Pre-infusion Medication

모든 DARZALEX 주입 전 1시간에서 3시간 전에 다음과 같은 주입 전 약물을 투여하십시오.

• 코르티코스테로이드 (장기 또는 중간 작용)
  • 단독 요법:
    
    메틸프레드니솔론 100mg (또는 동등량)을 정맥 주사하십시오. 두 번째 주입 후, 경구 또는 정맥 주사로 60mg (또는 동등량)으로 감량하는 것을 고려하십시오.
    
    병용 요법:
    
    덱사메타손 20mg (또는 동등량)을 경구 또는 정맥 주사하십시오.
    
    덱사메타손이 배경 요법 특정 코르티코스테로이드인 경우, 배경 요법에 포함된 덱사메타손 용량은 DARZALEX 주입일에 사전 약물로 사용됩니다.

    [

    Clinical Studies (14) 참조].

    
    
    환자가 덱사메타손 (또는 동등량)을 사전 약물로 투여받은 경우, DARZALEX 주입일에 배경 요법 특정 코르티코스테로이드 (예: 프레드니손)를 투여하지 마십시오.

• 아세트아미노펜 650mg에서 1,000mg 경구
• 디펜히드라민 25mg에서 50mg (또는 동등량) 경구 또는 정맥 주사.

Post-infusion Medication

다음과 같은 주입 후 약물을 투여하십시오.

• 단독 요법:
  
  DARZALEX 투여 후 다음 날부터 2일 동안 메틸프레드니솔론 20mg (또는 중간 또는 장기 작용 코르티코스테로이드의 동등 용량)을 경구로 투여하십시오.
  
  병용 요법:
  
  DARZALEX 주입 후 다음 날부터 메틸프레드니솔론 경구 투여를 20mg 이하 (또는 중간 또는 장기 작용 코르티코스테로이드의 동등 용량)로 고려하십시오.
  
  DARZALEX 주입 후 다음 날에 배경 요법 특정 코르티코스테로이드 (예: 덱사메타손, 프레드니손)를 투여하는 경우, 추가 코르티코스테로이드가 필요하지 않을 수 있습니다.

  [

  Clinical Studies (14) 참조].

만성 폐쇄성 폐 질환 병력이 있는 환자의 경우, 단기 및 장기 작용 기관지 확장제와 흡입용 코르티코스테로이드 처방을 고려하십시오. 첫 4회의 DARZALEX 주입 후, 환자가 주요 주입 관련 반응을 경험하지 않는 경우, 이러한 추가 주입 후 약물의 중단을 고려하십시오.

Prophylaxis for Herpes Zoster Reactivation

DARZALEX 투여 시작 후 1주일 이내에 대상포진 재활성화를 예방하기 위해 항바이러스 예방 요법을 시작하고 치료 종료 후 3개월 동안 계속하십시오.

[

Adverse Reactions (6.1) 참조].

Infusion-Related Reactions

모든 등급/심각도의 주입 관련 반응의 경우, DARZALEX 주입을 즉시 중단하고 증상을 관리하십시오. 주입 관련 반응의 관리에는 아래에 설명된 대로 주입 속도 감소 또는 DARZALEX 투여 중단이 추가로 필요할 수 있습니다.

[

Warnings and Precautions (5.1)]

.

• 1~2등급 (경증에서 중등도): 반응 증상이 해소되면, 반응이 발생한 속도의 절반 이하로 주입을 재개하십시오. 환자가 추가 반응 증상을 경험하지 않는 경우, 임상적으로 적절한 증가량과 간격으로 최대 속도 200mL/시간까지 주입 속도를 다시 높일 수 있습니다 (표 6).
• 3등급 (중증): 반응 증상이 해소되면, 반응이 발생한 속도의 절반 이하로 주입을 다시 시작하는 것을 고려하십시오. 환자가 추가 증상을 경험하지 않는 경우, 표 6에 설명된 대로 증가량과 간격으로 주입 속도를 다시 높이십시오. 3등급 이상의 주입 관련 반응이 재발하는 경우 위의 절차를 반복하십시오. 3등급 이상의 주입 관련 반응이 세 번째로 발생하면 DARZALEX를 영구적으로 중단하십시오.
• 4등급 (생명을 위협하는): DARZALEX를 영구적으로 중단하십시오.

Preparation

DARZALEX는 단회 투여용입니다.

무균적 기법을 사용하여 다음과 같이 주입용 용액을 준비하십시오.

• 환자의 실제 체중을 기반으로 DARZALEX 용액에 필요한 용량(mg), 총 부피(mL) 및 필요한 DARZALEX 바이알 수를 계산합니다.
• 다른 NDC를 가진 동일한 강도의 DARZALEX 바이알은 사용 가능하며 동일한 주입 백에 혼합할 수 있습니다.

  [참조

  설명 (11),

  제공/보관 및 취급 (16)]

  .

• DARZALEX 용액이 무색에서 옅은 노란색인지 확인하십시오. 불투명한 입자, 변색 또는 기타 이물질이 있는 경우 사용하지 마십시오.
• 주입 백/용기에서 필요한 DARZALEX 용액 부피와 동일한 부피의 0.9% 염화나트륨 주사액을 제거합니다.
• 필요한 양의 DARZALEX 용액을 뽑아내고 표 6에 명시된 대로 0.9% 염화나트륨 주사액이 들어 있는 주입 백/용기에 첨가하여 적절한 부피로 희석합니다.

  [참조

  용량 및 투여 (2.2)]

  . 주입 백/용기는 폴리염화비닐(PVC), 폴리프로필렌(PP), 폴리에틸렌(PE) 또는 폴리올레핀 블렌드(PP+PE)로 만들어져야 합니다. 적절한 무균 조건에서 희석하십시오. 바이알에 남아 있는 사용하지 않은 부분은 버립니다.

