2.1     MAYZENT 첫 투여 전 평가

MAYZENT 치료 시작 전에 다음을 평가하십시오.

CYP2C9 유전자형 결정

CYP2C9 유전자형을 결정하기 위해 CYP2C9 변이에 대한 환자 검사를 실시하십시오 [용량 및 투여(2.2, 2.3), 금기 사항(4) 및 특정 인구 집단에서의 사용(8.6)]. 현재 시판되는 시포니모드 사용을 지시하는 CYP2C9 변이 검출을 위한 FDA 승인 또는 승인된 검사는 없습니다.

심장 평가

기존의 전도 이상이 있는지 확인하기 위해 심전도(ECG)를 실시하십시오. 특정 기존 질환이 있는 환자의 경우 심장 전문의의 조언과 첫 투여 모니터링을 권장합니다 [용량 및 투여(2.4) 및 경고 및 주의 사항(5.4)].

환자가 심박수를 늦추거나 방실(AV) 전도를 지연시킬 수 있는 약물을 복용하고 있는지 확인하십시오 [약물 상호 작용(7.2, 7.3)].

완전 혈구 수

최근 완전 혈구 수(CBC) 결과를 검토하십시오 [경고 및 주의 사항(5.1)].

간 기능 검사

최근(즉, 지난 6개월 이내) 트랜스아미나제 및 빌리루빈 수치를 얻으십시오 [경고 및 주의 사항(5.6)].

안과 검사

MAYZENT 치료 시작 시점 근처에 황반을 포함한 안저의 기준 검사를 실시하십시오 [경고 및 주의 사항(5.3)].

피부 검사

MAYZENT 투여 시작 전 또는 직후에 기준 피부 검사를 실시하십시오. 의심스러운 피부 병변이 관찰되면 즉시 평가해야 합니다 [경고 및 주의 사항(5.7)].

현재 또는 과거 약물

환자가 항암제, 면역 억제제 또는 면역 조절제 치료를 받고 있거나 이러한 약물을 이전에 사용한 병력이 있는 경우 MAYZENT 치료 시작 전에 의도하지 않은 추가적인 면역 억제 효과를 고려하십시오 [경고 및 주의 사항(5.1) 및 약물 상호 작용(7.1)].

예방 접종

MAYZENT 투여 시작 전에 환자의 수두-대상포진 바이러스(VZV) 항체를 검사하십시오. 항체 음성 환자의 경우 MAYZENT 치료 시작 전에 VZV 백신 접종을 권장합니다 [경고 및 주의 사항(5.1)].

2.2     CYP2C9 유전자형 *1/*1, *1/*2 또는 *2/*2인 환자의 권장 용량

유지 용량

치료 적정 후(치료 시작 참조), MAYZENT의 권장 유지 용량은 6일째부터 1일 1회 경구로 2mg입니다. CYP2C9*1/*3 또는 *2/*3 유전자형을 가진 환자의 경우 용량 조절이 필요합니다 [용량 및 투여(2.3) 참조.

정제를 통째로 복용하십시오. MAYZENT 정제를 분할, 분쇄 또는 씹지 마십시오.

치료 시작

표 1에 표시된 대로 5일간 적정하여 MAYZENT를 시작하십시오 [경고 및 주의 사항(5.4) 참조. 2mg 유지 용량으로 적정될 환자의 경우 12정 스타터 팩을 사용해야 합니다 [제품 공급/보관 및 취급(16.1, 16.2) 참조.

만약 1회 투약량을 24시간 이상 놓치면, 투약 요법은 투약량 조절 요법의 1일차로 재시작해야 합니다.

2.3 CYP2C9 유전자형 *1/*3 또는 *2/*3 환자의 권장 투약량

유지 투약량

CYP2C9*1/*3 또는 *2/*3 유전자형을 가진 환자의 경우, 치료 투약량 조절(치료 개시 참조) 후, MAYZENT의 권장 유지 투약량은 5일차부터 1mg이며, 1일 1회 경구 투여입니다.

정제를 전체로 복용하세요; MAYZENT 정제를 쪼개거나, 분쇄하거나, 씹지 마세요.

치료 개시

MAYZENT를 4일간의 투약량 조절로 시작하세요, 표 2에 나타난 대로 [경고 및 주의사항 (5.4) 및 특정 인구 집단에서의 사용 (8.6) 참조]. 1mg 유지 투약량으로 조절될 환자는 7정제용 스타터 팩을 사용해야 합니다 [공급/보관 및 취급 방법 (16.1, 16.2) 참조].

만약 1회 투약량을 24시간 이상 놓치면, 투약 요법은 투약량 조절 요법의 1일차로 재시작해야 합니다.

2.4 특정 선행 심장 질환이 있는 환자의 첫 번째 투약 모니터링

MAYZENT 치료 개시는 심박수(HR)를 감소시키므로, 싸인스 브래디카디아[심박수 55박자/분(bpm) 미만], 1차 또는 2차[모비츠 타입 I] AV 블록 또는 심근경색 또는 심부전의 병력이 있는 환자에게는 첫 번째 투약시 6시간 모니터링이 권장됩니다 [금기사항 (4), 경고 및 주의사항 (5.4), 및 임상 약리학 (12.2) 참조].

첫 번째 투약 6시간 모니터링

MAYZENT의 첫 번째 투약을 적절하게 증상성 브래디카디아를 관리할 수 있는 자원이 있는 환경에서 투여하세요. 첫 번째 투약 후 6시간 동안 환자를 1시간마다 맥박 및 혈압 측정을 통해 브래디카디아의 징후 및 증상을 모니터링하세요. 1일차 관찰기간이 끝날 때 이 환자들에게 ECG를 얻으세요.

