투여 전 약물

다음 투여 전 약물을 모든 DARZALEX 주입 전 1시간에서 3시간 전에 투여하십시오.

• 코르티코스테로이드 (장기 또는 중간 작용)
  • 단독 요법:
    
    메틸프레드니솔론 100mg (또는 동등량)을 정맥 주사하십시오. 두 번째 주입 후, 경구 또는 정맥 주사로 60mg (또는 동등량)으로 감량하는 것을 고려하십시오.
    
    병용 요법:
    
    덱사메타손 20mg (또는 동등량)을 경구 또는 정맥 주사하십시오.
    
    덱사메타손이 배경 요법 특정 코르티코스테로이드인 경우, 배경 요법에 포함된 덱사메타손 용량이 DARZALEX 주입일에 사전 약물로 사용됩니다.

    [

    임상 연구 (14) 참조].

    
    
    환자가 사전 약물로 덱사메타손 (또는 동등량)을 투여받은 경우, DARZALEX 주입일에 배경 요법 특정 코르티코스테로이드 (예: 프레드니손)를 투여하지 마십시오.

• 아세트아미노펜 650mg에서 1,000mg 경구
• 디펜히드라민 25mg에서 50mg (또는 동등량) 경구 또는 정맥 주사.

투여 후 약물

다음 투여 후 약물을 투여하십시오.

• 단독 요법:
  
  DARZALEX 투여 후 다음 날부터 2일 동안 메틸프레드니솔론 20mg (또는 중간 또는 장기 작용 코르티코스테로이드의 동등량)을 경구로 투여하십시오.
  
  병용 요법:
  
  DARZALEX 주입 후 다음 날부터 메틸프레드니솔론을 20mg 이하 (또는 중간 또는 장기 작용 코르티코스테로이드의 동등량)로 경구 투여하는 것을 고려하십시오.
  
  DARZALEX 주입 후 다음 날에 배경 요법 특정 코르티코스테로이드 (예: 덱사메타손, 프레드니손)를 투여하는 경우, 추가 코르티코스테로이드가 필요하지 않을 수 있습니다.

  [

  임상 연구 (14) 참조].

만성 폐쇄성 폐 질환 병력이 있는 환자의 경우, 단기 및 장기 작용 기관지 확장제와 흡입 코르티코스테로이드를 처방하는 것을 고려하십시오. 첫 번째 4회의 DARZALEX 주입 후, 환자가 주입 관련 반응을 경험하지 않는 경우, 이러한 추가 투여 후 약물을 중단하는 것을 고려하십시오.

대상포진 재활성화 예방

DARZALEX 투여 시작 후 1주일 이내에 대상포진 재활성화를 예방하기 위해 항바이러스 예방 요법을 시작하고 치료 종료 후 3개월 동안 계속하십시오.

[

유해 반응 (6.1) 참조].

주입 관련 반응

모든 등급/중증도의 주입 관련 반응의 경우, DARZALEX 주입을 즉시 중단하고 증상을 관리하십시오. 주입 관련 반응의 관리에는 아래에 설명된 대로 주입 속도 감소 또는 DARZALEX 투여 중단이 추가로 필요할 수 있습니다.

[

경고 및 주의 사항 (5.1)]

.

• 1~2등급 (경증에서 중등도): 반응 증상이 해소되면, 반응이 발생한 속도의 절반 이하로 주입을 재개하십시오. 환자가 추가 반응 증상을 경험하지 않는 경우, 임상적으로 적절한 증가량과 간격으로 주입 속도를 최대 200mL/시간까지 다시 높일 수 있습니다 (표 6).
• 3등급 (중증): 반응 증상이 해소되면, 반응이 발생한 속도의 절반 이하로 주입을 다시 시작하는 것을 고려하십시오. 환자가 추가 증상을 경험하지 않는 경우, 표 6에 설명된 대로 증가량과 간격으로 주입 속도를 다시 높이십시오. 3등급 이상의 주입 관련 반응이 세 번째로 발생하면 위의 절차를 반복하십시오. 3등급 이상의 주입 관련 반응이 세 번째로 발생하면 DARZALEX를 영구적으로 중단하십시오.
• 4등급 (생명을 위협하는): DARZALEX를 영구적으로 중단하십시오.

준비

DARZALEX는 단회 투여용입니다.

다음과 같이 무균적 기법을 사용하여 주입용 용액을 준비하십시오.

• 환자의 실제 체중을 기반으로 DARZALEX 용액에 필요한 용량(mg), 총 부피(mL) 및 필요한 DARZALEX 바이알 수를 계산합니다.
• 다른 NDC를 가진 동일한 강도의 DARZALEX 바이알은 사용 가능하며 동일한 주입 백에 혼합할 수 있습니다.

  [참조

  설명 (11),

  포장/보관 및 취급 (16)]

  .

• DARZALEX 용액이 무색에서 옅은 노란색인지 확인합니다. 불투명한 입자, 변색 또는 기타 이물질이 있는 경우 사용하지 마십시오.
• 주입 백/용기에서 DARZALEX 용액에 필요한 부피와 같은 양의 0.9% 염화나트륨 주사액을 제거합니다.
• 필요한 양의 DARZALEX 용액을 뽑아내어 표 6에 명시된 대로 0.9% 염화나트륨 주사액이 들어 있는 주입 백/용기에 첨가하여 적절한 부피로 희석합니다.

  [참조

  용량 및 투여 (2.2)]

  . 주입 백/용기는 폴리염화비닐(PVC), 폴리프로필렌(PP), 폴리에틸렌(PE) 또는 폴리올레핀 블렌드(PP+PE)로 만들어져야 합니다. 적절한 무균 조건에서 희석합니다. 바이알에 남아 있는 사용하지 않은 부분은 버립니다.

