사용상의 제한

JANUVIA는 1형 당뇨병 환자에게는 사용해서는 안 됩니다.

JANUVIA는 췌장염 병력이 있는 환자에 대해 연구되지 않았습니다. 췌장염 병력이 있는 환자가 JANUVIA를 사용하는 동안 췌장염 발생 위험이 증가하는지 여부는 알 수 없습니다. [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조.]

2.1 권장 용량

JANUVIA의 권장 용량은 1일 1회 100mg입니다. JANUVIA는 음식과 함께 또는 음식 없이 복용할 수 있습니다.

2.2 신장애 환자에 대한 권장 사항

JANUVIA 투여 전과 그 후 정기적으로 신장 기능을 평가하십시오.

추정 사구체 여과율 [eGFR]이 45 mL/min/1.73 m2 이상 90 mL/min/1.73 m2 미만인 환자의 경우 JANUVIA 용량 조절이 필요하지 않습니다.

중등도 신장애 환자 (eGFR이 30 mL/min/1.73 m2 이상 45 mL/min/1.73 m2 미만인 경우)의 경우 JANUVIA 용량은 1일 1회 50mg입니다.

중증 신장애 환자 (eGFR이 30 mL/min/1.73 m2 미만인 경우) 또는 혈액 투석 또는 복막 투석이 필요한 말기 신부전 (ESRD) 환자의 경우 JANUVIA 용량은 1일 1회 25mg입니다. JANUVIA는 투석 시간과 관계없이 투여할 수 있습니다.

5.1 췌장염

JANUVIA를 복용하는 환자에서 치명적 및 비치명적 출혈성 또는 괴사성 췌장염을 포함한 급성 췌장염의 시판 후 보고가 있었습니다. JANUVIA 투여 시작 후 환자에게 췌장염의 징후와 증상이 있는지 주의 깊게 관찰해야 합니다. 췌장염이 의심되는 경우 JANUVIA 투여를 즉시 중단하고 적절한 치료를 시작해야 합니다. 췌장염 병력이 있는 환자가 JANUVIA를 사용하는 동안 췌장염 발생 위험이 증가하는지는 알려져 있지 않습니다.

5.2 심부전

다른 두 가지 DPP-4 억제제 계열의 심혈관 결과 시험에서 dipeptidyl peptidase-4(DPP-4) 억제제 치료와 심부전 사이의 연관성이 관찰되었습니다. 이러한 시험은 제2형 당뇨병 및 죽상경화성 심혈관 질환이 있는 환자를 평가했습니다.

심부전 병력 및 신장애 병력과 같이 심부전 위험이 있는 환자에서 치료를 시작하기 전에 JANUVIA의 위험과 이점을 고려하고 치료 중 이러한 환자에게 심부전의 징후와 증상이 있는지 관찰하십시오. 환자에게 심부전의 특징적인 증상을 알리고 그러한 증상이 나타나면 즉시 보고하도록 조언하십시오. 심부전이 발생하면 현재 치료 기준에 따라 평가 및 관리하고 JANUVIA 중단을 고려하십시오.

5.3 급성 신부전

때때로 투석을 필요로 하는 급성 신부전을 포함하여 신기능 악화에 대한 시판 후 보고가 있었습니다. 이러한 보고의 일부는 신장애가 있는 환자와 관련이 있으며, 그중 일부는 부적절한 용량의 sitagliptin을 처방받았습니다. 지지 요법 및 잠재적인 원인 물질의 중단으로 신장애의 기준선 수준으로의 회복이 관찰되었습니다. 다른 원인이 급성 신기능 악화를 촉발했을 가능성이 있는 것으로 간주되는 경우 JANUVIA를 신중하게 다시 시작하는 것을 고려할 수 있습니다.

JANUVIA 투여 시작 전과 그 이후 정기적으로 신기능 평가를 권장합니다. 중등도 또는 중증 신장애 환자와 혈액 투석 또는 복막 투석이 필요한 ESRD 환자에서는 용량 조정이 권장됩니다. [복용량 및 투여(2.2); 특정 집단에서의 사용(8.6) 참조.]

5.4 인슐린 또는 인슐린 분비촉진제와 병용 투여 시 저혈당증

JANUVIA를 저혈당증을 유발하는 것으로 알려진 약물인 인슐린 또는 인슐린 분비촉진제(예: 설포닐우레아)와 병용 투여했을 때 저혈당증 발생률이 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용 투여한 위약보다 증가했습니다. [이상반응(6.1) 참조.] 따라서 저혈당증의 위험을 줄이기 위해 더 낮은 용량의 설포닐우레아 또는 인슐린이 필요할 수 있습니다. [약물 상호작용(7.1) 참조.]

5.5 과민 반응

JANUVIA로 치료받은 환자에서 중증 과민 반응에 대한 시판 후 보고가 있었습니다. 이러한 반응에는 아나필락시스, 혈관부종, Stevens-Johnson 증후군을 포함한 박탈성 피부 질환이 포함됩니다. 이러한 반응의 발병은 JANUVIA 치료 시작 후 처음 3개월 이내에 발생했으며 일부 보고는 첫 번째 복용 후 발생했습니다. 과민 반응이 의심되는 경우 JANUVIA 투여를 중단하고 다른 잠재적 원인을 평가하고 당뇨병에 대한 대체 치료를 시작하십시오. [이상반응(6.2) 참조.]

혈관부종은 다른 DPP-4 억제제에서도 보고되었습니다. 다른 DPP-4 억제제로 혈관부종 병력이 있는 환자는 JANUVIA로 혈관부종이 발생하기 쉬운지는 알려져 있지 않으므로 주의해서 사용하십시오.

5.6 중증 및 장애를 유발하는 관절통

DPP-4 억제제를 복용하는 환자에서 중증 및 장애를 유발하는 관절통에 대한 시판 후 보고가 있었습니다. 약물 치료 시작 후 증상 발현까지의 시간은 하루에서 수년까지 다양했습니다. 환자들은 약물 투여 중단 시 증상이 완화되었습니다. 환자의 일부는 동일한 약물 또는 다른 DPP-4 억제제를 다시 시작할 때 증상이 재발했습니다. 중증 관절통의 가능한 원인으로 DPP-4 억제제를 고려하고 적절한 경우 약물 투여를 중단하십시오.

