의약품 제조업체: CSL Behring GmbH (Updated: 2020-08-17)
처방 정보 주요 내용
HUMATE-P [Antihemophilic Factor/von Willebrand Factor Complex (Human)]
정맥 주사용 재구성용 동결 건조 분말.
미국 최초 승인: 1986
적응증 및 사용
투여량 및 투여 방법
정맥 주사 전용.
혈우병 A
- 체중 kg당 1 국제 단위(IU)의 제8인자(FVIII) 활성은 순환 FVIII 수준을 약 2.0 IU/dL 증가시킵니다. 환자의 체중, 출혈 유형 및 중증도, FVIII 수준 및 억제제 유무에 따라 투여량을 개별화하십시오. (2.1)
VWD
- 출혈 에피소드 치료 – 체중 kg당 40-80 IU VWF:Ristocetin Cofactor (RCo)를 8-12시간마다 투여합니다. (2.2)
- 모든 유형의 VWD에 대한 수술 중 및 수술 후 과도한 출혈 예방. (2.3)
| 수술 유형 (완전한 수술 투여량은 표 3 참조) |
적재량 계산 초기 유지 용량은 적재량의 절반이어야 합니다(모니터링 권장 사항은 표 4 참조). |
|
|---|---|---|
| 주요 수술 (2.3) | Δ* VWF:RCo × BW (kg) IVR† |
= 필요한 VWF:RCo IU |
| 경미한/구강 수술‡ (2.3) | Δ* VWF:RCo × BW (kg) IVR |
= 필요한 VWF:RCo IU |
| 응급 수술 (2.3) | 체중 kg당 50-60 IU VWF:RCo/kg BW를 투여합니다. | |
투여 형태 및 강도
HUMATE-P는 라벨에 표시된 양의 VWF:RCo 및 FVIII 활성을 IU로 표시한 단일 용량 바이알에 동결 건조 분말로 제공됩니다. VWF:RCo와 FVIII의 평균 비율은 2.4:1입니다. 대략적인 역가는 아래에 표시되어 있습니다. (3)
| VWF:RCo/바이알 | FVIII/바이알 | 희석제 |
|---|---|---|
| 600 IU | 250 IU | 5 mL |
| 1200 IU | 500 IU | 10 mL |
| 2400 IU | 1000 IU | 15 mL |
금기 사항
항혈우인자 또는 VWF 제제에 대한 아나필락시스 또는 중증 전신 반응. (4)
경고 및 주의 사항
부작용
HUMATE-P를 투여받은 후 피험자의 5% 이상에서 관찰된 가장 흔한 부작용은 알레르기-아나필락시스 반응(예: 두드러기, 가슴 답답함, 발진, 가려움증, 부종)이며, 수술을 받는 환자의 경우 수술 후 상처 및 주사 부위 출혈, 코피입니다. (6)
의심되는 부작용을 보고하려면 1-866-915-6958로 CSL Behring 약물 감시 부서에 연락하거나 1-800-FDA-1088 또는 www.fda.gov/medwatch로 FDA에 연락하십시오.
특정 인구 집단에서의 사용
환자 상담 정보는 17을 참조하십시오.
개정: 2020년 6월
목차
전문 정보: 내용*
1 적응증 및 사용법
1.1 혈우병 A
1.2 폰 빌레브란트병 (VWD)
2 용량 및 투여
2.1 혈우병 A 치료
2.2 VWD 출혈 에피소드 치료
2.3 VWD 수술 중 및 수술 후 과도한 출혈 예방
2.4 재구성
2.5 투여
3 제형 및 강도
4 금기 사항
5 경고 및 주의 사항
5.1 혈전색전증 (VWD 환자)
5.2 혈관 내 용혈 모니터링
5.3 VWF:RCo 및 FVIII 수치 모니터링
5.4 감염성 인자 전파
6 부작용
6.1 임상 시험 경험
6.2 시판 후 경험
7 약물 상호 작용
8 특정 인구 집단에서의 사용
8.1 임신
8.2 분만 및 분만
8.3 모유 수유 중인 여성
8.4 소아 사용
8.5 노인 사용
11 설명
12 임상 약리학
12.1 작용 기전
12.3 약동학
14 임상 연구
14.1 VWD 출혈 에피소드 치료
14.2 VWD 수술 중 및 수술 후 과도한 출혈 예방
14.3 바이러스 전파 연구
15 참고 문헌
16 포장/보관 및 취급
17 환자 상담 정보
- *
- 전문 정보에서 생략된 섹션 또는 하위 섹션은 나열되지 않습니다.
1 적응증 및 사용법
1.1 혈우병 A
HUMATE-P, Antihemophilic Factor/von Willebrand Factor Complex (Human)은 고전적 혈우병(혈우병 A) 성인 환자의 출혈 치료 및 예방에 사용됩니다.
1.2 폰 빌레브란트병 (VWD)
HUMATE-P는 또한 성인 및 소아 폰 빌레브란트병 (VWD) 환자에게 다음과 같은 경우에 사용됩니다.
- (1)
- 자발적 및 외상성 출혈 에피소드 치료, 그리고
- (2)
- 수술 중 및 수술 후 과도한 출혈 예방. 이는 중증 VWD 환자뿐만 아니라 데스모프레신 (DDAVP) 사용이 적절하지 않거나 의심되는 경증에서 중등도 VWD 환자에게도 적용됩니다.
자발적 출혈을 예방하기 위한 HUMATE-P의 예방적 투여에 대한 안전성 및 유효성을 평가하는 통제된 임상 시험은 VWD 환자에서 수행되지 않았습니다 [임상 연구 (14) 참조].
2 투여 및 관리
2.1 혈우병 A 치료
체중 kg당 1 국제 단위(IU)의 제VIII 인자(FVIII) 활성은 순환하는 FVIII 수치를 약 2.0 국제 단위(IU)/dL 증가시킵니다. 용량은 환자의 체중, 출혈의 유형 및 중증도, FVIII 수치 및 억제제의 존재 여부에 따라 개별화해야 합니다. 임상 효과로 치료의 적절성을 판단하고 모든 경우에 임상적 판단과 환자의 FVIII 수치를 자주 모니터링하여 필요에 따라 용량을 조정합니다. 표 1은 성인의 혈우병 A 치료를 위한 용량 권장 사항을 제공합니다.
