6.3 시판 후 경험

임상 시험에서 보고된 이상 반응 외에, 다음 이상 반응은 BREO ELLIPTA의 시판 후 사용 중에 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에, 항상 빈도를 신뢰할 수 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립할 수 있는 것은 아닙니다. 이러한 사건은 심각성, 보고 빈도 또는 BREO ELLIPTA와의 인과 관계 또는 이러한 요인의 조합으로 인해 포함되도록 선택되었습니다.

심장 장애

심계항진, 빈맥.

면역 체계 장애

과민 반응, 아나필락시스, 혈관 부종, 발진 및 두드러기를 포함합니다.

대사 및 영양 장애

고혈당.

근골격계 및 결합 조직 장애

근육 경련.

신경계 장애

떨림.

정신 장애

신경 과민.

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

역설적 기관지 경련.

7.1 시토크롬 P450 3A4 억제제

플루티카손 푸로에이트와 빌란테롤은 모두 CYP3A4의 기질입니다. 강력한 CYP3A4 억제제인 케토코나졸을 동시에 투여하면 플루티카손 푸로에이트와 빌란테롤의 전신 노출이 증가합니다. BREO ELLIPTA를 케토코나졸 및 기타 알려진 강력한 CYP3A4 억제제와 함께 투여하는 것을 고려할 때 주의해야 합니다 [경고 및 주의 사항 (5.9), 임상 약리학 (12.3)].

7.2 모노아민 옥시다제 억제제, 삼환계 항우울제 및 QTc 연장 약물

빌란테롤은 다른 베타2-작용제와 마찬가지로 모노아민 옥시다제 억제제, 삼환계 항우울제 또는 QTc 간격을 연장하는 것으로 알려진 약물로 치료받는 환자에게는 이러한 약물을 중단한 후 2주 이내에 매우 주의하여 투여해야 합니다. 왜냐하면 이러한 약물에 의해 아드레날린 작용제의 심혈관계에 대한 효과가 증가될 수 있기 때문입니다. QTc 간격을 연장하는 것으로 알려진 약물은 심실 부정맥의 위험이 증가합니다.

7.3 베타-아드레날린 수용체 차단제

베타-차단제는 빌란테롤과 같은 베타-작용제의 폐 효과를 차단할 뿐만 아니라 COPD 또는 천식 환자에서 심각한 기관지 경련을 유발할 수 있습니다. 따라서 COPD 또는 천식 환자는 일반적으로 베타-차단제로 치료해서는 안 됩니다. 그러나 특정 상황에서 이러한 환자에게 베타-아드레날린 차단제 사용에 대한 허용 가능한 대안이 없을 수 있습니다. 심장 선택적 베타-차단제를 고려할 수 있지만 주의하여 투여해야 합니다.

7.4 비-칼륨 보존 이뇨제

비-칼륨 보존 이뇨제(루프 또는 티아지드 이뇨제와 같은) 투여로 인해 발생할 수 있는 심전도 변화 및/또는 저칼륨혈증은 특히 베타-작용제의 권장 용량을 초과할 때 베타-작용제에 의해 급성 악화될 수 있습니다. 이러한 효과의 임상적 중요성은 알려져 있지 않지만 베타-작용제와 비-칼륨 보존 이뇨제를 함께 투여할 때 주의해야 합니다.

8.1 임신

요약 위험

BREO ELLIPTA 또는 그 개별 성분인 fluticasone furoate 및 vilanterol을 임산부에게 사용한 데이터가 충분하지 않아 약물 관련 위험을 알 수 없습니다. (임상적 고려 사항 참조.) 동물 생식 연구에서, 기관 형성 기간 동안 임신한 쥐에게 흡입을 통해 단독 또는 병용 투여된 fluticasone furoate 및 vilanterol은 태아 구조적 이상을 유발하지 않았습니다. 이 연구에서 가장 높은 fluticasone furoate 및 vilanterol 용량은 각각 200 및 25mcg의 최대 권장 1일 흡입 용량(MRHDID)의 약 5배 및 40배였습니다. (데이터 참조.)

표시된 집단에 대한 주요 선천적 결함 및 유산의 추정 위험은 알려져 있지 않습니다. 미국 일반 인구에서 임상적으로 인지된 임신의 주요 선천적 결함 및 유산의 추정 위험은 각각 2%~4% 및 15%~20%입니다.

임상적 고려 사항

질병 관련 산모 및/또는 태아 위험: 천식 조절이 잘 안 되거나 중간 정도인 여성의 경우 산모의 자간전증 및 신생아의 조산, 저체중, 재태 연령에 비해 작은 체중과 같은 여러 주산기 결과의 위험이 증가합니다. 임산부는 면밀히 모니터링해야 하며 천식을 최적으로 조절하기 위해 필요에 따라 약물을 조정해야 합니다.

분만 또는 출산: BREO ELLIPTA는 베타-작용제가 자궁 수축성을 방해하는 것과 관련된 잠재적 위험에 대한 잠재적 이점이 정당화되는 경우에만 임신 후기 및 분만 중에 사용해야 합니다.

데이터

동물 데이터: Fluticasone Furoate 및 Vilanterol: 배아 태아 발달 연구에서 임신한 쥐는 기관 형성 기간 동안 단독 또는 병용으로 각각 200 및 25mcg의 MRHDID의 약 5배 및 40배 용량의 fluticasone furoate 및 vilanterol을 투여받았습니다(mcg/m2 기준, 흡입 용량 최대 약 95mcg/kg/일). 구조적 이상의 증거는 관찰되지 않았습니다.

            Fluticasone Furoate: 2건의 별도 배아 태아 발달 연구에서 임신한 쥐와 토끼는 기관 형성 기간 동안 200mcg의 MRHDID의 각각 약 4배 및 1배 용량의 fluticasone furoate를 투여받았습니다(mcg/m2 기준, 산모 흡입 용량 각각 최대 91 및 8mcg/kg/일). 두 종 모두에서 태아의 구조적 이상의 증거는 관찰되지 않았습니다. 쥐의 주산기 및 출산 후 발달 연구에서, 어미는 임신 후기 및 수유 기간 동안 200mcg의 MRHDID의 약 1배 용량의 fluticasone furoate를 투여받았습니다(mcg/m2 기준, 산모 흡입 용량 최대 27mcg/kg/일). 자손 발달에 대한 영향의 증거는 관찰되지 않았습니다.

            Vilanterol: 2건의 별도 배아 태아 발달 연구에서 임신한 쥐와 토끼는 기관 형성 기간 동안 MRHDID의 각각 약 13,000배 및 1,000배 용량의 vilanterol을 투여받았습니다(mcg/m2 기준, 쥐의 산모 흡입 용량 최대 33,700mcg/kg/일 및 AUC 기준, 토끼의 산모 흡입 용량 최대 5,740mcg/kg/일). 쥐 또는 MRHDID의 약 160배까지의 토끼에서 어떤 용량에서도 구조적 이상의 증거는 관찰되지 않았습니다(AUC 기준, 산모 용량 최대 591mcg/kg/일). 그러나 토끼에서 MRHDID의 약 1,000배에서 태아 골격 변이가 관찰되었습니다(AUC 기준, 산모 흡입 또는 피하 용량 각각 5,740 또는 300mcg/kg/일). 골격 변이에는 경추 추체 및 중수골의 골화 감소 또는 결손이 포함되었습니다. 쥐의 주산기 및 출산 후 발달 연구에서, 어미는 임신 후기 및 수유 기간 동안 MRHDID의 약 3,900배 용량의 vilanterol을 투여받았습니다(mcg/m2 기준, 산모 경구 용량 최대 10,000mcg/kg/일). 자손 발달에 대한 영향의 증거는 관찰되지 않았습니다.

8.2 수유

요약 위험

모유에서 fluticasone furoate 또는 vilanterol의 존재, 모유 수유아에 대한 영향 또는 모유 생산에 대한 영향에 대한 정보는 없습니다. 다른 ICS의 낮은 농도가 모유에서 검출되었습니다. 모유 수유의 발달 및 건강상의 이점은 산모의 BREO ELLIPTA 임상적 필요성 및 fluticasone furoate 또는 vilanterol 또는 기저 산모 질환으로 인한 모유 수유아에 대한 잠재적 부작용과 함께 고려해야 합니다.

