1.1 맨틀 세포 림프종

CALQUENCE는 1회 이상의 사전 치료를 받은 성인 맨틀 세포 림프종(MCL) 환자의 치료에 사용됩니다.

이 적응증은 전체 반응률을 기반으로 한 가속 승인에 따라 승인되었습니다. [임상 연구(14.1) 참조]. 이 적응증에 대한 지속적인 승인은 확증적 시험에서 임상적 이점의 검증 및 설명에 따라 달라질 수 있습니다.

1.2 만성 림프구성 백혈병 또는 소림프구성 림프종

CALQUENCE는 성인 만성 림프구성 백혈병(CLL) 또는 소림프구성 림프종(SLL) 환자의 치료에 사용됩니다.

2.1 권장 용량

단독 요법으로서의 CALQUENCE

MCL, CLL 또는 SLL 환자의 경우, 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 약 12시간마다 경구로 100mg을 투여하는 것이 권장됩니다.

오비누투주맙과 병용 투여되는 CALQUENCE

이전에 치료를 받지 않은 CLL 또는 SLL 환자의 경우, 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 약 12시간마다 경구로 100mg을 투여하는 것이 권장됩니다. 1주기(각 주기는 28일)에 CALQUENCE를 시작합니다. 2주기에 오비누투주맙을 시작하여 총 6주기를 투여하고 권장 용량에 대한 오비누투주맙 처방 정보를 참조하십시오. 같은 날 투여하는 경우 CALQUENCE를 오비누투주맙보다 먼저 투여하십시오.

환자에게 물과 함께 캡슐을 통째로 삼키도록 지시하십시오. 환자에게 캡슐을 열거나, 부수거나, 씹지 말라고 지시하십시오. CALQUENCE는 음식과 함께 또는 음식 없이 복용할 수 있습니다. CALQUENCE 복용량을 3시간 이상 놓친 경우, 복용량을 건너뛰고 다음 복용량을 정해진 시간에 복용해야 합니다. 놓친 복용량을 보충하기 위해 CALQUENCE 캡슐을 추가로 복용해서는 안 됩니다.

2.2 간 기능 장애 환자에 대한 권장 용량

중증 간 기능 장애 환자에게는 CALQUENCE를 투여하지 마십시오.

경증 또는 중등도 간 기능 장애 환자의 경우 용량 조절이 필요하지 않습니다. [특정 인구 집단에서의 사용 (8.6) 및 임상 약리학 (12.3) 참조].

2.3 약물 상호 작용에 대한 권장 용량

CYP3A 억제제 또는 유도제와 함께 사용하기 위한 용량 조절

이는 표 1에 설명되어 있습니다. [약물 상호 작용 (7) 참조].

위산 감소제와의 병용 투여

프로톤 펌프 억제제: 병용 투여를 피하십시오. [약물 상호 작용 (7) 참조].

H2 수용체 길항제: H2 수용체 길항제를 복용하기 2시간 전에 CALQUENCE를 복용하십시오. [약물 상호 작용 (7) 참조].

제산제: 최소 2시간 간격을 두고 복용하십시오. [약물 상호 작용 (7) 참조].

2.4 이상 반응에 대한 용량 조절

3등급 이상의 이상 반응에 대한 CALQUENCE의 권장 용량 조절은 표 2에 나와 있습니다.

오비누투주맙 독성 관리에 대한 오비누투주맙 처방 정보를 참조하십시오.

5.1 심각한 감염 및 기회 감염

CALQUENCE로 치료받은 혈액 악성 종양 환자에서 기회 감염을 포함한 치명적인 심각한 감염이 발생했습니다.

CALQUENCE에 노출된 임상 시험 참여자 1029명 중 19%에서 심각하거나 3등급 이상의 감염(세균성, 바이러스성 또는 진균성)이 발생했으며, 대부분 호흡기 감염(모든 환자의 11%, 폐렴 포함 6%)으로 인해 발생했습니다. 이러한 감염은 주로 3등급 또는 4등급 호중구 감소증이 없는 상태에서 발생했으며, 호중구 감소증 관련 감염은 모든 환자의 1.9%에서 보고되었습니다. CALQUENCE를 투여받은 환자에서 발생한 기회 감염에는 B형 간염 바이러스 재활성화, 진균성 폐렴, 폐포자충 폐렴, 에프스타인-바 바이러스 재활성화, 거대 세포 바이러스 및 진행성 다초점 백질뇌병증(PML)이 포함되지만 이에 국한되지 않습니다. 기회 감염 위험이 높은 환자에게는 예방 요법을 고려하십시오. 환자의 감염 징후 및 증상을 모니터링하고 신속하게 치료하십시오.

5.2 출혈

CALQUENCE로 치료받은 혈액 악성 종양 환자에서 치명적인 심각한 출혈 사건이 발생했습니다. 주요 출혈(심각하거나 3등급 이상의 출혈 또는 중추 신경계 출혈)은 환자의 3.0%에서 발생했으며, CALQUENCE에 노출된 임상 시험 참여자 1029명 중 0.1%에서 치명적인 출혈이 발생했습니다. 멍과 점상 출혈을 제외한 모든 등급의 출혈 사건은 환자의 22%에서 발생했습니다.

CALQUENCE와 함께 항혈전제를 사용하면 출혈 위험이 더욱 증가할 수 있습니다. 임상 시험에서 항혈전제를 사용하지 않고 CALQUENCE를 복용한 환자의 2.7%와 항혈전제를 사용하고 CALQUENCE를 복용한 환자의 3.6%에서 주요 출혈이 발생했습니다. CALQUENCE와 함께 투여할 때 항혈전제의 위험과 이점을 고려하십시오. 환자의 출혈 징후를 모니터링하십시오.