| 출혈 사건 | 용량 (IU FVIII:C/kg 체중) |
|---|---|
| IU = 국제 단위. | |
경미한 출혈:
|
약 30%의 정상 FVIII:C 혈장 수치를 달성하기 위해 로딩 용량 15 IU FVIII:C/kg; 한 번의 주입으로 충분할 수 있습니다. 필요한 경우 로딩 용량의 절반을 1-2일 동안 하루에 한 번 또는 두 번 투여할 수 있습니다. |
중등도 출혈:
|
약 50%의 정상 FVIII:C 혈장 수치를 달성하기 위해 로딩 용량 25 IU FVIII:C/kg, 그 후 첫 1-2일 동안 8-12시간마다 15 IU FVIII:C/kg을 투여하여 FVIII:C 혈장 수치를 정상의 30%로 유지합니다. 동일한 용량을 최대 7일 동안 또는 적절한 상처 치유가 이루어질 때까지 하루에 한 번 또는 두 번 계속 투여합니다. |
생명을 위협하는 출혈:
|
초기 40-50 IU FVIII:C/kg, 그 후 8시간마다 20-25 IU FVIII:C/kg을 투여하여 7일 동안 FVIII:C 혈장 수치를 정상의 80-100%로 유지합니다. 동일한 용량을 7일 동안 더 투여하여 FVIII:C 수치를 정상의 30-50%로 유지합니다. |
2.2 VWD에서의 출혈 에피소드 치료
8-12시간마다 체중 kg당 40-80 국제 단위(IU) VWF:RCo(HUMATE-P에서 17-33 국제 단위(IU) FVIII에 해당)를 투여합니다. 출혈의 정도와 위치에 따라 용량을 조정합니다. 적절한 임상 및 실험실 측정을 모니터링하여 필요에 따라 반복 투여합니다 [경고 및 주의 사항 (5.2, 5.3)]. 예상되는 VWF:RCo 수치는 투여된 체중 kg당 1 국제 단위(IU) VWF:RCo당 2.0 국제 단위(IU)/dL 상승의 예상 체내 회복률(IVR)을 기반으로 합니다. 체중 kg당 1 국제 단위(IU)의 FVIII를 투여하면 순환하는 VWF:RCo가 약 5 국제 단위(IU)/dL 증가할 것으로 예상됩니다. 표 2는 성인 및 소아 환자를 위한 용량 권장 사항을 제공합니다 [특정 인구 집단에서의 사용 (8.4)].2
| VWD 유형 | 출혈의 중증도 | 용량 (IU* VWF:RCo/kg 체중) |
|---|---|---|
| 1형 VWD – 경미 (기준 VWF:RCo 활성은 일반적으로 >30%) |
경미 (예: 코피, 구강 출혈, 월경 과다) |
일반적으로 데스모프레신으로 치료 가능합니다. |
| 경미 (데스모프레신이 부적절하거나 의심되는 경우) 중증† (예: 심한 또는 난치성 코피, 위장관 출혈, 중추 신경계 외상, 외상성 출혈) |
로딩 용량 40-60 IU/kg. 그 후 VWF:RCo의 골 수치를 >50%로 유지하기 위해 3일 동안 8-12시간마다 40-50 IU/kg을 투여합니다. 그 후 최대 7일 동안 하루에 40-50 IU/kg을 투여합니다. |
|
| 1형 VWD – 중등도 또는 중증 (기준 VWF:RCo는 일반적으로 <30%) | 경미 (예: 코피, 구강 출혈, 월경 과다) |
40-50 IU/kg(1회 또는 2회 투여). |
| 중증 (예: 심한 또는 난치성 코피, 위장관 출혈, 중추 신경계 외상, 혈관절 출혈, 외상성 출혈) |
로딩 용량 50-75 IU/kg. 그 후 VWF:RCo의 골 수치를 >50%로 유지하기 위해 3일 동안 8-12시간마다 40-60 IU/kg을 투여합니다. 그 후 최대 7일 동안 하루에 40-60 IU/kg을 투여합니다. |
|
| 2형 VWD(모든 변이체) 및 3형 VWD | 경미 (위의 임상적 징후) |
40-50 IU/kg(1회 또는 2회 투여). |
| 중증 (위의 임상적 징후) |
로딩 용량 60-80 IU/kg. 그 후 VWF:RCo의 골 수치를 >50%로 유지하기 위해 3일 동안 8-12시간마다 40-60 IU/kg을 투여합니다. 그 후 최대 7일 동안 하루에 40-60 IU/kg을 투여합니다. |
|
2.3 VWD 수술 중 및 수술 후 과도한 출혈 예방
다음 정보는 수술을 받는 환자의 HUMATE-P 로딩 및 유지 용량을 계산하기 위한 지침을 제공합니다. 그러나 응급 수술의 경우, 50~60 International Units (IU) VWF:RCo/kg 체중의 로딩 용량을 투여하고 그 후 환자의 골고루 응고 인자 수치를 면밀히 모니터링합니다.
가능한 경우 모든 환자에 대해 수술 전에 증분 IVR을 측정하고 혈장 VWF:RCo 및 FVIII:C 수치를 평가합니다.
IVR을 결정하려면:
- 기준 혈장 VWF:RCo 수치를 측정합니다.
- “시간 0″에 정맥 내로 계산된 용량 [International Units (IU)/kg]의 VWF:RCo 제품을 주입합니다.
- “시간+30분”에 혈장 VWF:RCo 수치를 측정합니다.
다음 공식을 사용하여 IVR을 계산합니다.
IVR = (혈장 VWF:RCo시간+30분 – 혈장 VWF:RCo기준 International Units (IU)/dL)
계산된 용량 (International Units (IU)/kg)
예를 들어, “시간 0″에 기준 VWF:RCo가 30 International Units (IU)/dL이고, 계산된 용량이 60 International Units (IU)/kg이며, “시간+30분”에 VWF:RCo가 120 International Units (IU)/dL인 경우 IVR은 투여된 VWF:RCo의 International Units (IU)/kg당 1.5 International Units (IU)/dL이 됩니다.
로딩 용량
표 3은 목표 최고 혈장 VWF:RCo 수치, 기준 VWF:RCo 수치, 체중(kg), IVR을 기반으로 성인 및 소아 환자의 로딩 용량을 계산하기 위한 지침을 제공합니다. 개별 회복 값을 사용할 수 없는 경우 투여된 VWF:RCo의 International Unit (IU)/kg당 2.0 International Units (IU)/dL의 VWF:RCo IVR을 가정하여 표준화된 로딩 용량을 사용할 수 있습니다.
| 수술 유형 | VWF:RCo 목표 최고 혈장 수치 |
FVIII:C 목표 최고 혈장 수치 |
로딩 용량 계산 (수술 1~2시간 전에 투여) |
|
|---|---|---|---|---|
| IU = International Units. BW = 체중. |
||||
| 주요 | 100 IU/dL | 80-100 IU/dL | Δ* VWF:RCo × BW (kg) IVR† |
= 필요한 IU VWF:RCo |
| IVR을 사용할 수 없는 경우, IU/kg당 2.0 IU/dL의 IVR을 가정하고 다음과 같이 로딩 용량을 계산합니다. (100 – 기준 혈장 VWF:RCo) × BW (kg)/2.0 |
||||
| 경미/경구‡ | 50-60 IU/dL | 40-50 IU/dL | Δ* VWF:RCo × BW (kg) IVR |
= 필요한 IU VWF:RCo |
| 응급 | 100 IU/dL | 80-100 IU/dL | 50-60 IU VWF:RCo/kg 체중 용량을 투여합니다. | |
예를 들어, 목표 VWF:RCo 수치가 100 International Units (IU)/dL이고, 기준 VWF:RCo 수치가 20 International Units (IU)/dL이며, IVR이 IU/kg당 2.0 International Units (IU)/dL이고, 체중이 70kg인 경우 필요한 HUMATE-P 로딩 용량은 다음과 같이 계산된 2,800 International Units (IU) VWF:RCo입니다.
| IU = International Units. | |
| (100 IU/dL – 20 IU/dL) × 70 kg | = 2,800 IU VWF:RCo 필요 |
| 2.0 (IU/dL)/(IU/kg) | |
주요 수술의 경우 FVIII:C 혈장 수준 목표치를 80~100 국제 단위(IU) FVIII:C/dL로, 경미한 수술 또는 구강 수술의 경우 40~50 국제 단위(IU) FVIII:C/dL로 달성하려면 HUMATE-P로 추가 투여가 필요할 수 있습니다. HUMATE-P에서 VWF:RCo 대 FVIII:C 활성 비율은 2.4:1이므로 추가 투여는 FVIII:C보다 VWF:RCo를 비례적으로 더 증가시킵니다. 1kg당 2.0 국제 단위(IU) VWF:RCo/dL의 증분 IVR을 가정하면, 혈장에서 FVIII:C를 증가시키기 위한 추가 투여는 투여된 FVIII 1kg당 약 5 국제 단위(IU)/dL만큼 혈장 VWF:RCo를 증가시킵니다.
