어린 동물 독성 데이터

어리고 성장하는 개에게 소라페닙을 반복 투여한 결과, 일일 소라페닙 용량 ≥ 600 mg/m2 (권장 인간 용량의 AUC의 약 0.3배)에서 대퇴골 성장판의 불규칙적인 두꺼워짐, 200 mg/m2/일 (권장 인간 용량의 AUC의 약 0.1배)에서 성장판에 인접한 골수의 저세포성, 그리고 600 mg/m2/일에서 상아질 구성의 변화가 나타났습니다. 4주 이하 동안 투여한 성인 개에서는 유사한 효과가 관찰되지 않았습니다.

심장 전기 생리

진행성 암 환자 53명을 대상으로 다기관, 공개, 비무작위 임상 시험에서 소라페닙 400mg을 1일 2회 투여한 경우 QTc 간격에 미치는 영향을 평가했습니다. 이 임상 시험에서 기준선에서 평균 QTc 간격의 큰 변화(즉, > 20ms)는 발견되지 않았습니다. 28일 치료 주기 1회 후, 2주기 1일 투여 후 6시간에 8.5ms(양측 90% 신뢰 구간의 상한, 13.3ms)의 가장 큰 평균 QTc 간격 변화가 관찰되었습니다. [경고 및 주의 사항 (5.9), 약물 상호 작용 (7.3) 참조].

흡수

소라페닙 정제를 투여한 후, 경구 용액에 비해 평균 상대적 생체 이용률은 38~49%였습니다. 경구 투여 후 소라페닙은 약 3시간 만에 혈장 최고 농도에 도달했습니다.

분포

시험관 내에서 소라페닙의 인간 혈장 단백질 결합은 99.5%였습니다.

배설

소라페닙의 평균 배설 반감기는 약 25~48시간이었습니다.

특정 인구 집단

소라페닙의 약동학 연구에 따르면 아시아인(N = 78)의 소라페닙 평균 AUC는 백인(N = 40)보다 30% 낮았습니다. 성별과 연령은 소라페닙의 약동학에 임상적으로 의미 있는 영향을 미치지 않습니다.

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 저해

소라페닙으로 발암성 연구는 수행되지 않았습니다. 소라페닙은 대사 활성화가 있는 상태에서 시험관 내 포유류 세포 분석(중국 햄스터 난소)에서 염색체 이상을 유발했습니다. 소라페닙은 시험관 내 아메스 박테리아 세포 분석에서 돌연변이 유발성이 없었고, 생체 내 마우스 미세핵 분석에서 염색체 이상을 유발하지 않았습니다. 제조 공정 중 하나의 중간체는 최종 의약품 물질에도 존재하며(< 0.15%), 독립적으로 시험했을 때 시험관 내 박테리아 세포 분석(아메스 검사)에서 돌연변이 유발성이 양성이었습니다.

소라페닙으로 동물에서 생식능력에 미치는 영향을 평가하기 위한 특정 연구는 수행되지 않았습니다. 그러나 반복 투여 독성 연구 결과는 소라페닙이 생식 기능과 생식능력을 저해할 가능성이 있음을 시사합니다. 수컷과 암컷 생식 기관에서 여러 가지 부작용이 관찰되었으며, 랫드가 마우스나 개보다 더 민감했습니다. 랫드에서 나타나는 전형적인 변화는 고환 위축 또는 퇴행, 부고환, 전립선 및 정낭 퇴행, 황체 중심 괴사 및 난포 발달 정지였습니다. 랫드의 생식 기관에 대한 소라페닙 관련 영향은 매일 경구 투여량 ≥ 5 mg/kg(30 mg/m2)에서 나타났습니다. 이 투여량은 권장 인간 투여량에서 환자의 AUC의 약 0.5배에 해당하는 노출(AUC)을 초래합니다. 개는 30 mg/kg/일(600 mg/m2/일)에서 고환의 세관 퇴행을 보였습니다. 이 투여량은 권장 인간 투여량에서 AUC의 약 0.3배에 해당하는 노출을 초래합니다. 소라페닙 60 mg/kg/일(1200 mg/m2/일)에서 개에서 무정자증이 관찰되었습니다.

