의약품 제조업체: Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc (Updated: 2024-07-25)
처방 정보의 주요 내용
XALKORI® (크리조티닙) 캡슐, 경구 투여
XALKORI® (크리조티닙) 구강용 과립
미국 최초 승인: 2011
최근 주요 변경 사항
|
투여 및 관리 (2) |
2023년 9월 |
처방 정보 요약
XALKORI는 키나아제 억제제로 다음과 같은 치료에 사용됩니다.
- •
- FDA 승인 검사에서 암세포가 ALK 또는 ROS1 양성으로 확인된 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 성인 환자. (1.1, 2.1)
- •
- ALK 양성인 재발 또는 불응성 전신성 거대 B 세포 림프종(ALCL)을 가진 1세 이상의 소아 환자 및 젊은 성인. (1.2, 2.3)
- o
- 사용 제한: XALKORI의 안전성 및 유효성은 재발 또는 불응성 전신성 ALK 양성 ALCL을 가진 노인에서 확립되지 않았습니다.
- •
- ALK 양성인 절제 불가능, 재발 또는 불응성 염증성 근섬유모세포종(IMT)을 가진 1세 이상의 성인 및 소아 환자. (1.3, 2.3)
투여량 및 투여 방법
금기 사항
없음. (4)
경고 및 주의 사항
- •
- 간 독성: 치명적인 간 독성이 발생했습니다. 정기적인 간 기능 검사를 통해 모니터링하십시오. XALKORI를 일시적으로 중단하거나, 용량을 줄이거나, 영구적으로 중단하십시오. (2.2, 2.6, 5.1)
- •
- 간질성 폐 질환(ILD)/폐렴: ILD/폐렴이 있는 환자에게는 XALKORI를 영구적으로 중단하십시오. (2.6, 5.2)
- •
- QT 간격 연장: QTc 연장의 병력이 있거나 소인이 있는 환자 또는 QT 연장을 유발하는 약물을 복용하는 환자의 경우 심전도 및 전해질을 모니터링하십시오. XALKORI를 일시적으로 중단하거나, 용량을 줄이거나, 영구적으로 중단하십시오. (2.6, 5.3)
- •
- 서맥: XALKORI는 서맥을 유발할 수 있습니다. 심박수와 혈압을 정기적으로 모니터링하십시오. XALKORI를 일시적으로 중단하거나, 용량을 줄이거나, 영구적으로 중단하십시오. (2.6, 5.4)
- •
- 심각한 시력 상실: XALKORI는 심각한 시력 상실을 포함한 시력 변화를 유발할 수 있습니다. 치료 전반에 걸쳐 안구 독성을 모니터링하고 평가하십시오. 심각한 시력 상실이 있는 환자에게는 XALKORI를 중단하십시오. (2.2, 2.6, 5.5)
- •
- ALCL을 가진 소아 및 젊은 성인 환자 또는 IMT를 가진 소아 환자의 위장 독성: XALKORI는 심각한 메스꺼움, 구토, 설사 및 구내염을 유발할 수 있습니다. 표준 구토 방지제 및 설사 방지제를 제공하십시오. XALKORI를 일시적으로 중단하거나, 용량을 줄이거나, 영구적으로 중단하십시오. (2.6, 5.6)
- •
- 태아 독성: 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 임신 가능성이 있는 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험과 효과적인 피임법 사용을 알려주십시오. (5.7, 8.1, 8.3)
부작용
NSCLC 성인 환자에서 가장 흔한 부작용(≥25%)은 시력 장애, 메스꺼움, 설사, 구토, 부종, 변비, AST/ALT 상승, 피로, 식욕 감소, 상기도 감염, 현기증 및 신경병증입니다. (6.1)
ALCL 환자에서 가장 흔한 부작용(≥35%)은 설사, 구토, 메스꺼움, 시력 장애, 두통, 근골격계 통증, 구내염, 피로, 식욕 감소, 발열, 복통, 기침 및 가려움증입니다. 3~4등급 실험실 이상(≥15%)은 호중구 감소증, 림프구 감소증 및 혈소판 감소증입니다. (6.1)
IMT 성인 환자에서 가장 흔한 부작용(≥35%)은 시력 장애, 메스꺼움 및 부종입니다. (6.1)
IMT 소아 환자에서 가장 흔한 부작용(≥35%)은 구토, 메스꺼움, 설사, 복통, 발진, 시력 장애, 상기도 감염, 기침, 발열, 근골격계 통증, 피로, 부종, 변비 및 두통입니다. (6.1)
의심되는 부작용을 보고하려면 Pfizer Inc.에 1-800-438-1985 또는 FDA에 1-800-FDA-1088로 전화하거나 www.fda.gov/medwatch를 방문하십시오.
DRUG INTERACTIONS
환자 상담 정보 및 약물 안내서를 보려면 17을 참조하십시오.
개정됨: 9/2023
목차
전문 정보: 목차*
1 적응증 및 사용법
1.1 ALK 양성 또는 ROS1 양성 전이성 비소세포폐암
1.2 재발 또는 불응성 전신 ALK 양성 거대 B 세포 림프종
1.3 절제 불가능, 재발 또는 불응성 ALK 양성 염증성 근섬유아세포 종양
2 용법 및 용량
2.1 환자 선택
2.2 XALKORI 치료 중 권장 검사
2.3 권장 용량
2.4 투여
2.5 ALCL 환자 또는 IMT 환자의 소아 및 청소년 환자에 대한 동반 치료
2.6 유해 반응에 대한 용량 조절
2.7 중등도 및 중증 간 기능 장애에 대한 용량 조절
2.8 중증 신장 기능 장애에 대한 용량 조절
2.9 강력한 CYP3A 억제제와의 병용 사용에 대한 용량 조절
3 제형 및 강도
4 금기 사항
5 경고 및 주의 사항
5.1 간 독성
5.2 간질성 폐 질환/폐렴
5.3 QT 간격 연장
5.4 서맥
5.5 심각한 시력 상실
5.6 ALCL 환자 또는 IMT 환자의 소아 및 청소년 환자에서의 위장 독성
5.7 태아 독성
6 유해 반응
6.1 임상 시험 경험
6.2 시판 후 경험
7 약물 상호 작용
7.1 다른 약물의 XALKORI에 대한 영향
7.2 XALKORI의 다른 약물에 대한 영향
7.3 QT 간격을 연장하는 약물
7.4 서맥을 유발하는 약물
8 특정 집단에서의 사용
8.1 임신
8.2 수유
8.3 생식 능력이 있는 여성 및 남성
8.4 소아 사용
8.5 노인 사용
8.6 간 기능 장애
8.7 신장 기능 장애
11 설명
12 약리학
12.1 작용 기전
12.2 약력학
12.3 약동학
13 비임상 독성학
13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식 능력 저해
14 임상 연구
14.1 ALK 양성 또는 ROS1 양성 전이성 비소세포폐암
14.2 재발 또는 불응성 전신 ALK 양성 거대 B 세포 림프종
14.3 절제 불가능, 재발 또는 불응성 ALK 양성 염증성 근섬유아세포 종양
16 포장 단위/보관 및 취급
17 환자 상담 정보
- *
- 전문 정보에서 생략된 섹션 또는 하위 섹션은 나열되지 않습니다.
1 적응증 및 용법
1.1 ALK 또는 ROS1 양성 전이성 비소세포폐암
XALKORI는 FDA 승인 시험으로 ALK 또는 ROS1 양성으로 확인된 종양을 가진 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 성인 환자의 치료에 사용됩니다 [투여 및 관리 (2.1) 참조].
1.2 재발 또는 불응성 전신 ALK 양성 거대세포 림프종
XALKORI는 ALK 양성인 재발 또는 불응성 전신 거대세포 림프종(ALCL)이 있는 1세 이상의 소아 환자 및 청소년의 치료에 사용됩니다.
1.3 절제 불가능, 재발 또는 불응성 ALK 양성 염증성 근섬유육종
XALKORI는 ALK 양성인 절제 불가능, 재발 또는 불응성 염증성 근섬유육종(IMT)이 있는 1세 이상의 성인 및 소아 환자의 치료에 사용됩니다.
2 투여 및 관리
2.1 환자 선택
종양 검체에서 ALK 또는 ROS1 양성 여부에 따라 전이성 비소세포 폐암 치료를 위해 XALKORI로 치료받을 환자를 선택하십시오. [임상 연구(14.1, 14.2, 14.3) 참조].
FDA 승인을 받은 NSCLC에서의 ALK 및 ROS1 재배열 검출 검사에 대한 정보는 http://www.fda.gov/companiondiagnostics에서 확인할 수 있습니다.
2.2 XALKORI 치료 중 권장 검사
- •
- 치료 첫 2개월 동안 2주마다, 그 후에는 한 달에 한 번, 그리고 임상적으로 필요한 경우, 간 트랜스아미나제 증가가 나타나는 환자의 경우 간 트랜스아미나제, 알칼리성 인산분해효소 또는 총 빌리루빈에 대한 보다 빈번한 반복 검사와 함께 알라닌 아미노전이효소(ALT), 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및 총 빌리루빈을 포함한 간 기능 검사를 모니터링합니다. [경고 및 주의사항(5.1) 참조].
- •
- 치료 첫 달 동안 매주 전체 혈구 수를 모니터링하고, 그 후에는 최소한 매달 모니터링하고, 3등급 또는 4등급 이상 반응, 열 또는 감염이 발생하는 경우 더 자주 모니터링합니다. [이상 반응(6.1) 참조].
- •
- ALCL 소아 및 청소년 환자 또는 IMT 소아 환자의 경우, XALKORI 시작 후 1개월 이내에 망막 검사를 포함한 기준 안과 검사 및 추적 관찰 검사를 받고 이후 3개월마다 받습니다. [경고 및 주의사항(5.5) 참조].
2.3 권장 용량
XALKORI의 권장 용량은 표 1에 나와 있습니다.
|
적응증 |
XALKORI의 권장 용량 |
|
ALK 또는 ROS1 양성 전이성 NSCLC |
성인: |
|
재발성 또는 불응성, 전신성 ALK 양성 ALCL |
소아 환자 및 청소년: |
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절제 불가능, 재발성 또는 불응성 ALK 양성 IMT |
성인: |
|
소아 환자: |
|
ALK 또는 ROS1 양성 전이성 비소세포폐암 성인 환자에 대한 권장 복용량
- •
- ALK 또는 ROS1 양성 전이성 비소세포폐암 성인 환자에 대한 권장 복용량은 질병 진행이나 허용 불가능한 독성이 발생할 때까지 음식물 섭취와 관계없이 1일 2회 XALKORI 캡슐 250mg을 경구 복용하는 것입니다.
- •
- 캡슐을 삼킬 수 없는 성인의 경우 권장되는 XALKORI 펠렛 복용량은 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 음식물 섭취 여부와 관계없이 1일 2회 250mg(2 x 50mg + 1 x 150mg)입니다.
ALK 양성 ALCL 소아 및 청소년 환자에 대한 권장 복용량
- •
- 재발성 또는 불응성의 전신성 ALK 양성 ALCL을 앓고 있는 만 1세 이상 소아 환자 및 청소년 환자에 대한 권장 복용량은 체표면적(BSA)을 기준으로 하며 표 2에 나와 있습니다.
- •
- 질병 진행이나 허용 불가능한 독성이 발생할 때까지 음식물 섭취와 관계없이 1일 2회 XALKORI 캡슐 또는 펠렛을 경구 복용하십시오.
표 2는 XALKORI 캡슐 또는 펠렛에 대한 체표면적(BSA) 기반 복용량을 보여줍니다.
|
|||
|
체표면적(BSA) |
280mg/m2을 달성하기 위한 권장 XALKORI 복용량 1일 2회 |
투여할 XALKORI 펠렛의 복용량 강도 조합* |
투여할 XALKORI 캡슐의 복용량 강도 조합 |
|
0.38~0.46m2 |
1일 2회 120mg |
20mg 1개 + 50mg 2개 |
— |
|
0.47~0.51m2 |
1일 2회 140mg |
20mg 2개 + 50mg 2개 |
— |
|
0.52~0.61m2 |
1일 2회 150mg |
150mg 1개 |
— |
|
0.62~0.80m2 |
1일 2회 200mg |
50mg 1개 + 150mg 1개 |
— |
|
0.81~0.97m2 |
1일 2회 250mg |
50mg 2개 + 150mg 1개 |
— |
|
0.98 to 1.16 m2 |
하루에 두 번 300mg |
2 x 150 mg |
— |
|
1.17 to 1.33 m2 |
하루에 두 번 350mg |
1 x 50 mg + 2 x 150 mg |
— |
|
1.34 to 1.51 m2 |
하루에 두 번 400mg |
2 x 50 mg + 2 x 150 mg |
2 x 200 mg |
|
1.52 to 1.69 m2 |
하루에 두 번 450mg |
3 x 150 mg |
1 x 200 mg + 1 x 250 mg |
|
1.7 m2 이상 |
하루에 두 번 500mg |
1 x 50 mg + 3 x 150 mg |
2 x 250 mg |
ALK 양성 IMT 소아 및 성인 환자에 권장되는 용량
- •
- 절제 불가능, 재발성 또는 불응성 ALK 양성 IMT 성인 환자에 권장되는 용량은 표 1에 나와 있습니다.
- •
- 절제 불가능, 재발성 또는 불응성 ALK 양성 IMT를 가진 1세 이상 소아 환자에 권장되는 용량은 BSA를 기준으로 하며 표 3에 나와 있습니다.
- •
- 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 XALKORI 캡슐 또는 펠릿을 식사와 함께 또는 식사 없이 1일 2회 경구 투여합니다.
표 3은 XALKORI 캡슐 또는 펠릿에 대한 BSA 기반 용량을 제공합니다.
|
|||
|
체표면적(BSA) |
280mg/m2을 달성하기 위한 권장 XALKORI 용량 1일 2회 |
투여할 XALKORI 펠릿의 용량 강도 조합* |
투여할 XALKORI 캡슐의 용량 강도 조합 |
|
0.38~0.46m2 |
120mg 1일 2회 |
20mg 1개 + 50mg 2개 |
— |
|
0.47~0.51m2 |
140mg 1일 2회 |
20mg 2개 + 50mg 2개 |
— |
|
0.52~0.61m2 |
150mg 1일 2회 |
150mg 1개 |
— |
|
0.62~0.80m2 |
200mg 1일 2회 |
50mg 1개 + 150mg 1개 |
— |
|
0.81~0.97m2 |
250mg 1일 2회 |
50mg 2개 + 150mg 1개 |
— |
|
0.98~1.16m2 |
300mg 1일 2회 |
150mg 2개 |
— |
|
1.17 ~ 1.33 m2 |
350mg 1일 2회 |
1 x 50 mg + 2 x 150 mg |
— |
|
1.34 ~ 1.51 m2 |
400mg 1일 2회 |
2 x 50 mg + 2 x 150 mg |
2 x 200 mg |
|
1.52 ~ 1.69 m2 |
450mg 1일 2회 |
3 x 150 mg |
1 x 200 mg + 1 x 250 mg |
|
1.7 m2 이상 |
500mg 1일 2회 |
1 x 50 mg + 3 x 150 mg |
2 x 250 mg |
2.4 투여
- •
- XALKORI 캡슐 또는 펠릿을 음식과 함께 또는 음식 없이 1일 2회 경구 투여합니다.