수술 유형 및 출혈 위험에 따라 수술 전후 3-7일 동안 CALQUENCE 투여를 중단하는 것의 이점과 위험을 고려하십시오.

5.3 혈구 감소증

CALQUENCE로 치료받은 혈액 악성 종양 환자에서 호중구 감소증(23%), 빈혈(8%), 혈소판 감소증(7%) 및 림프구 감소증(7%)을 포함한 3등급 또는 4등급 혈구 감소증이 발생했습니다. 환자의 12%에서 4등급 호중구 감소증이 발생했습니다. 치료 중에 정기적으로 완전 혈구 수를 모니터링하십시오. 필요에 따라 치료를 중단하거나, 용량을 줄이거나, 치료를 중단하십시오. [ 부작용에 대한 용량 조절 (2.4)].

5.4 제2의 원발성 악성 종양

CALQUENCE에 노출된 임상 시험 참여자 1029명 중 12%에서 피부암 및 기타 고형 종양을 포함한 제2의 원발성 악성 종양이 발생했습니다. 가장 흔한 제2의 원발성 악성 종양은 피부암으로, 환자의 6%에서 보고되었습니다. 환자의 피부암을 모니터링하고 태양 노출로부터 보호하도록 조언하십시오.

5.5 심장 부정맥

CALQUENCE로 치료받은 환자에서 심각한 심장 부정맥이 발생했습니다. CALQUENCE로 치료받은 1029명의 환자 중 1.1%에서 3등급 심방 세동 또는 심방 조동이 발생했으며, 모든 등급의 심방 세동 또는 심방 조동은 모든 환자의 4.1%에서 보고되었습니다. 3등급 이상의 심실 부정맥 사건은 환자의 0.9%에서 보고되었습니다. 심장 위험 요인, 고혈압, 이전 부정맥 및 급성 감염이 있는 환자의 경우 위험이 증가할 수 있습니다. 부정맥 증상(예: 두근거림, 현기증, 실신, 호흡 곤란)을 모니터링하고 적절하게 관리하십시오..

5.6 간 독성, 약물 유발 간 손상 포함

CALQUENCE를 포함한 브루톤 티로신 키나아제 억제제로 치료받은 환자에서 간 독성, 심각하고 생명을 위협하며 잠재적으로 치명적인 약물 유발 간 손상(DILI) 사례가 발생했습니다.

CALQUENCE 치료를 시작하기 전과 치료 전반에 걸쳐 빌리루빈과 트랜스아미나아제를 평가하십시오. CALQUENCE 투여 후 비정상적인 간 기능 검사 결과가 나타나는 환자의 경우 간 기능 검사 이상 및 간 독성의 임상적 징후 및 증상을 더 자주 모니터링하십시오. DILI가 의심되는 경우 CALQUENCE 투여를 중단하십시오. DILI가 확인되면 CALQUENCE 투여를 중단하십시오..

6.1 임상 시험 경험

임상 시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로 약물의 임상 시험에서 관찰된 부작용 발생률을 다른 약물의 임상 시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며 실제로 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.

경고 및 주의 사항의 데이터는 혈액 악성 종양이 있는 1029명의 환자에서 약 12시간마다 CALQUENCE 100mg에 대한 노출을 반영합니다. 치료에는 6개의 시험에서 820명의 환자에 대한 CALQUENCE 단독 요법과 2개의 시험에서 209명의 환자에 대한 CALQUENCE와 obinutuzumab 병용 요법이 포함됩니다. 이러한 CALQUENCE 수령자 중 88%는 최소 6개월 동안 노출되었고 79%는 최소 1년 동안 노출되었습니다. 이러한 풀링된 안전성 모집단에서 1029명의 환자 중 30% 이상에서 부작용은 빈혈, 호중구 감소증, 상기도 감염, 혈소판 감소증, 두통, 설사 및 근골격계 통증이었습니다.

맨틀 세포 림프종

이 섹션에 설명된 안전성 데이터는 시험 LY-004에서 이전에 치료받은 MCL이 있는 124명의 환자에서 CALQUENCE(약 12시간마다 100mg)에 대한 노출을 반영합니다. [임상 연구 (14.1)]. CALQUENCE로 치료한 중앙값 기간은 16.6개월(범위: 0.1~26.6개월)이었습니다. 총 91명(73.4%)의 환자가 최소 6개월 동안 CALQUENCE로 치료받았고 74명(59.7%)의 환자가 최소 1년 동안 치료받았습니다.

모든 등급에서 가장 흔한 부작용(≥ 20%)은 빈혈, 혈소판 감소증, 두통, 호중구 감소증, 설사, 피로, 근육통 및 멍이었습니다. 비혈액학적, 가장 흔한 사건에 대한 등급 1 심각도는 다음과 같습니다. 두통(25%), 설사(16%), 피로(20%), 근육통(15%), 멍(19%). 가장 흔한 등급 ≥ 3 비혈액학적 부작용(환자의 2% 이상에서 보고됨)은 설사였습니다.

부작용으로 인한 용량 감소 및 중단은 각각 환자의 1.6% 및 6.5%에서 보고되었습니다.

표 3과 4는 CALQUENCE로 치료받은 MCL 환자에서 관찰된 부작용의 빈도 범주를 보여줍니다.

정상 상한치의 1.5배에서 3배까지 크레아티닌 수치가 증가한 경우는 환자의 4.8%에서 발생했습니다.

만성 림프구성 백혈병

아래에 설명된 안전성 데이터는 두 건의 무작위 대조 임상 시험에서 CLL 환자 511명에 대한 CALQUENCE(약 12시간마다 100mg, 오비누투주맙과 병용 또는 단독) 노출을 반영합니다 [임상 연구(14.2) 참조].