14.1 간세포암

SHARP (HCC) 연구(NCT00105443)는 불수술성 간세포암 환자를 대상으로 한 국제적 다기관 무작위 이중맹검 위약 대조 시험이었습니다. 전체 생존율이 일차 종말점이었습니다. 총 602명의 환자가 무작위 배정되었으며, 299명은 소라페닙 400mg을 1일 2회 투여받았고, 303명은 일치하는 위약을 투여받았습니다. 무작위 배정된 602명의 모든 대상자는 효능 분석을 위한 ITT 모집단에 포함되었습니다.

인구통계학적 특징과 기저 질환 특징은 나이, 성별, 인종, 수행 상태, 원인(B형 간염, C형 간염 및 알코올성 간 질환 포함), TNM 병기(병기 I: < 1% 대 < 1%; 병기 II: 10.4% 대 8.3%; 병기 III: 37.8% 대 43.6%; 병기 IV: 50.8% 대 46.9%), 거시적 혈관 침윤 및 간외 종양 전이가 없는 경우(30.1% 대 30.0%), 바르셀로나 간암 클리닉 병기(병기 B: 18.1% 대 16.8%; 병기 C: 81.6% 대 83.2%; 병기 D: < 1% 대 0%) 측면에서 소라페닙군과 위약군 간에 유사했습니다. Child-Pugh 점수에 따른 간 기능 장애는 소라페닙군과 위약군 간에 비슷했습니다(A등급: 95% 대 98%; B등급: 5% 대 2%). Child-Pugh C등급 환자는 1명만 등록되었습니다. 이전 치료에는 수술적 절제술(19.1% 대 20.5%), 국소 치료(고주파 절제술, 경피적 에탄올 주입 및 경동맥 화학색전술 포함; 38.8% 대 40.6%), 방사선 치료(4.3% 대 5.0%) 및 전신 치료(3.0% 대 5.0%)가 포함되었습니다.

생존율에 대한 사전 지정된 두 번째 중간 분석에서 소라페닙이 위약에 비해 전체 생존율에서 통계적으로 유의미한 이점을 보여주는 결과(HR: 0.69, p = 0.00058)(표 10 및 그림 1 참조)가 나온 후 효능을 이유로 시험이 중단되었습니다. 이러한 이점은 분석된 모든 하위 집합에서 일관되었습니다.

이전 시점(독립적인 방사선학적 검토에 의해)의 데이터를 기반으로 한 종양 진행까지의 시간(TTP)에 대한 최종 분석에서도 소라페닙군에서 유의미하게 더 길었습니다(HR: 0.58, p = 0.000007)(표 10 참조).

Figure 1: Kaplan-Meier Curve of Overall Survival in SHARP (HCC) (Intent-to-Treat Population)

14.2 신장 세포 암종

진행성 신장 세포 암종(RCC) 치료에서 소라페닙의 안전성 및 유효성은 다음 두 가지 무작위 배정 대조 임상 시험에서 연구되었습니다.

TARGET:TARGET(NCT00073307)은 진행성 신장 세포 암종 환자를 대상으로 한 국제적 다기관 무작위 배정 이중 맹검 위약 대조 시험으로, 이 환자들은 이전에 전신 치료를 한 번 받았습니다. 주요 연구 종료점에는 전체 생존율과 무진행 생존율(PFS)이 포함되었습니다. 종양 반응률은 이차 종료점이었습니다. PFS 분석에는 MSKCC(Memorial Sloan Kettering Cancer Center) 예후 위험 범주(낮음 또는 중간) 및 국가별로 계층화된 프로토콜에 따라 769명의 환자가 포함되었으며, 소라페닙 400mg을 1일 2회(N = 384) 또는 위약(N = 385)으로 무작위 배정되었습니다.

표 11은 분석된 연구 모집단의 인구 통계적 특징과 질병 특징을 요약한 것입니다. 기준선 인구 통계적 특징과 질병 특징은 두 치료 그룹 모두에서 잘 균형을 이루었습니다. RCC의 초기 진단부터 무작위 배정까지의 중간 시간은 소라페닙 군과 위약 군에서 각각 1.6년과 1.9년이었습니다.