유지 용량
수술 중 및 수술 후 과도한 출혈 예방을 위한 HUMATE-P의 초기 유지 용량은 FVIII:C 목표치를 충족하기 위해 필요한 추가 투여량에 관계없이 로딩 용량의 절반이어야 합니다. 후속 유지 용량은 환자의 VWF:RCo 및 FVIII 수준을 기반으로 해야 합니다. 표 4는 후속 유지 용량에 대한 목표 골 혈장 수준(수술 유형 및 수술 후 일수 기반) 및 최소 치료 기간에 대한 권장 사항을 제공합니다. 이러한 권장 사항은 성인 및 소아 환자 모두에게 적용됩니다.
| 수술 유형 | VWF:RCo 목표 골 혈장 수준* |
FVIII:C 목표 골 혈장 수준* |
최소 치료 기간 | ||
|---|---|---|---|---|---|
| 수술 후 최대 3일 | 3일 후 | 수술 후 최대 3일 | 3일 후 | ||
| IU = 국제 단위. | |||||
|
|||||
| 주요 | >50 IU/dL | >30 IU/dL | >50 IU/dL | >30 IU/dL | 72시간 |
| 경미한 | ≥30 IU/dL | – | – | >30 IU/dL | 48시간 |
| 구강† | ≥30 IU/dL | – | – | >30 IU/dL | 8-12시간‡ |
개별 약동학적 반감기 기반으로 유지 용량의 투여 빈도는 일반적으로 8시간 또는 12시간마다입니다. 반감기가 짧은 환자는 6시간마다 투여가 필요할 수 있습니다. 약동학적 데이터가 없는 경우 HUMATE-P를 처음에는 8시간마다 투여하고, 혈액 응고 인자 수치를 모니터링하여 추가 조정을 하는 것이 좋습니다. 지혈 수준이 불충분하다고 판단되거나 골 수치가 권장 범위를 벗어나는 경우 투여 간격 및/또는 용량을 조정하는 것을 고려하십시오.
혈액 응고 인자의 과도한 축적을 피하기 위해 필요에 따라 HUMATE-P 투여량을 조정하기 위해 하루에 한 번 이상 골 VWF:RCo 및 FVIII:C 수치를 모니터링하는 것이 좋습니다. 치료 기간은 일반적으로 시행된 수술 유형에 따라 다르지만, 개별 환자의 지혈 반응에 따라 평가해야 합니다 [임상 연구(14.2) 참조].
2.4 재구성
- 무균적 기법을 사용하여 준비하고 투여하십시오.
- HUMATE-P와 함께 제공되는 Mix2Vial® 필터 전달 세트 [제공 형태/보관 및 취급(16) 참조] 또는 시중에서 판매되는 양쪽 끝 바늘과 통풍 필터 스파이크를 사용하십시오.
- HUMATE-P에는 플라스틱 일회용 주사기를 사용하십시오. 이 유형의 단백질 용액은 전유리 주사기의 연마 유리 표면에 달라붙는 경향이 있습니다.
- HUMATE-P를 실온에서 다음과 같이 재구성하십시오.
- HUMATE-P 바이알과 희석제 바이알이 실온인지 확인하십시오.
- HUMATE-P 바이알, 희석제 바이알 및 Mix2Vial 전달 세트를 평평한 표면에 놓으십시오.
- HUMATE-P 및 희석제 바이알 플립 캡을 제거하십시오. 마개를 알코올 솜으로 닦고 Mix2Vial 전달 세트 포장을 열기 전에 마개가 마르도록 하십시오.
- 뚜껑을 벗겨 Mix2Vial 전달 세트 포장을 엽니다(그림 1). Mix2Vial 전달 세트를 투명 포장에 그대로 두십시오.
그림 1 - 희석제 바이알을 평평한 표면에 놓고 바이알을 단단히 잡으십시오. 투명 포장과 함께 Mix2Vial 전달 세트를 잡고 Mix2Vial 전달 세트의 파란색 끝에 있는 플라스틱 스파이크를 희석제 바이알 마개 중앙에 단단히 밀어 넣으십시오(그림 2).
그림 2 - Mix2Vial 전달 세트에서 투명 포장을 조심스럽게 제거하십시오. 투명 포장만 당기고 Mix2Vial 전달 세트는 당기지 마십시오(그림 3).
그림 3 - HUMATE-P 바이알을 평평한 표면에 단단히 놓고 Mix2Vial 전달 세트가 부착된 희석제 바이알을 뒤집어 투명 어댑터의 플라스틱 스파이크를 HUMATE-P 바이알 마개 중앙에 단단히 밀어 넣으십시오(그림 4). 희석제가 HUMATE-P 바이알로 자동으로 전달됩니다.
그림 4 - 희석제와 Humate-P 바이알이 Mix2Vial 전달 세트에 여전히 부착된 상태에서 HUMATE-P가 완전히 용해되도록 HUMATE-P 바이알을 부드럽게 흔들어 주십시오(그림 5). 바이알을 흔들지 마십시오.
그림 5 - 한 손으로 Mix2Vial 전달 세트의 HUMATE-P 쪽을 잡고 다른 손으로 Mix2Vial 전달 세트의 파란색 희석제 쪽을 잡고 세트를 두 부분으로 분리하십시오(그림 6).
그림 6 - 빈 멸균 주사기에 공기를 주입하십시오. HUMATE-P 바이알을 직립 상태로 유지한 채 주사기를 Mix2Vial 전달 세트에 연결하십시오. HUMATE-P 바이알에 공기를 주입하십시오. 주사기 플런저를 누른 상태로 시스템을 뒤집어 플런저를 천천히 뒤로 당겨 주사기에 농축액을 흡입하십시오(그림 7).
그림 7 - 농축액이 주사기에 전달되었으므로 주사기 배럴을 단단히 잡고(주사기 플런저를 아래로 향하게 유지) 주사기를 Mix2Vial 전달 세트에서 분리하십시오(그림 8). 주사기를 적절한 정맥 주입 세트에 연결하십시오.
그림 8 - 환자가 여러 바이알을 필요로 하는 경우, 여러 바이알의 내용물을 하나의 주사기에 모아 사용하십시오. 각 제품 바이알마다 별도의 사용하지 않은 Mix2Vial을 사용하십시오.
2.5 투여
HUMATE-P는 정맥 주사로만 사용하십시오.
- 용액은 투명하거나 약간 불투명해야 합니다. 여과/흡인 후, 재구성된 제품은 투여 전에 입자 및 변색 여부를 시각적으로 검사해야 합니다. 재구성 절차에 대한 사용 지침을 정확히 따르더라도 몇 개의 조각이나 입자가 남아 있는 것은 드문 일이 아닙니다. Mix2Vial 장치에 포함된 필터는 이러한 입자를 완전히 제거합니다. 여과는 투여량 계산에 영향을 미치지 않습니다. 여과 후에도 눈에 띄게 흐린 용액이나 여전히 조각이나 입자가 포함된 용액은 사용하지 마십시오.
- 재구성 후 HUMATE-P를 냉장 보관하지 마십시오. 재구성 후 3시간 이내에 투여하십시오.
- 적절한 정맥 주사 세트를 사용하여 용액을 천천히 주입하십시오(최대 4mL/분).
- 사용 후에는 투여 장비와 사용하지 않은 HUMATE-P를 폐기하십시오.
3. 투여 형태 및 강도
HUMATE-P는 재구성 후 정맥 주사를 위한 무균 동결 건조 분말로 제공됩니다. HUMATE-P의 단일 용량 바이알은 국제 단위(IU)로 표시된 VWF:RCo 및 FVIII 활성의 표시된 양을 포함합니다. VWF:RCo 대 FVIII의 평균 비율은 2.4:1입니다.
대략적인 역가는 아래에 표시되어 있습니다. 재구성 전에 각 상자/바이알의 실제 역가를 확인하십시오.
| VWF:RCo/바이알 | FVIII/바이알 | 희석제 |
|---|---|---|
| IU = 국제 단위. | ||
| 600 IU | 250 IU | 5 mL |
| 1200 IU | 500 IU | 10 mL |
| 2400 IU | 1000 IU | 15 mL |
4 금기
HUMATE-P는 antihemophilic factor 또는 von Willebrand factor 제제에 대해 아나필락시스 또는 심각한 전신 반응을 보인 적이 있는 개인에게는 금기입니다.
5 경고 및 주의 사항
5.1 혈전색전증 (VWD 환자)
혈전색전증은 특히 혈전증 위험 요인이 있는 VWD 환자에서 항혈우인자/폰 빌레브란트 인자 복합체 대체 요법을 받는 동안 보고되었습니다.3,4 초기 보고에 따르면 여성에서 발생률이 더 높을 수 있습니다. 내인성 고농도 FVIII도 혈전증과 관련이 있지만 인과 관계는 확립되지 않았습니다. 응고 인자 대체 요법을 받는 모든 위험군 VWD 환자에게는 주의를 기울이고 항혈전제 치료를 고려하십시오.