• 백/용기를 부드럽게 뒤집어 용액을 섞습니다. 흔들지 마십시오.
• 주입 전에 용액과 용기가 허용하는 경우, 눈으로 입자와 변색을 확인하여 주입용 의약품을 시각적으로 검사해야 합니다. 다라투무맙은 단백질이므로 희석된 용액에 매우 작고 반투명한 흰색 단백질 입자가 생길 수 있습니다. 눈에 띄게 불투명한 입자, 변색 또는 이물질이 관찰되는 경우 사용하지 마십시오.
• 즉시 사용하지 않을 경우, 희석된 용액을 2°C~8°C(36°F~46°F)에서 최대 24시간 냉장 보관하거나 15°C~25°C(59°F~77°F)에서 최대 15시간 실온 보관합니다. 실온 보관에는 주입 시간이 포함됩니다. 보관 중에는 빛을 차단하십시오. 냉동하지 마십시오.

투여

• 냉장 보관한 경우, 용액을 실온으로 되돌립니다. 유량 조절기가 장착된 주입 세트와 인라인, 멸균, 비발열성, 저단백질 결합 폴리에테르설폰(PES) 필터(기공 크기 0.22 마이크로미터 또는 0.2 마이크로미터)를 사용하여 정맥 주입으로 희석된 용액을 투여합니다. 주입 세트는 폴리우레탄(PU), 폴리부타디엔(PBD), PVC, PP 또는 PE로 만들어져야 합니다.
• 주입 용액의 사용하지 않은 부분은 재사용하지 마십시오. 사용하지 않은 제품이나 폐기물은 현지 규정에 따라 폐기해야 합니다.
• DARZALEX를 다른 약물과 동일한 정맥 라인으로 동시에 주입하지 마십시오.

자가 조혈 줄기 세포 이식이 불가능한 새로 진단된 다발성 골수종

자가 조혈모세포 이식 적합한 새로 진단된 다발성 골수종

재발/불응성 다발성 골수종

수두 바이러스 재활성화

DARZALEX의 일부 임상 시험에서 수두 바이러스 재활성화 예방이 환자에게 권장되었습니다. 단독 요법 연구에서 수두는 환자의 3%에서 보고되었습니다. 병용 요법 연구에서 수두는 DARZALEX를 투여받은 환자의 2–5%에서 보고되었습니다.

감염

3등급 또는 4등급 감염은 다음과 같이 보고되었습니다.

• 재발/불응성 환자 연구: DVd: 21% vs. Vd: 19%; DRd: 28% vs. Rd: 23%; DPd: 28%; DKd

  1: 37%, Kd

  1: 29%; DKd

  2: 21%

• 신규 진단 환자 연구: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%; DVTd: 22%; VTd: 20%.

폐렴은 연구 전반에 걸쳐 가장 흔하게 보고된 심각한(3등급 또는 4등급) 감염이었습니다. 활성 대조군 연구에서 감염으로 인한 치료 중단은 환자의 1–4%에서 발생했습니다.

치명적인 감염(5등급)은 다음과 같이 보고되었습니다.

• 재발/불응성 환자 연구: DVd: 1%, Vd: 2%; DRd: 2%, Rd: 1%; DPd: 2%; DKd

  1: 5%, Kd

  1: 3%; DKd

  2: 0%

• 신규 진단 환자 연구: D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%; DVTd: 0%, VTd: 0%.

치명적인 감염은 일반적으로 드물었으며 DARZALEX 함유 요법과 활성 대조군 사이에서 균형을 이루었습니다. 치명적인 감염은 주로 폐렴과 패혈증으로 인한 것이었습니다.

1

카필조밉 20/56 mg/m
2가 주 2회 투여된 경우

2

카필조밉 20/70 mg/m
2가 주 1회 투여된 경우

B형 간염 바이러스(HBV) 재활성화

임상 시험에서 DARZALEX로 치료받은 환자의 1% 미만에서 B형 간염 바이러스 재활성화(치명적인 경우 포함)가 보고되었습니다.

기타 임상 시험 경험

다라투무맙 및 히알루로니다제 피하 주사 투여 후 다음과 같은 이상 반응이 보고되었습니다.

신경계 장애:실신

간접 항글로불린 검사(간접 쿰스 검사) 간섭

다라투무맙은 적혈구의 CD38에 결합하여 항체 선별 및 교차 적합성 검사를 포함한 적합성 검사를 방해합니다. 다라투무맙 간섭 완화 방법에는 다라투무맙 결합을 방해하기 위해 시약 적혈구를 디티오트레이톨(DTT)로 처리하는 방법

[참조

참고 문헌(15)]

또는 유전자형 분석이 포함됩니다. 켈 혈액형 시스템은 DTT 처리에도 민감하므로 DTT 처리된 적혈구를 사용하여 동종 항체를 배제하거나 확인한 후 K-음성 단위를 공급하십시오.

응급 수혈이 필요한 경우 현지 혈액 은행 관행에 따라 비교차 적합 ABO/RhD-적합 적혈구를 투여하십시오.

혈청 단백질 전기영동 및 면역 고정 검사 간섭

다라투무맙은 질병 단일클론 면역글로불린(M 단백질) 모니터링에 사용되는 혈청 단백질 전기영동(SPE) 및 면역 고정(IFE) 검사에서 검출될 수 있습니다. IgG 카파 골수종 단백질이 있는 환자의 경우 국제 골수종 작업 그룹(IMWG) 기준에 따른 완전 반응의 초기 평가에 영향을 미치는 SPE 및 IFE 검사 결과가 위양성으로 나타날 수 있습니다. 다라투무맙 간섭이 의심되는 지속적인 매우 좋은 부분 반응이 있는 환자의 경우 FDA 승인 다라투무맙 특이적 IFE 검사를 사용하여 환자 혈청에서 남아 있는 내인성 M 단백질과 다라투무맙을 구별하여 완전 반응을 결정하는 데 도움을 줄 수 있습니다.

