8.5 노인 환자

암브리센탄의 위약 대조 임상 시험 두 건에서 환자의 21%가 65세 이상이었고, 5%는 75세 이상이었습니다. 고령자(65세 이상)는 젊은 환자에 비해 암브리센탄으로 인한 보행 거리 개선이 적었지만, 이러한 하위 집단 분석 결과는 신중하게 해석해야 합니다. 말초 부종은 젊은 환자보다 고령자에서 더 흔했습니다.

8.6 신장애

크레아티닌 청소율이 20~150 mL/min인 PAH 환자를 대상으로 집단 약동학적 접근 방식을 사용하여 암브리센탄의 약동학에 대한 신장애의 영향을 조사했습니다. 경도 또는 중등도 신장애는 암브리센탄 노출에 유의미한 영향을 미치지 않았습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조]. 따라서 경도 또는 중등도 신장애 환자의 경우 암브리센탄 용량 조절이 필요하지 않습니다. 중증 신장애 환자의 암브리센탄 노출에 대한 정보는 없습니다.

혈액 투석이 암브리센탄의 배설에 미치는 영향은 조사되지 않았습니다.

8.7 간장애

기존 간장애

기존 간장애가 암브리센탄의 약동학에 미치는 영향은 평가되지 않았습니다. 암브리센탄의 배설에 있어서 in vitro 및 in vivo에서 유의미한 대사 및 담즙성 기여가 있다는 증거가 있으므로, 간장애는 암브리센탄의 약동학에 상당한 영향을 미칠 것으로 예상됩니다 [임상 약리학 (12.3) 참조]. 중등도 또는 중증 간장애 환자에게는 암브리센탄을 권장하지 않습니다. 경도의 기존 간 기능 장애 환자에서 암브리센탄 사용에 대한 정보는 없지만, 이러한 환자의 경우 암브리센탄 노출이 증가할 수 있습니다.

간 트랜스아미나제 상승

다른 엔도텔린 수용체 길항제(ERA)는 아미노트랜스퍼라제(AST, ALT) 상승, 간독성 및 간부전 사례와 관련이 있습니다 [유해 반응 (6.1, 6.2) 참조].암브리센탄 투여 후 간장애가 발생하는 환자의 경우 간 손상의 원인을 완전히 조사해야 합니다. 간 아미노트랜스퍼라제 상승이 ULN의 5배를 초과하거나, 상승이 빌리루빈의 2배 초과를 동반하거나, 간 기능 장애의 징후 또는 증상이 나타나고 다른 원인이 배제된 경우 암브리센탄 투여를 중단합니다.

12.1 작용 기전

엔도텔린-1 (ET-1)은 강력한 자가분비 및 주변분비 펩타이드입니다. 두 가지 수용체 아형인 ETA 및 ETB는 혈관 평활근과 내피 세포에서 ET-1의 효과를 매개합니다. ETA의 주요 작용은 혈관 수축 및 세포 증식인 반면, ETB의 주요 작용은 혈관 확장, 항증식 및 ET-1 제거입니다.

PAH 환자의 경우, 혈장 ET-1 농도는 최대 10배까지 증가하며, 증가된 평균 우심방압 및 질병 중증도와 상관관계가 있습니다. ET-1 및 ET-1 mRNA 농도는 PAH 환자의 폐 조직에서 최대 9배까지 증가하며, 주로 폐동맥의 내피 세포에서 증가합니다. 이러한 결과는 ET-1이 PAH의 발병 기전 및 진행에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사합니다.

암브리센탄은 ETA 수용체에 대한 고친화성 (Ki=0.011 nM) 길항제이며 ETA 대 ETB 수용체에 대해 높은 선택성을 나타냅니다 (>4000배). ETA에 대한 높은 선택성의 임상적 영향은 알려져 있지 않습니다.

