의약품 제조업체: Incyte Corporation (Updated: 2023-01-31)
처방 정보 요약
JAKAFI® (루솔리티닙) 정제, 경구 투여
미국 최초 승인: 2011
최근 주요 변경 사항
처방 정보 주요 내용
투여량 및 투여 방법
투여량은 안전성 및 유효성을 고려하여 개별화해야 합니다. 적응증별 시작 투여량은 아래에 명시되어 있습니다.
골수섬유증 (2.2)
- Jakafi의 시작 투여량은 환자의 기준 혈소판 수에 따라 결정됩니다:
• 200 x 109/L 초과: 1일 2회 경구 투여 20mg
• 100 x 109/L~200 x 109/L: 1일 2회 경구 투여 15mg
• 50 x 109/L~100 x 109/L 미만: 1일 2회 경구 투여 5mg - 투여량이 안정될 때까지 2~4주마다 완전 혈구 수를 모니터링하고, 그 후 임상적으로 필요에 따라 모니터링합니다. 혈소판 감소증에 대해 투여량을 조절하거나 투여를 중단합니다.
진성 적혈구 증가증 (2.3)
- Jakafi의 시작 투여량은 1일 2회 경구 투여 10mg입니다.
급성 이식편대숙주병 (2.4)
-
Jakafi의 시작 투여량은 1일 2회 경구 투여 5mg입니다.
만성 이식편대숙주병 (2.5)
- Jakafi의 시작 투여량은 1일 2회 경구 투여 10mg입니다.
투여 형태 및 강도
정제: 5mg, 10mg, 15mg, 20mg 및 25mg. (3)
금기 사항
없음. (4)
경고 및 주의 사항
- 혈소판 감소증, 빈혈 및 호중구 감소증: 투여량 감소, 투여 중단 또는 수혈로 관리합니다. (5.1)
- 감염 위험: 환자의 감염 징후 및 증상을 평가하고 적절한 치료를 즉시 시작합니다. Jakafi 치료를 시작하기 전에 심각한 감염이 해결되어야 합니다. (5.2)
- 투여 중단 또는 중단 후 증상 악화: 지지 요법으로 관리하고 Jakafi 치료 재개를 고려합니다. (5.3)
- 비흑색종 피부암 위험: 정기적으로 피부 검사를 실시합니다. (5.4)
- 지질 수치 상승: 치료 시작 후 8~12주에 지질 수치를 평가하고 필요에 따라 치료합니다. (5.5)
- 중대한 심혈관계 사건(MACE): MACE 발생을 모니터링합니다. (5.6)
- 혈전증: 혈전증 증상을 신속하게 평가하고 치료합니다. (5.7)
- 이차 악성 종양: 특히 현재 또는 과거 흡연자의 경우 이차 악성 종양 발생을 모니터링합니다. (5.8)
부작용
- 골수섬유증 및 진성 적혈구 증가증에서 가장 흔한 혈액학적 부작용(발생률 > 20%)은 혈소판 감소증 및 빈혈입니다. 가장 흔한 비혈액학적 부작용(발생률 ≥ 15%)은 멍, 현기증, 두통 및 설사입니다. (6.1)
- 급성 이식편대숙주병에서 가장 흔한 혈액학적 부작용(발생률 > 50%)은 빈혈, 혈소판 감소증 및 호중구 감소증입니다. 가장 흔한 비혈액학적 부작용(발생률 > 50%)은 감염(병원체 미상) 및 부종입니다. (6.1)
- 만성 이식편대숙주병에서 가장 흔한 혈액학적 부작용(발생률 > 35%)은 빈혈 및 혈소판 감소증입니다. 가장 흔한 비혈액학적 부작용(발생률 ≥ 20%)은 감염(병원체 미상) 및 바이러스 감염입니다. (6.1)
의심되는 부작용을 보고하려면 Incyte Corporation에 1-855-463-3463 또는 FDA에 1-800-FDA-1088로 연락하거나 www.fda.gov/medwatch
처방 정보 주요 사항
특정 인구 집단에서의 사용
환자 상담 정보 및 FDA 승인 환자 라벨은 17을 참조하십시오.
개정: 2023년 1월
목차
전문 정보: 내용*
1. 적응증 및 사용법
1.1 골수섬유증
1.2 진성적혈구증
1.3 급성 이식편대숙주병
1.4 만성
이식편대숙주병
2. 투여량 및 투여 방법
2.1 안전성 평가를 위한 모니터링
2.2 골수섬유증에 대한 권장 용량
2.3 진성적혈구증에 대한 권장 용량
2.4 급성 이식편대숙주병에 대한 권장 용량
2.5 만성 이식편대숙주병에 대한 권장 용량
2.6 강력한 CYP3A4 억제제 또는 플루코나졸과의 병용 투여 시 용량 조절
2.7 신장 또는 간 기능 장애 환자의 용량 조절
2.8 투여 경로
3. 투여 형태 및 강도
4. 금기 사항
5. 경고 및 주의 사항
5.1 혈소판 감소증, 빈혈 및 호중구 감소증
5.2 감염 위험
5.3 Jakafi 치료 중단 또는 중단 후 증상 악화
5.4 비흑색종 피부암(NMSC)
5.5
지질 수치 상승
5.6 주요 심혈관계 사건(MACE)
5.7 혈전증
5.8 이차 악성 종양
6. 이상 반응
6.1 임상 시험 경험
6.2 시판 후 경험
7. 약물 상호 작용
7.1 다른 약물의 Jakafi에 대한 영향
8. 특정 환자군에서의 사용
8.1 임신
8.2 수유
8.4 소아 사용
8.5 노인 사용
8.6 신장 기능 장애
8.7 간 기능 장애
10. 과량 투여
11. 설명
12. 약리학
12.1 작용 기전
12.2 약력학
12.3 약동학
13. 비임상 독성학
13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식 능력 저해
14. 임상 연구
14.1 골수섬유증
14.2 진성적혈구증
14.3
급성 이식편대숙주병
14.4 만성 이식편대숙주병
16. 포장 단위/보관 및 취급
17. 환자 상담 정보
- *
- 전문 정보에서 생략된 섹션 또는 하위 섹션은 나열되지 않습니다.
1. 적응증 및 용법
1.1 골수섬유증
Jakafi는 성인의 중등도 또는 고위험 골수섬유증(MF), 원발성 MF, 진성 적혈구증가증 후 MF 및 본태성 혈소판증가증 후 MF를 포함한 치료에 사용됩니다.
2. 복용량 및 투여 방법
2.2 골수섬유증에 대한 권장 용량
Jakafi의 권장 시작 용량은 혈소판 수치를 기반으로 합니다(표 1). 용량은 안전성 및 효능에 따라 조정될 수 있습니다.
| 혈소판 수치 | 시작 용량 |
| 200 x 109/L 초과 | 1일 2회 경구 투여 20 mg |
| 100 x 109/L ~ 200 x 109/L | 1일 2회 경구 투여 15 mg |
| 50 x 109/L ~ 100 x 109/L 미만 | 1일 2회 경구 투여 5 mg |
혈액학적 독성에 대한 용량 조절 지침: 혈소판 수치가 100 x 109/L 이상인 골수섬유증 환자
치료 중단 및 재개
혈소판 수치가 50 x 109/L 미만이거나 절대 호중구 수(ANC)가 0.5 x 109/L 미만인 경우 치료를 중단합니다.
혈소판 수치가 50 x 109/L 이상이고 ANC가 0.75 x 109/L 이상으로 회복되면 투약을 재개할 수 있습니다. 표 2는 이전에 중단된 후 Jakafi 투약을 재개할 때 사용할 수 있는 최대 허용 용량을 보여줍니다.
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| 현재 혈소판 수치 | Jakafi 치료를 재개할 때의 최대 용량* |
| 125 x 109/L 이상 | 1일 2회 20 mg |
| 100 ~ 125 x 109/L 미만 | 1일 2회 15 mg |
| 75 ~ 100 x 109/L 미만 | 최소 2주 동안 1일 2회 10 mg; 안정되면 1일 2회 15 mg으로 증량 가능 |
| 50 ~ 75 x 109/L 미만 | 최소 2주 동안 1일 2회 5 mg; 안정되면 1일 2회 10 mg으로 증량 가능 |
| 50 x 109/L 미만 | 계속 보류 |
ANC가 0.5 x 109/L 미만으로 치료 중단 후 ANC가 0.75 x 109/L 이상으로 회복되면 치료 중단 직전 주의 최대 용량보다 낮은 5 mg 1일 1회 또는 5 mg 1일 2회 중 더 높은 용량으로 투여를 재개합니다.
용량 감소
혈소판 수가 표 3에 명시된 대로 감소하는 경우 혈소판 감소증으로 인한 투여 중단을 피하기 위해 용량 감소를 고려해야 합니다.
| 혈소판 감소 시 투약 용량 | |||||
| 혈소판 수 | 25 mg 2회 투여 |
20 mg 2회 투여 |
15 mg 2회 투여 |
10 mg 2회 투여 |
5 mg 2회 투여 |
| 새로운 용량 |
새로운 용량 |
새로운 용량 |
새로운 용량 |
새로운 용량 |
|
| 100 to less than 125 x 109/L |
20 mg 2회 투여 |
15 mg 2회 투여 |
변경 없음 |
변경 없음 |
변경 없음 |
| 75 to less than 100 x 109/L |
10 mg 2회 투여 |
10 mg 2회 투여 |
10 mg 2회 투여 |
변경 없음 |
변경 없음 |
| 50 to less than 75 x 109/L |
5 mg 2회 투여 |
5 mg 2회 투여 |
5 mg 2회 투여 |
5 mg 2회 투여 |
변경 없음 |
| Less than 50 x 109/L | 보류 | 보류 | 보류 | 보류 | 보류 |
혈소판 수 100 x 109/L 이상인 골수섬유증 환자의 경우, 반응이 불충분할 때 용량 조절
반응이 불충분하고 혈소판 및 호중구 수가 적절한 경우, 용량을 1일 2회 5mg씩 증가시켜 최대 1일 2회 25mg까지 증가시킬 수 있습니다. 용량은 치료 첫 4주 동안에는 증가시키지 않아야 하며, 2주마다 한 번 이상 증가시키지 않아야 합니다.
다음 모든 조건을 충족하는 환자의 경우 용량 증가를 고려하십시오.
- 치료 전 기준선에서 만져지는 비장 길이가 50% 감소하거나 컴퓨터 단층 촬영(CT) 또는 자기 공명 영상(MRI)으로 측정한 비장 용적이 35% 감소하지 못한 경우;
- 4주 후 혈소판 수가 125 x 109/L 이상이고 혈소판 수가 100 x 109/L 미만으로 떨어진 적이 없는 경우;
- ANC 수준이 0.75 x 109/L 이상인 경우.
제한적인 임상 데이터를 기반으로, 1일 2회 5mg으로 장기간 유지 요법을 시행한 결과 반응이 나타나지 않았으며, 이 용량으로 지속적으로 사용하는 것은 이점이 잠재적 위험보다 큰 환자에게만 제한해야 합니다. 치료 6개월 후 비장 크기가 감소하지 않거나 증상이 개선되지 않으면 Jakafi를 중단하십시오.
혈소판 수가 50 x 109/L에서 100 x 109/L 미만인 골수섬유증 환자의 경우, 혈액학적 독성에 대한 용량 조절
이 섹션은 Jakafi로 치료하기 전에 혈소판 수가 50 x 109/L에서 100 x 109/L 미만인 환자에게만 적용됩니다. Jakafi 치료를 시작하기 전에 혈소판 수가 100 x 109/L 이상인 환자의 경우 혈액학적 독성에 대한 용량 조절은 섹션 2.2 (혈소판 수가 100 x 109/L 이상인 골수섬유증 환자의 경우, 혈액학적 독성에 대한 용량 조절 지침)) 을 참조하십시오.
치료 중단 및 투약 재개
혈소판 수가 25 x 109/L 미만이거나 ANC가 0.5 x 109/L 미만인 경우 치료를 중단하십시오.
혈소판 수가 35 x 109/L 이상이고 ANC가 0.75 x 109/L 이상으로 회복되면 투약을 재개할 수 있습니다. 혈소판 수가 25 x 109/L 미만이거나 ANC가 0.5 x 109/L 미만으로 감소하여 투약이 중단되기 전 주에 가장 높았던 용량보다 1일 1회 5mg 또는 1일 2회 5mg 높은 용량으로 투약을 재개하십시오.
용량 감소
표 4에 설명된 대로 혈소판 수가 35 x 109/L 미만인 경우 Jakafi 용량을 감소시키십시오.
| 혈소판 수 | 용량 권장 사항 |
| 25 x 109/L 미만 |
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25 x 109/L에서 35 x 109/L 미만 그리고 지난 4주 동안 혈소판 수 감소가 |
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25 x 109/L에서 35 x 109/L 미만 그리고 지난 4주 동안 혈소판 수 감소가 |
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골수섬유증 환자의 경우, 시작 시 혈소판 수치가 50 x 109/L에서 100 x 109/L 미만인 경우, 반응이 불충분할 때 용량 조절
처음 4주 동안은 용량을 증가시키지 말고, 2주마다 한 번씩만 용량을 증가시켜야 합니다.
2.2절 (혈소판 수치가 100 x 109/L 이상인 골수섬유증 환자의 경우, 반응이 불충분할 때 용량 조절 참조)에 정의된 바와 같이 반응이 불충분한 경우, 다음과 같은 경우에 한하여 용량을 1일 5mg씩 증가시켜 최대 1일 2회 10mg까지 증가시킬 수 있습니다.
- 혈소판 수치가 최소 40 x 109/L로 유지된 경우,
- 지난 4주 동안 혈소판 수치가 20% 이상 감소하지 않은 경우,
- ANC가 1 x 109/L 이상인 경우,
- 지난 4주 동안 부작용 또는 혈액학적 독성으로 인해 용량이 감소되거나 중단되지 않은 경우.
6개월 이상 치료를 계속하는 것은 이점이 잠재적 위험을 상회하는 환자에게만 제한해야 합니다. 6개월 치료 후 비장 크기 감소 또는 증상 개선이 없는 경우 Jakafi를 중단해야 합니다.
2.3 진성적혈구증에 대한 권장 용량
Jakafi의 권장 시작 용량은 1일 2회 10mg입니다. 용량은 안전성 및 효능에 따라 조절할 수 있습니다.
