하지 절단

심혈관 질환이 있거나 심혈관 질환 위험이 있는 제2형 당뇨병 환자를 평가한 두 건의 무작위, 위약 대조 시험인 CANVAS(환자 1,000명-년당 5.9 대 2.8건) 및 CANVAS-R(환자 1,000명-년당 7.5 대 4.2건)에서 위약 대비 INVOKANA 사용과 관련된 하지 절단 위험 증가가 관찰되었습니다. CANVAS 및 CANVAS-R의 환자는 각각 평균 5.7년 및 2.1년 동안 추적 관찰되었습니다.

[

임상 연구 (14.2)

] 참조. CANVAS 및 CANVAS-R에 대한 절단 데이터는 각각 표 3과 표 4에 나와 있습니다

.

신세포암

CANVAS 임상시험(평균 추적 관찰 기간 5.7년)

[

임상 연구(14.2) 참조]

에서 신세포암 발생률은 추적 관찰 기간이 6개월 미만이거나 치료 기간이 90일 미만이거나 신세포암 병력이 있는 환자를 제외하고 위약군은 0.15%(2/1,331), INVOKANA 투여군은 0.29%(8/2,716)였습니다. 사례 수가 제한적이어서 INVOKANA와의 인과관계를 확립할 수 없었습니다.

혈액량 감소 관련 이상반응

INVOKANA는 삼투성 이뇨를 유발하여 혈관 내 용적량 감소를 초래할 수 있습니다. 혈당 조절을 위한 임상시험에서 INVOKANA 치료는 용량 의존적으로 혈액량 감소 관련 이상반응(예: 저혈압, 기립성 어지럼증, 기립성 저혈압, 실신 및 탈수) 발생률 증가와 관련이 있었습니다. 300mg 용량을 투여받은 환자에서 발생률 증가가 관찰되었습니다. 이러한 임상시험에서 혈액량 감소 관련 이상반응의 증가와 가장 관련이 높은 세 가지 요인은 루프 이뇨제 사용, 중등도 신장애(eGFR 30 ~ 60mL/min/1.73m

2 미만) 및 75세 이상의 연령이었습니다(표 5)

[

특정 환자군에서의 사용(8.5 및

8.6) 참조]

.

낙상

INVOKANA에 대한 평균 노출 기간이 85주인 9건의 임상시험을 종합한 결과, 낙상을 경험한 환자의 비율은 비교군, INVOKANA 100mg 및 INVOKANA 300mg에서 각각 1.3%, 1.5% 및 2.1%였습니다. INVOKANA로 치료받은 환자에서 낙상 위험 증가는 치료 시작 후 처음 몇 주 이내에 관찰되었습니다.

생식기 진균 감염

혈당 조절을 위한 4건의 위약 대조 임상시험을 종합한 결과, 여성의 생식기 진균 감염(예: 외음 질 진균 감염, 외음 질 칸디다증 및 외음 질염)은 위약, INVOKANA 100mg 및 INVOKANA 300mg으로 치료받은 여성의 2.8%, 10.6% 및 11.6%에서 각각 발생했습니다. 생식기 진균 감염 이력이 있는 환자는 INVOKANA 복용 시 생식기 진균 감염이 발생할 가능성이 더 높았습니다. INVOKANA 복용 시 생식기 진균 감염이 발생한 여성 환자는 재발을 경험하고 경구 또는 국소 항진균제 및 항균제로 치료를 받아야 할 가능성이 더 높았습니다. 여성의 경우, 생식기 진균 감염으로 인한 치료 중단은 위약 및 INVOKANA로 치료받은 환자의 0% 및 0.7%에서 각각 발생했습니다.

4건의 위약 대조 임상시험을 종합한 결과, 남성의 생식기 진균 감염(예: 칸디다균성 귀두염, 귀두포피염)은 위약, INVOKANA 100mg 및 INVOKANA 300mg으로 치료받은 남성의 0.7%, 4.2% 및 3.8%에서 각각 발생했습니다. 남성 생식기 진균 감염은 포경수술을 받지 않은 남성과 귀두염 또는 귀두포피염의 병력이 있는 남성에서 더 흔하게 발생했습니다. INVOKANA 복용 시 생식기 진균 감염이 발생한 남성 환자는 비교군의 환자보다 재발성 감염을 경험할 가능성이 더 높았고(INVOKANA 복용 시 22% 대 위약 복용 시 없음) 경구 또는 국소 항진균제 및 항균제로 치료를 받아야 했습니다. 남성의 경우, 생식기 진균 감염으로 인한 치료 중단은 위약 및 INVOKANA로 치료받은 환자의 0% 및 0.5%에서 각각 발생했습니다.

혈당 조절을 평가한 8건의 무작위 임상시험에 대한 종합 분석에서, INVOKANA로 치료받은 포경수술을 받지 않은 남성 환자의 0.3%에서 귀두포피협착이 보고되었고 0.2%는 귀두포피협착을 치료하기 위해 포경수술이 필요했습니다.