5.2 혈관 내 용혈 모니터링
HUMATE-P는 혈액형 동종응집소(항-A 및 항-B)를 포함하고 있습니다. 용량이 매우 크거나 자주 반복해야 하는 경우(예: 억제제가 있는 경우 또는 수술 전후 관리가 필요한 경우) A, B 및 AB 혈액형 환자의 혈관 내 용혈 및 헤마토크릿 값 감소 징후를 모니터링하고 적절히 치료하십시오.
5.3 VWF:RCo 및 FVIII 수치 모니터링
HUMATE-P를 투여받는 VWD 환자의 VWF:RCo 및 FVIII 수치를 표준 응고 검사를 사용하여 모니터링하십시오. 특히 수술의 경우 더욱 그렇습니다. 응고 인자의 과도한 축적을 피하기 위해 필요에 따라 HUMATE-P의 용량을 조정하기 위해 하루에 적어도 한 번은 VWF:RCo 및 FVIII:C 수치를 모니터링하는 것이 좋습니다. [see 투여량 및 투여 방법 (2.2, 2.3)].
5.4 감염성 인자 전파
HUMATE-P는 인간 혈액으로 만들어졌기 때문에 바이러스, 변종 크로이츠펠트-야콥병(vCJD) 인자 및 이론적으로 크로이츠펠트-야콥병(CJD) 인자와 같은 감염성 인자를 전파할 위험이 있을 수 있습니다. [see 설명 (11) 및 환자 상담 정보 (17)]. 이러한 제품이 감염성 인자를 전파할 위험은 특정 바이러스에 대한 이전 노출 여부에 대한 혈장 기증자 선별, 특정 현재 바이러스 감염의 존재 여부 검사 및 제조 과정에서 특정 바이러스를 불활성화 및/또는 제거함으로써 감소되었습니다. [see 설명 (11)].
이러한 조치에도 불구하고 이러한 제품은 여전히 질병을 전파할 가능성이 있습니다. 이러한 제품에 알려지지 않은 감염성 인자가 존재할 가능성도 있습니다. 따라서 감염성 인자 전파 위험을 완전히 제거할 수는 없습니다. 의사가 이 제품으로 인해 전파되었을 가능성이 있는 모든 감염은 CSL Behring Pharmacovigilance(1-866-915-6958) 또는 FDA(1-800-FDA-1088) 또는 www.fda.gov/medwatch에 보고하십시오.
파르보바이러스 B19 바이러스(B19V) 또는 A형 간염(HAV)과 같은 일부 바이러스는 제거하거나 불활성화하기가 특히 어렵습니다. B19V는 임산부와 면역 저하자에게 가장 심각한 영향을 미칠 수 있습니다.
B19V 및 HAV 사례의 대부분은 지역 사회에서 발생하지만 이러한 감염 보고는 일부 혈장 유래 제품의 사용과 관련이 있습니다. 따라서 의사는 B19V 및 HAV 감염의 잠재적 증상에 주의해야 합니다. [see 환자 상담 정보 (17)].
B19V의 증상에는 저열, 발진, 관절통 및 일시적인 대칭적 비파괴성 관절염이 포함될 수 있습니다. 진단은 종종 B19V 특이적 IgM 및 IgG 항체를 측정하여 확립됩니다. HAV의 증상에는 저열, 식욕 부진, 메스꺼움, 구토, 피로 및 황달이 포함됩니다. 진단은 특정 IgM 항체를 측정하여 확립할 수 있습니다.
의사는 혈장 유래 제품을 투여받는 사람에게 A형 간염 및 B형 간염 백신 접종을 강력히 고려해야 합니다. 백신 접종의 잠재적 위험과 이점은 의사가 평가하고 환자와 논의해야 합니다.
6 부작용
HUMATE-P를 투여받은 환자에서 관찰된 가장 심각한 부작용은 아나필락시스입니다. VWD 치료를 위해 HUMATE-P를 투여받은 환자에서 혈전색전증이 관찰되었습니다 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조]. 다른 혈전증 위험 요인이 있는 VWD 환자에서 응고 인자 대체 요법을 받은 후 혈전색전증에 대한 보고는 자발적 보고, 출판된 문헌 및 유럽 임상 연구에서 얻었습니다. 경우에 따라 응고 인자에 대한 억제제가 발생할 수 있습니다. 그러나 임상 연구에서 억제제 형성은 관찰되지 않았습니다.
VWD 치료를 위해 임상 연구에서 HUMATE-P를 투여받은 환자에서 가장 흔하게 보고된 부작용은 피험자의 5% 이상에서 관찰된 알레르기-아나필락시스 반응(두드러기, 가슴 답답함, 발진, 가려움증 및 부종 포함)입니다. 수술을 받는 환자의 경우 가장 흔한 부작용은 수술 후 상처 및 주사 부위 출혈, 그리고 코피입니다.
6.1 임상 시험 경험
임상 시험은 다양한 조건에서 수행되므로 관찰된 부작용 발생률을 다른 임상 시험의 발생률과 직접 비교할 수 없으며 실제로 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.
VWD에서 출혈 에피소드 치료
캐나다 후향적 연구에서 97명 중 6명(6%)의 피험자에서 알레르기 반응, 두드러기, 가슴 답답함, 발진, 가려움증 및 부종을 포함한 알레르기 증상이 보고되었습니다 [임상 연구 (14.1) 참조]. 97명 중 4명(4%)의 피험자에서 HUMATE-P와의 가능성 또는 확률적 연관성이 있는 것으로 간주되는 7건의 부작용이 발생했습니다. 여기에는 오한, 정맥염, 혈관 확장, 감각 이상, 가려움증, 발진 및 두드러기가 포함됩니다. 가려움증의 중등도 사례를 제외하고 모두 강도가 경미했습니다.
생명 또는 사지를 위협하는 심각한 출혈이 있는 VWD 피험자 또는 응급 수술을 받는 VWD 피험자에서 HUMATE-P의 안전성 및 유효성에 대한 전향적, 개방 표지 연구에서 71명 중 7명(10%)의 피험자에서 9건의 부작용이 발생했습니다. 이는 경미한 혈관 확장 및 경미한 가려움증이 각각 1건, 경미한 감각 이상이 2건, 중등도 말초 부종 및 사지 통증이 각각 1건, 심한 의사 혈소판 감소증(거짓 낮은 수치를 가진 혈소판 응집)이 1건이었습니다. 말초 부종 및 사지 통증을 경험한 피험자에서 HUMATE-P 투여가 중단되었습니다.
VWD에서 수술 중 및 수술 후 과도한 출혈 예방
수술 중 및 수술 후 과도한 출혈 예방을 위해 HUMATE-P를 투여받은 63명의 VWD 피험자(예정된 용종 절제술 없이 대장 내시경을 받은 1명의 피험자 포함)에서 가장 흔한 부작용은 수술 후 출혈(19명의 피험자에서 35건의 사건, 5명의 피험자에서 최대 3개의 다른 부위에서 출혈 발생), 수술 후 메스꺼움(15명의 피험자), 그리고 수술 후 통증(11명의 피험자)이었습니다. 표 6은 수술 후 출혈 부작용을 보여줍니다.