진성적혈구증 환자의 경우 용량 조절 지침
용량 감소
표 5에 설명된 바와 같이 헤모글로빈 및 혈소판 수치 감소에 대해 용량 감소를 고려해야 합니다.
| 헤모글로빈 및/또는 혈소판 수치 | 용량 권장 사항 |
| 헤모글로빈 12 g/dL 이상 및 혈소판 수치 100 x 109/L 이상 |
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| 헤모글로빈 10~12 g/dL 미만 및 혈소판 수치 75~100 x 109/L 미만 |
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| 헤모글로빈 8~10 g/dL 미만 또는 혈소판 수치 50~75 x 109/L 미만 |
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| 헤모글로빈 8 g/dL 미만 또는 혈소판 수치 50 x 109/L 미만 |
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치료 중단 및 재투약
헤모글로빈이 8 g/dL 미만, 혈소판 수가 50 x 109/L 미만 또는 ANC가 1.0 x 109/L 미만인 경우 치료를 중단합니다.
혈액학적 매개변수가 허용 수준으로 회복되면 투약을 재개할 수 있습니다.
표 6은 이전에 중단된 후 Jakafi를 재개할 때 사용할 수 있는 용량을 보여줍니다.
표 6: 진성 적혈구 증가증: 혈액학적 매개변수에 대한 안전성 중단 후 Jakafi 재개 용량
환자의 헤모글로빈, 혈소판 수 또는 ANC 이상의 가장 심각한 범주를 사용하여 해당 최대 재개 용량을 결정합니다.
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| 헤모글로빈, 혈소판 수 또는 ANC | 최대 재개 용량 |
| 헤모글로빈이 8 g/dL 미만 또는 혈소판 수가 50 x 109/L 미만 또는 ANC가 1 x 109/L 미만 |
계속 보류 |
| 헤모글로빈이 8~10 g/dL 미만 또는 혈소판 수가 50~75 x 109/L 미만 또는 ANC가 1~1.5 x 109/L 미만 |
1일 2회 5mg* 또는 용량 중단을 초래한 용량보다 1일 2회 5mg 이하 |
| 헤모글로빈이 10~12 g/dL 미만 또는 혈소판 수가 75~100 x 109/L 미만 또는 ANC가 1.5~2 x 109/L 미만 |
1일 2회 10mg* 또는 용량 중단을 초래한 용량보다 1일 2회 5mg 이하 |
| 헤모글로빈이 12 g/dL 이상 또는 혈소판 수가 100 x 109/L 이상 또는 ANC가 2 x 109/L 이상 |
1일 2회 15mg* 또는 용량 중단을 초래한 용량보다 1일 2회 5mg 이하 |
5mg을 1일 2회 투여하는 동안 용량 중단이 필요했던 환자는 헤모글로빈이 10g/dL 이상, 혈소판 수가 75 x 109/L 이상, ANC가 1.5 x 109/L 이상이 되면 5mg을 1일 2회 또는 5mg을 1일 1회로 재개할 수 있지만, 그 이상으로는 재개할 수 없습니다.
치료 재개 후 용량 관리
치료 중단 후 Jakafi를 재개한 후에는 용량을 적정할 수 있지만, 최대 총 일일 용량은 용량 중단을 초래한 용량보다 5mg 적어야 합니다. 이에 대한 예외는 정맥절개술 관련 빈혈 후 용량 중단으로, 이 경우 Jakafi 재개 후 허용되는 최대 총 일일 용량은 제한되지 않습니다.
진성 적혈구 증가증 환자의 반응이 불충분한 경우 용량 조절
반응이 불충분하고 혈소판, 헤모글로빈 및 호중구 수가 적절한 경우, 용량을 5mg을 1일 2회씩 증가시켜 최대 25mg을 1일 2회까지 증가시킬 수 있습니다. 용량은 치료 첫 4주 동안에는 증가시키지 않아야 하며, 2주마다 한 번 이상 증가시키지 않아야 합니다.
다음 모든 조건을 충족하는 환자의 경우 용량 증가를 고려하십시오.
- 다음 중 하나 이상으로 나타나는 효능이 불충분한 경우:
- 정맥절개술이 지속적으로 필요함
- WBC가 정상 범위의 상한을 초과함
- 혈소판 수가 정상 범위의 상한을 초과함
- 기저선에서 25% 미만으로 감소한 만져지는 비장
- 혈소판 수가 140 x 109/L 이상
- 헤모글로빈이 12g/dL 이상
- ANC가 1.5 x 109/L 이상
2.4 급성 이식편대숙주병에 대한 권장 용량
Jakafi의 권장 시작 용량은 5mg을 1일 2회 경구 투여하는 것입니다. ANC 및 혈소판 수가 Jakafi 투여 첫날에 비해 50% 이상 감소하지 않으면 치료 시작 후 최소 3일 후에 용량을 10mg을 1일 2회로 증가시키는 것을 고려하십시오.
코르티코스테로이드 치료 용량을 중단한 반응이 있는 환자의 경우 치료 시작 후 6개월 후에 Jakafi를 서서히 줄이는 것을 고려하십시오. 약 8주마다 Jakafi를 한 단계씩 줄이십시오(10mg을 1일 2회에서 5mg을 1일 2회로, 5mg을 1일 2회에서 5mg을 1일 1회로). Jakafi를 서서히 줄이는 동안 또는 그 후에 aGVHD 징후 또는 증상이 재발하면 재치료를 고려하십시오.
급성 이식편대숙주병 환자의 용량 조절 지침
치료 시작 전, 용량이 안정될 때까지 2~4주마다, 그리고 임상적으로 필요할 때 혈소판 수 및 ANC를 포함한 완전 혈구 수(CBC)와 빌리루빈을 모니터링하십시오.
표 7에 설명된 대로 부작용에 대해 Jakafi 용량을 조절하십시오. 용량 감소의 경우, 현재 Jakafi 10mg을 1일 2회 투여받는 환자는 용량을 5mg을 1일 2회로 줄일 수 있습니다. 5mg을 1일 2회 투여받는 환자는 용량을 5mg을 1일 1회로 줄일 수 있습니다. 5mg을 1일 1회 투여하는 용량으로도 Jakafi를 견딜 수 없는 환자는 임상 및/또는 실험실 매개변수가 회복될 때까지 치료를 중단해야 합니다.
| 실험실 매개변수 | 용량 권장 사항 |
| 지지 치료 후 임상적으로 유의미한 혈소판 감소증 |
용량을 한 단계 줄입니다. |
| ANC가 1 x 109/L 미만 Jakafi와 관련된 것으로 간주됨 |
최대 14일 동안 Jakafi를 중단합니다. 회복되면 한 단계 낮은 용량으로 재개합니다. |
| 총 빌리루빈 상승, 간 GVHD 없음 |
3.0−5.0 x ULN: 회복될 때까지 Jakafi를 한 단계 낮은 용량으로 계속 투여합니다.
> 5.0−10.0 x ULN: 빌리루빈이 ≤ 1.5 x ULN이 될 때까지 최대 14일 동안 Jakafi를 중단합니다. 회복되면 현재 용량으로 재개합니다. 총 빌리루빈이 > 10.0 x ULN인 경우: 빌리루빈이 ≤ 1.5 x ULN이 될 때까지 최대 14일 동안 Jakafi를 중단합니다. 회복되면 한 단계 낮은 용량으로 재개합니다. |
| 총 빌리루빈 상승, 간 GVHD |
> 3.0 × ULN: 회복될 때까지 Jakafi를 한 단계 낮은 용량으로 계속 투여합니다. |
2.5 만성 이식편대숙주병에 대한 권장 용량
Jakafi의 권장 시작 용량은 1일 2회 경구로 10mg입니다.
코르티코스테로이드의 치료 용량을 중단한 반응이 있는 환자의 경우, 6개월 치료 후 Jakafi를 줄이는 것을 고려하십시오. 약 8주마다 1단계 용량을 줄이십시오(1일 2회 10mg에서 1일 2회 5mg으로, 1일 2회 5mg에서 1일 1회 5mg으로). Jakafi를 줄이는 동안 또는 그 후에 GVHD 징후 또는 증상이 재발하는 경우 재치료를 고려하십시오.
만성 이식편대숙주병 환자에 대한 용량 조정 지침
치료를 시작하기 전, 용량이 안정될 때까지 2~4주마다, 그리고 임상적으로 필요에 따라 혈소판 수와 ANC를 포함한 완전 혈구 수(CBC)와 빌리루빈을 모니터링하십시오.
표 8에 설명된 대로 부작용에 대해 Jakafi 용량을 조정하십시오. 용량 감소의 경우, 현재 Jakafi 1일 2회 10mg을 투여받는 환자는 용량을 1일 2회 5mg으로 줄일 수 있습니다. 1일 2회 5mg을 투여받는 환자는 용량을 1일 1회 5mg으로 줄일 수 있습니다. 1일 1회 5mg 용량으로 Jakafi를 견딜 수 없는 환자는 임상 및/또는 실험실 매개변수가 회복될 때까지 치료를 중단해야 합니다.
| 매개변수 | 용량 권장 사항 |
| 혈소판 수가 20 × 109/L 미만 | Jakafi를 1단계 용량 줄입니다. 7일 이내에 해결되면 용량을 초기 용량 수준으로 되돌릴 수 있습니다. 7일 이내에 해결되지 않으면 1단계 용량을 낮게 유지하십시오. |
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Jakafi와 관련이 있다고 여겨지는 ANC가 0.75 × 109/L 미만 |
Jakafi를 1단계 용량 줄입니다. 회복되면 초기 용량 수준으로 재개합니다. |
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Jakafi와 관련이 있다고 여겨지는 ANC가 0.5 × 109/L 미만 |
최대 14일 동안 Jakafi를 중단합니다. 회복되면 1단계 용량을 낮게 재개합니다. ANC가 1.0 × 109/L를 초과하면 초기 용량 수준으로 재개할 수 있습니다. |
|
총 빌리루빈: ULN의 3.0-5.0배 |
회복될 때까지 Jakafi를 1단계 용량을 낮게 유지합니다. 14일 이내에 해결되면 1단계 용량을 높입니다. 14일 이내에 해결되지 않으면 감소된 용량 수준을 유지합니다. |
|
총 빌리루빈: > 5.0-10.0 × ULN |
해결될 때까지 최대 14일 동안 Jakafi를 중단합니다. 회복되면 현재 용량으로 재개합니다. 14일 이내에 해결되지 않으면 회복되면 1단계 용량을 낮게 재개합니다. |
| 총 빌리루빈: > 10.0 × ULN |
해결될 때까지 최대 14일 동안 Jakafi를 중단합니다. 회복되면 1단계 용량을 낮게 재개합니다. 14일 이내에 해결되지 않으면 중단합니다. |
| 기타 부작용: 3등급 | 회복될 때까지 Jakafi를 1단계 용량을 낮게 유지합니다. |
| 기타 부작용: 4등급 | Jakafi를 중단합니다. |
2.6 강력한 CYP3A4 억제제 또는 플루코나졸과의 병용 투여 시 용량 조절
Jakafi는 강력한 CYP3A4 억제제 또는 200mg 이하의 플루코나졸과 병용 투여 시 용량을 조절해야 합니다 [약물 상호 작용 (7)], 표 9에 따라. Jakafi는 200mg 이상의 플루코나졸과 병용 투여하지 마십시오.
| 강력한 CYP3A4 억제제 또는 200mg 이하의 플루코나졸과 병용 투여 받는 환자 | 권장 Jakafi 용량 조절 |
| MF 환자의 시작 용량 (혈소판 수): | |
|
1일 2회 10mg |
|
1일 1회 5mg |
| PV 환자의 시작 용량: | 1일 2회 5mg |
| MF 또는 PV 환자의 안정적인 용량을 복용하는 경우: | |
|
용량을 50% 감소 (가장 가까운 사용 가능한 정제 강도로 반올림) |
|
1일 1회 5mg |
|
강력한 CYP3A4 억제제 또는 플루코나졸 치료를 피하거나 Jakafi 치료를 중단하십시오. 강력한 CYP3A4 억제제 또는 플루코나졸 사용 기간 동안 |
| 시작 용량aGVHD 또는 cGVHD 환자: | |
| 200mg 이하의 플루코나졸 용량 |
aGVHD 환자의 경우 1일 1회 5mg; |
| 기타 CYP3A4 억제제 | 독성에 대한 혈액 검사를 더 자주 모니터링하고 부작용이 발생하면 Jakafi 용량을 조절하십시오 [용량 및 투여 (2.4, 2.5)]. |
2.7 신장 또는 간 기능 저하에 대한 용량 조절
중등도에서 중증의 신장 기능 저하 또는 투석 중 말기 신장 질환
표 10에 따라 중등도 (CLcr 30~59 mL/min)에서 중증 (CLcr 15~29 mL/min)의 신장 기능 저하 또는 투석 중 말기 신장 질환 (ESRD) 환자의 Jakafi 용량을 조절하십시오. 투석이 필요하지 않은 ESRD (CLcr 15 mL/min 미만) 환자에게는 Jakafi를 사용하지 마십시오 [특정 집단에서의 사용 (8.6)].
| ESRD = 말기 신장 질환, CLcr = 크레아티닌 청소율 | ||
| 신장 기능 저하 상태 | 혈소판 수 | 권장 시작 용량 |
| MF 환자 |
||
|
중등도 또는 중증 |
150 x 109/L 초과 | 용량 조절 없음 |
| 100~150 x 109/L | 1일 2회 10mg | |
| 50~100 x 109/L 미만 | 1일 5mg | |
| 50 x 109/L 미만 |
사용하지 마십시오 [특정 집단에서의 사용 |
|
|
투석 중 ESRD |
100~200 x 109/L | 투석 후 1회 15mg |
|
200 x 109/L 초과 |
투석 후 1회 20mg | |
| PV 환자 | ||
| 중등도 또는 중증 | 모두 | 1일 2회 5mg |
| 투석 중 ESRD | 모두 | 투석 후 1회 10mg |
| aGVHD 환자 | ||
| 중등도 또는 중증 | 모두 | 1일 1회 5 mg |
| 투석 중 ESRD | 모두 | 투석 후 1회 5mg |
| cGVHD 환자 |
||
| 중등도 또는 중증 | 모두 | 1일 2회 5 mg |
| 투석 중 ESRD | 모두 | 투석 후 1회 10 mg |
간 기능 장애
표 11에 따라 간 기능 장애가 있는 환자의 경우 Jakafi 용량을 조정하십시오.
| 간 기능 장애 상태 | 혈소판 수 | 권장 시작 용량 |
|
MF 환자 |
150 x 109/L 초과 | 용량 조정 없음 |
| 100 x 109/L ~ 150 x 109/L | 1일 2회 10mg | |
| 50 ~ 100 x 109/L 미만 | 1일 5mg | |
| 50 x 109/L 미만 | 사용하지 마십시오 [특정 인구 집단에서의 사용 참조 (8.7)] | |
| PV 환자 경증, 중등증 또는 중증 (Child-Pugh Class A, B, C) |
모두 | 1일 2회 5mg |
| aGVHD 환자 | ||
|
간 GVHD가 없는 NCI 기준에 따른 경증, 중등증 또는 중증 |
모두 | 용량 조정 없음 |
|
1단계, 2단계 또는 3단계 간 aGVHD |
모두 | 용량 조정 없음 |
|
4단계 간 aGVHD |
모두 | 1일 1회 5mg |
| cGVHD 환자 |
||
|
간 GVHD가 없는 NCI 기준에 따른 경증, 중등증 또는 중증 |
모두 | 용량 조정 없음 |
|
1점 또는 2점 간 cGVHD |
모두 | 용량 조정 없음 |
|
3점 간 cGVHD |
모두 | 독성에 대한 혈액 수치를 더 자주 모니터링하고 부작용이 발생하면 Jakafi 용량을 조정하십시오 [용량 및 투여 방법 참조 (2.4, 2.5)]. |
2.8 투여 방법
Jakafi는 경구 투여하며 음식과 함께 또는 음식 없이 투여할 수 있습니다.