저혈당증

모든 혈당 조절 임상시험에서 저혈당증은 생화학적 저혈당증(70mg/dL 이하의 모든 포도당 수치)이 기록된 경우 증상과 관계없이 모든 사건으로 정의되었습니다. 중증 저혈당증은 환자가 회복을 위해 다른 사람의 도움이 필요하거나 의식을 잃거나 발작을 경험한 경우(낮은 포도당 수치에 대한 생화학적 문서가 확보되었는지 여부와 관계없이) 저혈당증과 일치하는 사건으로 정의되었습니다. 개별 혈당 조절 임상시험

[

임상 연구(14.1) 참조]

에서 저혈당증 에피소드는 INVOKANA를 인슐린 또는 설포닐우레아와 병용 투여했을 때 더 높은 비율로 발생했습니다(표 6).

골절

CANVAS 임상시험에서

[

임상 연구 (14.2)

] 참조, 모든 심판에 의해 판정된 골절의 발생률은 위약, INVOKANA 100mg 및 INVOKANA 300mg에 대해 각각 100환자년의 추적 관찰에서 1.09, 1.59 및 1.79건이었습니다. 골절 불균형은 치료 첫 26주 이내에 관찰되었으며 임상시험이 끝날 때까지 유지되었습니다. 골절은 저상해(예: 서 있는 높이 이하에서 낙상)일 가능성이 더 높았고 상지 및 하지의 원위부에 영향을 미쳤습니다.

혈청 크레아티닌 증가 및 eGFR 감소

INVOKANA 치료를 시작하면 혈청 크레아티닌이 증가하고 추정 사구체 여과율(eGFR)이 감소합니다. 중등도의 신장애 환자의 경우 혈청 크레아티닌 증가는 일반적으로 0.2mg/dL를 초과하지 않으며 치료 시작 후 처음 6주 이내에 발생한 다음 안정됩니다. 이러한 패턴에 맞지 않는 증가는 급성 신손상 가능성을 배제하기 위해 추가 평가를 받아야 합니다.

[

임상 약리학 (12.1)

] 참조. eGFR에 대한 급성 효과는 치료 중단 후 회복되어 INVOKANA에서 관찰된 신기능 변화에 급성 혈역학적 변화가 역할을 할 수 있음을 시사합니다.

혈청 칼륨 증가

중등도의 신장애(eGFR 45~60mL/min/1.73m

2 미만)가 있는 환자의 모집단(N=723)에서 혈당 조절 임상시험에서 혈청 칼륨이 5.4mEq/L를 초과하고 기준치에서 15% 증가한 경우는 위약, INVOKANA 100mg 및 INVOKANA 300mg으로 치료받은 환자의 5.3%, 5.0% 및 8.8%에서 각각 발생했습니다. 중증 상승(6.5mEq/L 이상)은 위약으로 치료받은 환자의 0.4%, INVOKANA 100mg으로 치료받은 환자의 경우 없었으며, INVOKANA 300mg으로 치료받은 환자의 1.3%에서 발생했습니다.

이러한 환자에서 칼륨 증가는 기준치에서 칼륨 수치가 높은 환자에게서 더 흔하게 나타났습니다. 중등도의 신장애 환자 중 약 84%가 칼륨 보존 이뇨제, 안지오텐신 전환 효소 억제제 및 안지오텐신 수용체 차단제와 같이 칼륨 배설을 방해하는 약물을 복용하고 있었습니다.

[

특정 집단에서의 사용(8.6)

] 참조.

CREDENCE에서 위약과 비교하여 INVOKANA 100mg에서 혈청 칼륨의 차이, 고칼륨혈증 이상 반응의 증가 또는 혈청 칼륨의 절대적 증가(> 6.5mEq/L) 또는 상대적 증가(> 정상 상한 및 기준치에서 > 15% 증가)가 관찰되지 않았습니다.

저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C) 및 비고밀도 지단백질 콜레스테롤(비 HDL-C) 증가

4건의 혈당 조절 위약 대조 임상시험을 모집한 연구에서 INVOKANA를 사용한 경우 LDL-C가 용량 의존적으로 증가하는 것으로 관찰되었습니다. 위약에 대한 LDL-C의 기준치 대비 평균 변화(백분율 변화)는 INVOKANA 100mg의 경우 4.4mg/dL(4.5%), INVOKANA 300mg의 경우 8.2mg/dL(8.0%)였습니다. 평균 기준치 LDL-C 수치는 치료군에서 104~110mg/dL였습니다.

INVOKANA를 사용한 경우 비 HDL-C가 용량 의존적으로 증가하는 것으로 관찰되었습니다. 위약에 대한 비 HDL-C의 기준치 대비 평균 변화(백분율 변화)는 INVOKANA 100mg의 경우 2.1mg/dL(1.5%), 300mg의 경우 5.1mg/dL(3.6%)였습니다. 평균 기준치 비 HDL-C 수치는 치료군에서 140~147mg/dL였습니다.