6시간 모니터링 후 추가 모니터링

6시간 후에 다음과 같은 이상이 존재하면(증상이 없어도), 이상이 해소될 때까지 모니터링을 계속하세요:

• 투약 후 6시간의 심박수가 45bpm 미만
• 투약 후 6시간의 심박수가 투약 후 최저값이며, 심장에 대한 최대 약리학적 효과가 발생하지 않았을 수 있음을 시사
• 투약 후 6시간의 ECG가 새로운 2차 또는 그 이상의 AV 블록을 보임

투약 후 증상성 브래디카디아, 브래디아리스미아 또는 전도 관련 증상이 발생하거나, 투약 후 6시간의 ECG가 새로운 2차 또는 그 이상의 AV 블록 또는 QTc가 500msec 이상을 보이면, 적절한 관리 조치를 시작하고, 연속 ECG 모니터링을 시작하고, 증상이 없어지지 않고 약물 치료가 필요하지 않은 경우에는 모니터링을 계속하세요. 약물 치료가 필요한 경우에는 밤새 모니터링을 계속하고 2차 투약 후 6시간 모니터링을 반복하세요.

MAYZENT 치료가 고려되는 환자에서(다음과 같은 경우) 치료 개시 동안 가장 적절한 모니터링 전략(밤새 모니터링을 포함할 수 있음)을 결정하기 위해 심장 전문의의 조언을 구해야 합니다:

• 일부 선행 심장 및 뇌혈관 질환이 있는 경우 [경고 및 주의사항 (5.4) 참조]
• 투약 전 또는 6시간 관찰 동안 연장된 QTc 간격 또는 QT 연장의 추가 위험이 있거나, 티오세미드 디포인트의 알려진 위험이 있는 QT 연장 약물과 동시 치료 중인 경우 [경고 및 주의사항 (5.4) 및 약물 상호작용 (7.2)]
• 심박수 또는 AV 전도를 늦추는 약물과 동시 치료를 받는 경우 [약물 상호작용 (7.2, 7.3)]

2.5 치료 중단 후 MAYZENT의 재시작

초기 투약량 조절이 완료된 후, MAYZENT 치료가 4일 이상 연속으로 중단되면, 투약량 조절 요법의 1일차로 치료를 재시작하세요 [투약량 및 투여법 (2.2, 2.3) 참조]; 또한 권장되는 환자에게 첫 번째 투약 모니터링을 완료하세요 [투약량 및 투여법 (2.4)].

5.1     감염

감염 위험

MAYZENT는 림프 조직에서 림프구의 가역적 격리로 인해 기준치의 20%~30%까지 말초 림프구 수를 용량 의존적으로 감소시킵니다. 따라서 MAYZENT는 일부 심각한 감염 위험을 증가시킬 수 있습니다 [임상 약리학(12.2) 참조]. 생명을 위협하는 드문 치명적인 감염이 MAYZENT와 관련하여 발생했습니다.

연구 1 [임상 연구(14) 참조]에서 전체 감염 발생률은 MAYZENT 치료 환자와 위약군에서 유사했습니다(각각 49.0% 대 49.1%). 그러나 대상포진, 헤르페스 감염, 기관지염, 부비강염, 상기도 감염 및 진균성 피부 감염은 MAYZENT 치료 환자에서 더 흔했습니다. 연구 1에서 심각한 감염은 MAYZENT 치료 환자의 2.9%에서 발생한 반면, 위약을 투여받은 환자의 경우 2.5%였습니다.

MAYZENT 치료를 시작하기 전에 최근 CBC 결과(즉, 6개월 이내 또는 이전 치료 중단 후)를 검토해야 합니다.

심각한 활동성 감염이 있는 환자의 경우 감염이 해결될 때까지 MAYZENT 치료를 시작하는 것을 연기해야 합니다. 말초 림프구 수를 낮추는 효과와 같은 잔여 약력학적 효과는 MAYZENT 중단 후 최대 3~4주 동안 지속될 수 있으므로 이 기간 동안 감염에 대한 주의를 계속해야 합니다 [경고 및 주의 사항(5.13) 참조].

치료 중 감염 증상이 있는 환자에게는 효과적인 진단 및 치료 전략을 사용해야 합니다. 환자가 심각한 감염을 앓는 경우 MAYZENT 치료 중단을 고려해야 합니다.

크립토코쿠스 감염

다른 스핑고신 1-인산염(S1P) 수용체 조절제를 사용한 환자에서 치명적인 크립토코쿠스 뇌수막염(CM) 및 파종성 크립토코쿠스 감염 사례가 보고되었습니다. MAYZENT를 사용한 경우에도 드물게 CM이 발생했습니다. 의사는 CM의 임상 증상이나 징후에 주의해야 합니다. 크립토코쿠스 감염과 일치하는 증상이나 징후가 있는 환자는 신속한 진단 평가 및 치료를 받아야 합니다. 크립토코쿠스 감염이 배제될 때까지 MAYZENT 치료를 중단해야 합니다. CM이 진단되면 적절한 치료를 시작해야 합니다.

헤르페스 바이러스 감염

MAYZENT를 사용한 환자에서 VZV 재활성화로 인한 뇌수막염 또는 뇌척수막염을 포함한 헤르페스 바이러스 감염 사례가 보고되었습니다. 연구 1에서 헤르페스 감염 발생률은 MAYZENT 치료 환자의 경우 4.6%였던 반면, 위약을 투여받은 환자의 경우 3.0%였습니다. 연구 1에서 대상포진 감염 발생률 증가가 MAYZENT 치료 환자의 2.5%에서 보고된 반면, 위약을 투여받은 환자의 경우 0.7%였습니다. 의료 전문가가 확인한 수두 병력이 없거나 VZV에 대한 완전한 백신 접종 기록이 없는 환자는 MAYZENT 치료를 시작하기 전에 VZV에 대한 항체를 검사해야 합니다(아래 백신 참조).

항암제, 면역 조절제 또는 면역 억제제 치료의 이전 및 동시 치료

항암제, 면역 조절제 또는 면역 억제제 치료(코르티코스테로이드 포함)는 이러한 치료 중에 면역 체계 효과가 더해질 위험이 있으므로 주의하여 병용 투여해야 합니다 [약물 상호 작용(7.1) 참조].

백신 접종

의료 전문가가 확인한 수두 병력이 없거나 VZV에 대한 완전한 백신 접종 기록이 없는 환자는 MAYZENT 치료를 시작하기 전에 VZV에 대한 항체를 검사해야 합니다. 항체 음성 환자의 경우 수두 백신으로 완전한 백신 접종을 MAYZENT 치료를 시작하기 전에 권장하며, 그 후 백신 접종의 완전한 효과가 나타나도록 MAYZENT 치료 시작을 4주 연기해야 합니다.