- •
- XALKORI 캡슐 또는 펠릿을 한 차례 복용하지 않은 경우, 다음 복용 시간까지 6시간 이내가 아니라면 잊은 용량을 복용하십시오.
- •
- XALKORI 캡슐 또는 펠릿을 복용한 후 구토가 발생하면 추가 용량을 복용하지 마십시오. 다음 용량은 정기적인 예정 시간에 복용하십시오.
XALKORI 캡슐
- •
- XALKORI 캡슐을 음식과 함께 또는 음식 없이 1일 2회 그대로 삼키십시오.
- •
- XALKORI 캡슐을 씹거나, 부수거나, 나누지 마십시오.
XALKORI 펠릿
- •
- XALKORI 펠릿은 껍질에 싸여 제공됩니다.
- •
- XALKORI 펠릿을 씹거나 부수지 마십시오.
- •
- 껍질에 싸인 XALKORI 펠릿을 삼키지 마십시오.
- •
- XALKORI 펠릿은 다음 2가지 방법으로 투여할 수 있습니다.
- 1.
- XALKORI 펠릿이 들어 있는 껍질을 열고 내용물을 환자의 입에 직접 비웁니다.
- 2.
- XALKORI 펠릿이 들어 있는 껍질을 열고 내용물을 환자가 제공한 경구 투여 보조 기구(예: 숟가락, 약 컵)에 비웁니다. 투여 보조 기구를 통해 XALKORI 펠릿을 환자의 입에 직접 투여합니다.
- •
- 투여 직후, 모든 약물을 삼켰는지 확인하기 위해 충분한 양의 물을 제공하십시오.
2.5 ALCL 소아 및 청소년 환자 또는 IMT 소아 환자에 대한 병용 치료
메스꺼움 및 구토를 예방하기 위해 XALKORI 치료 전후로 항구토제를 사용하는 것이 좋습니다. 위장관 독성에 대해서는 표준 항구토제 및 지사제를 제공하십시오.
탈수 위험이 있는 환자의 경우 정맥 주사 또는 경구 수분 공급을 고려하고 임상적으로 필요에 따라 전해질을 보충하십시오. [경고 및 주의사항 (5.6) 참조].
2.6 이상반응에 대한 용량 조절
NSCLC 또는 IMT 성인 환자의 이상반응에 대한 권장 용량 조절은 표 4에 나와 있습니다.
|
용량 감량 |
용량 및 일정 |
|
1차 용량 감량 |
200mg 1일 2회 |
|
2차 용량 감량 |
250mg 1일 1회 |
|
250mg 1일 1회 용량을 견딜 수 없는 경우 XALKORI 캡슐 또는 펠릿을 영구적으로 중단하십시오. |
|
ALCL 또는 IMT 소아 환자 및 ALCL 청소년 환자에 대한 권장 용량 조정은 체표면적을 기준으로 하며 표 5에 나와 있습니다.
|
||||
|
체표면적 (BSA) |
첫 번째 용량 감량 |
두 번째 용량 감량* |
||
|
용량 |
권장 용량 감량을 달성하기 위한 제형 및 함량 |
용량 |
권장 용량 감량을 달성하기 위한 제형 및 함량 |
|
|
0.38 ~ 0.46m2 |
90mg 1일 2회 |
펠릿: 20mg 2개 + 50mg 1개 |
70mg 1일 2회 |
펠릿: 20mg 1개 + 50mg 1개 |
|
0.47 ~ 0.51m2 |
100mg 1일 2회 |
펠릿: 50mg 2개 |
80mg 1일 2회 |
펠릿: 20mg 4개 |
|
0.52 ~ 0.61m2 |
120mg 1일 2회 |
펠릿: 20mg 1개 + 50mg 2개 |
90mg 1일 2회 |
펠릿: 20mg 2개 + 50mg 1개 |
|
0.62 to 0.80 m2 |
150 mg 하루 두 번 |
펠릿: 1 x 150 mg |
120 mg 하루 두 번 |
펠릿: 1 x 20 mg + 2 x 50 mg |
|
0.81 to 0.97 m2 |
200 mg 하루 두 번 |
펠릿: 1 x 50 mg + 1 x 150 mg |
150 mg 하루 두 번 |
펠릿: 1 x 150 mg |
|
0.98 to 1.16 m2 |
220 mg 하루 두 번 |
펠릿: 1 x 20 mg + 1 x 50 mg + 1 x 150 mg |
170 mg 하루 두 번 |
펠릿: 1 x 20 mg + 1 x 150 mg |
|
1.17 to 1.33 m2 |
250 mg 하루 두 번 |
펠릿: 2 x 50 mg + 1 x 150 mg |
200 mg 하루 두 번 |
펠릿: 1 x 50 mg + 1 x 150 mg |
|
1.34 to 1.69 m2 |
250 mg 하루 두 번 |
펠릿: 2 x 50 mg + 1 x 150 mg 또는 캡슐: 1 x 250 mg |
200 mg 하루 두 번 |
펠릿: 1 x 50 mg + 1 x 150 mg 또는 캡슐: 1 x 200 mg |
|
1.7 m2 이상 |
400 mg 1일 2회 |
펠릿: 2 x 50 mg + 2 x 150 mg 또는 캡슐: 2 x 200 mg |
250 mg 1일 2회 |
펠릿: 2 x 50 mg + 1 x 150 mg 또는 캡슐: 1 x 250 mg |
NSCLC 또는 IMT 성인 환자의 혈액학적 이상반응에 대한 권장 용량 조정
NSCLC 또는 IMT 성인 환자의 혈액학적 이상반응에 대한 권장 용량 조정은 표 6에 나와 있습니다.
|
이상반응의 심각도† |
XALKORI 용량 조정 |
|
3등급 |
2등급 이하로 회복될 때까지 투여 보류 후 동일 용량으로 재개. |
|
4등급 |
2등급 이하로 회복될 때까지 투여 보류 후 다음 저용량으로 재개. |
치료 첫 달 동안 매주 차등을 포함한 전체 혈구 수를 모니터링하고 그 이후에는 최소한 매월 모니터링하고, 3등급 또는 4등급 이상반응, 열 또는 감염이 발생하는 경우 더 자주 모니터링합니다.
ALCL 소아 및 청소년 환자 또는 IMT 소아 환자에서 혈액학적 이상반응에 대한 권장 복용량 조정
ALCL 소아 및 청소년 환자 또는 IMT 소아 환자에서 혈액학적 이상반응에 대한 권장 복용량 조정은 표 7에 나와 있습니다.
|
|
|
이상반응의 심각도 |
XALKORI 복용량 조정 |
|
절대 호중구 수(ANC) |
|
|
0.5 x 109/L 미만 |
첫 번째 발생: ANC가 1.0 x 109/L 이상으로 회복될 때까지 투여 보류하고, 그런 다음 다음으로 낮은 용량으로 재개합니다. 두 번째 발생:
|
|
혈소판 수 |
|
|
25~50 x 109/L이며 동시 출혈 발생 |
혈소판 수가 50 x 109/L 이상으로 회복되고 출혈이 해결될 때까지 투여 보류하고, 그런 다음 동일한 용량으로 재개합니다. |
|
25 x 109/L 미만 |
혈소판 수가 50 x 109/L 이상으로 회복될 때까지 투여 보류하고, 그런 다음 다음으로 낮은 용량으로 재개합니다. 재발 시 영구적으로 중단합니다. |
|
빈혈 |
|
|
헤모글로빈 8g/dL 미만 |
헤모글로빈이 8g/dL 이상으로 회복될 때까지 투여 보류하고, 그런 다음 동일한 용량으로 재개합니다. |
|
생명을 위협하는 빈혈, 긴급 중재 필요. |
헤모글로빈이 8g/dL 이상으로 회복될 때까지 투여 보류하고, 그런 다음 다음으로 낮은 용량으로 재개합니다. 재발 시 영구적으로 중단합니다. |
비혈액학적 이상반응에 대한 권장 용량 조정
비혈액학적 이상반응에 대한 권장 용량 조정은 표 8에 나와 있습니다.
|
이상반응의 중증도* |
XALKORI 용량 조정 |
|
간독성 [경고 및 주의사항 (5.1) 참조] |
|
|
총 빌리루빈이 정상 상한치(ULN)의 1.5배 이하인 경우 알라닌 아미노전이효소(ALT) 또는 아스파르테이트 아미노전이효소(AST)가 ULN의 5배 초과 |
기준치까지 또는 ULN의 3배 이하로 회복될 때까지 투여를 보류한 다음, 다음으로 낮은 용량으로 재개합니다. |
|
총 빌리루빈이 ULN의 1.5배를 초과하는 경우 ALT 또는 AST가 ULN의 3배 초과(담즙정체 또는 용혈이 없는 경우) |
영구적으로 투여를 중단합니다. |
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간질성 폐질환(폐렴) [경고 및 주의사항 (5.2) 참조] |
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모든 등급의 약물 관련 간질성 폐질환/폐렴 |
영구적으로 투여를 중단합니다. |
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QT 간격 연장 [경고 및 주의사항 (5.3) 참조] |
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2회 이상의 개별 심전도(ECG)에서 심박수에 대한 скорректированная величина QT (QTc)가 500ms를 초과하는 경우 |
기준치까지 또는 QTc가 481ms 미만으로 회복될 때까지 투여를 보류한 다음, 다음으로 낮은 용량으로 재개합니다. |
|
QTc가 500ms를 초과하거나 기준치에서 60ms 이상 변화한 경우, 심실성 빈맥 또는 다형성 심실 빈맥 또는 심각한 부정맥의 징후/증상이 나타나는 경우 |
영구적으로 투여를 중단합니다. |
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서맥 [경고 및 주의사항 (5.4) 참조] |
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서맥†(증상이 있고, 중증이거나 의학적으로 유의미하며, 의학적 중재가 필요할 수 있음) |
환자의 연령(연령별 표준치의 2.5번째 백분위수 기준)에 따라 다음과 같이 안정 시 심박수로 회복될 때까지 투여를 보류합니다.
서맥을 유발하는 것으로 알려진 병용 약물과 항고혈압제를 평가합니다. 기여하는 병용 약물이 확인되어 투여를 중단하거나 용량을 조정한 경우, 무증상 서맥 또는 위에 명시된 연령별 심박수로 회복되면 이전 용량으로 재개합니다. 기여하는 병용 약물이 확인되지 않았거나 기여하는 병용 약물의 투여를 중단하거나 용량을 조정하지 않은 경우, 무증상 서맥 또는 위에 명시된 연령별 심박수로 회복되면 감량된 용량으로 재개합니다. |
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서맥†(생명을 위협하는 결과, 긴급한 중재 필요) |
기여하는 병용 약물이 확인되지 않으면 영구적으로 투여를 중단합니다. 기여하는 병용 약물이 확인되어 투여를 중단하거나 용량을 조정한 경우, 무증상 서맥 또는 증상이 있거나 중증이거나 의학적으로 유의미한 서맥 관리에 대해 나열된 심박수 기준으로 회복되면 표 4 또는 5의 두 번째 용량 감량 수준으로 재개하고 자주 모니터링합니다. 재발 시 영구적으로 투여를 중단합니다. |
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시력 손상을 포함한 눈 독성 [경고 및 주의사항 (5.5) 참조] |
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Visual Symptoms, Grade 1 (mild symptoms) or Grade 2 (moderate symptoms affecting ability to perform age-appropriate activities of daily living) |
증상을 모니터링하고 안과 전문의에게 보고하십시오. 2등급 시각 장애의 경우 용량 감량을 고려하십시오. |
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Visual Loss (Grade 3 or 4 Ocular Disorder, marked decrease in vision) |
심각한 시력 상실에 대한 평가 중에는 중단하십시오. 평가 결과 다른 원인이 발견되지 않으면 3등급 또는 4등급 안구 질환 또는 심각한 시력 상실에 대해 XALKORI를 영구적으로 중단하십시오. |
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위장관 독성‡ [see Warnings and Precautions (5.6)] |
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Nausea (Grade 3: inadequate oral intake for more than 3 days, medical intervention required) |
3등급(최대 의료 요법에도 불구하고): 해결될 때까지 보류한 다음 다음으로 낮은 용량 수준에서 재개하십시오.§ |
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Vomiting (Grade 3: more than 6 episodes in 24 hours for more than 3 days, medical intervention required, i.e., tube feeding or hospitalization; Grade 4: life-threatening consequences, urgent intervention indicated) |
3등급 또는 4등급(최대 의료 요법에도 불구하고): 해결될 때까지 보류한 다음 다음으로 낮은 용량 수준에서 재개하십시오.§ |
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Diarrhea (Grade 3: increase of 7 or more stools per day over baseline; incontinence; hospitalization indicated; Grade 4: life-threatening consequences, urgent intervention indicated) |
3등급 또는 4등급(최대 의료 요법에도 불구하고): 해결될 때까지 보류한 다음 다음으로 낮은 용량 수준에서 재개하십시오.§ |
2.7 중등도 및 중증의 간 장애 환자에 대한 용량 수정
중등도의 간 장애[아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및 총 빌리루빈 수치가 정상 상한치(ULN)의 1.5배를 초과하고 3배 이하인 경우] 환자에서 권장되는 XALKORI 용량은 NSCLC 또는 IMT 성인 환자의 경우 표 4에, ALCL 또는 IMT 소아 환자 및 ALCL 청소년 환자의 경우 표 5에 나와 있는 첫 번째 용량 감량입니다. [see Use in Specific Populations (8.7), Clinical Pharmacology (12.3)].
중증의 간 장애(AST 및 총 빌리루빈 수치가 ULN의 3배를 초과하는 경우) 환자에서 권장되는 XALKORI 용량은 NSCLC 또는 IMT 성인 환자의 경우 표 4에, ALCL 또는 IMT 소아 환자 및 ALCL 청소년 환자의 경우 표 5에 나와 있는 두 번째 용량 감량입니다. [see Dosage and Administration (2.6), Use in Specific Populations (8.7), Clinical Pharmacology (12.3)].
2.8 중증의 신 장애 환자에 대한 용량 수정
투석을 필요로 하지 않는 중증의 신 장애[크레아티닌 청소율(CLcr) 30mL/min 미만, 성인 환자의 경우 수정 Cockcroft-Gault 방정식, 소아 환자의 경우 Schwartz 방정식을 사용하여 계산] 환자에서 권장되는 XALKORI 용량은 NSCLC 또는 IMT 성인 환자의 경우 표 4에, ALCL 또는 IMT 소아 환자 및 ALCL 청소년 환자의 경우 표 5에 나와 있는 두 번째 용량 감량입니다. [see Use in Specific Populations (8.7), Clinical Pharmacology (12.3)].
