1.1 신세포암

CABOMETYX는 진행성 신세포암(RCC) 환자 치료에 사용됩니다.

니볼루맙과 병용한 CABOMETYX는 진행성 RCC 환자의 1차 치료에 사용됩니다.

1.2 간세포암

CABOMETYX는 소라페닙으로 이전에 치료받은 간세포암(HCC) 환자의 치료에 사용됩니다.

1.3 분화갑상선암

CABOMETYX는 이전 VEGFR 표적 치료 후 진행된 국소 진행성 또는 전이성 분화갑상선암(DTC)을 가진 12세 이상의 성인 및 소아 환자 중 방사성 요오드 불응성 또는 적합하지 않은 환자의 치료에 사용됩니다.

2.1 중요한 용량 정보

• 예정된 수술(치과 수술 포함) 최소 3주 전에 CABOMETYX 치료를 중단하십시오 [경고 및 주의 사항 (5.1), 5.10, 5.11) 참조].
• CABOMETYX 정제를 카보잔티닙 캡슐로 대체하지 마십시오.

2.2 신세포암에 대한 권장 용량

단독 요법으로 사용되는 CABOMETYX의 권장 용량은 질병 진행 또는 용인할 수 없는 독성이 나타날 때까지 권장된 대로 1일 1회 60mg입니다 [용법 및 용량 (2.9) 참조].

니볼루맙과 병용 투여되는 CABOMETYX의 권장 용량은 다음 표에 나와 있습니다.

2.3 간세포암에 대한 권장 용량

단독 요법으로 사용되는 CABOMETYX의 권장 용량은 질병 진행 또는 용인할 수 없는 독성이 나타날 때까지 권장된 대로 1일 1회 60mg입니다 [용법 및 용량 (2.9) 참조].

2.4 분화갑상선암에 대한 권장 용량

BSA가 1.2m2 이상인 12세 이상 성인 및 소아 환자의 단독 요법으로 사용되는 CABOMETYX의 권장 용량은 질병 진행 또는 용인할 수 없는 독성이 나타날 때까지 권장된 대로 1일 1회 60mg입니다 [용법 및 용량 (2.9), 임상 약리학 (12.3) 참조].

BSA가 1.2m2 미만인 12세 이상 소아 환자의 단독 요법으로 사용되는 CABOMETYX의 권장 용량은 질병 진행 또는 용인할 수 없는 독성이 나타날 때까지 권장된 대로 1일 1회 40mg입니다 [용법 및 용량 (2.9), 임상 약리학 (12.3) 참조].

2.5 유해 반응에 대한 용량 조절

다음 경우 CABOMETYX 투여를 중단하십시오.

• 용인할 수 없는 2등급 유해 반응
• 3등급 또는 4등급 유해 반응
• 악골 괴사

유해 반응이 해결/호전(즉, 기준선으로 회복 또는 1등급으로 해결)되면 다음과 같이 용량을 감량하십시오.

다음 표는 CABOMETYX 또는 전체 처방 정보에 설명된 것과 다른 병용 투여 약물에 대한 용량 조절을 나타냅니다.

진행성 RCC 치료를 위해 니볼루맙과 병용하여 CABOMETYX를 투여하는 경우 니볼루맙 처방 정보를 참조하십시오.

2.6 강력한 CYP3A4 저해제와의 병용 투여에 대한 용량 조절

CABOMETYX 일일 용량을 20mg 감량합니다(예: 60mg에서 40mg으로, 40mg에서 20mg으로, 소아 환자의 경우 BSA가 1.2m2 미만일 때 20mg에서 20mg 격일 투여). 강력한 CYP3A4 저해제 투여 중단 후 2~3일 후에 강력한 저해제 투여 전에 사용했던 용량으로 재개합니다 [약물 상호작용 (7.1), 임상 약리학 (12.3) 참조].

2.7 강력한 CYP3A4 유도제와의 병용 투여에 대한 용량 조절

내약성이 허용되는 경우 CABOMETYX 일일 용량을 20mg 증량합니다(예: 60mg에서 80mg으로, 40mg에서 60mg으로). 강력한 CYP3A4 유도제 투여 중단 후 2~3일 후에 강력한 유도제 투여 전에 사용했던 용량으로 재개합니다. 일일 용량은 80mg을 초과하지 마십시오 [약물 상호작용 (7.1), 임상 약리학 (12.3) 참조].

2.8 간 손상 환자에 대한 용량 조절

중등도 간 손상(Child-Pugh B) 환자의 경우 CABOMETYX 60mg 일일 용량을 40mg으로 또는 40mg 일일 용량을 20mg으로(소아 환자의 경우 BSA가 1.2m2 미만일 때) 감량합니다 [특정 집단에서의 사용 (8.6), 임상 약리학 (12.3) 참조].