헤모글로빈 증가

4건의 혈당 조절 위약 대조 임상시험을 모집한 연구에서 헤모글로빈의 기준치 대비 평균 변화(백분율 변화)는 위약의 경우 -0.18g/dL(-1.1%), INVOKANA 100mg의 경우 0.47g/dL(3.5%), INVOKANA 300mg의 경우 0.51g/dL(3.8%)였습니다. 평균 기준치 헤모글로빈 수치는 치료군에서 약 14.1g/dL였습니다. 치료 종료 시 위약, INVOKANA 100mg 및 INVOKANA 300mg으로 치료받은 환자의 0.8%, 4.0% 및 2.7%가 각각 정상 상한을 초과하는 헤모글로빈 수치를 보였습니다.

골밀도 감소

714명의 고령자(평균 연령 64세)를 대상으로 한 임상시험에서 이중 에너지 X선 흡수계측법(DXA)으로 골밀도(BMD)를 측정했습니다.

[

임상 연구 (14.1)

] 참조. 2년 후 INVOKANA 100mg 및 INVOKANA 300mg에 무작위 배정된 환자는 전체 고관절에서 위약 보정 BMD 감소가 각각 0.9% 및 1.2%였고 요추에서 각각 0.3% 및 0.7%였습니다. 또한 위약 조정 BMD 감소는 INVOKANA 용량 모두에서 대퇴골 경부에서 0.1%였고 INVOKANA 300mg에 무작위 배정된 환자의 경우 원위 전완에서 0.4%였습니다. INVOKANA 100mg에 무작위 배정된 환자의 원위 전완에서 위약 조정 변화는 0%였습니다.

질병 관련 모체 및/또는 배아/태아 위험

임신 중 당뇨병이 잘 조절되지 않으면 모체의 당뇨병성 케톤산증, 자간전증, 자연 유산, 조산 및 분만 합병증 위험이 증가합니다. 당뇨병이 잘 조절되지 않으면 태아의 주요 선천적 기형, 사산 및 거대아 관련 질병 위험이 증가합니다.

동물 데이터

출생 후 21일(PND)부터 PND 90까지 어린 랫드에 직접 투여된 canagliflozin은 4, 20, 65 또는 100mg/kg의 용량으로 신장 무게를 증가시켰고, 모든 시험 용량에서 신장 골반 및 세뇨관 확장의 발생률과 심각도를 용량 의존적으로 증가시켰습니다. 가장 낮은 용량에서의 노출은 AUC를 기준으로 300mg 임상 용량의 0.5배 이상이었습니다. 이러한 결과는 인간 신장 발달의 2분기 후반과 3분기에 해당하는 랫드의 신장 발달 기간 동안 약물 노출로 인해 발생했습니다. 어린 동물에서 관찰된 신장 골반 확장은 1개월 회복 기간 내에 완전히 회복되지 않았습니다.

랫드와 토끼에서의 배아-태아 발달 연구에서, canagliflozin은 인간의 기관 형성의 첫 번째 삼분기에 해당하는 간격 동안 투여되었습니다. canagliflozin이 임신한 랫드에서 최대 100mg/kg, 임신한 토끼에서 최대 160mg/kg의 용량으로 배아 기관 형성 중 또는 모체 랫드가 임신 6일(GD)부터 PND 21까지 투여된 연구에서 AUC를 기준으로 최대 약 19배의 300mg 임상 용량에 해당하는 노출을 산출할 때, 모체 독성과 무관하게 발달 독성은 관찰되지 않았습니다.

동물 데이터

출산 후 13일에 수유 랫드에 투여된 방사성 표지된 canagliflozin은 모유/혈장 비율이 1.40으로 나타났으며, 이는 canagliflozin 및 그 대사산물이 혈장에서와 유사한 농도로 모유로 전달됨을 나타냅니다. canagliflozin에 직접 노출된 어린 랫드는 성숙 과정에서 발달 중인 신장(신장 골반 및 세뇨관 확장)에 위험이 있는 것으로 나타났습니다.

심장 전기 생리

무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 활성 비교, 4방 교차 시험에서 건강한 피험자 60명에게 카나글리플로진 300 mg, 카나글리플로진 1,200 mg(최대 권장 용량의 4배), 모크시플록사신 및 위약을 단회 경구 투여했습니다. 권장 용량인 300 mg 또는 1,200 mg 용량에서 QTc 간격의 의미 있는 변화는 관찰되지 않았습니다.

흡수

카나글리플로진의 평균 절대 경구 생체 이용률은 약 65%입니다. 카나글리플로진과 함께 고지방 식사를 투여해도 카나글리플로진의 약동학에 영향을 미치지 않았습니다. 따라서 INVOKANA는 식사와 함께 또는 식사와 관계없이 복용할 수 있습니다. 그러나 장내 포도당 흡수 지연으로 인해 식후 혈장 포도당 변동을 감소시킬 가능성이 있으므로 INVOKANA는 하루 첫 식사 전에 복용하는 것이 좋습니다.

[

용법 및 용량 (2.2)

참조]

.

분포

건강한 피험자에게 단회 정맥 주입 후 카나글리플로진의 평균 정상 상태 분포 용적은 83.5 L로, 조직에 광범위하게 분포하는 것으로 나타났습니다. 카나글리플로진은 혈장 단백질에 광범위하게 결합(99%)하며, 주로 알부민에 결합합니다. 단백질 결합은 카나글리플로진 혈장 농도에 의존하지 않습니다. 신장 또는 간 기능 장애 환자에서 혈장 단백질 결합은 의미 있게 변하지 않습니다.