2.9 강력한 CYP3A 억제제와의 병용 투여에 대한 용량 수정
강력한 CYP3A 억제제와의 병용 투여는 피하십시오. [see Drug Interactions (7.1)]. 강력한 CYP3A 억제제와의 병용 투여가 불가피한 경우, NSCLC 또는 IMT 성인 환자의 경우 표 4에, ALCL 또는 IMT 소아 환자 및 ALCL 청소년 환자의 경우 표 5에 나와 있는 두 번째 용량 감량으로 XALKORI 용량을 줄이십시오. 강력한 CYP3A 억제제를 중단한 후에는 강력한 CYP3A 억제제를 시작하기 전에 사용했던 XALKORI 용량으로 재개하십시오.
3 제형 및 함량
캡슐:
- •
- 200 mg: 1호 크기의 경질 젤라틴 캡슐, 불투명한 흰색 몸체와 불투명한 분홍색 뚜껑, 뚜껑에는 “Pfizer”가, 몸체에는 “CRZ 200″이 인쇄되어 있습니다.
- •
- 250 mg: 0호 크기의 경질 젤라틴 캡슐, 불투명한 분홍색 뚜껑과 몸체, 뚜껑에는 “Pfizer”가, 몸체에는 “CRZ 250″이 인쇄되어 있습니다.
경구용 과립:
- •
- 20 mg: 4호 크기의 경질 젤라틴 캡슐, 불투명한 흰색 몸체와 불투명한 연한 파란색 뚜껑, 뚜껑에는 검은색 잉크로 “Pfizer”가, 몸체에는 “CRZ 20″이 인쇄되어 있습니다.
- •
- 50 mg: 3호 크기의 경질 젤라틴 캡슐, 불투명한 연한 회색 몸체와 불투명한 회색 뚜껑, 뚜껑에는 검은색 잉크로 “Pfizer”가, 몸체에는 “CRZ 50″이 인쇄되어 있습니다.
- •
- 150 mg: 0호 크기의 경질 젤라틴 캡슐, 불투명한 연한 파란색 몸체와 뚜껑, 뚜껑에는 검은색 잉크로 “Pfizer”가, 몸체에는 “CRZ 150″이 인쇄되어 있습니다.
4 금기사항
없음.
5 경고 및 주의사항
5.1 간독성
임상시험에서 XALKORI로 비소세포폐암을 치료받은 1719명의 환자 중 0.1%에서 치명적인 약물 유발 간독성이 발생했습니다 [이상반응(6.1) 참조]. XALKORI로 치료받은 환자의 1% 미만에서 정상적인 알칼리성 인산분해효소 수치와 함께 ALT 또는 AST의 동시 상승(ULN의 ≥3배) 및 총 빌리루빈(ULN의 ≥2배)이 나타났습니다. ALT 또는 AST가 ULN의 >5배 증가한 경우는 각각 환자의 11% 및 6%에서 발생했습니다. 환자의 1.0%가 트랜스아미나제 상승으로 인해 영구적으로 투여를 중단해야 했습니다. 트랜스아미나제 증가는 일반적으로 치료 시작 후 처음 2개월 이내에 발생했습니다.
재발성 또는 불응성 종양(ALCL 및 IMT 포함)에 대해 XALKORI로 치료받은 1~21세 환자 121명이 참여한 연구 ADVL0912에서 각각 71%와 79%에서 AST 및 ALT가 증가했으며, ALT 또는 AST가 ULN의 >5배 증가한 경우는 각각 6%였습니다. XALKORI로 치료받은 ALCL 환자 26명 중 65%와 81%에서 각각 AST 및 ALT가 증가했으며, ULN의 >5배 증가한 경우는 각각 4%였습니다. XALKORI로 치료받은 IMT 소아 환자 14명 중 71%에서 AST가 증가했고 71%에서 ALT가 증가했습니다.
IMT 성인 환자 7명이 참여한 연구 A8081013에서 XALKORI로 치료받은 환자의 57%와 43%에서 각각 AST 및 ALT가 증가했습니다.
치료 첫 2개월 동안 2주마다, 그 후에는 한 달에 한 번, 그리고 임상적으로 필요에 따라 간기능 검사(ALT, AST, 총 빌리루빈 포함)를 모니터링하고, 트랜스아미나제가 증가한 환자의 경우 간 트랜스아미나제, 알칼리성 인산분해효소 또는 총 빌리루빈에 대한 반복 검사를 더 자주 실시합니다. [용량 및 투여(2.6) 참조]에 따라 간독성에 대해 XALKORI 투여를 보류, 감량 또는 영구적으로 중단합니다.
5.2 간질성 폐질환/폐렴
XALKORI로 치료받은 환자에게 중증의 생명을 위협하거나 치명적인 간질성 폐질환(ILD)/폐렴이 발생할 수 있습니다. 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 임상시험(n=1719)에서 XALKORI 치료를 받은 환자의 2.9%에서 모든 등급의 ILD가 나타났고, 1%에서 3등급 또는 4등급 ILD가 나타났으며, 0.5%에서 치명적인 ILD가 나타났습니다 [이상반응(6.1) 참조]. 간질성 폐질환은 일반적으로 XALKORI 투여 시작 후 3개월 이내에 발생했습니다.
재발성 또는 불응성 종양(ALCL 및 IMT 포함)이 있는 1~21세 환자 121명이 참여한 연구 ADVL0912에서 환자의 0.8%에서 ILD가 발생했습니다.
ILD/폐렴을 나타내는 폐 증상이 있는지 환자를 모니터링합니다. ILD/폐렴의 다른 잠재적 원인을 배제하고, 약물 관련 ILD/폐렴으로 진단된 환자의 경우 XALKORI 투여를 영구적으로 중단합니다 [용량 및 투여(2.6) 참조].
5.3 QT 간격 연장
XALKORI로 치료받은 환자에게 QTc 연장이 발생할 수 있습니다. 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 임상시험에서 1616명 중 2.1%에서 QTcF(Fridericia 방법으로 심박수에 대해 보정된 QT)가 500ms 이상이었고, 1582명 중 5%에서 자동 기계 판독 ECG 평가에 따른 기준치 QTcF 증가가 60ms 이상이었습니다.
연구 ADVL0912에서 환자의 4.1%에서 QTc 연장이 이상반응으로 보고되었으며, 여기에는 ALCL 환자의 8%와 IMT 소아 환자의 7%가 포함됩니다.
선천성 QT 연장 증후군 환자에게는 XALKORI 사용을 피하십시오. 울혈성 심부전, 서맥, 전해질 이상이 있거나 QT 간격을 연장하는 것으로 알려진 약물을 복용 중인 환자의 경우 ECG 및 전해질을 모니터링합니다. [용량 및 투여(2.6), 임상 약리학(12.2) 참조]에 따라 QT/QTc 간격 연장에 대해 XALKORI 투여를 보류, 감량 또는 영구적으로 중단합니다.
5.4 서맥
XALKORI를 투여받는 환자에게 증상성 서맥이 발생할 수 있습니다. 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 임상시험에서 XALKORI로 치료받은 1719명의 환자 중 13%에서 서맥이 발생했습니다. 3등급 실신은 XALKORI 치료를 받은 환자의 2.4%에서, 화학요법 치료를 받은 환자의 0.6%에서 발생했습니다 [이상반응(6.1) 참조].
XALKORI로 치료받은 1~21세 환자 121명이 참여한 연구 ADVL0912에서 환자의 14%에서 서맥이 보고되었으며, 여기에는 3등급 서맥이 발생한 환자의 0.8%가 포함됩니다. XALKORI로 치료받은 ALCL 환자 26명 중 19%에서 서맥(모두 1등급)이 보고되었습니다. XALKORI로 치료받은 IMT 소아 환자 14명 중 14%에서 서맥이 보고되었으며, 여기에는 3등급 서맥이 발생한 환자의 7%가 포함됩니다.
가능한 한 서맥을 유발하는 것으로 알려진 다른 약물(예: 베타 차단제, 비디하이드로피리딘-칼슘 채널 차단제, 클로니딘, 디곡신)과 XALKORI를 병용하지 마십시오. 심박수와 혈압을 정기적으로 모니터링합니다. 서맥이 발생하면 서맥을 유발하는 것으로 알려진 병용 약물의 사용을 재평가합니다. [용량 및 투여(2.6) 참조]에 따라 서맥에 대해 XALKORI 투여를 보류, 감량 또는 영구적으로 중단합니다.
5.5 심각한 시력 상실
비소세포폐암 환자를 대상으로 한 모든 임상시험에서 시력 상실을 동반한 4등급 시야 결손의 발생률은 1719명 중 0.2%였습니다 [이상반응(6.1) 참조]. 시신경 위축 및 시신경 장애가 시력 상실의 잠재적 원인으로 보고되었습니다.
연구 ADVL0912에서 XALKORI를 투여받은 환자 121명 중 46%에서 시각 장애가 발생했으며, 여기에는 ALCL 환자 26명 중 65%와 IMT 환자 14명 중 50%가 포함됩니다. 시각 장애를 경험한 56명의 환자 중 IMT 소아 환자 1명에게서 3등급 근시성 시신경 장애가 나타났습니다. 가장 흔한 시각 증상은 시야 흐림 및 시력 장애였습니다.
치료 중 모든 환자에 대해 매달 시각 증상을 평가하는 것이 좋습니다. 새로운 시각 증상이 나타나면 안과 전문의에게 보고하십시오.
ALCL 소아 및 청소년 환자 또는 IMT 소아 환자의 경우, XALKORI 복용을 시작하기 1개월 이내에 기준선 및 추적 안과 검사(망막 검사 포함)를 받고 이후 3개월마다 검사를 받으십시오. 안과적 평가는 최대 교정 시력, 망막 사진, 시야, 광간섭 단층 촬영(OCT) 및 기타 적절한 평가로 구성되어야 합니다 [복용량 및 투여 방법 (2.6), 이상 반응 (6.1) 참조].
다른 원인이 밝혀지지 않는 한 3등급 또는 4등급 안구 질환 또는 심각한 시력 상실(한쪽 또는 양쪽 눈의 최대 교정 시력이 20/200 미만)의 경우 XALKORI를 영구적으로 중단하십시오 [복용량 및 투여 방법 (2.6) 참조]. 시각 증상 또는 시력 상실이 발생한 환자에서 XALKORI 재투여의 위험성을 특징짓는 정보는 충분하지 않습니다. XALKORI 재투여 결정은 환자에 대한 잠재적 이점과 위험을 고려해야 합니다.
5.6 ALCL 소아 및 청소년 환자 또는 IMT 소아 환자의 위장관 독성
XALKORI는 ALCL 소아 및 청소년 환자 또는 IMT 소아 환자에게 심각한 위장관 독성을 유발할 수 있습니다 [이상 반응 (6.1) 참조]. ALCL 환자(n=26)의 경우 환자의 100%에서 위장관 독성이 발생했습니다. 3등급 위장관 독성은 환자의 27%에서 발생했으며 설사, 메스꺼움, 구토 및 구내염이 포함되었습니다. IMT 소아 환자(n=14)의 경우 구토는 93%, 메스꺼움은 86%, 설사는 64%에서 발생했습니다.
ALCL 소아 및 청소년 환자 또는 IMT 소아 환자의 위장관 독성에 대해서는 표준 항구토제 및 지사제를 제공하십시오. 메스꺼움과 구토를 예방하기 위해 XALKORI 치료 전후 및 치료 중에 항구토제를 사용하는 것이 좋습니다. 최대 의료 요법에도 불구하고 3일 동안 지속되는 3등급 메스꺼움 또는 3등급 또는 4등급 설사 또는 구토가 발생하면 해결될 때까지 XALKORI를 보류했다가 다음으로 낮은 용량 수준에서 재개하십시오. 임상적으로 필요한 경우 수분 공급, 전해질 보충 및 영양 지원과 같은 지지 요법을 고려하십시오 [복용량 및 투여 방법 (2.6) 참조].
5.7 태아 독성
XALKORI는 작용 기전에 따라 임산부에게 투여 시 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 동물 생식 연구에서 임신한 쥐에게 최대 권장 용량과 유사한 용량으로 기관 형성 중에 경구 투여한 결과 배아 독성 및 태아 독성이 나타났습니다. 임산부와 가임 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알리십시오. 가임 여성에게는 XALKORI 치료 중 및 마지막 용량 투여 후 45일 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고하십시오. 가임 여성 파트너가 있는 남성 환자에게는 XALKORI 치료 중 및 마지막 용량 투여 후 90일 동안 콘돔을 사용하도록 권고하십시오 [특정 환자군에서의 사용 (8.1, 8.3), 비임상 독성학 (13.1) 참조].
6 부작용
다음 임상적으로 중요한 유해 반응은 라벨링의 다른 부분에서 설명됩니다.
- •
- 간 독성 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조]
- •
- 간질성 폐 질환/폐렴 [경고 및 주의 사항 (5.2) 참조]
- •
- QT 간격 연장 [경고 및 주의 사항 (5.3) 참조]
- •
- 서맥 [경고 및 주의 사항 (5.4) 참조]
- •
- 심각한 시력 상실 [경고 및 주의 사항 (5.5) 참조]
- •
- ALCL 또는 IMT가 있는 소아 및 청소년 환자의 위장 독성 [경고 및 주의 사항 (5.6) 참조]
6.1 임상 시험 경험
임상 시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로, 약물의 임상 시험에서 관찰된 유해 반응 발생률은 다른 약물의 임상 시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며, 임상 실무에서 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.
경고 및 주의 사항의 데이터는 NSCLC 환자 1719명(연구 1에 등록된 XALKORI 250mg을 1일 2회 투여받은 환자, 대조군에서 교차된 추가 109명의 환자 포함), 연구 2, 연구 3, ALK 양성 NSCLC의 단일군 시험(n=1063), 및 추가 ALK 양성 NSCLC 용량 찾기 연구 확장 코호트(n=154)에서 XALKORI에 대한 노출을 반영합니다. 이 데이터는 또한 단일군 시험(연구 ADVL0912)에서 재발성 또는 불응성 종양이 있는 1세에서 21세까지의 환자 121명(전신 ALCL 환자 26명 및 IMT 소아 환자 14명 포함)에서 XALKORI에 대한 노출을 반영합니다. 이 데이터는 또한 단일군 시험(연구 A8081013)에서 XALKORI로 치료받은 IMT 성인 환자 7명에 대해 설명됩니다.
ALK 또는 ROS1 양성 전이성 NSCLC
아래에 설명된 데이터는 주로 2개의 오픈 라벨, 무작위 배정, 활성 대조군 시험(연구 1 및 2)에서 XALKORI 250mg을 경구로 1일 2회 투여받은 ALK 양성 전이성 NSCLC 환자 343명을 기반으로 합니다. XALKORI의 안전성은 또한 단일군 연구(연구 3)에서 ROS1 양성 전이성 NSCLC 환자 50명에서 평가되었습니다.
NSCLC 환자에서 XALKORI의 가장 흔한 유해 반응(≥25%)은 시력 장애, 메스꺼움, 설사, 구토, 부종, 변비, 아미노트랜스퍼라제 상승, 피로, 식욕 감소, 상기도 감염, 현기증 및 신경병증입니다.