CLL 환자에서 모든 등급의 가장 흔한 부작용(≥ 30%)은 빈혈, 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 두통, 상기도 감염 및 설사였습니다.

ELEVATE-TN

CALQUENCE와 오비누투주맙 병용(CALQUENCE+G), CALQUENCE 단독 요법 및 오비누투주맙과 클로람부실 병용(GClb)의 안전성은 이전에 치료를 받지 않은 CLL 환자 526명을 대상으로 한 무작위, 다기관, 공개, 적극적 대조 임상 시험에서 평가되었습니다 [임상 연구(14.2) 참조].

CALQUENCE+G군에 무작위 배정된 환자는 6주기 동안 CALQUENCE와 오비누투주맙을 병용하여 치료받았으며, 그 후 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 CALQUENCE 단독 요법으로 치료받았습니다. 환자는 2주기 1일에 오비누투주맙을 시작하여 총 6주기 동안 계속 투여받았습니다. CALQUENCE 단독 요법에 무작위 배정된 환자는 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 약 12시간마다 CALQUENCE를 투여받았습니다. 이 임상 시험은 65세 이상 또는 총 누적 질병 평가 척도(CIRS)가 6을 초과하거나 크레아티닌 청소율이 30~69mL/분인 18세에서 65세 미만의 환자를 대상으로 했으며, 간 트랜스아미나제가 정상 상한치(ULN)의 3배 이하이고 총 빌리루빈이 ULN의 1.5배 이하인 환자를 대상으로 했으며, 와파린 또는 동등한 비타민 K 길항제가 아닌 항혈전제를 투여받을 수 있도록 했습니다.

무작위 치료 기간 동안 CALQUENCE+G군과 CALQUENCE 단독 요법군에서 CALQUENCE에 대한 중간 노출 기간은 각각 27.7개월(범위 0.3~40개월)이었으며, 환자의 95%와 92% 및 89%와 86%가 각각 최소 6개월과 12개월 동안 노출되었습니다. 오비누투주맙과 클로람부실군에서 중간 주기 수는 6이었으며, 환자의 84%가 최소 6주기 동안 오비누투주맙을 투여받았고, 환자의 70%가 최소 6주기 동안 클로람부실을 투여받았습니다. CALQUENCE+G군 환자의 85%가 최소 6주기 동안 오비누투주맙을 투여받았습니다.

CALQUENCE+G군과 CALQUENCE 단독 요법군에서 질병 진행 없이 마지막 연구 치료 후 30일 이내에 발생한 치명적인 부작용은 각 치료군에서 2%로 보고되었으며, 대부분 감염으로 인한 것이었습니다. 심각한 부작용은 CALQUENCE+G군 환자의 39%와 CALQUENCE 단독 요법군 환자의 32%에서 보고되었으며, 대부분 폐렴(2.8%~7%)으로 인한 것이었습니다.

CALQUENCE+G군에서 부작용으로 인해 치료 중단이 발생한 환자는 11%였고, CALQUENCE 용량 감소가 발생한 환자는 7%였습니다. CALQUENCE 단독 요법군에서 부작용으로 인해 치료 중단이 발생한 환자는 10%였고, 용량 감소가 발생한 환자는 4%였습니다.

표 5와 6은 ELEVATE-TN 임상 시험에서 확인된 부작용과 실험실 이상을 보여줍니다.

CALQUENCE (CALQUENCE와 오비누투주맙 병용 요법 및 단독 요법)를 투여받은 환자에서 임상적으로 관련성이 있는 다른 부작용(모든 등급 발생률 < 15%)은 다음과 같습니다.

•

신생물: 제2차 원발성 악성 종양(10%), 비흑색종 피부암(5%)

•

심장 질환: 심방 세동 또는 조동(3.6%), 고혈압(5%)

•

감염: 헤르페스 바이러스 감염(6%)

CALQUENCE 병용 요법군과 단독 요법군에서 각각 3.9%와 2.8%의 환자에서 크레아티닌 수치가 정상 상한치의 1.5배에서 3배까지 증가했습니다.

ASCEND

재발성 또는 불응성 CLL 환자에서 CALQUENCE의 안전성은 무작위 배정, 공개 표지 연구(ASCEND)에서 평가되었습니다. [임상 연구(14.2) 참조] 이 연구는 이전 치료를 1회 이상 받은 재발성 또는 불응성 CLL 환자를 대상으로 했으며, 간 트랜스아미나제가 정상 상한치의 2배 이하, 총 빌리루빈이 정상 상한치의 1.5배 이하, 추정 크레아티닌 청소율이 30mL/분 이상인 환자를 대상으로 했습니다. 이 연구는 절대 호중구 수가 500/µL 미만, 혈소판 수가 30,000/µL 미만, 프로트롬빈 시간 또는 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간이 정상 상한치의 2배 초과, 심각한 심혈관 질환, 강력한 CYP3A 억제제 또는 유도제의 필요성이 있는 환자를 제외했습니다. 환자는 와파린 또는 동등한 비타민 K 길항제를 제외한 항혈전제를 투여받을 수 있었습니다.

ASCEND에서 154명의 환자가 CALQUENCE(질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 약 12시간마다 100mg 투여)를 투여받았고, 118명의 환자가 리툭시맙 제품을 최대 8회 주입하여 이델랄리십(약 12시간마다 150mg 투여, 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지)을 투여받았으며, 35명의 환자가 벤다무스틴과 리툭시맙 제품을 최대 6주기 투여받았습니다. 전체 중앙값 연령은 68세(범위: 32-90세)였으며, 남성이 67%, 백인이 92%, ECOG 수행 상태가 0 또는 1인 환자가 88%였습니다.