8.4 소아 사용

5세 이상 소아 환자의 천식 유지 치료를 위한 BREO ELLIPTA의 안전성과 유효성이 확립되었습니다. 이 적응증은 5~17세 소아 환자의 적절하고 잘 통제된 시험인 시험 14를 기반으로 합니다. [부작용 (6.2), 임상 연구 (14.2) 참조]. 소아 환자의 권장 용량은 성인 용량과 다릅니다. [용량 및 투여 (2.2) 참조].

5세 미만 소아 환자에서 BREO ELLIPTA의 안전성과 유효성은 확립되지 않았습니다.

12번 시험에서, 악화 시험 [see Clinical Studies (14.2)], 12세에서 17세 사이의 소아 환자 (n = 281)는 BREO ELLIPTA 100/25 mcg (n = 151)로 치료받거나 fluticasone furoate 100 mcg (n = 130)로 치료받았습니다. 이 환자들 중 BREO ELLIPTA 100/25 mcg로 치료받은 환자의 10%가 천식 악화를 보고한 반면, fluticasone furoate 100 mcg로 치료받은 환자는 7%였습니다. 천식 관련 입원은 BREO ELLIPTA 100/25 mcg로 치료받은 환자 4명(2.6%)에서 발생했으며, fluticasone furoate 100 mcg로 치료받은 환자는 0명이었습니다.

성장에 미치는 영향

경구 흡입 코르티코스테로이드는 소아 환자에게 투여 시 성장 속도 감소를 유발할 수 있습니다. 소아 환자의 성장 속도 감소는 ICS를 포함한 코르티코스테로이드 사용 또는 제대로 조절되지 않은 천식으로 인해 발생할 수 있습니다. fluticasone furoate를 포함한 ICS로 소아 환자를 장기간 치료할 경우 최종 성인 키에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다.

대조 임상 시험에서 ICS는 어린이의 성장 감소를 유발할 수 있음을 보여주었습니다. 이러한 시험에서 성장 속도의 평균 감소는 약 1cm/년(범위: 0.3~1.8cm/년)이었으며 용량 및 노출 기간과 관련이 있는 것으로 보입니다. 이러한 효과는 HPA 축 억제의 실험실적 증거 없이 관찰되었으며, 이는 성장 속도가 일반적으로 사용되는 HPA 축 기능 검사보다 어린이의 전신 코르티코스테로이드 노출에 대한 더 민감한 지표임을 시사합니다. BREO ELLIPTA를 포함한 경구 흡입 코르티코스테로이드와 관련된 이러한 성장 속도 감소의 장기적인 영향, 최종 성인 키에 미치는 영향을 포함하여 알려져 있지 않습니다. 경구 흡입 코르티코스테로이드 치료 중단 후 “따라잡기” 성장 가능성은 충분히 연구되지 않았습니다. BREO ELLIPTA를 포함한 경구 흡입 코르티코스테로이드를 투여받는 소아 환자의 성장은 정기적으로 모니터링해야 합니다(예: 신장 측정기를 통해). 장기 치료의 잠재적 성장 영향은 얻을 수 있는 임상적 이점 및 대체 요법과 관련된 위험과 비교하여 평가해야 합니다. BREO ELLIPTA를 포함한 경구 흡입 코르티코스테로이드의 전신 효과를 최소화하기 위해 각 환자는 증상을 효과적으로 조절하는 최저 용량으로 조정해야 합니다.

무작위, 이중 맹검, 병렬 그룹, 다기관, 1년, 위약 대조 시험에서 신장 측정기를 통해 평가한 경구 흡입 fluticasone furoate 50 mcg 1일 1회 치료의 성장 속도에 대한 영향을 평가했습니다. 환자는 457명의 사춘기 이전 어린이(5세~8세 미만 여아 및 5세~9세 미만 남아)였습니다. 52주 치료 기간 동안 평균 성장 속도는 경구 흡입 fluticasone furoate를 투여받은 환자(5.905cm/년)가 위약(6.065cm/년)보다 낮았습니다. 성장 속도의 평균 감소는 0.16cm/년(95% CI: -0.14, 0.46)이었습니다 [see Warnings and Precautions (5.14)].

8.5 노인 환자에 대한 사용

이용 가능한 데이터에 따르면 노인 환자에서 BREO ELLIPTA의 용량 조정은 필요하지 않지만 일부 노인 환자의 민감도가 더 높을 가능성을 배제할 수 없습니다.

COPD에 대한 BREO ELLIPTA의 임상 시험에는 65세 이상의 피험자 4,820명과 75세 이상의 피험자 1,118명이 포함되었습니다. 천식에 대한 BREO ELLIPTA의 임상 시험에는 65세 이상의 피험자 854명이 포함되었습니다. 이러한 피험자와 젊은 피험자 사이에 안전성 또는 유효성의 전반적인 차이는 관찰되지 않았으며, 보고된 다른 임상 경험에서도 노인 환자와 젊은 환자 사이의 반응 차이가 확인되지 않았습니다.

8.6 간 장애

간 장애가 있는 성인 환자에서 fluticasone furoate의 전신 노출은 건강한 피험자에 비해 최대 3배까지 증가했습니다. 간 장애는 vilanterol의 전신 노출에 영향을 미치지 않았습니다. 중등도 또는 중증의 간 장애 환자에게는 BREO ELLIPTA를 신중하게 사용하십시오. 코르티코스테로이드 관련 부작용에 대해 환자를 모니터링하십시오. 18세 미만 환자에서 간 장애가 fluticasone furoate 및 vilanterol의 전신 노출에 미치는 영향은 평가되지 않았습니다 [see Clinical Pharmacology (12.3)].

8.7 신장 장애

중증 신장 장애(CrCl <30mL/min) 환자에서 fluticasone furoate 또는 vilanterol 노출이 건강한 피험자에 비해 유의하게 증가하지 않았습니다. 신장 장애 환자의 경우 용량 조정이 필요하지 않습니다 [see Clinical Pharmacology (12.3)].

12.1 작용 기전

BREO ELLIPTA

BREO ELLIPTA는 플루티카손 푸로에이트와 빌란테롤을 모두 함유하고 있습니다. 아래에 설명된 개별 성분의 작용 기전은 BREO ELLIPTA에 적용됩니다. 이 약물은 임상 및 생리적 지표에 서로 다른 영향을 미치는 2가지 다른 종류의 약물(ICS 및 LABA)을 나타냅니다.

플루티카손 푸로에이트

플루티카손 푸로에이트는 항염증 활성을 가진 합성 삼불화 코르티코스테로이드입니다. 플루티카손 푸로에이트는 시험관 내에서 데크사메타손의 약 29.9배, 플루티카손 프로피오네이트의 약 1.7배 인간 글루코코르티코이드 수용체에 대한 결합 친화력을 나타내는 것으로 나타났습니다. 이러한 발견의 임상적 관련성은 알려져 있지 않습니다.

플루티카손 푸로에이트가 COPD 및 천식 증상에 영향을 미치는 정확한 기전은 알려져 있지 않습니다. 염증은 COPD 및 천식의 병태생리학에서 중요한 요소입니다. 코르티코스테로이드는 염증에 관여하는 여러 세포 유형(예: 비만 세포, 호산구, 호중구, 대식 세포, 림프구) 및 매개체(예: 히스타민, 에이코사노이드, 류코트리엔, 사이토카인)에 광범위한 작용을 하는 것으로 나타났습니다. 시험관 내 및 생체 내 모델에서 입증된 플루티카손 푸로에이트의 특정 효과에는 글루코코르티코이드 반응 요소의 활성화, NFkB와 같은 염증성 전사 인자의 억제, 민감화된 쥐에서 항원 유발 폐 호산구 증가의 억제가 포함되었습니다. 코르티코스테로이드의 이러한 항염증 작용은 그 효능에 기여할 수 있습니다.

빌란테롤

빌란테롤은 LABA입니다. 시험관 내 시험에서 빌란테롤의 기능적 선택성은 살메테롤과 유사한 것으로 나타났습니다. 이 시험관 내 발견의 임상적 관련성은 알려져 있지 않습니다.