2.9 투여

음식과 함께 CABOMETYX를 투여하지 마십시오. 식사 최소 1시간 전 또는 최소 2시간 후에 투여하십시오 [임상 약리학 (12.3) 참조].

• CABOMETYX 정제는 통째로 삼키십시오. CABOMETYX 정제를 부수지 마십시오.
• 다음 복용 시간 12시간 이내에 누락된 용량을 복용하지 마십시오.
• CYP3A4를 강력하게 유도하거나 억제하는 것으로 알려진 약물을 복용하는 환자 및 중등도 간 손상 환자의 경우 CABOMETYX 용량을 조절하십시오 [용법 및 용량 (2.6, 2.7, 2.8) 참조].

5.1 출혈

CABOMETYX와 관련하여 중증 및 치명적인 출혈이 발생했습니다 [유해 반응 (6.1) 참조]. RCC, HCC 및 DTC 연구에서 CABOMETYX 치료 환자의 3등급~5등급 출혈 사건 발생률은 5%였습니다.

권장되는 대로 3등급 또는 4등급 출혈 시 그리고 수술 전에 CABOMETYX 투여를 중단합니다 [투여 및 투약 (2.5), 경고 및 주의 사항 (5.10, 5.11) 참조]. 최근에 객혈, 토혈 또는 흑색변을 포함한 출혈 병력이 있는 환자에게는 CABOMETYX를 투여하지 마십시오.

5.2 천공 및 누출

치명적인 경우를 포함한 누출(누공)이 CABOMETYX 치료 환자의 1%에서 발생했습니다 [유해 반응 (6.1) 참조]. 치명적인 경우를 포함한 위장관(GI) 천공이 CABOMETYX 치료 환자의 1%에서 발생했습니다.

농양 및 패혈증을 포함한 누출 및 천공의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링합니다. 4등급 누출 또는 GI 천공이 발생한 환자의 경우 CABOMETYX 투여를 중단합니다 [투여 및 투약 (2.5) 참조].

5.3 혈전색전증

CABOMETYX는 혈전색전증 위험을 증가시켰습니다 [유해 반응 (6.1) 참조]. 정맥 혈전색전증은 CABOMETYX 치료 환자의 7%(폐색전증 4% 포함)에서 발생했고, 동맥 혈전색전증은 2%에서 발생했습니다. CABOMETYX 치료 환자에서 치명적인 혈전색전증이 발생했습니다.

급성 심근 경색 또는 의학적 개입이 필요한 중증 동맥 또는 정맥 혈전색전증이 발생한 환자의 경우 CABOMETYX 투여를 중단합니다 [투여 및 투약 (2.5) 참조].

5.4 고혈압 및 고혈압 위기

CABOMETYX는 고혈압 위기를 포함한 고혈압을 유발할 수 있습니다 [유해 반응 (6.1) 참조]. CABOMETYX 치료 환자의 37%(3등급 16%, 4등급 <1%)에서 고혈압이 보고되었습니다.

조절되지 않은 고혈압 환자에게는 CABOMETYX를 시작하지 마십시오. CABOMETYX 치료 중에 혈압을 정기적으로 모니터링합니다. 의학적 관리로 적절히 조절되지 않는 고혈압의 경우 CABOMETYX 투여를 중단하고, 조절되면 감량하여 CABOMETYX 투여를 재개합니다 [투여 및 투약 (2.5) 참조]. 항고혈압 치료로 조절할 수 없는 중증 고혈압 또는 고혈압 위기의 경우 CABOMETYX 투여를 영구적으로 중단합니다 [투여 및 투약 (2.5) 참조].

5.5 설사

CABOMETYX으로 치료받은 환자의 62%에서 설사가 발생했습니다. CABOMETYX으로 치료받은 환자의 10%에서 3등급 설사가 발생했습니다 [유해 반응 (6.1) 참조].

필요에 따라 지사제를 사용하여 환자를 모니터링하고 관리합니다. 1등급 이하로 호전될 때까지 CABOMETYX 투여를 중단하고, 감량하여 CABOMETYX 투여를 재개합니다 [투여 및 투약 (2.5) 참조].

5.6 수장 홍반 각화증

CABOMETYX으로 치료받은 환자의 45%에서 수장 홍반 각화증(PPE)이 발생했습니다 [유해 반응 (6.1) 참조]. CABOMETYX으로 치료받은 환자의 13%에서 3등급 PPE가 발생했습니다.

1등급으로 호전될 때까지 CABOMETYX 투여를 중단하고, 참을 수 없는 2등급 PPE 또는 3등급 PPE의 경우 감량하여 CABOMETYX 투여를 재개합니다 [투여 및 투약 (2.5) 참조].

5.7 간독성

니볼루맙과 병용한 CABOMETYX는 CABOMETYX 단독 요법에 비해 3등급 및 4등급 ALT 및 AST 상승 빈도가 더 높은 간 독성을 유발할 수 있습니다.