CALQUENCE군에서 29%의 환자에게 심각한 부작용이 발생했습니다. CALQUENCE를 투여받은 환자의 5% 이상에서 발생한 심각한 부작용에는 하부 호흡기 감염(6%)이 포함되었습니다. CALQUENCE 마지막 투여 후 30일 이내에 발생한 치명적인 부작용은 2.6%의 환자에게 발생했으며, 여기에는 이차 악성 종양과 감염이 포함되었습니다.

CALQUENCE를 투여받은 환자에서 부작용으로 인한 영구적인 투약 중단은 10%의 환자에게 발생했으며, 가장 흔한 원인은 이차 악성 종양에 이어 감염이었습니다. 부작용으로 인해 CALQUENCE 투약이 중단된 환자는 34%였으며, 가장 흔한 원인은 호흡기 감염에 이어 호중구 감소증이었고, 투약량 감소는 3.9%의 환자에게 발생했습니다.

선택된 부작용은 표 7에 설명되어 있으며, 비혈액학적 실험실 이상은 표 8에 설명되어 있습니다. 이 표는 환자의 94%가 6개월 이상, 86%가 12개월 이상 치료를 받은 상태에서 중앙값 기간이 15.7개월인 CALQUENCE 노출을 반영합니다. 이델랄리십에 대한 중앙값 노출 기간은 11.5개월이었으며, 환자의 72%가 6개월 이상, 48%가 12개월 이상 치료를 받았습니다. 환자의 83%가 벤다무스틴과 리툭시맙 제품을 6주기 완료했습니다.

CALQUENCE를 투여받은 환자에서 임상적으로 관련된 다른 부작용(모든 등급 발생률 < 15%)은 다음과 같습니다.

•

피부 및 피하 조직 장애: 멍(10%), 발진(9%)

•

신생물: 제2의 원발성 악성 종양(12%), 비흑색종 피부암(6%)

•

근골격계 및 결합 조직 장애: 관절통(8%)

•

심장 장애: 심방 세동 또는 조동(5%), 고혈압(3.2%)

•

감염: 헤르페스 바이러스 감염(4.5%)

6.2 시판 후 경험

다음 부작용은 CALQUENCE의 시판 후 사용 중에 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에, 항상 빈도를 신뢰할 수 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립할 수 있는 것은 아닙니다.

•

심장 장애: 심실 부정맥

•

간담도계 장애: 약물 유발 간 손상

8.1 임신

위험 요약

동물 연구 결과에 따르면, CALQUENCE는 임산부에게 투여될 경우 태아에게 해를 끼치고 분만 장애를 유발할 수 있습니다. 약물 관련 위험을 알려주는 임산부에 대한 데이터는 없습니다. 동물 생식 연구에서, 기관 형성 과정 동안 동물에게 아칼라브루티닙을 투여한 결과, 랫드에서는 분만 장애가 발생했고, 토끼에서는 약 12시간마다 100mg의 권장 용량으로 투여한 환자의 노출량(AUC)의 2배에 해당하는 모체 노출량에서 태아 성장이 감소했습니다(데이터 참조). 임산부에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려야 합니다.

지정된 인구 집단에서 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 알려져 있지 않습니다. 모든 임신에는 선천적 기형, 손실 또는 기타 부작용의 배경 위험이 있습니다. 미국 일반 인구에서 임상적으로 인식된 임신에서 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2-4% 및 15-20%입니다.

데이터

동물 데이터

암컷 랫드에서의 생식 및 배아-태아 발달을 결합한 연구에서, 아칼라브루티닙을 교미 전 14일부터 임신 17일(GD)까지 200mg/kg/일까지의 용량으로 경구 투여했습니다. 배아-태아 발달 및 생존에 대한 영향은 관찰되지 않았습니다. 임신한 랫드에서 200mg/kg/일의 AUC는 약 12시간마다 100mg의 권장 용량으로 투여한 환자의 AUC의 약 9배였습니다. 태아 랫드 혈장에서 아칼라브루티닙과 그 활성 대사체의 존재가 확인되었습니다.

토끼에서의 배아-태아 발달 연구에서, 임신한 동물에게 기관 형성 기간(GD 6-18) 동안 200mg/kg/일까지의 용량으로 아칼라브루티닙을 경구 투여했습니다. 100mg/kg/일 이상의 용량으로 아칼라브루티닙을 투여한 결과, 모체 독성이 나타났고, 100mg/kg/일의 용량에서 태아 체중 감소 및 골격 골화 지연이 발생했습니다. 임신한 토끼에서 100mg/kg/일의 AUC는 약 12시간마다 100mg으로 투여한 환자의 AUC의 약 2배였습니다.

랫드에서의 출산 전후 발달 연구에서, 임신한 동물에게 기관 형성, 분만 및 수유 기간 동안 50, 100 및 150mg/kg/일의 용량으로 아칼라브루티닙을 경구 투여했습니다. 100mg/kg/일 이상의 용량에서 분만 장애(분만 지연 또는 어려움) 및 자손 사망이 관찰되었습니다. 임신한 랫드에서 100mg/kg/일의 AUC는 약 12시간마다 100mg으로 투여한 환자의 AUC의 약 2배였습니다. 또한, 약 12시간마다 100mg으로 투여한 환자의 AUC의 약 5배에 해당하는 AUC를 가진 150mg/kg/일의 용량에서 F1 세대 자손에서 미발달 신장 유두가 관찰되었습니다.

8.2 수유

8.3 생식 능력이 있는 여성 및 남성

임신

생식 능력이 있는 여성의 경우 CALQUENCE 치료를 시작하기 전에 임신 검사를 권장합니다.