MAYZENT 치료 중에 백신을 접종하면 효과가 떨어질 수 있습니다.

환자가 MAYZENT를 복용하는 동안과 치료 중단 후 4주 동안은 생백신의 사용을 피해야 합니다 [약물 상호 작용(7.4) 참조].

5.2     진행성 다초점 백질뇌증

MAYZENT를 포함한 S1P 수용체 조절제로 치료받은 MS 환자에서 진행성 다초점 백질뇌증(PML) 사례가 발생했습니다. PML은 일반적으로 면역 저하 환자에게서만 발생하고 일반적으로 사망 또는 심각한 장애로 이어지는 JC 바이러스(JCV)로 인한 뇌의 기회 감염입니다. PML은 이전에 나탈리주맙(PML과 관련이 있는 것으로 알려짐)으로 치료받은 적이 없고, 다른 면역 억제제 또는 면역 조절제를 동시에 복용하지 않았으며, 면역 체계 기능 저하로 이어지는 지속적인 전신 질환이 없는 MAYZENT 치료 환자에서 발생했습니다. 치료 기간이 길어지면 S1P 수용체 조절제로 치료받은 환자에서 PML 위험이 증가합니다. MAYZENT를 포함한 S1P 수용체 조절제와 관련된 PML 사례의 대부분은 최소 18개월 동안 치료받은 환자에서 발생했습니다.

PML을 시사하는 첫 번째 징후 또는 증상이 나타나면 MAYZENT를 중단하고 적절한 진단 평가를 실시하십시오. PML과 관련된 전형적인 증상은 다양하며 며칠에서 몇 주에 걸쳐 진행되며 신체 한쪽의 진행성 약화 또는 사지의 어색함, 시력 장애, 사고, 기억 및 방향 감각의 변화로 인한 혼란 및 성격 변화가 포함됩니다. MRI 소견은 임상적 징후 또는 증상이 나타나기 전에 나타날 수 있습니다. PML과 관련된 MS 약물(S1P 수용체 조절제 포함)로 치료받은 환자에서 PML 특징적인 임상적 징후 또는 증상이 없는 상태에서 뇌척수액에서 JCV DNA 검출 및 MRI 소견을 기반으로 진단된 PML 사례가 보고되었습니다. 이러한 환자 중 상당수는 이후 PML 증상이 나타났습니다. 따라서 PML과 일치할 수 있는 징후를 확인하기 위해 MRI 모니터링이 유용할 수 있으며, 의심스러운 소견은 PML이 있는 경우 조기 진단을 위해 추가 조사를 해야 합니다. PML이 있는 환자에서 PML 특징적인 임상적 징후 및 증상이 진단 시 나타난 환자에 비해 초기 무증상 PML 환자에서 PML과 관련된 MS 약물을 중단한 후 PML 관련 사망률과 이환율이 낮게 보고되었습니다. 이러한 차이가 조기 발견 및 MS 치료 중단 때문인지, 또는 이러한 환자의 질병 차이 때문인지는 알 수 없습니다.

PML이 확인되면 MAYZENT 치료를 중단해야 합니다.

PML이 발생하여 치료를 중단한 MAYZENT를 포함한 S1P 수용체 조절제로 치료받은 환자에서 면역 재구성 염증 증후군(IRIS)이 보고되었습니다. IRIS는 환자 상태의 임상적 악화로 나타나며 빠르게 진행될 수 있으며 심각한 신경학적 합병증이나 사망으로 이어질 수 있으며, 종종 MRI에서 특징적인 변화와 관련이 있습니다. PML 환자에서 IRIS 발병까지의 시간은 일반적으로 S1P 수용체 조절제 중단 후 몇 달 이내였습니다. IRIS 발생을 모니터링하고 관련 염증을 적절히 치료해야 합니다.

5.3     황반 부종

MAYZENT를 포함한 S1P 수용체 조절제는 황반 부종 위험 증가와 관련이 있습니다. MAYZENT 치료 시작 시점 근처에서 황반을 포함한 안저를 기본적으로 평가하십시오. 치료 중에 황반을 포함한 안저를 주기적으로 검사하고 시력 변화가 있을 때마다 검사하십시오.

MAYZENT 치료를 받은 환자의 1.8%에서 황반 부종이 보고된 반면, 위약을 투여받은 환자의 0.2%에서 보고되었습니다. 대부분의 사례는 치료 시작 후 처음 4개월 이내에 발생했습니다.

황반 부종이 있는 환자에서 MAYZENT 치료를 계속하는 것은 평가되지 않았습니다. 장기간(예: 6개월)에 걸친 황반 부종은 영구적인 시력 상실로 이어질 수 있습니다. 황반 부종이 발생하면 MAYZENT를 중단하는 것을 고려하십시오. 이러한 결정은 개별 환자의 잠재적 이점과 위험을 평가해야 합니다. 재투여 후 재발 위험은 평가되지 않았습니다.

포도막염 또는 당뇨병 병력이 있는 환자의 황반 부종

포도막염 병력이 있는 환자와 당뇨병이 있는 환자는 MAYZENT 치료 중 황반 부종 위험이 증가합니다. 모든 용량의 MAYZENT를 투여받은 성인 환자를 대상으로 한 임상 시험 경험에서, 포도막염 또는 당뇨병 병력이 있는 MS 환자에서 황반 부종 발생률이 이러한 질병 병력이 없는 환자보다 높았습니다(각각 약 10% 대 2%).

5.4     서맥 및 방실 전도 지연

MAYZENT 치료 시작 후 심박수가 일시적으로 감소하고 방실 전도 지연이 발생하므로 MAYZENT 유지 용량에 도달하기 위해 상향 적정 방식을 사용해야 합니다. [용법 및 용량(2.2, 2.3) 참조 및 임상 약리(12.2) 참조].

MAYZENT는 다음 환자를 대상으로 연구되지 않았습니다.