투여 시작 전과 치료 전반에 걸쳐 정기적으로 간 효소를 모니터링합니다. 약물을 단독 요법으로 투여할 때와 비교하여 간 효소 모니터링을 더 자주 고려합니다. 간 효소가 상승한 경우 CABOMETYX와 니볼루맙 투여를 중단하고 코르티코스테로이드 투여를 고려합니다 [투여 및 투약 (2.5) 참조].

CABOMETYX와 니볼루맙 병용 요법의 경우, 3등급 및 4등급 ALT 또는 AST 상승이 환자의 11%에서 관찰되었습니다 [유해 반응 (6.1) 참조]. ULN의 3배를 초과하는 ALT 또는 AST(2등급 이상)가 83명의 환자에게서 보고되었으며, 그중 23명(28%)은 전신 코르티코스테로이드를 투여받았습니다. ALT 또는 AST는 74명(89%)에서 0~1등급으로 회복되었습니다. 2등급 이상의 ALT 또는 AST 상승이 있었던 44명의 환자 중 단독 요법으로 CABOMETYX(n=9) 또는 니볼루맙(n=11)을 재투여하거나 두 약물을 모두 재투여(n=24)한 환자에서 2등급 이상의 ALT 또는 AST 상승이 재발한 경우는 CABOMETYX를 투여받은 환자 2명, 니볼루맙을 투여받은 환자 2명, CABOMETYX와 니볼루맙을 모두 투여받은 환자 7명에게서 관찰되었습니다. 중증도에 따라 투여를 중단하고 감량하여 재개합니다 [투여 및 투약 (2.5) 참조].

5.8 부신 기능 저하증

니볼루맙과 병용한 CABOMETYX는 일차성 또는 이차성 부신 기능 저하증을 유발할 수 있습니다. 2등급 이상의 부신 기능 저하증의 경우, 임상적으로 필요에 따라 호르몬 대체 요법을 포함한 증상 치료를 시작합니다. 중증도에 따라 CABOMETYX 및/또는 니볼루맙 투여를 중단하고 감량하여 CABOMETYX 투여를 재개합니다 [투여 및 투약 (2.5) 참조].

니볼루맙과 병용 투여받은 RCC 환자의 4.7%(15/320)에서 부신기능저하가 발생했으며, 3등급(2.2%) 및 2등급(1.9%) 이상반응이 포함됩니다. 부신기능저하는 RCC 환자의 0.9%에서 CABOMETYX와 니볼루맙의 영구적인 투여 중단을, 2.8%에서 CABOMETYX와 니볼루맙의 투여 중지를 초래했습니다.

부신기능저하 환자의 약 80%(12/15)는 전신 코르티코스테로이드를 포함한 호르몬 대체 요법을 받았습니다. 15명의 환자 중 27%(n=4)에서 부신기능저하가 해결되었습니다. 부신기능저하로 CABOMETYX와 니볼루맙 투여가 중단된 9명의 환자 중 6명은 증상 호전 후 치료를 재개했으며, 이 중 모든 환자(n=6)는 호르몬 대체 요법을 받았고 2명은 부신기능저하가 재발했습니다.

5.9 단백뇨

CABOMETYX를 투여받은 환자의 8%에서 단백뇨가 관찰되었습니다 [이상반응 (6.1) 참조].

CABOMETYX 치료 중에는 소변 단백질을 정기적으로 모니터링하십시오. 2등급 또는 3등급 단백뇨의 경우, 단백뇨가 1등급 이하로 호전될 때까지 CABOMETYX 투여를 중단하고, 호전 후에는 감량하여 CABOMETYX 투여를 재개하십시오. 네프로제 증후군이 발생한 환자에게는 CABOMETYX 투여를 중단하십시오 [투여 및 투약 (2.5) 참조].

5.10 악골괴사

CABOMETYX으로 치료받은 환자의 <1%에서 악골괴사(ONJ)가 발생했습니다 [이상반응 (6.1) 참조].

ONJ는 턱 통증, 골수염, 골염, 골 침식, 치아 또는 치주 감염, 치통, 치은 궤양 또는 침식, 지속적인 턱 통증 또는 치과 수술 후 구강 또는 턱의 느린 치유로 나타날 수 있습니다. CABOMETYX 투여 전에 구강 검사를 실시하고 CABOMETYX 투여 중에는 정기적으로 검사하십시오. 환자에게 양호한 구강 위생 습관에 대해 알려주십시오. 가능한 경우, 예정된 치과 수술 또는 침습적 치과 시술 3주 전에 CABOMETYX 투여를 중단하십시오. ONJ 발생 시 완전히 회복될 때까지 CABOMETYX 투여를 중단하고, 회복 후에는 감량하여 투여를 재개하십시오 [투여 및 투약 (2.5) 참조].