위험 요약

DARZALEX는 임산부에게 투여하면 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 다라투무맙 제품과 관련된 위험 평가는 작용 기전과 표적 항원 CD38 녹아웃 동물 모델의 데이터를 기반으로 합니다.

(참조

데이터)

. DARZALEX를 임산부에게 사용한 데이터가 없어 주요 선천적 기형, 유산 또는 모체 또는 태아의 불리한 결과와 관련된 약물 위험을 평가할 수 없습니다. 동물 생식 연구는 수행되지 않았습니다.

지정된 모집단에 대한 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 알려져 있지 않습니다. 모든 임신에는 선천적 기형, 손실 또는 기타 불리한 결과의 배경 위험이 있습니다. 미국 일반 인구에서 임상적으로 인식된 임신에서 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2%에서 4% 및 15%에서 20%입니다.

DARZALEX와 레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 탈리도마이드의 병용은 임산부에게 금기입니다. 레날리도마이드, 포말리도마이드 및 탈리도마이드는 태아의 기형 및 사망을 유발할 수 있기 때문입니다. 레날리도마이드, 포말리도마이드 및 탈리도마이드는 REMS 프로그램을 통해서만 제공됩니다. 임신 중 사용에 대한 레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 탈리도마이드 처방 정보를 참조하십시오.

임상적 고려 사항

데이터

위험 요약

모유에서 다라투무맙의 존재, 모유 수유 아동에 대한 영향 또는 모유 생산에 대한 영향에 대한 데이터는 없습니다. 모체 면역글로불린 G는 모유에 존재하는 것으로 알려져 있습니다. 발표된 데이터는 모유의 항체가 신생아 및 유아 순환계로 상당한 양으로 들어가지 않는다는 것을 시사합니다. DARZALEX를 레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 탈리도마이드와 함께 투여할 때 모유 수유 아동에게 심각한 부작용이 발생할 가능성이 있으므로 여성에게 DARZALEX 치료 중 모유 수유를 하지 않도록 조언하십시오. 추가 정보는 레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 탈리도마이드 처방 정보를 참조하십시오.

임신 검사

DARZALEX와 레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 탈리도마이드의 병용 시, 생식 능력이 있는 여성에서 치료를 시작하기 전에 임신 검사 요구 사항에 대한 레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 탈리도마이드 라벨을 참조하십시오.

피임

생식 능력이 있는 여성에게 DARZALEX 치료 중 및 마지막 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언하십시오. 또한 피임에 대한 추가 권장 사항은 레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 탈리도마이드 라벨을 참조하십시오.

노출-반응 관계

DARZALEX의 노출-반응 관계 및 약력학적 시간 경과는 완전히 규명되지 않았습니다.

심장 전기 생리

DARZALEX는 큰 단백질이므로 직접적인 이온 채널 상호 작용 가능성이 낮습니다. 비임상 또는 임상 데이터에서 DARZALEX가 심실 재분극을 지연시킬 가능성이 있다는 증거는 없습니다.

분포

승인된 용량을 투여한 후 다라투무맙 분포 용적은 단독 요법으로 4.7 ± 1.3 L, 병용 요법으로 4.4 ± 1.5 L였습니다.

제거

다라투무맙 청소율은 용량이 증가하고 다중 투여를 하면 감소했습니다. DARZALEX를 단독 요법으로 승인된 권장 용량을 투여한 후, 평균 ± SD 선형 청소율은 171.4 ± 95.3 mL/day로 추정되었고, 평균 ± SD 추정 말단 반감기는 선형 청소율과 관련하여 18 ± 9일이었습니다. DARZALEX를 병용 요법으로 투여했을 때 말단 반감기는 유사했습니다.

특정 인구 집단

성별, 연령(31~93세), 경증[총 빌리루빈 1~1.5배 상한(ULN) 또는 아스파르트산 아미노트랜스퍼라아제(AST)>ULN] 및 중등도(총 빌리루빈 1.5~3배 ULN 및 모든 AST) 간 기능 장애 또는 신장 기능 장애[크레아티닌 청소율(CLcr) 15~89 mL/min]에 따라 다라투무맙의 약동학에 임상적으로 유의미한 차이가 관찰되지 않았습니다. 중증(총 빌리루빈 >3배 ULN 및 모든 AST) 간 기능 장애가 다라투무맙 약동학에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다.

자가 조혈모세포 이식에 적합하지 않은 환자에서 레날리도마이드 및 덱사메타손 병용 요법

공개 라벨, 무작위 배정, 활성 대조군 시험인 MAIA(NCT02252172)에서는 자가 조혈모세포 이식에 적합하지 않은 새롭게 진단된 다발성 골수종 환자에서 레날리도마이드 및 저용량 덱사메타손(Rd) 치료에 대한 DARZALEX 16mg/kg과 레날리도마이드 및 저용량 덱사메타손 병용 요법(DRd) 치료를 비교했습니다. 레날리도마이드(28일[4주기] 반복 주기의 1~21일에 1일 1회 경구 복용 25mg)는 저용량 경구 또는 정맥 내 덱사메타손 40mg/주(또는 75세 초과 또는 체질량 지수[BMI] 18.5 미만 환자의 경우 감량된 용량 20mg/주)와 함께 투여되었습니다. DARZALEX 주입 당일에는 주입 전 약물로 덱사메타손 용량을 투여했습니다. 두 군 모두 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 계속했습니다.