5.7 수포성 유천포창

DPP-4 억제제 사용으로 입원이 필요한 수포성 유천포창의 시판 후 사례가 보고되었습니다. 보고된 사례에서 환자는 일반적으로 국소 또는 전신 면역억제 치료 및 DPP-4 억제제 중단으로 회복되었습니다. 환자에게 JANUVIA를 투여하는 동안 물집이나 미란이 발생하면 보고하도록 알리십시오. 수포성 유천포창이 의심되는 경우 JANUVIA 투여를 중단하고 진단 및 적절한 치료를 위해 피부과 전문의에게 의뢰하는 것을 고려해야 합니다.

6.1 임상 시험 경험

임상 시험은 매우 다양한 조건 하에서 수행되므로, 약물의 임상 시험에서 관찰된 유해 반응 발생률을 다른 약물의 임상 시험에서 관찰된 발생률과 직접 비교할 수 없으며, 실제 발생률을 반영하지 않을 수도 있습니다.

단독 요법과 메트포르민, 피오글리타존 또는 로시글리타존 및 메트포르민 병용 요법 모두에서 대조군과 비교하여 JANUVIA의 전반적인 유해 반응 발생률, 저혈당 발생률 및 임상적 유해 반응으로 인한 치료 중단률은 유사했습니다. 메트포르민과 병용 또는 병용하지 않고 글리메피리드와 병용했을 때, JANUVIA의 전반적인 임상적 유해 반응 발생률은 위약보다 높았는데, 이는 저혈당 발생률이 높았기 때문입니다(표 3 참조). 임상적 유해 반응으로 인한 치료 중단률은 위약과 유사했습니다.

18주 및 24주 기간의 두 가지 위약 대조 단독 요법 연구에는 JANUVIA 100mg 1일 1회, JANUVIA 200mg 1일 1회 및 위약으로 치료받은 환자가 포함되었습니다. 또한 5가지 위약 대조 추가 병용 요법 연구가 수행되었습니다. 메트포르민 병용, 피오글리타존 병용, 메트포르민 및 로시글리타존 병용, 글리메피리드(메트포르민 병용 또는 병용하지 않음) 병용, 인슐린(메트포르민 병용 또는 병용하지 않음) 병용 연구입니다. 이러한 시험에서 안정적인 용량의 배경 치료로 충분한 혈당 조절이 되지 않은 환자는 JANUVIA 100mg 1일 1회 또는 위약으로 추가 요법을 받도록 무작위 배정되었습니다. JANUVIA 100mg 1일 1회로 치료받은 환자의 5% 이상에서 보고되었고 위약으로 치료받은 환자보다 더 흔하게 발생한 저혈당을 제외한 유해 반응은 최소 18주 기간의 임상 시험에 대한 표 1에 나와 있습니다. 저혈당 발생률은 표 3에 나와 있습니다.

메트포르민 병용 요법에 JANUVIA를 추가 투여한 환자를 대상으로 한 24주 연구에서, 연구자의 인과 관계 평가에 관계없이 ≥5%의 환자에서 보고되었고 위약 투여 환자보다 더 흔하게 나타난 이상 반응은 없었습니다.

인슐린(메트포르민 병용 또는 단독)에 JANUVIA를 추가 투여한 환자를 대상으로 한 24주 연구에서, 연구자의 인과 관계 평가에 관계없이 ≥5%의 환자에서 보고되었고 위약 투여 환자보다 더 흔하게 나타난 이상 반응은 저혈당증을 제외하고는 없었습니다(표 3 참조).

메트포르민 및 로시글리타존 병용 요법에 JANUVIA를 추가 투여한 연구(표 1)에서, 54주까지 JANUVIA로 치료받은 환자의 ≥5%에서 보고되었고 위약 투여 환자보다 더 흔하게 나타난 이상 반응은 상기도 감염(JANUVIA, 15.5%; 위약, 6.2%), 비인두염(11.0%, 9.3%), 말초 부종(8.3%, 5.2%) 및 두통(5.5%, 4.1%)이었습니다.

두 가지 단독 요법 연구, 메트포르민 추가 투여 연구 및 피오글리타존 추가 투여 연구의 통합 분석에서, JANUVIA로 치료받은 환자의 선택된 위장관계 이상 반응의 발생률은 다음과 같습니다. 복통(JANUVIA 100 mg, 2.3%; 위약, 2.1%), 오심(1.4%, 0.6%) 및 설사(3.0%, 2.3%).

메트포르민과 병용한 시타글립틴 초기 치료에 대한 추가적인 24주 위약 대조 인자 연구에서, ≥5%의 환자에게 보고된 이상 반응(연구자의 인과 관계 평가에 관계없이)은 표 2에 나와 있습니다.

피오글리타존과 병용하여 JANUVIA로 초기 치료를 실시한 24주 연구에서, ≥5%의 환자에게서 보고된 이상 반응(연구자의 인과 관계 평가에 관계없이)은 없었으며, 피오글리타존 단독 투여 환자보다 더 흔하게 발생하지 않았습니다.

JANUVIA로 치료받은 환자에서 활력 징후 또는 ECG(QTc 간격 포함)의 임상적으로 의미 있는 변화는 관찰되지 않았습니다.

시타글립틴 100mg/일(N=5429) 또는 대조군(활성 또는 위약)(N=4817)을 무작위로 투여받은 10,246명의 환자 데이터를 포함한 19건의 이중맹검 임상 시험의 통합 분석에서, 급성 췌장염의 발생률은 각 군에서 100 환자-연당 0.1건이었습니다(시타글립틴의 경우 4708 환자-연 동안 4명의 환자에게서 사건 발생, 대조군의 경우 3942 환자-연 동안 4명의 환자에게서 사건 발생).