5.11 상처 치유 장애

CABOMETYX와 관련하여 상처 합병증이 발생했습니다 [이상반응 (6.1) 참조]. 선택적 수술 3주 전에 CABOMETYX 투여를 중단하십시오 [투여 및 투약 (2.1) 참조]. 주요 수술 후 최소 2주 동안, 그리고 적절한 상처 치유가 이루어질 때까지 CABOMETYX를 투여하지 마십시오. 상처 치유 합병증 해결 후 CABOMETYX 투여 재개의 안전성은 확립되지 않았습니다 [투여 및 투약 (2.5) 참조].

5.12 가역적 후방 백색질뇌병증 증후군

MRI의 특징적인 소견으로 진단되는 피질하 혈관원성 부종 증후군인 가역적 후방 백색질뇌병증 증후군(RPLS)이 CABOMETYX와 함께 발생할 수 있습니다. 발작, 두통, 시각 장애, 혼돈 또는 인지 기능 변화가 있는 환자는 RPLS에 대한 평가를 실시하십시오. RPLS가 발생한 환자에게는 CABOMETYX 투여를 중단하십시오 [투여 및 투약 (2.5) 참조].

5.13 갑상선 기능 장애

주로 저갑상선증인 갑상선 기능 장애가 CABOMETYX와 함께 관찰되었습니다. 안전성 모집단을 기준으로 [이상반응 (6.1) 참조], CABOMETYX로 치료받은 환자의 19%에서 갑상선 기능 장애가 발생했으며, 환자의 0.4%에서 3등급이 발생했습니다.

CABOMETYX 투여 전에 갑상선 기능 장애 징후에 대해 환자를 평가하고 CABOMETYX 치료 중에는 갑상선 기능 장애의 징후와 증상을 모니터링해야 합니다. 임상적으로 필요한 경우 갑상선 기능 검사와 기능 장애 관리를 실시해야 합니다 [투여 및 투약 (2.5) 참조].

5.14 저칼슘혈증

CABOMETYX는 저칼슘혈증을 유발할 수 있습니다. 안전성 모집단을 기준으로 [이상반응 (6.1) 참조], CABOMETYX로 치료받은 환자의 13%에서 저칼슘혈증이 발생했으며, 환자의 2%에서 3등급, 1%에서 4등급이 발생했습니다. CABOSUN에서는 실험실 이상 데이터를 수집하지 않았습니다.

COSMIC-311에서 [임상 연구 (14.3) 참조], CABOMETYX로 치료받은 환자의 36%에서 저칼슘혈증이 발생했으며, 환자의 6%에서 3등급, 3%에서 4등급이 발생했습니다.

치료 중 혈중 칼슘 수치를 모니터링하고 필요에 따라 칼슘을 보충하십시오. 중증도에 따라 회복 시 감량하여 투여를 재개하거나 CABOMETYX 투여를 영구적으로 중단하십시오 [투여 및 투약 (2.5) 참조].

5.15 배아-태아 독성

동물 연구 데이터와 작용 기전을 바탕으로, CABOMETYX는 임산부에게 투여될 경우 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 기관 형성 과정 동안 임신 동물에게 카보잔티닙을 투여한 결과, 권장 용량으로 임상적으로 발생하는 노출량보다 낮은 노출량에서 배아 치사율이 증가했으며, 랫드에서 골격 변이가 증가하고, 토끼에서 내장 변이와 기형이 증가했습니다.

임산부에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려주십시오. 생식 능력이 있는 여성에게는 CABOMETYX 치료 중 및 마지막 투여 후 4개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언하십시오 [특정 집단에서의 사용 (8.1, 8.3), 임상 약리학 (12.1) 참조].

6.1 임상 시험 경험

경고 및 주의사항 섹션과 아래에 설명된 데이터는 무작위 대조군 시험(CABOSUN, METEOR)에 등록된 RCC 환자 409명, 무작위 위약 대조군 시험(CELESTIAL)에 등록된 HCC 환자 467명, 무작위 위약 대조군 시험(COSMIC-311)에 등록된 DTC 환자 125명, 그리고 무작위 대조군 시험(CHECKMATE-9ER)에 등록된 RCC 환자 320명에서 2주마다 nivolumab 240 mg/m2와 병용 투여한 단일 요법 CABOMETYX에 대한 노출을 반영합니다.

임상 시험은 매우 다양한 조건 하에서 수행되기 때문에, 약물의 임상 시험에서 관찰된 이상 반응 발생률을 다른 약물의 임상 시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며, 실제 발생률을 반영하지 않을 수도 있습니다.

신세포암

METEOR

CABOMETYX의 안전성은 진행성 신세포암 환자 331명에게 1일 1회 CABOMETYX 60mg을 투여하고 322명에게 1일 1회 everolimus 10mg을 질병 진행 또는 용인할 수 없는 독성이 나타날 때까지 투여한 무작위 공개 시험인 METEOR에서 평가되었습니다. 질병이 진행된 양쪽 군의 환자들은 연구책임자의 재량에 따라 치료를 계속할 수 있었습니다 [임상 연구 (14) 참조]. CABOMETYX를 투여받은 환자의 중앙 치료 기간은 7.6개월(범위 0.3 – 20.5)이었고, everolimus를 투여받은 환자의 중앙 치료 기간은 4.4개월(범위 0.21 – 18.9)이었습니다.