용량을 놓친 경우 환자는 추가 용량을 복용해서는 안 되며 다음에 예정된 용량을 복용해야 합니다.
혈소판 감소증 이외의 이유로 Jakafi 치료를 중단하는 경우, 예를 들어 매주 1일 2회 5mg씩 Jakafi 용량을 점차적으로 줄이는 것을 고려할 수 있습니다.
정제를 삼킬 수 없는 환자의 경우 Jakafi는 다음과 같이 비강관 (8 프랑스 또는 그 이상)을 통해 투여할 수 있습니다.
- 정제 1개를 약 40mL의 물에 넣고 약 10분 동안 저어서 현탁액을 만듭니다.
- 정제가 분산된 후 6시간 이내에 적절한 주사기를 사용하여 비강관을 통해 현탁액을 투여할 수 있습니다.
관은 약 75mL의 물로 헹궈야 합니다. 비강관을 통해 투여하는 동안 관 영양제가 Jakafi 노출에 미치는 영향은 평가되지 않았습니다.
3. 투여 형태 및 강도
5mg 정제 – 한쪽에 “INCY”가 새겨져 있고 다른 한쪽에 “5”가 새겨져 있는 원형 백색 정제입니다.
10mg 정제 – 한쪽에 “INCY”가 새겨져 있고 다른 한쪽에 “10”이 새겨져 있는 원형 백색 정제입니다.
15mg 정제 – 한쪽에 “INCY”가 새겨져 있고 다른 한쪽에 “15”가 새겨져 있는 타원형 백색 정제입니다.
20mg 정제 – 한쪽에 “INCY”가 새겨져 있고 다른 한쪽에 “20”이 새겨져 있는 캡슐 모양의 백색 정제입니다.
25mg 정제 – 한쪽에 “INCY”가 새겨져 있고 다른 한쪽에 “25”가 새겨져 있는 타원형 백색 정제입니다.
4. 금기 사항
없음.
5. 경고 및 주의 사항
5.1 혈소판 감소증, 빈혈 및 호중구 감소증
Jakafi로 치료하면 혈소판 감소증, 빈혈 및 호중구 감소증이 발생할 수 있습니다 [유해 반응 (6.1)].
Jakafi 용량을 줄이거나 일시적으로 중단하여 혈소판 감소증을 관리합니다. 혈소판 수혈이 필요할 수 있습니다 [용량 및 투여 (2)].
빈혈이 발생하는 환자는 수혈 및/또는 Jakafi 용량 조절이 필요할 수 있습니다.
중증 호중구 감소증(ANC 0.5 × 109/L 미만)은 일반적으로 Jakafi를 중단하고 회복될 때까지 기다리면 회복되었습니다.
치료 전에 완전 혈구 수(CBC)를 실시하고 용량이 안정될 때까지 2~4주마다 CBC를 모니터링하고 그 후 임상적으로 필요에 따라 모니터링합니다 [용량 및 투여 (2)].
5.2 감염 위험
중증 세균, 마이코박테리아, 진균 및 바이러스 감염이 발생했습니다 [유해 반응 (6.1)]. 활동성 중증 감염이 해결될 때까지 Jakafi 치료를 시작하지 마십시오. Jakafi를 투여받는 환자에게 감염의 징후와 증상을 관찰하고 신속하게 관리합니다. 임상 지침에 따라 활동적인 감시 및 예방적 항생제를 사용합니다.
결핵
Jakafi를 투여받는 환자에게 결핵 감염이 보고되었습니다. Jakafi를 투여받는 환자에게 활동성 결핵의 징후와 증상을 관찰하고 신속하게 관리합니다.
Jakafi를 시작하기 전에 환자의 결핵 위험 요인을 평가하고 위험도가 높은 환자는 잠복 감염 여부를 검사해야 합니다. 위험 요인에는 결핵 유병률이 높은 국가에 거주하거나 여행한 경험, 활동성 결핵 환자와의 밀접한 접촉, 적절한 치료 과정을 확인할 수 없는 활동성 또는 잠복 결핵 병력 등이 있지만 이에 국한되지 않습니다.
활동성 또는 잠복 결핵 증거가 있는 환자의 경우 Jakafi를 시작하기 전에 결핵 치료 전문가와 상담하십시오. 활동성 결핵 치료 중에 Jakafi를 계속 투여할지 여부는 전반적인 위험-이점 평가를 기반으로 결정해야 합니다.
진행성 다초점 백질뇌병증
Jakafi 치료와 관련하여 진행성 다초점 백질뇌병증(PML)이 발생했습니다. PML이 의심되는 경우 Jakafi를 중단하고 평가합니다.
대상포진 및 단순포진
Jakafi를 투여받는 환자에게 대상포진 감염이 보고되었습니다 [유해 반응 (6.1)]. 환자에게 대상포진의 초기 징후와 증상에 대해 알리고 의심되는 경우 가능한 한 빨리 치료를 받도록 조언합니다.
Jakafi를 투여받는 환자에게 단순포진 바이러스 재활성화 및/또는 확산이 보고되었습니다 [유해 반응 (6.2)]. 환자의 단순포진 감염 발생을 모니터링합니다. 환자에게 단순포진 확산 증거가 나타나면 Jakafi 치료 중단을 고려합니다. 환자는 임상 지침에 따라 신속하게 치료하고 모니터링해야 합니다.
B형 간염
Jakafi를 복용하는 만성 B형 간염 감염 환자에게 알라닌 아미노트랜스퍼라제 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 수치 상승과 관련이 있거나 없이 B형 간염 바이러스 부하(HBV-DNA 역가)가 증가한 것으로 보고되었습니다. 만성 B형 간염 감염 환자에서 Jakafi의 바이러스 복제에 대한 영향은 알려져 있지 않습니다. 만성 B형 간염 감염 환자는 임상 지침에 따라 치료하고 모니터링해야 합니다.
5.3 Jakafi 치료 중단 또는 중단 후 증상 악화
Jakafi를 중단하면 골수 증식성 신생물의 증상이 약 1주일 동안 치료 전 수준으로 돌아갈 수 있습니다. MF 환자 중 일부는 Jakafi를 중단한 후 발열, 호흡곤란, 저혈압, DIC 또는 다장기 부전과 같은 부작용을 경험했습니다. Jakafi를 중단하거나 용량을 줄이는 동안 이러한 부작용 중 하나 이상이 발생하면 간헐적인 질병을 평가하고 치료하고 Jakafi를 재개하거나 용량을 늘리는 것을 고려하십시오. 환자에게 의사와 상담하지 않고 Jakafi 치료를 중단하거나 중단하지 않도록 지시합니다. 혈소판 감소증 또는 호중구 감소증을 제외한 다른 이유로 Jakafi 치료를 중단하거나 중단하는 경우 [용량 및 투여 (2.8)], Jakafi 용량을 갑자기 중단하는 것보다 점차적으로 줄이는 것을 고려하십시오.
5.4 비흑색종 피부암(NMSC)
Jakafi로 치료받은 환자에게 기저 세포암, 편평 세포암 및 멜커 세포암을 포함한 비흑색종 피부암이 발생했습니다. 정기적으로 피부 검사를 실시합니다.
5.5
지질 수치 상승
Jakafi 치료는 총 콜레스테롤, 저밀도 지단백(LDL) 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 포함한 지질 매개변수의 증가와 관련이 있습니다 [부작용(6.1)]. Jakafi로 치료받은 환자에서 이러한 지질 매개변수 상승의 심혈관 질환 발병률 및 사망률에 대한 영향은 밝혀지지 않았습니다. Jakafi 치료 시작 후 약 8-12주 후에 지질 매개변수를 평가하십시오. 고지혈증 관리를 위한 임상 지침에 따라 모니터링하고 치료하십시오.
5.6 주요 심혈관계 사건(MACE)
또 다른 JAK 억제제는 류마티스 관절염 환자에서 MACE(심혈관 사망, 심근 경색 및 뇌졸중 포함)의 위험을 증가시켰습니다(TNF 억제제로 치료받은 환자와 비교). Jakafi는 류마티스 관절염에 대한 적응증이 없습니다.
특히 현재 또는 과거 흡연자 및 기타 심혈관 위험 요인이 있는 환자의 경우 Jakafi 치료를 시작하거나 계속하기 전에 개별 환자의 이점과 위험을 고려하십시오. 환자는 심각한 심혈관계 사건의 증상과 발생 시 취해야 할 조치에 대해 알려야 합니다.
5.7 혈전증
또 다른 JAK 억제제는 류마티스 관절염 환자에서 혈전증(심부 정맥 혈전증(DVT), 폐색전증(PE) 및 동맥 혈전증 포함)의 위험을 증가시켰습니다(TNF 억제제로 치료받은 환자와 비교). Jakafi는 류마티스 관절염에 대한 적응증이 없습니다. 임상 시험에서 Jakafi로 치료받은 MF 및 PV 환자의 경우 혈전색전증 발생률은 Jakafi 및 대조군 치료 환자에서 유사했습니다.
혈전증 증상이 있는 환자는 즉시 평가하고 적절하게 치료해야 합니다.
5.8 이차 악성 종양
또 다른 JAK 억제제는 류마티스 관절염 환자에서 림프종 및 NMSC를 제외한 기타 악성 종양의 위험을 증가시켰습니다(TNF 억제제로 치료받은 환자와 비교). Jakafi는 류마티스 관절염에 대한 적응증이 없습니다. 현재 또는 과거 흡연자는 추가적으로 위험이 증가합니다.
특히 알려진 이차 악성 종양(성공적으로 치료된 NMSC 제외)이 있는 환자, 악성 종양이 발생한 환자 및 현재 또는 과거 흡연자의 경우 Jakafi 치료를 시작하거나 계속하기 전에 개별 환자의 이점과 위험을 고려하십시오.
6. 부작용
다음의 임상적으로 유의미한 이상반응은 라벨링의 다른 섹션에서 더 자세히 논의됩니다.
- 혈소판 감소증, 빈혈 및 호중구 감소증 [경고 및 주의사항 참조 (5.1)]
- 감염 위험 [경고 및 주의사항 참조 (5.2)]
- 자카피 치료 중단 또는 중단 후 증상 악화 [경고 및 주의사항 참조 (5.3)]
- 비흑색종 피부암 [경고 및 주의사항 참조 (5.4)]
- 지질 상승 [경고 및 주의사항 참조 (5.5)]
- 주요 심혈관계 이상 반응(MACE) [경고 및 주의사항 참조 (5.6)]
- 혈전증 [경고 및 주의사항 참조 (5.7)]
- 이차 악성 종양 [경고 및 주의사항 참조 (5.8)]
6.1 임상 시험 경험
임상 시험은 매우 다양한 조건에서 수행되기 때문에, 한 약물의 임상 시험에서 관찰된 이상반응 발생률을 다른 약물의 임상 시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며 실제로 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있습니다.
골수섬유증
Jakafi의 안전성은 6건의 임상 연구에서 617명의 환자를 대상으로 평가되었으며, 추적 관찰 기간 중앙값은 10.9개월이었고, 이 중 2건의 3상 연구에서 MF 환자 301명이 포함되었습니다.
이 두 건의 3상 연구에서 환자의 Jakafi 투여 기간 중앙값은 9.5개월(범위 0.5~17개월)이었고, 환자의 89%가 6개월 이상, 25%가 12개월 이상 치료를 받았습니다. 111명의 환자가 15mg을 1일 2회 투여받는 것으로 치료를 시작했고, 190명의 환자는 20mg을 1일 2회 투여받는 것으로 치료를 시작했습니다. 15mg을 1일 2회 투여받는 것으로 치료를 시작한 환자(치료 전 혈소판 수 100~200 x 109/L)와 20mg을 1일 2회 투여받는 것으로 치료를 시작한 환자(치료 전 혈소판 수 200 x 109/L 초과)의 경우, 각각 65%와 25%의 환자가 치료 첫 8주 이내에 시작 용량 미만으로 용량 감량이 필요했습니다.
Jakafi에 대한 이중맹검, 무작위 배정, 위약 대조 연구에서 Jakafi로 치료받은 155명의 환자 중 가장 흔한 이상반응은 혈소판 감소증과 빈혈이었습니다 [표 13 참조]. 혈소판 감소증, 빈혈 및 호중구 감소증은 용량 관련 효과입니다. 가장 흔한 비혈액학적 이상반응 3가지는 멍, 어지러움 및 두통이었습니다 [표 12 참조].
인과 관계와 관계없이 이상 사례로 인한 치료 중단은 Jakafi 치료 환자의 11%와 위약 치료 환자의 11%에서 관찰되었습니다.