이전에 치료받지 않은 ALK 양성 전이성 NSCLC – 연구 1 (PROFILE 1014)
표 9의 데이터는 무작위 배정, 다기관, 오픈 라벨, 활성 대조군 시험(연구 1)에서 치료를 받은 이전에 진행성 질환에 대한 전신 치료를 받지 않은 ALK 양성 전이성 NSCLC 환자 340명으로부터 얻어졌습니다. XALKORI 군(n=171)의 환자는 입증된 질병 진행, 치료 불내성 또는 연구자가 환자가 더 이상 임상적 이익을 얻지 못하고 있다고 판단할 때까지 XALKORI 250mg을 경구로 1일 2회 투여받았습니다. 화학 요법 군의 총 169명의 환자는 페메트렉세드 500mg/m2와 시스플라틴 75mg/m2(n=91) 또는 AUC가 5 또는 6mg×min/mL로 계산된 카보플라틴(n=78)을 투여받았습니다. 화학 요법은 용량 제한 화학 요법 관련 독성이 없는 경우 최대 6주기까지 3주마다 정맥 주입으로 투여되었습니다. 6주기 후, 환자는 추가 항암 치료 없이 연구에 남아 있었고, 입증된 질병 진행까지 종양 평가가 계속되었습니다.
연구 치료의 중앙값 기간은 XALKORI 군의 경우 10.9개월, 화학 요법 군의 경우 4.1개월이었습니다. 화학 요법에서 교차된 환자의 경우 치료 중앙값 기간은 5.2개월이었습니다. 연구 1에서 치료받은 340명의 환자 중 중앙값 연령은 53세였으며, 환자의 16%가 65세 이상이었습니다. 환자의 총 62%가 여성이었고, 46%가 아시아인이었습니다.
중증 유해 사건은 XALKORI로 치료받은 환자의 34%에서 보고되었습니다. XALKORI로 치료받은 환자에서 보고된 가장 흔한 중증 유해 사건은 호흡 곤란(4.1%)과 폐색전증(2.9%)이었습니다. XALKORI로 치료받은 환자에서 치명적인 유해 사건은 환자의 2.3%에서 발생했으며, 패혈성 쇼크, 급성 호흡 부전 및 당뇨병성 케톤산증으로 구성되었습니다.
유해 반응으로 인한 용량 감소는 XALKORI로 치료받은 환자의 6%에서 필요했습니다. 이러한 환자에서 용량 감소로 이어진 가장 흔한 유해 반응은 메스꺼움(1.8%)과 아미노트랜스퍼라제 상승(1.8%)이었습니다.
유해 반응으로 인한 XALKORI 치료의 영구 중단은 8%였습니다. XALKORI로 치료받은 환자에서 영구 중단으로 이어진 가장 흔한 유해 반응은 아미노트랜스퍼라제 상승(1.2%), 간 독성(1.2%) 및 ILD(1.2%)였습니다.
표 9 및 10은 XALKORI로 치료받은 환자에서 흔한 유해 반응 및 실험실 이상을 요약합니다.
| 유해 반응 | XALKORI (N=171) |
화학 요법 (페메트렉세드/시스플라틴 또는 페메트렉세드/카보플라틴) (N=169) |
||
|---|---|---|---|---|
| 모든 등급 (%) |
3–4등급 (%) |
모든 등급 (%) |
3–4등급 (%) |
|
|
||||
|
심장 |
||||
|
서맥† |
14 |
1 |
1 |
0 |
|
심전도 QT 연장 |
6 |
2 |
2 |
0 |
|
눈 |
||||
|
시력 장애‡ |
71 |
1 |
10 |
0 |
|
위장관 |
||||
|
설사 |
61 |
2 |
13 |
1 |
|
구토 |
46 |
2 |
36 |
3 |
|
변비 |
43 |
2 |
30 |
0 |
|
복통§ |
26 |
0 |
12 |
0 |
|
소화 불량 |
14 |
0 |
2 |
0 |
|
연하 곤란 |
10 |
1 |
2 |
1 |
|
Esophagitis¶ |
6 |
2 |
1 |
0 |
|
General |
||||
|
Edema# |
49 |
1 |
12 |
1 |
|
Pyrexia |
19 |
0 |
11 |
1 |
|
Infections |
||||
|
Upper respiratory infectionÞ |
32 |
0 |
12 |
1 |
|
Investigations |
||||
|
Increased weight |
8 |
1 |
2 |
0 |
|
Musculoskeletal and Connective Tissue |
||||
|
Pain in extremity |
16 |
0 |
7 |
0 |
|
Muscle spasm |
8 |
0 |
2 |
1 |
|
Nervous System |
||||
|
Dysgeusia |
26 |
0 |
5 |
0 |
|
Headache |
22 |
1 |
15 |
0 |
|
Dizzinessß |
18 |
0 |
10 |
1 |
XALKORI로 치료받은 환자에서 전체 발생률이 1%에서 60% 사이인 추가적인 유해 반응에는 메스꺼움(56%), 식욕 감소(30%), 피로(29%), 신경병증(21%; 보행 장애, 감각 저하, 근력 약화, 신경통, 말초 신경병증, 감각 이상, 말초 감각 신경병증, 다발성 신경병증, 감각 장애), 발진(11%), 신장 낭포(5%), ILD(1%; ILD, 폐렴), 실신(1%), 혈중 테스토스테론 감소(1%; 성선 기능 저하증)가 포함되었습니다.
XALKORI를 투여받은 환자의 <1%에서 임상적으로 중요한 유해 반응에는 광과민성(0.3%)이 포함되었습니다.
| XALKORI | 화학 요법 | |||
|---|---|---|---|---|
| 실험실 이상 | 모든 등급 (%) |
3~4등급 (%) |
모든 등급 (%) |
3~4등급 (%) |
| XALKORI로 치료받은 환자에서 추가적인 실험실 검사 이상은 화학 요법군(모든 등급: 92%; 3등급: 0%; 4등급: 1%)에 비해 크레아티닌 증가(모든 등급: 99%; 3등급: 2%; 4등급: 0%)였습니다. | ||||
|
혈액학 |
||||
|
호중구 감소증 |
52 |
11 |
59 |
16 |
|
림프구 감소증 |
48 |
7 |
53 |
13 |
|
화학 |
||||
|
ALT 증가 |
79 |
15 |
33 |
2 |
|
AST 증가 |
66 |
8 |
28 |
1 |
|
저인산혈증 |
32 |
10 |
21 |
6 |
ALK 양성 전이성 비소세포폐암 환자 – 연구 2 (PROFILE 1007)
표 11의 데이터는 무작위 배정, 다기관, 활성 대조, 공개 표지 시험(연구 2)에 등록된 ALK 양성 전이성 비소세포폐암 환자 343명으로부터 얻어졌습니다. XALKORI군(n=172) 환자는 질병 진행, 치료 불내성 또는 연구자의 판단에 따라 환자가 더 이상 임상적 이점을 보이지 않을 때까지 XALKORI 250mg을 1일 2회 경구 투여 받았습니다. 화학 요법군의 총 171명의 환자는 질병 진행, 치료 불내성 또는 연구자의 판단에 따라 환자가 더 이상 임상적 이점을 보이지 않을 때까지 3주마다 정맥 주입으로 페메트렉세드 500mg/m2(n=99) 또는 도세탁셀 75mg/m2(n=72)를 투여 받았습니다. 화학 요법군의 환자는 1차 또는 유지 치료의 일환으로 페메트렉세드를 투여 받은 경우를 제외하고 페메트렉세드를 투여 받았습니다.
연구 치료 기간 중앙값은 XALKORI를 투여 받은 환자의 경우 7.1개월, 화학 요법을 투여 받은 환자의 경우 2.8개월이었습니다. 연구 치료에 무작위 배정된 347명의 환자(343명은 연구 치료를 최소 1회 투여 받음) 중 중앙값 연령은 50세였으며, 환자의 14%는 65세 이상이었습니다. 환자의 56%는 여성이었고, 45%는 아시아인이었습니다.
중증 이상 반응은 XALKORI를 투여 받은 환자의 37%, 화학 요법군의 환자의 23%에서 보고되었습니다. XALKORI를 투여 받은 환자에서 보고된 가장 흔한 중증 이상 반응은 폐렴(4.1%), 폐색전증(3.5%), 호흡곤란(2.3%) 및 ILD(2.9%)였습니다. 연구 2에서 XALKORI를 투여 받은 환자의 치명적인 이상 반응은 환자의 5%에서 발생했으며, 급성 호흡곤란 증후군, 부정맥, 호흡곤란, 폐렴, 폐렴, 폐색전증, ILD, 호흡 부전 및 패혈증이었습니다.
이상 반응으로 인한 용량 감소는 XALKORI를 투여 받은 환자의 16%에서 필요했습니다. XALKORI를 투여 받은 환자에서 용량 감소로 이어진 가장 흔한 이상 반응은 ALT 증가(8%, 일부 환자는 AST 증가 동반), QTc 연장(2.9%) 및 호중구 감소증(2.3%)이었습니다.
이상 반응으로 인해 XALKORI 투여를 중단한 환자는 15%였습니다. XALKORI 투여 중단으로 이어진 가장 흔한 이상 반응은 ILD(1.7%), ALT 및 AST 증가(1.2%), 호흡곤란(1.2%) 및 폐색전증(1.2%)이었습니다.
표 11과 12는 각각 XALKORI를 투여 받은 환자에서 흔히 발생하는 이상 반응과 실험실 검사 이상을 요약한 것입니다.
|
이상 반응 |
XALKORI |
화학 요법 |
||
|
모든 등급 |
3~4등급 |
모든 등급 |
3~4등급 |
|
|
신경계 |
||||
|
미각 이상 |
26 |
0 |
9 |
0 |
|
현기증† |
22 |
1 |
8 |
0 |
|
실신 |
3 |
3 |
0 |
0 |
|
눈 |
||||
|
시력 장애‡ |
60 |
0 |
9 |
0 |
|
심장 |
||||
|
심전도 QT 연장 |
5 |
3 |
0 |
0 |
|
서맥§ |
5 |
0 |
0 |
0 |
|
검사 |
||||
|
체중 감소 |
10 |
1 |
4 |
0 |
|
위장 |
||||
|
설사 |
60 |
0 |
19 |
1 |
|
메스꺼움 |
55 |
1 |
37 |
1 |
|
구토 |
47 |
1 |
18 |
0 |
|
변비 |
42 |
2 |
23 |
0 |
|
소화 불량 |
8 |
0 |
3 |
0 |
|
감염 |
||||
|
상기도 감염¶ |
26 |
0 |
13 |
1 |
|
호흡기, 흉곽 및 종격동 |
||||
|
폐색전증# |
6 |
5 |
2 |
2 |
|
일반 |
||||
|
부종Þ |
31 |
0 |
16 |
0 |
XALKORI로 치료받은 환자에서 전체 발생률이 1%에서 30% 사이인 추가적인 이상 반응에는 식욕 감소(27%), 피로(27%), 신경병증(19%; 감각 이상, 보행 장애, 감각 저하, 근력 약화, 신경통, 말초 신경병증, 감각 이상, 말초 감각 신경병증, 다발성 신경병증, 피부 화끈거림), 발진(9%), ILD(4%; 급성 호흡곤란 증후군, ILD, 폐렴), 신장 낭포(4%), 식도염(2%), 간 기능 부전(1%), 혈중 테스토스테론 감소(1%; 성선 기능 저하증)가 포함되었습니다.
XALKORI를 투여받은 환자의 <1%에서 임상적으로 중요한 이상 반응에는 광과민성(0.4%)이 포함되었습니다.
| XALKORI로 치료받은 환자에서 추가적인 실험실 검사 이상은 크레아티닌 증가(모든 등급: 96%; 3등급: 1%; 4등급: 0%)였으며, 이는 화학 요법군(모든 등급: 72%; 3등급: 0%; 4등급: 0%)과 비교되었습니다. | ||||
|
XALKORI |
화학 요법 |
|||
|
실험실 검사 이상 |
모든 등급 |
3~4등급 |
모든 등급 |
3~4등급 |
|
혈액학 |
||||
|
림프구 감소증 |
51 |
9 |
60 |
25 |
|
호중구 감소증 |
49 |
12 |
28 |
12 |
|
화학 |
||||
|
ALT 증가 |
76 |
17 |
38 |
4 |
|
AST 증가 |
61 |
9 |
33 |
0 |
|
저인산혈증 |
28 |
5 |
25 |
6 |
|
저칼륨혈증 |
18 |
4 |
10 |
1 |
ROS1 양성 전이성 비소세포폐암 – 연구 3 (PROFILE 1001)
ROS1 양성 전이성 비소세포폐암 환자 50명에서 평가된 연구 3의 XALKORI 안전성 프로파일은 일반적으로 ALK 양성 전이성 비소세포폐암 환자 (n=1669)에서 평가된 XALKORI의 안전성 프로파일과 일치했습니다. 시력 장애는 연구 3에서 환자의 92%에서 발생했으며, 90%는 1등급이었고 2%는 2등급이었습니다. XALKORI에 대한 노출의 중간 기간은 34.4개월이었습니다.
전이성 비소세포폐암 환자에서 선택된 유해 반응 설명
시력 장애: 시력 장애, 가장 흔하게 시력 저하, 광시증, 시력 흐림 또는 유리체 부유물이 1719명의 환자 중 63%에서 발생했습니다. 이러한 환자의 대부분(95%)은 1등급 시력 유해 반응을 보였습니다. 3등급 시력 장애를 보인 환자는 0.8%, 4등급 시력 장애를 보인 환자는 0.2%였습니다. 시각 증상 평가 설문지(VSAQ-ALK)에 따르면 연구 1과 2에서 XALKORI로 치료받은 환자는 화학 요법으로 치료받은 환자에 비해 시력 장애 발생률이 높았습니다. 시력 장애의 발병은 일반적으로 약물 투여 후 첫 주 안에 발생했습니다. 연구 1과 2의 XALKORI 투여군 환자의 대부분(>50%)은 VSAQ-ALK 설문지에 기록된 바와 같이 매주 4~7일 빈도로 발생하고 최대 1분 동안 지속되었으며 일상 활동에 경미하거나 영향을 미치지 않는(최대 점수 10점 중 0~3점) 시력 장애를 보고했습니다.
신장 낭포: 신장 낭포는 1719명의 환자 중 3.0%에서 경험했습니다. XALKORI로 치료받은 환자의 신장 낭포 대부분은 복잡했습니다. 신장을 넘어 국소 낭포 침윤이 발생했으며, 일부 경우에는 농양 형성을 시사하는 영상 특징을 보였습니다. 그러나 임상 시험 전반에 걸쳐 미생물 검사로 확인된 신장 농양은 없었습니다.
신장 독성: 추정 사구체 여과율(eGFR)은 임상 시험에서 XALKORI를 투여받은 ALK 양성 진행성 비소세포폐암 환자의 경우 기준선 중간값 96.42 mL/min/1.73 m2 (n=1681)에서 2주 후 중간값 80.23 mL/min/1.73 m2 (n=1499)로 감소했습니다. 치료 12주에서 104주까지 중간 eGFR에는 임상적으로 관련된 변화가 발생하지 않았습니다. 중간 eGFR은 XALKORI 마지막 투여 후 4주 후에 약간 증가했습니다(83.02 mL/min/1.73 m2). 전반적으로 환자의 76%는 eGFR이 <90 mL/min/1.73 m2로 감소했고, 38%는 eGFR이 <60 mL/min/1.73 m2로 감소했으며, 3.6%는 eGFR이 <30 mL/min/1.73 m2로 감소했습니다.