저혈당증

상기 연구(N=9)에서 저혈당증의 이상 반응은 모든 증상성 저혈당 보고를 기반으로 했습니다. 대부분(74%)의 저혈당 보고는 혈당 측정치 ≤70 mg/dL을 동반했지만, 동시 혈당 측정은 필요하지 않았습니다. JANUVIA를 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용 투여했을 때, 적어도 하나의 저혈당증 이상 반응이 발생한 환자의 비율은 해당 위약군보다 높았습니다(표 3).

두 가지 단독 요법 연구, 메트포르민 병용 연구, 피오글리타존 병용 연구의 통합 분석 결과, JANUVIA 100mg 투여 환자의 저혈당 부작용 전반적인 발생률은 1.2%였고, 위약 투여 환자는 0.9%였습니다.

메트포르민 및 로시글리타존과 병용 요법으로 JANUVIA를 추가 투여한 연구에서, 18주차까지 JANUVIA 추가 투여 환자의 저혈당 전반적인 발생률은 2.2%였고, 위약 추가 투여 환자는 0.0%였습니다. 54주차까지, JANUVIA 추가 투여 환자의 저혈당 전반적인 발생률은 3.9%였고, 위약 추가 투여 환자는 1.0%였습니다.

메트포르민과 병용한 JANUVIA 초기 요법에 대한 24주 위약 대조 인자 연구에서, 위약 투여 환자의 저혈당 발생률은 0.6%, JANUVIA 단독 투여 환자는 0.6%, 메트포르민 단독 투여 환자는 0.8%, JANUVIA와 메트포르민 병용 투여 환자는 1.6%였습니다.

피오글리타존과 병용한 JANUVIA 초기 요법 연구에서, JANUVIA를 복용한 환자 1명이 중증 저혈당을 경험했습니다. 인슐린 병용 투여 연구를 제외한 다른 연구에서는 중증 저혈당 사례가 보고되지 않았습니다.

메트포르민으로 적절히 조절되지 않는 2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 추가적인 30주 위약 대조 연구에서, 기저 인슐린 요법 시작 시 시타글립틴 100mg 유지와 시타글립틴 중단을 비교한 결과, 시타글립틴군과 위약군 간에 기록된 증상성 저혈당(혈당 측정치 ≤70 mg/dL)의 발생률과 빈도에 차이가 없었습니다.

검사실 검사

임상 연구 전반에 걸쳐, JANUVIA 100mg 투여 환자와 위약 투여 환자 간의 검사실 부작용 발생률은 유사했습니다. 호중구 증가로 인해 백혈구 수치(WBC)가 약간 증가했습니다. 이러한 WBC 증가(네 가지 통합 위약 대조 임상 연구에서 위약 대비 약 200 cells/microL 증가, 평균 기준 WBC 수치 약 6600 cells/microL)는 임상적으로 유의하지 않은 것으로 간주됩니다. 만성 신장 기능 저하 환자 91명을 대상으로 한 12주 연구에서, 중등도 신장 기능 저하 환자 37명은 매일 JANUVIA 50mg을 무작위 배정받았고, 동일한 정도의 신장 장애가 있는 환자 14명은 위약을 무작위 배정받았습니다. JANUVIA 투여 환자 [0.12 mg/dL (0.04)]와 위약 투여 환자 [0.07 mg/dL (0.07)]에서 혈청 크레아티닌의 평균(SE) 증가가 관찰되었습니다. 위약에 비해 이러한 혈청 크레아티닌 증가의 임상적 유의성은 알려져 있지 않습니다.

6.2 시판 후 경험

JANUVIA 단독 요법 및/또는 다른 항고혈당제와 병용 투여 시 시판 후 사용 중 추가적인 부작용이 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단으로부터 자발적으로 보고되기 때문에, 일반적으로 그 빈도를 신뢰할 수 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립하는 것은 불가능합니다.

아나필락시스, 안젤오에데마, 발진, 두드러기, 피부 혈관염 및 스티븐스-존슨 증후군을 포함한 박탈성 피부 질환을 포함한 과민증 반응; 간 효소 상승; 치명적인 췌장염 및 치명적이지 않은 출혈성 및 괴사성 췌장염을 포함한 급성 췌장염 [적응증 및 용법 (1) 참조]; 급성 신부전(때로는 투석이 필요함) 및 세뇨관 간질성 신염을 포함한 신기능 악화; 심하고 쇠약하게 하는 관절통; 수포성 박리성 피부염; 변비; 구토; 두통; 근육통; 사지 통증; 요통; 가려움증; 구강 궤양; 구내염; 횡문근융해증.

7.1 Insulin Secretagogues 또는 Insulin

JANUVIA와 insulin secretagogue (예: sulfonylurea) 또는 insulin의 병용 투여는 저혈당 위험을 줄이기 위해 insulin secretagogue 또는 insulin의 저용량을 필요로 할 수 있습니다. [경고 및 주의사항 (5.4)를 참조하십시오.]

8.1 임신

8.2 수유

8.4 소아 사용

소아 환자에서 JANUVIA의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다.

인슐린 치료 여부와 관계없이(인슐린 치료를 받지 않는 환자의 경우 HbA1c 6.5-10%, 인슐린 치료를 받는 환자의 경우 HbA1c 7-10%) 적절하게 조절되지 않은 2형 당뇨병이 있는 10세에서 17세 사이의 소아 환자 410명을 대상으로 각각 34주 연장 기간이 있는 3건의 20주 이중맹검, 위약 대조 연구가 수행되었습니다. 연구 1의 환자는 연구 시작 시 경구 항당뇨병제로 치료받지 않았습니다. 연구 2와 3의 환자는 최대 내약량의 메트포르민 요법을 받았습니다. 1차 유효성 평가변수는 치료 20주 후 HbA1c의 기준치 변화였습니다. 사전에 지정된 1차 유효성 분석에는 당화혈색소 구제 또는 치료 중단 여부와 관계없이 연구 1의 데이터와 연구 2 및 3의 통합 데이터가 포함되었습니다.