CABOMETYX 치료 환자의 ≥ 25%에서 발생한 이상 반응은 빈도 순으로 설사, 피로, 오심, 식욕 감퇴, 손바닥-발바닥 홍반각화증(PPE), 고혈압, 구토, 체중 감소 및 변비였습니다. 환자의 ≥ 5%에서 발생한 3-4등급 이상 반응 및 실험실 이상은 고혈압, 설사, 피로, PPE, 저나트륨혈증, 저인산혈증, 저마그네슘혈증, 림프구 감소증, 빈혈, 저칼륨혈증 및 GGT 증가였습니다.

CABOMETYX를 투여받은 환자의 60%와 everolimus를 투여받은 환자의 24%에서 용량이 감량되었습니다. 환자의 20%가 1일 1회 CABOMETYX 20mg을 최저 용량으로 투여받았습니다. CABOMETYX로 치료받은 환자에서 용량 감량으로 이어진 가장 흔한 이상 반응은 설사, PPE, 피로 및 고혈압이었습니다. CABOMETYX를 투여받은 환자의 70%와 everolimus를 투여받은 환자의 59%에서 이상 반응으로 인해 투약이 중단되었습니다. CABOMETYX를 투여받은 환자의 10%와 everolimus를 투여받은 환자의 10%에서 이상 반응으로 인해 연구 치료가 중단되었습니다. CABOMETYX로 치료받은 환자에서 영구적인 중단으로 이어진 가장 흔한 이상 반응은 식욕 감퇴(2%)와 피로(1%)였습니다.

CABOMETYX로 치료받은 환자의 <10%에서 보고된 다른 임상적으로 중요한 이상반응(모든 등급)에는 상처 합병증(2%), 경련(<1%), 췌장염(<1%), 악골의 골괴사(<1%) 및 담즙성 간염(<1%)이 포함되었습니다.

CABOSUN

CABOMETYX의 안전성은 진행성 신세포암 환자를 대상으로 한 무작위, 공개 표지 임상 시험인 CABOSUN에서 평가되었으며, 이 시험에서 78명의 환자는 1일 1회 60mg의 CABOMETYX를 투여받았고 72명의 환자는 1일 1회 50mg의 수니티닙을 투여받았습니다(4주간 치료 후 2주간 휴약). 질병 진행 또는 용인할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료가 진행되었습니다 [임상 연구(14.1) 참조]. CABOMETYX를 투여받은 환자의 중앙값 치료 기간은 6.5개월(범위 0.2 – 28.7)이었고, 수니티닙을 투여받은 환자의 중앙값 치료 기간은 3.1개월(범위 0.2 – 25.5)이었습니다.

치료 30일 이내에 CABOMETYX 치료 환자 4명과 수니티닙 치료 환자 6명이 사망했습니다. CABOMETYX 치료 환자 4명 중 2명은 위장 천공으로, 1명은 급성 신부전으로, 1명은 임상 악화로 사망했습니다. 모든 3-4등급 이상의 유해 반응은 전체 안전성 모집단에서 수집되었습니다. CABOMETYX 치료 환자에서 가장 흔한 3-4등급 유해 반응(≥5%)은 고혈압, 설사, 저나트륨혈증, 저인산혈증, PPE, 피로, ALT 증가, 식욕 감퇴, 구내염, 통증, 저혈압 및 실신이었습니다.

CABOMETYX의 중앙값 평균 일일 용량은 50.3mg이었고, 수니티닙의 경우(예정된 수니티닙 무투여일 제외) 44.7mg이었습니다. CABOMETYX를 투여받은 환자의 46%와 수니티닙을 투여받은 환자의 35%에서 용량이 감량되었습니다. CABOMETYX를 투여받은 환자의 73%와 수니티닙을 투여받은 환자의 71%에서 용량이 중단되었습니다. 환자 처분을 기준으로, CABOMETYX를 투여받은 환자의 21%와 수니티닙을 투여받은 환자의 22%가 유해 반응으로 인해 치료를 중단했습니다.