재발 또는 불응성, 전신 ALK 양성 ALCL – 연구 ADVL0912
XALKORI의 안전성은 적어도 한 가지 전신 치료 후 재발 또는 불응성 전신 ALCL 환자 26명을 포함한 연구 ADVL0912 [임상 연구 14.2 참조]에서 평가되었습니다. 적격 환자는 1세에서 ≤21세였으며 절대 호중구 수 ≥1000/mm3 (골수가 관여된 경우 750/mm3), 혈소판 수 ≥75,000/mm3 (골수가 관여된 경우 25,000/mm3), 크레아티닌 청소율 ≥70ml/min/1.73m2 및 QTc ≤480 msec를 가져야 했습니다. 이 연구는 ALT > 정상 상한치의 2.5배, 빌리루빈 ≤ 정상 상한치의 1.5배 및 중추 신경계 종양이 있는 환자를 제외했습니다.
ALCL 환자는 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 경구로 하루 두 번 165 mg/m2 또는 280 mg/m2의 XALKORI를 투여받았습니다. 노출의 중간 기간은 5.4개월(범위 1.8, 82.3개월)이었으며, 환자의 46%는 적어도 6개월 동안 치료받았고 환자의 35%는 적어도 12개월 동안 치료받았습니다.
중증 유해 반응은 XALKORI로 치료받은 ALCL 환자의 35%에서 발생했습니다. 가장 흔한 중증 유해 반응은 호중구 감소증(12%)과 저혈압(8%)이었습니다.
ALCL 환자의 경우 각각 77%와 19%에서 투여 중단 및 투여량 감소가 발생했습니다. 유해 반응으로 인해 XALKORI 투여가 중단된 환자는 8%였습니다.
가장 흔한 유해 반응(≥35%, 실험실 이상 제외)은 설사, 구토, 메스꺼움, 시력 장애, 두통, 근골격계 통증, 구내염, 피로, 식욕 감소, 발열, 복통, 기침 및 가려움증이었습니다.
가장 흔한 3등급 또는 4등급 실험실 이상(≥15%)은 호중구 감소증, 림프구 감소증 및 혈소판 감소증이었습니다. 4등급 실험실 이상(≥15%)은 호중구 감소증(62%), 림프구 감소증(35%) 및 혈소판 감소증(19%)이었습니다.
선택된 유해 반응은 표 13에 요약되어 있습니다.
| 유해 반응은 NCI CTCAE 버전 4.0을 사용하여 등급이 매겨졌습니다. | ||
|
Adverse Reaction |
XALKORI |
|
|
All Grades |
Grade 3–4 |
|
|
Blood and Lymphatic System Disorders* |
||
|
Neutropenia† |
100 |
77 |
|
Lymphopenia‡ |
58 |
38 |
|
Anemia |
54 |
3.8 |
|
Thrombocytopenia§ |
38 |
19 |
|
Gastrointestinal Disorders |
||
|
Diarrhea |
92 |
12 |
|
Vomiting |
92 |
3.8 |
|
Nausea |
77 |
3.8 |
|
Abdominal Pain |
50 |
0 |
|
Stomatitis¶ |
46 |
8 |
|
Constipation |
31 |
0 |
|
Renal Disorders* |
||
|
Blood creatinine increased |
100 |
0 |
|
Investigations* |
||
|
ALT increased |
81 |
3.8 |
|
AST increased |
65 |
3.8 |
|
저칼슘혈증 |
62 |
3.8 |
|
저알부민혈증 |
54 |
0 |
|
고혈당증 |
46 |
0 |
|
저마그네슘혈증 |
46 |
0 |
|
저혈당증 |
35 |
0 |
|
저칼륨혈증 |
31 |
3.8 |
|
고마그네슘혈증 |
27 |
0 |
|
고칼륨혈증 |
23 |
0 |
|
신경계 장애 |
||
|
두통 |
58 |
3.8 |
|
미각 이상 |
23 |
0 |
|
현기증 |
23 |
0 |
|
안과 질환 |
||
|
시력 장애# |
65 |
0 |
|
근골격계 및 결합 조직 장애 |
||
|
근골격계 통증Þ |
58 |
12 |
|
일반적인 장애 |
||
|
피로 |
46 |
0 |
|
발열 |
38 |
0 |
|
부종ß |
27 |
0 |
|
오한 |
23 |
0 |
|
신진대사 및 영양 장애 |
||
|
식욕 감퇴 |
42 |
0 |
|
피부 및 피하 조직 장애 |
||
|
가려움증 |
35 |
0 |
|
발진à |
23 |
0 |
|
감염 |
||
|
상기도 감염è |
31 |
0 |
|
호흡기 질환 |
||
|
기침 |
35 |
0 |
|
알레르기성 비염 |
23 |
0 |
|
혈관 질환 |
||
|
고혈압 |
31 |
0 |
XALKORI로 치료받은 환자의 <20%에서 임상적으로 관련된 유해 반응이 나타났습니다.
- •
- 심장 질환: 서맥(19%), 심전도 QT 연장(8%)
- •
- 혈관 질환: 저혈압(19%)
- •
- 검사: 알칼리성 인산 가수분해효소 증가(19%), 고나트륨혈증(19%), GGT 증가(8%), 저나트륨혈증(12%), 고요산혈증(12%), 저인산혈증(12%)
- •
- 신경계 질환: 말초 신경병증(12%)
- •
- 위장관 질환: 식도염(8%)
- •
- 혈액 및 림프계 질환: 발열성 호중구 감소증(3.8%)
- •
- 근골격계 질환: 근력 저하(8%)
- •
- 신장 질환: 급성 신장 손상(8%)
절제 불가능, 재발성 또는 내성 ALK 양성 IMT
연구 ADVL0912
XALKORI의 안전성은 절제 불가능, 재발성 또는 내성 IMT를 가진 소아 환자 14명을 포함한 연구 ADVL0912 [임상 연구(14.3) 참조]에서 평가되었습니다.
IMT를 가진 소아 환자는 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 XALKORI를 1일 2회 경구로 280mg/m2 투여받았습니다. 2명의 환자는 더 낮은 용량을 투여받았습니다. XALKORI 치료의 중앙값 기간은 20.5개월이었습니다.
XALKORI로 치료받은 IMT를 가진 소아 환자의 7%에서 심각한 유해 반응이 발생했습니다. 가장 흔한 심각한 유해 반응은 호중구 감소증과 저혈압(각각 7%)이었습니다.
유해 반응으로 인한 용량 중단은 환자의 71%에서 발생했습니다. 유해 반응으로 인한 용량 감소는 환자의 29%에서 발생했습니다. 영구 중단은 환자의 29%에서 발생했습니다.
가장 흔한 유해 반응(≥35%)은 구토, 메스꺼움, 설사, 복통, 발진, 시력 장애, 상기도 감염, 기침, 발열, 근골격계 통증, 피로, 부종, 변비 및 두통이었습니다.
가장 흔한 3등급 또는 4등급 실험실 이상(≥15%)은 호중구 감소증이었습니다.
표 14와 표 15는 각각 연구 ADVL0912에서 유해 반응과 실험실 이상을 요약한 것입니다.
| 유해 반응은 NCI CTCAE 버전 4.0을 사용하여 등급이 매겨졌습니다. | ||
|
유해 반응 |
XALKORI |
|
|
모든 등급 |
3–4등급 |
|
|
위장관 질환 |
||
|
구토 |
93 |
0 |
|
메스꺼움 |
86 |
0 |
|
설사 |
64 |
7 |
|
복통* |
57 |
0 |
|
변비 |
36 |
0 |
|
구내염† |
29 |
0 |
|
감염 |
||
|
상기도 감염‡ |
64 |
0 |
|
피부 감염 |
29 |
0 |
|
호흡기 질환 |
||
|
기침§ |
64 |
0 |
|
알레르기성 비염 |
29 |
0 |
|
피부 및 피하 조직 장애 |
||
|
발진¶ |
57 |
0 |
|
일반적인 장애 및 투여 부위 상태 |
||
|
발열 |
50 |
0 |
|
피로 |
43 |
0 |
|
부종# |
36 |
7 |
|
통증Þ |
29 |
0 |
|
안과 질환 |
||
|
시력 장애ß |
50 |
0 |
|
근골격계 및 결합 조직 장애 |
||
|
근골격계 통증à |
43 |
0 |
|
신경계 장애 |
||
|
두통 |
36 |
0 |
|
대사 및 영양 장애 |
||
|
식욕 감퇴 |
29 |
0 |
|
혈관 장애 |
||
|
저혈압 |
21 |
7 |
XALKORI로 치료받은 IMT 소아 환자의 20% 미만에서 임상적으로 관련된 유해 반응은 다음과 같습니다.
심장 질환: 서맥(14%), 심전도 QT 연장(7%)
위장관 질환: 소화 불량(14%), 식도염(7%)
혈관 질환: 고혈압(14%)
신경계 질환: 말초 신경병증(7%)
혈액 및 림프계 질환: 발열성 호중구 감소증(7%)
근골격계 질환: 근력 저하(7%)
|
실험실 이상 |
||
|
모든 등급 |
3–4등급 |
|
|
화학 |
||
|
크레아티닌 증가 |
100 |
0 |
|
칼슘 감소 |
36 |
0 |
|
마그네슘 증가 |
23 |
0 |
|
인산염 감소 |
15 |
0 |
|
혈액학 |
||
|
호중구 감소 |
64 |
36 |
|
간 |
||
|
ALT 증가 |
36 |
0 |
연구 A8081013
ALK 양성 IMT 성인 환자에 대한 XALKORI의 안전성은 중간 연령이 38세(범위 23~73)인 IMT 환자 7명을 포함한 연구 A8081013 [임상 연구(14.3) 참조]에서 평가되었습니다. 이 환자 그룹의 안전성 프로파일은 일반적으로 ALK 양성 또는 ROS1 양성 비소세포폐암 환자에서 평가된 XALKORI의 안전성 프로파일과 일치했습니다.
가장 흔한 유해 반응(≥20%)은 시력 장애, 메스꺼움 및 부종이었습니다.
6.2 시판 후 경험
XALKORI의 시판 후 사용 중 다음과 같은 추가 유해 반응이 확인되었습니다. 이 반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에 빈도를 신뢰할 수 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아닙니다.
조사: 혈액 크레아틴 인산화효소 증가
7 약물 상호작용
7.1 XALKORI에 대한 다른 약물의 영향
강력하거나 중등도의 CYP3A 억제제
크리조티닙과 강력한 CYP3A 억제제를 병용하면 크리조티닙 혈장 농도가 증가하여 [임상 약리학 (12.3) 참조] XALKORI의 부작용 위험이 증가할 수 있습니다. 강력한 CYP3A 억제제와의 병용을 피하십시오. 강력한 CYP3A 억제제와의 병용이 불가피한 경우 XALKORI 용량을 줄이십시오 [용법 및 용량 (2.9) 참조]. 크리조티닙의 혈장 농도를 증가시킬 수 있는 자몽 또는 자몽 주스도 피하십시오. 중등도의 CYP3A 억제제와의 병용 시 주의하십시오.
강력한 CYP3A 유도제
크리조티닙과 강력한 CYP3A 유도제를 병용하면 크리조티닙 혈장 농도가 감소하여 [임상 약리학 (12.3) 참조] XALKORI의 효능이 감소할 수 있습니다. 강력한 CYP3A 유도제와의 병용을 피하십시오.
7.2 XALKORI가 다른 약물에 미치는 영향
CYP3A 기질
크리조티닙을 병용하면 CYP3A 기질의 혈장 농도가 증가하여 [임상 약리학 (12.3) 참조] 이러한 기질의 부작용 위험이 증가할 수 있습니다. 최소한의 농도 변화가 심각한 부작용으로 이어질 수 있는 CYP3A 기질과 XALKORI를 병용하지 마십시오. XALKORI와의 병용이 불가피한 경우 승인된 제품 라벨에 따라 CYP3A 기질의 용량을 줄이십시오.
7.3 QT 간격을 연장하는 약물
XALKORI는 QT/QTc 간격을 연장할 수 있습니다. QT 간격을 연장하는 약물과 XALKORI를 병용하지 마십시오 [경고 및 주의 사항 (5.3), 임상 약리학 (12.2) 참조].
7.4 서맥을 유발하는 약물
XALKORI는 서맥을 유발할 수 있습니다. 서맥을 유발하는 약물(예: 베타 차단제, 비디하이드로피리딘 칼슘 채널 차단제, 클로니딘 및 디곡신)과 XALKORI를 병용하지 마십시오 [경고 및 주의 사항 (5.4) 참조].
8 특정 집단에서의 사용
8.1 임신
위험 요약
동물 연구 결과 및 작용 기전을 바탕으로, XALKORI는 임산부에게 투여될 경우 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다 [임상 약리학 (12.1) 참조]. 임산부에 대한 XALKORI 사용에 대한 데이터는 없습니다. 동물 생식 연구에서, 최대 권장 인간 용량과 유사한 노출 수준에서 기형 발생 기간 동안 임신 랫드에 경구 투여한 크리조티닙은 배아 독성 및 태아 독성을 유발했습니다 (자료 참조). 임산부에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려야 합니다.
미국 일반 인구에서 임상적으로 인지된 임신에서 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2%에서 4% 및 15%에서 20%입니다.
동물 자료
크리조티닙은 배아-태아 발달에 미치는 영향을 연구하기 위해 기형 발생 기간 동안 임신 랫드와 토끼에게 투여되었습니다. 랫드에서 AUC 기준으로 권장 인간 용량의 약 0.6배인 50 mg/kg/day 이상의 용량에서 착상 후 손실이 증가했습니다. AUC 기준으로 권장 인간 용량의 약 2.7배인 200 mg/kg/day의 모체 독성 용량까지 랫드에서 기형 유발 효과는 관찰되지 않았으며, AUC 기준으로 권장 인간 용량의 약 1.6배인 60 mg/kg/day까지 토끼에서도 관찰되지 않았지만, 이러한 용량에서 태아 체중이 감소했습니다.
8.3 생식 능력이 있는 여성 및 남성
피임
XALKORI는 임산부에게 투여될 경우 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다 [특정 인구에 대한 사용 (8.1) 참조].
남성
유전 독성 가능성으로 인해, 생식 능력이 있는 여성 파트너가 있는 남성 환자에게 XALKORI 치료 중 및 마지막 투여 후 90일 동안 콘돔을 사용하도록 조언해야 합니다 [비임상 독성학 (13.1) 참조].
불임
동물의 생식 기관 발견 결과를 바탕으로, XALKORI는 생식 능력이 있는 여성 및 남성의 생식 능력을 감소시킬 수 있습니다. 이러한 생식 능력에 대한 영향이 회복 가능한지 여부는 알려져 있지 않습니다 [비임상 독성학 (13.1) 참조].
