2.1 용량

• ADYNOVATE 바이알 라벨에는 실제 제8인자 활성이 국제 단위로 표시되어 있습니다. 이는 명목상 바이알 활성/함량보다 많거나 적을 수 있습니다. 1 국제 단위는 정상 인간 혈장 1 밀리리터에 포함된 제8인자 활성에 해당합니다.
• 투여량 및 치료 기간은 제8인자 결핍의 심각도, 출혈의 위치 및 범위, 환자의 임상 상태에 따라 다릅니다. 심각하거나 생명을 위협하는 출혈 에피소드의 경우 대체 요법을 주의 깊게 모니터링해야 합니다.
• 활성 할당은 단일 단계 응고 분석을 사용하여 결정됩니다. 단일 단계 응고 분석을 사용하여 임상적으로 혈장 제8인자 수치를 모니터링할 수 있습니다.
• ADYNOVATE의 용량은 ADYNOVATE 1 국제 단위/체중 kg이 혈장 제8인자 수치를 혈장 2 IU/dL 증가시킨다는 경험적 발견을 기반으로 계산합니다. 다음 공식을 사용하여 IU/dL(또는 정상의 %)로 표현된 제8인자 수치의 예상 in vivo 최고 증가량과 원하는 in vivo 제8인자 수치 최고 증가량을 달성하기 위한 용량을 추정합니다.

제8인자 증가량 추정(IU/dL 또는 정상의 %) = [총 용량(IU)/체중(kg)] × 2(IU/kg당 IU/dL)

용량(IU) = 체중(kg) × 원하는 제8인자 상승(IU/dL 또는 정상의 %) × 0.5(IU/dL당 IU/kg)

• 환자는 약동학적(예: 청소율, 반감기, in vivo 회복) 및 임상적 반응이 다릅니다. 개별 임상적 반응에 따라 ADYNOVATE의 용량과 빈도를 결정합니다.

2.2 준비 및 재구성

2.3 투여

• 투여 전에 용액과 용기가 허용하는 경우, 재구성된 ADYNOVATE 용액을 시각적으로 검사하여 이물질과 변색 여부를 확인하십시오. 최종 ADYNOVATE 용액은 투명하고 무색이어야 합니다. 이물질이나 변색이 관찰되는 경우 사용하지 마십시오.
• ADYNOVATE는 재구성 후 가능한 한 빨리 투여해야 하며, 3시간 이내에 투여해야 합니다.

5.1 과민 반응

ADYNOVATE 투여 후 아나필락시스를 포함한 과민 반응이 보고되었습니다. 아나필락시스로 진행될 수 있는 과민 반응에는 안면 부종, 흉부 압박감, 호흡 곤란, 천명, 두드러기, 가려움증, 메스꺼움 및 구토가 포함될 수 있습니다. 과민 반응이 발생하면 즉시 투여를 중단하고 적절한 치료를 시작하십시오.

5.2 중화 항체

ADYNOVATE 투여 후 VIII 인자에 대한 중화 항체(억제제)가 형성될 수 있습니다. 적절한 임상 관찰 및 실험실 검사를 통해 VIII 인자 억제제 발생 여부를 정기적으로 모니터링하십시오. 혈장 VIII 인자 수치가 예상대로 증가하지 않거나 예상 용량으로 출혈이 조절되지 않으면 VIII 인자 억제제 농도를 측정하는 검사를 수행하십시오.

5.3 실험실 검사 모니터링

• 검증된 단일 단계 응고 검사를 수행하여 혈장 VIII 인자 활성을 모니터링하여 적절한 VIII 인자 수치가 달성되고 유지되었는지 확인하십시오 [용법 및 용량 (2) 참조].
• VIII 인자 억제제 발생 여부를 모니터링하십시오. Bethesda 억제제 검사를 수행하여 VIII 인자 억제제가 있는지 확인하십시오. 예상 VIII 인자 활성 혈장 수치가 달성되지 않거나 예상 용량의 ADYNOVATE로 출혈이 조절되지 않으면 Bethesda 단위(BU)를 사용하여 억제제 수치를 결정하십시오.

6.1 임상 시험 경험

임상 시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로, 약물의 임상 시험에서 관찰된 이상 반응 발생률은 다른 약물의 임상 시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며, 실제로 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.

