1.1 망토세포 림프종

CALQUENCE는 1차 치료 이상을 받은 성인 망토세포 림프종(MCL) 환자의 치료에 사용됩니다.

이 적응증은 전체 반응률을 기준으로 한 가속 승인에 따라 승인되었습니다 [임상 연구(14.1) 참조]. 이 적응증에 대한 지속적인 승인은 확증 임상 시험에서 임상적 이점의 검증 및 설명 여부에 따라 달라질 수 있습니다.

1.2 만성 림프구성 백혈병 또는 소림프구성 림프종

CALQUENCE는 만성 림프구성 백혈병(CLL) 또는 소림프구성 림프종(SLL) 성인 환자의 치료에 사용됩니다.

2.1 권장 용량

단독 요법으로 사용하는 CALQUENCE

MCL, CLL 또는 SLL 환자의 경우, 질병 진행 또는 용인할 수 없는 독성이 나타날 때까지 CALQUENCE 100mg을 약 12시간마다 경구 투여하는 것이 권장됩니다.

오비누투주맙 병용 요법으로 사용하는 CALQUENCE

이전 치료를 받지 않은 CLL 또는 SLL 환자의 경우, 질병 진행 또는 용인할 수 없는 독성이 나타날 때까지 CALQUENCE 100mg을 약 12시간마다 경구 투여하는 것이 권장됩니다. 1주기(각 주기는 28일)부터 CALQUENCE를 시작합니다. 2주기부터 총 6주기 동안 오비누투주맙을 시작하고 권장 용량에 대해서는 오비누투주맙 처방 정보를 참조하십시오. 같은 날 투여하는 경우 오비누투주맙 투여 전에 CALQUENCE를 투여하십시오.

환자에게 물과 함께 캡슐을 통째로 삼키도록 지시하십시오. 환자에게 캡슐을 열거나, 부수거나, 씹지 말도록 지시하십시오. CALQUENCE는 음식과 함께 또는 음식 없이 복용할 수 있습니다. CALQUENCE 복용 후 3시간 이상 경과한 경우 복용을 건너뛰고 다음 복용 시간에 정기적으로 예정된 용량을 복용하십시오. 놓친 용량을 보충하기 위해 CALQUENCE 캡슐을 추가로 복용해서는 안 됩니다.

2.2 간 손상 환자에 대한 권장 용량

중증 간 손상 환자에게는 CALQUENCE를 투여하지 마십시오.

경증 또는 중등도 간 손상 환자의 경우 용량 조절이 필요하지 않습니다 [특정 집단에서의 사용 (8.6) 및 임상 약리학 (12.3) 참조].

2.3 약물 상호작용에 대한 권장 용량

CYP3A 저해제 또는 유도제와 함께 사용하기 위한 용량 조절

표 1에 설명되어 있습니다 [약물 상호작용 (7) 참조].

위산 감소제와의 병용 사용

프로톤 펌프 억제제: 병용 투여하지 마십시오 [약물 상호작용 (7) 참조].

H2 수용체 길항제: H2 수용체 길항제 복용 2시간 전에 CALQUENCE를 복용하십시오 [약물 상호작용 (7) 참조].

제산제: 최소 2시간 간격을 두고 복용하십시오 [약물 상호작용 (7) 참조].

2.4 이상 반응에 대한 용량 조절

3등급 이상의 이상 반응에 대한 CALQUENCE의 권장 용량 조절은 표 2에 나와 있습니다.

오비누투주맙 독성 관리에 대해서는 오비누투주맙 처방 정보를 참조하십시오.

5.1 중증 및 기회 감염

CALQUENCE로 치료받은 혈액 악성 종양 환자에서 기회 감염을 포함한 치명적이고 중증 감염이 발생했습니다.

임상 시험에서 CALQUENCE에 노출된 1029명의 환자 중 19%에서 중증 또는 3등급 이상의 감염(세균성, 바이러스성 또는 진균성)이 발생했으며, 대부분 호흡기 감염(모든 환자의 11%, 폐렴 포함 6%) 때문이었습니다. 이러한 감염은 대부분 3등급 또는 4등급 호중구 감소증이 없는 상태에서 발생했으며, 호중구 감소증 관련 감염은 모든 환자의 1.9%에서 보고되었습니다. CALQUENCE 투여 환자에서 발생한 기회 감염에는 B형 간염 바이러스 재활성화, 진균성 폐렴, Pneumocystis jiroveci 폐렴, 에프스타인-바 바이러스 재활성화, 거대세포바이러스 및 진행성 다초점 백질뇌병증(PML) 등이 있지만 이에 국한되지 않습니다. 기회 감염 위험이 높은 환자에게는 예방 요법을 고려하십시오. 감염의 징후 및 증상을 모니터링하고 신속하게 치료하십시오.