CHECKMATE-9ER

카보잔티닙과 니볼루맙 병용요법의 안전성은 이전 치료를 받지 않은 진행성 RCC 환자를 대상으로 한 무작위, 공개표지 연구인 CHECKMATE-9ER에서 평가되었습니다 [임상 연구(14.1) 참조]. 환자들은 카보잔티닙 40mg을 1일 1회 경구 투여하고 니볼루맙 240mg을 30분에 걸쳐 2주마다 투여받았습니다 (n=320). 또는 수니티닙 50mg을 4주간 매일 경구 투여하고 2주간 휴약했습니다 (n=320) [임상 연구(14.1) 참조]. 카보잔티닙은 중단하거나 1일 20mg 또는 격일 20mg으로 감량할 수 있었습니다. 카보잔티닙과 니볼루맙을 투여받은 환자의 중앙 치료 기간은 14개월(범위: 0.2~27개월)이었습니다. 이 시험에서 카보잔티닙과 니볼루맙 병용 투여군 환자의 82%가 6개월 이상 치료를 받았고, 60%는 1년 이상 치료를 받았습니다.

카보잔티닙과 니볼루맙을 투여받은 환자의 48%에서 중대한 이상 반응이 발생했습니다. 가장 빈번한(≥2%) 중대한 이상 반응은 설사, 폐렴, 폐렴증, 폐색전증, 요로 감염 및 저나트륨혈증이었습니다. 치명적인 장 천공은 3명(0.9%)의 환자에게서 발생했습니다.

카보잔티닙 또는 니볼루맙의 중단으로 이어진 이상 반응은 환자의 20%에서 발생했습니다. 카보잔티닙만 8%, 니볼루맙만 7%, 동일한 이상 반응으로 인해 동시에 두 약물 모두 6%였습니다. 카보잔티닙 또는 니볼루맙의 용량 중단 또는 감량으로 이어진 이상 반응은 환자의 83%에서 발생했습니다. 카보잔티닙만 46%, 니볼루맙만 3%, 동일한 이상 반응으로 인해 동시에 두 약물 모두 21%, 두 약물이 순차적으로 6%였습니다.

카보잔티닙과 니볼루맙으로 치료받은 환자의 ≥20%에서 보고된 가장 흔한 이상 반응은 설사, 피로, 간독성, PPE, 구내염, 발진, 고혈압, 저갑상선증, 근골격계 통증, 식욕 감퇴, 메스꺼움, 미각 이상, 복통, 기침 및 상기도 감염이었습니다.

간세포암

CABOMETYX의 안전성은 진행성 간세포암 환자 704명을 대상으로 CABOMETYX 60mg 1일 1회 경구 투여군(n=467) 또는 위약군(n=237)에 무작위 배정하여 질병 진행 또는 용인할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료하는 무작위, 이중맹검, 위약 대조 시험인 CELESTIAL에서 평가되었습니다 [임상 연구(14.2) 참조]. CABOMETYX 투여 환자의 중앙 치료 기간은 3.8개월(범위 0.1 – 37.3)이었고, 위약 투여 환자의 중앙 치료 기간은 2.0개월(범위 0.0 – 27.2)이었습니다. CABOMETYX에 노출된 환자는 남성 81%, 백인 56%였으며 중앙 연령은 64세였습니다.

CABOMETYX 투여 환자의 25% 이상에서 발생한 이상 반응은 빈도 순으로 설사, 식욕 감퇴, PPE, 피로, 오심, 고혈압 및 구토였습니다. 환자의 5% 이상에서 발생한 3-4등급 이상 반응은 PPE, 고혈압, 피로, 설사, 권태 및 식욕 감퇴였습니다. CABOMETYX 투여 환자 중 사망으로 이어진 이상 반응은 6건이 있었습니다(간부전, 간신증후군, 식도기관루, 문맥 혈전증, 폐색전증, 상부 위장관 출혈).

CABOMETYX의 중앙 평균 일일 용량은 35.8mg이었습니다. CABOMETYX 투여 환자의 62%에서 용량이 감량되었으며, 환자의 33%는 1일 20mg으로 감량해야 했습니다. CABOMETYX 용량 감량으로 이어진 가장 흔한 이상 반응 또는 실험실 이상은 PPE, 설사, 피로, 고혈압 및 AST 증가였습니다. CABOMETYX 투여 환자의 84%에서 이상 반응으로 인해 투여가 중단되었고, 16%의 환자에서 CABOMETYX 투여가 영구적으로 중단되었습니다. CABOMETYX 투여 영구 중단으로 이어진 가장 흔한 이상 반응은 PPE(2%), 피로(2%), 식욕 감퇴(1%), 설사(1%) 및 오심(1%)이었습니다.

분화성 갑상선암

CABOMETYX의 안전성은 COSMIC-311 연구에서 평가되었습니다. 이 연구는 진행성 분화성 갑상선암 환자 187명을 대상으로 한 무작위, 이중맹검, 위약 대조 시험으로, 환자들은 질병 진행 또는 용인할 수 없는 독성이 나타날 때까지 CABOMETYX 60mg을 1일 1회 경구 투여(n=125) 또는 위약(n=62)과 지지 요법을 받도록 무작위 배정되었습니다 [임상 연구 (14.3) 참조]. 1차 유효성 분석 시점에서 CABOMETYX 투여 환자의 중앙 치료 기간은 4.4개월(범위 0.0~15.7)이었고, 위약 투여 환자의 중앙 치료 기간은 2.3개월(범위 0.3~11.6)이었습니다. 중앙 연령은 66세(범위 32~85세)였으며, 여성이 55%, 백인이 70%, 아시아인이 18%, 흑인이 2%, 아메리카 원주민 또는 알래스카 원주민이 2%였고, 63%가 이전에 렌바티닙을 투여받았습니다.