베타2-수용체는 기관지 평활근에서 우세한 아드레날린 수용체이고 베타1-수용체는 심장에서 우세한 수용체이지만, 인간 심장에도 총 베타-아드레날린 수용체의 10%에서 50%를 차지하는 베타2-수용체가 있습니다. 이러한 수용체의 정확한 기능은 확립되지 않았지만, 매우 선택적인 베타2-작용제조차도 심장에 영향을 미칠 가능성을 제기합니다.

빌란테롤을 포함한 베타2-아드레날린 작용제 약물의 약리학적 효과는 적어도 부분적으로는 아데노신 삼인산(ATP)을 사이클릭-3′,5′-아데노신 모노포스페이트(사이클릭 AMP)로 전환하는 효소인 세포 내 아데닐 사이클레이즈의 자극 때문입니다. 사이클릭 AMP 수치가 증가하면 기관지 평활근이 이완되고 세포, 특히 비만 세포에서 즉각적인 과민 반응 매개체의 방출이 억제됩니다.

12.2 약력학

심장 전기 생리학

건강한 피험자: QTc 간격 연장은 85명의 건강한 자원 봉사자를 대상으로 이중 맹검, 다중 투여, 위약 및 양성 대조군 교차 연구에서 연구되었습니다. 기준선 보정 후 위약에 대한 QTcF의 최대 평균(95% 상한 신뢰 구간) 차이는 플루티카손 푸로에이트/빌란테롤 200/25 mcg 투여 후 30분에 4.9(7.5) 밀리초, 플루티카손 푸로에이트/빌란테롤 800/100 mcg 투여 후 30분에 9.6(12.2) 밀리초였습니다.

또한 용량 의존적인 심박수 증가가 관찰되었습니다. 기준선 보정 후 위약에 대한 심박수의 최대 평균(95% 상한 신뢰 구간) 차이는 플루티카손 푸로에이트/빌란테롤 200/25 mcg 투여 후 10분에 7.8(9.4) 박동/분, 플루티카손 푸로에이트/빌란테롤 800/100 mcg 투여 후 10분에 17.1(18.7) 박동/분이었습니다.

시상하부-뇌하수체-부신 축 효과

건강한 피험자: 최대 400 mcg까지 반복 투여한 흡입 플루티카손 푸로에이트는 건강한 피험자에서 혈청 또는 소변 코르티솔의 통계적으로 유의미한 감소와 관련이 없었습니다. 혈청 및 소변 코르티솔 수치의 감소는 치료 용량에서 관찰된 노출보다 몇 배나 높은 플루티카손 푸로에이트 노출에서 관찰되었습니다.

만성 폐쇄성 폐 질환 환자: COPD 환자를 대상으로 한 시험에서 플루티카손 푸로에이트(50, 100 또는 200 mcg)/빌란테롤 25 mcg, 빌란테롤 25 mcg 또는 플루티카손 푸로에이트(100 또는 200 mcg)로 6개월 동안 치료한 결과 24시간 소변 코르티솔 배설에 영향을 미치지 않았습니다. COPD 환자를 대상으로 한 별도의 시험에서 플루티카손 푸로에이트(50, 100 또는 200 mcg)/빌란테롤 25 mcg로 28일 동안 치료한 후 혈청 코르티솔에 대한 영향이 나타나지 않았습니다.

천식 환자: 천식이 있는 소아 환자(5세에서 11세) 104명을 대상으로 한 무작위 배정, 이중 맹검, 병행군 시험에서 흡입 플루티카손 푸로에이트 50 mcg를 1일 1회 투여한 경우 위약과 비교하여 6주간 치료 후 혈청 코르티솔 가중 평균(0~24시간) 및 혈청 코르티솔 AUC(0-24) 에 차이가 없었습니다.

12세에서 65세까지의 천식 환자 185명을 대상으로 한 무작위 배정, 이중 맹검, 병행군 시험에서 플루티카손 푸로에이트/빌란테롤 100/25 mcg 또는 플루티카손 푸로에이트/빌란테롤 200/25 mcg를 1일 1회 투여한 경우 위약과 비교하여 6주간 치료 후 혈청 코르티솔 가중 평균(0~24시간), 혈청 코르티솔 AUC(0-24) 및 24시간 소변 코르티솔에 차이가 없었지만, 7일 동안 1일 1회 프레드니솔론 10mg을 투여한 결과 코르티솔 억제가 유의하게 나타났습니다.

12.3 약동학

플루티카손 푸로에이트(200~800 mcg)와 빌란테롤(25~100 mcg)에 대해 선형 약동학이 관찰되었습니다. 1일 1회 흡입 투여를 반복하면 플루티카손 푸로에이트와 빌란테롤 혈장 농도의 정상 상태가 6일 후에 달성되었으며, 단일 투여와 비교하여 플루티카손 푸로에이트는 최대 2.6배, 빌란테롤은 최대 2.4배 축적되었습니다.

흡수

Fluticasone Furoate: Fluticasone furoate 혈장 농도는 치료 효과를 예측하지 못할 수 있습니다. 최고 혈장 농도는 0.5~1시간 이내에 도달합니다. 흡입 투여 시 fluticasone furoate의 절대 생체 이용률은 15.2%였으며, 이는 주로 폐에 전달된 투여량 중 흡입된 부분의 흡수 때문입니다. 삼킨 투여량의 경구 생체 이용률은 광범위한 1차 대사 때문에 낮습니다(약 1.3%). COPD 또는 천식 환자의 전신 노출(AUC)은 건강한 피험자에서 관찰된 것보다 각각 46% 또는 7% 낮았습니다.

Vilanterol: Vilanterol 혈장 농도는 치료 효과를 예측하지 못할 수 있습니다. 최고 혈장 농도는 흡입 후 10분 이내에 도달합니다. 흡입 투여 시 vilanterol의 절대 생체 이용률은 27.3%였으며, 이는 주로 폐에 전달된 투여량 중 흡입된 부분의 흡수 때문입니다. 삼킨 vilanterol 투여량의 경구 생체 이용률은 광범위한 1차 대사 때문에 낮습니다(<2%). COPD 환자의 전신 노출(AUC)은 건강한 피험자에서 관찰된 것보다 24% 높았습니다. 천식 환자의 전신 노출(AUC)은 건강한 피험자에서 관찰된 것보다 21% 낮았습니다.

분포

Fluticasone Furoate: 건강한 피험자에게 정맥 투여한 후 정상 상태에서 평균 분포 용적은 661L였습니다. Fluticasone furoate의 인체 혈장 단백질 결합률은 높았습니다(>99%).

Vilanterol: 건강한 피험자에게 정맥 투여한 후 정상 상태에서 평균 분포 용적은 165L였습니다. Vilanterol의 인체 혈장 단백질 결합률은 평균 94%였습니다.

제거

대사: Fluticasone Furoate: Fluticasone furoate는 CYP3A4를 통한 간 대사에 의해 전신 순환에서 제거되며, 이는 코르티코스테로이드 활성이 현저히 감소된 대사산물을 생성합니다. Furoate 부분의 분해로 fluticasone이 생성된다는 생체 내 증거는 없었습니다.

            Vilanterol: Vilanterol은 주로 CYP3A4를 통해 대사되어 β1– 및 β2-작용제 활성이 현저히 감소된 다양한 대사산물을 생성합니다.

배설: Fluticasone Furoate: Fluticasone furoate 및 그 대사산물은 주로 대변으로 배설되며, 각각 경구 및 정맥 투여량의 약 101% 및 90%를 차지합니다. 소변 배설은 각각 경구 및 정맥 투여량의 약 1% 및 2%를 차지했습니다. 반복 흡입 투여 후 혈장 제거 반감기는 평균 24시간이었습니다.

            Vilanterol: 경구 투여 후 vilanterol은 주로 대사를 통해 제거되었으며, 대사산물은 소변과 대변으로 배설되었습니다(회수된 방사성 동위원소 투여량의 약 70% 및 30%). vilanterol 25mcg의 다회 흡입 투여로 결정된 vilanterol의 혈장 제거 반감기는 COPD 환자의 경우 21.3시간, 천식 환자의 경우 16.0시간입니다.

특정 집단

신장 및 간 기능 장애 및 기타 내인성 요인이 fluticasone furoate 및 vilanterol의 약동학에 미치는 영향은 그림 1에 나와 있습니다.