두 유효성 분석 모두에서 시타글립틴 치료의 효과는 위약과 유의하게 다르지 않았습니다. 연구 1에서 평균 기준 HbA1c는 7.5%였으며, 환자의 12%가 인슐린 치료를 받았습니다. 20주차에 JANUVIA로 치료받은 환자(N=95)의 HbA1c 기준치 변화는 0.06%였고, 위약으로 치료받은 환자(N=95)의 경우 0.23%였으며, 그 차이는 -0.17%(95% CI: -0.62, 0.28)였습니다. 연구 2와 3에서 평균 기준 HbA1c는 8.0%였으며, 환자의 15%가 인슐린을 사용했고 72%가 1일 1,500mg 이상의 메트포르민 HCl 용량을 사용했습니다. 20주차에 시타글립틴으로 치료받은 환자(N=107)의 HbA1c 기준치 변화는 -0.23%였고, 위약으로 치료받은 환자(N=113)의 경우 0.09%였으며, 그 차이는 -0.33%(95% CI: -0.70, 0.05)였습니다.

8.5 노인 사용

JANUVIA의 사전 승인 임상 안전성 및 유효성 연구에 참여한 총 피험자 수(N=3884) 중 725명의 환자가 65세 이상이었고, 61명의 환자가 75세 이상이었습니다. 65세 이상의 피험자와 더 젊은 피험자 간에 안전성 또는 유효성에 전반적인 차이는 관찰되지 않았습니다. 이 연구 및 기타 보고된 임상 경험에서 노인과 더 젊은 환자 간의 반응에 차이가 확인되지 않았지만, 일부 노인의 민감도가 더 높을 가능성을 배제할 수는 없습니다.

시타글립틴은 신장을 통해 상당히 배설되며, 노화는 신장 기능 저하와 관련될 수 있으므로, 노인 환자의 경우 신장 기능을 더 자주 평가해야 합니다 [용법 및 용량 (2.2), 경고 및 주의 사항 (5.3) 참조].

8.6 신장 장애

시타글립틴은 신장을 통해 배설되며, 신장 장애 환자의 경우 시타글립틴 노출이 증가합니다. eGFR이 45 mL/분/1.73 m2 미만인 환자(중등도 및 중증 신장 장애 환자뿐만 아니라 투석이 필요한 ESRD 환자)의 경우 더 낮은 용량을 권장합니다. [용법 및 용량 (2.2); 임상 약리학 (12.3) 참조].

12.1 작용 기전

시타글립틴은 DPP-4 억제제로, 2형 당뇨병 환자에서 인크레틴 호르몬의 불활성화를 지연시킴으로써 작용하는 것으로 생각됩니다. 시타글립틴에 의해 활성화된 온전한 호르몬의 농도가 증가하여 이러한 호르몬의 작용이 증가하고 지속됩니다. 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 및 포도당 의존성 인슐린 자극 폴리펩타이드(GIP)를 포함한 인크레틴 호르몬은 하루 종일 장에서 방출되며, 식사에 대한 반응으로 수치가 증가합니다. 이러한 호르몬은 DPP-4 효소에 의해 빠르게 불활성화됩니다. 인크레틴은 포도당 항상성의 생리적 조절에 관여하는 내인성 시스템의 일부입니다. 혈당 농도가 정상이거나 상승하면 GLP-1과 GIP는 cAMP를 포함하는 세포 내 신호 전달 경로를 통해 췌장 베타 세포로부터 인슐린 합성 및 방출을 증가시킵니다. GLP-1은 또한 췌장 알파 세포로부터 글루카곤 분비를 감소시켜 간에서의 포도당 생성을 감소시킵니다. 시타글립틴은 활성 인크레틴 수치를 증가시키고 지속시킴으로써 포도당 의존적 방식으로 순환계에서 인슐린 방출을 증가시키고 글루카곤 수치를 감소시킵니다. 시타글립틴은 DPP-4에 대한 선택성을 나타내며 치료 용량으로부터 얻어지는 농도에서 in vitro DPP-8 또는 DPP-9 활성을 억제하지 않습니다.

12.2 약력학

12.3 약동학

시타글립틴의 약동학은 건강한 피험자와 2형 당뇨병 환자에서 광범위하게 특성화되었습니다. 건강한 자원 봉사자에게 100mg 단회 경구 용량을 투여한 후 시타글립틴의 평균 혈장 AUC는 8.52 μM•hr, Cmax는 950 nM, 그리고 명백한 최종 반감기(t1/2)는 12.4시간이었습니다. 시타글립틴의 혈장 AUC는 용량에 비례하여 증가했으며, 첫 번째 용량에 비해 정상 상태에서 100mg 용량 투여 후 약 14% 증가했습니다. 시타글립틴 AUC에 대한 피험자 내 및 피험자 간 변동 계수는 작았습니다(5.8% 및 15.1%). 시타글립틴의 약동학은 건강한 피험자와 2형 당뇨병 환자에서 일반적으로 유사했습니다.

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

수컷 및 암컷 쥐에게 50, 150, 500mg/kg/day의 sitagliptin 경구 투여를 하는 2년 발암성 연구가 수행되었습니다. 500mg/kg에서 수컷과 암컷 모두에서 간 선종/암종의 발생률 증가와 암컷에서 간암의 발생률 증가가 있었습니다. 이 용량은 AUC 비교를 기준으로 최대 권장 일일 성인 용량(MRHD)인 100mg/day에서의 사람 노출량의 약 60배에 해당합니다. MRHD에서 사람 노출량의 약 20배인 150mg/kg에서는 간 종양이 관찰되지 않았습니다. 수컷 및 암컷 마우스에게 50, 125, 250, 500mg/kg/day의 sitagliptin 경구 투여를 하는 2년 발암성 연구가 수행되었습니다. MRHD에서 사람 노출량의 약 70배인 500mg/kg까지 어떤 장기에서도 종양 발생률 증가가 없었습니다. Sitagliptin은 Ames 박테리아 돌연변이 유발 분석, 중국 햄스터 난소(CHO) 염색체 이상 분석, CHO에서의 in vitro 세포유전학 분석, in vitro 쥐 간세포 DNA 알칼리 용출 분석, in vivo 소핵 분석에서 대사 활성화 유무와 관계없이 돌연변이 유발성 또는 염색체 파괴성을 나타내지 않았습니다.