5.2 출혈

CALQUENCE로 치료받은 혈액 악성 종양 환자에서 치명적이고 중증의 출혈 사례가 발생했습니다. 주요 출혈(중증 또는 3등급 이상의 출혈 또는 중추신경계 출혈)은 환자의 3.0%에서 발생했으며, 임상 시험에서 CALQUENCE에 노출된 1029명의 환자 중 0.1%에서 치명적인 출혈이 발생했습니다. 멍과 점상 출혈을 제외한 모든 등급의 출혈은 환자의 22%에서 발생했습니다.

CALQUENCE와 함께 항혈전제를 병용하면 출혈 위험이 더욱 증가할 수 있습니다. 임상 시험에서 항혈전제를 사용하지 않고 CALQUENCE를 복용한 환자의 2.7%, 항혈전제와 함께 CALQUENCE를 복용한 환자의 3.6%에서 주요 출혈이 발생했습니다. CALQUENCE와 병용 투여 시 항혈전제의 위험과 이점을 고려하십시오. 출혈 징후를 모니터링하십시오.

수술의 종류와 출혈 위험에 따라 수술 전후 3~7일 동안 CALQUENCE 투여를 중단하는 것의 이점과 위험을 고려하십시오.

5.3 혈구감소증

CALQUENCE로 치료받은 혈액 악성 종양 환자에서 호중구 감소증(23%), 빈혈(8%), 혈소판 감소증(7%) 및 림프구 감소증(7%)을 포함한 3등급 또는 4등급 혈구감소증이 발생했습니다. 환자의 12%에서 4등급 호중구 감소증이 발생했습니다. 치료 중 정기적으로 완전 혈구 수를 모니터링하십시오. 필요에 따라 치료를 중단하거나, 용량을 줄이거나, 치료를 중단하십시오 [참조 이상 반응에 대한 용량 조절 (2.4)].

5.4 제2의 원발성 악성 종양

임상 시험에서 CALQUENCE에 노출된 1029명의 환자 중 12%에서 피부암 및 기타 고형 종양을 포함한 제2의 원발성 악성 종양이 발생했습니다. 가장 흔한 제2의 원발성 악성 종양은 피부암으로, 환자의 6%에서 보고되었습니다. 피부암에 대해 환자를 모니터링하고 자외선 노출로부터 보호하도록 조언하십시오.

5.5 심장 부정맥

CALQUENCE로 치료받은 환자에서 중증 심장 부정맥이 발생했습니다. 1029명의 CALQUENCE 치료 환자 중 1.1%에서 3등급 심방세동 또는 심방 flutter가 발생했으며, 모든 등급의 심방세동 또는 심방 flutter는 모든 환자의 4.1%에서 보고되었습니다. 3등급 이상의 심실 부정맥 사례는 환자의 0.9%에서 보고되었습니다. 심장 위험 요인, 고혈압, 이전 부정맥 및 급성 감염이 있는 환자의 경우 위험이 증가할 수 있습니다. 부정맥 증상(예: 두근거림, 현기증, 실신, 호흡 곤란)을 모니터링하고 적절하게 관리하십시오.

5.6 간독성, 약물 유발 간 손상 포함

CALQUENCE를 포함한 Bruton 티로신 키나아제 억제제로 치료받은 환자에서 중증, 생명을 위협하는 잠재적으로 치명적인 약물 유발 간 손상(DILI)을 포함한 간독성이 발생했습니다.

CALQUENCE 치료 전후로 빌리루빈과 트랜스아미나제를 평가하십시오. CALQUENCE 투여 후 간 기능 검사 이상이 발생한 환자의 경우 간 기능 검사 이상 및 간 독성의 임상 징후와 증상을 더 자주 모니터링하십시오. DILI가 의심되는 경우 CALQUENCE 투여를 중단하십시오. DILI가 확인되면 CALQUENCE 투여를 중단하십시오.

6.1 임상 시험 경험

임상 시험은 매우 다양한 조건 하에서 수행되므로, 약물의 임상 시험에서 관찰된 이상 반응 발생률은 다른 약물의 임상 시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며 실제로 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.

경고 및 주의 사항의 데이터는 혈액 악성 종양 환자 1029명에서 약 12시간마다 CALQUENCE 100mg에 대한 노출을 반영합니다. 치료에는 6개의 시험에서 820명의 환자에 대한 CALQUENCE 단독 요법과 2개의 시험에서 209명의 환자에 대한 CALQUENCE와 obinutuzumab 병용 요법이 포함됩니다. 이러한 CALQUENCE 투여 환자 중 88%는 6개월 이상, 79%는 1년 이상 노출되었습니다. 이러한 풀링된 안전성 모집단에서 1029명의 환자 중 ≥ 30%에서 발생한 이상 반응은 빈혈, 호중구 감소증, 상기도 감염, 혈소판 감소증, 두통, 설사 및 근골격계 통증이었습니다.