표 12는 무작위 배정 치료 중 이중맹검, 위약 대조 연구에서 Jakafi를 투여받은 환자에게서 발생한 가장 흔한 비혈액학적 이상반응을 보여줍니다.
|
||||||
| Jakafi (N=155) |
위약 (N=151) |
|||||
| 이상반응 | 모든 등급* (%) |
3등급 (%) |
4등급 (%) |
모든 등급 (%) |
3등급 (%) |
4등급 (%) |
| 멍† | 23 | < 1 | 0 | 15 | 0 | 0 |
| 현기증‡ | 18 | < 1 | 0 | 7 | 0 | 0 |
| 두통 | 15 | 0 | 0 | 5 | 0 | 0 |
| 요로 감염§ | 9 | 0 | 0 | 5 | < 1 | < 1 |
| 체중 증가¶ | 7 | < 1 | 0 | 1 | < 1 | 0 |
| 고창 | 5 | 0 | 0 | < 1 | 0 | 0 |
| 대상포진# | 2 | 0 | 0 | < 1 | 0 | 0 |
선택된 이상반응에 대한 설명
빈혈
2건의 3상 임상 연구에서 CTCAE 2등급 이상의 빈혈이 처음 발생할 때까지의 평균 시간은 약 6주였습니다. 1명의 환자(< 1%)가 빈혈로 인해 치료를 중단했습니다. 자카피를 투여받은 환자에서 헤모글로빈의 평균 감소는 8~12주의 치료 후 기준치보다 약 1.5~2.0g/dL 감소하여 최저치에 도달한 다음, 점차 회복되어 기준치보다 약 1.0g/dL 낮은 새로운 항정 상태에 도달했습니다. 이러한 패턴은 치료 중 수혈을 받았는지 여부와 관계없이 환자에게서 관찰되었습니다.
무작위배정, 위약 대조 연구에서 자카피로 치료받은 환자의 60%와 위약을 투여받은 환자의 38%가 무작위배정 치료 중 적혈구 수혈을 받았습니다. 수혈을 받은 환자 중 월별 평균 수혈 단위는 자카피로 치료받은 환자의 경우 1.2단위였고 위약으로 치료받은 환자의 경우 1.7단위였습니다.
혈소판 감소증
2건의 3상 임상 연구에서 3등급 또는 4등급 혈소판 감소증이 발생한 환자의 경우 발병까지의 평균 시간은 약 8주였습니다. 혈소판 감소증은 일반적으로 용량 감량 또는 용량 중단으로 회복되었습니다. 혈소판 수치가 50 x 109/L 이상으로 회복될 때까지의 평균 시간은 14일이었습니다. 자카피를 투여받은 환자의 5%와 대조 요법을 투여받은 환자의 4%에게 혈소판 수혈이 시행되었습니다. 혈소판 감소증으로 인한 치료 중단은 자카피를 투여받은 환자의 < 1%와 대조 요법을 투여받은 환자의 < 1%에서 발생했습니다. 자카피 투여를 시작하기 전 혈소판 수치가 100 x 109/L~200 x 109/L인 환자는 혈소판 수치가 200 x 109/L보다 높은 환자에 비해 3등급 또는 4등급 혈소판 감소증의 빈도가 더 높았습니다(17% 대 7%).
호중구 감소증
2건의 3상 임상 연구에서 환자의 1%가 호중구 감소증으로 인해 자카피 용량을 감량하거나 중단했습니다.
표 13은 위약 대조 연구에서 자카피 또는 위약으로 치료받은 환자에 대해 보고된 임상 혈액학적 이상의 빈도와 중증도를 보여줍니다.
| 자카피 (N=155) |
위약 (N=151) |
|||||
|
검사 항목 |
전체 등급† (%) |
3등급 (%) |
4등급 (%) |
전체 등급 (%) |
3등급 (%) |
4등급 (%) |
| 혈소판 감소증 | 70 | 9 | 4 | 31 | 1 | 0 |
| 빈혈 | 96 | 34 | 11 | 87 | 16 | 3 |
| 호중구 감소증 | 19 | 5 | 2 | 4 | < 1 | 1 |
위약 대조 연구의 추가 데이터
- Jakafi로 치료받은 환자의 25%와 위약으로 치료받은 환자의 7%에서 새롭게 발생했거나 악화된 Grade 1 alanine transaminase (ALT) 이상이 나타났습니다. Grade 2 이상의 상승 발생률은 Jakafi의 경우 2%였으며, Grade 3 ALT 상승은 1%였고 Grade 4 ALT 상승은 없었습니다.
- Jakafi로 치료받은 환자의 17%와 위약으로 치료받은 환자의 6%에서 새롭게 발생했거나 악화된 Grade 1 aspartate transaminase (AST) 이상이 나타났습니다. Grade 2 AST 상승 발생률은 Jakafi의 경우 1% 미만이었으며, Grade 3 또는 4 AST 상승은 없었습니다.
- Jakafi로 치료받은 환자의 17%와 위약으로 치료받은 환자의 1% 미만에서 새롭게 발생했거나 악화된 Grade 1 콜레스테롤 상승이 나타났습니다. Grade 2 콜레스테롤 상승 발생률은 Jakafi의 경우 1% 미만이었으며, Grade 3 또는 4 콜레스테롤 상승은 없었습니다.
진성적혈구증가증
무작위배정, 공개 라벨, 활성 대조 연구에서 hydroxyurea에 저항성이 있거나 내약성이 없는 PV 환자 110명이 Jakafi를 투여받았고 111명은 최적의 치료를 받았습니다 [14.2)]. 가장 흔한 이상반응은 빈혈이었습니다. 인과관계와 관계없이 이상 사례로 인한 중단은 Jakafi로 치료받은 환자의 4%에서 관찰되었습니다. 표 14는 최대 32주까지 발생한 가장 흔한 비혈액학적 이상반응을 보여줍니다.
| Jakafi (N=110) |
최적의 치료 (N=111) |
|||
|
이상반응 |
모든 등급* (%) |
3-4등급 (%) |
모든 등급 (%) |
3-4등급 (%) |
| 설사 | 15 | 0 | 7 | < 1 |
| 현기증† | 15 | 0 | 13 | 0 |
| 호흡곤란‡ | 13 | 3 | 4 | 0 |
| 근육 경련 | 12 | < 1 | 5 | 0 |
| 변비 | 8 | 0 | 3 | 0 |
| 대상포진§ | 6 | < 1 | 0 | 0 |
| 메스꺼움 | 6 | 0 | 4 | 0 |
| 체중 증가¶ | 6 | 0 | < 1 | 0 |
| 요로 감염# | 6 | 0 | 3 | 0 |
| 고혈압 | 5 | < 1 | 3 | < 1 |
임상적으로 관련 있는 검사실적 이상을 표 15에 나타내었다.
| 자카피 (N=110) |
최적의 가용 치료법 (N=111) |
|||||
| 검사 항목 | 전체 등급† (%) |
3등급 (%) |
4등급 (%) |
전체 등급 (%) |
3등급 (%) |
4등급 (%) |
| 혈액학 | ||||||
| 빈혈 | 72 | < 1 | < 1 | 58 | 0 | 0 |
| 혈소판감소증 | 27 | 5 | < 1 | 24 | 3 | < 1 |
| 호중구감소증 | 3 | 0 | < 1 | 10 | < 1 | 0 |
| 화학 | ||||||
| 고콜레스테롤혈증 | 35 | 0 | 0 | 8 | 0 | 0 |
| ALT 상승 | 25 | < 1 | 0 | 16 | 0 | 0 |
| AST 상승 | 23 | 0 | 0 | 23 | < 1 | 0 |
| 고중성지방혈증 | 15 | 0 | 0 | 13 | 0 | 0 |
급성 이식편대숙주병
단일군, 공개 라벨 연구에서 스테로이드 치료를 받았거나 다른 면역억제제와 함께 또는 단독으로 사용한 후에도 aGVHD 치료에 실패한 성인 71명(18~73세)에게 자카피를 투여했습니다 [ 임상 시험 (14.3)] 참조). 자카피의 중간 치료 기간은 46일이었습니다(범위, 4~382일).
자카피에 대한 치명적인 이상 반응은 없었습니다. 환자의 31%에서 치료 중단을 초래하는 이상 반응이 발생했습니다. 치료 중단으로 이어지는 가장 흔한 이상 반응은 감염이었습니다(10%). 표 16은 실험실적 이상을 제외한 이상 반응을 보여줍니다.
| 자카피(N=71) | ||
| 이상 반응* | 모든 등급† (%) |
3~4등급 (%) |
|
감염(병원체 불특정) |
55 |
41 |
| 부종 | 51 | 13 |
| 출혈 | 49 | 20 |
| 피로 | 37 | 14 |
| 세균 감염 | 32 | 28 |
| 호흡곤란 | 32 | 7 |
| 바이러스 감염 | 31 | 14 |
| 혈전증 | 25 | 11 |
| 설사 | 24 | 7 |
| 발진 | 23 | 3 |
| 두통 | 21 | 4 |
| 고혈압 | 20 | 13 |
| 현기증 | 16 | 0 |
Jakafi 치료 중 선택된 실험실적 이상은 표 17에 나와 있습니다.
|
||
| Jakafi (N=71) | ||
| 치료 중 최악 등급 | ||
| 실험실적 변수 | 모든 등급* (%) |
3-4등급 |
| 혈액학 | ||
| 빈혈 | 75 | 45 |
| 혈소판감소증 | 75 | 61 |
| 호중구감소증 | 58 | 40 |
| 화학 | ||
| ALT 상승 | 48 | 8 |
| AST 상승 | 48 | 6 |
| 고중성지방혈증 | 11 | 1 |
만성 이식편대숙주병
3상 무작위배정, 공개, 다기관 연구에서 스테로이드제 및/또는 기타 면역억제제를 사용한 치료에도 불구하고 cGVHD에 대한 치료에 실패한 환자 165명에게 Jakafi를 투여하고 158명에게 최적의 치료법을 투여했습니다. [임상 연구 (14.4) 참조]; 65명의 환자가 최적의 치료법에서 Jakafi 치료로 전환하여 총 230명의 환자가 Jakafi로 치료를 받았습니다. 이 연구에서 Jakafi에 대한 노출 기간 중앙값은 Jakafi군에서 49.7주(범위: 0.7~144.9주)였습니다. 109명(47%)의 환자가 1년 이상 Jakafi를 투여받았습니다.
독성 표피 괴사로 인한 사망 1건, 호중구 감소증, 빈혈 및/또는 혈소판 감소증으로 인한 사망 4건을 포함하여 Jakafi에 대한 중대한 이상반응이 5건 발생했습니다. Jakafi를 투여받은 환자의 18%에서 치료 중단을 초래한 이상반응이 발생했습니다. 용량 조절을 초래한 이상반응은 27%에서 발생했으며, 치료 중단을 초래한 이상반응은 23%에서 발생했습니다. 가장 흔한 혈액학적 이상반응(발생률 > 35%)은 빈혈 및 혈소판 감소증이었습니다. 가장 흔한 비혈액학적 이상반응(발생률 ≥ 20%)은 감염(병원체 특정 안 됨) 및 바이러스 감염이었습니다.
표 18은 무작위배정 치료의 주기 7일 1까지 발생한 가장 빈번한 비임상 검사 이상반응을 보여줍니다.
| 이상반응* |
Jakafi (N = 165) |
최적의 치료법 (N = 158) |
||
|
모든 등급† |
3등급 |
모든 등급 |
3등급 |
|
| 감염 및 감염성 질환 |
||||
| 감염(병원체 특정 안 됨) | 45 | 15 | 44 | 16 |
| 바이러스 감염 | 28 | 5 | 23 | 5 |
| 근골격계 및 결합 조직 질환 |
||||
| 근골격계 통증 | 18 | 1 | 13 | 0 |
| 전신 장애 및 투여 부위 상태 | ||||
| 열 | 16 | 2 | 9 | 1 |
| 피로 | 13 | 1 | 10 | 2 |
| 부종 | 10 | 1 | 12 | 1 |
| 혈관 질환 |
||||
| 고혈압 | 16 | 5 | 13 | 7 |
| 출혈 | 12 | 2 | 15 | 2 |
| 호흡기계, 흉부 및 종격동 질환 | ||||
| 기침 | 13 | 0 | 8 | 0 |
| 호흡곤란 | 11 | 1 | 8 | 1 |
| 위장관 장애 |
||||
| 메스꺼움 | 12 | 0 | 13 | 2 |
| 설사 | 10 | 1 | 13 | 1 |
임상적으로 관련 있는 실험실적 이상을 표 19에 나타냈습니다.
| 실험실 검사 |
Jakafi (N = 165) |
최적의 가용 치료법 (N = 158) |
||
|
모든 등급† |
3등급 ≥ |
모든 등급 |
3등급 ≥ |
|
| 혈액학 |
||||
| 빈혈 | 82 | 13 | 75 | 8 |
| 호중구감소증 | 27 | 12 | 23 | 9 |
| 혈소판감소증 | 58 | 20 | 54 | 17 |
| 화학 |
||||
| 고콜레스테롤혈증 | 88 | 10 | 85 | 8 |
| AST 상승 | 65 | 5 | 54 | 6 |
| ALT 상승 | 73 | 11 | 71 | 16 |
| 감마 글루타밀 트랜스퍼라아제 증가 | 81 | 42 | 75 | 38 |
| 크레아티닌 증가 | 47 | 1 | 40 | 2 |
| 리파아제 상승 | 38 | 12 | 30 | 9 |
| 아밀라아제 상승 | 35 | 8 | 25 | 4 |
6.2 시판 후 경험
다음과 같은 이상반응은 Jakafi의 시판 후 사용 중 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에 항상 빈도를 확실하게 추정하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립할 수 있는 것은 아닙니다.
- 감염 및 감염증: 단순 헤르페스 바이러스 재활성화 및/또는 파종
7. 약물 상호 작용
7.1 Jakafi에 대한 다른 약물의 영향
플루코나졸
Jakafi와 플루코나졸의 병용 투여는 룩솔리티닙 노출을 증가시킵니다 [임상 약리학 (12.3)], 이는 노출 관련 유해 반응의 위험을 증가시킬 수 있습니다. Jakafi와 플루코나졸을 하루 200mg 이상 병용 투여하지 마십시오. 플루코나졸을 200mg 이하로 병용 투여하는 경우 Jakafi 용량을 줄이십시오 [용량 및 투여 (2.6)].
강력한 CYP3A4 억제제
Jakafi와 강력한 CYP3A4 억제제의 병용 투여는 룩솔리티닙 노출을 증가시킵니다 [임상 약리학 (12.3)], 이는 노출 관련 유해 반응의 위험을 증가시킬 수 있습니다. aGVHD 또는 cGVHD 환자를 제외하고 강력한 CYP3A4 억제제와 병용 투여하는 경우 Jakafi 용량을 줄이십시오 [용량 및 투여 (2.6)].