피임

여성

CALQUENCE는 임산부에게 투여될 경우 태아에게 해를 끼치고 분만 장애를 유발할 수 있습니다 [특정 인구 집단에서의 사용 (8.1) 참조]. 생식 능력이 있는 여성 환자에게 CALQUENCE 치료를 받는 동안 및 마지막 CALQUENCE 복용 후 최소 1주일 동안 효과적인 피임 방법을 사용하도록 조언해야 합니다. 이 약물을 임신 중에 사용하거나 이 약물을 복용하는 동안 임신이 발생하면 환자에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알려야 합니다.

8.4 소아 사용

소아 환자에서 CALQUENCE의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다.

8.5 노인 사용

CALQUENCE의 임상 시험에서 CLL 또는 MCL 환자 929명 중 68%가 65세 이상이었고, 24%가 75세 이상이었습니다. 65세 이상 환자 중 59%가 3등급 이상의 부작용을 경험했고, 39%가 심각한 부작용을 경험했습니다. 65세 미만 환자 중 45%가 3등급 이상의 부작용을 경험했고, 25%가 심각한 부작용을 경험했습니다. 65세 이상 환자와 젊은 환자 간에 유효성에 대한 임상적으로 관련된 차이는 관찰되지 않았습니다.

8.6 간 기능 장애

중증 간 기능 장애 환자에게는 CALQUENCE를 투여하지 마십시오. CALQUENCE의 안전성은 중등도 또는 중증 간 기능 장애 환자에서 평가되지 않았습니다 [간 기능 장애에 대한 권장 용량 (2.2) 및 임상 약리학 (12.3) 참조].

12.1 작용 기전

아칼라브루티닙은 BTK의 소분자 억제제입니다. 아칼라브루티닙과 그 활성 대사체인 ACP-5862는 BTK 활성 부위의 시스테인 잔기에 공유 결합을 형성하여 BTK 효소 활성을 억제합니다. BTK는 B 세포 항원 수용체(BCR) 및 사이토카인 수용체 경로의 신호 전달 분자입니다. B 세포에서 BTK 신호 전달은 B 세포 증식, 이동, 화학 주성 및 부착에 필요한 경로의 활성화로 이어집니다. 비임상 연구에서 아칼라브루티닙은 BTK 매개 하류 신호 전달 단백질 CD86 및 CD69의 활성화를 억제하고 마우스 이종 이식 모델에서 악성 B 세포 증식 및 종양 성장을 억제했습니다.

12.2 약력학

B 세포 악성 종양 환자에서 약 12시간마다 100mg을 투여한 경우, 말초 혈액에서 12시간 이상 ≥ 95%의 BTK 점유율 중앙값이 유지되어 권장 투여 간격 동안 BTK가 비활성화되었습니다.

심장 전기 생리학

48명의 건강한 성인 피험자를 대상으로 한 무작위 배정, 이중 맹검, 이중 가짜 약물, 위약 및 양성 대조군, 4방 교차 설계의 철저한 QTc 연구에서 QTc 간격에 대한 아칼라브루티닙의 영향을 평가했습니다. 권장 최대 단일 용량의 4배에 해당하는 아칼라브루티닙 단일 용량을 투여해도 QTc 간격이 임상적으로 유의미한 수준(즉, ≥ 10ms)으로 연장되지 않았습니다.

12.3 약동학

아칼라브루티닙은 용량 비례성을 나타내며, 아칼라브루티닙과 그 활성 대사체인 ACP-5862의 노출량은 B 세포 악성 종양 환자에서 75mg에서 250mg(승인된 권장 단일 용량의 0.75배에서 2.5배)의 용량 범위에서 용량에 따라 증가합니다. 권장 용량인 1일 2회 100mg에서 아칼라브루티닙의 기하 평균(% 변동 계수[CV]) 일일 혈장 약물 농도 시간곡선 아래 면적(AUC24h) 및 최대 혈장 농도(Cmax)는 각각 1843(38%) ng•h/mL 및 563(29%) ng/mL이었고, ACP-5862의 경우 각각 3947(43%) ng•h/mL 및 451(52%) ng/mL이었습니다.

흡수

아칼라브루티닙의 기하 평균 절대 생체 이용률은 25%였습니다. 아칼라브루티닙 혈장 농도의 최대 시간(Tmax) 중앙값[최소, 최대]은 0.9[0.5, 1.9]시간이었고, ACP-5862의 경우 1.6[0.9, 2.7]시간이었습니다.

음식의 영향

건강한 피험자에서 고지방, 고칼로리 식사(약 918칼로리, 탄수화물 59g, 지방 59g, 단백질 39g)와 함께 아칼라브루티닙 75mg 단일 용량(승인된 권장 단일 용량의 0.75배)을 투여한 경우, 공복 상태에서 투여한 경우와 비교하여 평균 AUC에 영향을 미치지 않았습니다. 결과적으로 Cmax는 73% 감소했고 Tmax는 1~2시간 지연되었습니다.

분포

인간 혈장 단백질에 대한 가역적 결합은 아칼라브루티닙의 경우 97.5%, ACP-5862의 경우 98.6%였습니다. 시험관 내 평균 혈액 대 혈장 비율은 아칼라브루티닙의 경우 0.8, ACP-5862의 경우 0.7이었습니다. 기하 평균(% CV) 정상 상태 분포 용적(Vss)은 아칼라브루티닙의 경우 약 101(52%) L, ACP-5862의 경우 67(32%) L이었습니다.