• 용액을 섞기 위해 백/용기를 부드럽게 뒤집습니다. 흔들지 마십시오.
• 주입 전에 용액과 용기가 허용하는 경우, 주입용 의약품은 시각적으로 입자와 변색을 검사해야 합니다. 다라투무맙은 단백질이므로 희석된 용액에 매우 작고 반투명한 흰색 단백질 입자가 생길 수 있습니다. 눈에 띄게 불투명한 입자, 변색 또는 이물질이 관찰되는 경우 사용하지 마십시오.
• 즉시 사용하지 않을 경우, 희석된 용액을 2°C~8°C(36°F~46°F)에서 최대 24시간 동안 냉장 보관하거나 15°C~25°C(59°F~77°F)에서 최대 15시간 동안 실온 보관하십시오. 실온 보관에는 주입 시간이 포함됩니다. 보관 중에는 빛을 차단하십시오. 냉동하지 마십시오.

투여

• 냉장 보관한 경우, 용액을 실온으로 올립니다. 유량 조절기가 장착된 주입 세트와 인라인, 멸균, 비발열성, 저단백질 결합 폴리에테르설폰(PES) 필터(기공 크기 0.22 마이크로미터 또는 0.2 마이크로미터)를 사용하여 정맥 주입으로 희석된 용액을 투여합니다. 주입 세트는 폴리우레탄(PU), 폴리부타디엔(PBD), PVC, PP 또는 PE로 만들어져야 합니다.
• 주입 용액의 사용하지 않은 부분은 재사용하지 마십시오. 사용하지 않은 제품이나 폐기물은 현지 규정에 따라 폐기해야 합니다.
• DARZALEX를 다른 약물과 동일한 정맥 라인에 동시에 주입하지 마십시오.

자가 조혈모세포 이식에 적합하지 않은 새롭게 진단된 다발성 골수종

자가 조혈모세포 이식에 적합한 새롭게 진단된 다발성 골수종

재발성/불응성 다발성 골수종

대상포진 바이러스 재활성화

일부 DARZALEX 임상 시험에서 환자에게 대상포진 바이러스 재활성화 예방이 권장되었습니다. 단독 요법 연구에서 대상포진은 환자의 3%에서 보고되었습니다. 병용 요법 연구에서 대상포진은 DARZALEX를 투여받은 환자의 2-5%에서 보고되었습니다.

감염

3등급 또는 4등급 감염은 다음과 같이 보고되었습니다.

• 재발/불응성 환자 연구: DVd: 21% vs. Vd: 19%; DRd: 28% vs. Rd: 23%; DPd: 28%; DKd

  1: 37%, Kd

  1: 29%; DKd

  2: 21%

• 새롭게 진단된 환자 연구: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%; DVTd: 22%; VTd: 20%.

폐렴은 연구 전반에 걸쳐 가장 흔하게 보고된 중증(3등급 또는 4등급) 감염이었습니다. 활성 대조군 연구에서 감염으로 인한 치료 중단은 환자의 1-4%에서 발생했습니다.

치명적인 감염(5등급)은 다음과 같이 보고되었습니다.

• 재발/불응성 환자 연구: DVd: 1%, Vd: 2%; DRd: 2%, Rd: 1%; DPd: 2%; DKd

  1: 5%, Kd

  1: 3%; DKd

  2: 0%

• 새롭게 진단된 환자 연구: D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%; DVTd: 0%, VTd: 0%.

치명적인 감염은 일반적으로 드물었으며 DARZALEX 함유 요법과 활성 대조군 사이에서 균형을 이루었습니다. 치명적인 감염은 주로 폐렴과 패혈증으로 인한 것이었습니다.

1

카르필조밉 20/56mg/m
2를 주 2회 투여한 경우

2

카르필조밉 20/70mg/m
2를 주 1회 투여한 경우

B형 간염 바이러스(HBV) 재활성화

임상 시험에서 DARZALEX로 치료받은 환자의 1% 미만에서 B형 간염 바이러스 재활성화(치명적인 경우 포함)가 보고되었습니다.

기타 임상 시험 경험

다음과 같은 이상 반응은 피하 주사용 다라투무맙 및 히알루로니다제 투여 후 보고되었습니다.

신경계 장애:실신

간접 항글로불린 검사 (간접 쿰스 검사)의 간섭

Daratumumab은 RBC의 CD38에 결합하여 항체 선별 및 교차 시험을 포함한 적합성 검사를 방해합니다. Daratumumab 간섭 완화 방법에는 dithiothreitol (DTT)로 시약 RBC를 처리하여 daratumumab 결합을 방해하는 방법

[참조

참고문헌 (15)]

또는 유전자형 분석이 포함됩니다. Kell 혈액형 시스템도 DTT 처리에 민감하기 때문에 DTT 처리된 RBC를 사용하여 동종 항체를 배제하거나 식별한 후 K-음성 단위를 제공하십시오.

응급 수혈이 필요한 경우, 지역 혈액 은행 관행에 따라 교차 시험을 거치지 않은 ABO/RhD 적합 RBC를 투여하십시오.

혈청 단백질 전기영동 및 면역고정 검사의 간섭

Daratumumab은 질병 단일클론 면역글로불린(M 단백질) 모니터링에 사용되는 혈청 단백질 전기영동(SPE) 및 면역고정(IFE) 분석에서 검출될 수 있습니다. IgG 카파 골수종 단백질을 가진 환자의 경우 위양성 SPE 및 IFE 분석 결과가 발생하여 국제 골수종 작업 그룹(IMWG) 기준에 의한 완전 반응의 초기 평가에 영향을 미칠 수 있습니다. daratumumab 간섭이 의심되는 지속적인 매우 좋은 부분 반응을 보이는 환자의 경우, FDA 승인 daratumumab 특이 IFE 분석을 사용하여 환자 혈청의 나머지 내인성 M 단백질에서 daratumumab을 구별하여 완전 반응 결정을 촉진하는 것을 고려하십시오.

위험 요약

DARZALEX는 임산부에게 투여하면 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 다라투무맙 제품과 관련된 위험 평가는 작용 기전과 표적 항원 CD38 녹아웃 동물 모델의 데이터를 기반으로 합니다.