8.4 소아 사용
XALKORI의 안전성 및 유효성은 재발성 또는 불응성 전신 ALK 양성 ALCL 또는 절제 불가능, 재발성 또는 불응성 ALK 양성 IMT가 있는 1세 이상의 소아 환자에서 확립되었습니다 [부작용 (6.1), 임상 연구 (14.2), 14.3) 참조]. ALCL 또는 IMT가 있는 1세 미만의 소아 환자 또는 NSCLC가 있는 소아 환자에서 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다.
새로 진단된 ALCL이 있는 소아 환자에서 XALKORI와 화학 요법을 병용하여 평가한 연구(연구 ANHL12P1; NCT01979536)에서, 66명 중 13명(20%)의 환자가 2등급 이상의 혈전색전증 사건을 경험했으며, 여기에는 6%의 폐색전증이 포함되었습니다. 새로 진단된 ALCL 환자에서 XALKORI와 화학 요법을 병용한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다.
어린 동물 독성 자료
28일 동안 하루 한 번 투여한 후, 미성숙 랫드에서 AUC 기준으로 권장 인간 용량의 약 5.4배인 150 mg/kg/day에서 성장하는 장골의 골 형성 감소가 관찰되었습니다. 소아 환자에게 잠재적으로 우려되는 다른 독성은 어린 동물에서 평가되지 않았습니다.
8.5 노인 환자
XALKORI 임상 연구에서 ALK 양성 전이성 비소세포폐암 환자(n=1669) 중 16%가 65세 이상이었고 3.8%가 75세 이상이었습니다. 이러한 환자와 젊은 환자 간에 안전성 또는 유효성에 대한 전반적인 차이가 관찰되지 않았습니다.
ROS1 양성 전이성 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 XALKORI 임상 연구에는 65세 이상 환자가 충분히 포함되지 않아 젊은 환자와 다르게 반응하는지 여부를 확인할 수 없었습니다.
8.6 간 기능 저하
기존에 중등도(AST 및 총 빌리루빈이 ULN의 1.5배 초과 및 3배 이하) 또는 중증(AST 및 총 빌리루빈이 3배 초과) 간 기능 저하가 있는 환자에서 크리조티닙 농도가 증가했습니다. [임상 약리학 (12.3) 참조]. 중등도 또는 중증 간 기능 저하가 있는 환자의 경우 XALKORI 용량을 줄이십시오. [용법 및 용량 (2.7) 참조]. 기존에 경도 간 기능 저하(AST > ULN 및 총 빌리루빈이 1배 이하 또는 AST 및 총 빌리루빈이 1배 초과 및 1.5배 이하)가 있는 환자의 경우 용량 조절은 권장되지 않습니다.
8.7 신장 기능 저하
투석이 필요하지 않은 기존에 중증 신장 기능 저하(성인 환자의 경우 수정된 Cockcroft-Gault 방정식, 소아 환자의 경우 Schwartz 방정식을 사용하여 계산한 CLcr이 30mL/min 미만)가 있는 환자에서 크리조티닙 노출이 증가했으므로 이러한 환자의 경우 XALKORI 용량을 줄이십시오. [용법 및 용량 (2.8), 임상 약리학 (12.3) 참조]. 경도 또는 중등도 신장 기능 저하(CLcr 30~89mL/min)가 있는 환자의 경우 용량 조절은 권장되지 않습니다.
11 설명
크리조티닙은 키나아제 억제제입니다. 크리조티닙의 분자식은 C21H22Cl2FN5O이며 분자량은 450.34 달톤입니다. 크리조티닙은 화학적으로 (R)-3-[1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시]-5-[1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민으로 설명됩니다.
크리조티닙의 화학 구조는 아래와 같습니다.
크리조티닙은 pKa가 9.4(피페리디늄 양이온) 및 5.6(피리디늄 양이온)인 백색에서 담황색 분말입니다. 크리조티닙의 수성 매질에서의 용해도는 pH 1.6에서 pH 8.2 범위에서 10 mg/mL 이상에서 0.1 mg/mL 미만으로 감소합니다. pH 7.4에서 분배 계수(옥탄올/물)의 로그 값은 1.65입니다.
캡슐:
경구 투여용 XALKORI(크리조티닙) 캡슐은 250 mg 또는 200 mg의 크리조티닙과 함께 콜로이드성 실리카, 미결정 셀룰로오스, 무수 이염기성 인산칼슘, 나트륨 전분 글리콜레이트, 마그네슘 스테아레이트 및 경질 젤라틴 캡슐 껍질을 비활성 성분으로 함유하는 인쇄된 경질 캡슐로 제공됩니다.
분홍색 불투명 캡슐 껍질 성분은 젤라틴, 이산화티탄 및 적색 산화철을 함유합니다. 백색 불투명 캡슐 껍질 성분은 젤라틴 및 이산화티탄을 함유합니다. 인쇄 잉크는 셸락, 프로필렌 글리콜, 강암모니아 용액, 수산화칼륨 및 흑색 산화철을 함유합니다.
경구용 과립:
경구 투여용 XALKORI(크리조티닙) 경구용 과립은 경질 젤라틴 캡슐에 함유된 20 mg, 50 mg, 150 mg의 크리조티닙으로 제공됩니다. 무코팅 과립의 비활성 성분은 폴록사머 및 스테아릴 알코올입니다. 필름 코팅은 히프로멜로오스, 글리세릴 모노스테아레이트, 중쇄 트리글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜/마크로골, 수크로오스 및 활석으로 구성됩니다.
12 임상약리학
12.1 작용 기전
크리조티닙은 ALK, 간세포 성장 인자 수용체(HGFR, c-Met), ROS1(c-ros) 및 Recepteur d’Origine Nantais(RON)을 포함한 수용체 티로신 키나아제 억제제입니다. 전좌는 ALK 유전자에 영향을 미쳐 종양 유전자 융합 단백질의 발현을 초래할 수 있습니다. ALK 융합 단백질의 형성은 유전자 발현 및 신호 전달의 활성화 및 조절 장애를 초래하여 이러한 단백질을 발현하는 종양에서 세포 증식 및 생존 증가에 기여할 수 있습니다. 크리조티닙은 ALK, ROS1 및 c-Met 인산화를 세포 기반 분석에서 종양 세포주를 사용하여 농도 의존적으로 억제했으며, 극피 동물 미세 소관 연관 단백질 유사 4(EML4) 또는 핵 인산 단백질(NPM)-ALK 융합 단백질 또는 c-Met을 발현하는 종양 이종 이식편을 가진 마우스에서 항 종양 활성을 보였습니다.
시험관 내에서 크리조티닙은 임상적으로 달성 가능한 노출에서 ALCL 유래 세포주(NPM-ALK 포함)에서 세포 사멸을 유도하고 증식 및 ALK 매개 신호 전달을 억제했습니다. ALCL 유래 마우스 모델에서 얻은 생체 내 데이터는 하루에 100mg/kg의 용량으로 종양의 완전한 퇴행을 보였습니다.
12.2 약력학
심장 전기 생리
ALK 양성 NSCLC 환자 52명을 대상으로 실시한 심전도 하위 연구에서 XALKORI 250mg을 1일 2회 경구 투여한 후 기준선에서 최대 평균 QTcF(Fridericia 방법으로 보정된 QT) 변화는 12.3ms(양측 90% 상한 CI: 19.5ms)였습니다. 노출-QT 분석은 크리조티닙 혈장 농도 의존적인 QTcF 증가를 시사했습니다. [경고 및 주의 사항(5.3) 참조].
12.3 약동학
XALKORI 250mg 캡슐을 1일 2회 투여한 후 15일 이내에 정상 상태에 도달했으며 중앙값 축적 비율은 4.8이었습니다. 정상 상태 최소 농도(Cmin.ss) 및 AUC는 1일 2회 200mg에서 300mg(승인된 권장 용량의 0.8배에서 1.2배)의 용량 범위에서 용량에 비례하여 증가했습니다.
흡수
단일 크리조티닙 캡슐 용량은 최대 농도에 도달하는 데 걸리는 중앙값 시간(Tmax)이 4~6시간이었으며 평균 절대 생체 이용률은 43%(범위: 32%~66%)였습니다.
경구 과립은 캡슐과 비교하여 크리조티닙 생체 이용률이 유사했습니다.
분포
단일 정맥 주사 후 크리조티닙의 기하 평균 분포 용적(Vss)은 1772L였습니다. 크리조티닙의 단백질 결합은 91%이며 시험관 내에서 약물 농도와 무관합니다. 크리조티닙은 시험관 내에서 P-당단백질(P-gp)의 기질입니다. 혈액 대 혈장 농도 비율은 약 1입니다.
배설
환자에게 크리조티닙을 단일 용량 투여한 후 크리조티닙의 평균 겉보기 혈장 말기 반감기는 42시간이었습니다. 크리조티닙의 평균 겉보기 청소율(CL/F)은 1일 2회 250mg 투여 후 정상 상태에서(60L/h) 단일 250mg 경구 용량 투여 후(100L/h)보다 낮았습니다.
특정 인구 집단
연령, 성별 또는 민족(아시아인, 비아시아인)에 따라 크리조티닙 약동학에서 임상적으로 유의미한 차이가 관찰되지 않았습니다. 18세 미만의 환자의 경우 체중은 크리조티닙 약동학에 유의미한 영향을 미치며, 체중이 높은 환자에서 크리조티닙 노출이 낮게 관찰됩니다.
소아 환자
소아 환자에서 크리조티닙 정상 상태 노출은 1일 2회 경구 투여 시 165mg/m2에서 280mg/m2의 용량 범위에서 용량에 비례하여 증가했습니다. 280mg/m2(성인 권장 용량의 약 2배)의 투약 요법에서 크리조티닙의 기하 평균(CV%) 정상 상태 최대 혈장 농도(Cmax)는 621(73%)ng/mL이었고 AUC0–tau는 6530(34%)ng∙hr/mL이었습니다.
간 기능 장애 환자
경증 간 기능 장애(AST >ULN 및 총 빌리루빈 ≤1배 ULN 또는 모든 AST 및 총 빌리루빈 >1배 ULN이지만 ≤1.5배 ULN) 환자에서 XALKORI 250mg을 1일 2회 경구 투여한 후 정상 간 기능 환자에 비해 크리조티닙의 정상 상태 평균 AUC 및 Cmax가 9% 감소했습니다.
중등도 간 기능 장애(모든 AST 및 총 빌리루빈 >1.5배 ULN 및 ≤3배 ULN) 환자에서 XALKORI 200mg을 1일 2회 경구 투여한 후 정상 간 기능 환자에서 XALKORI 250mg을 1일 2회 경구 투여한 후에 비해 크리조티닙의 정상 상태 평균 AUC가 14% 증가하고 Cmax가 9% 증가했습니다.
중증 간 기능 장애(모든 AST 및 총 빌리루빈 >3배 ULN) 환자에서 XALKORI 250mg을 1일 1회 경구 투여한 후 정상 간 기능 환자에서 XALKORI 250mg을 1일 2회 경구 투여한 후에 비해 크리조티닙의 평균 AUC가 35% 감소하고 Cmax가 27% 감소했습니다. [투여 및 투약(2.7), 특정 인구 집단에서의 사용(8.6) 참조].
신장 기능 장애 환자
경증 또는 중등도 신장 기능 장애(수정된 Cockcroft-Gault 방정식을 사용하여 계산한 CLcr이 각각 60–89 ml/min 또는 30–59 ml/min)는 크리조티닙 노출에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않습니다. 단일 250mg 용량 투여 후, 투석이 필요하지 않은 중증 신장 기능 장애(CLcr <30 mL/min) 환자에서 정상 신장 기능(CLcr ≥90 mL/min) 환자에 비해 크리조티닙의 평균 AUC0–INF가 79% 증가하고 평균 Cmax가 34% 증가했습니다. 크리조티닙의 활성 대사체에 대해서도 AUC0–INF 및 Cmax의 유사한 변화가 관찰되었습니다. [투여 및 투약(2.8), 특정 인구 집단에서의 사용(8.7) 참조].
약물 상호 작용 연구
임상 연구
강력한 CYP3A 억제제: 강력한 CYP3A 억제제인 케토코나졸과 함께 단일 150mg 경구 용량의 크리조티닙을 투여하면 크리조티닙 단독 투여에 비해 크리조티닙 AUC0–INF가 216% 증가하고 Cmax 가 44% 증가했습니다. XALKORI 250mg을 1일 1회 경구 투여와 함께 강력한 CYP3A 억제제인 이트라코나졸을 투여하면 크리조티닙 단독 투여에 비해 크리조티닙의 정상 상태 AUC가 57% 증가하고 Cmax가 33% 증가했습니다. [약물 상호 작용(7.1) 참조].
강력한 CYP3A 유도제: 강력한 CYP3A 유도제인 리팜핀과 함께 XALKORI 250mg을 1일 2회 경구 투여하면 크리조티닙 단독 투여에 비해 크리조티닙의 정상 상태 AUC0–Tau가 84% 감소하고 Cmax가 79% 감소했습니다. [약물 상호 작용(7.1) 참조].
CYP3A 기질: 28일 동안 XALKORI 250mg을 1일 2회 경구 투여하면 미다졸람 단독 투여에 비해 경구 미다졸람(CYP3A 기질)의 AUC0–INF가 3.7배 증가했습니다. [약물 상호 작용(7.2) 참조].
13 비임상 독성학
13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 저해
크리조티닙을 이용한 발암성 연구는 수행되지 않았습니다.
크리조티닙은 중국 햄스터 난소 세포 배양에서 수행된 시험관 내 소핵 검사, 시험관 내 인간 림프구 염색체 이상 검사 및 생체 내 랫드 골수 소핵 검사에서 유전독성을 나타냈습니다. 크리조티닙은 박테리아 역돌연변이(Ames) 검사에서 시험관 내 돌연변이 유발성을 나타내지 않았습니다.
크리조티닙의 생식능력에 대한 영향을 평가하기 위해 동물을 대상으로 한 특정 연구는 수행되지 않았습니다. 그러나 랫드를 대상으로 한 반복 투여 독성 연구 결과를 바탕으로 크리조티닙은 인간의 생식 기능 및 생식능력을 저해할 가능성이 있는 것으로 간주됩니다. 수컷 생식 기관에서 관찰된 결과는 28일 동안 50mg/kg/day 이상(AUC 기준 권장 인간 용량의 1.7배 이상)을 투여받은 랫드에서 고환 파키텐 정모세포 퇴행을 포함합니다. 암컷 생식 기관에서 관찰된 결과는 3일 동안 500mg/kg/day(체표면적 기준 권장 인간 용량의 약 10배)를 투여받은 랫드의 난포 단일 세포 괴사를 포함합니다.
14 임상 연구
14.1 ALK 양성 또는 ROS1 양성 전이성 비소세포폐암
이전에 치료받지 않은 ALK 양성 전이성 NSCLC – 연구 1 (PROFILE 1014; NCT01154140)
이전에 진행성 질환에 대한 전신 치료를 받지 않은 ALK 양성 전이성 NSCLC 환자의 치료에 대한 XALKORI의 효능은 무작위 배정, 다기관, 공개 라벨, 활성 대조군 연구(연구 1)에서 입증되었습니다. 환자는 무작위 배정 전에 FDA 승인 분석인 Vysis ALK Break-Apart 형광 현미경 하이브리드화(FISH) 프로브 키트를 통해 ALK 양성 NSCLC를 보유해야 했습니다. 주요 효능 결과 측정은 독립적인 방사선학 검토(IRR) 위원회가 평가한 고형 종양에 대한 반응 평가 기준(RECIST) 버전 1.1에 따라 무진행 생존(PFS)이었습니다. 추가적인 효능 결과 측정에는 IRR, DOR 및 전체 생존(OS)에 의해 평가된 객관적 반응률(ORR)이 포함되었습니다. 환자 보고 폐암 증상은 기준선에서 그리고 치료 중에 주기적으로 평가되었습니다.