강력한 CYP3A4 유도제
Jakafi와 강력한 CYP3A4 유도제의 병용 투여는 룩솔리티닙 노출을 감소시킬 수 있습니다 [임상 약리학 (12.3)], 이는 Jakafi의 효능을 감소시킬 수 있습니다. 환자를 자주 모니터링하고 안전성 및 효능에 따라 Jakafi 용량을 조정하십시오 [임상 약리학 (12.3)].
8. 특정 환자군에서의 사용
8.1 임신
위험 요약
임신 쥐와 토끼에게 기관 형성 기간 동안 룩솔리티닙을 투여했을 때, 모체 독성과 관련된 용량에서 유해한 발달 결과가 발생했습니다 (데이터 참조). 임산부에서 Jakafi 사용에 대한 약물 관련 위험을 알려주는 연구는 없습니다.
지정된 모집단에 대한 주요 선천적 기형 및 유산의 배경 위험은 알려져 있지 않습니다. 임신 중 유해한 결과는 어머니의 건강이나 약물 사용과 관계없이 발생합니다. 미국 일반 인구에서 주요 선천적 기형의 배경 위험은 2%에서 4%이며, 임상적으로 인식된 임신의 15%에서 20%는 유산입니다.
데이터
동물 데이터
룩솔리티닙을 기관 형성 기간 동안 임신 쥐 또는 토끼에게 경구로 투여했으며, 쥐의 경우 15, 30 또는 60 mg/kg/일, 토끼의 경우 10, 30 또는 60 mg/kg/일의 용량으로 투여했습니다. 치료 관련 기형은 없었습니다. 태아 체중이 약 9% 감소하는 것과 같은 유해한 발달 결과는 쥐에서 가장 높은 용량이자 모체 독성 용량인 60 mg/kg/일에서 관찰되었습니다. 이 용량은 하루 2회 최대 권장 용량인 25 mg에서 임상 노출량(AUC)의 약 2배에 해당합니다. 토끼의 경우 가장 높은 용량이자 모체 독성 용량인 60 mg/kg/일에서 태아 체중이 약 8% 감소하고 늦은 흡수가 증가했습니다. 이 용량은 최대 권장 용량에서 임상 노출량의 약 7%에 해당합니다.
쥐에서의 출산 전후 발달 연구에서, 임신 동물에게 임플란테이션부터 수유까지 최대 30 mg/kg/일의 용량으로 룩솔리티닙을 투여했습니다. 평가된 가장 높은 용량(하루 2회 최대 권장 용량인 25 mg에서 임상 노출량의 34%)에서 생식 지표 또는 모체 또는 배아 태아 생존, 성장 및 발달 매개변수에 대한 약물 관련 유해한 발견은 없었습니다.
8.2 수유
위험 요약
모유에서 룩솔리티닙의 존재, 모유 수유 아동에 대한 영향 또는 모유 생산에 대한 영향에 대한 데이터는 없습니다. 룩솔리티닙 및/또는 그 대사산물은 수유 쥐의 모유에 존재했습니다 (데이터 참조). 많은 약물이 모유에 존재하고 Jakafi에 대한 인간 연구에서 혈소판 감소증과 빈혈이 나타날 가능성이 있으므로, Jakafi 치료 중에는 모유 수유를 중단하고 마지막 투여 후 2주 동안 모유 수유를 중단하십시오.
데이터
동물 데이터
수유 쥐에게 출생 후 10일에 [14C]-표지된 룩솔리티닙(30 mg/kg)을 단일 용량으로 투여한 후, 최대 24시간 동안 혈장 및 모유 샘플을 수집했습니다. 모유에서 총 방사능의 AUC는 모체 혈장 AUC의 약 13배였습니다. 추가 분석 결과, 모유에서 룩솔리티닙과 여러 대사산물이 발견되었으며, 모두 모체 혈장보다 높은 수준이었습니다.
8.4 소아 사용
골수섬유증
소아 환자에서 골수섬유증 치료를 위한 Jakafi의 안전성과 유효성은 확립되지 않았습니다.
진성 적혈구 증가증
소아 환자에서 진성 적혈구 증가증 치료를 위한 Jakafi의 안전성과 유효성은 확립되지 않았습니다.
급성 이식편대숙주병
스테로이드 불응성 aGVHD 치료를 위한 Jakafi의 안전성과 유효성은 12세 이상의 소아 환자에서 확립되었습니다. 스테로이드 불응성 aGVHD가 있는 소아 환자에서 Jakafi 사용은 성인에서 Jakafi에 대한 적절하고 잘 통제된 시험의 증거 ([14.3)] 및 소아 환자에서의 추가 약동학 및 안전성 데이터에 의해 뒷받침됩니다. 스테로이드 불응성 aGVHD 치료를 위한 Jakafi의 안전성과 유효성은 12세 미만의 소아 환자에서 확립되지 않았습니다.
만성 이식편대숙주병
1개 또는 2개의 체계적 치료 실패 후 cGVHD 치료를 위한 Jakafi의 안전성과 유효성은 12세 이상의 소아 환자에서 확립되었습니다. 1개 또는 2개의 체계적 치료 실패 후 cGVHD가 있는 소아 환자에서 Jakafi 사용은 성인 및 청소년에서 Jakafi에 대한 적절하고 잘 통제된 시험의 증거 ([14.4)] 및 소아 환자에서의 추가 약동학 및 안전성 데이터에 의해 뒷받침됩니다. cGVHD 치료를 위한 Jakafi의 안전성과 유효성은 12세 미만의 소아 환자에서 확립되지 않았습니다.
기타 골수 증식성 신생물, 백혈병 및 고형 종양
룩솔리티닙의 안전성과 유효성은 재발성 또는 불응성 고형 종양, 백혈병 또는 골수 증식성 신생물 환자를 대상으로 한 단일군 시험(NCT01164163)에서 평가되었지만 확립되지 않았습니다. 환자에는 18명의 어린이(2세에서 < 12세)와 14명의 청소년(12세에서 < 17세)이 포함되었습니다. 전반적으로 환자의 19%가 2회 이상의 사이클을 받았습니다. 이 시험에서 소아 환자에게 새로운 안전성 신호는 관찰되지 않았습니다.
고위험, 신규 CRLF2 재배열 또는 JAK 경로 돌연변이 Ph 유사 급성 림프구성 백혈병(ALL) 치료를 위한 화학 요법과 함께 룩솔리티닙의 안전성과 유효성은 단일군 시험(NCT02723994)에서 평가되었지만 확립되지 않았습니다. 환자에는 2명의 유아(2세 미만), 42명의 어린이(2세에서 < 12세)와 62명의 청소년(12세에서 < 17세)이 포함되었습니다. 이 시험에서 소아 환자에게 새로운 안전성 신호는 관찰되지 않았습니다.
어린 동물 독성 데이터
루솔리티닙을 어린 쥐에게 투여한 결과 성장 및 뼈 측정에 영향을 미쳤습니다. 생후 7일(인간 신생아에 해당)부터 1.5~75mg/kg/일의 용량으로 투여한 경우, 30mg/kg/일 이상의 용량에서 골절 증거가 나타났으며, 체중 및 기타 뼈 측정(예: 골밀도, 말초 정량적 컴퓨터 단층 촬영 및 X선 분석)에 영향을 미쳤습니다. 5mg/kg/일 이상의 용량에서 나타났습니다. 생후 21일(인간 2~3세에 해당)부터 5~60mg/kg/일의 용량으로 투여한 경우, 체중 및 뼈에 대한 영향은 15mg/kg/일 이상의 용량에서 나타났으며, 60mg/kg/일에서 유해한 것으로 간주되었습니다. 모든 연령대에서 수컷이 암컷보다 더 심각하게 영향을 받았으며, 생후 초기 투여를 시작할수록 일반적으로 영향이 더 심각했습니다. 이러한 발견은 하루 2회 최대 권장 용량인 25mg의 임상 노출량의 최소 27%에 해당하는 노출량에서 관찰되었습니다.
8.5 노인에서의 사용
Jakafi로 진행된 임상 연구에서 MF 환자의 총 수 중 52%가 65세 이상이었고, 15%가 75세 이상이었습니다. 이러한 환자와 젊은 환자 간에 Jakafi의 안전성 또는 효능에 대한 전반적인 차이점은 관찰되지 않았습니다.
aGVHD 환자를 대상으로 한 Jakafi의 임상 연구에는 65세 이상의 피험자가 충분하지 않아 젊은 피험자와 다르게 반응하는지 여부를 확인할 수 없었습니다.
임상 시험에서 Jakafi로 치료받은 cGVHD 환자의 총 수 중 11%가 65세 이상이었습니다. 이러한 환자와 젊은 환자 간에 Jakafi의 안전성 또는 효능에 대한 전반적인 차이점은 관찰되지 않았습니다.
8.6 신장애
루솔리티닙 및 그 활성 대사체의 총 노출량은 중등도(CLcr 30~59mL/min) 및 중증(CLcr 15~29mL/min) 신장애 및 투석 중 ESRD(CLcr 15mL/min 미만)에서 증가했습니다. [임상 약리학 (12.3)]. 권장된 대로 Jakafi 용량을 조정하십시오. [용량 및 투여 (2.7)].
8.7 간장애
루솔리티닙의 노출량은 경증(Child-Pugh A), 중등도(Child-Pugh B) 및 중증(Child-Pugh C) 간장애에서 증가했습니다. [임상 약리학 (12.3)].
간장애가 있는 MF 또는 PV 환자의 경우 권장된 대로 Jakafi 용량을 줄이십시오. [용량 및 투여 (2.7)]]. 4기 간 aGVHD 환자의 경우 권장된 대로 Jakafi 용량을 줄이십시오.
3등급 간 cGVHD 환자의 경우 독성에 대한 혈액 검사를 더 자주 모니터링하고 부작용이 발생하면 Jakafi 용량을 조정하십시오. [용량 및 투여 (2.7)] 및 임상 약리학 (12.3)].
10. 과량 복용
Jakafi 과량 복용에 대한 해독제는 알려져 있지 않습니다. 최대 200mg까지의 단일 용량은 허용 가능한 급성 내약성을 보였습니다. 권장 용량보다 높은 반복 용량은 백혈구 감소증, 빈혈 및 혈소판 감소증을 포함한 골수 억압 증가와 관련이 있습니다. 적절한 지지 치료를 제공해야 합니다.
혈액 투석은 Jakafi의 배설을 증가시키지 않을 것으로 예상됩니다.
11. 제품 설명
룩솔리티닙 인산염은 화학명이 (R)-3-(4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-시클로펜틸프로판니트릴 인산염이며, 분자량은 404.36입니다. 룩솔리티닙 인산염의 구조식은 다음과 같습니다:
룩솔리티닙 인산염은 흰색에서 옅은 핑크색의 분말로, pH 1에서 8의 범위에서 수용성이 있습니다.
Jakafi (룩솔리티닙) 정제는 경구 투여용입니다. 각 정제에는 각각 6.6 mg, 13.2 mg, 19.8 mg, 26.4 mg, 또는 33 mg의 룩솔리티닙 인산염이 포함되어 있으며, 이는 각각 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 또는 25 mg의 룩솔리티닙 자유베이스에 해당하며, 이와 함께 미세결정셀룰로오스, 모노수화락토스, 스테아린산마그네슘, 콜로이달 실리콘디옥사이드, 소듐전분글리콜레이트, 포비돈 및 하이드록시프로필셀룰로오스가 포함되어 있습니다.
12. 임상 약리학
12.1 작용 기전
키나제 억제제인 루솔리티닙은 조혈 및 면역 기능에 중요한 여러 사이토카인 및 성장 인자의 신호 전달을 매개하는 JAK(Janus Associated Kinases) JAK1 및 JAK2를 억제합니다. JAK 신호 전달은 사이토카인 수용체에 대한 STAT(signal transducers and activators of transcription)의 모집, STAT의 활성화 및 후속적인 핵으로의 국소화를 포함하며, 이는 유전자 발현의 조절을 유도합니다.
MF 및 PV는 JAK1 및 JAK2 신호 전달 조절 장애와 관련된 것으로 알려진 골수증식성 종양(myeloproliferative neoplasms, MPN)입니다. JAK2V617F 양성 MPN 마우스 모델에서 루솔리티닙 경구 투여는 비장 비대를 예방하고, 비장에서 JAK2V617F 돌연변이 세포를 우선적으로 감소시켰으며, 순환 염증성 사이토카인(예: TNF-α, IL-6)을 감소시켰습니다.
JAK-STAT 신호 전달 경로는 GVHD 발병 기전에 중요한 여러 면역 세포 유형의 발달, 증식 및 활성화를 조절하는 역할을 합니다. aGVHD 마우스 모델에서 루솔리티닙 경구 투여는 결장 균질액에서 염증성 사이토카인의 발현 감소 및 결장에서 면역 세포 침윤 감소와 관련이 있었습니다.
12.2 약력학
자카피는 MF 및 PV 환자의 전혈에서 사이토카인에 의해 유도된 STAT3 인산화를 억제합니다. STAT3 인산화는 자카피 투여 후 2시간에 최대 억제에 도달했으며 MF 및 PV 환자에서 10시간 만에 거의 기준치로 돌아왔습니다.
심장 전기생리학
자카피는 최고 권장 시작 용량의 1.25~10배 용량에서 임상적으로 관련 있는 정도까지 QT 간격을 연장하지 않습니다.
12.3 약동학
평균 루솔리티닙 최대 혈장 농도(Cmax) 및 AUC는 5mg~200mg(1일 2회 투여하는 25mg의 승인된 최고 권장 총 1일 용량의 4배)의 단회 용량 범위에서 비례적으로 증가했습니다. 평균 루솔리티닙 Cmax는 205nM~7100nM였고 AUC는 5mg~200mg의 단회 용량 범위에서 862nM*hr~30700nM*hr였습니다.
흡수
루솔리티닙은 투여 후 1~2시간 이내에 Cmax에 도달합니다. 루솔리티닙의 경구 흡수율은 최소 95%로 추정됩니다.
음식의 영향
고지방, 고칼로리 식사(약 800~1000칼로리, 이 중 50%는 지방에서 유래)와 함께 자카피를 투여했을 때 루솔리티닙의 약동학에서 임상적으로 관련 있는 변화는 관찰되지 않았습니다.
분포
MF 환자에서 평균 루솔리티닙 정상 상태 분포 용적은 72L(변동 계수[CV] 29%)이고 PV 환자에서는 75L(23%)입니다.
루솔리티닙의 단백질 결합률은 약 97%이며, 대부분 알부민에 결합합니다.