• 지난 6개월 동안 심근 경색, 불안정 협심증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작(TIA) 또는 입원이 필요한 심부전 악화를 경험한 환자
• 뉴욕 심장 협회(NYHA) 심부전 2~4등급 환자
• 완전 좌측 다발 차단, 동결절 정지 또는 동방 결절 차단, 증상성 서맥, 병적 동결절 증후군, 2도 모비츠 II형 방실 차단 또는 고등급 방실 차단(병력 또는 선별 검사 시 관찰)을 포함한 심장 전도 또는 리듬 장애(환자가 기능성 심박조율기를 가지고 있는 경우 제외)
• 유의미한 QT 연장(QTc가 500msec 초과)
• Ia 또는 III군 항부정맥제로 치료가 필요한 부정맥 [약물 상호 작용(7.2) 참조]

심박수 감소

MAYZENT의 첫 번째 적정 용량 투여 후 심박수 감소는 1시간 이내에 시작되며, 1일 감소는 약 3~4시간에 최대가 됩니다. 지속적인 상향 적정으로 인해 이후 날에 심박수가 추가로 감소하며, 1일 기준선에서 최대 감소는 5~6일에 도달합니다. 절대 시간당 평균 심박수의 일일 최대 투여 후 감소는 1일에 관찰되며, 맥박은 평균 5~6bpm 감소합니다. 이후 날의 투여 후 감소는 덜 두드러집니다. 지속적인 투여로 인해 심박수는 6일 후부터 증가하기 시작하여 치료 시작 후 10일 이내에 위약 수준에 도달합니다.

연구 1에서 서맥은 MAYZENT 치료를 받은 환자의 4.4%에서 발생한 반면, 위약을 투여받은 환자의 2.9%에서 발생했습니다. 서맥을 경험한 환자는 일반적으로 무증상이었습니다. 몇몇 환자는 현기증이나 피로를 포함한 증상을 경험했으며, 이러한 증상은 개입 없이 24시간 이내에 해소되었습니다. [유해 반응(6.1) 참조]. 심박수가 40bpm 미만인 경우는 드물었습니다.

방실 전도 지연

MAYZENT 치료 시작은 용량 적정 중 관찰된 심박수 감소와 유사한 시간적 패턴을 따르는 일시적인 방실 전도 지연과 관련이 있습니다. AV 전도 지연은 대부분의 경우 1도 AV 블록(ECG에서 PR 간격 연장)으로 나타났으며, 이는 연구 1에서 MAYZENT 치료를 받은 환자의 5.1%와 위약을 투여받은 환자의 1.9%에서 발생했습니다. 2도 AV 블록, 일반적으로 Mobitz 1형(Wenckebach)은 임상 시험에서 MAYZENT 치료 시작 시 환자의 1.7% 미만에서 관찰되었습니다. 전도 이상은 일반적으로 일시적이고 무증상이며 24시간 이내에 해결되었고, 아트로핀 치료가 필요한 경우는 드물었으며, MAYZENT 치료 중단이 필요하지 않았습니다.

MAYZENT 치료가 고려되는 경우, 다음 환자는 심장 전문의의 조언을 구해야 합니다.

• 유의한 QT 연장(QTc 500msec 초과)
• Ia 또는 III군 항부정맥제로 치료가 필요한 부정맥 [약물 상호 작용(7.2) 참조]
• 허혈성 심장 질환, 심부전, 심장 마비 또는 심근 경색 병력, 뇌혈관 질환 및 조절되지 않는 고혈압
• 2도 Mobitz 2형 또는 고도 AV 블록, 병적 동맥성 부정맥 또는 동방 결절 차단 병력 [금기 사항(4) 참조]

치료 시작 권장 사항

• 기존의 전도 이상이 있는지 확인하기 위해 모든 환자에게 ECG를 실시합니다.
• 모든 환자의 경우, 심장 효과를 줄이기 위해 MAYZENT 치료 시작 시 용량 적정을 권장합니다. [용량 및 투여(2.2, 2.3) 참조].
• 동방 심박동 서맥(HR 55bpm 미만), 1도 또는 2도 [Mobitz 1형] AV 블록 또는 심근 경색 또는 심부전 병력이 있는 환자의 경우, 금기 사항이 아닌 경우 ECG 검사 및 첫 번째 용량 모니터링을 권장합니다. [용량 및 투여(2.1, 2.4) 참조] 및 금기 사항(4) 참조].
• 심장 마비, 뇌혈관 질환, 조절되지 않는 고혈압 또는 심각한 치료되지 않은 수면 무호흡증 병력이 있는 환자의 경우 유의한 서맥이 잘 견뎌지지 않을 수 있으므로, 이러한 환자에게는 MAYZENT를 권장하지 않습니다. 치료가 고려되는 경우, 가장 적절한 모니터링 전략을 결정하기 위해 치료 시작 전에 심장 전문의의 조언을 구해야 합니다.
• 반복적인 실신 또는 증상성 서맥 병력이 있는 환자의 경우 MAYZENT 사용은 전반적인 유익성-위험 평가를 기반으로 해야 합니다. 치료가 고려되는 경우, 가장 적절한 모니터링을 결정하기 위해 치료 시작 전에 심장 전문의의 조언을 구해야 합니다.
• 심박수를 감소시키는 약물(예: 베타 차단제, 칼슘 채널 차단제 – 딜티아젬 및 베라파밀, 그리고 이바브라딘 및 디곡신과 같이 심박수를 감소시킬 수 있는 다른 약물)과 병용 요법을 받는 환자에 대한 MAYZENT 경험은 제한적입니다. MAYZENT 시작 중 이러한 약물의 병용은 심각한 서맥 및 심장 블록과 관련될 수 있습니다.
  • 안정적인 용량의 베타 차단제를 투여받는 환자의 경우, MAYZENT 치료를 시작하기 전에 안정시 심박수를 고려해야 합니다. 만성 베타 차단제 치료 중 안정시 심박수가 50bpm을 초과하는 경우, MAYZENT를 시작할 수 있습니다. 안정시 심박수가 50bpm 이하인 경우, 기준 심박수가 50bpm을 초과할 때까지 베타 차단제 치료를 중단해야 합니다. 그런 다음 MAYZENT 치료를 시작하고 MAYZENT가 목표 유지 용량으로 적정된 후에 베타 차단제 치료를 재개할 수 있습니다. [약물 상호 작용(7.3) 참조].
  • 심박수를 감소시키는 다른 약물을 복용하는 환자의 경우, 심박수에 대한 잠재적인 첨가 효과 때문에 심장 전문의와 상담하지 않고 MAYZENT 치료를 시작해서는 일반적으로 안 됩니다. [용량 및 투여(2.4) 참조] 및 약물 상호 작용(7.2) 참조].