배설

기하 평균(% CV) 말단 배설 반감기(t1/2)는 아칼라브루티닙의 경우 1(59%)시간, ACP-5862의 경우 3.5(24%)시간이었습니다. 기하 평균(%CV) 겉보기 경구 청소율(CL/F)은 아칼라브루티닙의 경우 71(35%) L/hr, ACP-5862의 경우 13(42%) L/hr이었습니다.

대사

아칼라브루티닙은 시험관 내 연구에 따르면 주로 CYP3A 효소에 의해 대사되고, 미미하게 글루타티온 결합 및 아마이드 가수분해에 의해 대사됩니다. ACP-5862는 혈장에서 주요 활성 대사체로 확인되었으며, 기하 평균 노출량(AUC)은 아칼라브루티닙의 노출량보다 약 2~3배 높았습니다. ACP-5862는 BTK 억제와 관련하여 아칼라브루티닙보다 약 50% 덜 강력합니다.

배설

건강한 피험자에게 방사성 동위원소로 표지된 아칼라브루티닙 100mg 단일 용량을 투여한 후, 투여량의 84%가 대변에서 회수되었고, 투여량의 12%가 소변에서 회수되었으며, 투여량의 2% 미만이 소변과 대변에서 변하지 않은 아칼라브루티닙으로 배설되었습니다.

특정 인구 집단

연령, 인종 및 체중

연령(32~90세), 성별, 인종(백인, 흑인), 체중(40~149kg)은 아칼라브루티닙과 그 활성 대사체인 ACP-5862의 PK에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않았습니다.

신장애

경도 또는 중등도 신장애(MDRD(신장 질환 식이 수정 방정식)로 추정한 eGFR ≥ 30 mL/min/1.73m2) 환자에서 임상적으로 유의미한 PK 차이가 관찰되지 않았습니다. 아칼라브루티닙 PK는 중증 신장애(eGFR < 29 mL/min/1.73m2, MDRD) 또는 투석이 필요한 신장애 환자에서 평가되지 않았습니다.

간장애

아칼라브루티닙의 AUC는 경도 간장애(Child-Pugh 등급 A) 피험자에서 1.9배, 중등도 간장애(Child-Pugh 등급 B) 피험자에서 1.5배, 중증 간장애(Child-Pugh 등급 C) 피험자에서 5.3배 증가했습니다. 정상 간 기능을 가진 피험자와 비교했습니다. 정상 간 기능을 가진 피험자와 비교하여 중증 간장애(Child-Pugh 등급 C) 피험자에서 ACP-5862의 임상적으로 유의미한 PK 차이가 관찰되지 않았습니다. 경도 또는 중등도 간장애(총 빌리루빈이 정상 상한치[ULN] 이하이고 AST가 ULN보다 크거나, 총 빌리루빈이 ULN보다 크고 AST가 임의로 높음) 환자에서 아칼라브루티닙과 ACP-5862의 임상적으로 유의미한 PK 차이가 관찰되지 않았습니다. 정상 간 기능(총 빌리루빈과 AST가 ULN 내) 환자와 비교했습니다.

약물 상호 작용 연구

CYP3A 억제제가 아칼라브루티닙에 미치는 영향

강력한 CYP3A 억제제(5일 동안 1일 1회 이트라코나졸 200mg)와 병용 투여하면 건강한 피험자에서 아칼라브루티닙 Cmax가 3.9배, AUC가 5.1배 증가했습니다.

아칼라브루티닙과 중등도 CYP3A 억제제(에리스로마이신, 플루코나졸, 딜티아젬)를 사용한 생리 기반 약동학(PBPK) 시뮬레이션 결과, 병용 투여하면 아칼라브루티닙 Cmax와 AUC가 약 2~3배 증가하는 것으로 나타났습니다.

CYP3A 유도제가 아칼라브루티닙에 미치는 영향

강력한 CYP3A 유도제 (리팜핀 600mg 1일 1회 9일 동안)와 병용 투여하면 건강한 피험자에서 아칼라브루티닙 Cmax가 68% 감소하고 AUC가 77% 감소했습니다.

위산 감소제

아칼라브루티닙의 용해도는 pH가 증가함에 따라 감소합니다. 건강한 피험자에서 제산제 (탄산칼슘 1g)와 병용 투여하면 아칼라브루티닙 AUC가 53% 감소했습니다. 프로톤 펌프 억제제 (오메프라졸 40mg 5일 동안)와 병용 투여하면 아칼라브루티닙 AUC가 43% 감소했습니다.

시험관 내 연구

대사 경로

아칼라브루티닙은 CYP3A4/5, CYP2C8 및 CYP2C9의 약한 억제제이지만 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 및 UGT2B7은 억제하지 않습니다. ACP-5862는 CYP2C8, CYP2C9 및 CYP2C19의 약한 억제제이지만 CYP1A2, CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 및 UGT2B7은 억제하지 않습니다.

아칼라브루티닙은 CYP1A2, CYP2B6 및 CYP3A4의 약한 유도제이며 ACP-5862는 CYP3A4를 약하게 유도합니다.

시험관 내 데이터 및 PBPK 모델링에 따르면 임상적으로 관련된 농도에서 CYP 기질과의 상호 작용은 예상되지 않습니다.

약물 수송체 시스템

아칼라브루티닙과 그 활성 대사체인 ACP-5862는 P-당단백질 (P-gp)과 유방암 저항 단백질 (BCRP)의 기질입니다. 아칼라브루티닙은 신장 흡수 수송체 OAT1, OAT3 및 OCT2 또는 간 수송체 OATP1B1 및 OATP1B3의 기질이 아닙니다. ACP-5862는 OATP1B1 또는 OATP1B3의 기질이 아닙니다.

아칼라브루티닙과 ACP-5862는 임상적으로 관련된 농도에서 P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 및 MATE2-K를 억제하지 않습니다.