(

데이터 참조)

. DARZALEX를 임산부에게 사용한 데이터가 없어 주요 선천적 기형, 유산 또는 모체 또는 태아의 부작용과 관련된 약물 위험을 평가할 수 없습니다. 동물 생식 연구는 수행되지 않았습니다.

지정된 인구 집단의 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 알려져 있지 않습니다. 모든 임신에는 선천적 기형, 손실 또는 기타 부작용의 배경 위험이 있습니다. 미국 일반 인구의 경우 임상적으로 인식된 임신에서 주요 선천적 기형 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2%에서 4% 및 15%에서 20%입니다.

DARZALEX와 레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 탈리도마이드의 병용은 임산부에게 금기입니다. 레날리도마이드, 포말리도마이드 및 탈리도마이드는 태아의 기형 및 사망을 유발할 수 있습니다. 레날리도마이드, 포말리도마이드 및 탈리도마이드는 REMS 프로그램을 통해서만 제공됩니다. 임신 중 사용에 대한 레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 탈리도마이드 처방 정보를 참조하십시오.

임상적 고려 사항

데이터

위험 요약

모유에서 다라투무맙의 존재, 모유 수유 아기에게 미치는 영향 또는 모유 생산에 미치는 영향에 대한 데이터는 없습니다. 모체 면역글로불린 G는 모유에 존재하는 것으로 알려져 있습니다. 발표된 데이터에 따르면 모유의 항체는 신생아 및 유아 순환계로 상당한 양이 들어가지 않습니다. DARZALEX를 레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 탈리도마이드와 함께 투여할 경우 모유 수유 아기에게 심각한 부작용이 발생할 가능성이 있으므로 여성에게 DARZALEX 치료 중에는 모유 수유를 하지 않도록 조언하십시오. 추가 정보는 레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 탈리도마이드 처방 정보를 참조하십시오.

임신 검사

DARZALEX와 레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 탈리도마이드의 병용의 경우 생식 능력이 있는 여성에게 치료를 시작하기 전에 임신 검사 요구 사항에 대한 레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 탈리도마이드 라벨을 참조하십시오.

피임

생식 능력이 있는 여성에게 DARZALEX 치료 중 및 마지막 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언하십시오. 또한 피임에 대한 추가 권장 사항은 레날리도마이드, 포말리도마이드 또는 탈리도마이드 라벨을 참조하십시오.

노출-반응 관계

DARZALEX의 노출-반응 관계 및 약력학적 시간 경과는 완전히 규명되지 않았습니다.

심장 전기 생리

DARZALEX는 큰 단백질이므로 직접 이온 채널 상호 작용 가능성이 낮습니다. 비임상 또는 임상 데이터에서 DARZALEX가 심실 재분극을 지연시킬 가능성이 있다는 증거는 없습니다.

분포

승인된 용량을 투여한 후 다라투무맙의 분포 용적은 단독 요법으로 4.7 ± 1.3 L, 병용 요법으로 4.4 ± 1.5 L였습니다.

제거

다라투무맙 청소율은 용량 증가 및 다중 투여와 함께 감소했습니다. 승인된 권장 용량의 DARZALEX를 단독 요법으로 투여한 후, 평균 ± SD 선형 청소율은 171.4 ± 95.3 mL/day로 추정되었고, 평균 ± SD 추정 말단 반감기는 선형 청소율과 관련하여 18 ± 9일이었습니다. DARZALEX를 병용 요법으로 투여했을 때 말단 반감기는 유사했습니다.

특정 인구 집단

성별, 연령(31~93세), 경증[총 빌리루빈 1~1.5배 상한(ULN) 또는 아스파르트산 아미노트랜스퍼라제(AST)>ULN] 및 중등도(총 빌리루빈 1.5~3배 ULN 및 모든 AST) 간 기능 장애 또는 신장 기능 장애[크레아티닌 청소율(CLcr) 15~89 mL/min]에 따라 다라투무맙의 약동학적 특성에 임상적으로 유의미한 차이가 관찰되지 않았습니다. 중증(총 빌리루빈 >3배 ULN 및 모든 AST) 간 기능 장애가 다라투무맙 약동학에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다.

자가 조혈모세포 이식이 적합하지 않은 환자에서 레날리도마이드 및 덱사메타손 병용 요법

공개형 무작위 활성 대조군 시험인 MAIA (NCT02252172)에서는 자가 조혈모세포 이식이 적합하지 않은 새롭게 진단된 다발성 골수종 환자에서 DARZALEX 16 mg/kg을 레날리도마이드 및 저용량 덱사메타손(DRd)과 병용하는 치료법과 레날리도마이드 및 저용량 덱사메타손(Rd)을 사용하는 치료법을 비교했습니다. 레날리도마이드(28일[4주] 주기로 1~21일에 1일 1회 25mg 경구 투여)를 저용량 경구 또는 정맥 주사 덱사메타손 40mg/주(또는 75세 초과 환자 또는 체질량 지수[BMI] 18.5 미만 환자의 경우 감량된 용량 20mg/주)와 함께 투여했습니다. DARZALEX 주입일에 덱사메타손 용량을 주입 전 약물로 투여했습니다. 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 두 군 모두에서 치료를 계속했습니다.

총 737명의 환자가 무작위 배정되었습니다. 368명은 DRd군에, 369명은 Rd군에 배정되었습니다. 두 치료군 간의 기준선 인구 통계 및 질병 특성은 유사했습니다. 중앙 연령은 73세(범위: 45~90세)였으며, 환자의 44%가 75세 이상이었습니다. 환자의 52%는 남성이었고, 92%는 백인, 4%는 흑인 또는 아프리카계 미국인, 1%는 아시아인이었습니다. 환자의 3%는 히스패닉 또는 라틴계 민족이라고 보고했습니다. 34%는 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태 점수가 0이었고, 50%는 ECOG 수행 상태 점수가 1이었으며, 17%는 ECOG 수행 상태 점수가 2 이상이었습니다. 27%는 ISS(International Staging System) 병기 I, 43%는 ISS 병기 II, 29%는 ISS 병기 III였습니다. IMWG(International Myeloma Working Group) 기준에 따라 무진행 생존(PFS)을 통해 효능을 평가했습니다.