12.2 약력학

심장 전기생리학

무작위 배정, 양성 대조군 및 위약 대조군의 병행군 연구에서 건강한 피험자는 암브리센탄 10mg을 매일 복용한 후 40mg을 단회 투여하거나, 위약을 복용한 후 모시플록사신 400mg을 단회 투여하거나, 위약만을 투여받았습니다. 암브리센탄 10mg을 매일 복용하는 것은 QTc 간격에 유의미한 영향을 미치지 않았습니다. 암브리센탄 40mg 용량은 tmax에서 평균 QTc를 5ms 증가시켰으며, 95% 상한 신뢰 구간은 9ms였습니다. 암브리센탄 5~10mg을 매일 복용하고 대사 억제제를 복용하지 않는 환자의 경우, 유의미한 QT 연장은 예상되지 않습니다.

N-말단 pro-B형 내추리펩타이드 (NT-proBNP)

AMBITION [임상 연구 (14.2)]에서 암브리센탄과 타달라필을 병용 투여받은 환자의 NT-proBNP 감소는 조기에 (4주차) 관찰되었으며, 지속되었고, 24주차에 암브리센탄과 타달라필 병용 투여군에서 63%, 암브리센탄 단독 투여군에서 50%, 타달라필 단독 투여군에서 41% 감소했습니다.

12.3 약동학

건강한 피험자에서 암브리센탄 (S-암브리센탄)의 약동학은 용량에 비례합니다. 암브리센탄의 절대적 생체 이용률은 알려져 있지 않습니다. 암브리센탄은 건강한 피험자와 PAH 환자에서 경구 투여 후 약 2시간 후에 최고 농도에 도달합니다. 음식은 생체 이용률에 영향을 미치지 않습니다. 시험관 내 연구는 암브리센탄이 P-gp의 기질임을 나타냅니다. 암브리센탄은 혈장 단백질에 높게 결합합니다 (99%). 암브리센탄의 배설은 주로 비신장 경로를 통해 이루어지지만, 대사 및 담즙 배설의 상대적 기여는 잘 특징 지워지지 않았습니다. 혈장에서 4-히드록시메틸 암브리센탄의 AUC는 모 약물 암브리센탄 AUC에 대해 약 4%를 차지합니다. 생체 내에서 S-암브리센탄이 R-암브리센탄으로 전환되는 것은 무시할 만합니다. 건강한 피험자와 PAH 환자에서 암브리센탄의 평균 경구 청소율은 각각 38 mL/min 및 19 mL/min입니다. 암브리센탄은 15시간의 최종 반감기를 가지지만, 정상 상태에서 암브리센탄의 평균 골 농도는 평균 최고 농도의 약 15%이며, 장기간 매일 투여 후 축적 계수는 약 1.2입니다. 이는 암브리센탄의 유효 반감기가 약 9시간임을 나타냅니다.

약물 상호작용

시험관 내 연구

인간 간 조직을 이용한 연구는 암브리센탄이 CYP3A, CYP2C19 및 유리딘 5′-이인산 글루쿠로노실전달효소 (UGTs) 1A9S, 2B7S 및 1A3S에 의해 대사됨을 나타냅니다. 시험관 내 연구는 암브리센탄이 유기 음이온 수송 폴리펩타이드 OATP1B1 및 OATP1B3과 P-당단백질 (P-gp)의 기질임을 시사합니다. 이러한 요인들 때문에 약물 상호작용이 예상될 수 있지만, 임상적으로 관련성 있는 상호작용은 시클로스포린에서만 입증되었습니다 [약물 상호작용 (7)]. 시험관 내 연구에서 암브리센탄은 인간 간 수송체를 거의 또는 전혀 억제하지 않는 것으로 나타났습니다. 암브리센탄은 OATP1B1, OATP1B3 및 NTCP의 약한 용량 의존적 억제를 나타냈습니다 (IC50은 각각 47 μM, 45 μM 및 약 100 μM) 그리고 BSEP, BRCP, P-gp 또는 MRP2의 수송체 특이적 억제는 나타나지 않았습니다. 암브리센탄은 임상적으로 관련성 있는 농도에서 약물 대사 효소를 억제하거나 유도하지 않습니다.

생체 내 연구

다른 약물이 암브리센탄 약동학에 미치는 영향과 암브리센탄이 다른 약물의 노출에 미치는 영향은 그림 2와 그림 3에 각각 나와 있습니다.