그림 1. Fluticasone Furoate/Vilanterol 병용제 투여 후 Fluticasone Furoate (FF) 및 Vilanterol (VI) 약동학(PK)에 대한 내인성 요인의 영향

 

a건강한 피험자와 비교하여 중증 신장애(CrCl <30 mL/min); 건강한 피험자와 비교하여 경도(Child‑Pugh A), 중등도(Child-Pugh B) 및 중증(Child-Pugh C) 간 기능 장애.

 

bCOPD 및 천식의 경우 다음 비교가 수행되었습니다. 65세 이하와 비교한 연령, 여성과 비교한 성별, 백인과 비교한 인종.

소아 환자: Fluticasone Furoate: 5~11세 소아 환자(n=306)의 임상 시험 데이터를 사용하여 연령이 fluticasone furoate 전신 노출에 미치는 영향을 평가하기 위한 집단 약동학 분석을 실시했습니다. 연령이 fluticasone furoate의 명백한 청소율에 미치는 관련 효과는 없었습니다. 50mcg 투여 후 5~11세 어린이의 정상 상태에서 용량 조정된 fluticasone furoate 전신 노출은 fluticasone furoate 100mcg 단독 요법 투여 후 12세 이상 성인 및 소아 환자에서 관찰된 것과 비슷했습니다.

            Vilanterol: 5~11세 소아 환자(n=142)의 임상 시험 데이터를 사용하여 vilanterol 약동학을 특성화하기 위한 집단 약동학 분석을 실시했습니다. 연령, 체중, 체질량 지수, 성별, 민족 및 인종이 vilanterol 청소율에 미치는 관련 효과는 없었습니다. 천식 소아 환자에 대한 연구 간 비교 결과, 정상 상태에서 fluticasone furoate와 병용 투여 시 vilanterol은 단독 투여된 vilanterol과 비교하여 AUC 값은 유사했지만 Cmax 값은 더 낮았습니다. 천식 환자(5~11세)의 정상 상태에서 vilanterol 전신 노출은 BREO ELLIPTA 100/25mcg의 반복 투여 후 천식 성인 및 12세 이상 소아 환자에서 관찰된 것과 유사했습니다.

인종 또는 민족 집단: Fluticasone Furoate: 흡입 fluticasone furoate 200mcg에 대한 전신 노출 [AUC(0-24)]은 백인 피험자와 비교하여 일본인, 한국인 및 중국인 피험자에서 27~49% 더 높았습니다. COPD 또는 천식 환자에서도 유사한 차이가 관찰되었습니다(그림 1). 그러나 이러한 fluticasone furoate 노출 증가가 이러한 인종 집단의 소변 코르티솔 배설 또는 효능에 임상적으로 관련된 영향을 미친다는 증거는 없습니다.

            빌란테롤: COPD 환자에서 빌란테롤의 약동학에 인종의 영향은 없었습니다. 천식 환자의 경우, 아시아계 환자는 비아시아계 환자에 비해 빌란테롤 Cmax가 (3배) 높고 AUC(0-24)는 비슷한 것으로 추정됩니다. 그러나 더 높은 Cmax 값은 건강한 피험자에서 관찰된 값과 유사합니다.

간 손상 환자: 플루티카손 푸로에이트: 7일 동안 플루티카손 푸로에이트/빌란테롤 200/25 mcg (중증 손상군의 경우 100/12.5 mcg)를 반복 투여한 후, 경증, 중등증 및 중증 간 손상 환자에서 건강한 피험자에 비해 플루티카손 푸로에이트 전신 노출(AUC)이 각각 34%, 83%, 75% 증가했습니다 (그림 1).

플루티카손 푸로에이트/빌란테롤 200/25 mcg를 투여받은 중등도 간 손상 환자의 경우, 평균 혈청 코르티솔 (0~24시간)이 건강한 피험자에 비해 34% 감소했습니다 (90% CI: 11%, 51%). 플루티카손 푸로에이트/빌란테롤 100/12.5 mcg를 투여받은 중증 간 손상 환자의 경우, 평균 혈청 코르티솔 (0~24시간)이 건강한 피험자에 비해 14% 증가했습니다 (90% CI: -16%, 55%). 중등도에서 중증 간 질환 환자는 면밀히 관찰해야 합니다.

            빌란테롤: 7일 동안 플루티카손 푸로에이트/빌란테롤 200/25 mcg (중증 손상군의 경우 100/12.5 mcg)를 반복 투여한 후, 간 손상은 빌란테롤 전신 노출 [7일째 Cmax 및 AUC(0-24)]에 영향을 미치지 않았습니다 (그림 1).

경증 또는 중등도 간 손상 환자 (빌란테롤 25 mcg 병용) 또는 중증 간 손상 환자 (빌란테롤 12.5 mcg 병용)에서 건강한 피험자에 비해 플루티카손 푸로에이트/빌란테롤 병용제의 심박수 또는 혈청 칼륨에 대한 추가적인 임상적으로 관련된 영향은 없었습니다.

신장 손상 환자: 플루티카손 푸로에이트 전신 노출은 증가하지 않았고, 중증 신장 손상 환자의 빌란테롤 전신 노출 [AUC(0-24)]은 건강한 피험자에 비해 56% 높았습니다 (그림 1). 중증 신장 손상 환자에서 건강한 피험자에 비해 코르티코스테로이드 또는 베타-작용제 계열의 전신 효과 (혈청 코르티솔, 심박수 및 혈청 칼륨으로 평가)가 더 크다는 증거는 없었습니다.

약물 상호작용 연구

플루티카손 푸로에이트 또는 빌란테롤을 단독으로 투여한 경우와 비교하여 병용 투여 시 약동학 또는 약력학에 임상적으로 관련된 차이는 없었습니다. 낮은 흡입 용량에서 플루티카손 푸로에이트와 빌란테롤이 대사 효소 및 수송체 시스템을 억제하거나 유도할 가능성은 무시할 만합니다.

시토크롬 P450 3A4 억제제: 케토코나졸 400mg과 병용 투여한 경우 플루티카손 푸로에이트와 빌란테롤의 노출(AUC)은 플라시보에 비해 각각 36%와 65% 높았습니다 (그림 2). 플루티카손 푸로에이트 노출 증가는 가중 평균 혈청 코르티솔 (0~24시간)의 27% 감소와 관련이 있었습니다. 빌란테롤 노출 증가는 심박수 또는 혈중 칼륨에 대한 베타-작용제 관련 전신 효과 증가와 관련이 없었습니다.

그림 2. 플루티카손 푸로에이트/빌란테롤 병용제 또는 장시간 작용성 무스카린성 길항제와 병용 투여된 빌란테롤 투여 후 동시 투여 약물a의 플루티카손 푸로에이트 (FF) 및 빌란테롤 (VI) 약동학 (PK)에 미치는 영향

 

a플라시보군과 비교.

P-당단백질 억제제: 플루티카손 푸로에이트와 빌란테롤은 모두 P-당단백질 (P-gp)의 기질입니다. 반복 투여 (1일 1회 240mg) 베라파밀 (중등도 CYP3A4 억제제 및 P-gp 억제제)을 병용 투여해도 건강한 피험자의 빌란테롤 Cmax 또는 AUC에 영향을 미치지 않았습니다 (그림 2). 특정 P-gp 억제제와 플루티카손 푸로에이트에 대한 약물 상호작용 시험은 실시되지 않았습니다.

13.1 발암성, 돌연변이원성, 생식능력 저하

BREO ELLIPTA

BREO ELLIPTA에 대한 발암성, 돌연변이원성 또는 생식능력 저하 연구는 수행되지 않았습니다. 그러나 아래에 설명된 바와 같이 개별 성분인 플루티카손 푸로에이트 및 빌란테롤에 대한 연구는 가능합니다.

플루티카손 푸로에이트

플루티카손 푸로에이트는 흡입 용량이 각각 최대 9 및 19 mcg/kg/일인 랫트 및 마우스의 2년 흡입 연구에서 종양 발생률의 치료 관련 증가를 유발하지 않았습니다(mcg/m2 기준으로 200mcg의 MRHDID의 약 0.5배).

플루티카손 푸로에이트는 박테리아에서 유전자 돌연변이를 유도하지 않았으며, 시험관 내 마우스 림프종 L5178Y 세포에서 포유류 세포 돌연변이 시험에서 염색체 손상을 유발하지 않았습니다. 랫트의 생체 내 소핵 시험에서도 유전 독성의 증거는 없었습니다.