치료 시작 중 용량 누락 및 중단 후 치료 재개

적정 용량을 누락하거나 유지 치료 중 4일 이상 연속으로 용량을 누락한 경우, 용량 적정 1일을 다시 시작하고 적정 모니터링 권장 사항을 따릅니다. [용량 및 투여(2.2, 2.3) 참조].

5.5     호흡기 효과

MAYZENT 치료를 받은 환자에서 치료 시작 후 3개월 만에 1초간 강제 호기량(FEV1)의 절대 감소가 용량 의존적으로 관찰되었습니다. 성인 환자를 대상으로 한 위약 대조 시험에서, 위약과 비교하여 기준선에서 절대 FEV1의 감소는 2년 후 88mL [95% 신뢰 구간(CI): 139, 37]였습니다. 2년 후 예측 FEV1의 백분율에서 MAYZENT 치료를 받은 환자와 위약을 투여받은 환자 간의 평균 차이는 2.8% (95% CI: -4.5, -1.0)였습니다. 약물 중단 후 FEV1 감소의 가역성을 결정할 수 있는 정보가 충분하지 않습니다. 연구 1에서 5명의 환자가 폐 기능 검사 결과 감소로 인해 MAYZENT를 중단했습니다. MAYZENT는 경증에서 중등도 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환이 있는 MS 환자에서 시험되었습니다. FEV1의 변화는 이러한 하위 집단에서 전체 모집단과 유사했습니다. 임상적으로 적응증이 있는 경우 MAYZENT 치료 중에 호흡 기능의 폐활량 검사를 실시해야 합니다.

5.6     간 손상

MAYZENT 치료를 받은 환자에서 아미노트랜스퍼라제 상승이 발생할 수 있습니다. MAYZENT 치료 시작 전에 최근(즉, 지난 6개월 이내) 아미노트랜스퍼라제 및 빌리루빈 수치를 검토해야 합니다.

연구 1에서 아미노트랜스퍼라제 및 빌리루빈 상승은 MAYZENT 치료를 받은 환자의 10.1%에서 관찰된 반면, 위약을 투여받은 환자의 경우 3.7%에서 관찰되었으며, 이는 주로 아미노트랜스퍼라제 [알라닌 아미노트랜스퍼라제/아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제/감마-글루타밀 트랜스퍼라제(ALT/AST/GGT)] 상승 때문입니다.

연구 1에서 MAYZENT 투여 환자의 경우 위약 투여 환자에 비해 ALT 또는 AST가 정상 상한치(ULN)의 3배 및 5배로 증가한 비율이 각각 5.6% 및 1.4%였으며, 위약 투여 환자의 경우 각각 1.5% 및 0.5%였습니다. MAYZENT 투여 환자의 경우 ALT 또는 AST가 ULN의 8배 및 10배로 증가한 비율은 각각 0.5% 및 0.2%였으며, 위약 투여 환자의 경우에는 없었습니다. 대부분의 상승은 치료 시작 후 6개월 이내에 발생했습니다. MAYZENT 투여 중단 후 약 1개월 이내에 ALT 수치가 정상으로 돌아왔습니다. 임상 시험에서 ALT 수치가 3배 이상 증가하고 환자에게 간 기능 장애와 관련된 증상이 나타나면 MAYZENT 투여를 중단했습니다.

치료 중에 설명할 수 없는 메스꺼움, 구토, 복통, 피로, 식욕 부진, 호산구 증가를 동반한 발진, 황달 및/또는 짙은 소변과 같은 간 기능 장애를 시사하는 증상이 나타나는 환자는 간 효소 검사를 받아야 합니다. 간 손상이 확인되면 MAYZENT 투여를 중단해야 합니다.

기존 간 질환이 있는 환자가 MAYZENT를 복용할 때 간 기능 검사 수치가 상승할 위험이 증가한다는 것을 입증하는 데이터는 없지만, 기존에 심각한 간 질환이 있는 환자에게 MAYZENT를 사용할 때는 주의해야 합니다.

5.7     피부 악성 종양

S1P 수용체 조절제로 치료받는 환자의 경우 피부 악성 종양(기저 세포암(BCC), 편평 세포암(SCC) 및 흑색종 포함) 위험이 증가합니다. MAYZENT 사용은 BCC 및 SCC 위험 증가와 관련이 있습니다. 연구 1에서 MAYZENT 투여 환자의 경우 BCC 및 SCC 발생률은 각각 1.1% 및 0.2%였습니다 [유해 반응(6.1) 참조]. MAYZENT 투여 환자와 다른 S1P 수용체 조절제로 치료받는 환자에서 흑색종을 포함한 다른 피부 악성 종양 사례도 보고되었습니다. 카포시 육종과 멀켈 세포암도 시판 후 환경에서 S1P 수용체 조절제로 치료받는 환자에게 보고되었습니다.

피부암 위험 요소가 있는 환자를 포함하여 모든 환자의 경우 치료 시작 전 또는 직후, 그리고 그 이후로 주기적으로 피부 검사를 권장합니다. 의료진과 환자는 의심스러운 피부 병변을 모니터링해야 합니다. 의심스러운 피부 병변이 관찰되면 즉시 평가해야 합니다. 피부암 위험이 증가한 환자의 경우 일반적으로 보호 의복을 착용하고 높은 보호 지수의 자외선 차단제를 사용하여 햇빛과 자외선(UV)에 대한 노출을 제한해야 합니다. MAYZENT를 복용하는 환자의 경우 UV-B 방사선을 이용한 동반 광선 요법 또는 PUVA 광화학 요법은 권장하지 않습니다.