그림 2: 다른 약물이 암브리센탄 약동학에 미치는 영향

* 오메프라졸: PAH 환자의 집단 약동학 분석에 기반

** 리팜핀: AUC 및 Cmax는 정상 상태에서 측정되었습니다. 병용 투여 3일차에 AUC의 일시적인 2배 증가가 관찰되었지만, 7일차에는 더 이상 나타나지 않았습니다. 7일차 결과가 제시되었습니다.

그림 3: 암브리센탄이 다른 약물에 미치는 영향

* 미코페놀레이트 모페틸의 활성 대사체
** INR에 대한 GMR (95% CI)

13.1 발암성, 돌연변이원성, 생식능력 저하

최대 2년 동안 지속된 경구 발암성 연구는 랫드에서 10, 30, 60 mg/kg/day의 시작 용량(mg/m2 기준으로 최대 권장 인체 용량[MRHD]의 8~48배)으로, 마우스에서는 50, 150, 250 mg/kg/day의 용량(28~140배 MRHD)으로 수행되었습니다. 랫드 연구에서, 고용량 및 중간 용량의 수컷 및 암컷 그룹은 생존율에 대한 영향으로 인해 51주차에 각각 40 및 20 mg/kg/day로 용량이 낮춰졌습니다. 고용량 수컷 및 암컷은 각각 69주차 및 93주차에 약물 투여가 완전히 중단되었습니다. 암브리센탄 관련 발암성의 유일한 증거는 중간 용량군(고용량군은 분석에서 제외됨)에서 양성 기저 세포 종양과 피부/피하 기저 세포 암종의 발생률의 양성 추세와 고용량군의 수컷에서 유방 섬유선종의 발생이었습니다. 마우스 연구에서, 고용량 수컷 및 암컷 그룹은 39주차에 용량이 150 mg/kg/day로 낮춰졌고, 96주차(수컷) 또는 76주차(암컷)에 약물 투여가 완전히 중단되었습니다. 마우스에서, 암브리센탄은 어떤 투여군에서도 과도한 종양과 관련이 없었습니다.

중등도에서 고도의 독성을 유발하는 약물 농도에서 배양된 인간 림프구의 염색체 이상 분석에서 클라스토젠성의 양성 결과가 검출되었습니다. 박테리아(in vitro 에임스 테스트) 또는 랫드(in vivo 미세핵 분석, 예정 외 DNA 합성 분석)에서 시험했을 때 암브리센탄의 유전 독성에 대한 증거는 없었습니다.

고환 세관 위축 및 생식능력 저하는 설치류에서 엔도텔린 수용체 길항제의 만성 투여와 관련이 있습니다. 10 mg/kg/day 이상(MRHD의 8배)의 용량으로 2년 동안 암브리센탄으로 처리된 랫드에서 고환 세관 변성이 관찰되었습니다. 50 mg/kg/day 이상(MRHD의 28배)의 용량으로 2년 동안 처리된 마우스에서도 고환 소견의 발생률 증가가 관찰되었습니다. 정자 수, 정자 형태, 교미 능력 및 생식능력에 대한 영향은 수컷 랫드에 300 mg/kg/day(MRHD의 236배)의 경구 용량으로 암브리센탄을 처리한 생식능력 연구에서 관찰되었습니다. 10 mg/kg/day 이상의 용량에서, 생식능력 및 정자에 대한 영향이 없는 상태에서 고환 조직병리학적 관찰도 있었습니다.

14.1 폐동맥 고혈압 (PAH)

PAH(WHO Group 1) 환자 393명을 대상으로 12주 동안 진행된 2건의 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조, 다기관 연구가 수행되었습니다. 두 연구는 ambrisentan 용량과 연구 기관의 지역을 제외하고는 설계가 동일했습니다. ARIES-1은 1일 1회 5mg 및 10mg ambrisentan을 위약과 비교한 반면, ARIES-2는 1일 1회 2.5mg 및 5mg ambrisentan을 위약과 비교했습니다. 두 연구 모두 ambrisentan 또는 위약을 기존 치료에 추가했으며, 여기에는 항응고제, 이뇨제, 칼슘 채널 차단제 또는 디곡신의 병용이 포함될 수 있었지만, epoprostenol, treprostinil, iloprost, bosentan 또는 sildenafil은 포함되지 않았습니다. 주요 연구 종점은 6분간 보행 거리였습니다. 또한 임상 악화, WHO 기능 등급, 호흡 곤란 및 SF-36® 건강 설문조사를 평가했습니다.