ADYNOVATE의 안전성은 6개의 완료된 다기관, 전향적, 공개 표지 임상 연구 및 1개의 진행 중인 임상 연구에서 ADYNOVATE를 최소한 1회 투여받은 중증 혈우병 A(VIII 인자는 정상의 1% 미만) 환자 365명(이전에 치료받은 환자(PTPs) 및 이전에 치료받지 않은 환자(PUPs))에서 평가되었습니다. 안전성 데이터베이스 내 총 주입 횟수는 74487회입니다. 표 3은 임상 연구 중에 보고된 이상 반응을 나열합니다.

216명의 대상자를 평가한 임상 시험의 연장 연구 중에 성인에서 급성 췌장염 2건이 보고되었으며, 한 건은 촉발 원인을 확인할 수 없었습니다. ADYNOVATE 투여는 계속되었고 두 건 모두 해결되었습니다.

6.2 면역원성

임상 시험 대상자는 FVIII에 대한 중화(억제) 항체를 모니터링했습니다. 이전에 치료받은 환자(PTPs)를 대상으로 한 6개의 완료된 임상 시험 중 Adynovate의 다른 투여 요법을 비교한 무작위 대조 시험에서, 이전에 치료받은 환자 1명은 Adynovate를 더 자주 투여받는 동안 일시적으로 0.6 BU의 낮은 역가 FVIII 억제제를 개발했습니다. Adynovate를 사용한 연속 연구에서 환자 1명이 일시적으로 낮은 역가(0.6BU) FVIII 억제제를 개발했습니다. 반복 검사에서 억제제의 존재가 확인되지 않았습니다. 이 두 대상자 모두 Adynovate의 투여량을 변경하지 않고 치료를 계속했습니다.

면역원성은 또한 검증된 ELISA 분석을 사용하여 VIII 인자, PEG화(PEG)-VIII 인자, PEG 및 중국 햄스터 난소(CHO) 단백질에 대한 결합 IgG 및 IgM 항체의 발달을 측정하여 평가했습니다. FVIII, PEG-FVIII 또는 PEG에 대한 지속적인 치료 발생 결합 항체는 검출되지 않았습니다. 365명의 대상자 중 총 36명의 대상자가 ADYNOVATE에 대한 첫 번째 노출 전에 VIII 인자(n=5), PEG-VIII 인자(n=31) 및/또는 PEG(n=6)에 대한 기존 항체를 보였습니다. 선별 검사에서 음성으로 판정된 24명의 대상자는 1회 또는 2회 연속 연구 방문에서 VIII 인자(n= 10), PEG-FVIII(n= 16) 및/또는 PEG(n=3)에 대한 일시적인 항체를 개발했습니다. 항체는 일시적이었으며 후속 방문에서 검출되지 않았습니다. 2명의 대상자가 연구 완료 시점 또는 데이터 마감 시점에 결합 항체에 대한 양성 결과를 보였습니다. ADYNOVATE에 대한 노출 전에 검출되었거나, 시험 중에 일시적으로 발생했거나, 연구 완료 시점 또는 데이터 마감 시점에 여전히 검출 가능했던 결합 항체는 치료 효능의 손상 또는 변경된 PK 매개변수와 상관관계가 없었습니다. 관찰된 이상 사건과 결합 항체 사이에는 인과 관계가 없었지만, 사용 가능한 데이터를 기반으로 한 명의 대상자에서 인과 관계를 배제할 수 없었습니다. 어떤 대상자도 CHO 단백질에 대한 기존 항체 또는 치료 발생 항체를 가지고 있지 않았습니다.

중증 혈우병 A를 가진 6세 미만의 이전에 치료받지 않은 환자를 대상으로 한 진행 중인 연구에서 Adynovate 치료와 관련된 FVIII 억제제 발달 사례 9건이 보고되었습니다.

VIII 인자에 반응하는 항체의 검출은 분석의 민감도 및 특이성, 샘플 취급, 샘플 수집 시기, 동반 약물 및 기저 질환을 포함한 여러 요인에 크게 의존합니다. 이러한 이유로 ADYNOVATE에 대한 항체 발생률을 다른 제품에 대한 항체 발생률과 비교하는 것은 오해의 소지가 있을 수 있습니다.

6.3 시판 후 경험

시판 후 이상 반응 보고는 자발적이며 규모가 불확실한 모집단에서 이루어지기 때문에, 이러한 반응의 빈도를 신뢰할 수 있게 추정하거나 제품 노출과의 인과 관계를 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아닙니다.