CABOMETYX 투여 환자의 25% 이상에서 발생한 이상 반응은 빈도 순으로 설사, PPE, 피로, 고혈압 및 구내염이었습니다. 환자의 5% 이상에서 발생한 3-4등급 이상 반응은 PPE, 고혈압, 피로, 설사 및 구내염이었습니다. CABOMETYX를 투여받은 환자의 34%에서 중대한 이상 반응이 발생했습니다. 2% 이상에서 발생한 중대한 이상 반응에는 설사, 흉막 삼출, 폐색전증 및 호흡곤란이 포함되었습니다. CABOMETYX군 환자의 1.6%에서 치명적인 이상 반응이 발생했으며, 여기에는 동맥 출혈(0.8%) 및 폐색전증(0.8%)이 포함되었습니다.

CABOMETYX의 중앙 평균 일일 용량은 42.0mg이었습니다. CABOMETYX를 투여받은 환자의 56%에서 용량이 감소되었으며, 22%의 환자는 두 번째 용량 감소가 필요했습니다. CABOMETYX의 용량 감소로 이어진 가장 빈번한 이상 반응(≥5%)은 PPE, 설사, 피로, 단백뇨 및 식욕 감소였습니다. CABOMETYX를 투여받은 환자의 72%에서 용량 중단이 발생했습니다. 환자의 5% 이상에서 용량 중단을 필요로 한 이상 반응은 PPE, 설사, 호흡곤란, 고혈압, 식욕 감소 및 단백뇨였습니다. CABOMETYX의 영구적인 투여 중단으로 이어진 이상 반응은 환자의 5%에서 발생했습니다.

6.2 시판 후 경험

다음의 유해 반응은 CABOMETYX 시판 후 사용 중에 확인되었습니다. 이러한 반응은 규모가 불확실한 모집단으로부터 자발적으로 보고되었기 때문에, 항상 그 빈도를 신뢰할 수 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립할 수 있는 것은 아닙니다.

혈관 장애: 동맥류(대동맥류 포함), 박리 및 파열

7.1 다른 약물이 CABOMETYX에 미치는 영향

강력한 CYP3A4 저해제

카보잔티닙 캡슐 제제와 강력한 CYP3A4 저해제를 함께 투여하면 카보잔티닙 노출량이 증가하여 노출 관련 이상 반응의 위험이 증가할 수 있습니다 [임상 약리 (12.3) 참조]. CABOMETYX와 강력한 CYP3A4 저해제의 병용 투여는 피하십시오. 강력한 CYP3A4 저해제와의 병용 투여를 피할 수 없는 경우 CABOMETYX의 용량을 줄이십시오 [용법 및 용량 (2.6) 참조]. 카보잔티닙 노출량을 증가시킬 수 있는 자몽 또는 자몽 주스도 피하십시오.

강력한 CYP3A 유도제

카보잔티닙 캡슐 제제와 강력한 CYP3A4 유도제를 함께 투여하면 카보잔티닙 노출량이 감소하여 효능이 감소할 수 있습니다 [임상 약리 (12.3) 참조]. CABOMETYX와 강력한 CYP3A4 유도제의 병용 투여는 피하십시오. 강력한 CYP3A4 유도제와의 병용 투여를 피할 수 없는 경우 CABOMETYX의 용량을 늘리십시오 [용법 및 용량 (2.7) 참조]. 카보잔티닙 노출량을 감소시킬 수 있는 St. John’s wort도 피하십시오.

8.1 임신

위험 요약

동물 연구 결과 및 작용 기전을 바탕으로 [임상 약리학 (12.1) 참조], CABOMETYX는 임산부에게 투여될 경우 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 약물 관련 위험을 알려주는 임산부에 대한 데이터는 없습니다. 동물의 발생 및 생식 독성 연구에서 기관 형성 중 임신한 랫트와 토끼에게 카보잔티닙을 투여한 결과, 권장 용량에서 임상적으로 나타나는 노출량보다 낮은 노출량에서 배자-태아 사망 및 구조 이상이 발생했습니다 ( 데이터 참조). 임산부에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려주십시오.

미국 일반 인구에서 임상적으로 인지된 임신에서 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2-4% 및 15-20%입니다.