흡입 플루티카손 푸로에이트 용량이 각각 최대 29 및 91 mcg/kg/일인 수컷 및 암컷 랫트에서 생식능력 저하의 증거는 관찰되지 않았습니다(AUC 기준으로 성인의 200mcg MRHDID의 각각 약 3배 및 8배).

빌란테롤

마우스의 2년 발암성 연구에서 빌란테롤은 흡입 용량이 29,500 mcg/kg/일인 암컷에서 난소 세관 기질 선종의 통계적으로 유의미한 증가를 유발했습니다(AUC 기준으로 MRHDID의 약 8,750배). 흡입 용량이 615 mcg/kg/일(AUC 기준으로 MRHDID의 약 530배)인 경우 종양 증가는 관찰되지 않았습니다.

랫트의 2년 발암성 연구에서 빌란테롤은 흡입 용량이 84.4 mcg/kg/일 이상인 암컷에서 중간 난소 평활근종의 통계적으로 유의미한 증가와 뇌하수체 종양의 잠복기 단축을 유발했습니다(AUC 기준으로 MRHDID의 약 45배 이상). 흡입 용량이 10.5 mcg/kg/일(AUC 기준으로 MRHDID의 약 2배)인 경우 종양은 관찰되지 않았습니다.

설치류에서 이러한 종양 소견은 이전에 다른 베타-아드레날린 작용제 약물에 대해 보고된 소견과 유사합니다. 이러한 소견의 인체 사용과의 관련성은 알 수 없습니다.

빌란테롤은 시험관 내 Ames 시험, 생체 내 랫트 골수 소핵 시험, 생체 내 랫트 예정 외 DNA 합성(UDS) 시험 및 시험관 내 시리아 햄스터 배아(SHE) 세포 시험에서 음성으로 판정되었습니다. 빌란테롤은 시험관 내 마우스 림프종 시험에서 모호한 결과를 보였습니다.

흡입 빌란테롤 용량이 각각 최대 31,500 및 37,100 mcg/kg/일인 수컷 및 암컷 랫트에서 생식능력 저하의 증거는 관찰되지 않았습니다(AUC 기준으로 MRHDID의 약 5,490배).

14.1 만성 폐쇄성 폐질환

네 건의 임상시험에서 BREO ELLIPTA의 폐 기능(시험 1, NCT01053988 및 시험 2, NCT01054885) 및 악화(시험 3, NCT01009463 및 시험 4, NCT01017952)에 대한 효능을 평가했습니다.

폐 기능: 시험 1과 2는 COPD 환자에서 BREO ELLIPTA의 폐 기능에 대한 효능을 평가하기 위해 설계된 24주, 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 시험이었습니다. 시험 1에서 환자들은 BREO ELLIPTA 100/25 mcg, BREO ELLIPTA 200/25 mcg, fluticasone furoate 100 mcg, fluticasone furoate 200 mcg, vilanterol 25 mcg 및 위약으로 무작위 배정되었습니다. 시험 2에서 환자들은 BREO ELLIPTA 100/25 mcg, fluticasone furoate/vilanterol 50/25 mcg, fluticasone furoate 100 mcg, vilanterol 25 mcg 및 위약으로 무작위 배정되었습니다. 모든 치료는 1일 1회 1 흡입으로 투여되었습니다.

2,254명의 환자 중 70%는 남성이었고 84%는 백인이었습니다. 평균 연령은 62세였고 평균 흡연 이력은 44갑년이었으며 54%는 현재 흡연자로 확인되었습니다. 스크리닝 시 평균 기관지확장제 투여 후 예측 FEV1 백분율은 48%(범위: 14%~87%), 평균 기관지확장제 투여 후 FEV1/FVC 비율은 47%(범위: 17%~88%), 평균 가역성 백분율은 14%(범위: -41%~152%)였습니다.

두 시험의 공동 1차 효능 변수는 168일째 투여 후 FEV1 (0~4시간) 가중 평균값과 169일째 최저 FEV1의 기준치 대비 변화량(168일째 최종 투여 후 23시간 및 24시간에 얻은 FEV1 값의 평균)이었습니다. fluticasone furoate/vilanterol 병용과 fluticasone furoate의 가중 평균 비교를 통해 BREO ELLIPTA에 대한 vilanterol의 기여도를 평가했습니다. fluticasone furoate/vilanterol 병용과 vilanterol의 최저 FEV1 비교를 통해 BREO ELLIPTA에 대한 fluticasone furoate의 기여도를 평가했습니다.

BREO ELLIPTA 100/25 mcg는 168일째 위약 및 fluticasone furoate 100 mcg에 비해 가중 평균 FEV1 (0~4시간)의 증가가 더 컸습니다(표 6).

투약 전과 투약 후 최대 4시간까지 일련의 폐활량 측정 평가가 수행되었습니다. 1일차와 168일차의 시험 1 결과는 그림 3에 나와 있습니다. 시험 2에서도 유사한 결과가 나타났습니다(표시되지 않음).

그림 3. 투약 후 일련의 FEV1 (0-4시간) 기준치 대비 평균 변화량 (mL), 1일차 및 168일차

1일차

168일차

두 번째 공동 1차 변수는 최종 치료일 이후 trough FEV1의 기준치 대비 변화량이었습니다. 169일차에 시험 1과 2 모두 위약과 비교하여 모든 강도의 fluticasone furoate/vilanterol 병용 요법에서 trough FEV1의 유의미한 증가를 보였습니다(표 7). BREO ELLIPTA 100/25 mcg와 vilanterol의 비교는 통계적 유의성에 도달하지 못했습니다(표 7).

시험 1과 2는 FEV1을 2차 평가 변수로 평가했습니다. Peak FEV1은 1일차에 시험 약물의 첫 번째 투여 후 4시간 이내에 기록된 최대 투여 후 FEV1으로 정의되었습니다(5분, 15분, 30분 및 1시간, 2시간, 4시간에 측정값 기록). 두 시험 모두에서 BREO ELLIPTA 100/25 mcg를 투여받은 그룹과 위약을 투여받은 그룹 간에 peak FEV1의 기준치 대비 평균 변화량 차이가 관찰되었습니다(각각 152mL 및 139mL). FEV1의 기준치 대비 100mL 증가로 정의된 발현까지의 중앙값 시간은 BREO ELLIPTA 100/25 mcg를 투여받은 환자에서 16분이었습니다.

악화: 시험 3과 4는 BREO ELLIPTA가 중등도 및 중증 COPD 악화율에 미치는 영향을 평가하기 위해 설계된 무작위, 이중 맹검, 52주 시험이었습니다. 모든 환자는 다음 치료 그룹 중 하나에 무작위 배정되기 전 4주간의 run-in 기간 동안 fluticasone propionate/salmeterol 250/50mcg를 1일 2회 투여받았습니다. BREO ELLIPTA 100/25mcg, BREO ELLIPTA 200/25mcg, fluticasone furoate/vilanterol 50/25mcg 또는 vilanterol 25mcg.

두 시험의 1차 효능 변수는 중등도/중증 악화의 연간 발생률이었습니다. fluticasone furoate/vilanterol 병용 요법과 vilanterol의 비교는 BREO ELLIPTA에 대한 fluticasone furoate의 기여도를 평가하기 위해 분석되었습니다. 이 두 시험에서 악화는 2개 이상의 주요 증상(호흡 곤란, 가래량, 가래 화농)의 악화 또는 1개의 주요 증상과 다음과 같은 1개의 경미한 증상의 악화로 정의되었습니다. 인후통, 감기(콧물 및/또는 코막김), 원인 불명의 발열, 기침 또는 천명 증가가 최소 2일 연속 지속되는 경우. COPD 악화는 전신 코르티코스테로이드 및/또는 항생제 치료가 필요한 경우 중등도로 간주되었으며 입원이 필요한 경우 중증으로 간주되었습니다.

시험 3과 4에는 3,255명의 환자가 포함되었으며, 이 중 57%는 남성이었고 85%는 백인이었습니다. 평균 연령은 64세였고 평균 흡연 이력은 46갑년이었으며 44%는 현재 흡연자로 확인되었습니다. 스크리닝 시 평균 기관지확장제 투여 후 예측 FEV1 백분율은 45%(범위: 12%~91%)였고 평균 기관지확장제 투여 후 FEV1/FVC 비율은 46%(범위: 17%~81%)였으며, 이는 환자 집단의 기류 폐쇄가 중등도에서 매우 중증으로 손상되었음을 나타냅니다. 평균 가역성 백분율은 15%(범위: -65%~313%)였습니다.