면역 체계 장애: 아나필락시스 반응

8.1 임신

8.2 수유

8.4 소아에서의 사용

일상적인 예방, 출혈 에피소드에 대한 주문형 치료 또는 수술 전후 관리의 일환으로 ADYNOVATE를 1회 이상 투여받은 1세에서 18세 미만의 이전에 치료받은 적이 있는 소아 환자 91명을 대상으로 안전성 및 유효성 연구가 수행되었습니다. 12세에서 18세 미만의 청소년 대상(n=25)은 성인 및 청소년 안전성 및 유효성 시험에 등록되었으며, 12세 미만의 대상(n=66)은 소아 시험에 등록되었습니다. 일상적인 예방 및 출혈 에피소드 치료에서 ADYNOVATE의 안전성 및 유효성은 소아와 성인에서 유사했습니다. [임상 연구(14) 참조]

소아(<12세)를 대상으로 한 약동학 연구에서 성인에 비해 제8인자의 청소율이 더 높고, 반감기가 더 짧으며, 증가된 회복률이 더 낮은 것으로 나타났습니다. 청소율(체중 kg당 기준)이 소아(<12세)에서 더 높은 것으로 나타났으므로, 이러한 집단에서는 체중 kg당 용량 조절이나 더 빈번한 투여가 필요할 수 있습니다. [임상 약리학(12.3) 참조]

8.5 노인에서의 사용

ADYNOVATE의 임상 연구에는 65세 이상의 대상이 포함되지 않았습니다.

12.1 작용 기전

ADYNOVATE는 재조합 항혈우인자(ADVATE)의 PEG화 형태로, [참조 설명 (11)], 선천성 혈우병 A 환자에서 효과적인 지혈에 필요한 결손된 응고 인자 VIII을 일시적으로 대체합니다. ADYNOVATE는 모 분자인 ADVATE의 PEG화를 통해 연장된 말단 반감기를 나타내며, 이는 생리적 인자 VIII 제거 수용체(LRP1)에 대한 결합을 감소시킵니다.

12.2 약력학

혈우병 A는 기능적 응고 인자 VIII의 결핍을 특징으로 하는 질환으로, 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT)으로 측정한 환자 혈장 응고 시간이 연장됩니다. ADYNOVATE로 치료하면 효과적인 투여 기간 동안 aPTT가 정상화됩니다. ADYNOVATE의 투여는 혈장 내 인자 VIII 수치를 증가시키고 혈우병 A 환자의 응고 결손을 일시적으로 교정할 수 있습니다.

12.3 약동학

ADYNOVATE의 약동학(PK)은 다기관, 전향적, 공개 표지 임상 시험에서 평가되었으며, ADYNOVATE로 예방적 치료를 시작하기 전 26명의 피험자와 ADYNOVATE로 6개월 치료 후 22명의 피험자에서 ADVATE와 비교되었습니다. 두 제품 모두에 대해 45 IU/kg의 단일 용량이 사용되었습니다. 표 4에 표시된 PK 매개변수는 단일 단계 응고 분석으로 측정한 혈장 응고 인자 VIII 활성을 기반으로 하며 연령 그룹별로 제시됩니다.

증가된 회복은 두 제품 모두에서 비슷했습니다. ADYNOVATE로 6개월 예방적 치료 후 결정된 PK 매개변수는 초기 매개변수 추정치와 일치했습니다.

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 저해

ADYNOVATE의 발암 가능성을 평가하기 위한 동물 장기 연구 또는 ADYNOVATE의 유전 독성 또는 생식 능력에 미치는 영향을 결정하기 위한 연구는 수행되지 않았습니다.

최초 안전성 및 유효성 임상시험

ADYNOVATE의 안전성, 유효성 및 PK는 다기관, 공개 라벨, 전향적, 비무작위, 두 군 임상시험에서 평가되었으며, 이 시험에서는 주 2회 예방적 치료 요법의 유효성을 주문형 치료와 비교하고 출혈 에피소드 치료에서 지혈 유효성을 확인했습니다. 중증 A형 혈우병이 있는 남성 PTP 137명(12~65세)이 ADYNOVATE를 1회 이상 주입받았습니다. 137명의 대상자 중 25명은 청소년(12~18세 미만)이었습니다.