| 부작용 | 수술 절차 범주 | 피험자/사건 수 | 발생* (사건 수) |
중증도 (사건 수) |
|||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 치료 중 | 치료 후 | 경미 | 중등도 | 심각 | |||
| 상처/주사 부위 출혈 | 중증 | 8/11 | 7 | 4 | 9 | – | 2 |
| 경미 | 2/2 | 2 | – | 1 | 1 | – | |
| 구강 | 2/6 | – | 6 | 3 | 3 | – | |
| 코피 | 중증 | 4/4 | 2 | 2 | 3 | 1 | – |
| 경미 | 1/1 | 1 | – | 1 | – | – | |
| 뇌출혈/경막하혈종 | 중증 | 1/2 | 2† | – | – | 2 | – |
| 위장관 출혈 | 중증 | 1/3 | 3‡ | – | – | 2 | 1 |
| 월경 과다 | 중증 | 1/1 | 1§ | – | – | 1 | – |
| 사타구니 출혈 | 경구 | 1/1 | – | 1 | 1 | – | – |
| 귀 출혈 | 중증 | 1/1 | 1 | – | 1 | – | – |
| 객혈 | 중증 | 1/1 | 1 | – | 1 | – | – |
| 혈뇨 | 중증 | 1/1 | 1 | – | 1 | – | – |
| 어깨 출혈 | 중증 | 1/1 | 1 | – | 1 | – | – |
표 7은 인과관계와 무관하게 최소한 두 명의 피험자에게 보고된 비출혈성 부작용과 HUMATE-P와 관련이 있을 가능성이 있는 부작용을 나열합니다. HUMATE-P와 관련이 있을 가능성이 있는 폐색전증은 양측 슬관절 치환술을 받은 한 명의 노인 피험자에게 발생했습니다.
| 신체계통 | 부작용(AE) | HUMATE-P와 관련이 있을 가능성이 있는 AE가 있는 피험자 수 | 인과관계와 무관하게 AE가 있는 피험자 수* |
|---|---|---|---|
| 전신 | 통증 | – | 11 |
| 발열 | – | 4 | |
| 복통 | – | 3 | |
| 감염 | – | 3 | |
| 수술 | – | 3 | |
| 요통 | – | 2 | |
| 안면 부종 | – | 2 | |
| 심혈관계 | 흉통 | – | 3 |
| 폐색전증† | 1 | 1 | |
| 혈전정맥염† | 1 | 1 | |
| 소화기 | 메스꺼움 | 1 | 15 |
| 변비 | – | 7 | |
| 구토 | 1 | 3 | |
| 인후통 | – | 2 | |
| 혈액 및 림프계 | 빈혈/헤모글로빈 감소 | – | 2 |
| 대사/영양 | SGPT 증가 | 1 | 1 |
| 신경계 | 현기증 | 1 | 5 |
| 두통 | 1 | 4 | |
| 다한증 | – | 3 | |
| 불면증 | – | 2 | |
| 피부 및 부속기 | 가려움증 | – | 3 |
| 발진 | 1 | 1 | |
| 비뇨생식기 | 요폐 | – | 4 |
| 요로 감염 | – | 2 | |
8명의 피험자에게 10건의 수술 후 심각한 부작용이 발생했습니다. 한 명은 기저 뇌혈관 이상과 관련된 두개내 수술 후 경막하혈종 및 뇌내 출혈이 발생했고, 한 명은 위장 우회술 후 위장관 출혈이 두 번 발생했으며, 한 명은 패혈증, 안면 부종, 감염, 자궁경 검사 및 자궁 내막 소파술 후 자궁 적출술이 필요한 월경 과다, 신우신염 및 폐색전증이 각각 발생했습니다.
6.2 시판 후 경험
다음 부작용은 HUMATE-P의 시판 후 사용 중에 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에, 항상 빈도를 신뢰할 수 있게 추정하거나 HUMATE-P 노출과의 인과 관계를 확립할 수 있는 것은 아닙니다.
VWD 또는 혈우병 A 치료를 위해 HUMATE-P를 투여받은 환자에게 보고된 부작용은 알레르기-아나필락시스 반응(두드러기, 흉부 압박감, 발진, 가려움증, 부종 및 쇼크 포함), FVIII에 대한 억제제 발생 및 용혈입니다. VWD에 대해 보고된 추가 부작용은 혈전색전증 합병증, 오한 및 발열, 과혈량증입니다.
7 약물 상호 작용
보고된 바 없음.
8 특정 인구 집단에서의 사용
8.1 임신
HUMATE-P를 사용한 동물 생식 연구는 수행되지 않았습니다. 또한 임산부에게 HUMATE-P를 투여했을 때 태아에게 해를 끼칠 수 있는지 또는 생식 능력에 영향을 미칠 수 있는지 여부는 알려져 있지 않습니다. HUMATE-P는 임산부에게 명확히 필요한 경우에만 투여해야 합니다.
8.2 분만 및 분만
분만 및 분만 중에 HUMATE-P를 투여했을 때 산모 또는 태아에게 해를 끼칠 수 있는지 여부는 알려져 있지 않습니다. HUMATE-P는 분만 및 분만 중에 명확히 필요한 경우에만 투여해야 합니다.
8.4 소아 사용
혈우병 A
소아 대상에서 관절 손상에 대한 장기 평가를 수행한 적절하고 잘 통제된 연구는 수행되지 않았습니다. 관절 손상은 혈관절의 최적 치료가 이루어지지 않아 발생할 수 있습니다.
VWD
VWD 치료를 위한 HUMATE-P의 안전성 및 유효성은 영아, 어린이 및 청소년을 포함한 26명의 소아 대상에서 입증되었지만 신생아에서는 평가되지 않았습니다. VWD가 있는 8명의 소아 대상(3세에서 15세)에서 수술 중 및 수술 후 과도한 출혈 예방을 위한 HUMATE-P의 안전성이 입증되었습니다. VWD에서 출혈 에피소드 치료 또는 수술 중 및 수술 후 과도한 출혈 예방을 위해 연구된 34명의 소아 대상 중 4명은 영아(1개월에서 2세 미만), 23명은 어린이(2세에서 12세), 7명은 청소년(13세에서 15세)이었습니다.
성인과 마찬가지로 소아 환자는 체중(kg)에 따라 투여해야 합니다. [투여량 및 투여 방법(2.2, 2.3) 참조].
8.5 노인 사용
HUMATE-P의 임상 연구에는 65세 이상의 대상자가 충분하지 않아 젊은 대상자와 다르게 반응하는지 여부를 확인할 수 없었습니다. 모든 환자의 경우 노인 환자의 투여량은 전반적인 상황에 적합해야 합니다.
11 설명
HUMATE-P, 항혈우인자/폰 빌레브란트 인자 복합체 (인간), 는 고전적 혈우병 (혈우병 A) 및 VWD 환자의 치료를 위한 정맥 주사용 정제된 멸균 동결 건조된 제 VIII 인자 (FVIII) 및 폰 빌레브란트 인자 (VWF) (인간) 농축액입니다. [임상 약리학 (12) 참조]
HUMATE-P는 냉각 불용성 분획의 풀링된 인간 혈장에서 정제됩니다. HUMATE-P 생산에 사용되는 풀링된 인간 혈장은 미국의 허가된 시설에서 수집됩니다. HUMATE-P 제조에 사용되는 모든 원료 혈장은 FDA 허가 핵산 검사 (NAT)를 통해 C형 간염 바이러스 (HCV), 인간 면역 결핍 바이러스-1 (HIV-1), A형 간염 바이러스 (HAV) 및 B형 간염 바이러스 (HBV)에 대해 검사하고 비반응성 (음성)으로 판명되었습니다.
HUMATE-P 바이알 하나에는 세계보건기구에서 정한 현재 국제 표준에 따라 국제 단위 (IU)로 표시된 폰 빌레브란트 인자: 리스토세틴 보조 인자 (VWF:RCo) 및 FVIII 활성의 표시된 양이 들어 있습니다. [제형 및 강도 (3) 참조] VWF:RCo 또는 FVIII의 국제 단위 (IU) 하나는 신선한 풀링된 인간 혈장 1.0mL에 있는 VWF:RCo 또는 FVIII의 양과 거의 같습니다. VWF:RCo 대 FVIII의 평균 비율은 2.4:1입니다. HUMATE-P의 피브리노겐 함량은 0.2mg/mL 이하입니다. HUMATE-P에는 항-A 및 항-B 혈액형 동종 응집소가 포함되어 있습니다. [경고 및 주의 사항 (5.2) 참조]
제공된 USP 주사용 멸균수로 재구성하면 HUMATE-P 1mL에는 VWF:RCo 활성이 72~224 국제 단위 (IU) 1, FVIII 활성이 40~80 국제 단위 (IU), 글리신 15~33mg, 시트르산나트륨 3.5~9.3mg, 염화나트륨 2~5.3mg, 알부민 (인간) 8~16mg, 기타 단백질 2~4mg, 총 단백질 10~20mg이 포함되어 있습니다. HUMATE-P에는 방부제가 포함되어 있지 않습니다.