환자는 XALKORI(n=172) 또는 화학 요법(n=171)을 받도록 무작위 배정되었습니다. 무작위 배정은 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태(0-1, 2), 인종(아시아인, 비아시아인) 및 뇌 전이(존재, 부재)에 따라 계층화되었습니다. XALKORI 군의 환자는 문서화된 질병 진행, 치료에 대한 내약성 또는 연구자가 환자가 더 이상 임상적 이익을 경험하지 않는다고 판단할 때까지 XALKORI 250mg을 1일 2회 경구 투여 받았습니다. 화학 요법은 3주마다 최대 6 사이클 동안 정맥 주입으로 페메트렉세드 500mg/m2와 시스플라틴 75mg/m2 또는 카보플라틴 AUC 5 또는 6mg×min/mL로 구성되었습니다. 화학 요법 군의 환자는 유지 화학 요법을 받을 수 없었습니다. 독립적인 방사선학 검토에 따라 문서화된 질병 진행 시 화학 요법에 무작위 배정된 환자는 XALKORI를 제공받았습니다.
전체 연구 모집단의 인구 통계적 특징은 여성 62%, 중앙값 연령 53세, 기준선 ECOG 수행 상태 0 또는 1(95%), 백인 51% 및 아시아인 46%, 현재 흡연자 4%, 과거 흡연자 32%, 비흡연자 64%였습니다. 전체 연구 모집단의 질병 특징은 환자의 98%에서 전이성 질환, 환자 종양의 92%가 선암 조직학으로 분류되었으며, 환자의 27%가 뇌 전이를 보였고, 7%가 보조제 또는 신보조제로 전신 화학 요법을 받았습니다. 전체 생존에 대한 최종 분석 시점에서 화학 요법 군에 무작위 배정된 환자의 84%가 이후 XALKORI를 받았습니다.
연구 1은 XALKORI로 치료받은 환자에서 PFS가 통계적으로 유의하게 개선되었음을 입증했습니다. XALKORI로 치료받은 환자와 화학 요법으로 치료받은 환자 간에 OS에는 통계적으로 유의미한 차이가 없었습니다. 표 16과 그림 1은 효능 결과를 요약합니다. 기준선 및 치료 후 호흡 곤란, 기침 및 가슴 통증에 대한 탐색적 환자 보고 증상 측정은 XALKORI로 치료받은 환자에서 화학 요법과 비교하여 호흡 곤란의 발생 또는 악화까지의 시간이 지연되었지만 기침이나 가슴 통증은 지연되지 않았음을 시사했습니다. 환자 보고 호흡 곤란의 발병 또는 악화 지연은 환자가 치료 배정에 대해 눈가림되지 않았기 때문에 과대 평가일 수 있습니다.
| XALKORI (N=172) |
화학 요법 (N=171) |
|
|---|---|---|
| HR=위험 비율; CI=신뢰 구간; IRR=독립적인 방사선학 검토; NR=달성되지 않음; CR=완전 반응; PR=부분 반응. | ||
|
무진행 생존 (IRR 기반) |
||
|
이벤트 수 (%) |
100 (58%) |
137 (80%) |
|
진행성 질환 |
89 (52%) |
132 (77%) |
|
사망 |
11 (6%) |
5 (3%) |
|
중앙값, 개월 (95% CI) |
10.9 (8.3, 13.9) |
7.0 (6.8, 8.2) |
|
HR (95% CI)* |
0.45 (0.35, 0.60) |
|
|
p-값† |
<0.001 |
|
|
전반적인 생존율 |
||
|
사건 수 (%) |
71 (41%) |
81 (47%) |
|
중앙값, 개월 (95% CI) |
NR (45.8, NR) |
47.5 (32.2, NR) |
|
HR (95% CI)* |
0.76 (0.55, 1.05) |
|
|
p-값† |
0.098 |
|
|
종양 반응 (IRR 기반) |
||
|
객관적 반응률 % (95% CI) |
74% (67, 81) |
45% (37, 53) |
|
CR, n (%) |
3 (1.7%) |
2 (1.2%) |
|
PR, n (%) |
125 (73%) |
75 (44%) |
|
p-값‡ |
<0.001 |
|
|
반응 지속 기간 |
||
|
중앙값, 개월 (95% CI) |
11.3 (8.1, 13.8) |
5.3 (4.1, 5.8) |
이전에 치료받은 ALK 양성 전이성 NSCLC – 연구 2 (PROFILE 1007; NCT00932893)
ALK 양성 전이성 NSCLC 환자 347명을 대상으로 이전에 1회의 백금 기반 화학 요법 요법을 받은 환자를 대상으로 무작위 배정, 다기관, 공개 라벨, 활성 대조군 연구(연구 2)에서 단독 요법으로 XALKORI의 효능을 입증했습니다. 주요 효능 결과는 IRR에 의해 평가된 RECIST 버전 1.1에 따른 PFS였습니다. 추가 효능 결과에는 IRR에 의해 평가된 ORR, DOR 및 OS가 포함되었습니다.
환자는 XALKORI 250mg을 1일 2회 경구 투여(n=173) 또는 화학 요법(n=174)을 받도록 무작위 배정되었습니다. 화학 요법은 페메트렉세드 500mg/m2(페메트렉세드 미경험; n=99) 또는 도세탁셀 75mg/m2(n=72)를 21일마다 정맥 주사(IV)로 투여했습니다. 두 치료군 모두 환자는 문서화된 질병 진행, 치료에 대한 내약성 또는 연구자가 환자가 더 이상 임상적 이점을 경험하지 않는다고 판단할 때까지 치료를 계속했습니다. 무작위 배정은 ECOG 수행 상태(0–1, 2), 뇌 전이(존재, 없음) 및 이전 EGFR 티로신 키나아제 억제제 치료(예, 아니오)에 따라 계층화되었습니다. 환자는 무작위 배정 전에 FDA 승인 분석인 Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit를 통해 ALK 양성 NSCLC를 가져야 했습니다.
전반적인 연구 인구의 인구 통계적 특징은 여성 56%, 중앙값 연령 50세, 기준 ECOG 수행 상태 0 또는 1(90%), 백인 52% 및 아시아인 45%, 현재 흡연자 4%, 과거 흡연자 33%, 비흡연자 63%였습니다. 전반적인 연구 인구의 질병 특징은 환자의 최소 95%에서 전이성 질환이었고 환자 종양의 최소 93%가 선암 조직학으로 분류되었습니다. 전체 생존율의 최종 분석 시점에서 화학 요법군에 무작위 배정된 환자의 89%가 이후 XALKORI를 받았습니다.
연구 2는 XALKORI로 치료받은 환자의 PFS가 통계적으로 유의미하게 개선되었음을 입증했습니다. 표 17과 그림 2는 효능 결과를 요약합니다.
| XALKORI (N=173) |
화학 요법 (N=174) |
|
|---|---|---|
| HR=위험 비율; CI=신뢰 구간; IRR=독립적인 방사선학적 검토; CR=완전 관해; PR=부분 관해. | ||
|
무진행 생존율 (IRR 기반) |
||
|
이벤트 수 (%) |
100 (58%) |
127 (73%) |
|
질병 진행 |
84 (49%) |
119 (68%) |
|
사망 |
16 (9%) |
8 (5%) |
|
중앙값, 개월 (95% CI) |
7.7 (6.0, 8.8) |
3.0* (2.6, 4.3) |
|
HR (95% CI)† |
0.49 (0.37, 0.64) |
|
|
p-값‡ |
<0.001 |
|
|
전체 생존율 |
||
|
이벤트 수 (%) |
116 (67%) |
126 (72%) |
|
중앙값, 개월 (95% CI) |
21.7 (18.9,30.5) |
21.9 (16.8,26.0) |
|
HR (95% CI)† |
0.85 (0.66, 1.10) |
|
|
p-값‡ |
0.229 |
|
|
종양 반응 (IRR 기반) |
||
|
객관적 반응률 % (95% CI) |
65% (58, 72) |
20% (14, 26) |
|
CR, n (%) |
1 (0.6%) |
0 |
|
PR, n (%) |
112 (65%) |
34 (20%) |
|
p-value§ |
<0.001 |
|
|
반응 지속 기간 |
||
|
중앙값, 개월 (95% CI) |
7.4 (6.1, 9.7) |
5.6 (3.4, 8.3) |
ROS1 양성 전이성 NSCLC – 연구 3 (PROFILE 1001; NCT00585195)
XALKORI의 효능과 안전성은 ROS1 양성 전이성 NSCLC 환자를 대상으로 한 다기관 단일군 연구(연구 3)에서 조사되었으며, 이 연구에서 환자들은 XALKORI 250mg을 1일 2회 경구 투여 받았습니다. 환자들은 ROS1 재배열이 있는 조직학적으로 확인된 진행성 NSCLC, 18세 이상, ECOG 수행 상태 0, 1 또는 2, 측정 가능한 질환이 있어야 했습니다. 효능 결과 측정은 IRR 및 연구자에 의해 평가된 RECIST 버전 1.0에 따른 ORR 및 DOR이었으며, 영상은 처음 60주 동안 8주마다 수행되었습니다.
기준 인구 통계학적 및 질병 특성은 여성(56%), 중앙값 연령 53세, 기준 ECOG 수행 상태 0 또는 1(98%), 백인(54%), 아시아인(42%), 과거 흡연자(22%), 비흡연자(78%), 전이성 질환(92%), 선암(96%), 전이성 질환에 대한 이전 전신 치료 없음(14%), 전이성 질환에 대한 이전 백금 기반 화학 요법(80%)이었습니다. NSCLC 조직 샘플의 ROS1 상태는 실험실에서 개발한 분리 FISH(96%) 또는 RT-PCR(4%) 임상 시험 분석으로 결정되었습니다. FISH로 평가하기 위해 ROS1 양성은 최소 50개의 평가된 핵 중 ≥15%가 ROS1 유전자 재배열을 포함해야 했습니다.
효능 결과는 표 18에 요약되어 있습니다.
14.2 재발 또는 불응성 전신 ALK 양성 거대 B 세포 림프종
XALKORI의 효능은 1세에서 ≤21세 환자를 대상으로 한 다기관, 단일군, 공개 표지 연구인 ADVL0912 (NCT00939770)에서 평가되었으며, 이 연구에는 최소한 한 가지 전신 치료를 받은 재발 또는 불응성 전신 ALK 양성 ALCL 환자 26명이 포함되었습니다. ALK 양성 상태(ALK 융합 확인)는 면역조직화학 또는 형광 in situ 하이브리드화를 통해 현지에서 결정되었습니다. 이 연구는 일차 피부 ALCL 또는 림프종에 의한 중추 신경계 침범이 있는 환자를 제외했습니다.
환자는 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 XALKORI 280 mg/m2 (20명의 환자) 또는 165 mg/m2 (6명의 환자)를 1일 2회 경구 투여 받았습니다. 환자는 조혈모세포 이식(HSCT)을 받기 위해 XALKORI 투여를 중단할 수 있었습니다.
평가된 26명의 환자 중 중간 연령은 11세(범위: 3~20세)였으며, 69%가 남성, 54%가 백인, 19%가 흑인, 8%가 아시아인이었습니다. 연령별 환자 등록은 3세에서 <6세 4명, 6세에서 <12세 11명, 12세에서 <18세 7명, 18세에서 ≤21세 4명이었습니다.
모든 환자는 다제 전신 치료를 받았고, 2명(8%)은 이전 HSCT를 받았고, 4명(15%)은 최소한 3가지 이상의 이전 치료를 받았습니다.
효능은 독립적인 검토 위원회가 평가한 객관적 반응률과 반응 지속 기간을 기반으로 했습니다(표 19). 첫 번째 반응까지의 중간 시간은 3.9주(범위: 3.5~9.1주)였습니다.
| 효능 매개변수 | N=26 |
|---|---|
| CI=신뢰 구간; N/n=환자 수 | |
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88% (71, 96) |
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완전 반응, n |
21 (81%) |
|
부분 반응, n |
2 (8%) |
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반응 지속 기간‡ |
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3개월에 반응을 유지하는 환자, n/N |
13/23 (57%) |
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6개월에 반응을 유지하는 환자, n/N |
9/23 (39%) |
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12개월에 반응을 유지하는 환자, n/N |
5/23 (22%) |
14.3 ALK 양성 염증성 근섬유아세포 종양의 절제 불가능, 재발 또는 불응성
ALK 양성 IMT 소아 환자
연구 ADVL0912
XALKORI의 효능은 절제 불가능, 재발 또는 불응성 ALK 양성 IMT를 가진 1~21세 소아 환자 14명을 포함한 다기관, 단일군, 공개 표지 연구인 연구 ADVL0912(NCT00939770)에서 평가되었습니다. 환자는 면역조직화학 또는 형광 in situ 하이브리드화를 통해 현지에서 ALK 융합이 확인되어야 했습니다. 환자(n=12)는 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 XALKORI 280mg/m2를 1일 2회 투여 받았습니다. 2명의 환자는 더 낮은 용량을 투여 받았습니다.
인구 통계적 특징은 중간 연령 6.5세(범위: 2~13); 여성 64%; 백인 71%; 흑인 7%, 알 수 없음 21%; 히스패닉 21%; Lansky/Karnofsky 점수가 100인 환자는 71%였습니다. 연령별 환자 등록은 2~6세 미만 4명, 6~12세 미만 8명, 12~18세 미만 2명이었습니다.
총 12명(86%)의 환자가 사전 치료를 받았습니다. 가장 흔한 사전 치료는 수술(57%)이었습니다.
주요 효능 결과는 독립적인 검토 위원회가 평가한 RECIST 버전 1.0에 따른 객관적 반응률이었습니다(표 20).
ALK 양성 IMT 성인 환자
연구 A8081013
XALKORI의 효능은 절제 불가능, 재발 또는 불응성 ALK 양성 IMT를 가진 성인 환자 7명을 포함한 다기관, 단일군, 공개 표지 연구인 연구 A8081013(NCT01121588)에서 평가되었습니다. ALK 융합은 면역조직화학 또는 형광 in situ 하이브리드화를 통해 현지에서 확인되었습니다. 환자는 XALKORI 250mg을 1일 2회 투여 받았습니다.
인구 통계적 특징은 중간 연령 38세(범위: 23~73); 남성 57%; 백인 57%, 아시아인 43%; ECOG 수행 상태가 0 또는 1인 환자는 86%였습니다. 2명(29%)의 환자가 이전 전신 치료를 1회 이상 받았습니다.