BREO ELLIPTA 100/25mcg로 치료받은 환자는 두 시험 모두에서 vilanterol에 비해 중등도/중증 COPD 악화의 연간 발생률이 더 낮았습니다(표 7).

비교 임상시험

BREO ELLIPTA 100/25 mcg 1일 1회 투여 대 프로피온산 플루티카손/살메테롤 250/50 mcg 1일 2회 투여를 비교하여 COPD 환자에서 BREO ELLIPTA의 연속 폐 기능 효능을 평가하기 위해 12주간의 무작위, 이중맹검, 이중위약 대조 임상시험 3건이 진행되었습니다. 각 임상시험의 1차 평가변수는 84일째 가중 평균 FEV1(0~24시간)의 기준치 대비 변화였습니다. 임상시험 5(NCT01323634)에 참여한 519명의 환자 중 64%는 남성이었고 97%는 백인이었으며, 평균 연령은 61세였고, 평균 흡연력은 40갑년이었으며, 55%는 현재 흡연자로 확인되었습니다. BREO ELLIPTA 100/25 mcg를 사용한 치료군의 스크리닝 시 평균 기관지확장제 투여 후 예측 FEV1 백분율은 48%(범위: 19%~70%)였고, 평균(SD) FEV1/FVC 비율은 0.51(0.11)이었으며, 평균 가역성 백분율은 11%(범위: -12%~83%)였습니다. 프로피온산 플루티카손/살메테롤 250/50 mcg를 사용한 치료군의 스크리닝 시 평균 기관지확장제 투여 후 예측 FEV1 백분율은 47%(범위: 14%~71%)였고, 평균(SD) FEV1/FVC 비율은 0.49(0.10)이었으며, 평균 가역성 백분율은 11%(범위: -13%~50%)였습니다.

임상시험 6(NCT01323621)에 참여한 511명의 환자 중 68%는 남성이었고 94%는 백인이었으며, 평균 연령은 62세였고, 평균 흡연력은 35갑년이었으며, 52%는 현재 흡연자로 확인되었습니다. BREO ELLIPTA 100/25 mcg를 사용한 치료군의 스크리닝 시 평균 기관지확장제 투여 후 예측 FEV1 백분율은 48%(범위: 18%~70%)였고, 평균(SD) FEV1/FVC 비율은 0.51(0.10)이었으며, 평균 가역성 백분율은 12%(범위: -56%~77%)였습니다. 프로피온산 플루티카손/살메테롤 250/50 mcg를 사용한 치료군의 스크리닝 시 평균 기관지확장제 투여 후 예측 FEV1 백분율은 49%(범위: 15%~70%)였고, 평균(SD) FEV1/FVC 비율은 0.50(0.10)이었으며, 평균 가역성 백분율은 12%(범위: -66%~72%)였습니다.

임상시험 7(NCT01706328)에 참여한 828명의 환자 중 72%는 남성이었고 98%는 백인이었으며, 평균 연령은 61세였고, 평균 흡연력은 38갑년이었으며, 60%는 현재 흡연자로 확인되었습니다. BREO ELLIPTA 100/25 mcg를 사용한 치료군의 스크리닝 시 평균 기관지확장제 투여 후 예측 FEV1 백분율은 48%(범위: 18%~70%)였고, 평균(SD) FEV1/FVC 비율은 0.52(0.10)이었으며, 평균 가역성 백분율은 12%(범위: -26%~84%)였습니다. 프로피온산 플루티카손/살메테롤 250/50 mcg를 사용한 치료군의 스크리닝 시 평균 기관지확장제 투여 후 예측 FEV1 백분율은 48%(범위: 16%~70%)였고, 평균(SD) FEV1/FVC 비율은 0.51(0.10)이었으며, 평균 가역성 백분율은 12%(범위: -15%~67%)였습니다.

임상시험 5에서 BREO ELLIPTA 100/25 mcg 투여 시 가중 평균 FEV1(0~24시간)의 기준치 대비 평균(SE) 변화는 174(15) mL였으며, 프로피온산 플루티카손/살메테롤 250/50 mcg 투여 시에는 94(16) mL였습니다(치료 차이 80 mL, 95% CI: 37, 124, P<0.001). 임상시험 6과 7에서 BREO ELLIPTA 100/25 mcg 투여 시 가중 평균 FEV1(0~24시간)의 기준치 대비 평균(SE) 변화는 각각 142(18) mL 및 168(12) mL였으며, 프로피온산 플루티카손/살메테롤 250/50 mcg 투여 시에는 각각 114(18) mL 및 142(12) mL였습니다(임상시험 6 치료 차이 29 mL, 95% CI: -22, 80, P = 0.267, 임상시험 7 치료 차이 25 mL, 95% CI: -8, 59, P = 0.137).

사망률 임상시험

무작위, 이중맹검, 다기관, 다국적 임상시험(NCT01313676)에서 위약 대비 BREO ELLIPTA 100/25 mcg의 생존율에 대한 효능을 전향적으로 평가했습니다. 이 임상시험은 사건 발생 중심으로 진행되었으며, 충분한 사망자가 발생할 때까지 환자를 추적 관찰했습니다. 이 임상시험에서 40~80세의 환자 16,568명이 BREO ELLIPTA 100/25 mcg(n = 4,140), 푸로산 플루티카손 100 mcg(n = 4,157), 빌란테롤 25 mcg(n = 4,140) 또는 위약(n = 4,131)을 투여받았습니다. 환자들은 최대 4년 동안 치료를 받았으며, 중앙값 치료 기간은 1.5년이었습니다. 모든 치료군에서 생존율 평가변수에 대한 추적 관찰 기간 중앙값은 1.8년이었습니다. 모든 환자는 중등도 기류 제한(예측 FEV1 ≥50% 및 ≤70%)이 있는 COPD 환자였으며, 심혈관 질환 병력이 있거나 심혈관 질환 위험이 있는 환자였습니다. 1차 평가변수는 모든 원인으로 인한 사망률이었습니다. 2차 효능 평가변수에는 FEV1 감소율, 중등도/중증 COPD 악화의 연간 발생률, COPD 환자를 위한 St. George’s 호흡기 설문지(SGRQ-C)로 측정한 건강 관련 삶의 질이 포함되었습니다.

생존율: BREO ELLIPTA 100/25 mcg 투여 시 생존율은 위약 대비 유의미하게 개선되지 않았습니다(위험 비 0.88, 95% CI: 0.74, 1.04). 환자-년당 사망률은 BREO ELLIPTA 100/25 mcg의 경우 3.1, 위약의 경우 3.5, 푸로산 플루티카손의 경우 3.2, 빌란테롤의 경우 3.4였습니다.

폐 기능: FEV1로 측정한 폐 기능 감소율은 BREO ELLIPTA 100/25 mcg 투여 시 위약 대비 연간 8 mL 감소한 것으로 추정되었습니다(95% CI: 1, 15).

악화: BREO ELLIPTA 100/25 mcg 투여 시 중등도/중증 악화의 치료 중 연간 발생률은 위약 대비 29% 감소했습니다(95% CI: 22, 35). BREO ELLIPTA 100/25 mcg 투여 시 중등도/중증 악화의 연간 발생률은 푸로산 플루티카손 대비 19% 감소했고(95% CI: 12, 26), 빌란테롤 대비 21% 감소했습니다(95% CI: 14, 28). 중등도/중증 악화의 치료 중 연간 발생률은 BREO ELLIPTA 100/25 mcg의 경우 0.25, 위약의 경우 0.35, 푸로산 플루티카손의 경우 0.31, 빌란테롤의 경우 0.31이었습니다.

BREO ELLIPTA 100/25 mcg 투여 시 중증 악화(즉, 입원 필요)의 치료 중 연간 발생률은 위약 대비 27% 감소했습니다(95% CI: 13, 39). BREO ELLIPTA 100/25 mcg 투여 시 입원이 필요한 악화의 치료 중 연간 발생률은 푸로산 플루티카손 대비 11% 감소했고(95% CI: -6, 25), 빌란테롤 대비 9% 감소했습니다(95% CI: -8, 24).