5.8     혈압 상승

연구 1에서 MAYZENT 투여 환자의 경우 위약 투여 환자에 비해 수축기 혈압이 약 3mmHg, 이완기 혈압이 약 1.2mmHg 증가했으며, 이는 치료 시작 후 약 1개월 만에 처음으로 감지되었고 치료를 계속하면서 지속되었습니다. 고혈압은 MAYZENT 투여 환자의 12.5%와 위약 투여 환자의 9.2%에서 유해 반응으로 보고되었습니다. MAYZENT 투여 중에는 혈압을 모니터링하고 적절히 관리해야 합니다.

5.9     태아 위험

동물 연구에 따르면 MAYZENT는 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다 [특정 인구 집단에서의 사용(8.1) 참조]. MAYZENT는 체내에서 약 10일 만에 배출되므로 임신 가능성이 있는 여성은 MAYZENT 치료 중 및 치료 중단 후 10일 동안 임신을 피하기 위해 효과적인 피임법을 사용해야 합니다.

5.10     후방 가역성 뇌병증 증후군

S1P 수용체 조절제를 투여받은 환자에게 후방 가역성 뇌병증 증후군(PRES)이 드물게 보고되었습니다. 개발 프로그램에서 MAYZENT 투여 환자에게는 이러한 사례가 보고되지 않았습니다. 그러나 MAYZENT 투여 환자에게 예상치 못한 신경학적 또는 정신과적 증상/징후(예: 인지 장애, 행동 변화, 피질 시각 장애 또는 기타 신경학적 피질 증상/징후), 두개 내압 증가를 시사하는 증상/징후 또는 신경학적 악화가 가속화되는 경우 의사는 즉시 완전한 신체 및 신경학적 검사를 예약해야 하며 MRI를 고려해야 합니다. PRES 증상은 일반적으로 가역적이지만 허혈성 뇌졸중 또는 뇌출혈로 진행될 수 있습니다. 진단 및 치료가 지연되면 영구적인 신경학적 후유증이 남을 수 있습니다. PRES가 의심되는 경우 MAYZENT 투여를 중단해야 합니다.

5.11     이전 면역 억제제 또는 면역 조절 치료로 인한 의도하지 않은 면역 억제 효과의 첨가

장기간 면역 효과가 있는 약물에서 MAYZENT로 전환할 때는 MAYZENT 투여를 시작할 때 의도하지 않은 면역 억제 효과의 첨가를 피하고 동시에 질병 재활성화 위험을 최소화하기 위해 이러한 약물의 반감기와 작용 방식을 고려해야 합니다.

알렘투주맙 치료 후 MAYZENT 치료를 시작하는 것은 권장하지 않습니다 [약물 상호 작용(7.1) 참조].

5.12     MAYZENT 투여 중단 후 장애 심화

S1P 수용체 조절제 투여를 중단한 후 질병 재발을 포함한 질병 악화가 드물게 보고되었습니다. MAYZENT 치료를 중단한 후 질병 악화 가능성을 고려해야 합니다. MAYZENT 투여 중단 후 장애가 심화되는지 환자를 관찰하고 필요에 따라 적절한 치료를 시작해야 합니다.

PML 환경에서 MAYZENT 투여를 중단한 후에는 면역 재구성 염증 증후군(PML-IRIS) 발생을 모니터링해야 합니다 [경고 및 주의 사항(5.2) 참조].

6 부작용

다음 심각한 이상 반응은 라벨의 다른 부분에서 설명됩니다.

• 감염 [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조]
• 진행성 다초점 백질뇌병증 [경고 및 주의 사항 (5.2) 참조]
• 황반 부종 [경고 및 주의 사항 (5.3) 참조]
• 서맥 부정맥 및 방실 전도 지연 [경고 및 주의 사항 (5.4) 참조]
• 호흡기 효과 [경고 및 주의 사항 (5.5) 참조]
• 간 손상 [경고 및 주의 사항 (5.6) 참조]
• 피부 악성 종양 [경고 및 주의 사항 (5.7) 참조]
• 혈압 상승 [경고 및 주의 사항 (5.8) 참조]
• 태아 위험 [경고 및 주의 사항 (5.9) 참조]
• 후방 가역성 뇌병증 증후군 [경고 및 주의 사항 (5.10) 참조]
• 면역 억제제 또는 면역 조절 치료를 사전에 사용한 경우 의도하지 않은 면역 억제 효과의 추가 [경고 및 주의 사항 (5.11) 참조]
• MAYZENT 중단 후 장애 심각도 증가 [경고 및 주의 사항 (5.12) 참조]
• MAYZENT 중단 후 면역 체계 효과 [경고 및 주의 사항 (5.13) 참조]

7 약물 상호작용

8 특정 집단에서의 사용

10 과다 복용

MAYZENT 과량 투여 환자의 경우, 심박수 저하의 징후와 증상을 관찰하는 것이 중요하며, 이는 야간 모니터링을 포함할 수 있습니다. 맥박수와 혈압을 정기적으로 측정해야 하며, 심전도 검사를 실시해야 합니다. [경고 및 주의 사항 (5.4, 5.8) 및 임상 약리학 (12.2)].

시포니모드에 대한 특정 해독제는 없습니다. 혈액 투석이나 혈장 교환은 시포니모드를 체내에서 유의미하게 제거하지 못합니다. MAYZENT에 의해 유발된 심박수 감소는 아트로핀 또는 이소프레날린으로 역전될 수 있습니다.

11 설명

MAYZENT 정제는 S1P 수용체 조절제인 시포니모드를 시포니모드와 푸마르산의 2:1 공결정으로 함유하며 다음과 같은 화학명을 가지고 있습니다.

1-[[4-[(1E)-1-[[[4-시클로헥실-3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]이미노]에틸]-2-에틸페닐]메틸]-3-아제티딘카르복실산 (2E)-2-부텐디오에이트 (2:1). 분자식은 C4H4O4•2C29H35F3N2O3이며 분자량은 1149.29 g/mol입니다.

구조는 다음과 같습니다.

백색에서 거의 백색의 분말입니다.

MAYZENT는 경구 투여용 0.25 mg, 1 mg 및 2 mg 필름 코팅 정제로 제공됩니다. 각 정제는 시포니모드 0.25 mg, 1 mg 또는 2 mg을 함유하며, 이는 시포니모드와 푸마르산의 2:1 공결정으로 각각 0.28 mg, 1.11 mg 또는 2.22 mg에 해당합니다.