대사

O-글루쿠론산화는 카나글리플로진의 주요 대사적 제거 경로이며, 주로 UGT1A9 및 UGT2B4에 의해 글루쿠론산화되어 두 가지 비활성

O-글루쿠론산화 대사체를 생성합니다.

CYP3A4 매개(산화적) 카나글리플로진 대사는 인간에서 최소(약 7%)입니다.

배설

건강한 피험자에게 단회 경구 [

14C] 카나글리플로진을 투여한 후 투여된 방사성 동위원소의 41.5%, 7.0% 및 3.2%가 각각 카나글리플로진, 하이드록실화 대사체 및

O-글루쿠론산화 대사체로서 대변에서 회수되었습니다. 카나글리플로진의 장간 순환은 무시할 만했습니다.

투여된 방사성 동위원소의 약 33%가 소변으로 배설되었으며, 주로

O-글루쿠론산화 대사체(30.5%)로 배설되었습니다. 투여량의 1% 미만이 소변으로 변하지 않은 카나글리플로진으로 배설되었습니다. 카나글리플로진 100 mg 및 300 mg 용량의 신장 청소율은 1.30~1.55 mL/min이었습니다.

정맥 주입 후 건강한 피험자에서 카나글리플로진의 평균 전신 청소율은 약 192 mL/min이었습니다.

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 저해

14.1 제2형 당뇨병 성인 환자를 대상으로 한 혈당 조절 시험

INVOKANA (canagliflozin)는 단독 요법, metformin HCl 병용 요법, sulfonylurea 병용 요법, metformin HCl 및 sulfonylurea 병용 요법, metformin HCl 및 sitagliptin 병용 요법, metformin HCl 및 thiazolidinedione(즉, pioglitazone) 병용 요법, 그리고 인슐린 병용 요법(다른 혈당 강하제 병용 또는 비병용)으로 연구되었습니다. INVOKANA의 효능은 metformin HCl 및 sulfonylurea와 병용하는 추가 요법으로 dipeptidyl peptidase-4(DPP-4) 억제제(sitagliptin)와 비교되었고, metformin HCl과 병용하는 추가 요법으로 sulfonylurea(glimepiride)와 비교되었습니다. 또한 INVOKANA는 55~80세의 성인과 중등도의 신장 기능 장애 환자에서 평가되었습니다.

메트포르민 HCl 서방형제와 병용 투여 시 INVOKANA와 글리메피리드 비교

메트포르민 HCl 단독 요법(2,000 mg/일 이상 또는 고용량을 투여할 수 없는 경우 1,500 mg/일 이상)으로 혈당 조절이 불충분한 제2형 당뇨병 환자 1,450명을 대상으로 메트포르민 HCl과 병용 투여 시 INVOKANA의 유효성 및 안전성을 평가하기 위해 52주간 이중맹검, 활성 대조군 임상시험을 실시했습니다.

평균 연령은 56세였고, 환자의 52%가 남성이었으며, 평균 기준 eGFR은 90 mL/min/1.73 m

2였습니다. 최대 필요 메트포르민 HCl 용량을 투여받은 환자(N=928)는 2주간의 단일맹검, 위약 대조군 예비 투여 기간을 마친 후 무작위 배정되었습니다. 다른 환자(N=522)는 최소 10주 동안 메트포르민 HCl 단독 요법(상기 용량으로)으로 전환한 후 2주간의 단일맹검 예비 투여 기간을 마쳤습니다. 2주간의 예비 투여 기간 후, 환자들은 메트포르민 HCl에 대한 추가 요법으로 1일 1회 투여되는 INVOKANA 100 mg, INVOKANA 300 mg 또는 글리메피리드(52주간의 임상시험 기간 동안 6 mg 또는 8 mg까지 증량 가능)에 무작위 배정되었습니다.

표 13과 그림 1에서 볼 수 있듯이, 치료 종료 시 메트포르민 HCl 요법에 추가했을 때 INVOKANA 100 mg은 글리메피리드와 비교하여 기준치 대비 HbA

1C의 감소량이 유사했습니다. INVOKANA 300 mg은 글리메피리드와 비교하여 기준치 대비 HbA

1C의 감소량이 더 컸으며, 상대적 치료 차이는 -0.12%였습니다(95% CI: –0.22; –0.02). 표 13에서 볼 수 있듯이, INVOKANA 100 mg 및 300 mg을 매일 투여한 치료는 글리메피리드에 비해 체중 변화 비율이 더 크게 개선되었습니다.