총 737명의 환자를 무작위 배정했습니다. DRd 군 368명, Rd 군 369명이었습니다. 두 치료군 간의 기준 인구 통계 및 질병 특성은 유사했습니다. 평균 연령은 73세(범위: 45~90세)였으며, 환자의 44%가 75세 이상이었습니다. 환자의 52%는 남성이었고, 92%는 백인, 4%는 흑인 또는 아프리카계 미국인, 1%는 아시아인이었습니다. 환자의 3%가 히스패닉 또는 라틴계 민족이라고 보고했습니다. 34%는 Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 점수가 0점이었고, 50%는 ECOG 수행 상태 점수가 1점이었으며, 17%는 ECOG 수행 상태 점수가 2점 이상이었습니다. 27%는 International Staging System(ISS) 병기 I, 43%는 ISS 병기 II, 29%는 ISS 병기 III였습니다. 효능은 International Myeloma Working Group(IMWG) 기준에 따라 무진행 생존(PFS)으로 평가했습니다.

MAIA는 Rd 군에 비해 DRd 군에서 무진행 생존(PFS)이 개선되었음을 입증했습니다. DRd 군의 PFS 중앙값에 도달하지 않았으며 Rd 군에서는 31.9개월이었으며(위험 비율[HR]=0.56, 95% CI: 0.43, 0.73, p<0.0001), 이는 DRd로 치료받은 환자에서 질병 진행 또는 사망 위험이 44% 감소했음을 나타냅니다. 64개월의 추적 관찰 기간 중앙값 후 DRd 군의 PFS 중앙값은 61.9개월(95% CI: 54.8, NE)이었고 Rd 군에서는 34.4개월(95% CI: 29.6, 39.2)이었습니다.

중앙값 56개월 추적 관찰 결과, MAIA는 DRd군에서 Rd군에 비해 전체 생존 기간(OS)이 개선된 것으로 나타났습니다(HR=0.68, 95% CI: 0.53, 0.86, p=0.0013). 이는 DRd군에서 치료받은 환자의 사망 위험이 32% 감소했음을 의미합니다. 중앙값 OS는 두 군 모두에 도달하지 못했습니다.

그림 2: MAIA의 OS에 대한 카플란-마이어 곡선

MAIA의 추가 유효성 결과는 표 23에 제시되어 있습니다.

반응자의 경우, 반응까지의 중간 시간은 DRd군에서 1.05개월(범위: 0.2~12.1개월)이었고 Rd군에서 1.05개월(범위: 0.3~15.3개월)이었습니다. 반응 지속 기간의 중앙값은 DRd군에서 도달하지 않았고 Rd군에서 34.7개월(95% CI: 30.8, 추정 불가)이었습니다.

자가 조혈모세포 이식에 적합하지 않은 환자에서 보르테조밉, 멜팔란 및 프레드니손(VMP) 병용 요법

공개 라벨, 무작위 배정, 활성 대조군 임상시험인 ALCYONE(NCT02195479)에서는 자가 조혈모세포 이식에 적합하지 않은 새로 진단된 다발성 골수종 환자에서 보르테조밉, 멜팔란 및 프레드니손(D-VMP)과 병용한 DARZALEX 16mg/kg 치료를 VMP 치료와 비교했습니다. 보르테조밉은 첫 6주기(1주기, 8회 투여) 동안 1주, 2주, 4주, 5주에 주 2회 1.3mg/m

2 체표면적 용량으로 피하(SC) 주사로 투여한 다음, 8회의 6주기(2~9주기, 주기당 4회 투여) 동안 1주, 2주, 4주, 5주에 주 1회 투여했습니다. 멜팔란 9mg/m

2 및 프레드니손 60mg/m

2는 9회의 6주기(1~9주기) 동안 1~4일에 경구 투여했습니다. DARZALEX는 질병 진행이나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 계속 투여했습니다.

총 706명의 환자가 무작위 배정되었으며, 350명은 D-VMP군에, 356명은 VMP군에 배정되었습니다. 두 치료군 간의 기준 인구통계학적 특징 및 질병 특징은 유사했습니다. 평균 연령은 71세(범위: 40~93세)였고, 환자의 30%가 75세 이상이었습니다. 대다수는 백인(85%)이고 여성(54%)이었으며, 25%는 ECOG 수행 상태가 0, 50%는 ECOG 수행 상태가 1, 25%는 ECOG 수행 상태가 2였습니다. 환자의 19%는 ISS 병기 I, 42%는 ISS 병기 II, 38%는 ISS 병기 III였습니다. 유효성은 IMWG 기준에 따른 PFS 및 전체 생존 기간(OS)을 기준으로 평가했습니다.

ALCYONE은 VMP군에 비해 D-VMP군에서 PFS의 개선을 보여주었으며(HR=0.50, 95% CI: 0.38, 0.65, p<0.0001), 이는 D-VMP로 치료받은 환자에서 질병 진행 또는 사망 위험이 50% 감소했음을 나타냅니다. 40개월의 추적 조사 결과, PFS의 중앙값은 D-VMP군에서 36.4개월(95% CI: 32.1, 45.9)이었고 VMP군에서 19.3개월(95% CI: 18.0, 20.4)이었습니다.

40개월의 추적 조사 결과, ALCYONE은 VMP군에 비해 D-VMP군에서 전체 생존 기간(OS)의 개선을 보여주었으며(HR=0.60, 95% CI: 0.46, 0.80, p=0.0003), 이는 D-VMP군에서 치료받은 환자에서 사망 위험이 40% 감소했음을 나타냅니다. OS의 중앙값은 두 군 모두 도달하지 못했습니다.

87개월의 추적 조사 결과, OS의 중앙값은 D-VMP군에서 83개월(95% CI: 72.5, NE)이었고 VMP군에서 53.6개월(95% CI: 46.3, 60.9)이었습니다.

ALCYONE의 추가 유효성 결과는 표 24에 제시되어 있습니다.

반응자의 경우, 반응까지의 중간값은 D-VMP군에서 0.79개월(범위: 0.4~15.5개월), VMP군에서 0.82개월(범위: 0.7~12.6개월)이었습니다. 반응 지속 기간의 중간값은 D-VMP군에서 도달하지 않았고, VMP군에서는 21.3개월(범위: 0.5+, 23.7+)이었습니다.