대상자는 6개월 동안 40~50IU/kg 용량의 ADYNOVATE를 주 2회 예방적으로 투여받거나(n = 120), 10~60IU/kg 용량의 ADYNOVATE를 주문형으로 투여받았습니다(n = 17). 1회 예방 주입당 평균(SD) 용량은 44.4(3.9)IU/kg였으며, 투여 간격 중앙값은 3.6일이었습니다. 등록 전에 예방적으로 치료받은 적이 있는 98명 중 91명(93%)의 대상자가 임상시험 중 일상적인 예방 치료를 받는 동안 투여 빈도가 감소했으며, 중앙값은 33.7%(약 1일 더 투여 간격이 길어짐) 감소했습니다. 120명 중 118명(98%)의 예방 대상자가 용량 조정 없이 처음 권장 용법을 유지했으며, 2명의 대상자는 표적 관절의 출혈로 인해 예방 치료 중 용량을 60IU/kg으로 늘렸습니다.

주문형 치료 및 출혈 에피소드 관리

프로토콜별 특정 투여 요구 사항에 따라 투여된 프로토콜 집단에서 총 518건의 출혈 에피소드가 ADYNOVATE로 치료되었습니다. 이 중 361건의 출혈 에피소드(대상자 수 = 17명)는 주문형 군에서 발생했으며, 157건(대상자 수 = 61명)은 예방적 치료군에서 발생했습니다. 프로토콜 집단에서 모든 출혈 에피소드를 치료하기 위한 1회 주입당 용량 중앙값은 29(Q1: 20.0, Q3: 39.2)IU/kg이었습니다. 프로토콜 집단에서 경도, 중등도 또는 중증/주요 출혈 에피소드를 치료하기 위한 1회 주입당 용량 중앙값은 각각 25.5(Q1: 16.9, Q3: 37.6)IU/kg, 30.9(Q1: 23.0, Q3: 43.1)IU/kg 또는 36.4(Q1: 29.0, Q3: 44.5)IU/kg이었습니다.

ADYNOVATE를 사용한 일상적인 예방적 치료 또는 주문형 치료에 배정되었고 제품을 1회 이상 투여받은 대상자의 안전성 분석 세트와 동일한 치료받은 집단에서 총 591건의 출혈 에피소드가 ADYNOVATE로 치료되었습니다. 이 중 361건의 출혈 에피소드(대상자 수 = 17명)는 주문형 군에서 발생했으며, 230건의 출혈 에피소드(대상자 수 = 75명)는 일상적인 예방적 치료군에서 발생했습니다. 출혈 에피소드 관리의 유효성은 표 5에 요약되어 있습니다.

정기적 예방요법

총 120명의 대상(치료받은 모집단)이 예방요법군에서 주 2회 요법을 받았으며, 추가로 17명의 대상이 필요 시 치료군에서 일시적으로 치료를 받았습니다. 치료받은 모집단에서 연간 출혈률(ABR)의 중앙값[평균]은 필요 시 치료군에서 41.5[40.8]였으며, 주 2회 예방요법을 받는 동안에는 1.9[4.7]였습니다(표 6). 프로토콜을 따른 모집단에서 연간 출혈률(ABR)의 중앙값[평균]은 필요 시 치료군에서 41.5[40.8]였으며, 주 2회 예방요법을 받는 동안에는 1.9[3.7]였습니다. 음 이항 모델을 사용하여 ABR을 추정한 결과, 예방요법군의 대상이 필요 시 치료군에 비해 ABR이 유의하게 감소했습니다(p <0.0001).

치료받은 모집단에서 정기적 예방요법을 받은 12~18세 미만 청소년 대상 23명의 ABR 중앙값[평균]은 2.1[5.2]였으며, 18세 이상 대상 97명의 ABR 중앙값[평균]은 1.9[4.6]였습니다. 나이, 표적 관절의 유무, 시험 전 치료 요법을 포함하여 조사된 기준 하위 그룹과 관계없이 치료군 간에 ABR 감소가 관찰되었습니다. 예방요법 중 출혈 에피소드의 대부분(95%)은 경증/중등도였습니다. 예방요법군에서 120명 중 45명(38%)은 출혈 에피소드를 경험하지 않았고, 120명 중 68명(57%)은 관절 출혈 에피소드를 경험하지 않았습니다. 요법을 준수한 대상(프로토콜을 따른 모집단) 중 101명 중 40명(40%)은 출혈 에피소드를 경험하지 않았습니다. 필요 시 치료군의 모든 대상은 관절 출혈 에피소드를 포함하여 출혈 에피소드를 경험했습니다.