제거
건강한 지원자에서 루솔리티닙의 평균 제거 반감기는 약 3시간이며 루솔리티닙 및 대사체의 평균 제거 반감기는 약 5.8시간입니다.
루솔리티닙 클리어런스(%CV)는 MF 여성에서 17.7L/hr, 남성에서 22.1L/hr였습니다(39%).
루솔리티닙 클리어런스(%CV)는 PV 환자에서 12.7L/hr(42%)였습니다.
루솔리티닙 클리어런스(%CV)는 aGVHD 환자에서 11.8L/hr(63%)였습니다.
루솔리티닙 클리어런스(%CV)는 cGVHD 환자에서 9.7L/hr(51%)였습니다.
대사
루솔리티닙은 CYP3A4에 의해 대사되며, CYP2C9에 의해서는 덜한 정도로 대사됩니다.
배설
방사성 표지된 루솔리티닙을 1회 경구 투여한 후 방사능의 74%가 소변으로, 22%가 대변으로 배설되었습니다. 변하지 않은 약물은 배설된 총 방사능의 1% 미만을 차지했습니다.
특정 집단
연령(12~73세), 인종(백인, 아시아인), 성별 또는 체중(29~139kg)에 따라 루솔리티닙 약동학에서 임상적으로 관련 있는 차이는 관찰되지 않았습니다.
신장애 환자
루솔리티닙 및 활성 대사체의 총 AUC는 정상 신기능(CLcr ≥ 90mL/min)을 가진 피험자에 비해 경도, 중등도, 중증 신장애 및 투석 후 ESRD를 가진 피험자에서 각각 1.3배, 1.5배, 1.9배, 1.6배 증가했습니다. 약력학적 마커인 pSTAT3 억제의 변화는 신장애로 인한 대사체 노출 증가와 일치했습니다. 루솔리티닙은 투석으로 제거되지 않습니다. 그러나 투석에 의한 일부 활성 대사체의 제거 가능성은 배제할 수 없습니다.
간 장애 환자
aGVHD 또는 cGVHD 환자에서 NCI 기준(총 빌리루빈 > ULN 및 AST)에 따른 경도에서 중증의 간 장애에 따라 루솔리티닙 약동학에 임상적으로 관련 있는 영향은 관찰되지 않았습니다.
루솔리티닙 AUC는 정상 간 기능을 가진 피험자에 비해 경도(Child-Pugh A) 간 장애 환자에서 1.9배, 중등도(Child-Pugh B) 간 장애 환자에서 1.3배, 중증(Child-Pugh C) 간 장애 환자에서 1.7배 증가했습니다.
약력학적 마커인 pSTAT3 억제의 변화는 루솔리티닙 노출 증가와 일치했지만, 중증 간 장애 코호트에서는 일부 피험자에서 루솔리티닙의 혈장 농도에 따라 예상되는 것보다 약력학적 활성이 더 오래 지속되었습니다.
이식편대숙주병의 간 관련 환자
1, 2 또는 3기 간 aGVHD 또는 1 또는 2등급 간 cGVHD에 따라 루솔리티닙 약동학에 임상적으로 관련 있는 영향은 관찰되지 않았습니다.
간 aGVHD가 없는 환자에 비해 4기 간 aGVHD 환자에서 루솔리티닙의 겉보기 클리어런스가 낮게 나타났습니다.
3등급 간 cGVHD가 루솔리티닙의 약동학에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다.
약물 상호 작용 연구
임상 연구 및 모델 기반 접근 방식
플루코나졸: 플루코나졸 100~400mg 1일 1회(중등도 CYP3A4 및 CYP2C9 억제제)는 정상 상태 루솔리티닙 AUC를 약 100%~300% 증가시킵니다[용량 및 투여(2.6) 및 약물 상호 작용(7)].
강력한 CYP3A4 억제제: 케토코나졸(강력한 CYP3A4 억제제)은 루솔리티닙의 Cmax 를 33%, AUC를 91% 증가시켰고, 루솔리티닙의 반감기를 3.7시간에서 6시간으로 연장시켰습니다 [용량 및 투여 (2.6) 및 약물 상호 작용 (7)].
중간 정도의 CYP3A4 억제제: 에리스로마이신(중간 정도의 CYP3A4 억제제)은 루솔리티닙의 Cmax 를 8%, AUC를 27% 증가시켰습니다 [약물 상호 작용 (7)].
강력한 CYP3A4 유도제: 리팜핀(강력한 CYP3A4 유도제)은 루솔리티닙의 Cmax 를 32%, AUC를 61% 감소시켰습니다. 루솔리티닙의 활성 대사체에 대한 상대적 노출은 약 100% 증가했습니다 [약물 상호 작용 (7)].
체외 연구
시토크롬 P450(CYP) 효소: 루솔리티닙과 이의 M18 대사체는 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 또는 CYP3A4를 억제하지 않았습니다. 루솔리티닙은 임상적으로 관련된 농도에서 CYP1A2, CYP2B6 또는 CYP3A4를 유도하지 않았습니다.
운반체 시스템: 루솔리티닙과 이의 M18 대사체는 임상적으로 관련된 농도에서 P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 또는 OAT3를 억제하지 않았습니다. 루솔리티닙은 P-gp의 기질이 아니었습니다.
13. 비임상 독성학
13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 저해
룩솔리티닙은 6개월 Tg.rasH2 형질전환 마우스 모델 또는 2년 랫드 발암성 연구에서 발암성이 없었습니다.
룩솔리티닙은 박테리아 돌연변이 유발성 검사(Ames 검사)에서 돌연변이 유발성이 없었고, in vitro 염색체 이상 검사(배양된 인간 말초 혈액 림프구) 또는 in vivo 랫드 골수 미세핵 검사에서 염색체 이상을 유발하지 않았습니다.
생식능력 연구에서 룩솔리티닙은 교미 전 및 교미 기간 동안 수컷 랫드에 투여되었고, 교미 전부터 착상일(임신 7일)까지 암컷 랫드에 투여되었습니다. 룩솔리티닙은 10, 30 또는 60 mg/kg/일의 용량에서 수컷 또는 암컷 랫드의 생식능력 또는 생식 기능에 영향을 미치지 않았습니다. 그러나 암컷 랫드의 경우 30 mg/kg/일 이상의 용량에서 착상 후 손실이 증가했습니다. 30 mg/kg/일 용량에서의 노출(AUC)은 1일 2회 최대 권장 용량인 25 mg의 임상 노출의 약 34%입니다.
14. 임상 연구
14.1 골수섬유증
두 건의 무작위 배정 3상 연구(연구 1 및 2)가 MF 환자(원발성 MF, 진성 적혈구 증가증 후 MF 또는 필수 혈소판 증가증 후 MF)를 대상으로 실시되었습니다. 두 연구 모두에서 환자는 늑골 아래에서 최소 5cm 떨어진 곳에 만져지는 비장 비대가 있었고, 국제 작업반 컨센서스 기준(IWG)에 따라 중간 위험 2(2개의 예후 인자) 또는 고위험(3개 이상의 예후 인자) 위험 범주에 속했습니다.
Jakafi의 시작 용량은 혈소판 수를 기준으로 했습니다. 혈소판 수가 100~200 x 109/L인 환자는 Jakafi 15mg을 1일 2회 복용으로 시작했고, 혈소판 수가 200 x 109/L를 초과하는 환자는 Jakafi 20mg을 1일 2회 복용으로 시작했습니다. 그런 다음 용량은 내약성 및 효능에 따라 개별적으로 조정되었으며, 혈소판 수가 100~125 x 109/L인 환자의 경우 최대 용량은 1일 2회 20mg, 혈소판 수가 75~100 x 109/L인 환자의 경우 최대 용량은 1일 2회 10mg, 혈소판 수가 50~75 x 109/L인 환자의 경우 최대 용량은 1일 2회 5mg이었습니다.
연구 1
연구 1(NCT00952289)은 이용 가능한 치료에 내성이 있거나 이용 가능한 치료의 대상이 되지 않는 309명의 환자를 대상으로 한 이중맹검, 무작위 배정, 위약 대조 연구였습니다. 중간 연령은 68세(범위 40~91세)였으며, 환자의 61%가 65세 이상이었고, 54%가 남성이었습니다. 환자의 50%는 원발성 MF, 31%는 진성 적혈구 증가증 후 MF, 18%는 필수 혈소판 증가증 후 MF를 가졌습니다. 환자의 21%는 연구 등록 후 8주 이내에 적혈구 수혈을 받았습니다. 중간 헤모글로빈 수치는 10.5g/dL이었고, 중간 혈소판 수치는 251 x 109/L이었습니다. 환자는 늑골 아래에서 중간 만져지는 비장 길이가 16cm였으며, 81%는 늑골 아래에서 10cm 이상의 비장 길이를 가졌습니다. 환자는 자기 공명 영상(MRI) 또는 컴퓨터 단층 촬영(CT)으로 측정한 중간 비장 용적이 2595cm3(범위 478cm3~8881cm3)이었습니다. (정상 상한은 약 300cm3입니다).
환자는 Jakafi 또는 일치하는 위약을 투여받았습니다. 1차 유효성 평가 지표는 MRI 또는 CT로 측정한 24주차에 기준선 대비 비장 용적이 35% 이상 감소한 환자의 비율이었습니다.
2차 평가 지표에는 비장 용적이 35% 이상 감소한 기간과 수정된 골수섬유증 증상 평가 양식(MFSAF) v2.0 일기로 측정한 24주차에 기준선 대비 총 증상 점수가 50% 이상 감소한 환자의 비율이 포함되었습니다.
연구 2
연구 2(NCT00934544)는 219명의 환자를 대상으로 한 공개, 무작위 배정 연구였습니다. 환자는 Jakafi 대 최상의 이용 가능한 치료를 2:1로 무작위 배정받았습니다. 최상의 이용 가능한 치료는 연구자에 의해 환자별로 선택되었습니다. 최상의 이용 가능한 치료군에서 환자의 10% 이상이 받은 약물은 하이드록시우레아(47%)와 글루코코르티코이드(16%)였습니다. 중간 연령은 66세(범위 35~85세)였으며, 환자의 52%가 65세 이상이었고, 57%가 남성이었습니다. 환자의 53%는 원발성 MF, 31%는 진성 적혈구 증가증 후 MF, 16%는 필수 혈소판 증가증 후 MF를 가졌습니다. 환자의 21%는 연구 등록 후 8주 이내에 적혈구 수혈을 받았습니다. 중간 헤모글로빈 수치는 10.4g/dL이었고, 중간 혈소판 수치는 236 x 109/L이었습니다. 환자는 늑골 아래에서 중간 만져지는 비장 길이가 15cm였으며, 70%는 늑골 아래에서 10cm 이상의 비장 길이를 가졌습니다. 환자는 MRI 또는 CT로 측정한 중간 비장 용적이 2381cm3(범위 451cm3~7765cm3)이었습니다.
1차 유효성 평가 지표는 MRI 또는 CT로 측정한 48주차에 기준선 대비 비장 용적이 35% 이상 감소한 환자의 비율이었습니다.
연구 2의 2차 평가 지표는 MRI 또는 CT로 측정한 24주차에 기준선 대비 비장 용적이 35% 이상 감소한 환자의 비율이었습니다.
연구 1 및 2 유효성 결과
연구 1 및 2의 1차 평가 지표에 대한 유효성 분석은 아래 표 20에 제시되어 있습니다. Jakafi군에서 연구 1의 위약군과 연구 2의 최상의 이용 가능한 치료군에 비해 기준선 대비 비장 용적이 35% 이상 감소한 환자의 비율이 유의하게 더 높았습니다. Jakafi군에서 만져지는 비장 길이가 50% 이상 감소한 환자의 비율도 유사했습니다.
| 연구 1 | 연구 2 | |||
| Jakafi (N=155) |
위약 (N=154) |
Jakafi (N=146) |
최상의 이용 가능한 치료 (N=73) |
|
| 시간 지점 | 24주차 | 48주차 | ||
| 비장 용적이 35% 이상 감소한 환자 수(%) |
65 (42) | 1 (< 1) | 41 (29) | 0 |
| P-값 | < 0.0001 | < 0.0001 | ||
그림 1은 24주차에 각 환자의 비장 용적의 기준선 대비 백분율 변화를 보여줍니다(Jakafi N=139, 위약 N=106). 또는 24주 동안 무작위 치료를 완료하지 않은 환자의 경우 24주 이전 마지막 평가 시점의 비장 용적의 기준선 대비 백분율 변화를 보여줍니다(Jakafi N=16, 위약 N=47). 기준선 비장 용적이 누락된 환자 1명(위약)은 포함되지 않았습니다.
연구 1에서 MF 증상은 2차 평가 지표였으며 수정된 골수섬유증 증상 평가 양식(MFSAF) v2.0 일기장을 사용하여 측정되었습니다. 수정된 MFSAF는 MF의 핵심 증상(복통, 왼쪽 갈비뼈 아래 통증, 야간 발한, 가려움증, 뼈/근육 통증 및 조기 포만감)을 포착하는 일일 일기장입니다. 증상 점수는 0에서 10까지이며, 0은 증상이 “없음”을 나타내고 10은 “상상할 수 있는 최악의” 증상을 나타냅니다. 이러한 점수를 더하여 일일 총 점수를 만들었으며, 최대 60점입니다.
표 21은 연구 1에서 기준선부터 24주까지의 총 증상 점수 평가를 보여주며, 여기에는 적어도 50% 감소(즉, 증상 개선)를 보인 환자의 비율이 포함됩니다. 기준선에서 Jakafi 그룹의 평균 총 증상 점수는 18.0이었고 위약 그룹은 16.5였습니다. Jakafi 그룹에서 위약 그룹보다 총 증상 점수가 50% 이상 감소한 환자의 비율이 더 높았으며, 중간 반응 시간은 4주 미만이었습니다.
| Jakafi (N=148) |
위약 (N=152) |
|
| 24주까지 총 증상 점수가 50% 이상 감소한 환자 수 (%) | 68 (46) | 8 (5) |
| P-값 | < 0.0001 | |
그림 2는 24주차에 각 환자의 총 증상 점수 기준선 대비 백분율 변화를 보여줍니다(Jakafi N=129, 위약 N=103). 또는 24주 동안 무작위 치료를 완료하지 않은 환자의 경우 24주 이전 무작위 치료에서 마지막 평가 시점(Jakafi N=16, 위약 N=42). 기준선 총 증상 점수가 0인 환자 5명, 기준선이 누락된 환자 8명, 기준선 이후 데이터가 불충분한 환자 6명의 결과는 제외되었습니다.