맨틀 세포 림프종

이 섹션에 설명된 안전성 데이터는 시험 LY-004에서 이전에 치료받은 MCL 환자 124명에서 약 12시간마다 CALQUENCE(100mg)에 대한 노출을 반영합니다 [임상 연구 (14.1)]. CALQUENCE 치료의 중앙값 기간은 16.6개월(범위: 0.1~26.6개월)이었습니다. 총 91명(73.4%)의 환자가 6개월 이상 CALQUENCE로 치료받았고, 74명(59.7%)의 환자가 1년 이상 치료받았습니다.

모든 등급에서 가장 흔한 이상 반응(≥ 20%)은 빈혈, 혈소판 감소증, 두통, 호중구 감소증, 설사, 피로, 근육통 및 멍이었습니다. 비혈액학적 가장 흔한 사건의 1등급 중증도는 다음과 같습니다. 두통(25%), 설사(16%), 피로(20%), 근육통(15%), 멍(19%). 가장 흔한 3등급 이상의 비혈액학적 이상 반응(환자의 2% 이상에서 보고됨)은 설사였습니다.

이상 반응으로 인한 용량 감소 및 중단은 각각 환자의 1.6% 및 6.5%에서 보고되었습니다.

표 3과 4는 CALQUENCE로 치료받은 MCL 환자에서 관찰된 이상 반응의 빈도 범주를 보여줍니다.

크레아티닌 수치가 정상 상한치의 1.5배에서 3배까지 증가한 경우는 환자의 4.8%에서 발생했습니다.

만성 림프구성 백혈병

아래에 설명된 안전성 데이터는 두 건의 무작위 대조 임상 시험에서 CLL 환자 511명에 대한 CALQUENCE(약 12시간마다 100mg, 오비누투주맙 병용 또는 단독) 노출을 반영합니다 [임상 연구(14.2) 참조].

CLL 환자에서 모든 등급의 가장 흔한 이상 반응(≥ 30%)은 빈혈, 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 두통, 상기도 감염 및 설사였습니다.

ELEVATE-TN

이전 치료를 받지 않은 CLL 환자 526명을 대상으로 한 무작위, 다기관, 공개, 적극적 대조 임상 시험에서 CALQUENCE와 오비누투주맙 병용 요법(CALQUENCE+G), CALQUENCE 단독 요법 및 오비누투주맙과 클로람부실 병용 요법(GClb)의 안전성을 평가했습니다 [임상 연구(14.2) 참조].

CALQUENCE+G군에 무작위 배정된 환자는 6사이클 동안 CALQUENCE와 오비누투주맙을 병용 투여받았으며, 그 후 질병 진행 또는 용인할 수 없는 독성이 나타날 때까지 CALQUENCE 단독 요법을 받았습니다. 환자는 2사이클 1일에 오비누투주맙 투여를 시작하여 총 6사이클 동안 계속 투여받았습니다. CALQUENCE 단독 요법에 무작위 배정된 환자는 질병 진행 또는 용인할 수 없는 독성이 나타날 때까지 약 12시간마다 CALQUENCE를 투여받았습니다. 이 시험에는 65세 이상 또는 누적 질병 평가 척도(CIRS)가 6 초과이거나 크레아티닌 청소율이 30~69mL/min인 18~65세 미만의 환자가 포함되었으며, 간 트랜스아미나제가 정상 상한치(ULN)의 3배 이하이고 총 빌리루빈이 ULN의 1.5배 이하인 환자, 그리고 와파린 또는 동등한 비타민 K 길항제가 아닌 항혈전제를 투여받은 환자를 허용했습니다.

무작위 치료 중 CALQUENCE+G군과 CALQUENCE 단독 요법군에서 CALQUENCE 노출의 중앙값 기간은 27.7개월(범위 0.3~40개월)이었으며, 각각 95%와 92%, 89%와 86%의 환자가 최소 6개월 및 12개월 동안 노출되었습니다. 오비누투주맙과 클로람부실 병용 요법군에서 중앙값 사이클 수는 6이었으며, 84%의 환자가 최소 6사이클의 오비누투주맙을, 70%의 환자가 최소 6사이클의 클로람부실을 투여받았습니다. CALQUENCE+G군 환자의 85%가 최소 6사이클의 오비누투주맙을 투여받았습니다.