125, 250, 1000mg/kg의 경구 위관 영양법 용량을 사용한 쥐 생식력 연구에서, 수컷은 교배 4주 전부터 교배 기간 동안 예정된 종료 시점(총 약 8주)까지, 암컷은 교배 2주 전부터 임신 7일까지 치료를 받았습니다. 125mg/kg(AUC 비교를 기준으로 100mg/day의 MRHD에서 사람 노출량의 약 12배)에서는 생식력에 대한 부작용이 관찰되지 않았습니다. 더 높은 용량에서는 암컷에서 용량과 관련 없는 재흡수 증가가 관찰되었습니다(AUC 비교를 기준으로 MRHD에서 사람 노출량의 약 25배 및 100배).

14.1 단독 요법

2형 당뇨병 환자 1262명이 18주 및 24주 기간의 이중맹검, 위약 대조 연구 2건에 참여하여 JANUVIA 단독 요법의 유효성 및 안전성을 평가했습니다. 두 단독 요법 연구 모두에서 현재 항고혈당제를 복용 중인 환자는 약제 복용을 중단하고 약 7주 동안 식이요법, 운동 및 약물 세척 기간을 거쳤습니다. 세척 기간 후 혈당 조절이 불충분한 환자(A1C 7%~10%)는 2주간의 단일맹검 위약 투여 기간을 마친 후 무작위 배정되었으며, 현재 항고혈당제를 복용하지 않는 환자(최소 8주간 약물 치료 중단)로 혈당 조절이 불충분한 환자(A1C 7%~10%)는 2주간의 단일맹검 위약 투여 기간을 마친 후 무작위 배정되었습니다. 18주 연구에서는 521명의 환자가 위약, JANUVIA 100mg 또는 JANUVIA 200mg에 무작위 배정되었고, 24주 연구에서는 741명의 환자가 위약, JANUVIA 100mg 또는 JANUVIA 200mg에 무작위 배정되었습니다. 연구 중 특정 혈당 목표를 달성하지 못한 환자는 위약 또는 JANUVIA에 메트포르민을 추가하여 치료했습니다.

JANUVIA 100mg 1일 1회 투여는 위약과 비교하여 A1C, FPG 및 식후 2시간 PPG를 유의하게 개선했습니다(표 6). 18주 연구에서 JANUVIA 100mg을 투여받은 환자의 9%와 위약을 투여받은 환자의 17%가 구제 요법이 필요했습니다. 24주 연구에서 JANUVIA 100mg을 투여받은 환자의 9%와 위약을 투여받은 환자의 21%가 구제 요법이 필요했습니다. 위약과 비교한 A1C 개선은 성별, 연령, 인종, 이전 항고혈당제 치료 또는 기준 BMI의 영향을 받지 않았습니다. 2형 당뇨병 치료제 시험에서 일반적인 것처럼 JANUVIA를 사용한 A1C 감소량은 기준 A1C 상승 정도와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 이러한 18주 및 24주 연구에서 연구 시작 시 항고혈당제를 복용하지 않은 환자의 경우 JANUVIA를 투여받은 환자의 A1C 기준치 감소는 각각 -0.7% 및 -0.8%였고, 위약을 투여받은 환자의 경우 각각 -0.1% 및 -0.2%였습니다. 전반적으로 200mg 1일 1회 용량은 100mg 1일 1회 용량보다 더 큰 혈당 조절 효과를 나타내지 않았습니다. 지질 종말점에 대한 JANUVIA의 효과는 위약과 유사했습니다. 두 연구 모두에서 JANUVIA 치료로 기준치에서 체중이 증가하지 않았으며, 위약을 투여받은 환자에서는 약간 감소했습니다.

추가 단독 요법 연구

2형 당뇨병 및 만성 신장 기능 저하(크레아티닌 청소율 <50 mL/min) 환자 91명을 대상으로 JANUVIA의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 다국가적, 무작위, 이중맹검, 위약 대조 연구도 수행되었습니다. 중등도 신장 기능 저하 환자는 JANUVIA 50mg을 1일 1회 복용하고, 중증 신장 기능 저하 환자 또는 혈액 투석 또는 복막 투석을 받는 말기 신부전 환자는 25mg을 1일 1회 복용했습니다. 이 연구에서 JANUVIA의 안전성 및 내약성은 일반적으로 위약과 유사했습니다. 위약 투여군에 비해 JANUVIA 투여군의 중등도 신장 기능 저하 환자에서 혈청 크레아티닌의 약간의 증가가 보고되었습니다. 또한, 위약에 비해 JANUVIA를 사용한 A1C 및 FPG 감소는 다른 단독 요법 연구에서 관찰된 것과 일반적으로 유사했습니다. [임상 약리학 (12.3) 참조.]

14.2 병용 요법

메트포르민 병용 추가 요법

JANUVIA의 메트포르민 병용 효능을 평가하기 위해 설계된 24주 무작위 이중맹검 위약 대조 연구에는 2형 당뇨병 환자 701명이 참여했습니다. 1일 최소 1500mg의 메트포르민 HCl을 복용 중인 환자(N=431명)는 2주간의 단일맹검 위약 투여 기간을 마친 후 무작위 배정되었습니다. 메트포르민과 다른 혈당 강하제를 복용 중인 환자(N=229명)와 혈당 강하제를 복용하지 않은 환자(최소 8주간 치료 중단, N=41명)는 단독 요법으로 메트포르민 HCl(1일 최소 1500mg)을 약 10주간 투여받은 후 무작위 배정되었습니다. 불충분한 혈당 조절(A1C 7%~10%) 환자는 1일 1회 JANUVIA 100mg 또는 위약을 추가 투여받도록 무작위 배정되었습니다. 연구 중 특정 혈당 목표를 달성하지 못한 환자는 피오글리타존 구제 요법으로 치료되었습니다.

메트포르민과 병용한 JANUVIA는 위약과 메트포르민 병용에 비해 A1C, FPG 및 2시간 PPG를 유의하게 개선했습니다(표 7). JANUVIA 100mg 투여군에서는 5%, 위약 투여군에서는 14%의 환자에게 구제 혈당 요법이 사용되었습니다. 두 치료군 모두 체중 감소는 유사했습니다.

