DKd군에, 154명이 Kd군에 배정되었습니다. 기준 인구통계학적 특징 및 질병 특징은 두 군 간에 유사했습니다. 중앙값 연령은 64세(범위 29~84세)였으며, 9%가 75세 이상이었고, 58%가 남성이었습니다. 79%가 백인, 14%가 아시아인, 2%가 흑인이었습니다. 환자들은 중앙값 2회의 이전 치료를 받았으며, 58%의 환자가 이전 자가 줄기세포 이식(ASCT)을 받았습니다. 대부분의 환자(92%)가 이전 PI를 받았으며, 그중 34%는 PI를 포함한 요법에 불응성이었습니다. 42%의 환자가 이전 레날리도마이드를 받았으며, 그중 33%는 레날리도마이드 함유 요법에 불응성이었습니다.

효능은 IMWG 반응 기준에 따른 PFS에 대한 IRC 평가를 통해 평가되었습니다. 효능 결과는 그림 10에 나와 있습니다. CANDOR는 Kd군과 비교하여 DKd군에서 PFS가 개선됨을 보여주었습니다. DKd군의 중앙값 PFS는 도달하지 않았으며, Kd군은 15.8개월이었습니다(위험비 [HR]=0.63; 95% CI: 0.46, 0.85; p=0.0014). 이는 DKd군으로 치료받은 환자의 질병 진행 또는 사망 위험이 Kd군과 비교하여 37% 감소한 것을 나타냅니다.

그림 10: CANDOR에서 PFS의 Kaplan-Meier 곡선

CANDOR의 추가 효능 결과는 표 28에 제시되어 있습니다.

DKd군의 중앙 반응 시간은 1개월(범위: 1~14개월)이었고, Kd군은 1개월(범위: 1~10개월)이었습니다. DKd군의 중앙 반응 지속 기간은 도달하지 않았고, Kd군은 16.6개월(95% CI: 13.9, 추정 불가)이었습니다.

1주 1회 투여 카필조밉 및 덱사메타손 병용 요법 (20/70 mg/m
2)

EQUULEUS (NCT01998971)는 최소 1~3차례의 이전 치료를 받은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 환자에서 DARZALEX와 1주 1회 카필조밉 및 덱사메타손 병용 요법을 평가한 공개, 다군 코호트 시험이었습니다. 다음과 같은 경우 환자는 시험에서 제외되었습니다. 최근 2년 이내에 알려진 중등도 또는 중증의 지속성 천식, 예측 정상치의 50% 미만의 FEV1을 동반한 알려진 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 또는 활동성 울혈성 심부전(뉴욕 심장 협회 Class III–IV로 정의됨).

10명의 환자에게는 1주기 1일에 16 mg/kg의 DARZALEX를 정맥내로 투여했고, 나머지 환자에게는 1주기 1일과 2일에 8 mg/kg의 DARZALEX를 정맥내로 투여했습니다. 그 후, DARZALEX는 1주기 8일, 15일, 22일에 16 mg/kg의 용량으로 정맥내 투여되었고; 2주기 1일, 8일, 15일, 22일에; 3~6주기 1일과 15일에; 그리고 각 28일 주기의 나머지 주기에는 1일에 정맥내로 투여되었습니다. 카필조밉은 1주기 1일에 20 mg/m
2 의 용량으로 1주일에 한 번 정맥내 투여되었고, 1주기 8일과 15일, 그리고 그 이후의 각 28일 주기의 1일, 8일, 15일에 70 mg/m
2 의 용량으로 증량되었습니다. 1주기와 2주기에서는 덱사메타손 20mg을 1일, 2일, 8일, 9일, 15일, 16일, 22일, 23일에 경구 또는 정맥내로 투여했고; 3~6주기에서는 덱사메타손 20mg을 1일, 2일, 15일, 16일에 경구 또는 정맥내로 투여하고 8일과 22일에는 40mg을 투여했으며; 7주기 이후에는 덱사메타손 20mg을 1일과 2일에 경구 또는 정맥내로 투여하고 8일, 15일, 22일에는 40mg을 투여했습니다. 75세 이상의 환자의 경우, 첫째 주 이후 덱사메타손 20mg을 매주 경구 또는 정맥내로 투여했습니다. 질병 진행 또는 용인할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 계속했습니다.

EQUULEUS 시험에는 85명의 환자가 등록되었습니다. 중앙 환자 연령은 66세(범위: 38~85세)였으며, 9%의 환자가 75세 이상이었습니다. 54%가 남성이었고, 80%가 백인, 3.5%가 흑인, 3.5%가 아시아인이었습니다. 연구에 참여한 환자들은 중앙값 2회의 이전 치료를 받았습니다. 73%의 환자가 이전에 ASCT를 받았습니다. 모든 환자가 이전에 보르테조밉을 받았고, 95%의 환자가 이전에 레날리도마이드를 받았습니다. 59%의 환자가 레날리도마이드에 불응했고, 29%의 환자가 PI와 IMiD 모두에 불응했습니다.

유효성 결과는 IMWG 기준을 사용한 전반적인 반응률을 기준으로 했습니다. 유효성 결과는 표 29에 나와 있습니다. 중앙 반응 시간은 0.95개월(범위: 0.9, 14.3)이었습니다. 중앙 반응 지속 기간은 28개월(95% CI: 20.5, 추정 불가)이었습니다.