MAYZENT 정제는 다음과 같은 비활성 성분을 함유하고 있습니다: 무수규산, 크로스포비돈, 글리세릴 디베헤네이트, 유당 일수화물, 미결정 셀룰로오스, 필름 코팅(0.25 mg 및 1 mg 강도의 경우 검은색 및 붉은색 산화철, 2 mg 강도의 경우 붉은색 및 노란색 산화철), 레시틴(대두), 폴리비닐 알코올, 활석, 이산화티타늄 및 잔탄검.

12 임상약리학

13 비임상 독성학

14 임상 연구

MAYZENT의 효능은 연구 1에서 입증되었으며, 이 연구는 이전 2년 동안 장애 진행의 증거가 있고, 연구 등록 전 3개월 동안 재발의 증거가 없으며, 연구 시작 시 Expanded Disability Status Scale(EDSS) 점수가 3.0~6.5인 이차 진행형 다발성 경화증(SPMS) 환자를 대상으로 한 무작위, 이중맹검, 병렬 그룹, 위약 대조, 시간-사건 연구였습니다(NCT 01665144).

환자들은 용량 적정으로 시작하여 1일 1회 MAYZENT 2mg 또는 위약을 무작위로 투여받았습니다 [용량 및 투여(2.2) 참조]. 평가는 스크리닝 시, 연구 중 3개월마다, 그리고 재발이 의심될 때 수행되었습니다. MRI 평가는 스크리닝 시와 12개월마다 수행되었습니다.

이 연구의 1차 평가변수는 3개월 확인된 장애 진행(CDP)까지의 시간이었으며, 이는 기준치 EDSS에서 최소 1점 증가(기준치 EDSS가 5.5점 이상인 환자의 경우 0.5점 증가)가 3개월 동안 지속되는 것으로 정의되었습니다. 미리 지정된 계층적 분석은 1차 평가변수와 2개의 2차 평가변수, 즉 시간 제한 25피트 보행 검사에서 기준치보다 최소 20% 악화가 3개월 동안 확인될 때까지의 시간과 T2 병변 부피의 기준치 대비 변화로 구성되었습니다. 추가 평가변수에는 연간 재발률(재발/년) 및 염증성 질환 활성의 MRI 측정값이 포함되었습니다.

연구 기간은 개별 환자마다 다양했습니다(중앙값 연구 기간은 21개월, 범위는 1일~37개월).

연구 1에서는 1651명의 환자를 MAYZENT 2mg(N = 1105) 또는 위약(N = 546)으로 무작위 배정했습니다. MAYZENT 치료를 받은 환자의 82%와 위약 치료를 받은 환자의 78%가 연구를 완료했습니다. 평균 연령은 49.0세였고, 환자의 95%는 백인이었고, 60%는 여성이었습니다. 중앙값 질병 기간은 16.0년이었고 기준치에서 중앙값 EDSS 점수는 6.0이었습니다(환자의 56%가 기준치에서 EDSS ≥ 6.0이었음). 환자의 36%는 연구 참여 전 2년 동안 하나 이상의 재발을 경험했습니다. 영상을 이용할 수 있는 환자 중 22%는 기준치 MRI 스캔에서 하나 이상의 가돌리늄 증강 병변이 있었습니다. 환자의 78%는 이전에 MS 치료를 받은 적이 있었습니다.

결과는 표 4에 제시되어 있습니다. 시간-사건 분석에 따르면 MAYZENT는 위약보다 확인된 장애 진행 위험을 줄이는 데 우수했습니다(위험 비율 0.79, p < 0.0134, 그림 1 참조). MAYZENT는 위약과 비교하여 시간 제한 25피트 보행에서 20% 악화될 때까지의 시간을 유의하게 지연시키지 못했습니다. MAYZENT로 치료받은 환자는 위약을 투여받은 환자에 비해 연간 재발률이 55% 상대적으로 감소했습니다(명목 p 값 < 0.0001). 연간 재발률의 절대적 감소는 0.089였습니다. MAYZENT는 활동성 SPMS 환자(예: 연구 전 2년 동안 MS 재발을 경험한 SPMS 환자)에서 위약에 비해 장애 진행에 유의한 영향을 미쳤지만 비활동성 SPMS 환자에서 MAYZENT의 효과는 통계적으로 유의하지 않았습니다(그림 2 참조).

그림 1 EDSS를 기반으로 한 확인된 장애 진행까지의 시간(연구 1)

그림 2 EDSS를 기반으로 한 확인된 장애 진행까지의 시간(연구 1), 하위 그룹 분석

*제시된 HR 및 95% CI는 연령 및 Expanded Disability Status Scale(EDSS) 값의 범위에 대한 모델 기반 추정치입니다.

16 제공/보관 및 취급 방법

17 환자 상담 정보

환자에게 FDA 승인 환자 라벨(약물 안내)을 읽도록 알려주십시오.

투약

환자에게 처방 의사와 상의하지 않고 MAYZENT를 중단하지 말라고 알려주십시오. 환자에게 처방된 것보다 더 많은 MAYZENT를 실수로 복용한 경우 의사에게 연락하도록 알려주십시오.

환자에게 정제를 통째로 복용하도록 지시하십시오. MAYZENT 정제를 분할, 분쇄 또는 씹지 마십시오.

감염 위험

환자에게 MAYZENT를 복용할 때 감염 위험이 증가할 수 있으며, 그 중 일부는 생명을 위협할 수 있으므로 감염 증상이 나타나면 의사에게 연락해야 한다고 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.1) 참조]. 환자에게 MAYZENT 치료 중에는 생백신(생백신)을 함유한 일부 백신의 사용을 피해야 하며, MAYZENT는 예정된 백신 접종 1주일 전부터 4주 후까지 중단해야 한다고 알려주십시오. 환자에게 VZV 백신 접종 후 최소 1개월 동안 MAYZENT 치료를 연기하도록 권장하십시오. 환자에게 면역 체계를 억제하는 약물을 이전에 또는 동시에 사용하면 감염 위험이 증가할 수 있다고 알려주십시오.