자가 조혈모세포 이식(ASCT)이 가능한 환자에서 보르테조밉, 탈리도마이드 및 덱사메타손 병용 요법

공개 라벨, 무작위 배정, 활성 대조군 임상시험인 CASSIOPEIA(NCT02541383)는 새로 진단받은 ASCT 적격 다발성 골수종 환자에서 DARZALEX 16mg/kg과 보르테조밉, 탈리도마이드 및 덱사메타손 병용 요법(DVTd)을 보르테조밉, 탈리도마이드 및 덱사메타손 요법(VTd)과 비교했습니다. 환자가 충분히 회복되고 이식편 생착이 완료된 시점인 ASCT 후 최소 30일 후에 공고 요법 단계가 시작되었습니다. 이 임상시험은 65세 이하의 환자로 제한되었습니다. 보르테조밉은 반복 28일(4주) 유도 요법 주기(1~4주기)의 2주 동안(1, 4, 8, 11일째) 1.3mg/m

2 체표면적의 용량으로 주 2회 피하(SC) 주사 또는 정맥 내(IV) 주사로 투여되었고, 4주기 후 ASCT 후 2회의 공고 주기(5주기 및 6주기) 동안 투여되었습니다. 탈리도마이드는 6회의 보르테조밉 주기 동안 100mg을 매일 경구 투여했습니다. 덱사메타손(경구 또는 정맥 내)은 1주기 및 2주기의 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23일째에 40mg을 투여했고, 3~4주기의 후속 투여일(8, 9, 15, 16일째)에는 1~2일째에 40mg, 그 후 20mg을 투여했습니다. 덱사메타손 20mg은 5주기 및 6주기의 1, 2, 8, 9, 15, 16일째에 투여했습니다. DARZALEX 주입 당일에는 주입 전 약물로 덱사메타손을 정맥 내 투여했습니다.

총 1,085명의 환자가 DVTd군 543명, VTd군 542명으로 무작위 배정되었습니다. 두 치료군 간의 기준 인구통계학적 특징 및 질병 특징은 유사했습니다. 평균 연령은 58세(범위: 22~65세)였습니다. 대다수가 남성(59%)이었고, 48%는 ECOG 수행 상태 점수가 0점, 42%는 1점, 10%는 2점이었습니다. 40%는 ISS 병기 I, 45%는 ISS 병기 II, 15%는 ISS 병기 III였습니다.

유효성은 이식 후 100일째의 엄격한 완전 반응(sCR)률, 이식 후 100일째의 완전 반응률(CR), 무진행 생존 기간(PFS)으로 평가했습니다.

CASSIOPEIA는 VTd군에 비해 DVTd군에서 PFS가 개선되었음을 입증했습니다. 중간값 추적 기간 18.8개월 동안 두 군 모두에서 PFS 중간값에 도달하지 못했습니다. DVTd 치료는 VTd 단독 요법에 비해 질병 진행 또는 사망 위험을 53% 감소시켰습니다(HR=0.47, 95% CI: 0.33, 0.67, p<0.0001).

레날리도마이드 및 저용량 덱사메타손 병용 요법

공개 라벨, 무작위 배정, 활성 대조군 임상시험인 POLLUX(NCT02076009)에서는 이전에 하나 이상의 치료를 받은 다발성 골수종 환자를 대상으로 레날리도마이드 및 저용량 덱사메타손(Rd) 치료군과 DARZALEX 16 mg/kg을 레날리도마이드 및 저용량 덱사메타손과 병용 투여하는 치료군(DRd)을 비교했습니다. 레날리도마이드(28일[4주기] 반복 주기의 1~21일에 1일 1회 25mg 경구 투여)를 저용량 경구 또는 정맥 내 덱사메타손 40mg/주(또는 75세 초과이거나 BMI 18.5 미만인 환자의 경우 감량된 용량인 20mg/주)와 함께 투여했습니다. DARZALEX 주입일에 덱사메타손 용량 20mg을 주입 전 약물로 투여하고 나머지는 주입 다음 날 투여했습니다. 감량된 덱사메타손 용량을 투여받는 환자의 경우 전체 20mg 용량을 DARZALEX 주입 전 약물로 투여했습니다. 레날리도마이드 및 덱사메타손의 용량 조절은 제조업체의 처방 정보에 따라 수행했습니다. 질병 진행이나 허용 불가능한 독성이 나타날 때까지 두 군 모두 치료를 계속했습니다.

총 569명의 환자를 무작위 배정하여 286명을 DRd군에, 283명을 Rd군에 배정했습니다. 기준 인구통계학적 특징 및 질병 특징은 DARZALEX군과 대조군 간에 유사했습니다. 환자의 평균 연령은 65세(범위 34~89세)였고, 11%는 75세 이상이었으며, 59%는 남성이었고, 69%는 백인, 18%는 아시아인, 3%는 아프리카계 미국인이었습니다. 환자들은 평균 1회의 이전 치료를 받았습니다. 환자의 63%는 이전에 자가 조혈모세포 이식(ASCT)을 받았습니다. 대다수의 환자(86%)는 이전에 PI를 투여받았고, 55%는 이전에 면역조절제를 투여받았으며, 그중 18%는 이전에 레날리도마이드를 투여받았습니다. 또한 환자의 44%는 이전에 PI와 면역조절제를 모두 투여받았습니다. 기준 시점에서 환자의 27%는 마지막 치료 라인에 불응했습니다. 환자의 18%는 PI에만 불응했고, 21%는 보르테조밉에 불응했습니다. 유효성은 IMWG 기준에 따라 PFS로 평가했습니다.