Pomalidomide 및 Dexamethasone 병용 요법

EQUULEUS (NCT01998971)는 이전에 PI와 면역조절제를 투여받은 다발성 골수종 환자 103명을 대상으로 한 공개 표지 임상 시험으로, 질병 진행까지 pomalidomide 및 저용량 dexamethasone과 병용하여 16 mg/kg DARZALEX를 투여했습니다. Pomalidomide (4 mg, 1일 1회 경구 투여, 반복되는 28일 [4주] 주기의 1일차~21일차)는 저용량 경구 또는 정맥내 dexamethasone 40 mg/주 (75세 이상 또는 BMI <18.5인 환자의 경우 20 mg/주 감량)와 함께 투여되었습니다. DARZALEX 주입일에 dexamethasone 용량 20 mg을 주입 전 약물로 투여하고 나머지는 주입 다음 날 투여했습니다. 감량된 dexamethasone 용량을 투여받는 환자의 경우, 20 mg 전체 용량을 DARZALEX 주입 전 약물로 투여했습니다.

환자의 중앙값 연령은 64세(범위: 35~86세)였으며, 8%의 환자가 75세 이상이었습니다. 연구에 참여한 환자들은 중앙값 4회의 이전 치료를 받았습니다. 74%의 환자가 이전에 ASCT를 받았습니다. 98%의 환자가 이전에 bortezomib 치료를 받았고, 33%의 환자가 이전에 carfilzomib을 투여받았습니다. 모든 환자가 이전에 lenalidomide 치료를 받았으며, 98%의 환자가 이전에 bortezomib와 lenalidomide 병용 치료를 받았습니다. 89%의 환자가 lenalidomide에 내성이 있었고, 71%가 bortezomib에 내성이 있었습니다. 64%의 환자가 bortezomib와 lenalidomide 모두에 내성이 있었습니다.

유효성 결과는 IMWG 기준을 사용한 독립적 검토 위원회에 의해 결정된 전체 반응률을 기반으로 했습니다 (

표 30 참조).

반응까지의 중앙값 시간은 1개월(범위: 0.9~2.8개월)이었습니다. 반응의 중앙값 기간은 13.6개월(범위: 0.9+~14.6+개월)이었습니다.

단독 요법

SIRIUS (NCT01985126)는 프로테아좀 억제제와 면역조절제를 최소 3회 이상 투여받았거나 프로테아좀 억제제와 면역조절제에 이중 내성이 있는 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 환자에서 DARZALEX 단독 요법을 평가한 공개 표지 임상 시험이었습니다. 106명의 환자에게 주입 전후 약물과 함께 16 mg/kg DARZALEX를 투여했습니다. 용납할 수 없는 독성 또는 질병 진행까지 치료를 계속했습니다.

환자의 중앙값 연령은 63.5세(범위: 31~84세)였으며, 49%가 남성이고 79%가 백인이었습니다. 환자들은 중앙값 5회의 이전 치료를 받았습니다. 80%의 환자가 이전에 자가 줄기세포 이식(ASCT)을 받았습니다. 이전 치료에는 bortezomib (99%), lenalidomide (99%), pomalidomide (63%) 및 carfilzomib (50%)가 포함되었습니다. 기준 시점에서 97%의 환자가 마지막 치료에 내성이 있었고, 95%가 프로테아좀 억제제(PI)와 면역조절제 모두에 내성이 있었으며, 77%가 알킬화제에 내성이 있었습니다.

유효성 결과는 IMWG 기준을 사용한 독립적 검토 위원회 평가에 의해 결정된 전체 반응률을 기반으로 했습니다 (

표 31 참조).

반응까지의 중앙값 시간은 1개월이었습니다 (범위: 0.9~5.6개월). 반응의 중앙값 기간은 7.4개월이었습니다 (범위: 1.2~13.1+개월).

GEN501 연구 (NCT00574288)는 적어도 2가지 이상의 세포감소 치료를 받은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 환자에서 DARZALEX 단독 요법을 평가하는 공개 표지 용량 증량 시험이었습니다. 42명의 환자에게 투여 전후 약물과 함께 DARZALEX 16 mg/kg을 투여했습니다. 용납할 수 없는 독성 또는 질병 진행까지 치료가 계속되었습니다.

환자의 중앙값 연령은 64세였습니다 (범위: 44~76세), 64%가 남성이었고 76%가 백인이었습니다. 연구에 참여한 환자들은 중앙값 4회의 이전 치료를 받았습니다. 74%의 환자가 이전에 ASCT를 받았습니다. 이전 치료에는 보르테조밉 (100%), 레날리도마이드 (95%), 포말리도마이드 (36%) 및 카필조밉 (19%)이 포함되었습니다. 기준 시점에서 76%의 환자가 마지막 치료에 불응성이었고, 64%의 환자가 PI와 면역조절제 모두에 불응성이었으며, 60%의 환자가 알킬화제에 불응성이었습니다.

전반적인 반응률은 36%였습니다 (95% CI: 21.6, 52.0%). CR 1건과 VGPR 3건이 있었습니다. 반응까지의 중앙값 시간은 1개월이었습니다 (범위: 0.5~3.2개월). 반응의 중앙값 기간은 추정할 수 없었습니다 (범위: 2.2~13.1+개월).