진행성 다초점 백질뇌병증

환자에게 MAYZENT를 투여받은 환자에서 진행성 다초점 백질뇌병증(PML)이 발생했다고 알려주십시오. 환자에게 PML은 결손이 진행되는 것을 특징으로 하며, 일반적으로 몇 주 또는 몇 달에 걸쳐 사망 또는 심각한 장애로 이어진다고 알려주십시오. 환자에게 PML을 시사하는 증상이 나타나면 의사에게 연락하는 것이 중요하다는 것을 알려주십시오. 환자에게 PML과 관련된 전형적인 증상은 다양하며, 며칠에서 몇 주에 걸쳐 진행되며, 신체 한쪽의 진행성 약화 또는 사지의 어색함, 시력 장애, 사고, 기억 및 방향 감각의 변화로 인한 혼란 및 성격 변화를 포함한다고 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.2) 참조].

황반 부종

환자에게 MAYZENT는 황반 부종을 유발할 수 있으며, MAYZENT 치료 시작 시 근처에서 안과 검사를 받고, 치료를 받는 동안 안과 전문의가 정기적으로 눈을 모니터링하고, MAYZENT를 복용하는 동안 시력에 변화가 생기면 의료 서비스 제공자에게 연락해야 한다고 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.3) 참조]. 당뇨병 또는 포도막염 병력이 있는 환자에게는 황반 부종 위험이 증가한다고 알려주십시오.

심장 효과

환자에게 MAYZENT 치료 시작은 일시적인 심박수 감소를 초래한다고 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.4) 참조]. 환자에게 이러한 효과를 줄이기 위해 용량 적정이 필요하다고 알려주십시오. 환자에게 적정 중에 24시간 이상 용량을 놓친 경우 또는 4회 이상의 연속적인 일일 유지 용량을 놓친 경우에도 용량 적정이 필요하다고 알려주십시오. [용량 및 투약 (2.2, 2.3, 2.5) 및 경고 및 주의 사항 (5.4) 참조]. 특정 기존 심장 질환이 있는 특정 환자에게는 첫 번째 용량 투여 후 및 치료가 중단되거나 중단된 후 특정 기간 동안 재개할 경우 의사의 진료실 또는 다른 시설에서 최소 6시간 동안 관찰해야 한다고 알려주십시오. [용량 및 투약 (2.4) 참조].

호흡기 효과

환자에게 호흡 곤란이 새롭게 발생하거나 악화되면 의사에게 연락해야 한다고 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.5) 참조].

간 손상

환자에게 MAYZENT는 간 효소를 증가시킬 수 있다고 알려주십시오. 환자에게 치료 중에 설명할 수 없는 메스꺼움, 구토, 복통, 피로, 식욕 부진 또는 황달 및/또는 짙은 소변이 나타나면 의사에게 연락해야 한다고 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.6) 참조].

피부 악성 종양

환자에게 MAYZENT를 사용하면 BCC 및 SCC 위험이 증가하며, 흑색종이 보고되었다고 알려주십시오. 환자에게 의심스러운 피부 병변은 즉시 평가해야 한다고 알려주십시오. 환자에게 보호 의복을 착용하고 높은 보호 지수의 자외선 차단제를 사용하여 햇빛과 자외선에 대한 노출을 제한하도록 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.7) 참조].

임신 및 태아 위험

환자에게 동물 연구에 따르면 MAYZENT는 태아에게 해를 끼칠 수 있다고 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.9) 참조]. 임신 가능 연령의 여성에게 임신 여부, 임신 가능성 또는 임신을 시도하고 있는지 여부를 확인하십시오. 임신 가능 연령의 여성에게 MAYZENT 치료 중 및 MAYZENT 중단 후 10일 동안 효과적인 피임법이 필요하다는 것을 알려주십시오. 여성 환자에게 임신 중이거나 임신을 계획하고 있다면 즉시 처방 의사에게 알리도록 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.9) 및 특정 인구 집단에서의 사용 (8.1, 8.3) 참조].

임신 노출 레지스트리

환자에게 MAYZENT를 복용하는 동안 임신 중이거나 임신을 계획하고 있다면 의료 서비스 제공자에게 알리도록 지시하십시오. 환자에게 MAYZENT를 복용하는 동안 임신하면 MotherToBaby Pregnancy Study in Multiple Sclerosis에 등록하도록 권장하십시오. [특정 인구 집단에서의 사용 (8.1) 참조].

후방 가역성 뇌병증 증후군

환자에게 갑작스러운 심한 두통, 정신 상태 변화, 시력 장애 또는 발작이 발생하면 즉시 의료 서비스 제공자에게 보고하도록 알려주십시오. 환자에게 지연된 치료는 영구적인 신경학적 후유증으로 이어질 수 있다고 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.10) 참조].

MAYZENT 중단 후 장애 심각도 증가

환자에게 MAYZENT와 같은 다른 S1P 수용체 조절제를 중단한 후 장애가 심각하게 증가했다는 보고가 있다고 알려주십시오. 환자에게 MAYZENT 중단 후 MS 증상이 악화되면 의사에게 연락하도록 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.12) 참조].

MAYZENT 중단 후 면역 체계 효과

환자에게 MAYZENT는 마지막 용량 투여 후 최대 3~4주 동안 말초 림프구 수에 대한 낮추는 효과와 같은 효과를 계속 나타낸다고 알려주십시오. [경고 및 주의 사항 (5.13) 참조].

보관 및 취급

환자에게 MAYZENT는 최대 3개월 동안 실온에서 보관할 수 있다고 알려주십시오. 환자가 MAYZENT를 3개월 이상 보관해야 하는 경우 용기는 개봉하지 않은 상태로 유지하고 사용할 때까지 냉장 보관해야 합니다. [제공 형태/보관 및 취급 (16.2) 참조].

배포:
Novartis Pharmaceuticals Corporation
East Hanover, New Jersey 07936

MAYZENT는 Novartis AG의 등록 상표입니다.

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MAYZENT®

(siponimod) 정제

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정제를 통째로 삼키십시오. 정제를 나누지 마십시오.

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동봉된 약물 안내서와 함께 제공하십시오.

정제를 통째로 삼키십시오. 정제를 쪼개지 마십시오.

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