아칼라브루티닙은 장 BCRP 억제를 통해 병용 투여된 BCRP 기질 (예: 메토트렉세이트)의 노출을 증가시킬 수 있습니다. ACP-5862는 임상적으로 관련된 농도에서 BCRP를 억제하지 않습니다. 아칼라브루티닙은 MATE1을 억제하지 않지만 ACP-5862는 MATE1 억제를 통해 병용 투여된 MATE1 기질 (예: 메트포르민)의 노출을 증가시킬 수 있습니다.

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 저해

아칼라브루티닙으로 발암성 연구는 수행되지 않았습니다.

아칼라브루티닙은 in vitro 박테리아 역돌연변이(AMES) 검사에서 돌연변이 유발성이 없었고, in vitro 인간 림프구 염색체 이상 검사 또는 in vivo 랫드 골수 미세핵 검사에서 염색체 이상 유발성이 없었습니다.

랫드에서의 생식능력 연구에서, 아칼라브루티닙은 1일 2회 100mg의 권장 용량으로 투여받은 환자에서 관찰된 AUC의 11배에 해당하는 노출량에서 수컷 랫드의 생식능력에 영향을 미치지 않았고, 9배에 해당하는 노출량에서 암컷 랫드의 생식능력에 영향을 미치지 않았습니다.

14.1 망토세포 림프종

CALQUENCE의 효능은 “망토세포 림프종 환자를 대상으로 한 ACP-196의 개방표지, 2상 연구”(NCT02213926)라는 LY-004 시험을 기반으로 했습니다. LY-004 시험에는 이전에 치료를 1회 이상 받은 MCL 환자 124명이 등록되었습니다.

중간 연령은 68세(범위 42세~90세)였으며, 남성이 80%, 백인이 74%였습니다. 기준선에서 환자의 93%가 ECOG 수행 상태가 0 또는 1이었습니다. 진단 이후 중간 시간은 46.3개월이었고, 이전 치료의 중간 횟수는 2회(범위 1회~5회)였으며, 이전에 줄기세포 이식을 받은 환자가 18%였습니다. BTK 억제제로 이전 치료를 받은 환자는 제외되었습니다. 가장 흔한 이전 요법은 CHOP 기반(52%) 및 ARA-C(34%)였습니다. 기준선에서 환자의 37%가 최장 지름이 5cm 이상인 종양을 1개 이상 가지고 있었고, 73%가 골수 관여를 포함하여 51%가 림프절 외 관여를 보였습니다. 단순화된 MIPI 점수(나이, ECOG 점수, 기준선 젖산 탈수소 효소 및 백혈구 수를 포함)는 환자의 44%에서 중간이고 17%에서 높았습니다.

CALQUENCE는 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 약 12시간마다 100mg을 경구로 투여했습니다. 중간 용량 강도는 98.5%였습니다. LY-004 시험의 주요 효능 결과는 전체 반응률이었고, 중간 추적 관찰 기간은 15.2개월이었습니다.

최적 반응까지의 중간 시간은 1.9개월이었습니다.

림프구 증가증

CALQUENCE 투여 시작 시, LY-004 시험에서 환자의 31.5%에서 림프구 수의 일시적인 증가(절대 림프구 수(ALC)가 기준선에서 ≥ 50% 증가하고 기준선 이후 평가에서 ≥ 5 x 109로 정의됨)가 나타났습니다. 림프구 증가증 발병까지의 중간 시간은 1.1주였고 림프구 증가증의 중간 기간은 6.7주였습니다.

14.2 만성 림프구성 백혈병

CALQUENCE의 CLL 환자에서의 효능은 두 건의 무작위 배정, 대조군 시험에서 입증되었습니다. CALQUENCE의 적응증에는 SLL 환자가 포함되는데, 이는 동일한 질병이기 때문입니다.

ELEVATE-TN

CALQUENCE의 효능은 ELEVATE-TN 시험에서 평가되었으며, 이는 이전에 치료를 받지 않은 만성 림프구성 백혈병 환자 535명을 대상으로 한 무작위 배정, 다기관, 공개, 적극적인 대조군, 3군 시험으로, 오비누투주맙과 병용한 CALQUENCE, CALQUENCE 단독 요법, 클로람부실과 병용한 오비누투주맙을 비교했습니다(NCT02475681). 65세 이상 또는 총 누적 질병 평가 척도(CIRS)가 6을 초과하거나 크레아티닌 청소율이 30~69mL/분인 18~65세 환자를 등록했습니다. 이 시험에서는 또한 간 트랜스아미나제가 정상 상한치의 3배 이하이고 총 빌리루빈이 정상 상한치의 1.5배 이하인 환자를 대상으로 했으며, 리히터 변형이 있는 환자는 제외했습니다.

환자는 다음과 같이 3군으로 1:1:1 비율로 무작위 배정되었습니다.

•

CALQUENCE + 오비누투주맙(CALQUENCE+G): CALQUENCE 100mg을 1일 1회 약 12시간 간격으로 1주기 1일부터 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 투여했습니다. 오비누투주맙은 2주기 1일부터 최대 6주기까지 투여했습니다. 오비누투주맙 1000mg을 2주기 1일과 2일(1일 100mg, 2일 900mg), 8일과 15일에 투여한 후 3주기부터 7주기까지 1일 1000mg을 투여했습니다. 각 주기는 28일이었습니다.

•

CALQUENCE 단독 요법: CALQUENCE 100mg을 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 약 12시간 간격으로 투여했습니다.