CALQUENCE+G군과 CALQUENCE 단독 요법군에서 질병 진행이 없고 마지막 연구 치료 후 30일 이내에 발생한 치명적인 이상 반응은 각 치료군에서 2%로 보고되었으며, 대부분 감염으로 인한 것이었습니다. CALQUENCE+G군 환자의 39%, CALQUENCE 단독 요법군 환자의 32%에서 중대한 이상 반응이 보고되었으며, 대부분 폐렴(2.8%~7%) 사례 때문이었습니다.

CALQUENCE+G군에서 이상 반응으로 인해 11%의 환자에서 치료 중단이 발생했고 7%의 환자에서 CALQUENCE 용량 감소가 발생했습니다. CALQUENCE 단독 요법군에서는 이상 반응으로 인해 10%의 환자에서 치료 중단이 발생했고 4%의 환자에서 용량 감소가 발생했습니다.

표 5와 6은 ELEVATE-TN 시험에서 확인된 이상 반응과 실험실 이상을 보여줍니다.

CALQUENCE (오비누투주맙 병용 및 단독 요법) 투여군에서 임상적으로 관련성 있는 다른 이상 반응(모든 등급 발생률 < 15%)은 다음과 같습니다.

•

신생물: 제2의 원발성 악성종양 (10%), 비흑색종 피부암 (5%)

•

심장 질환: 심방세동 또는 심방 flutter (3.6%), 고혈압 (5%)

•

감염: 헤르페스 바이러스 감염 (6%)

크레아티닌 수치가 정상 상한치의 1.5배~3배 증가한 경우는 CALQUENCE 병용 요법군과 단독 요법군에서 각각 3.9%, 2.8%의 환자에게서 발생했습니다.

ASCEND

재발성 또는 불응성 CLL 환자에서 CALQUENCE의 안전성은 무작위 배정, 공개 표지 연구(ASCEND)에서 평가되었습니다 [임상 연구(14.2) 참조]. 이 시험에는 이전 치료를 1회 이상 받은 재발성 또는 불응성 CLL 환자가 등록되었으며, 간 전달 효소는 정상 상한치(ULN)의 2배 이하, 총 빌리루빈은 ULN의 1.5배 이하, 추정 크레아티닌 청소율은 30 mL/min 이상이어야 했습니다. 이 시험에서는 절대 호중구 수 < 500/µL, 혈소판 수 < 30,000/µL, 프로트롬빈 시간 또는 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 > ULN의 2배, 심각한 심혈관 질환 또는 강력한 CYP3A 억제제 또는 유도제의 필요성이 있는 환자는 제외되었습니다. 와파린 또는 동등한 비타민 K 길항제를 제외한 항혈전제를 투여받는 것은 허용되었습니다.

ASCEND에서 154명의 환자가 CALQUENCE(질병 진행 또는 용인할 수 없는 독성이 나타날 때까지 약 12시간마다 100mg)를 투여받았고, 118명은 리툭시맙 제제 최대 8회 주입과 함께 이델랄리시브(질병 진행 또는 용인할 수 없는 독성이 나타날 때까지 약 12시간마다 150mg)를 투여받았으며, 35명은 벤다무스틴과 리툭시맙 제제 최대 6주기를 투여받았습니다. 전체 중앙값 연령은 68세(범위: 32-90세)였으며, 67%가 남성이었고, 92%가 백인이었고, 88%가 ECOG 수행 상태 0 또는 1이었습니다.

CALQUENCE군에서 중대한 이상 반응은 29%의 환자에게서 발생했습니다. CALQUENCE를 투여받은 환자 중 5% 이상에서 발생한 중대한 이상 반응에는 하부 호흡기 감염(6%)이 포함되었습니다. CALQUENCE 최종 투여 후 30일 이내에 발생한 치명적인 이상 반응은 2.6%의 환자에게서 발생했으며, 여기에는 이차 원발 악성 종양 및 감염이 포함되었습니다.

CALQUENCE 투여군에서 이상 반응으로 인한 영구적인 투약 중단은 10%의 환자에게서 발생했으며, 가장 흔한 원인은 이차 원발 악성 종양이었고 그 다음으로 감염이었습니다. 이상 반응으로 인해 34%의 환자에서 CALQUENCE 투여가 중단되었으며, 가장 흔한 원인은 호흡기 감염이었고 그 다음으로 호중구 감소증이었으며, 3.9%의 환자에서 용량 감소가 발생했습니다.

선택된 이상 반응은 표 7에 설명되어 있으며, 비혈액학적 실험실 이상은 표 8에 설명되어 있습니다. 이 표는 중앙값 15.7개월의 CALQUENCE 노출을 반영하며, 94%의 환자가 6개월 이상, 86%의 환자가 12개월 이상 치료를 받았습니다. 이델랄리시브 노출의 중앙값 기간은 11.5개월이었으며, 72%의 환자가 6개월 이상, 48%의 환자가 12개월 이상 치료를 받았습니다. 83%의 환자가 벤다무스틴과 리툭시맙 제제 6주기를 완료했습니다.