데이터

동물 데이터

임신한 랫트에서의 배자-태아 발생 연구에서 기관 형성 전반에 걸쳐 카보잔티닙을 매일 경구 투여한 결과, 0.03 mg/kg 용량(권장 용량에서 인체 곡선하 면적 [AUC]의 약 0.12배)에서 대조군에 비해 배자-태아 사망률이 증가했습니다. 여기에는 0.01 mg/kg/일 용량(권장 용량에서 인체 AUC의 약 0.04배)에서 골화 지연 및 골격 변이가 포함되었습니다.

임신한 토끼에서 기관 형성 전반에 걸쳐 카보잔티닙을 매일 경구 투여한 결과, 비장 크기 감소 및 폐엽 결손을 포함한 내장 기형 및 변이가 3 mg/kg(권장 용량에서 인체 AUC의 약 1.1배)에서 나타났습니다.

랫트의 출산 전후 연구에서 카보잔티닙을 임신 10일부터 출산 후 20일까지 경구 투여했습니다. 카보잔티닙은 암컷 랫트의 임신, 분만 또는 수유에 영향을 미치는 유해한 모체 독성을 유발하지 않았으며, 최대 0.3 mg/kg/일(최대 권장 임상 용량의 0.05배)의 용량에서 자손의 생존, 성장 또는 출산 후 발달에 영향을 미치지 않았습니다.

8.2 수유

위험 요약

모유에서 카보잔티닙 또는 그 대사물의 존재 여부, 또는 수유아 또는 모유 생산에 대한 영향에 대한 정보는 없습니다. 수유아에게 심각한 유해 반응이 발생할 가능성이 있으므로, CABOMETYX 치료 중 및 최종 투여 후 4개월 동안 여성이 수유하지 않도록 조언하십시오.

8.3 생식 잠재력이 있는 여성 및 남성

임신 검사

CABOMETYX 투여를 시작하기 전에 생식 잠재력이 있는 여성의 임신 상태를 확인하십시오 [특정 인구에서의 사용 (8.1) 참조].

피임

임산부에게 CABOMETYX를 투여하면 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다 [특정 인구에서의 사용 (8.1) 참조].

여성

생식 잠재력이 있는 여성에게 CABOMETYX 치료 중 및 최종 투여 후 4개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언하십시오.

불임

여성 및 남성

동물 연구 결과를 바탕으로 CABOMETYX는 생식 잠재력이 있는 여성과 남성의 생식 능력을 손상시킬 수 있습니다 [비임상 독성학 (13.1) 참조].

8.4 소아 사용

분화성 갑상선암(DTC) 치료를 위한 CABOMETYX의 안전성 및 유효성은 12세 이상 소아 환자에서 확립되었습니다.

DTC가 있는 12세 이상 소아 환자에서 CABOMETYX의 사용은 성인에서 CABOMETYX에 대한 적절하고 잘 통제된 연구의 증거와 권장 용량에서 성인과 12세 이상 소아 환자 간에 카보잔티닙 노출이 동일한 범위 내에 있음을 보여주는 추가 인구 약동학 데이터에 의해 뒷받침됩니다 [용법 및 용량 (2.5), 유해 반응 (6.1), 임상 약리학 (12.3) 및 임상 연구 (14.3) 참조].

CABOMETYX으로 치료받은 성장판이 열려 있는 어린이에게서 골단 확장이 관찰되었습니다. CABOMETYX의 신장 성장에 대한 영향에 대한 제한된 이용 가능한 데이터를 바탕으로 성장판이 열려 있는 어린이의 경우 골단 및 신장 성장 모니터링을 권장합니다.

12세 미만 소아 환자에서 CABOMETYX의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다.

어린 동물 독성 데이터

어린 랫트에게 출생 후 12일(인간의 2세 미만에 해당)부터 출생 후 35일 또는 70일까지 1 또는 2 mg/kg/일의 카보잔티닙을 투여했습니다. 사망률은 1 mg/kg/일 이상의 용량(체표면적 기준으로 60 mg/일의 임상 용량의 약 0.16배)에서 발생했습니다. 출생 후 22일에 시험한 두 용량 모두에서 저활동이 관찰되었습니다. 표적은 일반적으로 성체 동물에서 관찰된 것과 유사했으며, 두 용량 모두에서 발생했으며, 신장(신병증, 사구체 신염), 생식 기관, 위장관(브루너샘의 낭성 확장 및 증식 및 십이지장 염증; 결장 및 맹장의 상피 증식), 골수(세포 감소 및 림프구 감소) 및 간이 포함되었습니다. 치아 이상 및 백화 현상과 함께 골밀도 및 밀도 감소, 골단 비대 및 피질골 감소를 포함한 골에 대한 영향도 모든 용량 수준에서 발생했습니다. 높은 사망률로 인해 2 mg/kg(체표면적 기준으로 60 mg의 임상 용량의 약 0.32배) 용량에서 회복은 평가되지 않았습니다. 저용량 수준에서 골 매개변수에 대한 영향은 부분적으로 해소되었지만 신장 및 부고환/고환에 대한 영향은 치료 중단 후에도 지속되었습니다.