환자는 특발성 또는 유전성 PAH(64%) 또는 결합 조직 질환(32%), HIV 감염(3%) 또는 식욕억제제 사용(1%)과 관련된 PAH를 가졌습니다. 선천성 심장 질환과 관련된 PAH 환자는 없었습니다.

환자는 기준 시점에서 WHO 기능 등급 I(2%), II(38%), III(55%) 또는 IV(5%) 증상을 보였습니다. 환자의 평균 연령은 50세였으며, 79%가 여성이었고 77%가 백인이었습니다.

최대 운동능력 이하

ARIES-1 및 ARIES-2 연구의 12주차 6분간 보행 거리 결과는 표 3과 그림 4에 나와 있습니다.

평균 ± 표준 편차
a p-값은 특발성 또는 유전성 PAH 환자와 비특발성, 비유전성 PAH 환자로 계층화된 12주차에서 ambrisentan과 위약을 비교한 Wilcoxon 순위합 검정입니다.

그림 4: 6분 보행 검사 거리의 평균 변화 (ARIES-1 및 ARIES-2)

위약군과 ambrisentan군에서 6분 보행 검사 거리의 기준치 대비 평균 변화.
값은 평균 ± 평균의 표준 오차로 표시됩니다.

두 연구 모두에서 ambrisentan 치료는 각 ambrisentan 용량에 대해 6분 보행 검사 거리를 유의하게 개선했으며 개선은 용량에 따라 증가했습니다. ambrisentan 치료 4주 후에 6분 보행 검사 거리의 증가가 관찰되었으며, 치료 12주 후에 용량-반응이 관찰되었습니다. ambrisentan으로 인한 보행 거리 개선은 젊은 환자보다 노인 환자(65세 이상)에서, 그리고 특발성 또는 유전성 PAH 환자보다 이차성 PAH 환자에서 더 작았습니다. 이러한 하위 그룹 분석 결과는 신중하게 해석해야 합니다.

임상적 악화

PAH의 임상적 악화까지의 시간은 사망, 폐 이식, PAH로 인한 입원, 심방 중격 절개술, 다른 PAH 치료제 추가로 인한 연구 중단 또는 조기 탈출로 인한 연구 중단의 첫 발생으로 정의되었습니다. 조기 탈출은 다음 기준 중 두 가지 이상을 충족하는 것으로 정의되었습니다. 6분 보행 검사 거리가 20% 감소, WHO 기능 등급 증가, 우심실 부전 악화, 급속 진행성 심인성, 간 또는 신부전 또는 난치성 수축기 저혈압. ambrisentan 임상 시험의 12주 치료 기간 동안의 임상적 악화 사례는 표 4와 그림 5에 나와 있습니다.

치료 의도 모집단.
참고: 환자는 임상 악화의 원인이 하나 이상일 수 있습니다.
명목 p 값

암브리스엔탄을 투여받은 환자는 위약 투여 환자에 비해 임상 악화 시간이 유의하게 지연되었습니다. 고령자와 같은 하위 집단에서도 결과가 유리했습니다.

그림 5: 임상 악화 시간 (ARIES-1 및 ARIES-2)

ARIES-1 및 ARIES-2에서 사건이 없는 환자의 비율에 대한 Kaplan-Meier 추정치를 사용한 무작위 배정부터 임상 악화까지의 시간.

표시된 p 값은 특발성 또는 유전성 PAH 및 비특발성, 비유전성 PAH 환자를 계층화하여 암브리스엔탄과 위약을 비교한 로그 순위 검정입니다.

14.2 PAH의 병용 요법

무작위, 이중맹검, 활성 대조 시험(AMBITION)에서 WHO 기능 등급 II 또는 III PAH 환자 605명을 1일 1회 암브리스엔탄 + 타달라필 또는 암브리스엔탄 또는 타달라필 단독 요법으로 2:1:1의 비율로 무작위 배정했습니다. 암브리스엔탄 5mg과 타달라필 20mg으로 치료를 시작했습니다. 내약성이 있는 경우 4주 후 타달라필을 40mg으로 증량하고 8주 후 암브리스엔탄을 10mg으로 증량했습니다.