POLLUX는 Rd군에 비해 DRd군에서 PFS 개선을 입증했습니다(HR=0.37, 95% CI: 0.27, 0.52, p<0.0001). 이는 DRd로 치료받은 환자에서 질병 진행 또는 사망 위험이 63% 감소했음을 나타냅니다. 55개월의 추적 관찰 기간 후 DRd군의 평균 PFS는 45.0개월(95% CI: 34.1, 53.9)이었고 Rd군은 17.5개월(95% CI: 13.9, 20.8)이었습니다.

80개월의 추적 관찰 기간 후 POLLUX는 Rd군에 비해 DRd군에서 전체 생존 기간(OS) 개선을 입증했습니다(HR=0.73, 95% CI: 0.58, 0.91, p=0.0044). 이는 DRd군에서 치료받은 환자의 사망 위험이 27% 감소했음을 나타냅니다. DRd군의 평균 OS는 67.6개월이었고 Rd군은 51.8개월이었습니다.

그림 7: POLLUX의 OS에 대한 카플란-마이어 곡선

POLLUX의 추가 유효성 결과는 표 26에 제시되어 있습니다.

반응군에서 반응까지의 중간 시간은 DRd군에서 1개월(범위: 0.9~13개월), Rd군에서 1.1개월(범위: 0.9~10개월)이었습니다. 반응 지속 기간의 중앙값은 DRd군(범위: 1+~19.8+개월)에서 아직 도달하지 않았고 Rd군에서는 17.4개월(범위: 1.4~18.5+개월)이었습니다.

보르테조밉 및 덱사메타손 병용 요법

공개형, 무작위 배정, 활성 대조군 비교 3상 임상시험인 CASTOR(NCT02136134)에서는 이전에 최소 1회 이상 치료를 받은 다발성 골수종 환자에서 DARZALEX 16mg/kg과 보르테조밉 및 덱사메타손 병용 요법(DVd)을 보르테조밉 및 덱사메타손(Vd) 요법과 비교했습니다. 보르테조밉은 반복 21일(3주) 치료 주기의 2주 동안(1, 4, 8, 11일) 주 2회 1.3mg/m

2 체표면적 용량으로 피하 주사 또는 정맥 주사로 투여했으며, 총 8주기 동안 투여했습니다. 덱사메타손은 8회의 보르테조밉 주기 각각의 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12일에 20mg 용량으로 경구 투여했습니다(보르테조밉 주기 3주 중 2주 동안 80mg/주). 또는 75세 초과, BMI 18.5 미만, 조절되지 않는 당뇨병 또는 이전 스테로이드 요법 불내성이 있는 환자에게는 20mg/주의 감량 용량으로 투여했습니다. DARZALEX 주입 당일에는 덱사메타손 용량 20mg을 주입 전 약물로 투여했습니다. 덱사메타손 감량 용량을 투여받은 환자의 경우 전체 20mg 용량을 DARZALEX 주입 전 약물로 투여했습니다. 보르테조밉과 덱사메타손은 두 치료군 모두에서 8회의 3주 주기 동안 투여했으며, DARZALEX는 질병 진행까지 투여했습니다. 그러나 덱사메타손 20mg은 DVd군에서 DARZALEX 주입 전 약물로 계속 투여했습니다. 보르테조밉과 덱사메타손의 용량 조절은 제조업체의 처방 정보에 따라 수행했습니다.

총 498명의 환자가 무작위 배정되었으며, DVd군에 251명, Vd군에 247명이 배정되었습니다. 기준 인구통계학적 특징 및 질환 특징은 DARZALEX군과 대조군 간에 유사했습니다. 환자의 평균 연령은 64세(범위 30~88세)였으며, 12%는 75세 이상, 57%는 남성, 87%는 백인, 5%는 아시아인, 4%는 아프리카계 미국인이었습니다. 환자들은 이전에 평균 2회의 치료를 받았으며 61%의 환자는 이전에 자가 조혈모세포 이식(ASCT)을 받았습니다. 환자의 69%는 이전에 PI를 투여받았으며(66%는 보르테조밉 투여), 76%는 면역조절제를 투여받았습니다(42%는 레날리도마이드 투여). 기준 시점에서 환자의 32%는 마지막 치료에 불응성을 보였으며, 특정 이전 치료에 불응성을 보인 환자의 비율은 일반적으로 치료군 간에 균형이 잘 잡혀 있었습니다. 환자의 33%는 면역조절제에만 불응성을 보였으며, DVd군의 24%와 Vd군의 33%는 각각 레날리도마이드에 불응성을 보였습니다. 유fficacy는 IMWG 기준에 따라 PFS로 평가했습니다.

CASTOR는 Vd군에 비해 DVd군에서 PFS의 개선을 보여주었습니다(HR=0.39, 95% CI: 0.28, 0.53, p<0.0001). 이는 DVd로 치료받은 환자가 Vd로 치료받은 환자보다 질병 진행 또는 사망 위험이 61% 감소했음을 나타냅니다. 50개월의 중앙값 추적 관찰 후 DVd군의 PFS 중앙값은 16.7개월(95% CI: 13.1, 19.4)이었고 Vd군에서는 7.1개월(95% CI: 6.2, 7.7)이었습니다.

중앙값 73개월의 추적 관찰 후, CASTOR는 Vd 군과 비교하여 DVd 군에서 전체 생존 기간(OS)의 개선을 입증했습니다(HR=0.74; 95% CI: 0.59, 0.92; p=0.0075). 이는 DVd 군에서 치료받은 환자의 사망 위험이 26% 감소했음을 나타냅니다. DVd 군의 OS 중앙값은 49.6개월이었고 Vd 군은 38.5개월이었습니다.

그림 9: CASTOR의 OS에 대한 카플란-마이어 곡선

CASTOR의 추가 유효성 결과는 표 27에 제시되어 있습니다.

반응군에서 반응까지의 중간 시간은 DVd군에서 0.8개월(범위: 0.7~4개월), Vd군에서 1.5개월(범위: 0.7~5개월)이었습니다. 반응 지속 기간의 중간값은 DVd군에서는 도달하지 않았으며(범위: 1.4+~14.1+개월), Vd군에서는 7.9개월(1.4+~12+개월)이었습니다.