표 13: 메트포르민 HCl과 병용 투여 시 INVOKANA와 글리메피리드를 비교한 52주간의 임상 연구 결과

*

유효성 매개변수	INVOKANA 100 mg + 메트포르민 HCl (N=483)	INVOKANA 300 mg + 메트포르민 HCl (N=485)	글리메피리드(증량됨) + 메트포르민 HCl (N=482)
* 혈당 강하제 구제 요법 전 연구에서 마지막으로 관찰된 값을 사용한 치료 의향 집단 † 기준치 및 층화 요인에 대해 조정된 최소 제곱 평균 ‡ 이 신뢰 구간의 상한이 미리 지정된 비열등성 한계인 < 0.3% 미만이므로 INVOKANA + 메트포르민 HCl은 글리메피리드 + 메트포르민 HCl에 비해 비열등성으로 간주됩니다. § p<0.001
HbA 1C(%)
기준치(평균)	7.78	7.79	7.83
기준치 대비 변화량(조정된 평균)	-0.82	-0.93	-0.81
글리메피리드 대비 차이(조정된 평균) (95% CI) †	-0.01 ‡ (-0.11; 0.09)	-0.12 ‡ (-0.22; -0.02)
HbA 1C< 7%를 달성한 환자 비율	54	60	56
공복 혈장 포도당(mg/dL)
기준치(평균)	165	164	166
기준치 대비 변화량(조정된 평균)	-24	-28	-18
글리메피리드 대비 차이(조정된 평균) (95% CI) †	-6 (-10; -2)	-9 (-13; -5)
체중
기준치(평균)(kg)	86.8	86.6	86.6
기준치 대비 % 변화량(조정된 평균)	-4.2	-4.7	1.0
글리메피리드 대비 차이(조정된 평균) (95% CI) †	-5.2 § (-5.7; -4.7)	-5.7 § (-6.2; -5.1)

Figure 1: 각 시점별 평균 HbA 1C 변화 (완료자) 및 마지막 관찰 이월 방식을 사용한 52주차의 변화 (mITT 모집단)

메트포르민 HCl 및 설포닐우레아 병용 요법에 대한 추가 병용 요법으로서 INVOKANA와 시타글립틴 비교

메트포르민 HCl (2,000 mg/일 이상 또는 더 높은 용량을 투여할 수 없는 경우 1,500 mg/일 이상) 및 설포닐우레아 (최대 유효 용량 또는 최대 유효 용량에 가까운 용량) 병용으로 적절하게 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자 755명이 INVOKANA 300 mg과 시타글립틴 100 mg을 메트포르민 HCl 및 설포닐우레아와 병용 투여했을 때의 유효성 및 안전성을 비교하기 위한 52주, 이중맹검, 활성-대조군 시험에 참여했습니다. 평균 연령은 57세였고, 환자의 56%가 남성이었으며, 평균 기준 eGFR은 88 mL/min/1.73 m

2였습니다. 프로토콜에서 지정한 용량의 메트포르민 HCl 및 설포닐우레아를 이미 투여받고 있던 환자(N=716)가 2주간의 단일맹검, 위약 실행 기간에 들어갔습니다. 다른 환자(N=39)는 2주간의 실행 기간에 들어가기 전에 최소 8주 동안 프로토콜에서 지정한 용량의 메트포르민 HCl 및 설포닐우레아를 안정적으로 투여받아야 했습니다. 실행 기간 후에 환자들은 메트포르민 HCl 및 설포닐우레아에 추가하여 INVOKANA 300 mg 또는 시타글립틴 100 mg을 무작위로 배정받았습니다.

표 17 및 그림 2에 나와 있듯이, 치료 종료 시 메트포르민 HCl 및 설포닐우레아에 추가했을 때 INVOKANA 300 mg은 시타글립틴 100 mg에 비해 더 큰 HbA

1C 감소를 나타냈습니다(p<0.05). INVOKANA 300 mg은 시타글립틴 100 mg의 경우 +0.3%였던 것에 비해 기준치 대비 체중의 평균 백분율 변화가 -2.5%였습니다. INVOKANA 300 mg의 경우 기준치 대비 수축기 혈압의 평균 변화가 -5.06 mmHg였던 것에 비해 시타글립틴 100 mg의 경우 +0.85 mmHg였습니다.

표 17: 메트포르민 HCl 및 설포닐우레아와 병용한 INVOKANA와 시타글립틴을 비교한 52주 임상 연구 결과

*

유효성 매개변수	INVOKANA 300 mg + 메트포르민 HCl 및 설포닐우레아 (N=377)	시타글립틴 100 mg + 메트포르민 HCl 및 설포닐우레아 (N=378)
* 혈당 구제 요법 전 연구의 마지막 관찰을 사용한 치료 의향 인구집단 † 기준치 및 층화 요인에 대해 조정된 최소 제곱 평균 ‡ 이 신뢰 구간의 상한이 미리 지정된 비열등성 한계인 < 0.3% 미만이므로 INVOKANA + 메트포르민 HCl+ 설포닐우레아는 시타글립틴 + 메트포르민 HCl + 설포닐우레아 대비 비열등한 것으로 간주됩니다. § p<0.001
HbA 1C(%)
기준치(평균)	8.12	8.13
기준치 대비 변화(조정된 평균)	-1.03	-0.66
시타글립틴 대비 차이(조정된 평균)(95% CI) †	-0.37 ‡ (-0.50; -0.25)
HbA 1C< 7%를 달성한 환자의 비율	48	35
공복 혈장 포도당(mg/dL)
기준치(평균)	170	164
기준치 대비 변화(조정된 평균)	-30	-6
시타글립틴 대비 차이(조정된 평균)(95% CI) †	-24 (-30; -18)
체중
기준치(평균)(kg)	87.6	89.6
기준치 대비 % 변화(조정된 평균)	-2.5	0.3
시타글립틴 대비 차이(조정된 평균)(95% CI) †	-2.8 § (-3.3; -2.2)