HUMATE-P의 제조 절차에는 바이러스 전염 위험을 줄이는 여러 처리 단계가 포함됩니다. 바이러스 불활성화/제거 용량은 다음과 같은 네 단계로 구성됩니다.
- 냉각 침전
- Al(OH)3 흡착, 글리신 침전 및 NaCl 침전 (조합하여 연구됨)
- 수용액에서 60°C에서 10시간 열처리
- 동결 건조
표 8에 표시된 바와 같이 총 누적 바이러스 감소는 6.0~≥11.7 log10입니다.
| 제조 단계 | 바이러스 감소 계수 (log10) | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 포장 바이러스 | 비포장 바이러스 | ||||||
| HIV-1 | BVDV | PRV | WNV | HAV | CPV | B19V | |
| HIV-1, 인간 면역 결핍 바이러스 1형, HIV-1 및 HIV-2 모델 BVDV, 소 바이러스성 설사 바이러스, HCV 모델 PRV, 가짜 광견병 바이러스, 큰 포장 DNA 바이러스 모델 WNV, 서나일 바이러스 HAV, A형 간염 바이러스 CPV, 개 파르보바이러스, B19V 모델 B19V, 인간 파르보바이러스 B19 ND, 결정되지 않음 NA, 해당 없음 |
|||||||
| 냉각 침전 | ND | ND | 1.6 | ND | ND | 1.9 | ND |
| Al(OH)3 흡착/글리신 침전/NaCl 침전 | 3.8 | 2.8 | 3.9 | ND | 2.3 | 3.0 | ND |
| 열처리* | ≥6.4 | ≥8.9 | 4.7 | ≥7.8 | 4.2 | 1.1 | ≥3.9† |
| 동결 건조 | ND | ND | ND | ND | 1.3 | ND | ND |
| 누적 바이러스 감소 [log10] | ≥10.2 | ≥11.7 | 10.2 | NA | 7.8 | 6.0 | NA |
- 1
- 이는 VWF:RCo 대 FVIII 활성의 평균 비율이 2.4:1인 것과 일치하며, 이는 VWF:RCo 활성의 명목 값을 계산하는 데 사용되며 평균 VWF:RCo 활성입니다.
12 임상 약리
12.1 작용 기전
HUMATE-P의 활성 성분은 두 가지 다른 비공유 결합 단백질(FVIII 및 VWF)로 구성됩니다. FVIII는 X 인자 활성화에 필수적인 보조 인자이며, 궁극적으로 트롬빈 형성 및 그 후 피브린 형성으로 이어집니다. VWF는 손상된 혈관 내피에서 혈소판 응집 및 혈소판 부착을 촉진합니다. 활성화된 혈소판은 응고 단백질과 상호 작용하여 혈전을 형성합니다. VWF는 또한 프로응고 단백질 FVIII의 안정화 운반 단백질 역할을 합니다.5,6 VWF의 활성은 VWF:RCo로 측정됩니다.
12.3 약동학
혈우병 A
HUMATE-P를 주입한 후 혈장 FVIII:C가 빠르게 증가한 후 활성이 빠르게 감소하고 그 후 활성 감소 속도가 느려집니다. 혈우병 A 환자에서 HUMATE-P를 사용한 연구에서 평균 반감기는 12.2시간(범위: 8.4~17.4시간)으로 나타났습니다.
VWD
HUMATE-P의 약동학은 미국 연구에서 41명의 피험자와 유럽 연구에서 28명의 피험자를 대상으로 연구되었습니다. [임상 연구(14.2) 참조] 두 연구 모두에서 피험자는 수술 전 비출혈 상태에서 평가되었습니다. 표 9는 이러한 연구를 기반으로 한 HUMATE-P의 약동학을 요약한 것입니다. 이러한 연구에서 얻은 약동학적 값에서 피험자 간 변이가 크게 나타났습니다.
| 미국 연구 | 유럽 연구 | |
|---|---|---|
| IU = 국제 단위. BW = 체중. |
||
| 피험자 수 | 41 | 28 |
| 1형 VWD | 16 | 10 |
| 2A형 VWD | 2 | 10 |
| 2B형 VWD | 4 | — |
| 2M형 VWD | 6 | 1 |
| 3형 VWD | 13 | 7 |
| HUMATE-P 투여량 | 60 IU VWF:RCo/kg BW | 80 IU VWF:RCo/kg BW |
| VWF:RCo의 중간 말단 반감기(범위) | 11시간* (3.5-33.6) |
10시간† (2.8-28.3) |
| 중간 청소율(범위) | 3.1 mL/hr/kg (1-16.6) |
4.8 mL/hr/kg (2.1-53) |
| 정상 상태에서의 분포 용적(범위) | 53 mL/kg (29-141) |
59 mL/kg (32-290) |
| VWF:RCo 활성에 대한 중간 IVR(범위) | 2.4 IU/dL/IU/kg (1.1-4.2) |
1.9 IU/dL/IU/kg (0.6-4.5) |
HUMATE-P는 여러 연구에서 VWF의 고분자량 다량체를 포함하는 것으로 나타났습니다. HUMATE-P에서 VWF의 다량체 조성의 존재는 정상 혈장에서 발견되는 것과 유사하며, 이 성분은 VWD 환자의 응고 결손을 교정하는 데 중요한 것으로 간주됩니다.7,8
미국 연구에서 HUMATE-P의 다량체 패턴은 3형 VWD가 있는 13명의 피험자에서 측정되었으며, 11명은 기준선에서 다량체가 없거나 거의 감지되지 않았습니다. 이 11명의 피험자 중 모든 피험자는 HUMATE-P를 주입한 후 24시간에 고분자량 다량체가 존재했습니다. 유럽 연구에서 HUMATE-P를 주입하면 2A형 및 3형 VWD가 있는 피험자의 다량체 패턴 결손이 교정되었습니다. 고분자량 다량체는 주입 후 최소 8시간까지 검출되었습니다.
작은 표본 크기 평가를 기반으로 하면 연령, 성별 및 VWD 유형은 VWF:RCo의 약동학에 영향을 미치지 않는 것으로 보입니다.
14 임상 연구
VWD 환자에서 자연 출혈을 예방하기 위한 HUMATE-P의 예방적 용량의 안전성 및 유효성을 평가하기 위한 대조 임상 연구는 수행되지 않았습니다. 이러한 환경에서 용량 권장 사항을 평가하거나 기반을 마련할 수 있는 적절한 데이터는 현재 존재하지 않습니다.
14.1 VWD에서 출혈 에피소드 치료
VWD 환자에서 출혈 조절에 대한 HUMATE-P의 임상적 유효성은 응급 약물 방출 프로그램에 따라 제품을 투여받은 97명의 캐나다 VWD 환자로부터 얻은 임상 안전성 및 유효성 데이터의 후향적 검토를 통해 결정되었습니다. 치료 일정 및 치료 기간은 의료 종사자가 결정했습니다.
97명의 환자에서 수술, 출혈 또는 예방을 위해 514건의 제품 사용 요청이 있었습니다. 이 중 151건에서는 HUMATE-P가 사용되지 않았으며 나머지 363건 중 303건(83%)에 대한 추적 관찰 안전성 및/또는 유효성 정보를 얻을 수 있었습니다. 많은 경우 단일 요청에서 받은 HUMATE-P를 한 명의 환자에게 여러 치료 과정에 걸쳐 사용했습니다. 따라서 보고된 치료 과정보다 요청 건수가 더 많습니다.
HUMATE-P는 97명의 환자에게 530회의 치료 과정(수술 73회, 출혈 치료 344회, 출혈 예방 20회)에 걸쳐 투여되었습니다. 93건의 “기타” 사용 중 대부분은 치과 시술, 진단 시술, 시술 전 예방 또는 시험 용량과 관련이 있었습니다.