주요 평가 변수는 (a) 사망, (b) PAH 악화로 인한 입원,

(c) 6MWD 기준치에서 15% 초과 감소와 14일 이상 지속되는 WHO 기능 등급 III 또는 IV 증상의 병합 (단기 임상 악화) 또는 (d) 6MWD 감소가 14일 이상 지속되고 6개월 이상 지속되는 WHO 기능 등급 III 또는 IV 증상과 병합 (장기 임상 반응 불량)의 첫 발생 시간이었습니다.

환자는 특발성 PAH(55%), 유전성 PAH(3%) 또는 결합 조직 질환, 선천성 심장 질환, 안정적인 HIV 감염 또는 약물 또는 독소와 관련된 PAH(APAH, 43%)를 가졌습니다. 진단부터 첫 번째 연구 약물 투여까지의 중앙값 시간은 25일이었습니다. 환자의 약 32%와 68%가 각각 WHO 기능 등급 II와 III에 속했습니다. 평균 환자 연령은 55.7세였습니다(34%가 65세 이상이었습니다). 대부분의 환자는 백인(90%) 여성(76%)이었으며 45%는 북미 출신이었습니다.

주요 결과는 그림 6과 7에 나와 있습니다.

그림 6: 주요 평가 변수 사건 발생 시간 (AMBITION)

그림 7: 주요 평가 변수 사건 및 각 구성 요소의 첫 발생 (AMBITION)

첫 번째 주요 평가 변수 사건 발생 시간에 대한 단일 요법과 비교한 암브리스엔탄 + 타달라필의 치료 효과는 하위 집단 전반에 걸쳐 일관되었습니다. (그림 8).

 그림 8: 하위 집단별 주요 평가 변수 (AMBITION)

참고: 위 그림은 모두 기준 특성이며 그룹화가 아닌 경우 사전에 지정된 다양한 하위 집단의 효과를 보여줍니다. 표시된 95% 신뢰 구간은 얼마나 많은 비교가 수행되었는지 고려하지 않으며 다른 모든 요인을 조정한 후 특정 요인의 효과를 반영하지 않습니다. 그룹 간의 명백한 동질성 또는 이질성을 과도하게 해석해서는 안 됩니다.

운동 능력

AMBITION 연구의 24주차 6MWD 결과는 표 5와 그림 9에 나와 있습니다.

a 24주차 누락값은 사망 또는 입원이라는 판정된 임상적 실패 사건이 있는 환자의 경우 최악 순위 점수를 사용하여 대치되었고, 그렇지 않은 경우 마지막 관찰 값을 그대로 사용했습니다.

그림 9: AMBITION에서 6분간 보행 거리(미터)의 중앙값 변화

14.3 PAH의 장기 치료

두 개의 주요 연구와 그 개방표지 확장 연구(N = 383)에서 암브리센탄(1일 1회 2.5mg, 5mg 또는 10mg)으로 치료받은 환자의 장기 추적 관찰에서 1년, 2년 및 3년 생존율의 Kaplan-Meier 추정치는 각각 93%, 85% 및 79%였습니다. 최대 3년 동안 암브리센탄을 복용한 환자 중 대부분은 PAH에 대한 다른 치료를 받지 않았습니다. 이러한 비대조 관찰은 암브리센탄을 투여받지 않은 그룹과의 비교를 허용하지 않으며, 암브리센탄의 사망률에 대한 장기 효과를 결정하는 데 사용할 수 없습니다.

14.4 특발성 폐섬유증(IPF)에서의 유해 작용

폐고혈압(WHO 3군)이 있는 또는 없는 IPF 환자를 대상으로 한 무작위 대조 연구에서 암브리센탄(N = 329)을 위약(N = 163)과 비교했습니다. 이 연구는 효능 부족으로 34주 후 종료되었으며, 암브리센탄에서 질병 진행 또는 사망 위험이 더 큰 것으로 나타났습니다. 암브리센탄을 복용한 환자 중 사망자(8% 대 4%), 호흡기 입원 환자(13% 대 6%), FVC/DLCO 감소 환자(17% 대 12%)가 더 많았습니다 [금기 사항(4.2) 참조].