그림 2: 각 시점별 평균 HbA

1C 변화(완료자) 및 마지막 관찰 이월을 사용한 52주차 변화(mITT 모집단)

14.2 제2형 당뇨병 및 죽상동맥경화성 심혈관 질환 환자의 심혈관 결과

CANVAS 및 CANVAS-R 시험은 유사한 포함 및 제외 기준을 사용한 다기관, 다국적, 무작위 배정, 이중맹검, 병렬군 시험이었습니다. CANVAS 및 CANVAS-R 시험의 등록 자격이 있는 환자는 30세 이상이고 확립된 안정적인 심혈관, 뇌혈관, 말초 동맥 질환이 있거나(등록된 모집단의 66%), 50세 이상이고 심혈관 질환에 대한 기타 명시된 위험 요인을 2개 이상 가지고 있었습니다(등록된 모집단의 34%).

CANVAS 및 CANVAS-R 시험의 통합 분석에서는 당뇨병 및 죽상동맥경화성 심혈관 질환에 대한 표준 치료법에 카나글리플로진과 위약을 추가하고 병용 투여했을 때 주요 심혈관계 사건(MACE)의 위험을 비교했습니다. 1차 평가변수인 MACE는 심혈관 사망, 비치명적 심근경색 및 비치명적 뇌졸중을 포함하는 3가지 복합 결과의 최초 발생까지의 시간이었습니다.

CANVAS에서 환자들은 카나글리플로진 100mg, 카나글리플로진 300mg 또는 일치하는 위약에 1:1:1로 무작위 배정되었습니다. CANVAS-R에서 환자들은 카나글리플로진 100mg 또는 일치하는 위약에 1:1로 무작위 배정되었고, 13주 후에 연구자의 재량에 따라(내약성 및 혈당 요구 사항에 따라) 300mg까지 증량할 수 있었습니다. 병용 항당뇨병 및 죽상동맥경화 치료는 연구자의 재량에 따라 조정하여 참가자가 이러한 질병에 대한 표준 치료를 받도록 할 수 있었습니다.

총 10,134명의 환자(CANVAS 4,327명, CANVAS-R 5,807명, 위약에 무작위 배정된 환자 총 4,344명, 카나글리플로진에 무작위 배정된 환자 5,790명)가 평균 149주(CANVAS 223주[4.3년], CANVAS-R 94주[1.8년]) 동안 치료를 받았습니다.

.시험 모집단의 약 78%는 백인이었고, 13%는 아시아인이었으며, 3%는 흑인 또는 아프리카계 미국인이었습니다. 평균 연령은 63세였고 약 64%가 남성이었습니다.

기준 HbA

1C는 평균 8.2%였고 당뇨병 평균 기간은 13.5년이었으며, 환자의 70%가 10년 이상 당뇨병을 앓고 있었습니다. 약 31%, 21%, 17%가 각각 신경병증, 망막병증, 신장병증의 과거력을 보고했으며, 평균 eGFR은 76mL/min/1.73m

2였습니다. 기준 시점에서 환자들은 항당뇨병제를 1개(19%) 또는 2개 이상(80%) 복용하고 있었으며, 여기에는 메트포르민 HCl(77%), 인슐린(50%), 설포닐우레아(43%)가 포함되었습니다.

기준 시점에서 평균 수축기 혈압은 137mmHg, 평균 이완기 혈압은 78mmHg, 평균 LDL은 89mg/dL, 평균 HDL은 46mg/dL, 평균 요알부민 크레아티닌 비율(UACR)은 115mg/g이었습니다. 기준 시점에서 환자의 약 80%가 레닌-안지오텐신계 억제제, 53%가 베타 차단제, 13%가 루프 이뇨제, 36%가 비루프 이뇨제, 75%가 스타틴, 74%가 항혈소판제(주로 아스피린)로 치료를 받고 있었습니다. 시험 기간 동안 연구자들은 혈당, 지질, 혈압과 관련하여 국소 표준 치료 목표를 달성하기 위해 항당뇨병 및 심혈관 치료를 수정할 수 있었습니다. 시험 기간 동안 위약군에 비해 카나글리플로진을 투여받은 환자에서 항혈전제(5.2% 대 4.2%) 및 스타틴(5.8% 대 4.8%)을 시작한 경우가 더 많았습니다.

1차 분석의 경우, MACE의 위험 비율에 대해 사전 지정된 위험 한계인 1.3에 대한 비열등성을 검정하기 위해 층화 Cox 비례 위험 모델을 사용했습니다.

CANVAS 및 CANVAS-R 시험의 통합 분석에서 카나글리플로진은 최초 MACE 발생 위험을 감소시켰습니다. 최초 MACE까지의 시간에 대한 추정 위험 비율(95% CI)은 0.86(0.75, 0.97)이었습니다. 표 20을 참조하십시오. 시험 전반에 걸쳐 환자의 99.6%에서 생존 상태를 확인했습니다. 최초 MACE 발생까지의 시간을 나타낸 카플란-마이어 곡선은 그림 3에 나와 있습니다.