칼퀀스 투여군에서 임상적으로 관련성 있는 다른 이상 반응(모든 등급 발생률 < 15%)은 다음과 같습니다.

•

피부 및 피하 조직 장애: 멍(10%), 발진(9%)

•

신생물: 제2의 원발성 악성종양(12%), 비흑색종 피부암(6%)

•

근골격계 및 결합조직 장애: 관절통(8%)

•

심장 장애: 심방세동 또는 심방조동(5%), 고혈압(3.2%)

•

감염: 헤르페스 바이러스 감염(4.5%)

6.2 시판 후 경험

다음 이상 반응은 칼퀀스의 시판 후 사용 중에 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단으로부터 자발적으로 보고되었기 때문에, 그 빈도를 신뢰할 수 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아닙니다.

•

심장 장애: 심실 부정맥

•

간담도계 장애: 약물 유발 간 손상

8.1 임신

위험 요약

동물 실험 결과에 따르면, CALQUENCE는 임산부에게 투여될 경우 태아에게 위해를 가하고 난산을 유발할 수 있습니다. 약물 관련 위험을 알려줄 임산부에 대한 데이터는 없습니다. 동물 생식 연구에서, 기관 형성 기간 동안 동물에게 acalabrutinib를 투여한 결과, 권장 용량인 약 12시간마다 100mg에서 환자 노출량(AUC)의 2배에 해당하는 모체 노출량에서 쥐의 난산 및 토끼의 태아 성장 감소가 나타났습니다(데이터 참조). 임산부에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알리십시오.

표시된 집단의 주요 선천적 결손 및 유산에 대한 추정 배경 위험은 알려져 있지 않습니다. 모든 임신에는 선천적 결손, 손실 또는 기타 부작용의 배경 위험이 있습니다. 미국 일반 인구에서 임상적으로 인지된 임신의 주요 선천적 결손 및 유산에 대한 추정 배경 위험은 각각 2-4% 및 15-20%입니다.

데이터

동물 데이터

암컷 쥐를 대상으로 한 복합 생식력 및 배아-태아 발달 연구에서, acalabrutinib는 교배 14일 전부터 임신 17일까지 최대 200mg/kg/일의 용량으로 경구 투여되었습니다. 배아-태아 발달 및 생존에 대한 영향은 관찰되지 않았습니다. 임신한 쥐에서 200mg/kg/일의 AUC는 권장 용량인 약 12시간마다 100mg에서 환자의 AUC의 약 9배였습니다. acalabrutinib와 그 활성 대사물질이 태아 쥐 혈장에 존재하는 것이 확인되었습니다.

토끼의 배아-태아 발달 연구에서, 임신한 동물에게 기관 형성 기간(임신 6~18일) 동안 최대 200mg/kg/일의 용량으로 acalabrutinib를 경구 투여했습니다. 100mg/kg/일 이상의 용량으로 acalabrutinib를 투여한 결과 모체 독성이 발생했으며, 100mg/kg/일에서는 태아 체중 감소 및 골화 지연이 발생했습니다. 임신한 토끼에서 100mg/kg/일의 AUC는 약 12시간마다 100mg에서 환자의 AUC의 약 2배였습니다.

쥐의 출생 전후 발달 연구에서, acalabrutinib는 기관 형성, 분만 및 수유 기간 동안 임신한 동물에게 50, 100, 150mg/kg/일의 용량으로 경구 투여되었습니다. 난산(분만 지연 또는 곤란) 및 자손의 사망률은 100mg/kg/일 이상의 용량에서 관찰되었습니다. 임신한 쥐에서 100mg/kg/일의 AUC는 약 12시간마다 100mg에서 환자의 AUC의 약 2배였습니다. 또한, 약 12시간마다 100mg에서 환자의 AUC의 약 5배인 AUC를 가진 150mg/kg/일에서 F1세대 자손의 신장 유두 발달 저하가 관찰되었습니다.

8.2 수유

8.3 가임기 여성 및 남성

임신

가임기 여성은 CALQUENCE 치료를 시작하기 전에 임신 검사를 받는 것이 좋습니다.

피임

여성

CALQUENCE는 임산부에게 투여될 경우 배아-태아 위해 및 난산을 유발할 수 있습니다 [특정 집단에서의 사용(8.1) 참조]. 가임기 여성 환자에게 CALQUENCE 치료 중 및 CALQUENCE 마지막 용량 투여 후 최소 1주 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고하십시오. 임신 중에 이 약물을 사용하거나 이 약물을 복용하는 동안 환자가 임신하게 되면 태아에 대한 잠재적 위험을 알려야 합니다.