MAIA는 Rd군에 비해 DRd군에서 무진행 생존(PFS)의 개선을 보여주었습니다. DRd군의 PFS 중앙값에 도달하지 않았으며 Rd군에서는 31.9개월이었습니다(위험 비[HR]=0.56, 95% CI: 0.43, 0.73, p<0.0001). 이는 DRd로 치료받은 환자에서 질병 진행 또는 사망 위험이 44% 감소했음을 나타냅니다. 64개월의 중앙값 추적 관찰 후, DRd군의 PFS 중앙값은 61.9개월(95% CI: 54.8, NE)이었고 Rd군에서는 34.4개월(95% CI: 29.6, 39.2)이었습니다.

중앙값 56개월의 추적 관찰 후, MAIA는 Rd군과 비교하여 DRd군에서 전체 생존율(OS)의 개선을 보여주었습니다(HR=0.68; 95% CI: 0.53, 0.86; p=0.0013). 이는 DRd군에서 치료받은 환자의 사망 위험이 32% 감소했음을 나타냅니다. 두 군 모두에서 중앙값 OS에 도달하지 못했습니다.

그림 2: MAIA의 OS 카플란-마이어 곡선

MAIA의 추가 효능 결과는 표 23에 제시되어 있습니다.

반응을 보인 환자에서 반응까지의 중앙값 시간은 DRd 그룹에서 1.05개월(범위: 0.2~12.1개월), Rd 그룹에서 1.05개월(범위: 0.3~15.3개월)이었습니다. DRd 그룹에서는 반응 지속 기간의 중앙값에 도달하지 않았으며 Rd 그룹에서는 34.7개월(95% CI: 30.8, 추정 불가)이었습니다.

자가 조혈모세포 이식 부적격 환자에서 보르테조밉, 멜팔란 및 프레드니손(VMP) 병용 요법

공개형 무작위 활성 대조군 시험인 ALCYONE(NCT02195479)에서는 자가 조혈모세포 이식 부적격인 새롭게 진단된 다발성 골수종 환자에서 DARZALEX 16mg/kg을 보르테조밉, 멜팔란 및 프레드니손(D-VMP)과 병용하는 치료를 VMP 치료와 비교했습니다. 보르테조밉은 첫 6주 주기(주기 1; 8회 투여)의 1, 2, 4, 5주차에 1.3mg/m

2 체표면적 용량으로 주 2회 피하(SC) 주사로 투여한 후, 8회의 6주 주기(주기 2~9; 주기당 4회 투여) 동안 1, 2, 4, 5주차에 주 1회 투여했습니다. 멜팔란 9mg/m

2 및 프레드니손 60mg/m

2은 9회의 6주 주기(주기 1~9)의 1~4일에 경구 투여했습니다. DARZALEX는 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 계속 투여했습니다.

총 706명의 환자가 무작위 배정되었습니다. 350명은 D-VMP군에, 356명은 VMP군에 배정되었습니다. 두 치료군 간의 기준선 인구 통계 및 질병 특성은 유사했습니다. 중앙값 연령은 71세(범위: 40~93세)였으며, 환자의 30%는 75세 이상이었습니다. 대다수는 백인(85%), 여성(54%)이었고, 25%는 ECOG 수행 상태 점수가 0, 50%는 ECOG 수행 상태 점수가 1, 25%는 ECOG 수행 상태 점수가 2였습니다. 환자의 19%는 ISS 병기 I, 42%는 ISS 병기 II, 38%는 ISS 병기 III였습니다. 효능은 IMWG 기준에 따른 PFS 및 전체 생존(OS)으로 평가했습니다.

ALCYONE은 VMP군에 비해 D-VMP군에서 PFS의 개선을 보여주었습니다(HR=0.50; 95% CI: 0.38, 0.65; p<0.0001). 이는 D-VMP로 치료받은 환자에서 질병 진행 또는 사망 위험이 50% 감소했음을 나타냅니다. 40개월의 중앙값 추적 관찰 후, D-VMP군의 PFS 중앙값은 36.4개월(95% CI: 32.1, 45.9)이었고 VMP군의 PFS 중앙값은 19.3개월(95% CI: 18.0, 20.4)이었습니다.

40개월의 중앙값 추적 관찰 후, ALCYONE은 VMP군에 비해 D-VMP군에서 전체 생존(OS)의 개선을 보여주었습니다(HR=0.60; 95% CI: 0.46, 0.80; p=0.0003). 이는 D-VMP군에서 치료받은 환자의 사망 위험이 40% 감소했음을 나타냅니다. 두 군 모두 OS 중앙값에 도달하지 않았습니다.

87개월의 중앙값 추적 관찰 후, D-VMP군의 OS 중앙값은 83개월(95% CI: 72.5, NE)이었고 VMP군의 OS 중앙값은 53.6개월(95% CI: 46.3, 60.9)이었습니다.

ALCYONE의 추가 효능 결과는 표 24에 제시되어 있습니다.

반응을 보인 환자에서 반응까지의 중앙값 시간은 D-VMP 그룹에서 0.79개월(범위: 0.4~15.5개월), VMP 그룹에서 0.82개월(범위: 0.7~12.6개월)이었습니다. 반응 지속 기간 중앙값은 D-VMP 그룹에서 도달하지 않았고 VMP 그룹에서는 21.3개월(범위: 0.5+, 23.7+)이었습니다.