표 10은 출혈 에피소드에 대한 용량 정보(모든 환자)를 요약한 것입니다.
| 출혈 에피소드 유형/위치 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 소화기 계통 | 코+입 +인두 |
외피 계통 | 여성 생식기 계통 |
근골격계 | ||
| SD, 표준 편차. | ||||||
| 환자 수 | 14 | 29 | 11 | 4 | 22 | |
| 부하 용량 | 평균 용량(SD)* | 62.1(31.1) | 66.9(24.3) | 73.4(37.7) | 88.5(28.3) | 50.2(24.9) |
| 주입 횟수† | 37 | 127 | 22 | 7 | 107 | |
| 유지 용량 | 평균 용량(SD)* | 61.5(38.0) | 67.5(22.4) | 56.5(63.3) | 74.5(17.7) | 63.8(28.8) |
| 주입 횟수† | 250 | 55 | 4 | 15 | 121 | |
| 출혈 에피소드당 치료 일수 | 평균(SD) 이벤트 수 |
4.6(3.6) 49 |
1.4(1.2) 130 |
1.1(0.4) 22 |
2.8(2.9) 9 |
2.0(1.9) 108 |
| 치료일별 주입 횟수 | ||||||
| 환자 수 | 14 | 29 | 11 | 4 | 22 | |
| 1일‡ | 평균(SD) 이벤트 수 |
1.2(0.4) 49 |
1.1(0.2) 130 |
1.0(0.2) 22 |
1.0(0.0) 9 |
1.0(0.1) 108 |
| 환자 수 | 13 | 9 | 3 | 1 | 15 | |
| 2일 | 평균(SD) 이벤트 수 |
1.2(0.6) 41 |
1.3(0.5) 12 |
1.0(0.0) 3 |
1.0(-) 1 |
1.2(0.5) 26 |
| 피험자 수 | 12 | 6 | – | 2 | 10 | |
| 3일차 | 평균 (SD) 이벤트 수 |
1.5 (0.8) 25 |
1.4 (0.7) 9 |
– – |
1.0 (0.0) 3 |
1.2 (0.4) 18 |
14.2 폰 빌레브란트병 환자의 수술 중 및 수술 후 과도한 출혈 예방
미국과 유럽에서 각각 실시된 2건의 전향적, 공개 라벨, 비대조, 다기관 임상 시험에서 수술을 받는 폰 빌레브란트병 환자를 대상으로 HUMATE-P의 안전성 및 지혈 효능을 조사했습니다.
• 미국 임상 시험 – 이 시험의 일차 목표는 수술을 받는 성인 및 소아 폰 빌레브란트병 환자에서 과도한 출혈을 예방하는 데 있어 HUMATE-P의 안전성 및 지혈 효능을 입증하는 것이었습니다. 35명의 대상(여성 21명, 남성 14명)의 연령은 3~75세(평균 32.9세)였으며, 이 중 7명은 15세 이하였고 2명은 65세 이상이었습니다. 12명의 대상은 1형 폰 빌레브란트병, 2명은 2A형, 3명은 2B형, 5명은 2M형, 13명은 3형이었습니다. 수술 절차는 28건이 주요 수술(예: 정형외과 관절 치환술, 두개내 수술, 여러 개의 치아 발치, 복강경 담낭절제술), 4건이 경미한 수술(예: 정맥 접근 장치 삽입), 3건이 구강 수술2로 분류되었습니다. 3형 폰 빌레브란트병 환자 13명 중 7명이 주요 수술을 받았습니다.
처음 15명의 대상은 “전체 용량”(각 대상의 계산된 IVR 및 기준 VWF:RCo 수치에 따라 100 IU/dL의 최고 VWF:RCo 수치를 달성할 것으로 예상되는 용량으로 정의됨)의 1.5배에 해당하는 HUMATE-P 부하 용량을 투여받았습니다. 부하 용량은 수행된 수술 유형(즉, 주요 수술, 경미한 수술 또는 구강 수술)에 따라 달라지지 않았습니다. 나머지 20명의 대상은 개별 약동학적 평가와 주요 수술의 경우 80~100 IU/dL, 경미한 수술 또는 구강 수술의 경우 50~60 IU/dL의 목표 최고 VWF:RCo 수치를 기준으로 용량을 투여받았습니다. 35명의 대상 모두 VWF:RCo에 대한 개별 반감기에 따라 결정된 바와 같이 수술 후 6, 8 또는 12시간 간격으로 전체 용량의 0.5배에 해당하는 초기 유지 용량을 투여받았습니다. 후속 유지 용량은 최저 VWF:RCo 및 FVIII:C 수치의 정기적인 측정을 기반으로 조정되었습니다. 치료 기간 중앙값은 구강 수술의 경우 1일(범위: 1~2일), 경미한 수술의 경우 5일(범위: 3~7일), 주요 수술의 경우 5.5일(범위: 2~26일)이었습니다.
- 2
- 구강 수술은 발치하는 치아가 3개 미만이고, 어금니가 아니며 뼈가 손상되지 않은 경우로 정의됩니다. 매복된 사랑니를 1개 초과하여 발치하는 경우, 특히 2A형 또는 3형 폰 빌레브란트병 환자의 경우 수술의 예상 난이도와 예상되는 출혈량으로 인해 주요 수술로 간주됩니다. 모든 환자에서 2개 초과의 치아를 발치하는 것은 주요 수술로 간주됩니다.
• 유럽 임상 시험 – 이 시험의 일차 목표는 선택적 수술을 받는 폰 빌레브란트병 환자에서 VWF:RCo 및 FVIII의 증가, 연장된 출혈 시간의 단축, 과도한 출혈의 예방 및/또는 중단으로 입증되는 바와 같이 HUMATE-P가 응고 결손을 효과적으로 교정하는 능력을 평가하는 것이었습니다. 이 시험에는 지혈 효능을 평가하기 위한 사전 설정된 가설이 없었습니다. 27명의 대상(여성 18명, 남성 9명)의 연령은 5~81세(평균 연령: 46세)였으며, 이 중 1명은 5세였고 5명은 65세 이상이었습니다. 10명의 대상은 1형 폰 빌레브란트병, 9명은 2A형, 1명은 2M형, 7명은 3형이었습니다. 수술 절차는 16건이 주요 수술(정형외과 관절 치환술, 자궁적출술, 여러 개의 치아 발치, 복강경 부속기 절제술, 복강경 담낭절제술, 기저 세포암 절제술)로 분류되었습니다. 3형 폰 빌레브란트병 환자 7명 중 6명이 주요 수술을 받았습니다.
용량은 수술 전에 수행된 약동학적 평가를 기반으로 개별화되었습니다. 치료 기간 중앙값은 경미한 수술의 경우 3.5일(범위: 1~17일), 주요 수술의 경우 9일(범위: 1~17일)이었습니다.
두 시험 모두 수술 종료 시, 마지막 HUMATE-P 주입 후 24시간 후, 시험 종료 시(수술 후 14일)에 과도한 출혈을 예방하는 데 있어 HUMATE-P의 지혈 효능을 평가했습니다.
표 11은 미국 또는 유럽 시험에 참여한 대상의 수술 종료 시 지혈 효능 평가를 요약한 것입니다.
| 대상 수 | 수술 종료 시 지혈 효능 평가 | ||
|---|---|---|---|
| 효과적 (우수 / 양호)* |
효과적인 비율에 대한 95% 신뢰 구간(CI)† | ||
| 미국 시험 | 35 | 32 (91.4%) | 78.5-97.6% |
| 유럽 시험 | 26‡ | 25 (96%) | 82-99.8% |
표 12는 미국 또는 유럽 연구에 참여한 대상의 전반적인 지혈 효능 평가를 요약한 것입니다. HUMATE-P는 수술 중 및 수술 후 과도한 출혈을 예방하는 데 효과적이었습니다.
| 대상 수 | 전반적인 지혈 평가 | ||
|---|---|---|---|
| 효과적 (우수 / 양호)* |
효과적인 비율에 대한 95% CI† | ||
| 미국 연구‡ | 35 | 35 (100%) | 91.3-100% |
| 유럽 연구§ | 27 | 26 (96.3%) | 82.5-99.8% |
미국 연구에서 모든 효능 평가는 독립적인 데이터 안전성 모니터링 위원회(DSMB)에서 검토했습니다. DSMB는 3형 VWD가 없는 두 명의 대상을 제외한 모든 대상에 대한 전반적인 지혈 효능에 대한 연구자의 평가에 동의했습니다. 이를 바탕으로 DSMB는 35명의 대상 중 33명(94.3%)(95% CI: 81.1%~99.0%)에서 지혈 효능을 “효과적”이라고 판단했습니다.