8.4 소아에서의 사용

소아 환자에서 CALQUENCE의 안전성과 효능은 확립되지 않았습니다.

8.5 노인에서의 사용

CALQUENCE 임상 시험에 참여한 CLL 또는 MCL 환자 929명 중 68%는 65세 이상이었고 24%는 75세 이상이었습니다. 65세 이상 환자 중 59%에서 3등급 이상의 이상반응이 나타났고 39%에서 심각한 이상반응이 나타났습니다. 65세 미만 환자 중 45%에서 3등급 이상의 이상반응이 나타났고 25%에서 심각한 이상반응이 나타났습니다. 65세 이상 환자와 그보다 어린 환자 사이에 효능에서 임상적으로 관련 있는 차이는 관찰되지 않았습니다.

8.6 간 장애

중증 간 장애 환자에게는 CALQUENCE 투여를 피하십시오. 중등도 또는 중증 간 장애 환자에서 CALQUENCE의 안전성은 평가되지 않았습니다 [간 장애에 대한 권장 용량(2.2) 및 임상 약리학(12.3) 참조].

12.1 작용 기전

아칼라브루티닙은 BTK의 소분자 억제제입니다. 아칼라브루티닙과 그 활성 대사체인 ACP-5862는 BTK 활성 부위의 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성하여 BTK 효소 활성을 억제합니다. BTK는 B 세포 항원 수용체(BCR) 및 사이토카인 수용체 경로의 신호 전달 분자입니다. B 세포에서 BTK 신호 전달은 B 세포 증식, 이동, 화학 주성 및 부착에 필요한 경로의 활성화를 초래합니다. 비임상 연구에서 아칼라브루티닙은 BTK 매개 하류 신호 전달 단백질 CD86 및 CD69의 활성화를 억제하고 마우스 이종 이식 모델에서 악성 B 세포 증식 및 종양 성장을 억제했습니다.

12.2 약력학

B 세포 악성 종양 환자에게 약 12시간마다 100mg을 투여한 경우, 말초혈액에서 12시간 이상 ≥ 95%의 중앙값 정상 상태 BTK 점유율이 유지되어 권장 투여 간격 동안 BTK가 불활성화되었습니다.

심장 전기 생리학

48명의 건강한 성인 피험자를 대상으로 한 무작위, 이중 맹검, 이중 가짜 약물, 위약 및 양성 대조군, 4방향 교차 완전 QTc 연구에서 QTc 간격에 대한 아칼라브루티닙의 효과를 평가했습니다. 최대 권장 단회 투여량의 4배에 해당하는 아칼라브루티닙 단회 투여는 임상적으로 관련 있는 정도(즉, ≥ 10ms)로 QTc 간격을 연장하지 않았습니다.

12.3 약동학

아칼라브루티닙은 용량 비례성을 나타내며, 아칼라브루티닙과 그 활성 대사체인 ACP-5862의 노출량은 B 세포 악성 종양 환자에서 75~250mg(승인된 권장 단회 투여량의 0.75~2.5배)의 용량 범위에서 용량에 따라 증가합니다. 1일 2회 100mg의 권장 용량에서 아칼라브루티닙의 기하 평균(% 변이 계수[CV]) 일일 혈장 약물 농도 시간 경과 곡선하 면적(AUC24h) 및 최대 혈장 농도(Cmax)는 각각 1843(38%) ng•h/mL 및 563(29%) ng/mL이었고, ACP-5862의 경우 각각 3947(43%) ng•h/mL 및 451(52%) ng/mL이었습니다.

흡수

아칼라브루티닙의 기하 평균 절대 생체 이용률은 25%였습니다. 아칼라브루티닙 혈장 농도의 최고점에 도달하는 시간(Tmax)의 중앙값[최소값, 최대값]은 0.9[0.5, 1.9]시간이었고, ACP-5862의 경우 1.6[0.9, 2.7]시간이었습니다.

음식의 영향

건강한 피험자에서 고지방, 고칼로리 식사(약 918칼로리, 탄수화물 59g, 지방 59g, 단백질 39g)와 함께 75mg의 아칼라브루티닙 단회 투여(승인된 권장 단회 투여량의 0.75배)는 공복 상태에서 투여한 경우와 비교하여 평균 AUC에 영향을 미치지 않았습니다. 결과적으로 Cmax는 73% 감소했고 Tmax는 1~2시간 지연되었습니다.