자가 조혈모세포 이식(ASCT)에 적합한 환자에서 보르테조밉, 탈리도마이드 및 덱사메타손 병용 요법

공개형 무작위 활성 대조군 시험인 CASSIOPEIA(NCT02541383)는 새롭게 다발성 골수종 진단을 받고 ASCT에 적합한 환자에서 DARZALEX 16mg/kg을 보르테조밉, 탈리도마이드 및 덱사메타손(DVTd)과 병용한 유도 및 공고 요법을 보르테조밉, 탈리도마이드 및 덱사메타손(VTd) 요법과 비교했습니다. 공고 요법 단계는 환자가 충분히 회복되고 생착이 완료된 시점인 ASCT 후 최소 30일째에 시작되었습니다. 이 시험은 65세 이하의 환자로 제한되었습니다. 보르테조밉은 반복되는 28일(4주) 유도 요법 주기(1~4주기)의 2주 동안(1, 4, 8, 11일째) 1.3mg/m

2 체표면적 용량으로 주 2회 피하(SC) 주사 또는 정맥(IV) 주사로 투여되었으며, 4주기 후 ASCT 후 2회의 공고 주기(5주기 및 6주기) 동안 투여되었습니다. 탈리도마이드는 6회의 보르테조밉 주기 동안 100mg을 매일 경구 투여했습니다. 덱사메타손(경구 또는 정맥)은 1주기 및 2주기의 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23일째에 40mg을 투여했으며, 3~4주기의 1~2일째에는 40mg을, 이후 투여일(8, 9, 15, 16일째)에는 20mg을 투여했습니다. 덱사메타손 20mg은 5주기 및 6주기의 1, 2, 8, 9, 15, 16일째에 투여했습니다. DARZALEX 주입일에 덱사메타손 용량은 주입 전 약물로 정맥 투여했습니다.

총 1,085명의 환자가 무작위 배정되었습니다. 543명은 DVTd군에, 542명은 VTd군에 배정되었습니다. 두 치료군 간의 기준선 인구 통계 및 질병 특성은 유사했습니다. 중앙값 연령은 58세(범위: 22~65세)였습니다. 대다수는 남성(59%)이었고, 48%는 ECOG 수행 상태 점수가 0, 42%는 ECOG 수행 상태 점수가 1, 10%는 ECOG 수행 상태 점수가 2였습니다. 40%는 ISS 병기 I, 45%는 ISS 병기 II, 15%는 ISS 병기 III였습니다.

효능은 이식 후 100일째의 엄격한 완전 반응(sCR)률, 이식 후 100일째의 완전 반응률(CR), 무진행 생존(PFS)으로 평가했습니다.

CASSIOPEIA는 VTd군에 비해 DVTd군에서 PFS 개선을 보여주었습니다. 18.8개월의 중앙값 추적 관찰 기간 동안 두 군 모두에서 PFS 중앙값에 도달하지 못했습니다. DVTd 치료는 VTd 단독 치료에 비해 질병 진행 또는 사망 위험을 53% 감소시켰습니다(HR=0.47; 95% CI: 0.33, 0.67; p<0.0001).

레날리도마이드 및 덱사메타손 병용 요법

공개형 무작위 활성 대조군 시험인 POLLUX (NCT02076009)는 이전에 최소 한 번의 치료를 받은 다발성 골수종 환자에서 레날리도마이드 및 저용량 덱사메타손(Rd) 치료와 비교하여 DARZALEX 16mg/kg을 레날리도마이드 및 저용량 덱사메타손(DRd)과 병용하는 치료를 비교했습니다. 레날리도마이드(반복되는 28일[4주] 주기의 1~21일에 1일 1회 25mg 경구 투여)는 저용량 경구 또는 정맥 내 덱사메타손 40mg/주(또는 75세 초과 또는 BMI <18.5인 환자의 경우 감량된 용량 20mg/주)와 함께 투여되었습니다. DARZALEX 주입일에 덱사메타손 용량 20mg을 주입 전 약물로 투여하고 나머지는 주입 다음 날 투여했습니다. 덱사메타손 감량 용량을 투여받는 환자의 경우 전체 20mg 용량을 DARZALEX 주입 전 약물로 투여했습니다. 레날리도마이드 및 덱사메타손의 용량 조정은 제조업체의 처방 정보에 따라 적용되었습니다. 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 두 군 모두에서 치료를 계속했습니다.

총 569명의 환자가 무작위 배정되었습니다. 286명은 DRd군에, 283명은 Rd군에 배정되었습니다. 기준선 인구 통계 및 질병 특성은 DARZALEX군과 대조군 사이에서 유사했습니다. 환자의 평균 연령은 65세(범위 34~89세)였고, 11%는 75세 이상, 59%는 남성이었으며, 69%는 백인, 18%는 아시아인, 3%는 아프리카계 미국인이었습니다. 환자들은 평균 1회의 이전 치료를 받았습니다. 환자의 63%는 이전에 자가 조혈모세포 이식(ASCT)을 받았습니다. 대다수의 환자(86%)는 이전에 PI를 받았고, 55%의 환자는 이전에 면역 조절제를 받았으며, 여기에는 이전에 레날리도마이드를 받은 환자의 18%가 포함됩니다. 그리고 44%의 환자는 이전에 PI와 면역 조절제를 모두 받았습니다. 기준선에서 환자의 27%는 마지막 치료 라인에 불응했습니다. 환자의 18%는 PI에만 불응했고 21%는 보르테조밉에 불응했습니다. 효능은 IMWG 기준에 따라 PFS로 평가했습니다.

POLLUX는 Rd군에 비해 DRd군에서 PFS의 개선을 보여주었습니다(HR=0.37; 95% CI: 0.27, 0.52; p<0.0001). 이는 DRd로 치료받은 환자에서 질병 진행 또는 사망 위험이 63% 감소했음을 나타냅니다. 55개월의 중앙값 추적 관찰 후 DRd군의 중앙값 PFS는 45.0개월(95% CI: 34.1, 53.9)이었고 Rd군의 중앙값 PFS는 17.5개월(95% CI: 13.9, 20.8)이었습니다.

80개월의 중앙값 추적 관찰 후 POLLUX는 Rd군에 비해 DRd군에서 전체 생존율(OS)의 개선을 보여주었습니다(HR=0.73; 95% CI: 0.58, 0.91; p=0.0044). 이는 DRd군에서 치료받은 환자의 사망 위험이 27% 감소했음을 나타냅니다. DRd군의 중앙값 OS는 67.6개월이었고 Rd군의 중앙값 OS는 51.8개월이었습니다.