미국 연구에서 수술 유형에 관계없이 실제 추정 중앙값 출혈량은 예상 중앙값 출혈량을 초과하지 않았습니다. 표 13은 미국 연구에서 수술 중 예상 중앙값 출혈량과 실제 추정 중앙값 출혈량을 보여줍니다.
| 추정 출혈량 | 구강 수술 (n=3) |
경미한 수술 (n=4) |
주요 수술 (n=28) |
총계 (n=35) |
|---|---|---|---|---|
| 예상 – 중앙값(범위) mL | 10 (5-50) | 8 (0-15) | 50 (0-300)* | 20 (0-300)* |
| 실제 – 중앙값(범위) mL | 3 (0-15) | 3 (0-10) | 26 (0-300)† | 18 (0-300)† |
미국 연구에서 4명의 대상이 수혈을 받았는데, 3명은 이상반응으로 인해, 1명은 기존의 빈혈로 인해 수혈을 받았습니다. 유럽 연구에서 1명의 대상이 기존의 빈혈을 치료하기 위해 수혈을 받았습니다.
14.3 바이러스 전파 연구
추가 연구에서 HUMATE-P에서 바이러스가 전파되지 않았다는 임상적 증거를 얻었습니다.
한 연구에서 HUMATE-P를 투여받은 평가 가능한 대상(67명 중 31명) 중 누구도 HBV 감염이 발생하거나 비A형, 비B형(NANB) 간염 감염의 임상 징후를 보이지 않았습니다.
또 다른 연구에서 이전에 혈액 제제를 투여받은 적이 없는 혈우병 또는 VWD 환자 26명에게 32로트의 HUMATE-P를 투여했습니다. 어떤 대상도 감염성 질환의 징후를 보이지 않았으며, 이전에 백신을 접종받지 않은 10명의 대상은 HBV, HAV, 사이토메갈로바이러스(CMV), 엡스타인-바 바이러스 및 HIV 감염 표지자에 대해 음성으로 나타났습니다.
후향적 연구에서 평가된 155명의 대상은 HUMATE-P를 처음 투여받은 시점부터 4개월에서 9년까지 HIV-1 항체 존재에 대해 음성으로 나타났습니다. HIV-2 항체 검사를 받은 67명의 대상 모두 음성으로 나타났습니다.
15 참고 문헌
- Levine PH, Brettler DB. 혈우병 A의 임상적 측면 및 치료. Hoffman R, Benz JB, Shattil SJ, Furie B, Cohen HJ 편집. 혈액학: 기본 원리 및 실제. 뉴욕: Churchill Livingstone Inc.; 1991:1296-1297.
- Scott JP, Montgomery RT. 폰 빌레브란트병 치료. Semin Thromb Hemost. 1993;19:37-47.
- Mannucci, PM. 폰 빌레브란트병에서의 정맥혈전색전증. Thromb Haemostas. 2002;88:378-379.
- Markis M, Colvin B, Gupta V, Shields ML, Smith MP. 폰 빌레브란트병 환자 치료를 위한 중간 순도 FVIII 농축액 사용 후 정맥혈전증. Thromb Haemostas. 2002;88:387-388.
- Hoyer LW. VIII 인자 복합체: 구조 및 기능. Blood. 1981;58:1-13.
- Meyer D, Girma J-P. 폰 빌레브란트 인자: 구조 및 기능. Thromb Haemostas. 1993;70:99-104.
- Berntorp E, Nilsson IM. 바이러스 불활성화된 상업용 VIII 인자 농축액의 생화학적 및 생체 내 특성. Eur J Haematol. 1988;40:205-214.
- Berntorp E. 다양한 유형의 폰 빌레브란트병에서의 혈장 제제 치료. Haemostasis. 1994;24:289-297.
16 제공/보관 및 취급 방법
- HUMATE-P 는 표시된 양의 VWF:RCo 및 국제 단위(IU)로 표시된 FVIII 활성을 함유하는 단회 투여 용기에 제공됩니다.
- 성분은 천연 고무 라텍스로 만들어지지 않습니다.
- 온도가 최대 25°C(77°F)까지 저장될 때 HUMATE-P 는 라벨에 인쇄된 유통기한까지 36 개월 동안 안정합니다. 동결하지 마세요.
- HUMATE-P 는 방부제를 함유하지 않으며 재구성 후 3 시간 이내에 사용되어야 합니다.
표 14. 제공 방법
각 제품 제공에는 패키지 삽입물 및 다음 구성 요소가 포함됩니다:
| 제공 형태 | 박스 NDC 번호 | 구성 요소 |
|---|---|---|
| 600 IU VWF:RCo 및 250 IU FVIII | 63833-615-02 |
|
| 1200 IU VWF:RCo 및 500 IU FVIII | 63833-616-02 |
|
| 2400 IU VWF:RCo 및 1000 IU FVIII | 63833-617-02 |
|
17 환자 상담 정보
환자에게 HUMATE-P는 인간 혈장(혈액의 일부)으로 만들어졌으며 질병을 유발할 수 있는 감염성 물질(예: 바이러스, 변형 크로이츠펠트-야콥병(vCJD) 인자 및 이론적으로 크로이츠펠트-야콥병(CJD) 인자)을 포함할 수 있음을 알려주십시오. HUMATE-P가 감염성 물질을 전파할 위험은 혈장 기증자를 선별하고, 기증된 혈장을 특정 바이러스 감염에 대해 검사하고, 제조 과정에서 특정 바이러스를 불활성화하거나 제거함으로써 감소되었습니다 [경고 및 주의 사항 (5.4) 참조].
환자에게 B19V 및 HAV와 같은 일부 바이러스는 제거하거나 불활성화하기가 특히 어려울 수 있음을 알려주십시오. 특히 임산부 및 면역 저하 환자는 저열, 발진, 관절통, 식욕 부진, 메스꺼움, 구토, 피로 및 황달을 보고하도록 조언하십시오 [경고 및 주의 사항 (5.4) 참조].
SPL 분류되지 않은 섹션
제조사:
CSL Behring GmbH
35041 Marburg, Germany
미국 허가 번호 1765
판매원:
CSL Behring LLC
Kankakee, IL 60901 USA
Mix2Vial®은 West Pharma. Services IL, Ltd. (West Pharmaceutical Services, Inc.의 자회사)의 등록 상표입니다.
주요 표시 패널 – 키트 상자 – NDC 63833-615-02
NDC 63833-615-02
단일 용량 바이알 1개 및 주사용 무균수, USP
항혈우인자/
폰 빌레브란트 인자 복합체 (인간)
HUMATE-P®
재구성용 분말
정맥 주사 전용.
CSL Behring
주요 표시 패널 – 키트 상자 – NDC 63833-616-02
NDC 63833-616-02
단일 용량 바이알 및 주사용 무균수, USP
항혈우인자/
폰 빌레브란트 인자 복합체 (인간)
HUMATE-P®
재구성용 분말
정맥 주사 전용.
CSL Behring
주요 표시 패널 – 키트 상자 – NDC 63833-617-02
NDC 63833-617-02
단일 용량 바이알 1개 및 주사용 무균수, USP
항혈우인자/
폰 빌레브란트 인자 복합체 (인간)
HUMATE-P®
재구성용 분말
정맥 주사 전용.
CSL Behring