그림 3: MACE의 첫 발생까지의 시간

14.3 당뇨병 신병증 및 알부민뇨가 있는 환자에서의 신장 및 심혈관 결과

Canagliflozin과 당뇨병으로 인한 확립된 신병증 임상 평가 시험(CREDENCE)은 다국가, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험이었으며, 2형 당뇨병, eGFR ≥ 30 ~ < 90 mL/min/1.73 m

2및 알부민뇨(소변 알부민/크레아티닌 > 300 ~ ≤ 5,000 mg/g)를 가지고 최대 허용량, 표시된 일일 용량의 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEi) 또는 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)를 포함한 표준 치료를 받고 있는 환자에서 canagliflozin과 위약을 비교했습니다.

CREDENCE의 주요 목적은 canagliflozin이 위약에 비해 말기 신장 질환(ESKD), 혈청 크레아티닌의 두 배 증가, 신장 또는 CV 사망의 복합 종점을 감소시키는 효능을 평가하는 것이었습니다.

환자들은 canagliflozin 100mg(N=2,202) 또는 위약(N=2,199)을 받도록 무작위로 배정되었고, 투여는 투석 또는 신장 이식의 시작까지 계속되었습니다.

4,401명의 무작위 배정된 피험자의 중앙 추적 기간은 137주였습니다. 99.9%의 피험자의 생존 상태가 확인되었습니다.

인구는 67%가 백인, 20%가 아시아인, 5%가 흑인 또는 아프리카계 미국인이었으며; 32%가 히스패닉 또는 라틴계 인종이었습니다. 평균 연령은 63세였고 66%가 남성이었습니다.

무작위 배정 시, 평균 HbA

1c는 8.3%였고, 중앙 소변 알부민/크레아티닌은 927mg/g였으며, 평균 eGFR은 56.2 mL/min/1.73 m

2였고, 50%는 이전에 CV 질환이 있었고, 15%는 심부전의 병력이 있었습니다. 기준선에서 가장 자주 사용된 항당뇨제(AHA) 약물은 인슐린(66%), 빅구아니드(58%), 설폰유레아(29%)였습니다. 거의 모든 피험자(99.9%)가 무작위 배정 시 ACEi 또는 ARB를 사용하고 있었으며, 약 60%는 항혈전제(아스피린 포함)를 복용하고 있었고, 69%는 스타틴을 사용하고 있었습니다.

CREDENCE 연구에서의 주요 복합 종점은 ESKD(정의는 eGFR < 15 mL/min/1.73 m

2, 만성 투석 또는 신장 이식의 시작)의 첫 발생까지의 시간, 혈청 크레아티닌의 두 배 증가, 신장 또는 CV 사망이었습니다. Canagliflozin 100mg은 사건 발생 시간 분석에 기초하여 주요 복합 종점의 위험을 유의하게 감소시켰습니다[HR: 0.70; 95% CI: 0.59, 0.82; p<0.0001] (

그림 4 참조). 치료 효과는 ESKD로의 진행 감소, 혈청 크레아티닌의 두 배 증가 및 심혈관 사망의 감소를 반영했으며, 표 21 및 그림 4에 나타나 있습니다. 시험 동안에는 신장 사망은 거의 없었습니다. Canagliflozin 100mg은 또한 심부전으로 인한 입원의 위험도 유의하게 감소시켰습니다[HR: 0.61; 95% CI: 0.47 ~ 0.80; p<0.001].

Kaplan-Meier 곡선(그림 4)은 ESKD, 혈청 크레아티닌 2배 증가, 신장 사망 또는 CV 사망이라는 1차 복합 평가변수가 처음 발생할 때까지의 시간을 보여줍니다. 곡선은 52주차까지 분리되기 시작하여 이후로 계속 분기됩니다.

그림 4: CREDENCE: 1차 복합 평가변수가 처음 발생할 때까지의 시간

보관 및 취급

20°C~25°C(68°F~77°F)에 보관하십시오. 15°C~30°C(59°F~86°F)의 온도 변화는 허용됩니다.

[USP 제어 실온 참조].

1형 당뇨병 환자 및 기타 케톤산증 환자의 당뇨병성 케톤산증

INVOKANA는 잠재적으로 치명적인 케톤산증을 유발할 수 있으며, 2형 당뇨병 및 췌장 장애(예: 췌장염 병력 또는 췌장 수술)는 위험 요소임을 환자에게 알려주십시오.

모든 환자에게 케톤산증의 유발 요인(예: 인슐린 용량 감소 또는 누락된 용량, 감염, 칼로리 섭취 감소, 케토제닉 식단, 수술, 탈수, 알코올 남용) 및 케톤산증의 증상(메스꺼움, 구토, 복통, 피로, 숨가쁨 포함)에 대해 교육하십시오. 케톤산증이 있는 경우에도 혈당 수치가 정상일 수 있음을 환자에게 알려주십시오.