그림 7: POLLUX의 OS 카플란-마이어 곡선

POLLUX의 추가 효능 결과는 표 26에 제시되어 있습니다.

반응을 보인 환자에서 반응까지의 중앙값 시간은 DRd 그룹에서 1개월(범위: 0.9~13개월), Rd 그룹에서 1.1개월(범위: 0.9~10개월)이었습니다. 반응 지속 기간 중앙값은 DRd 그룹에서 도달하지 않았으며(범위: 1+~19.8+개월), Rd 그룹에서는 17.4개월(범위: 1.4~18.5+개월)이었습니다.

보르테조밉 및 덱사메타손 병용 요법

공개형 무작위 활성 대조군 3상 임상시험인 CASTOR(NCT02136134)에서는 이전에 최소 한 가지 치료를 받은 다발성 골수종 환자에서 DARZALEX 16mg/kg을 보르테조밉 및 덱사메타손(DVd)과 병용하는 치료를 보르테조밉 및 덱사메타손(Vd) 치료와 비교했습니다. 보르테조밉은 반복 21일(3주) 치료 주기의 2주 동안(1, 4, 8, 11일) 1.3mg/m

2 체표면적 용량으로 주 2회 피하 주사 또는 정맥 주사로 투여되었으며, 총 8주기 동안 투여되었습니다. 덱사메타손은 각 8회 보르테조밉 주기의 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12일에 20mg 용량으로 경구 투여되었으며(보르테조밉 주기 3주 중 2주 동안 80mg/주), 75세 이상, BMI <18.5, 조절되지 않는 당뇨병 또는 이전 스테로이드 요법 불내성 환자의 경우 20mg/주 감량 용량으로 투여되었습니다. DARZALEX 주입일에 덱사메타손 용량 20mg을 주입 전 약물로 투여했습니다. 덱사메타손 감량 용량을 투여받는 환자의 경우 전체 20mg 용량을 DARZALEX 주입 전 약물로 투여했습니다. 보르테조밉과 덱사메타손은 두 치료군 모두 8회 3주 주기 동안 투여되었으며, DARZALEX는 질병 진행까지 투여되었습니다. 그러나 DVd군에서는 덱사메타손 20mg을 DARZALEX 주입 전 약물로 계속 투여했습니다. 보르테조밉과 덱사메타손의 용량 조 adjustment정은 제조업체의 처방 정보에 따라 적용했습니다.

총 498명의 환자가 무작위 배정되었으며, DVd군에 251명, Vd군에 247명이 배정되었습니다. 기준 인구 통계 및 질병 특성은 DARZALEX군과 대조군에서 유사했습니다. 환자의 평균 연령은 64세(범위 30~88세)였으며, 12%는 75세 이상, 57%는 남성, 87%는 백인, 5%는 아시아인, 4%는 아프리카계 미국인이었습니다. 환자들은 평균 2회 이전 치료를 받았으며, 61%의 환자는 이전에 자가 조혈모세포 이식(ASCT)을 받았습니다. 69%의 환자는 이전에 PI(66%는 보르테조밉 투여)를 받았으며, 76%의 환자는 면역 조절제(42%는 레날리도마이드 투여)를 받았습니다. 기준 시점에서 32%의 환자는 마지막 치료에 불응했으며, 특정 이전 치료에 불응한 환자의 비율은 일반적으로 치료군 간에 균형이 잘 잡혀 있었습니다. 33%의 환자는 면역 조절제에만 불응했으며, DVd군의 24% 환자와 Vd군의 33% 환자는 각각 레날리도마이드에 불응했습니다. 효능은 IMWG 기준에 따라 PFS로 평가했습니다.

CASTOR는 Vd군에 비해 DVd군에서 PFS 개선을 보였으며(HR=0.39; 95% CI: 0.28, 0.53; p<0.0001), DVd로 치료받은 환자의 질병 진행 또는 사망 위험이 Vd에 비해 61% 감소했음을 나타냅니다. 50개월의 중앙값 추적 관찰 후 DVd군의 PFS 중앙값은 16.7개월(95% CI: 13.1, 19.4)이었고 Vd군의 PFS 중앙값은 7.1개월(95% CI: 6.2, 7.7)이었습니다.

중앙값 73개월의 추적 관찰 후, CASTOR는 Vd군과 비교하여 DVd군에서 전체 생존율(OS)의 개선을 보여주었습니다(HR=0.74; 95% CI: 0.59, 0.92; p=0.0075). 이는 DVd군에서 치료받은 환자의 사망 위험이 26% 감소했음을 나타냅니다. DVd군의 OS 중앙값은 49.6개월이었고 Vd군은 38.5개월이었습니다.

그림 9: CASTOR의 OS 카플란-마이어 곡선

CASTOR의 추가 효능 결과는 표 27에 제시되어 있습니다.

반응을 보인 환자에서 반응까지의 중앙값 시간은 DVd 그룹에서 0.8개월(범위: 0.7~4개월), Vd 그룹에서 1.5개월(범위: 0.7~5개월)이었습니다. 반응 지속 기간의 중앙값은 DVd 그룹에서 도달하지 않았으며(범위: 1.4+~14.1+개월), Vd 그룹에서는 7.9개월(1.4+~12+개월)이었습니다.

주 2회 카필조밉(20/56 mg/m

2) 및 덱사메타손 병용 요법

CANDOR(NCT03158688)는 최소 1~3회 이전 치료를 받은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 환자에서 주 2회 카필조밉 및 덱사메타손(Kd) 대비 DARZALEX와 주 2회 카필조밉 및 덱사메타손(DKd) 병용을 평가한 무작위, 공개, 다기관 시험이었습니다. 다음과 같은 환자는 시험에서 제외되었습니다. 지난 2년 이내에 중등도 또는 중증의 지속성 천식이 알려진 환자, 예상 정상 FEV1의 50% 미만인 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)이 알려진 환자, 활동성 울혈성 심부전 환자. 무작위 배정은 스크리닝 시 ISS(1기 또는 2기 대 3기), 이전 프로테아좀 억제제 노출(예 대 아니오), 이전 치료 라인 수(1 대 ≥2) 또는 이전 분화 클러스터 항원 38(CD38) 항체 치료(예 대 아니오)에 따라 계층화되었습니다.