소아 대상(<12세)의 정기적 예방요법 임상시험

별도의 소아 임상시험에서 중증 A형 혈우병을 앓고 있는 소아 PTP 73명을 대상으로 ADYNOVATE의 안전성 및 유효성을 평가했으며, 이 중 66명(<6세 32명, 6~<12세 34명)에게 투여했습니다. 예방요법은 주 2회 ADYNOVATE 40~60IU/kg였으며, 평균(SD) 용량은 51.1IU/kg(5.5)였습니다. 치료받은 모집단 66명의 전체 ABR 중앙값[평균]은 2.0[3.61]이었고, 자발적 출혈 에피소드 및 관절 출혈 에피소드의 ABR 중앙값[평균]은 모두 0[각각 1.18 및 1.12]이었습니다. 예방적으로 치료받은 66명 중 25명(38%)은 출혈 에피소드를 경험하지 않았고, 44명(67%)은 자발적 출혈 에피소드를 경험하지 않았으며, 48명(73%)은 관절 출혈 에피소드를 경험하지 않았습니다.

소아 임상시험 중 관찰된 70건의 출혈 에피소드 중 82.9%는 1회 주입으로 조절되었고, 91.4%는 1~2회 주입으로 조절되었습니다. 70건의 출혈 에피소드 중 63건(90%)에서 출혈 조절이 우수 또는 양호로 평가되었습니다. 소아 임상시험에서 우수 또는 양호의 정의는 이전에 수행된 청소년 및 성인 대상 예방요법 임상시험과 비교하여 변경되지 않았습니다.

성인 및 소아 환자를 대상으로 한 연장 연구에서 이전에 치료받은 중증 A형 혈우병 환자 216명을 대상으로 예방 치료 요법의 안전성 및 유효성을 평가했습니다. 대다수가 성인 및 청소년 연구 또는 소아 연구를 완료했습니다. 이 연장 연구에서도 유사한 유효성이 나타났습니다.

수술 전후 관리 임상시험

21명의 대상에게 정형외과 수술 14건, 비정형외과 수술 7건으로 구성된 주요 수술 21건과 추가 소수술 5건을 시행했습니다. 수술 전 부하 용량은 36IU/kg~99IU/kg(중앙값: 60IU/kg)이었고, 수술 후 총 용량은 23IU/kg~769IU/kg(중앙값: 183IU/kg)이었습니다. 주요 정형외과 수술의 경우 총 용량(수술 전 PK 및 부하 용량부터 퇴원 후 추적 관찰까지의 모든 투여 포함)의 중앙값은 629IU/kg(범위: 464~1,457IU/kg)이었고, 주요 비정형외과 수술의 경우 489IU/kg(범위: 296~738IU/kg)이었습니다.

전반적인 지혈 효과는 평가 가능한 24건(주요 수술 21건, 소수술 3건) 모두에서 우수(혈액 손실이 혈우병이 없는 환자에게서 시행된 동일한 유형의 수술에서 예상되는 수준 이하)로 평가되었습니다.

공급 방법

BAXJECT III 시스템의 ADYNOVATE는 2mL 또는 5mL의 주사용 무균수, Terumo Microbore 주입 세트 1개(2mL만 해당), 처방 의사 정보지 1부 및 환자 정보지 1부와 함께 포장됩니다. 천연 고무 라텍스로 만들어지지 않은 구성 요소.

ADYNOVATE는 다음과 같은 명목상의 제품 강도를 포함하는 단회용 바이알로 제공됩니다.

각 ADYNOVATE 카톤 및 포장의 라벨에 IU 단위의 실제 VIII 인자 활성이 명시되어 있습니다.

보관 및 취급

• ADYNOVATE를 분말 형태로 2°C~8°C(36°F~46°F)에서 보관하십시오.
• 냉동하지 마십시오.
• ADYNOVATE는 최대 3개월 동안 30°C(86°F)를 초과하지 않는 실온에서 보관할 수 있으며, 유효 기간을 초과해서는 안 됩니다. 실온에서 보관하는 경우 ADYNOVATE를 냉장 보관에서 꺼낸 날짜를 카톤에 적으십시오.
• 실온 보관 후에는 제품을 냉장고에 다시 넣지 마십시오.
• 카톤 또는 포장에 인쇄된 유효 기간이 지난 후에는 사용하지 마십시오.
• ADYNOVATE를 원래 상자에 보관하고 강한 빛에 노출되지 않도록 보호하십시오.