무진행 생존 기간은 무작위 배정부터 질병 진행 또는 사망(어느 것이 먼저 발생하든)까지의 시간으로 정의되었으며, RECIST 기준을 사용하여 눈가림 독립적 방사선학적 검토를 통해 평가되었습니다. 그림 2는 PFS에 대한 Kaplan-Meier 곡선을 보여줍니다. PFS 분석은 MSKCC 예후 위험 범주 및 국가별로 계층화된 양측 Log-Rank 검정을 기반으로 했습니다.

그림 2: 무진행 생존 기간에 대한 Kaplan-Meier 곡선 – TARGET (RCC)

참고: HR은 다음 공변량을 사용한 Cox 회귀 모델에서 나온 것입니다. MSKCC 예후 위험 범주 및 국가. P 값은 MSKCC 예후 위험 범주 및 국가별로 계층화된 양측 Log-Rank 검정에서 나온 것입니다.

소라페닙에 무작위 배정된 환자의 중간 PFS는 167일이었고, 위약에 무작위 배정된 환자의 경우 84일이었습니다. 추정 위험 비율(소라페닙과 위약 비교 시 진행 또는 사망의 즉각적인 위험)은 0.44(95% CI: 0.35, 0.55)였습니다.

PFS의 탐색적 일변량 분석에서 일련의 환자 하위 집단을 검토했습니다. 하위 집단에는 65세 이상 또는 미만의 연령, ECOG PS 0 또는 1, MSKCC 예후 위험 범주, 이전 치료가 진행성 전이 질환에 대한 것이었는지 또는 초기 질환 설정에 대한 것이었는지, 진단 후 시간이 1.5년 미만 또는 이상인지 여부가 포함되었습니다. PFS에 대한 소라페닙의 효과는 이러한 하위 집단 전반에 걸쳐 일관되었으며, 이전 IL-2 또는 인터페론 치료를 받지 않은 환자(N = 137; 소라페닙을 받은 환자 65명, 위약을 받은 환자 72명)를 포함하여 소라페닙 군의 중간 PFS는 172일이었고 위약 군의 경우 85일이었습니다.

종양 반응은 RECIST 기준에 따라 독립적인 방사선학적 검토를 통해 결정되었습니다. 전반적으로 반응 평가 가능한 672명의 환자 중 소라페닙 군에서는 7명(2%)의 환자가 확인된 부분 반응을 보였고, 위약 군에서는 0명(0%)의 환자가 확인된 부분 반응을 보였습니다. 따라서 PFS의 증가는 주로 안정적인 질환 집단을 반영합니다.

예정된 중간 생존 분석 시점에서 사망자 220명을 기준으로, 소라페닙에 무작위 배정된 환자의 전체 생존 기간은 위약에 비해 더 길었으며 위험 비율은 0.72였습니다. 이 분석은 통계적 유의성에 대한 사전 지정된 기준을 충족하지 못했습니다. 생존 데이터가 성숙함에 따라 추가 분석이 계획되어 있습니다.

BAY43-9006: BAY43-9006(NCT00101413)은 RCC를 포함한 전이성 악성 종양 환자를 대상으로 한 무작위 중단 시험이었습니다. 주요 평가 변수는 24주에 무진행 상태로 유지된 무작위 배정 환자의 비율이었습니다. 모든 환자는 처음 12주 동안 소라페닙을 받았습니다. 방사선학적 평가는 12주에 반복되었습니다. 기준선에서 이차원 종양 측정값이 25% 미만으로 변한 환자는 추가 12주 동안 소라페닙 또는 위약에 무작위 배정되었습니다. 위약에 무작위 배정된 환자는 진행 시 개방 표지 소라페닙으로 교차할 수 있었습니다. 종양이 25% 이상 축소된 환자는 소라페닙을 계속했고, 종양이 25% 이상 성장한 환자는 치료를 중단했습니다.