DARZALEX는 1주기 1일과 2일에 8mg/kg의 용량으로 정맥 주사되었습니다. 그 후, DARZALEX는 1주기 8일, 15일 및 22일에 16mg/kg의 용량으로 정맥 주사되었습니다. 2주기 1일, 8일, 15일 및 22일; 3~6주기 1일 및 15일; 질병 진행까지 매 28일 주기의 1일에 투여되었습니다. 카필조밉은 1주기 1일과 2일에 20mg/m

2의 용량으로 정맥 주사되었습니다. 1주기 8일, 9일, 15일 및 16일에 56mg/m

2의 용량으로 투여되었습니다. 그 이후 매 28일 주기의 1일, 2일, 8일, 9일, 15일 및 16일에 56mg/m

2의 용량으로 투여되었습니다. 덱사메타손 20mg은 1일, 2일, 8일, 9일, 15일 및 16일에 경구 또는 정맥으로 투여되었고, 그 후 매 28일 주기의 22일에 40mg을 경구 또는 정맥으로 투여되었습니다. 덱사메타손 용량을 20mg으로 줄인 75세 이상의 환자의 경우, DARZALEX 투여일에 DARZALEX 주입 전 약물로 전체 20mg 용량을 투여했습니다. 그 외에는 두 연구군 모두에서 카필조밉 투여일에 덱사메타손 용량을 분할하여 투여했습니다. 치료는 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 두 군 모두에서 계속되었습니다.

총 466명의 환자가 무작위 배정되었습니다. DKd군 312명, Kd군 154명. 기준선 인구 통계 및 질병 특성은 두 군 간에 유사했습니다. 중앙값 연령은 64세(범위 29~84세)였고, 9%는 75세 이상, 58%는 남성이었습니다. 백인 79%, 아시아인 14%, 흑인 2%. 환자들은 이전에 중앙값 2회의 치료를 받았으며 58%의 환자는 이전에 자가 조혈모세포 이식(ASCT)을 받았습니다. 대다수의 환자(92%)는 이전에 PI를 받았으며, 이 중 34%는 PI를 포함한 요법에 불응했습니다. 42%의 환자는 이전에 레날리도마이드를 받았으며, 이 중 33%는 레날리도마이드 함유 요법에 불응했습니다.

유효성은 IMWG 반응 기준에 따른 IRC 평가 PFS로 평가했습니다. 유효성 결과는 그림 10에 나와 있습니다. CANDOR는 Kd군에 비해 DKd군에서 PFS의 개선을 보여주었습니다. DKd군의 PFS 중앙값에 도달하지 않았고 Kd군에서는 15.8개월이었으며(위험 비율[HR]=0.63; 95% CI: 0.46, 0.85; p=0.0014), DKd로 치료받은 환자의 질병 진행 또는 사망 위험이 Kd에 비해 37% 감소한 것을 나타냅니다.

그림 10: CANDOR의 PFS 카플란-마이어 곡선

CANDOR의 추가 유효성 결과는 표 28에 제시되어 있습니다.

DKd 그룹의 반응까지의 중앙값 시간은 1개월(범위: 1~14개월)이었고 Kd 그룹은 1개월(범위: 1~10개월)이었습니다. 반응 지속 기간의 중앙값은 DKd 그룹에서 도달하지 않았고 Kd 그룹에서는 16.6개월(95% CI: 13.9, 추정 불가)이었습니다.

주 1회 (20/70 mg/m

2) 카필조밉 및 덱사메타손 병용 치료

EQUULEUS(NCT01998971)는 최소 1~3회의 이전 치료를 받은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 환자에서 주 1회 카필조밉 및 덱사메타손과 DARZALEX 병용을 평가한 공개형 다중 코호트 시험이었습니다. 다음과 같은 환자는 시험에서 제외되었습니다. 지난 2년 이내에 알려진 중등도 또는 중증의 지속성 천식, 예상 정상 FEV1의 50% 미만인 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 또는 활동성 울혈성 심부전(뉴욕 심장 협회 등급 III–IV로 정의).

10명의 환자에게 1주기 1일에 16mg/kg의 DARZALEX를 정맥 주사했고 나머지 환자에게는 1주기 1일과 2일에 8mg/kg의 DARZALEX를 정맥 주사했습니다. 그 후, DARZALEX는 1주기 8일, 15일 및 22일에 16mg/kg의 용량으로 정맥 주사되었습니다. 2주기 1일, 8일, 15일 및 22일; 3~6주기의 1일 및 15일; 그리고 나서 각 28일 주기의 나머지 주기 동안 1일에 투여했습니다. 카필조밉은 1주기 1일에 20mg/m

2의 용량으로 주 1회 정맥 주사했고 1주기 8일과 15일, 그리고 후속 각 28일 주기의 1일, 8일, 15일에 70mg/m

2의 용량으로 증량했습니다. 1주기와 2주기에는 덱사메타손 20mg을 1일, 2일, 8일, 9일, 15일, 16일, 22일 및 23일에 경구 또는 정맥으로 투여했습니다. 3~6주기에는 덱사메타손 20mg을 1일, 2일, 15일 및 16일에 경구 또는 정맥으로 투여했고 8일과 22일에는 40mg의 용량으로 투여했습니다. 7주기 이후에는 덱사메타손 20mg을 1일과 2일에 경구 또는 정맥으로 투여했고 8일, 15일, 22일에는 40mg의 용량으로 투여했습니다. 75세 이상의 환자의 경우 첫 주 이후에 덱사메타손 20mg을 매주 경구 또는 정맥으로 투여했습니다. 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 계속했습니다.