건강 관련 삶의 질: St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)는 증상, 활동 및 일상 생활에 미치는 영향을 측정하는 질병 특이적 환자 보고 도구입니다. 이 시험에서는 원래 SGRQ에서 파생된 단축 버전인 SGRQ-C가 사용되었습니다. 결과는 보고 목적으로 SGRQ로 변환되었습니다. 4,443명의 환자 하위 집단에서 1년째 치료 중 SGRQ 반응률(점수 변화 4점 이상을 기준값으로 정의)은 BREO ELLIPTA 100/25mcg의 경우 49%, 위약의 경우 47%, fluticasone furoate의 경우 48%, vilanterol의 경우 48%였습니다(BREO ELLIPTA 100/25mcg 대 위약의 오즈비 1.18, 95% CI: 0.97, 1.44).

14.2 천식

성인 환자

천식 유지 치료를 위한 BREO ELLIPTA의 효능은 4건의 무작위, 이중맹검, 병렬군 임상시험(시험 8 [NCT01165138], 시험 9 [NCT01686633], 시험 10 [NCT01134042] 및 시험 12 [NCT01086384])의 데이터를 기반으로 했습니다. 이 4건의 시험에는 12~17세 소아 환자가 등록되었지만, 이 시험은 성인의 효능만 뒷받침합니다 [특정 집단에서의 사용(8.4) 참조]. 또한 이 시험의 환자들은 1일 1회 경구 흡입으로 BREO ELLIPTA 200/25mcg를 투여받았는데, 이는 12세 이상 소아 환자에게 승인된 권장 용량이 아닙니다 [용량 및 투여(2.2) 참조]. 시험 8, 9, 10은 ICS 또는 ICS와 LABA의 병용 요법으로 구성된 현재 치료로 조절되지 않는 환자에게 1일 1회 투여되는 BREO ELLIPTA의 안전성과 효능을 평가하기 위해 설계되었습니다. 시험 12(24~76주 악화 시험)는 fluticasone furoate 100mcg와 비교했을 때 BREO ELLIPTA 100/25mcg 치료가 첫 번째 천식 악화까지의 시간으로 측정한 천식 악화 위험을 유의하게 감소시켰음을 입증하기 위해 설계되었습니다. 이 시험에는 시험 참여 전 1년 동안 1회 이상의 천식 악화를 경험한 환자가 등록되었습니다. 이 4건의 시험과 비교 시험(시험 13, NCT01147848)의 인구 통계는 표 8에 나와 있습니다.

8번, 9번, 10번 시험은 천식 환자에서 BREO ELLIPTA의 폐 기능에 대한 효능을 평가한 12주 또는 24주 시험이었습니다. 8번 시험에서 환자들은 BREO ELLIPTA 100/25 mcg, fluticasone furoate 100 mcg 또는 위약에 무작위 배정되었습니다. 9번 시험에서 환자들은 BREO ELLIPTA 100/25 mcg, BREO ELLIPTA 200/25 mcg 또는 fluticasone furoate 100 mcg에 무작위 배정되었습니다. 10번 시험에서 환자들은 BREO ELLIPTA 200/25 mcg, fluticasone furoate 200 mcg 또는 fluticasone propionate 500 mcg에 무작위 배정되었습니다. 모든 흡입은 하루에 한 번 투여되었으며, 하루에 두 번 투여된 fluticasone propionate는 예외였습니다. ICS 또는 ICS와 LABA를 병용 투여받는 환자(ICS 용량은 시험 및 천식 중증도에 따라 다름)는 4주간의 run-in 기간에 들어갔으며, 이 기간 동안 LABA 치료는 중단되었습니다. Run-in 기간 동안 증상 및/또는 rescue beta2-agonist 약물 사용을 보고한 환자는 시험을 계속 진행했습니다.

8번 및 10번 시험에서, 연구 종료 시점(각각 12주 및 24주)에서 마지막 용량 투여 후 약 24시간 후의 가중 평균 FEV1(0~24시간)의 기준치 대비 변화량 및 최저 FEV1의 기준치 대비 변화량은 공동 1차 유효성 평가 변수였습니다. 9번 시험에서 12주차의 가중 평균 FEV1(0~24시간)의 기준치 대비 변화량은 1차 유효성 평가 변수였습니다. 12주차에서 마지막 용량 투여 후 약 24시간 후의 최저 FEV1의 기준치 대비 변화량은 2차 평가 변수였습니다. 표 9는 연구 종료 시점에서 가중 평균 FEV1(mL)(0~24시간) 및 최저 FEV1(mL)의 기준치 대비 변화량을 제공합니다. 가중 평균 FEV1(0~24시간)은 투약 30분 전과 최종 용량 투여 후 5, 15, 30분 및 1, 2, 3, 4, 5, 12, 16, 20, 23, 24시간에 측정한 일련의 측정값에서 도출되었습니다. 다른 2차 평가 변수에는 치료 기간 동안 rescue-free 24시간 비율 및 무증상 24시간 비율의 기준치 대비 변화량이 포함되었습니다.

시험 8에서 가중 평균 FEV1(0~24시간)을 환자 하위 집단(n = 309)에서 평가했습니다. 12주차에 가중 평균 FEV1(0~24시간)의 기준치 대비 변화는 위약과 비교하여 BREO ELLIPTA 100/25 mcg에서 유의하게 더 컸습니다(302 mL, 95% CI: 178, 426, P<0.001)(표 9). BREO ELLIPTA 100/25 mcg의 가중 평균 FEV1(0~24시간)의 기준치 대비 변화는 fluticasone furoate 100 mcg보다 수치적으로 더 컸지만 통계적으로 유의하지 않았습니다(116 mL, 95% CI: -5, 236). 12주차에 최저 FEV1의 기준치 대비 변화는 위약과 비교하여 BREO ELLIPTA 100/25 mcg에서 유의하게 더 컸습니다(172 mL, 95% CI: 87, 258, P<0.001)(표 9). BREO ELLIPTA 100/25 mcg의 최저 FEV1의 기준치 대비 변화는 fluticasone furoate 100 mcg보다 수치적으로 더 컸지만 통계적으로 유의하지 않았습니다(36 mL, 95% CI: -48, 120).

시험 9에서 가중 평균 FEV1(0~24시간)의 기준치 대비 변화는 12주차에 fluticasone furoate 100 mcg와 비교하여 BREO ELLIPTA 100/25 mcg에서 유의하게 더 컸습니다(108 mL, 95% CI: 45, 171, P<0.001)(표 9). 기술적 분석에서 BREO ELLIPTA 200/25 mcg의 가중 평균 FEV1(0~24시간)의 기준치 대비 변화는 12주차에 BREO ELLIPTA 100/25 mcg보다 수치적으로 더 컸습니다(24 mL, 95% CI: -37, 86). 최저 FEV1의 기준치 대비 변화는 12주차에 fluticasone furoate 100 mcg와 비교하여 BREO ELLIPTA 100/25 mcg에서 유의하게 더 컸습니다(77 mL, 95% CI: 16, 138, P = 0.014)(표 9). 기술적 분석에서 BREO ELLIPTA 200/25 mcg의 최저 FEV1의 기준치 대비 변화는 12주차에 BREO ELLIPTA 100/25 mcg보다 수치적으로 더 컸습니다(16 mL, 95% CI: -46, 77).

시험 10에서 가중 평균 FEV1(0~24시간)의 기준치 대비 변화는 24주차에 fluticasone furoate 200 mcg와 비교하여 BREO ELLIPTA 200/25 mcg에서 유의하게 더 컸습니다(136 mL, 95% CI: 1, 270, P = 0.048)(표 9). 최저 FEV1의 기준치 대비 변화는 24주차에 fluticasone furoate 200 mcg와 비교하여 BREO ELLIPTA 200/25 mcg에서 유의하게 더 컸습니다(193 mL, 95% CI: 108, 277, P<0.001).

시험 9와 10에서 BREO ELLIPTA의 최종 투여 후 24시간 동안 가중 평균 FEV1(0~24시간)을 통해 폐 기능 개선이 입증되었습니다. 시험 1, 2, 3에서 투약 30분 이내 및 투약 후 5, 15, 30분과 1, 2, 3, 4, 5, 12, 16, 20, 23, 24시간에 일련의 FEV1 측정을 수행했습니다. 시험 9의 대표적인 그림은 그림 4에 나와 있습니다.