분포

인간 혈장 단백질에 대한 가역적 결합은 아칼라브루티닙의 경우 97.5%, ACP-5862의 경우 98.6%였습니다. 시험관 내 평균 혈액-혈장 비율은 아칼라브루티닙의 경우 0.8, ACP-5862의 경우 0.7이었습니다. 기하 평균(% CV) 정상 상태 분포 용적(Vss)은 아칼라브루티닙의 경우 약 101(52%) L, ACP-5862의 경우 67(32%) L이었습니다.

배설

기하 평균(% CV) 최종 배설 반감기(t1/2)는 아칼라브루티닙의 경우 1(59%)시간, ACP-5862의 경우 3.5(24%)시간이었습니다. 기하 평균(%CV) 겉보기 경구 청소율(CL/F)은 아칼라브루티닙의 경우 71(35%) L/hr, ACP-5862의 경우 13(42%) L/hr이었습니다.

대사

시험관 내 연구에 따르면 아칼라브루티닙은 주로 CYP3A 효소에 의해 대사되고, 부수적으로 글루타티온 접합 및 아미드 가수분해에 의해 대사됩니다. ACP-5862는 혈장에서 주요 활성 대사체로 확인되었으며, 그 기하 평균 노출량(AUC)은 아칼라브루티닙 노출량보다 약 2~3배 높았습니다. ACP-5862는 BTK 억제와 관련하여 아칼라브루티닙보다 약 50% 덜 강력합니다.

배출

건강한 피험자에게 방사성 동위원소로 표지된 아칼라브루티닙 100mg 단회 투여 후, 투여량의 84%는 대변에서 회수되었고, 투여량의 12%는 소변에서 회수되었으며, 투여량의 2% 미만이 변화되지 않은 아칼라브루티닙으로 소변과 대변에서 배설되었습니다.

특정 집단

연령, 인종 및 체중

연령(32~90세), 성별, 인종(백인, 흑인), 체중(40~149kg)은 아칼라브루티닙과 그 활성 대사체인 ACP-5862의 약동학에 임상적으로 의미 있는 영향을 미치지 않았습니다.

신장애

경도 또는 중등도 신장애(MDRD(신장 질환의 식이 수정 방정식)에 의해 추정된 eGFR ≥ 30 mL/min/1.73m2) 환자에서 임상적으로 관련 있는 약동학적 차이는 관찰되지 않았습니다. 아칼라브루티닙 약동학은 중증 신장애(eGFR < 29 mL/min/1.73m2, MDRD) 환자 또는 투석이 필요한 신장애 환자에서 평가되지 않았습니다.

간장애

경도 간장애(Child-Pugh 등급 A) 환자의 아칼라브루티닙 AUC는 정상 간 기능 환자에 비해 1.9배 증가했고, 중등도 간장애(Child-Pugh 등급 B) 환자의 경우 1.5배, 중증 간장애(Child-Pugh 등급 C) 환자의 경우 5.3배 증가했습니다. 정상 간 기능 환자와 비교하여 중증 간장애(Child-Pugh 등급 C) 환자에서 ACP-5862의 임상적으로 관련 있는 약동학적 차이는 관찰되지 않았습니다. 정상 간 기능 환자(총 빌리루빈 및 AST가 ULN 범위 내)에 비해 경도 또는 중등도 간장애(총 빌리루빈이 정상 상한치[ULN] 이하이고 AST가 ULN보다 크거나, 총 빌리루빈이 ULN보다 크고 AST가 어떤 값이든) 환자에서 아칼라브루티닙과 ACP-5862의 임상적으로 관련 있는 약동학적 차이는 관찰되지 않았습니다.

약물 상호작용 연구

CYP3A 억제제가 아칼라브루티닙에 미치는 영향

강력한 CYP3A 저해제(1일 200mg 이트라코나졸 5일간 투여)와 병용 투여 시 건강한 피험자에서 아칼라브루티닙 Cmax는 3.9배, AUC는 5.1배 증가했습니다.

아칼라브루티닙과 중등도 CYP3A 저해제(에리스로마이신, 플루코나졸, 딜티아젬)에 대한 생리 기반 약물동력학(PBPK) 시뮬레이션 결과, 병용 투여 시 아칼라브루티닙 Cmax와 AUC가 약 2~3배 증가하는 것으로 나타났습니다.

CYP3A 유도제의 아칼라브루티닙에 대한 영향

강력한 CYP3A 유도제(1일 600mg 리팜핀 9일간 투여)와 병용 투여 시 건강한 피험자에서 아칼라브루티닙 Cmax는 68% 감소하고 AUC는 77% 감소했습니다.

위산 감소제

아칼라브루티닙의 용해도는 pH가 증가함에 따라 감소합니다. 제산제(1g 탄산칼슘)와 병용 투여 시 건강한 피험자에서 아칼라브루티닙 AUC는 53% 감소했습니다. 프로톤 펌프 억제제(40mg 오메프라졸 5일간 투여)와 병용 투여 시 아칼라브루티닙 AUC는 43% 감소했습니다.