EQUULEUS 시험에는 85명의 환자가 등록했습니다. 환자의 평균 연령은 66세(범위: 38~85세)였고 75세 이상의 환자는 9%였습니다. 54%는 남성이었고 80%는 백인, 3.5%는 흑인, 3.5%는 아시아인이었습니다. 연구에 참여한 환자는 평균 2회의 이전 치료를 받았습니다. 73%의 환자가 이전에 ASCT를 받았습니다. 모든 환자가 이전에 보르테조밉을 받았고 95%의 환자가 이전에 레날리도마이드를 받았습니다. 59%의 환자가 레날리도마이드에 불응했고 29%의 환자가 PI와 IMiD 모두에 불응했습니다.

유효성 결과는 IMWG 기준을 사용한 전체 반응률을 기반으로 했습니다. 유효성 결과는 표 29에 나와 있습니다. 반응까지의 중앙값 시간은 0.95개월(범위: 0.9, 14.3)이었습니다. 반응 지속 기간의 중앙값은 28개월(95% CI: 20.5, 추정 불가)이었습니다.

포말리도마이드 및 덱사메타손 병용 요법

EQUULEUS (NCT01998971)는 이전에 PI와 면역조절제를 투여받은 다발성 골수종 환자 103명에게 질병 진행까지 포말리도마이드 및 저용량 덱사메타손과 병용하여 16mg/kg DARZALEX를 투여한 공개형 시험이었습니다. 포말리도마이드(반복 28일[4주] 주기의 1~21일에 1일 1회 4mg 경구 투여)는 저용량 경구 또는 정맥 주사 덱사메타손 40mg/주(75세 이상 또는 BMI <18.5인 환자의 경우 20mg/주로 감량)와 함께 투여되었습니다. DARZALEX 주입일에 덱사메타손 용량 20mg을 주입 전 약물로 투여하고 나머지는 주입 다음 날 투여했습니다. 덱사메타손 감량 용량을 투여받는 환자의 경우 전체 20mg 용량을 DARZALEX 주입 전 약물로 투여했습니다.

환자의 평균 연령은 64세(범위: 35~86세)였으며 환자의 8%가 75세 이상이었습니다. 연구에 참여한 환자는 이전에 평균 4회의 치료를 받았습니다. 환자의 74%가 이전에 ASCT를 받았습니다. 환자의 98%가 이전에 보르테조밉 치료를 받았고, 33%가 이전에 카필조밉을 받았습니다. 모든 환자가 이전에 레날리도마이드 치료를 받았으며, 환자의 98%가 이전에 보르테조밉과 레날리도마이드 병용 요법을 받았습니다. 환자의 89%는 레날리도마이드 불응성이었고 71%는 보르테조밉 불응성이었습니다. 환자의 64%는 보르테조밉 및 레날리도마이드 불응성이었습니다.

유효성 결과는 IMWG 기준을 사용하여 독립 검토 위원회에서 결정한 전체 반응률을 기반으로 했습니다(

표 30 참조).

반응까지의 중앙값 시간은 1개월(범위: 0.9~2.8개월)이었습니다. 반응 지속 기간의 중앙값은 13.6개월(범위: 0.9+~14.6+개월)이었습니다.

단독 요법

SIRIUS (NCT01985126)는 프로테아좀 억제제와 면역조절제를 포함하여 최소 3회의 이전 치료를 받았거나 프로테아좀 억제제와 면역조절제에 이중 불응성인 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 환자에서 DARZALEX 단독 요법을 평가하는 공개형 시험이었습니다. 106명의 환자에게 주입 전후 약물과 함께 DARZALEX 16mg/kg을 투여했습니다. 치료는 허용할 수 없는 독성 또는 질병 진행까지 계속되었습니다.

환자의 평균 연령은 63.5세(범위: 31~84세)였으며 49%는 남성이었고 79%는 백인이었습니다. 환자는 이전에 평균 5회의 치료를 받았습니다. 환자의 80%가 이전에 자가 조혈모세포 이식(ASCT)을 받았습니다. 이전 치료에는 보르테조밉(99%), 레날리도마이드(99%), 포말리도마이드(63%) 및 카필조밉(50%)이 포함되었습니다. 기준 시점에서 환자의 97%는 마지막 치료에 불응성이었고, 95%는 프로테아좀 억제제(PI)와 면역조절제 모두에 불응성이었으며, 77%는 알킬화제에 불응성이었습니다.

유효성 결과는 IMWG 기준을 사용하여 독립 검토 위원회 평가에서 결정한 전체 반응률을 기반으로 했습니다(

표 31 참조).

중앙값 반응 시간은 1개월(범위: 0.9~5.6개월)이었습니다. 중앙값 반응 지속 기간은 7.4개월(범위: 1.2~13.1+개월)이었습니다.

GEN501 연구(NCT00574288)는 최소 2가지의 세포감소 요법을 받은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종 환자에서 DARZALEX 단독 요법을 평가하는 공개형 용량 증량 시험이었습니다. 42명의 환자에게 주입 전후 약물과 함께 DARZALEX 16mg/kg을 투여했습니다. 치료는 허용할 수 없는 독성 또는 질병 진행이 나타날 때까지 계속되었습니다.

환자의 중앙값 연령은 64세(범위: 44~76세)였으며, 64%는 남성이었고 76%는 백인이었습니다. 연구에 참여한 환자들은 이전에 중앙값 4회의 치료를 받았습니다. 환자의 74%는 이전에 ASCT를 받았습니다. 이전 치료에는 bortezomib(100%), lenalidomide(95%), pomalidomide(36%), carfilzomib(19%)가 포함되었습니다. 기준 시점에서 환자의 76%는 마지막 치료에 불응했고, 64%는 PI와 면역조절제 모두에 불응했으며, 60%는 알킬화제에 불응했습니다.

전반적인 반응률은 36%(95% CI: 21.6, 52.0%)였으며, 1건의 CR과 3건의 VGPR이 나타났습니다. 중앙값 반응 시간은 1개월(범위: 0.5~3.2개월)이었습니다. 중앙값 반응 지속 기간은 추정할 수 없었습니다(범위: 2.2~13.1+개월).