그림 3은 총 증상 점수를 구성하는 개별 증상 각각에서 최소 50% 개선을 보인 환자의 비율을 보여줍니다. 이는 Jakafi로 치료받은 그룹에서 총 증상 점수 반응률이 더 높은 데에 6가지 증상 모두가 기여했음을 나타냅니다.
Jakafi를 투여받은 환자에 대한 탐색적 분석 결과, 24주차에 PROMIS® 피로 7항목 단축형 총 점수로 측정한 피로 관련 증상(예: 피로, 탈진, 정신적 피로, 에너지 부족)과 일상 활동에 미치는 영향(예: 직장, 자기 관리, 운동과 관련된 활동 제한)이 개선된 것으로 나타났습니다. PROMIS® 피로 총 점수에서 기준선 대비 24주차에 4.5점 이상 감소한 환자는 피로 반응을 보인 것으로 간주되었습니다. Jakafi 그룹에서는 35%의 환자에서 피로 반응이 보고된 반면, 위약 그룹에서는 14%의 환자에서 피로 반응이 보고되었습니다.
전반적인 생존율은 연구 1과 연구 2 모두에서 2차 종료점이었습니다. 대조군 환자는 두 연구 모두에서 교차 참여가 가능했으며, 교차 참여까지의 중간 시간은 연구 1에서는 9개월, 연구 2에서는 17개월이었습니다.
그림 4와 그림 5는 연구에 남아 있는 모든 환자가 연구에서 144주를 완료한 후 예측 계획된 분석에서 전반적인 생존율의 Kaplan-Meier 곡선을 보여줍니다.
14.2 진성 적혈구 증가증
연구 3(NCT01243944)은 진성 적혈구 증가증 환자 222명을 대상으로 실시한 무작위 배정, 공개, 활성 대조군 3상 연구였습니다. 환자들은 진성 적혈구 증가증 진단을 받은 지 최소 24주가 지났으며, 하이드록시우레아에 대한 반응이 불충분하거나 내약성이 없었고, 사혈이 필요했으며, 비장 비대를 보였습니다. 모든 환자는 무작위 배정 전에 헤마토크릿 수치를 40-45% 사이로 조절해야 했습니다. 연령은 33세에서 90세 사이였으며, 30%의 환자가 65세 이상이었고, 66%가 남성이었습니다. 환자의 중간 비장 용적은 MRI 또는 CT로 측정한 결과 1272 cm3(범위 254 cm3에서 5147 cm3)이었고, 늑골 아래에서 만져지는 비장의 중간 길이는 7cm였습니다.
환자들은 Jakafi 또는 최상의 이용 가능한 치료법으로 무작위 배정되었습니다. Jakafi의 시작 용량은 1일 2회 10mg이었습니다. 그 후 용량은 내약성과 효능에 따라 개별적으로 조정되었으며, 최대 용량은 1일 2회 25mg이었습니다. 32주차에 98명의 환자가 여전히 Jakafi를 투여받고 있었으며, 8%의 환자가 1일 2회 20mg 이상을 투여받았고, 15%의 환자가 1일 2회 20mg을 투여받았고, 33%의 환자가 1일 2회 15mg을 투여받았고, 34%의 환자가 1일 2회 10mg을 투여받았고, 10%의 환자가 1일 2회 10mg 미만을 투여받았습니다. 최상의 이용 가능한 치료법(BAT)은 연구자에 의해 환자별로 선택되었으며, 하이드록시우레아(60%), 인터페론/페길화 인터페론(12%), 아나그렐리드(7%), 피포브로만(2%), 레날리도마이드/탈리도마이드(5%), 관찰(15%)이 포함되었습니다.
주요 종료점은 32주차에 반응을 보인 피험자의 비율이었으며, 반응은 8주차 방문부터 32주차까지 사혈 자격이 없음(헤마토크릿 조절)과 32주차에 기준선 대비 비장 용적이 35% 이상 감소(비장 용적 감소)를 모두 달성한 것으로 정의되었습니다. 사혈 자격은 기준선에서 얻은 헤마토크릿보다 최소 3% 이상 높은 헤마토크릿이 확인된 경우 또는 확인된 헤마토크릿이 48%를 초과한 경우(둘 중 낮은 값)로 정의되었습니다. 2차 종료점에는 무작위 배정된 모든 피험자 중 주요 종료점을 달성하고 무작위 배정 후 48주 동안 반응을 유지한 피험자의 비율, 32주차에 완전 혈액학적 완화를 달성한 피험자의 비율이 포함되었으며, 완전 혈액학적 완화는 헤마토크릿 조절, 혈소판 수가 400 x 109/L 이하, 백혈구 수가 10 x 109/L 이하인 것으로 정의되었습니다.
주요 종료점과 2차 종료점의 결과는 표 22에 제시되어 있습니다. Jakafi 군에서는 32주차에 최상의 이용 가능한 치료법에 비해 주요 종료점에 대한 반응을 보인 환자의 비율이 유의하게 높았으며, 무작위 배정 후 48주 동안 반응을 유지했습니다. Jakafi 군에서는 최상의 이용 가능한 치료법에 비해 32주차에 완전 혈액학적 완화를 달성한 환자의 비율도 유의하게 높았습니다.
| 주요 반응은 8주차 방문부터 32주차까지 사혈 자격이 없음과 32주차에 기준선 대비 비장 용적이 35% 이상 감소한 것을 모두 달성한 것으로 정의됩니다. | ||
| Jakafi (N=110) |
최상의 이용 가능한 치료법 (N=112) |
|
| 32주차에 주요 반응을 달성한 환자 수(%) | 25 (23%) | 1 (< 1%) |
| 반응률(%)의 95% CI | (15%, 32%) | (0%, 5%) |
| P-값 | < 0.0001 | |
| 48주차에 지속적인 일차 반응을 달성한 환자 수 (%) | 22 (20%) | 1 (< 1%) |
| 반응률 (%)의 95% CI | (13%, 29%) | (0%, 5%) |
| P-값 | < 0.0001 | |
| 32주차에 완전 혈액학적 완화를 달성한 환자 수 (%) | 26 (24%) | 9 (8%) |
| 반응률 (%)의 95% CI | (16%, 33%) | (4%, 15%) |
| P-값 | 0.0016 | |
연구 3에 대한 추가 분석은 80주차에 Jakafi군에서만 반응 지속성을 평가하기 위해 수행되었습니다. 이 군에서 91명(83%)의 환자가 80주차 데이터 컷오프 시점에 여전히 치료를 받고 있었습니다. 32주차에 일차 반응을 달성한 25명의 환자 중 19명(반응자의 76%)이 80주차까지 반응을 유지했고, 32주차에 완전 혈액학적 완화를 달성한 26명의 환자 중 15명(반응자의 58%)이 80주차까지 반응을 유지했습니다.
일차 종료점을 구성하는 개별 구성 요소에 대한 평가에서 32주차에 Jakafi군에서 헤마토크릿 조절을 보인 환자는 66명(60%)이었고, 최상의 이용 가능한 치료군에서는 21명(19%)이었습니다. Jakafi군에서 헤마토크릿 반응자 51명(77%)이 80주차까지 헤마토크릿 조절을 유지했습니다. Jakafi군에서 기준선 대비 비장 용적 감소가 35% 이상인 환자는 44명(40%)이었고, 최상의 이용 가능한 치료군에서는 1명(< 1%)이었습니다. Jakafi군에서 비장 용적 감소 반응자 43명(98%)이 80주차까지 비장 용적 감소를 유지했습니다.
14.3
급성 이식편대숙주병
연구 4(NCT02953678)는 동종 조혈모세포 이식 후 발생하는 스테로이드 불응성 aGVHD 2~4등급(Mount Sinai Acute GVHD International Consortium(MAGIC) 기준) 환자 치료를 위한 Jakafi의 개방표지, 단일군, 다기관 연구였습니다. Jakafi는 1일 2회 5mg으로 투여되었으며, 독성이 없는 경우 3일 후 1일 2회 10mg으로 증량할 수 있었습니다.
스테로이드 단독으로 불응성인 aGVHD 환자는 49명이었습니다. 이 환자들의 중간 연령은 57세(범위 18~72세)였으며, 남성이 47%, 백인이 92%, 히스패닉이 14%였습니다. 기준선에서 aGVHD는 2등급이 27%, 3등급이 55%, 4등급이 18%였습니다. 84%가 내장 GVHD를 보였으며, 중간 MAGIC 바이오마커 점수는 0.47(범위 0.10~0.92)이었고, 중간 ST2 수치는 334 mcg/L(범위 55~1286 mcg/L)였습니다. 기준선에서 이전 코르티코스테로이드 노출의 중간 기간은 15일(범위: 3~106일)이었습니다.
Jakafi의 효능은 28일차 전반적인 반응률(ORR)(완전 반응, 매우 좋은 부분 반응 또는 부분 반응, Center for International Blood and Marrow Transplant Research(CIBMTR) 기준)과 반응 지속 기간을 기반으로 했습니다. ORR 결과는 표 23에 제시되어 있으며, 28일차 ORR은 2등급 GVHD의 경우 100%, 3등급 GVHD의 경우 40.7%, 4등급 GVHD의 경우 44.4%였습니다.
28일차 반응에서 질병 진행, aGVHD에 대한 새로운 구제 요법 또는 모든 원인으로 인한 사망(진행은 이전 반응 평가와 비교하여 다른 기관에서 개선되지 않고 모든 기관에서 한 단계 악화되는 것으로 정의됨)까지 계산된 반응의 중간 기간은 16일(95% CI 9, 83)이었습니다. 또한 28일차 반응자의 경우 28일차 반응에서 사망 또는 aGVHD에 대한 새로운 치료(추가 구제 요법 또는 스테로이드 증량)가 필요할 때까지의 중간 시간은 173일(95% CI 66, NE)이었습니다.
| 스테로이드 단독으로 불응성 (n=49) |
|
| 전반적인 반응 (%) (95% CI) | 28 (57.1%) (42.2, 71.2) |
| 완전 반응 | 15 (30.6%) |
| 매우 좋은 부분 반응 | 2 (4.1%) |
| 부분 반응 | 11 (22.4%) |
14.4 만성 이식편대숙주병
연구 5(REACH-3; NCT03112603)는 동종 조혈모세포 이식 후 코르티코스테로이드에 반응하지 않는 cGVHD 치료를 위해 Jakafi를 최상의 이용 가능한 치료법(BAT)과 비교한 무작위 배정, 공개, 다기관 연구였습니다. 자격을 갖춘 환자는 코르티코스테로이드 치료 실패 후 추가 치료가 필요하고 추가 구제 치료가 1회 이하인 NIH 컨센서스 기준에 따라 정의된 중등도 또는 중증 cGVHD를 가진 12세 이상이었습니다. ANC < 1 Gi/L 및 혈소판 수 < 25 Gi/L, 추정 크레아티닌 청소율 < 30 ml/min, 진행성 발병 cGVHD, 산소 포화도 < 90%, 총 빌리루빈 > 2 mg/dL 또는 GVHD로 인한 설사가 있는 환자는 제외되었습니다.
총 329명의 환자가 Jakafi 10 mg 1일 2회(n=165) 또는 BAT(n=164)를 받도록 1:1로 무작위 배정되었습니다. BAT는 무작위 배정 전에 연구자에 의해 선택되었으며 다음 치료법을 포함했습니다. 체외 광선 치료(ECP), 저용량 메토트렉세이트(MTX), 미코페놀레이트 모페틸(MMF), mTOR 억제제(에베롤리무스 또는 시롤리무스), 인플릭시맙, 리툭시맙, 펜토스타틴, 이마티닙 또는 이브루티닙. 무작위 배정은 cGVHD 중증도(중등도 대 중증)에 따라 계층화되었습니다. 7주기 1일 및 그 이후, BAT에 무작위 배정된 환자는 질병 진행, 혼합 반응, 변화 없는 반응, cGVHD 재발 또는 BAT에 대한 독성이 있는 경우 Jakafi로 교차할 수 있었습니다. 모든 환자는 항감염제를 포함한 표준 지지 치료도 받았습니다. 시스템 코르티코스테로이드, 칼시뉴린 억제제 및 국소 또는 흡입 코르티코스테로이드 치료를 포함하여 무작위 배정 전에 시작된 GVHD 예방 및 cGVHD 치료 약물은 기관 지침에 따라 계속 사용할 수 있었습니다. 표 24는 무작위 배정된 모집단의 인구 통계 및 기준 질병 특성을 보여줍니다.
|
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Jakafi |
최상의 이용 가능한 치료법 |
|
| 중간 연령, 년(범위) | 49 (13, 73) | 50 (12, 76) |
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12세 ~ < 18세, n (%) |
4 (2) | 8 (5) |
|
65세 초과, n (%) |
18 (11) | 22 (13) |
| 남성, n (%) | 109 (66) | 92 (56) |
| 인종, n (%) | ||
|
백인 |
116 (70) | 132 (81) |
|
흑인 |
2 (1) | 0 |
|
아시아계 |
33 (20) | 21 (13) |
|
아메리카 원주민 또는 알래스카 원주민 |
2 (1) | 0 |
|
기타 |
9 (6) | 4 (2) |
|
알 수 없음 |
3 (2) | 7 (4) |
| cGVHD 진단부터 무작위 배정까지의 중간(범위) 시간(일) | 174 (7-2017) | 150 (10-1947) |
| 이전 치료 | ||
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cGVHD에 대한 이전 치료 없음 |
2 (1) | 1 (1) |
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1차 스테로이드 단독 치료 실패 |
115 (70) | 125 (76) |
|
스테로이드를 포함한 1차 병용 치료 실패 |
42 (25) | 30 (18) |
|
2가지 치료 실패 |
6 (4) | 8 (5) |
| ≥ 4개 기관에 영향을 미침, n (%) | 67 (41) | 63 (38) |
| 중증 cGVHD, n (%) | 86 (52) | 79 (48) |
| 중간(범위) cGVHD 총 증상 점수 | 19 (0-80) | 18 (1-54) |
| 기준선에서 코르티코스테로이드 용량 중앙값 (범위) (PE mg/kg)* | 0.29 (0.01-1.81) | 0.26 (0.06-1.21) |
Jakafi의 효능은 7주기 1일까지의 전반적인 반응률 (ORR)을 기반으로 했으며, 전반적인 반응에는 2014년 NIH 반응 기준에 따른 완전 반응 또는 부분 반응과 반응의 지속 기간이 포함되었습니다. ORR 결과는 표 25에 제시되어 있으며, Jakafi군과 BAT군 간의 ORR 차이는 13%(95% CI 3%, 23%)였습니다. 반응자의 경우 첫 반응까지의 중앙값은 Jakafi군에서 3주(범위, 2~24)였고 BAT군에서 4주(범위, 2~25)였습니다. 첫 반응부터 질병 진행, 사망 또는 cGVHD에 대한 새로운 전신 치료까지 계산된 반응의 중앙값 지속 기간은 Jakafi군에서 4.2개월(95% CI 3.2, 6.7)이었고 BAT군에서 2.1개월(95% CI 1.6, 3.2)이었습니다. 그리고 첫 반응부터 사망 또는 cGVHD에 대한 새로운 전신 치료까지의 중앙값은 Jakafi군에서 25개월(95% CI 16.8, NE)이었고 BAT군에서 5.6개월(95% CI 4.1, 7.8)이었습니다.
|
||
| Jakafi (N=165) |
최상의 이용 가능한 치료 (N=164) |
|
| 전반적인 반응 (%) (95% CI)* |
116 (70%) (63%, 77%) |
94 (57%) (49%, 65%) |
| 완전 반응 (%) | 14 (8%) | 8 (5%) |
| 부분 반응 (%) | 102 (62%) | 86 (52%) |
ORR 결과는 환자 보고 증상 심각도의 탐색적 분석에 의해 뒷받침되었으며, 이는 Jakafi군의 66명(40%; 95% CI 32, 48) 환자와 BAT군의 47명(29%; 95% CI 22, 36) 환자에서 7주기 1일까지의 어느 시점에서든 cGVHD 총 증상 점수가 최소 7점 감소한 것을 보여주었습니다.