메트포르민과의 초기 병용 요법

식이요법과 운동으로 혈당 조절이 불충분한 2형 당뇨병 환자 1091명이 시타글립틴의 메트포르민 병용 초기 요법의 효능을 평가하기 위해 설계된 24주 무작위 이중맹검 위약 대조 인자 연구에 참여했습니다. 항당뇨병제를 복용 중인 환자(N=541명)는 약제 복용을 중단하고 최대 12주 동안 식이요법, 운동 및 약물 세척 기간을 거쳤습니다. 세척 기간 후, 혈당 조절이 불충분한 환자(A1C 7.5%~11%)는 2주간의 단일맹검 위약 투여 기간을 마친 후 무작위 배정되었습니다. 연구 시작 시 항당뇨병제를 복용하지 않은 환자(N=550명) 중 혈당 조절이 불충분한 환자(A1C 7.5%~11%)는 즉시 2주간의 단일맹검 위약 투여 기간에 참여한 후 무작위 배정되었습니다. 거의 동일한 수의 환자가 위약, JANUVIA 100mg 1일 1회, 메트포르민 HCl 500mg 또는 1000mg 1일 2회, 또는 시타글립틴 50mg 1일 2회와 메트포르민 HCl 500mg 또는 1000mg 1일 2회 병용 투여를 초기 요법으로 받도록 무작위 배정되었습니다. 연구 중 특정 혈당 목표를 달성하지 못한 환자는 글리부라이드(글리벤클라미드) 구제 요법으로 치료되었습니다.

JANUVIA와 메트포르민 병용 초기 요법은 위약, 메트포르민 단독 요법 및 JANUVIA 단독 요법에 비해 A1C, FPG 및 2시간 PPG에서 유의한 개선을 보였습니다(표 8, 그림 1). A1C의 기준치 대비 평균 감소량은 기준치 A1C 값이 높은 환자에서 일반적으로 더 컸습니다. 연구 시작 시 항당뇨병제를 복용하지 않은 환자의 경우 A1C의 기준치 대비 평균 감소량은 다음과 같습니다. JANUVIA 100mg 1일 1회, -1.1%; 메트포르민 HCl 500mg 1일 2회, -1.1%; 메트포르민 HCl 1000mg 1일 2회, -1.2%; 시타글립틴 50mg 1일 2회 + 메트포르민 HCl 500mg 1일 2회, -1.6%; 시타글립틴 50mg 1일 2회 + 메트포르민 HCl 1000mg 1일 2회, -1.9%; 위약 투여 환자는 -0.2%였습니다. 지질 효과는 일반적으로 중립적이었습니다. 메트포르민과 병용하여 시타글립틴을 투여받은 군의 체중 감소는 메트포르민 단독 또는 위약 투여 군과 유사했습니다.

그림 1: 2형 당뇨병 환자에서 시타글립틴과 메트포르민의 단독 및 병용 초기 치료 시 24주 동안 A1C (%)의 기준치 대비 평균 변화*

* 모든 치료 환자군: 이전 항고혈당 치료 및 기준치에 대해 최소자승 평균 조정.

초기 병용 요법 또는 병용 요법 유지는 모든 환자에게 적절하지 않을 수 있습니다. 이러한 치료 옵션은 의료 제공자의 재량에 따라 결정됩니다.

메트포르민 병용 시 글리피지드와의 활성 대조 연구

JANUVIA의 효능은 2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 52주 이중맹검 글리피지드 대조 비열등성 시험에서 평가되었습니다. 치료를 받지 않거나 다른 항고혈당제를 복용하는 환자는 최대 12주 동안 메트포르민 HCl 단독 요법(1일 ≥1500mg 용량)의 투여 기간에 진입했으며, 해당되는 경우 메트포르민 이외의 약물을 제외했습니다. 투여 기간 후, 불충분한 혈당 조절(A1C 6.5%~10%)을 보인 환자는 1:1로 무작위 배정되어 52주 동안 JANUVIA 1일 1회 100mg 또는 글리피지드를 추가 투여 받았습니다. 글리피지드를 투여받은 환자는 초기 용량으로 1일 5mg을 투여받았으며, 그 후 18주 동안 혈당 조절을 최적화하기 위해 필요에 따라 최대 1일 20mg까지 선택적으로 적정했습니다. 그 후, 저혈당을 예방하기 위한 용량 감소를 제외하고 글리피지드 용량은 일정하게 유지되었습니다. 적정 기간 후 글리피지드의 평균 용량은 10mg이었습니다.

52주 후, 의향-대-치료 분석(표 9)에서 JANUVIA와 글리피지드는 기준치 대비 A1C 감소율이 유사했습니다. 이러한 결과는 프로토콜 분석(그림 2)과 일치했습니다. JANUVIA의 글리피지드에 대한 비열등성을 지지하는 결론은 연구에 포함된 환자와 유사한 기준 A1C를 가진 환자로 제한될 수 있습니다(70% 이상의 환자가 기준 A1C <8%, 90% 이상이 A1C <9%).

그림 2: 메트포르민으로 적절히 조절되지 않는 환자에서 JANUVIA와 글리피지드의 병용 요법 비교 연구에서 52주 동안 A1C(%)의 기준치 대비 평균 변화 (프로토콜 준수 집단)*

* 프로토콜 준수 집단 (A1C 기준치 평균 7.5%)에는 기준치와 52주차에 관찰 결과가 있는 주요 프로토콜 위반이 없는 환자가 포함되었습니다.

JANUVIA군(4.9%)의 저혈당 발생률은 글리피지드군(32.0%)보다 유의하게(p<0.001) 낮았습니다. JANUVIA로 치료받은 환자는 글리피지드를 투여받은 환자의 유의미한 체중 증가와 비교하여 기준치 대비 유의미한 체중 감소를 보였습니다(-1.5 kg 대 +1.1 kg).