주 2회(20/56 mg/m

2) 카필조밉 및 덱사메타손과의 병용 요법

CANDOR(NCT03158688)는 최소 1~3회의 사전 치료를 받은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 환자에서 DARZALEX와 주 2회 카필조밉 및 덱사메타손(DKd)의 병용 요법을 주 2회 카필조밉 및 덱사메타손(Kd)과 비교 평가한 무작위 배정, 공개, 다기관 시험이었습니다. 다음과 같은 환자는 시험에서 제외되었습니다. 최근 2년 이내에 알려진 중등도 또는 중증의 지속적인 천식, 예측 정상의 50% 미만의 FEV1을 가진 알려진 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 활동성 울혈성 심부전.

DARZALEX는 1주기 1일차와 2일차에 8 mg/kg 용량으로 정맥 주사했습니다. 그 후 DARZALEX는 1주기 8일차, 15일차 및 22일차에 16 mg/kg 용량으로 정맥 주사했습니다. 2주기 1일차, 8일차 및 15일차 및 22일차; 3~6주기 1일차 및 15일차; 그리고 질병 진행까지 매 28일 주기 1일차에 정맥 주사했습니다. 카필조밉은 1주기 1일차와 2일차에 20 mg/m

2용량으로 정맥 주사했습니다. 1주기 8일차, 9일차, 15일차 및 16일차에 56 mg/m

2용량으로 정맥 주사했습니다. 그리고 그 후 매 28일 주기 1일차, 2일차, 8일차, 9일차, 15일차 및 16일차에 56 mg/m

2용량으로 정맥 주사했습니다. 덱사메타손 20 mg은 매 28일 주기 1일차, 2일차, 8일차, 9일차, 15일차 및 16일차에 경구 또는 정맥 주사했으며, 그 후 22일차에 40 mg을 경구 또는 정맥 주사했습니다. 덱사메타손 용량을 줄인 75세 이상의 환자의 경우, 20 mg 전체 용량을 DARZALEX 투여일에 DARZALEX 전 주입 약물로 투여했습니다. 덱사메타손 용량은 두 연구군 모두에서 카필조밉 투여일에 나누어 투여했습니다. 두 군 모두에서 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 계속했습니다.

총 466명의 환자가 무작위 배정되었습니다. DKd군 312명, Kd군 154명. 기준 인구 통계 및 질병 특성은 두 군 간에 유사했습니다. 중간 연령은 64세(범위 29~84세)였으며, 9%가 75세 이상이었고, 58%가 남성이었습니다. 79%가 백인, 14%가 아시아인, 2%가 흑인이었습니다. 환자들은 중간 2회의 사전 치료를 받았으며, 58%의 환자들이 사전 자가 조혈 줄기 세포 이식(ASCT)을 받았습니다. 대부분의 환자(92%)는 사전 PI를 받았으며, 그 중 34%는 요법을 포함한 PI에 불응성이었습니다. 42%의 환자들이 사전 레날리도마이드를 받았으며, 그 중 33%는 레날리도마이드 함유 요법에 불응성이었습니다.

효능은 IMWG 반응 기준에 따른 PFS에 대한 IRC 평가를 통해 평가했습니다. 효능 결과는 그림 10에 나와 있습니다. CANDOR는 DKd군에서 Kd군에 비해 PFS가 개선되었음을 보여주었습니다. DKd군의 중간 PFS는 도달하지 않았으며, Kd군에서는 15.8개월이었습니다(위험 비율 [HR]=0.63; 95% CI: 0.46, 0.85; p=0.0014). 이는 DKd로 치료받은 환자의 질병 진행 또는 사망 위험이 Kd로 치료받은 환자에 비해 37% 감소했음을 나타냅니다.

그림 10: CANDOR의 PFS Kaplan-Meier 곡선

CANDOR의 추가 효능 결과는 표 28에 제시되어 있습니다.

DKd 그룹의 반응까지의 중간 시간은 1개월(범위: 1~14개월)이었고, Kd 그룹의 반응까지의 중간 시간은 1개월(범위: 1~10개월)이었습니다. DKd 그룹의 반응 지속 기간 중간값은 도달하지 않았고, Kd 그룹의 반응 지속 기간 중간값은 16.6개월(95% CI: 13.9, 추정 불가)이었습니다.

주 1회(20/70 mg/m

2) 카필조밉 및 덱사메타손과의 병용 요법

EQUULEUS(NCT01998971)는 이전에 1~3회의 치료를 받은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 환자에서 DARZALEX와 주 1회 카필조밉 및 덱사메타손의 병용 요법을 평가한 공개형 다중 코호트 시험이었습니다. 다음과 같은 환자는 시험에서 제외되었습니다. 최근 2년 이내에 알려진 중등도 또는 중증의 지속적인 천식, 예측 정상의 50% 미만인 FEV1을 가진 알려진 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 또는 활동성 울혈성 심부전(뉴욕 심장 협회 등급 III–IV로 정의됨).