16. 공급 형태/보관 및 취급
Jakafi (룩솔리티닙) 정제는 다음과 같이 제공됩니다:
| 실온(20°C에서 25°C 또는 68°F에서 77°F)에서 보관하십시오. 15°C에서 30°C (59°F에서 86°F) 사이의 온도 변동은 허용됩니다. [USP 제어실온] | |||
| NDC 번호 | 용량 | 설명 | 병당 정제 수 |
| 50881-005-60 | 5 mg | 한쪽에 “INCY”가 새겨진 둥근 모양의 정제, 다른 한쪽에 “5”가 새겨짐 | 60 |
| 50881-010-60 | 10 mg | 한쪽에 “INCY”가 새겨진 둥근 모양의 정제, 다른 한쪽에 “10”이 새겨짐 | 60 |
| 50881-015-60 | 15 mg | 한쪽에 “INCY”가 새겨진 타원형 모양의 정제, 다른 한쪽에 “15”가 새겨짐 | 60 |
| 50881-020-60 | 20 mg | 한쪽에 “INCY”가 새겨진 캡슐 모양의 정제, 다른 한쪽에 “20”이 새겨짐 | 60 |
| 50881-025-60 | 25 mg | 한쪽에 “INCY”가 새겨진 타원형 모양의 정제, 다른 한쪽에 “25”가 새겨짐 | 60 |
17. 환자 상담 정보
환자에게 FDA 승인 환자 라벨링(환자 정보)을 읽도록 권고하십시오.
혈소판 감소증, 빈혈 및 호중구 감소증
Jakafi가 혈소판 감소증, 빈혈 및 호중구 감소증과 관련이 있으며 치료 전후에 전체 혈구 수를 모니터링해야 함을 환자에게 알리십시오. 환자에게 출혈을 관찰하고 보고하도록 조언하십시오. [경고 및 주의 사항 참조 (5.1)].
감염
환자에게 감염의 징후와 증상을 알리고 그러한 징후와 증상이 나타나면 즉시 보고하도록 하십시오.
환자에게 대상 포진 및 진행성 다초점 백질뇌병증의 초기 징후와 증상에 대해 알리고 그러한 증상이 관찰되면 의사와 상담하도록 조언하십시오. [경고 및 주의 사항 참조 (5.2)].
Jakafi 치료 중단 또는 중단 후 증상 악화
환자에게 치료 중단 후 골수증식성 종양의 징후와 증상이 다시 나타날 것으로 예상된다고 알리십시오. 환자에게 의사와 상담하지 않고 Jakafi 치료를 중단하거나 중단하지 않도록 지시하십시오. [경고 및 주의 사항 참조 (5.3)].
비흑색종 피부암
Jakafi가 특정 비흑색종 피부암의 위험을 증가시킬 수 있음을 환자에게 알리십시오. 피부암을 앓은 적이 있거나 새롭거나 변화하는 피부 병변이 관찰되면 의료 제공자에게 알리도록 환자에게 조언하십시오. [경고 및 주의 사항 참조 (5.4)].
지질 상승
Jakafi가 혈중 콜레스테롤을 증가시킬 수 있으며 혈중 콜레스테롤 수치를 모니터링해야 함을 환자에게 알리십시오. [경고 및 주의 사항 참조 (5.5)].
주요 심혈관계 이상 반응(MACE)
Jakafi가 적응증이 아닌 질환인 류마티스 관절염 치료에 사용되는 다른 JAK 억제제를 사용한 임상 연구에서 심근경색, 뇌졸중, 심혈관 사망을 포함한 주요 심혈관계 이상 반응(MACE)이 보고되었음을 환자에게 알리십시오. 특히 현재 또는 과거 흡연자이거나 다른 심혈관 위험 요인이 있는 환자의 경우 심혈관계 이상 반응의 징후와 증상을 주의 깊게 관찰하도록 조언하십시오. [경고 및 주의 사항 참조 (5.6)].
혈전증
Jakafi가 적응증이 아닌 질환인 류마티스 관절염 치료에 사용되는 다른 JAK 억제제를 사용한 임상 연구에서 DVT 및 PE가 보고되었음을 환자에게 알리십시오. DVT 또는 PE의 징후나 증상이 나타나면 의료 제공자에게 알리도록 환자에게 조언하십시오. [경고 및 주의 사항 참조 (5.7)].
2차 악성 종양
Jakafi가 적응증이 아닌 질환인 류마티스 관절염 치료에 사용되는 다른 JAK 억제제를 사용한 임상 연구에서 림프종 및 기타 악성 종양(성공적으로 치료된 NMSC 제외)이 보고되었음을 특히 현재 또는 과거 흡연자와 알려진 2차 악성 종양(성공적으로 치료된 NMSC 제외)이 있는 환자에게 알리십시오. [경고 및 주의 사항 참조 (5.8)].
약물-약물 상호 작용
환자에게 일반 의약품, 한약재 및 건강 보조 식품을 포함하여 복용 중인 모든 약물을 의료 제공자에게 알리도록 조언하십시오. [약물 상호 작용 참조 (7.1) 및 임상 약리학 (12.3)].
투석
투석을 받는 환자에게 투석 전에는 복용해서는 안 되며 투석 후에만 복용해야 한다고 알리십시오. [용량 및 투여 참조 (2.7)].
수유
여성에게 Jakafi 치료 중 및 마지막 복용 후 2주 동안 모유 수유를 하지 않도록 알리십시오. [특정 집단에서의 사용 참조 (8.2)].
준수
환자에게 의사가 지시하는 한 매일 Jakafi를 계속 복용하도록 조언하고 이는 장기 치료임을 알리십시오. 환자는 의사와 먼저 상담하지 않고 복용량을 변경하거나 Jakafi 복용을 중단해서는 안 됩니다. 환자는 치료 중단 후 골수증식성 종양의 징후와 증상이 다시 나타날 것으로 예상된다는 점을 알고 있어야 합니다.
제조:
Incyte Corporation
1801 Augustine Cut-off
Wilmington, DE 19803
Jakafi는 Incyte의 등록 상표입니다. 판권 소유.
미국 특허 번호 7598257; 8415362; 8722693; 8822481; 8829013; 9079912; 9814722; 10016429
© 2011-2023 Incyte Corporation. 판권 소유.
환자용 요약 정보
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환자용 포장 첨부 문서 |
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자카피란 무엇입니까? 자카피는 다음 질환을 치료하는 데 사용되는 처방약입니다.
골수섬유증 또는 진성 적혈구증가증 치료를 위해 자카피를 소ediatric 환자에게 사용하는 것이 안전하고 효과적인지는 알려져 있지 않습니다. |
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자카피를 복용하기 전에, 다음을 포함하여 귀하의 모든 질환을 의 healthcare 제공자에게 알리십시오.
처방약과 일반 의약품, 비타민, 허브 보충제를 포함하여 복용하는 모든 약물에 대해 의 healthcare 제공자에게 알리십시오. 자카피를 특정 다른 약물과 함께 복용하면 자카피의 작용 방식에 영향을 미칠 수 있습니다. 복용하는 약물을 알고 있어야 합니다. 새로운 약을 처방받으면 의 healthcare 제공자와 약사에게 보여줄 수 있도록 복용하는 약물 목록을 보관하십시오. |
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자카피는 어떻게 복용해야 합니까?
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자카피의 가능한 부작용은 무엇입니까? 자카피는 다음을 포함한 심각한 부작용을 일으킬 수 있습니다. 낮은 혈구 수. 자카피는 혈소판 감소증(혈소판 감소증), 적혈구 감소증(빈혈) 및 백혈구 감소증(호중구 감소증)을 유발할 수 있습니다. 출혈이 발생하면 자카피 복용을 중단하고 의 healthcare 제공자에게 연락하십시오. 의 healthcare 제공자는 자카피 치료를 시작하기 전과 치료 중 정기적으로 혈액 검사를 통해 혈구 수를 확인할 것입니다. 다음과 같은 증상이 나타나거나 악화되는 경우 즉시 의 healthcare 제공자에게 알리십시오. |
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감염. 자카피 치료 중 심각한 감염이 발생할 위험이 있을 수 있습니다. 다음과 같은 감염 증상이 나타나면 의 healthcare 제공자에게 알리십시오. |
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암. 일부 환자들은 자카피로 치료하는 동안 특정 유형의 비흑색종 피부암이 발생했습니다. 자카피로 치료하는 동안 담당 의료 전문가가 정기적으로 피부를 검사할 것입니다. 자카피로 치료하는 동안 새로운 피부 병변이 나타나거나 변화가 생기면 담당 의료 전문가에게 알리십시오.
콜레스테롤 증가. 자카피로 치료하는 동안 혈중 콜레스테롤 수치에 변화가 있을 수 있습니다. 담당 의료 전문가는 자카피 복용을 시작한 후 약 8~12주마다, 그리고 필요에 따라 혈액 검사를 통해 콜레스테롤 수치를 확인할 것입니다.
류마티스 관절염을 치료하기 위해 다른 JAK 억제제를 사용하는 동안 심혈관 위험 요인이 있고 현재 흡연 중이거나 과거에 흡연한 적이 있는 사람의 경우 심장마비, 뇌졸중 또는 사망과 같은 주요 심혈관 질환 위험 증가.
자카피 복용 중 심장마비 또는 뇌졸중의 증상이 나타나면 즉시 응급 치료를 받으십시오. 증상은 다음과 같습니다.
혈전 위험 증가. 류마티스 관절염 치료제로 다른 JAK 억제제를 복용하는 환자에게서 다리 정맥(심부정맥 혈전증, DVT) 또는 폐(폐색전증, PE)의 혈전이 발생했으며, 생명을 위협할 수 있습니다.
특정 유형의 MF 및 PV를 가진 성인에서 자카피의 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다. |
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aGVHD 환자에서 자카피의 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다. |
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| cGVHD 환자에서 자카피의 가장 흔한 부작용은 다음과 같습니다. |
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| 이러한 증상이 자카피의 가능한 모든 부작용은 아닙니다. 부작용에 대한 의학적 조언은 담당 의사에게 문의하십시오. 1-800-FDA-1088로 FDA에 부작용을 보고할 수 있습니다. 1-855-463-3463으로 Incyte Corporation에 부작용을 보고할 수도 있습니다. |
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자카피는 어떻게 보관해야 합니까?
자카피를 포함한 모든 의약품은 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오. |
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| 자카피의 안전하고 효과적인 사용에 대한 일반 정보.
의약품은 때때로 환자 정보에 나열된 것 이외의 목적으로 처방됩니다. 처방되지 않은 질환에 자카피를 사용하지 마십시오. 다른 사람에게 자카피를 주지 마십시오. 같은 증상을 보이더라도 해로울 수 있습니다. 의료 전문가를 위해 작성된 정보는 약사 또는 담당 의료 전문가에게 문의할 수 있습니다. |
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자카피의 성분은 무엇입니까? 비활성 성분: 미결정 셀룰로오스, 락토오스 1수화물, 스테아르산 마그네슘, 콜로이드성 이산화규소, 글리콜산 나트륨 전분, 포비돈 및 히드록시프로필 셀룰로오스 제조: Incyte Corporation, 1801 Augustine Cut-off, Wilmington, DE 19803 Jakafi는 Incyte의 등록 상표입니다. 모든 권리는 Incyte에 있습니다. © 2011-2021 Incyte Corporation. 모든 권리는 Incyte에 있습니다. |
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이 환자 정보는 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다. 개정: 2021년 9월
5 mg 정제 병 라벨
처방전만 가능
NDC 50881-005-60
Jakafi® (루소리티닙) 정제
5 ㎎
60 정제
각 정제는 5 ㎎의 루소리티닙 자유 염기와 동등한 6.6 ㎎의 루소리티닙인산염을 함유합니다.
10mg 정제 병 라벨
전문의處方전용
NDC 50881-010-60
Jakafi® (루솔리티닙) 정제
10 ㎎
60 정제
각 정제는 루솔리티닙포스페이트 13.2mg를 함유하며 이는 루솔리티닙 유리염기 10mg과 동등합니다.
15mg 정제 병 라벨
처방전전용
NDC 50881-015-60
Jakafi® (루톨리티닙) 정제
15mg
60 정제
각 정제는 15mg의 자유 염기 루톨리티닙에 상당하는 19.8mg의 루톨리티닙 인산염을 함유합니다.
20mg 정제 병 라벨
전문의 처방전만
NDC 50881-020-60
Jakafi® (루졸리티닙) 정제
20mg
60정
각 정제에는 20mg의 루졸리티닙 자유 염기와 동등한 26.4mg의 루졸리티닙 포스페이트가 포함되어 있습니다.
25mg 정제 병 라벨
전문의용약품만
NDC 50881-025-60
Jakafi® (루클로리티닙) 정
25 ㎎
60 정
각 정은 룩소리티닙 포스페이트 33 ㎎을 함유하며 25 ㎎의 룩소리티닙 자유 염기와 동등합니다.