피오글리타존 병용 추가 요법

2형 당뇨병 환자 353명이 JANUVIA의 피오글리타존 병용 효능을 평가하기 위해 설계된 24주 무작위 이중맹검 위약 대조 연구에 참여했습니다. 단독 요법으로 경구용 항고혈당제를 복용하는 환자(N=212) 또는 PPARγ 작용제 병용 요법을 복용하는 환자(N=106) 또는 항고혈당제를 복용하지 않는 환자(최소 8주간 치료 중단, N=34)는 피오글리타존 단독 요법(1일 30-45 mg)으로 전환되었고, 약 12주 동안 유도 기간을 완료했습니다. 피오글리타존 단독 요법 유도 기간 후, 불충분한 혈당 조절(A1C 7%~10%) 환자는 1일 1회 100 mg JANUVIA 또는 위약을 추가 투여하는 군으로 무작위 배정되었습니다. 연구 중 특정 혈당 목표를 달성하지 못한 환자는 메트포르민 구제 요법으로 치료받았습니다. 측정된 혈당 종점은 A1C와 공복 혈당이었습니다.

피오글리타존과 병용한 JANUVIA는 피오글리타존과 위약 비교 시 A1C와 공복 혈당에서 유의미한 개선을 보였습니다(표 10). 구제 요법은 JANUVIA 100 mg로 치료받은 환자의 7%와 위약으로 치료받은 환자의 14%에서 사용되었습니다. JANUVIA와 위약 간 체중 변화에는 유의미한 차이가 없었습니다.

피오글리타존과의 초기 병용 요법

식이요법과 운동으로 혈당 조절이 불충분한 2형 당뇨병 환자 520명을 대상으로, 피오글리타존과 병용한 JANUVIA의 초기 치료 효능을 평가하기 위해 24주 동안 무작위 배정 이중맹검 연구를 실시했습니다. 연구 시작 시 항당뇨병제를 복용하지 않은 환자(지난 2년간 누적 치료 기간 <4주, 지난 4개월 동안 치료 없음)로 혈당 조절이 불충분한(A1C 8%~12%) 환자는 2주 동안 단일맹검 위약 투여 기간을 거친 후 무작위 배정되었습니다. 거의 동일한 수의 환자들이 1일 1회 100mg JANUVIA와 30mg 피오글리타존 병용 초기 치료 또는 1일 1회 30mg 피오글리타존 단독 요법을 받도록 무작위 배정되었습니다. 이 연구에는 혈당 개선 치료가 없었습니다.

JANUVIA와 피오글리타존 병용 초기 치료는 피오글리타존 단독 요법에 비해 A1C, FPG 및 2시간 PPG에서 유의미한 개선을 보였습니다(표 11). A1C 개선은 성별, 연령, 인종, 기준 BMI, 기준 A1C 또는 질병 기간으로 정의된 하위 그룹에서 전반적으로 일관되었습니다. 이 연구에서 피오글리타존과 병용하여 JANUVIA를 투여받은 환자는 피오글리타존 단독 투여 환자에 비해 체중이 평균 1.1kg 증가했습니다(3.0kg 대 1.9kg). 지질 효과는 일반적으로 중립적이었습니다.

메트포르민 및 로시글리타존 병용 요법 추가

2형 당뇨병 환자 278명을 대상으로 메트포르민 및 로시글리타존과 병용한 JANUVIA의 효능을 평가하기 위해 설계된 54주 무작위 이중맹검 위약 대조 연구가 수행되었습니다. 메트포르민 HCl ≥1500mg/일 및 로시글리타존 ≥4mg/일 또는 메트포르민 HCl ≥1500mg/일 및 피오글리타존 ≥30mg/일(로시글리타존 ≥4mg/일로 전환)로 이중 요법을 받은 환자는 6주간의 용량 안정화 기간에 참여했습니다. 다른 이중 요법을 받은 환자는 최대 20주 동안 지속되는 용량 적정/안정화 기간에 메트포르민 HCl ≥1500mg/일 및 로시글리타존 ≥4mg/일로 전환되었습니다. 기간 종료 후, 불충분한 혈당 조절(A1C 7.5%~11%)을 보인 환자는 1일 1회 100mg JANUVIA 또는 위약을 추가 투여하는 2:1 비율로 무작위 배정되었습니다. 연구 중 특정 혈당 목표를 달성하지 못한 환자는 글리피지드(또는 다른 설폰요소제) 구제 요법을 받았습니다. 혈당 매개변수 평가의 주요 시점은 18주차였습니다.

메트포르민 및 로시글리타존과 병용한 JANUVIA는 18주차에 위약과 메트포르민 및 로시글리타존 병용 투여군에 비해 A1C, FPG 및 2시간 PPG에서 유의한 개선을 보였습니다(표 12). 54주차에, 치료 의도 모집단을 기반으로 한 분석에서 JANUVIA 투여 환자의 A1C 평균 감소는 -1.0%였고 위약 투여 환자는 -0.3%였습니다. JANUVIA 100mg 투여 환자의 18%, 위약 투여 환자의 40%에서 구제 요법이 사용되었습니다. 체중 변화에 있어 JANUVIA와 위약 간에는 유의한 차이가 없었습니다.

글리메피리드 병용 요법, 메트포르민 병용 또는 단독 요법

2형 당뇨병 환자 441명을 대상으로, 글리메피리드 병용 또는 메트포르민 병용 시 JANUVIA의 효능을 평가하기 위해 24주 동안 무작위 배정, 이중맹검, 위약 대조 연구를 실시했습니다. 환자들은 글리메피리드(≥4 mg/일) 단독 또는 글리메피리드와 메트포르민 HCl(≥1500 mg/일) 병용 치료를 위한 투여 기간에 참여했습니다. 최대 16주 동안의 용량 적정 및 용량 안정 투여 기간과 2주간의 위약 투여 기간 후, 불충분한 혈당 조절(A1C 7.5%~10.5%) 환자는 1일 1회 100 mg의 JANUVIA 또는 위약을 추가 투여하는 그룹으로 무작위 배정되었습니다. 연구 중 특정 혈당 목표를 달성하지 못한 환자는 피오글리타존 구제 요법으로 치료했습니다.