사전 치료를 받지 않은 환자와 명확한 세포 암종 이외의 종양 조직학을 가진 환자를 포함하여 202명의 진행성 RCC 환자가 BAY43-9006에 등록되었습니다. 소라페닙을 처음 12주 동안 투여한 후, RCC 환자 79명이 개방 표지 소라페닙을 계속했고, 65명의 환자가 소라페닙 또는 위약에 무작위 배정되었습니다. 추가 12주 후, 24주에 무작위 배정된 65명의 환자에서 소라페닙에 무작위 배정된 환자(16/32, 50%)의 무진행 비율이 위약에 무작위 배정된 환자(6/33, 18%)보다 유의하게 높았습니다(p = 0.0077). 무진행 생존 기간은 소라페닙 군(163일)이 위약에 무작위 배정된 환자(41일)보다 유의하게 길었습니다(p = 0.0001, HR = 0.29).

14.3 분화된 갑상선암

소라페닙의 안전성과 유효성은 방사성 요오드(RAI) 치료에 내성이 있는 국소 재발성 또는 전이성, 진행성 분화된 갑상선암(DTC) 환자 417명을 대상으로 실시된 다기관, 무작위(1:1), 이중 눈가림, 위약 대조 시험(DECISION; NCT00984282)에서 평가되었습니다. 무작위 배정은 연령(< 60세 대 ≥ 60세) 및 지리적 지역(북미, 유럽 및 아시아)별로 계층화되었습니다. 효능 분석을 위해 ITT 집단에 417명의 모든 피험자가 포함되었습니다.

모든 환자는 등록 후 14개월 이내에 진행이 확인된 활성 진행성 질환을 가져야 했습니다. RAI 내성 질환은 상호 배타적이지 않은 4가지 기준을 기반으로 정의되었습니다. 모든 RAI 치료 및 진단 스캔은 저요오드 식단 및 적절한 TSH 자극 조건에서 수행되어야 했습니다. 다음은 RAI 내성 기준과 연구에 참여한 환자 중 각 기준을 충족한 비율입니다. RAI 스캔에서 요오드 흡수가 없는 표적 병변(68%); 요오드 흡수가 있고 등록 후 16개월 이내에 RAI 치료 후 진행된 종양(12%); 요오드 흡수가 있고 여러 번의 RAI 치료를 받았으며 마지막 치료가 등록 전 16개월 이상 전에 이루어졌고, 서로 16개월 이내에 실시된 두 번의 RAI 치료 후 각 치료 후 질병이 진행된 종양(7%); 누적 RAI 용량 ≥ 600 mCi 투여(34%). 주요 효능 결과 측정값은 수정된 고형 종양에 대한 반응 평가 기준 v. 1.0(RECIST)을 사용한 눈가림 독립적 방사선학적 검토를 통해 결정된 무진행 생존 기간(PFS)이었습니다. RECIST는 외부 빔 방사선 치료가 필요한 뼈 병변의 임상적 진행을 포함하여 수정되었습니다(진행 사건의 4.4%). 추가 효능 결과 측정값에는 전체 생존 기간(OS), 종양 반응률 및 반응 지속 기간이 포함되었습니다.

환자는 소라페닙 400mg을 하루 두 번(n = 207) 또는 위약(n = 210)을 받도록 무작위 배정되었습니다. 무작위 배정된 417명의 환자 중 48%가 남성이었고, 중간 연령은 63세였으며, 61%가 60세 이상이었고, 60%가 백인이었고, 62%가 ECOG 수행 상태가 0이었고, 99%가 갑상선 절제술을 받았습니다. 조직학적 진단은 연구 집단의 57%에서 유두암, 25%에서 여포암(Hürthle 세포 포함), 10%에서 미분화암, 8%에서 기타였습니다. 전이가 환자의 96%에서 발견되었습니다. 폐에서 86%, 림프절에서 51%, 뼈에서 27%. 연구 참여 전에 투여된 중간 누적 RAI 활동은 400 mCi였습니다.

소라페닙 치료군에서 위약군에 비해 PFS가 통계적으로 유의하게 연장된 것으로 나타났습니다(그림 3). 최종 전체 생존율(OS) 분석에서는 통계적으로 유의한 차이가 관찰되지 않았습니다(표 12). 연구자에 의해 질병 진행이 결정된 후 위약군에 무작위 배정된 환자 161명(77%)에서 오픈 라벨 소라페닙으로 교차 투여되었습니다.

그림 3: DECISION(DTC)에서 무진행 생존율의 Kaplan-Meier 곡선