환자에게 케톤을 모니터링하도록 요청받을 수 있음을 알려주십시오. 케톤산증 증상이 나타나면 환자에게 INVOKANA 복용을 중단하고 즉시 의사의 진료를 받도록 지시하십시오.

[

경고 및 주의 사항 (5.1) 참조].

하퇴 절단

INVOKANA는 절단 위험 증가와 관련이 있음을 환자에게 알려주십시오. 환자에게 정기적인 예방적 발 관리의 중요성에 대해 상담하십시오. 환자에게 다리나 발에 새로운 통증이나 압통, 궤양 또는 궤양, 또는 감염이 발생하는지 모니터링하고 이러한 징후나 증상이 나타나면 즉시 의사의 진료를 받도록 지시하십시오.

[

경고 및 주의 사항 (5.2) 참조].

용량 감소

INVOKANA를 복용하면 증상성 저혈압이 발생할 수 있음을 환자에게 알려주고, 이러한 증상이 나타나면 의사에게 연락하도록 조언하십시오.

[

경고 및 주의 사항 (5.3) 참조].

탈수는 저혈압 위험을 증가시킬 수 있으므로 환자에게 충분한 수분을 섭취하도록 알려주십시오.

인슐린 또는 인슐린 분비 촉진제와 병용 시 저혈당

INVOKANA를 인슐린 또는 인슐린 분비 촉진제와 함께 사용하면 저혈당이 보고되었음을 환자에게 알려주십시오. 환자 또는 보호자에게 저혈당의 징후와 증상에 대해 교육하십시오.

[

경고 및 주의 사항 (5.5) 참조].

심각한 요로 감염

환자에게 심각할 수 있는 요로 감염의 가능성을 알려주십시오. 요로 감염의 증상에 대한 정보를 제공하십시오. 이러한 증상이 나타나면 의사의 진료를 받도록 조언하십시오.

[

경고 및 주의 사항 (5.4) 참조].

회음부 괴사성 근막염 (푸르니에 괴사)

환자에게 INVOKANA를 복용하면 회음부 괴사성 감염(푸르니에 괴사)이 발생할 수 있음을 알려주십시오. 환자에게 생식기 또는 생식기에서 항문까지의 부위에 통증이나 압통, 발적 또는 부종과 함께 100.4°F 이상의 발열이나 권태감이 나타나면 즉시 의사의 진료를 받도록 상담하십시오.

[

경고 및 주의 사항 (5.6) 참조].

여성의 생식기 진균 감염 (예: 외음 질염)

여성 환자에게 질 효모 감염이 발생할 수 있음을 알려주고 질 효모 감염의 징후와 증상에 대한 정보를 제공하십시오. 치료 옵션과 의사의 진료를 받아야 할 때를 알려주십시오.

[

경고 및 주의 사항 (5.7) 참조].

남성의 생식기 진균 감염 (예: 포경염 또는 포경 귀두염)

남성 환자에게 특히 포경하지 않은 남성과 과거 병력이 있는 환자의 경우 음경 효모 감염(예: 포경염 또는 포경 귀두염)이 발생할 수 있음을 알려주십시오. 포경염 및 포경 귀두염의 징후와 증상(음경 귀두 또는 포피의 발진 또는 발적)에 대한 정보를 제공하십시오. 치료 옵션과 의사의 진료를 받아야 할 때를 알려주십시오.

[

경고 및 주의 사항 (5.7) 참조].

과민 반응

환자에게 INVOKANA를 복용하면 두드러기, 발진, 아나필락시스, 혈관 부종과 같은 심각한 과민 반응이 보고되었음을 알려주십시오. 환자에게 알레르기 반응을 시사하는 징후나 증상이 나타나면 즉시 보고하고 처방 의사와 상담할 때까지 약물 복용을 중단하도록 조언하십시오.

[

경고 및 주의 사항 (5.8) 참조].

골절

환자에게 INVOKANA를 복용하는 환자에서 골절이 보고되었음을 알려주십시오. 골절 위험에 기여할 수 있는 요인에 대한 정보를 제공하십시오.

[

경고 및 주의 사항 (5.9) 참조].

임신

임산부 및 임신 가능성이 있는 여성에게 INVOKANA 치료로 인한 태아에 대한 잠재적 위험을 알려주십시오.

[

특정 집단에서의 사용 (8.1) 참조].

임신 가능성이 있는 여성에게 임신 사실을 가능한 한 빨리 의사에게 보고하도록 지시하십시오.

수유

INVOKANA 치료 중에는 모유 수유를 권장하지 않음을 여성에게 알려주십시오.

[

특정 집단에서의 사용 (8.2) 참조].

실험실 검사

환자에게 INVOKANA를 복용하는 환자는 소변에서 포도당 검사 결과가 양성으로 나타날 것임을 알려주십시오.

[

약물 상호 작용 (7) 참조].

누락된 용량

용량을 놓친 경우 환자에게 다음 용량을 복용할 시간이 거의 되지 않았다면 기억하는 대로 즉시 복용하도록 조언하십시오. 그렇지 않으면 놓친 용량을 건너뛰고 다음 정해진 시간에 약을 복용하십시오. 환자에게 INVOKANA를 동시에 두 번 복용하지 않도록 조언하십시오.