글리메피리드 병용 또는 메트포르민 병용 시 JANUVIA는 위약과 비교하여 A1C 및 FPG에서 유의한 개선을 보였습니다(표 13). 전체 연구 대상자(글리메피리드와 JANUVIA 병용 환자 및 글리메피리드와 메트포르민 병용 환자)에서 위약과 비교하여 A1C는 -0.7%, FPG는 -20 mg/dL의 기준치 대비 평균 감소가 관찰되었습니다. JANUVIA 100 mg로 치료받은 환자의 12%, 위약으로 치료받은 환자의 27%에서 구제 요법이 사용되었습니다. 이 연구에서 JANUVIA로 치료받은 환자는 위약(+0.8 kg 대 -0.4 kg)과 비교하여 체중이 평균 1.1 kg 증가했습니다. 또한 저혈당 발생률이 증가했습니다. [경고 및 주의 사항 (5.4); 유해 반응 (6.1) 참조.]

인슐린 병용 요법 추가 (메트포르민 병용 또는 단독)

2형 당뇨병 환자 641명을 대상으로 JANUVIA의 인슐린 요법 추가(메트포르민 병용 또는 단독) 효능을 평가하기 위해 설계된 24주 무작위 이중맹검 위약 대조 연구가 진행되었습니다. 이 연구의 인종 분포는 백인 약 70%, 아시아인 18%, 흑인 7%, 기타 5%였습니다. 이 연구 참가자의 약 14%는 히스패닉계였습니다. 환자들은 메트포르민 HCl(≥1500mg/일) 병용 또는 단독으로 2주간의 단일맹검 유도 치료 기간 동안 혼합형, 지속형 또는 중간형 인슐린을 투여받았습니다. 단기 작용 인슐린을 사용하는 환자는 단기 작용 인슐린이 혼합형 인슐린의 일부로 투여되지 않는 한 제외되었습니다. 유도 기간 후, 부적절한 혈당 조절(A1C 7.5%~11%) 환자는 1일 1회 100mg JANUVIA 또는 위약을 추가 투여받도록 무작위 배정되었습니다. 환자들은 등록 전 안정적인 인슐린 용량을 유지했으며 유도 기간 동안 인슐린 용량 변경은 허용되지 않았습니다. 이중맹검 치료 기간 동안 특정 혈당 목표를 달성하지 못한 환자는 구제 요법으로 기저 인슐린 용량을 증량하도록 했습니다.

기준 시점의 일일 인슐린 용량 중앙값은 JANUVIA 치료 환자의 경우 42단위, 위약 치료 환자의 경우 45단위였습니다. 연구 종료 시점의 일일 인슐린 용량 기준치 변화 중앙값은 두 그룹 모두 0이었습니다. 인슐린 병용(메트포르민 병용 또는 단독) 시 JANUVIA는 위약과 비교하여 A1C, FPG 및 2시간 PPG를 유의하게 개선했습니다(표 14). 두 치료 그룹 모두 24주차까지 기준치 대비 체중이 0.1kg 증가했습니다. JANUVIA 치료 환자에서 저혈당 발생률이 증가했습니다. [경고 및 주의 사항 (5.4) 참조; 유해 반응 (6.1).]

저장

20-25°C (68-77°F)에 보관하고, 15-30°C (59-86°F)의 온도 변화는 허용됩니다. [USP 제어 실온 참조].

췌장염

JANUVIA의 시판 후 사용 중 급성 췌장염이 보고되었음을 환자에게 알려주십시오. 지속적인 심한 복통(때때로 등으로 방사될 수 있음)이 급성 췌장염의 특징적인 증상이며, 구토를 동반하거나 동반하지 않을 수 있음을 환자에게 알려주십시오. 지속적인 심한 복통이 발생하면 JANUVIA 복용을 즉시 중단하고 의사와 상담하도록 환자에게 지시하십시오 [경고 및 주의사항 (5.1) 참조].

심부전

심부전의 징후와 증상에 대해 환자에게 알려주십시오. JANUVIA를 시작하기 전에 환자의 심부전 병력 또는 중등도에서 중증의 신장 손상을 포함한 심부전의 기타 위험 요인에 대해 문의하십시오. 숨가쁨이 증가하거나 체중이 급격히 증가하거나 발이 붓는 것을 포함한 심부전 증상이 나타나면 가능한 한 빨리 의료 제공자에게 연락하도록 환자에게 지시하십시오 [경고 및 주의사항 (5.2) 참조].

저혈당증

JANUVIA를 설폰요소제 또는 인슐린에 추가하면 저혈당증의 발생률이 증가한다는 점을 환자에게 알려주십시오. 이러한 약물과 함께 JANUVIA를 복용하는 환자에게 저혈당증의 위험, 증상 및 치료법, 그리고 저혈당증 발생에 기여하는 상태에 대해 설명하십시오 [경고 및 주의사항 (5.4) 참조].

과민반응

JANUVIA의 시판 후 사용 중 알레르기 반응이 보고되었음을 환자에게 알려주십시오. 알레르기 반응(발진, 두드러기, 얼굴, 입술, 혀 및 목의 부종을 포함하며, 호흡 또는 삼키기 어려움을 유발할 수 있음) 증상이 나타나면 환자는 JANUVIA 복용을 중단하고 즉시 의학적 조언을 구해야 합니다 [경고 및 주의사항 (5.5) 참조].

심하고 쇠약하게 하는 관절통

이 약물 계열에서 심하고 쇠약하게 하는 관절통이 발생할 수 있음을 환자에게 알려주십시오. 증상이 나타나는 시간은 하루에서 수년까지 다양할 수 있습니다. 심한 관절통이 발생하면 의학적 조언을 구하도록 환자에게 지시하십시오 [경고 및 주의사항 (5.6) 참조].

수포성 박리증

이 약물 계열에서 수포성 박리증이 발생할 수 있음을 환자에게 알려주십시오. 수포 또는 침식이 발생하면 의학적 조언을 구하도록 환자에게 지시하십시오 [경고 및 주의사항 (5.7) 참조].