In Vitro 연구

대사 경로

아칼라브루티닙은 CYP3A4/5, CYP2C8 및 CYP2C9의 약한 저해제이지만 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 및 UGT2B7는 저해하지 않습니다. ACP-5862는 CYP2C8, CYP2C9 및 CYP2C19의 약한 저해제이지만 CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 및 UGT2B7는 저해하지 않습니다.

아칼라브루티닙은 CYP1A2, CYP2B6 및 CYP3A4의 약한 유도제이며, ACP-5862는 CYP3A4를 약하게 유도합니다.

in vitro 데이터 및 PBPK 모델링을 바탕으로 임상적으로 관련성 있는 농도에서는 CYP 기질과의 상호작용은 예상되지 않습니다.

약물 수송체 시스템

아칼라브루티닙과 그 활성 대사체인 ACP-5862는 P-glycoprotein (P-gp)과 유방암 저항성 단백질 (BCRP)의 기질입니다. 아칼라브루티닙은 신장 흡수 수송체 OAT1, OAT3 및 OCT2 또는 간 수송체 OATP1B1 및 OATP1B3의 기질이 아닙니다. ACP-5862는 OATP1B1 또는 OATP1B3의 기질이 아닙니다.

아칼라브루티닙과 ACP-5862는 임상적으로 관련성 있는 농도에서 P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 및 MATE2-K를 저해하지 않습니다.

아칼라브루티닙은 장 BCRP의 저해를 통해 병용 투여된 BCRP 기질(예: 메토트렉세이트)의 노출을 증가시킬 수 있습니다. ACP-5862는 임상적으로 관련성 있는 농도에서 BCRP를 저해하지 않습니다. 아칼라브루티닙은 MATE1을 저해하지 않지만, ACP-5862는 MATE1의 저해를 통해 병용 투여된 MATE1 기질(예: 메트포르민)의 노출을 증가시킬 수 있습니다.

13.1 발암성, 돌연변이원성, 생식능력 저하

아칼라브루티닙을 사용한 발암성 연구는 수행되지 않았습니다.

아칼라브루티닙은 in vitro 박테리아 역돌연변이 (AMES) 분석에서 돌연변이원성이 없었으며, in vitro 인간 림프구 염색체 이상 분석 또는 in vivo 랫트 골수 미세핵 분석에서 클라스토젠성이 없었습니다.

랫트의 생식능력 연구에서, 100mg 1일 2회 권장 용량으로 투여받은 환자에게서 관찰된 AUC의 11배에 해당하는 노출량에서 수컷 랫트의 생식능력에 영향을 미치지 않았고, 9배에 해당하는 노출량에서 암컷 랫트의 생식능력에도 영향을 미치지 않았습니다.

14.1 망토세포 림프종

CALQUENCE의 효능은 “망토세포 림프종 환자를 대상으로 한 ACP-196의 개방표지, 2상 연구” (NCT02213926)라는 제목의 LY-004 시험을 기반으로 했습니다. LY-004 시험에는 이전에 최소 한 가지 치료를 받은 MCL 환자 124명이 등록되었습니다.

중앙값 연령은 68세(범위 42~90세)였으며, 80%가 남성이었고 74%가 백인이었습니다. 기준 시점에서 환자의 93%가 ECOG 수행 상태 0 또는 1을 나타냈습니다. 진단 이후 중앙값 기간은 46.3개월이었고 이전 치료의 중앙값 수는 2회(범위 1~5회)였으며, 이전 줄기세포 이식을 받은 환자는 18%였습니다. BTK 억제제로 이전 치료를 받은 환자는 제외되었습니다. 가장 흔한 이전 요법은 CHOP 기반(52%) 및 ARA-C(34%)였습니다. 기준 시점에서 환자의 37%가 최장 직경 ≥ 5cm인 종양을 하나 이상 가지고 있었고, 73%가 림프절 외 병변을 보였으며, 그중 51%는 골수 병변이 있었습니다. 단순화된 MIPI 점수(연령, ECOG 점수 및 기준 젖산 탈수소효소와 백혈구 수 포함)는 환자의 44%에서 중간이었고 17%에서 높았습니다.

CALQUENCE는 질병 진행 또는 용인할 수 없는 독성이 나타날 때까지 약 12시간마다 100mg을 경구 투여했습니다. 중앙값 용량 강도는 98.5%였습니다. LY-004 시험의 주요 효능 결과는 전체 반응률이었으며 중앙값 추적 관찰 기간은 15.2개월이었습니다.