그림 4. 치료 12주 후 24시간 동안 개별 일련의 FEV1(mL) 평가에서 기준치 대비 최소 제곱(LS) 평균 변화(시험 9)a

 

a  이러한 시험에는 12~17세 소아 환자가 포함되었지만 데이터는 성인 환자의 효능만 뒷받침합니다.

BREO ELLIPTA 100/25 mcg(시험 9) 또는 BREO ELLIPTA 200/25 mcg(시험 10)를 투여받은 환자는 베타2-작용제 응급 약물 사용이 필요 없는 24시간 기간의 백분율 및 천식 증상이 없는 24시간 기간의 백분율에서 기준치 대비 유의하게 더 큰 개선을 보였습니다. 각각 fluticasone furoate 100 mcg 또는 fluticasone furoate 200 mcg를 투여받은 환자와 비교했을 때 말입니다. 기술적 분석(시험 9)에서 BREO ELLIPTA 200/25 mcg를 투여받은 환자는 BREO ELLIPTA 100/25 mcg를 투여받은 환자와 비교하여 베타2-작용제 응급 약물 사용이 필요 없는 24시간 기간의 백분율 및 천식 증상이 없는 24시간 기간의 백분율에서 기준치 대비 수치적으로 개선되었습니다.

시험 12는 24~76주간의 사건 발생 기반 악화 시험으로, 천식 환자에서 fluticasone furoate 100 mcg와 비교했을 때 BREO ELLIPTA 100/25 mcg가 첫 번째 천식 악화까지의 시간으로 측정한 천식 악화 위험을 유의하게 감소시키는지 평가했습니다. 저용량~고용량 ICS(fluticasone propionate 100 mcg~500 mcg 1일 2회 또는 동등량) 또는 저용량~중간 용량 ICS와 LABA 병용(fluticasone propionate/salmeterol 100/50 mcg~250/50 mcg 1일 2회 또는 동등량)을 투여받고 시험 참여 전 1년 동안 경구/전신 코르티코스테로이드 치료 또는 응급실 방문 또는 입원 치료가 필요한 천식 악화 이력이 1회 이상 있는 환자는 2주간의 준비 기간에 참여했으며, 이 기간 동안 LABA 치료를 중단했습니다. 준비 기간 동안 증상 및/또는 응급 베타2-작용제 약물 사용을 보고한 환자는 시험을 계속 진행했습니다.

1차 평가 변수는 첫 번째 천식 악화까지의 시간이었습니다. 천식 악화는 최소 3일 동안 전신 코르티코스테로이드 사용이 필요하거나 전신 코르티코스테로이드가 필요한 천식으로 인한 입원 또는 응급실 방문이 필요한 천식 악화로 정의되었습니다. 천식 악화율은 2차 평가 변수였습니다. fluticasone furoate 100 mcg와 비교하여 BREO ELLIPTA 100/25 mcg의 첫 번째 천식 악화까지의 시간 분석에 대한 Cox 모델의 위험 비율은 0.795(95% CI: 0.642, 0.985)였습니다. 이는 fluticasone furoate 100 mcg와 비교하여 BREO ELLIPTA 100/25 mcg로 치료받은 환자의 천식 악화 발생 위험이 20% 감소했음을 나타냅니다(P = 0.036). BREO ELLIPTA 100/25 mcg로 치료받은 환자의 평균 연간 천식 악화율은 각각 0.14이고 fluticasone furoate 100 mcg로 치료받은 환자는 0.19였습니다(악화율 25% 감소, 95% CI: 5%, 40%).

비교군 시험

Trial 13은 BREO ELLIPTA 100/25 mcg 1일 1회 투여의 효능을 fluticasone propionate/salmeterol 250/50 mcg 1일 2회 투여(N = 806)와 비교한 24주간의 임상시험이었습니다. 중간 용량의 ICS(fluticasone propionate 250 mcg 1일 2회 또는 동등한 용량)를 투여받은 환자들은 모든 환자가 fluticasone propionate 250 mcg를 1일 2회 투여받는 4주간의 run-in 기간에 들어갔습니다. 1차 평가변수는 24주차에 가중 평균 FEV1(0~24시간)의 기준치 대비 변화였습니다.

BREO ELLIPTA 100/25 mcg의 가중 평균 FEV1(0~24시간)의 기준치 대비 평균 변화(SE)는 341(18.4) mL였으며, fluticasone propionate/salmeterol 250/50 mcg는 377(18.5) mL였습니다(치료 차이 -37 mL; 95% CI: -88, 15; P = 0.162).

5~17세 소아 환자

5~17세 소아 환자에서 천식 유지 치료를 위한 BREO ELLIPTA의 효능은 24주간의 무작위, 이중맹검, 층화, 병렬군 임상시험인 Trial 14(NCT03248128)를 기반으로 했습니다. 이 임상시험에서는 현재 ICS 치료로 조절되지 않는 5~17세 천식 소아 환자 902명에서 BREO ELLIPTA의 효능을 fluticasone furoate와 비교 평가했습니다. 모든 흡입은 아침에 1일 1회 투여되었습니다. 임상시험 참여 시점에 환자들은 최소 6개월의 천식 병력이 있었고, 스크리닝 전 최소 4주 동안 안정적인 천식 치료를 받고 있었습니다. 환자들은 예측 정상치의 >50%~≤100%인 기관지확장제 투여 전 FEV1을 가져야 했고, albuterol 흡입 에어로졸 2~4회 흡입(또는 albuterol 용액을 사용한 1회 분무 치료) 후 15~40분 이내에 FEV1의 ≥12% 가역성을 보여야 했습니다. 제외 기준에는 생명을 위협하는 천식 병력 또는 경구 코르티코스테로이드, 전신 또는 데포 코르티코스테로이드 사용, 응급실 방문 또는 입원이 각각 스크리닝 6주, 3개월 또는 6개월 이내에 필요한 천식 악화 병력이 포함되었습니다.

환자들은 모든 환자가 fluticasone propionate 100 mcg를 1일 2회 투여받는 4주간의 공개 run-in 기간에 들어갔습니다. run-in 기간의 마지막 주 동안 증상 및/또는 응급 베타2-작용제 약물 사용을 보고한 환자들은 임상시험을 계속 진행했으며 연령별로 층화되었습니다. 12~17세 소아 환자(n = 229)는 BREO ELLIPTA 100/25 mcg 1일 1회 투여군(n = 117) 또는 fluticasone furoate 100 mcg 1일 1회 투여군(n = 112)에 1:1로 무작위 배정되었습니다. 5~11세 소아 환자(n = 673)는 BREO ELLIPTA 50/25 mcg 1일 1회 투여군(n = 337) 또는 fluticasone furoate 50 mcg 1일 1회 투여군(n = 336)에 1:1로 무작위 배정되었습니다. 1차 평가변수는 12주차에 가중 평균 FEV1(0~4시간)이었습니다. 902명의 환자 중 평균 연령은 10.0세였고, 61%는 남성이었으며, 73%는 백인, 8%는 아프리카계 미국인, 6%는 아메리카 원주민 또는 알래스카 원주민, 6%는 아시아인, 7%는 기타였습니다. 가중 평균 FEV1(0~4시간)의 1차 평가변수를 기반으로 한 폐 기능 개선 사항은 표 10에 제시되어 있습니다.

 

a Fluticasone furoate의 용량은 12~17세 소아 환자의 경우 100 mcg 1일 1회, 5~11세 소아 환자의 경우 50 mcg 1일 1회였습니다.

 

b BREO ELLIPTA의 용량은 12~17세 소아 환자의 경우 100/25 mcg 1일 1회, 5~11세 소아 환자의 경우 50/25 mcg 1일 1회였습니다.

12~17세 소아 환자에서 12주차에 BREO ELLIPTA 100/25 mcg와 fluticasone furoate 100 mcg를 비교한 기준치 대비 LS 평균 변화 차이는 106 mL(95% CI: -8, 220)였고, 5~11세 소아 환자에서 12주차에 BREO ELLIPTA 50/25 mcg와 fluticasone furoate 50 mcg를 비교한 기준치 대비 LS 평균 변화 차이는 73 mL(95% CI: 28, 118)였습니다.