주요 효능 결과는 연구자 평가에 따른 RECIST 버전 1.1에 따른 객관적 반응률이었습니다. ALK 양성 IMT를 가진 7명의 환자 중 5명이 반응을 보였으며, 그 중 1명은 완전 반응을 보였습니다. DOR은 5명의 환자 모두에게 ≥6개월이었고 2명의 환자에게 ≥12개월이었습니다.
16 제공/보관 및 취급 방법
캡슐:
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- 200 mg 캡슐
분홍색 불투명 캡과 흰색 불투명 바디의 경질 젤라틴 캡슐, 캡에 검은색 잉크로 “Pfizer”가 인쇄되어 있고 바디에 “CRZ 200″이 인쇄되어 있습니다. 다음 용량으로 제공됩니다.
60 캡슐 병: NDC 0069-8141-20 - •
- 250 mg 캡슐
분홍색 불투명 캡과 바디의 경질 젤라틴 캡슐, 캡에 검은색 잉크로 “Pfizer”가 인쇄되어 있고 바디에 “CRZ 250″이 인쇄되어 있습니다. 다음 용량으로 제공됩니다.
60 캡슐 병: NDC 0069-8140-20
실온 20° ~ 25°C(68° ~ 77°F)에서 보관하십시오. 15° ~ 30°C(59° ~ 86°F) 사이에서 일시적으로 보관 가능 [USP Controlled Room Temperature 참조].
경구용 펠릿:
- •
- 20 mg 경구용 펠릿
4 사이즈의 경질 젤라틴 캡슐, 연한 파란색 불투명 캡과 흰색 불투명 바디, 캡에 검은색 잉크로 “Pfizer”가 인쇄되어 있고 바디에 “CRZ 20″이 인쇄되어 있습니다. 다음 용량으로 제공됩니다.
60 캡슐 병: NDC 0069-0251-60 - •
- 50 mg 경구용 펠릿
3 사이즈의 경질 젤라틴 캡슐, 회색 불투명 캡과 밝은 회색 불투명 바디, 캡에 검은색 잉크로 “Pfizer”가 인쇄되어 있고 바디에 “CRZ 50″이 인쇄되어 있습니다. 다음 용량으로 제공됩니다.
60 캡슐 병: NDC 0069-0507-60 - •
- 150 mg 경구용 펠릿
0 사이즈의 경질 젤라틴 캡슐, 연한 파란색 불투명 캡과 바디, 캡에 검은색 잉크로 “Pfizer”가 인쇄되어 있고 바디에 “CRZ 150″이 인쇄되어 있습니다. 다음 용량으로 제공됩니다.
60 캡슐 병: NDC 0069-1500-60
20°C ~ 25°C(68°F ~ 77°F)에서 보관하십시오. 15°C ~ 30°C(59°F ~ 86°F) 사이에서 일시적으로 보관 가능 [USP Controlled Room Temperature 참조].
17 환자 상담 정보
환자 또는 보호자에게 FDA 승인 환자 라벨링(약물 안내서; 사용 지침)을 읽도록 지시하십시오.
심각한 시력 상실
환자에게 심각한 시력 상실의 위험성을 알리고 심각한 시력 상실이 발생하면 즉시 의료 서비스 제공자에게 연락하도록 지시하십시오. 환자에게 빛 번쩍임, 흐릿한 시력, 빛에 대한 민감성, 떠다니는 점 등의 시력 변화는 흔히 보고되는 부작용이며 운전 또는 기계 조작 중에 발생할 수 있다는 사실을 알리십시오. 시력 장애는 대부분 치료 첫 주에 발생합니다 [경고 및 주의 사항 (5.5), 부작용 (6) 참조].
ALCL 또는 IMT 소아 및 청소년 환자의 위장 독성
ALCL 환자 또는 IMT 소아 환자에게 심한 메스꺼움, 구토, 설사, 구내염의 위험성을 알리십시오. 환자에게 삼키기 어려움, 구토 또는 설사가 발생하면 즉시 의료 서비스 제공자에게 알리도록 지시하십시오 [경고 및 주의 사항 (5.6) 참조].
약물 상호 작용
환자에게 XALKORI 복용 중에 자몽 또는 자몽 주스를 섭취하지 않도록 지시하십시오. 환자에게 처방약, 일반 의약품, 비타민, 허브 제품을 포함한 모든 동반 약물을 의료 서비스 제공자에게 알리도록 지시하십시오 [약물 상호 작용 (7) 참조].
광과민성
환자에게 광과민성의 징후와 증상을 알리십시오. 환자에게 XALKORI 치료 중에 장시간 햇볕에 노출되는 것을 피하고 자외선 차단제 또는 보호 의복을 착용하도록 지시하십시오 [부작용 (6.1) 참조].
투여량 및 투여 방법
환자에게 XALKORI를 음식과 함께 또는 음식 없이 복용하도록 지시하십시오. 환자가 복용량을 놓친 경우, 다음 복용량까지 6시간 미만 남았다면 놓친 복용량을 복용하지 말고, 그렇지 않으면 기억나는 대로 복용하도록 지시하십시오. 환자가 XALKORI 복용 후 구토를 한 경우, 추가 복용량을 복용하지 말고 정해진 시간에 다음 복용량을 복용하도록 지시하십시오 [투여량 및 투여 방법 (2.4) 참조].
캡슐:
환자에게 XALKORI 캡슐을 통째로 삼키도록 지시하십시오 [투여량 및 투여 방법 (2.4) 참조].
경구용 과립:
환자 또는 보호자에게 XALKORI 경구용 과립 캡슐을 열고 환자의 입에 직접 또는 스푼이나 약컵과 같은 소비자 제공 경구 투약 보조 기구를 사용하여 경구용 과립을 투여하도록 지시하십시오. 환자 또는 보호자에게 경구용 과립을 씹지 말고 경구용 과립을 투여한 후 충분한 양의 물을 마셔 모든 경구용 과립을 삼키도록 지시하십시오 [투여량 및 투여 방법 (2.4) 참조].
태아 독성
임신 가능성이 있는 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험성을 알리고 임신 사실을 알고 있거나 의심되는 경우 의료 서비스 제공자에게 알리도록 지시하십시오 [경고 및 주의 사항 (5.7), 특정 집단에서의 사용 (8.1) 참조].
임신 가능성이 있는 여성 및 남성
임신 가능성이 있는 여성에게 XALKORI 치료 중 및 마지막 복용 후 45일 동안 효과적인 피임 방법을 사용하도록 지시하십시오 [특정 집단에서의 사용 (8.3) 참조].
임신 가능성이 있는 여성 파트너가 있는 남성 환자에게 XALKORI 치료 중 및 마지막 복용 후 90일 동안 콘돔을 사용하도록 지시하십시오 [특정 집단에서의 사용 (8.3), 비임상 독성학 (13.1) 참조].
불임
임신 가능성이 있는 여성 및 남성에게 XALKORI로 인해 생식 능력이 감소할 수 있다는 사실을 알리십시오 [특정 집단에서의 사용 (8.3), 비임상 독성학 (13.1) 참조].
SPL 미분류 섹션
본 제품의 라벨은 업데이트되었을 수 있습니다. 최신 처방 정보는 www.Pfizer.com을 방문하십시오. XALKORI에 대한 의학 정보는 www.pfizermedinfo.com을 방문하거나 1-800-438-1985로 전화하십시오.
LAB-0440-28.0
약물 안내문
| This Medication Guide has been approved by the U.S. Food and Drug Administration. Revised: Sep 2023 | |||
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MEDICATION GUIDE |
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XALKORI® (잘코리) |
XALKORI® (잘코리) |
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XALKORI에 대해 제가 알아야 할 가장 중요한 정보는 무엇입니까?
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또한 역형성 대세포 림프종(ALCL)을 치료하기 위해 XALKORI를 복용하는 어린이나 청소년 또는 염증성 근섬유모세포종양(IMT)을 치료하기 위해 XALKORI를 복용하는 어린이의 경우: |
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부작용에 대한 자세한 내용은 “XALKORI의 가능한 부작용은 무엇입니까?“를 참조하십시오. |
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XALKORI란 무엇입니까?
ALCL 또는 IMT가 있는 1세 미만의 소아 또는 NSCLC가 있는 소아에서 XALKORI의 안전성과 효과는 알려져 있지 않습니다. |
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XALKORI를 복용하기 전에 다음을 포함한 모든 의학적 상태에 대해 의료 서비스 제공자에게 알리십시오.
처방전 및 일반 의약품, 비타민, 허브 보충제를 포함하여 복용하는 모든 약에 대해 의료 서비스 제공자에게 알리십시오. XALKORI는 다른 약의 작용 방식에 영향을 미칠 수 있으며 다른 약은 XALKORI의 작용 방식에 영향을 미칠 수 있습니다. |
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XALKORI는 어떻게 복용해야 합니까?
XALKORI는 캡슐과 경구용 펠릿으로 제공됩니다.
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XALKORI를 복용하는 동안 무엇을 피해야 합니까?
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XALKORI의 가능한 부작용은 무엇입니까?
NSCLC 성인에서 XALKORI의 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다. |
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ALCL 환자에서 나타나는 XALKORI의 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다. |
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IMT 성인 환자에서 나타나는 XALKORI의 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다. |
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IMT 소아 환자에서 나타나는 XALKORI의 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다. |
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XALKORI는 여성과 남성 모두에게 불임을 유발하여 자녀를 가질 수 있는 능력에 영향을 미칠 수 있습니다. 불임이 걱정되면 의료 서비스 제공자와 상담하십시오. |
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XALKORI는 어떻게 보관해야 합니까?
XALKORI와 모든 의약품은 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오. |
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XALKORI의 안전하고 효과적인 사용에 대한 일반 정보. |
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XALKORI의 성분은 무엇입니까? LAB-0441-12.0 |
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사용 지침
사용법
XALKORI® [잘-코-리]
(크리조티닙)
경구용 과립
이 사용법에는 XALKORI 경구용 과립을 투여하거나 복용하는 방법에 대한 정보가 들어 있습니다. 재충전을 받을 때마다 이 사용법을 읽어보십시오. 새로운 정보가 있을 수 있습니다. 이 정보는 귀하 또는 귀하의 자녀의 건강 상태 또는 치료에 대해 의료 서비스 제공자 또는 약사와 상담하는 것을 대신할 수 없습니다.
XALKORI 경구용 과립을 투여하거나 복용하기 전에 알아야 할 중요한 정보:
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- XALKORI 경구용 과립은 투여하거나 복용하기 전에 열어야 하는 캡슐 “껍질”에 들어 있습니다. 절대 경구용 과립이 들어 있는 껍질을 삼키지 마십시오. 절대 경구용 과립을 씹거나 부수지 마십시오.
- •
- XALKORI 경구용 과립은 20mg, 50mg 및 150mg의 3가지 용량 강도로 제공됩니다. 의료 서비스 제공자는 처방된 용량에 따라 다른 강도를 조합할 수 있습니다. 단일 용량에 사용되는 XALKORI 경구용 과립 껍질은 4개를 초과해서는 안 됩니다.
- •
- 의료 서비스 제공자가 귀하 또는 귀하의 자녀에게 적합한 XALKORI 경구용 과립 용량을 결정합니다. 귀하의 자녀에게 투여하거나 귀하가 복용할 XALKORI 경구용 과립 용량에 대한 의료 서비스 제공자의 지시를 따르십시오.
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- 아래 1단계부터 4단계까지 설명된 대로 껍질에서 XALKORI 경구용 과립을 비웁니다.
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- XALKORI 경구용 과립이 들어 있는 병에 적힌 유효 기간을 확인하십시오. 절대 병에 적힌 유효 기간이 지난 XALKORI 경구용 과립을 사용하지 마십시오.
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- 처방된 XALKORI 경구용 과립 용량을 준비하고 투여하거나 복용하는 방법을 잘 모르겠으면 의료 서비스 제공자 또는 약사에게 문의하십시오.
XALKORI 경구용 과립을 투여하거나 복용하는 데 필요한 물품:
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- 의료 서비스 제공자가 처방한 XALKORI 경구용 과립.
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- 숟가락 또는 약 컵(선택 사항). 4단계 “XALKORI 경구용 과립 투여 또는 복용” 참조.
XALKORI 경구용 과립 준비(1단계부터 3단계까지):
XALKORI 경구용 과립 투여 또는 복용 (4단계): 경구용 과립을 투여하거나 복용하는 방법에는 2가지 옵션이 있습니다.
XALKORI 경구용 과립 보관:
- •
- XALKORI 경구용 과립은 실온(20°C~25°C)에 보관하십시오.
- •
- XALKORI 경구용 과립과 모든 의약품은 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오.
XALKORI 경구용 과립 껍질 폐기:
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- XALKORI 경구용 과립 껍질을 비우면 가정 쓰레기통에 버립니다.
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- 더 이상 사용하지 않거나 유효 기간이 지난 의약품을 어떻게 버려야 하는지 약사에게 문의하십시오.
자세한 내용은 www.Pfizer.com을 방문하거나 1-800-438-1985로 전화하십시오.
LAB-1526-1.0
이 사용 설명서는 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다.
발행: 2023년 9월
주 표시면 – 250mg 캡슐 병 라벨
항상 동봉된 약물 안내서를 환자에게 제공하십시오.
GUIDE TO EACH PATIENT
Pfizer
NDC 0069-8140-20
XALKORI®
(crizotinib) capsules
250 mg
캡슐을 통째로 삼키십시오
60 Capsules
처방전에 의해서만 구입 가능
주요 표시면 – 200mg 캡슐 병 라벨
항상 동봉된 약물 안내서를 환자에게 제공하십시오.
GUIDE TO EACH PATIENT
Pfizer
NDC 0069-8141-20
XALKORI®
(crizotinib) capsules
200 mg
캡슐을 통째로 삼키십시오
60 Capsules
처방전만
주요 표시 패널 – 20mg 구강 펠릿 라벨
항상 동봉된 약물
안내서를 환자에게 제공하십시오.
NDC 0069-0251-60
Pfizer
XALKORI®
(crizotinib) 경구용 과립
20 mg
과립을 투여하기 위해 캡슐 껍질을 엽니다.
캡슐을 통째로 삼키지 마십시오.
과립을 부수거나 씹지 마십시오.
60 캡슐
처방전에 의해서만 구입 가능
주요 표시 패널 – 50mg 경구 펠릿 라벨
항상 동봉된 약물
안내서를 환자에게 제공하십시오.
NDC 0069-0507-60
Pfizer
XALKORI®
(crizotinib) 경구용 과립
50 mg
과립을 투여하기 위해 캡슐 껍질을 엽니다.
캡슐을 통째로 삼키지 마십시오.
과립을 부수거나 씹지 마십시오.
60 캡슐
처방전에 의해서만 구입 가능
주요 표시 패널 – 150mg 경구 펠릿 라벨
항상 동봉된 약물
안내서를 각 환자에게 제공하십시오.
NDC 0069-1500-60
Pfizer
XALKORI®
(crizotinib) 경구용 과립
150 mg
과립을 투여하기 위해 캡슐 껍질을 엽니다.
캡슐을 통째로 삼키지 마십시오.
과립을 부수거나 씹지 마십시오.
60 캡슐
처방전에 의해서만 구입 가능