10명의 환자에게 1주기 1일 16mg/kg의 DARZALEX를 정맥 주사로 투여했고, 나머지 환자에게는 1주기 1일 및 2일 8mg/kg의 DARZALEX를 정맥 주사로 투여했습니다. 그 후, DARZALEX는 1주기 8일, 15일 및 22일에 16mg/kg의 용량으로 정맥 주사로 투여했습니다. 2주기 1일, 8일, 15일 및 22일; 3~6주기 1일 및 15일; 그 후 각 28일 주기의 나머지 주기 동안 1일. 카필조밉은 1주기 1일 20mg/m

2의 용량으로 주 1회 정맥 주사로 투여했고, 1주기 8일 및 15일, 그리고 그 이후의 각 28일 주기의 1일, 8일 및 15일에 70mg/m

2의 용량으로 증량했습니다. 1주기 및 2주기에서 덱사메타손 20mg을 1일, 2일, 8일, 9일, 15일, 16일, 22일 및 23일에 경구 또는 정맥 주사로 투여했습니다. 3~6주기에서 덱사메타손 20mg을 1일, 2일, 15일 및 16일에 경구 또는 정맥 주사로 투여했고, 8일 및 22일에 40mg을 투여했습니다. 7주기 이후에서 덱사메타손 20mg을 1일 및 2일에 경구 또는 정맥 주사로 투여했고, 8일, 15일 및 22일에 40mg을 투여했습니다. 75세 이상의 환자의 경우, 첫 주 이후 덱사메타손 20mg을 주 1회 경구 또는 정맥 주사로 투여했습니다. 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 계속했습니다.

EQUULEUS 시험에는 85명의 환자가 등록되었습니다. 환자의 중간 연령은 66세(범위: 38~85세)였으며, 9%의 환자가 75세 이상이었습니다. 54%가 남성이었고, 80%가 백인, 3.5%가 흑인, 3.5%가 아시아인이었습니다. 연구에 참여한 환자는 중간적으로 2회의 이전 치료를 받았습니다. 73%의 환자가 이전에 ASCT를 받았습니다. 모든 환자가 이전에 보르테조밉을 받았고, 95%의 환자가 이전에 레날리도마이드를 받았습니다. 59%의 환자가 레날리도마이드에 불응성이었고, 29%의 환자가 PI와 IMiD 모두에 불응성이었습니다.

효능 결과는 IMWG 기준을 사용한 전반적인 반응률을 기반으로 했습니다. 효능 결과는 표 29에 나와 있습니다. 반응까지의 중간 시간은 0.95개월(범위: 0.9, 14.3)이었습니다. 반응 지속 기간 중간값은 28개월(95% CI: 20.5, 추정 불가)이었습니다.

포말리도마이드 및 덱사메타손 병용 요법

EQUULEUS(NCT01998971)는 이전에 PI 및 면역조절제를 투여받은 다발성 골수종 환자 103명을 대상으로 질병 진행 시까지 16mg/kg DARZALEX를 포말리도마이드 및 저용량 덱사메타손과 병용 투여한 공개 표지 시험이었습니다. 포말리도마이드(반복 28일[4주] 주기의 1~21일에 1일 1회 4mg 경구 투여)를 저용량 경구 또는 정맥 내 덱사메타손 40mg/주(75세 초과 또는 BMI 18.5 미만 환자의 경우 20mg/주로 감량)와 함께 투여했습니다. DARZALEX 주입 당일에는 덱사메타손 용량 20mg을 주입 전 약물로 투여하고 나머지는 주입 다음 날 투여했습니다. 덱사메타손 감량을 받은 환자의 경우 전체 용량 20mg을 DARZALEX 주입 전 약물로 투여했습니다.

환자의 평균 연령은 64세(범위: 35~86세)였으며, 환자의 8%가 75세 이상이었습니다. 연구에 참여한 환자는 이전에 평균 4가지 요법을 받았습니다. 환자의 74%가 이전에 ASCT를 받았습니다. 환자의 98%가 이전에 보르테조밉 치료를 받았으며, 33%가 이전에 카필조밉을 받았습니다. 모든 환자가 이전에 레날리도마이드 치료를 받았으며, 환자의 98%가 이전에 보르테조밉과 레날리도마이드 병용 요법을 받았습니다. 환자의 89%가 레날리도마이드 불응성이었고 71%가 보르테조밉 불응성이었으며, 64%가 보르테조밉 및 레날리도마이드 불응성이었습니다.

유효성 결과는 IMWG 기준을 사용하는 독립 검토 위원회에서 결정한 전체 반응률을 기반으로 했습니다(

표 30 참조).

반응까지의 평균 시간은 1개월(범위: 0.9~2.8개월)이었습니다. 반응 지속 기간의 중앙값은 13.6개월(범위: 0.9+~14.6+개월)이었습니다.

단독 요법

SIRIUS(NCT01985126)는 프로테아좀 억제제와 면역조절제를 포함하여 최소 3가지 이전 요법을 받았거나 프로테아좀 억제제와 면역조절제에 이중 불응성인 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 환자를 대상으로 DARZALEX 단독 요법을 평가한 공개 표지 시험이었습니다. 106명의 환자에게 16mg/kg의 DARZALEX를 주입 전후 약물과 함께 투여했습니다. 치료는 허용할 수 없는 독성 또는 질병 진행이 나타날 때까지 계속되었습니다.

환자의 평균 연령은 63.5세(범위: 31~84세)였으며, 49%가 남성이었고 79%가 백인이었습니다. 환자는 이전에 평균 5가지 요법을 받았습니다. 환자의 80%가 이전에 자가 조혈모세포 이식(ASCT)을 받았습니다. 이전 요법에는 보르테조밉(99%), 레날리도마이드(99%), 포말리도마이드(63%) 및 카필조밉(50%)이 포함되었습니다. 기준선에서 환자의 97%가 마지막 요법에 불응성이었고, 95%가 프로테아좀 억제제(PI)와 면역조절제 모두에 불응성이었으며, 77%가 알킬화제에 불응성이었습니다.

유효성 결과는 IMWG 기준을 사용하는 독립 검토 위원회 평가에서 결정한 전체 반응률을 기반으로 했습니다(

표 31 참조).

15 참고 문헌

1. Chapuy, CI, RT Nicholson, MD Aguad, et al., 2015, Resolving the daratumumab interference with blood compatibility testing, Transfusion, 55:1545–1554 (http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/trf.13069/epdf에서 확인 가능).

16 제공/보관 및 취급 방법

17 환자 상담 정보

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