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오비누투주맙 + 클로람부실(GClb): 오비누투주맙과 클로람부실을 최대 6주기까지 투여했습니다. 오비누투주맙 1000mg을 1주기 1일과 2일(1일 100mg, 2일 900mg), 8일과 15일에 정맥 주사로 투여한 후 2주기부터 6주기까지 1일 1000mg을 투여했습니다. 클로람부실 0.5mg/kg을 1주기부터 6주기까지 1일과 15일에 경구 투여했습니다. 각 주기는 28일이었습니다.

무작위 배정은 17p 결손 돌연변이 상태, ECOG 수행 상태(0 또는 1 대 2), 지리적 지역에 따라 계층화되었습니다. 총 535명의 환자가 무작위 배정되었으며, CALQUENCE+G군은 179명, CALQUENCE 단독 요법군은 179명, GClb군은 177명이었습니다. 전체 중간 연령은 70세(범위: 41~91세)였으며, 47%가 Rai 3기 또는 4기 질병을 가졌고, 14%가 17p 결손 또는 TP53 돌연변이를 가졌고, 63%의 환자가 돌연변이가 없는 IGVH를 가졌고, 18%가 11q 결손을 가졌습니다. 기준선 인구 통계적 특징과 질병 특징은 치료군 간에 유사했습니다.

효능은 독립적인 검토 위원회(IRC)가 평가한 무진행 생존율(PFS)을 기반으로 했습니다. 추적 관찰의 중간 기간은 28.3개월(범위: 0.0~40.8개월)이었습니다. 효능 결과는 표 10에 제시되어 있습니다. PFS에 대한 Kaplan-Meier 곡선은 그림 1에 나와 있습니다.

그림 1: ELEVATE-TN에서 CLL 환자의 IRC 평가 PFS의 Kaplan-Meier 곡선

28.3개월의 중앙 추적 관찰 기간 동안, 모든 군에서 중앙 전체 생존 기간에 도달하지 못했으며, 10% 미만의 환자가 사건을 경험했습니다.

ASCEND

재발성 또는 불응성 CLL 환자에서 CALQUENCE의 효능은 다기관, 무작위 배정, 공개 라벨 시험(ASCEND; NCT02970318)을 기반으로 했습니다. 이 시험은 최소 1회 이상의 전신 치료를 받은 재발성 또는 불응성 CLL 환자 310명을 모집했습니다. 이 시험은 변형된 질환, 전림프구 백혈병 또는 이전에 venetoclax, Bruton 티로신 키나아제 억제제 또는 포스포이노시티드-3 키나아제 억제제로 치료받은 환자를 제외했습니다.

환자는 1:1 비율로 무작위 배정되어 다음 중 하나를 받았습니다.

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CALQUENCE 100mg을 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 약 12시간마다 투여하거나,

•

연구자의 선택:

•

Idelalisib와 리툭시맙 제품(IR): 질병 진행 또는 용납할 수 없는 독성이 나타날 때까지 약 12시간마다 경구로 Idelalisib 150mg을 투여하고, 리툭시맙 제품 8회 주입(1주기 1일째에 정맥 주사로 375mg/m2, 그 후 2주마다 4회 투여 후 4주마다 3회 투여, 28일 주기)과 병용합니다.

•

Bendamustine과 리툭시맙 제품(BR): 각 28일 주기의 1일째와 2일째에 정맥 주사로 Bendamustine 70mg/m2를 투여하고, 리툭시맙 제품(1주기 1일째에 정맥 주사로 375mg/m2, 그 후 후속 주기의 1일째에 500mg/m2)과 병용하여 최대 6주기까지 투여합니다.

무작위 배정은 17p 결손 돌연변이 상태, ECOG 수행 상태(0 또는 1 대 2), 이전 치료 횟수(1~3 대 ≥ 4)를 기준으로 계층화되었습니다. 총 310명의 환자 중 155명은 CALQUENCE 단독 요법에 배정되었고, 119명은 IR에 배정되었으며, 36명은 BR에 배정되었습니다. 전체 중앙 연령은 67세(범위: 32~90세)였으며, 42%는 Rai 단계 III 또는 IV 질환을 가졌고, 28%는 17p 결손 또는 TP53 돌연변이를 가졌고, 78%의 환자는 돌연변이가 없는 IGVH를 가졌고, 27%는 11q 결손을 가졌습니다. CALQUENCE 군은 중앙값이 1회의 이전 치료(범위 1~8)를 받았으며, 47%는 2회 이상의 이전 치료를 받았습니다. 연구자의 선택 군은 중앙값이 2회의 이전 치료(범위 1~10)를 받았으며, 57%는 2회 이상의 이전 치료를 받았습니다.

CALQUENCE 군에서 중앙 치료 기간은 15.7개월이었으며, 94%의 환자가 최소 6개월 동안 치료를 받았고, 86%의 환자가 최소 1년 동안 치료를 받았습니다. 연구자의 선택 군에서 중앙 치료 기간은 8.4개월이었으며, 59%의 환자가 최소 6개월 동안 치료를 받았고, 37%의 환자가 최소 1년 동안 치료를 받았습니다.

효능은 IRC에 의해 평가된 PFS를 기반으로 했으며, 중앙 추적 관찰 기간은 16.1개월(범위 0.03~22.4개월)이었습니다. 효능 결과는 표 11에 제시되어 있습니다. PFS에 대한 Kaplan-Meier 곡선은 그림 2에 표시되어 있습니다. 두 치료 군 간에 전체 반응률에 통계적으로 유의미한 차이가 없었습니다.

그림 2: ASCEND에서 CLL 환자의 IRC 평가 PFS의 Kaplan-Meier 곡선

16.1개월의 중간 추적 관찰 기간 동안, 두 군 모두에서 중간 전체 생존 기간에 도달하지 못했으며, 11% 미만의 환자가 사건을 경험했습니다.