5.1 간독성 (Hepatotoxicity)

테리플루노마이드로 치료받은 환자에서 이식이 필요한 급성 간부전을 포함하여 임상적으로 유의하고 잠재적으로 생명을 위협하는 간 손상이 시판 후 환경에서 보고되었습니다. 간 질환이 있는 환자와 다른 간독성 약물을 복용하는 환자는 테리플루노마이드 복용 시 간 손상 발생 위험이 증가할 수 있습니다. 임상적으로 유의한 간 손상은 테리플루노마이드 치료 중 언제든지 발생할 수 있습니다.

급성 또는 만성 간 질환이 있거나 치료 시작 전 혈청 알라닌 아미노전이효소(ALT)가 정상 상한치(ULN)의 두 배를 초과하는 환자는 일반적으로 테리플루노마이드로 치료해서는 안 됩니다. 테리플루노마이드는 중증 간 장애 환자에게 금기입니다. [금기(4) 참조].

성인 환자를 대상으로 한 위약 대조 시험에서 치료 기간 동안 ALT가 ULN의 세 배를 초과하는 경우는 테리플루노마이드 7mg을 투여받은 환자 1,045명 중 61명(5.8%), 14mg을 투여받은 환자 1,002명 중 62명(6.2%), 위약을 투여받은 환자 997명 중 38명(3.8%)에서 발생했습니다. 이러한 상승은 대부분 치료 첫 해에 발생했습니다. 절반의 경우 약물 중단 없이 정상으로 돌아왔습니다. 임상 시험에서 ALT 상승이 두 번 연속 검사에서 ULN의 세 배를 초과하는 경우 테리플루노마이드를 중단하고 환자에게 가속 제거 절차를 시행했습니다. [경고 및 주의사항(5.3) 참조]. 대조 시험에서 중단 및 가속 제거를 거친 환자의 절반은 2개월 이내에 정상 또는 정상에 가까운 값으로 돌아왔습니다.

성인 환자를 대상으로 한 대조 시험에서 한 환자는 테리플루노마이드 14mg 치료 시작 5개월 후 ALT가 ULN의 32배이고 황달이 발생했습니다. 환자는 5주 동안 입원했고 혈장분리반출술 및 콜레스티라민 가속 제거 절차 후 회복되었습니다. 이 환자에서 테리플루노마이드 유발 간 손상을 배제할 수 없었습니다.

테리플루노마이드 치료 시작 전 6개월 이내에 혈청 트랜스아미나제 및 빌리루빈 수치를 확인하십시오. 테리플루노마이드 시작 후 최소 6개월 동안 매달 ALT 수치를 모니터링하십시오. 테리플루노마이드를 다른 잠재적 간독성 약물과 함께 투여하는 경우 추가 모니터링을 고려하십시오.

혈청 트랜스아미나제 증가(ULN의 세 배 초과)가 확인되면 테리플루노마이드 중단을 고려하십시오. 테리플루노마이드 치료 중 혈청 트랜스아미나제 및 빌리루빈을 모니터링하십시오. 특히 설명할 수 없는 메스꺼움, 구토, 복통, 피로, 식욕 부진 또는 황달 및/또는 짙은 소뇨와 같은 간 기능 장애를 시사하는 증상이 나타나는 환자의 경우 특히 그렇습니다. 간 손상이 테리플루노마이드에 의해 유발된 것으로 의심되는 경우 테리플루노마이드를 중단하고 가속 제거 절차를 시작하고 [경고 및 주의사항(5.3) 참조] 간 검사가 정상화될 때까지 매주 간 검사를 모니터링하십시오. 다른 가능한 원인이 발견되어 테리플루노마이드 유발 간 손상 가능성이 낮은 경우 테리플루노마이드 치료 재개시를 고려할 수 있습니다.

5.2 배아태아 독성 (Embryofetal Toxicity)

테리플루노마이드는 임산부에게 투여 시 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 최대 권장 용량(MRHD)인 14mg/일에서 사람의 혈장 테리플루노마이드 노출과 유사하거나 더 낮은 여러 동물 종의 동물 생식 연구에서 기형 발생 및 배아태아 치사율이 발생했습니다. [특정 집단에서의 사용(8.1) 참조].

테리플루노마이드는 임산부와 효과적인 피임을 사용하지 않는 가임기 여성에게 사용하는 것이 금기입니다. [금기(4) 참조]. 가임기 여성에서 테리플루노마이드 치료를 시작하기 전에 임신을 배제하십시오. [용법 및 용량(2) 참조]. 가임기 여성에게 테리플루노마이드 치료 중 및 테리플루노마이드 치료 후 가속 약물 제거 절차 중에 효과적인 피임을 사용하도록 조언하십시오. [특정 집단에서의 사용(8.3) 참조]. 여성이 테리플루노마이드 복용 중 임신하게 되면 테리플루노마이드 치료를 중단하고 태아에 대한 잠재적 위험을 환자에게 알리고 혈장 테리플루노마이드 농도를 0.02mg/L 미만으로 달성하기 위해 가속 약물 제거 절차를 수행하십시오. [경고 및 주의사항(5.3) 참조].

테리플루노마이드를 중단하면 모든 가임기 여성은 가속 약물 제거 절차를 거치는 것이 좋습니다. 테리플루노마이드 치료를 받고 임신을 원하는 여성은 테리플루노마이드를 중단하고 테리플루노마이드의 혈장 농도가 0.02mg/L(0.02mcg/mL) 미만임을 확인하는 것을 포함하는 가속 약물 제거 절차를 거쳐야 합니다. 아이를 낳고 싶어하는 남성도 테리플루노마이드 사용을 중단하고 가속 제거 절차를 거치거나 혈장 테리플루노마이드 농도가 0.02mg/L(0.02mcg/mL) 미만임을 확인할 때까지 기다려야 합니다. [특정 집단에서의 사용(8.3) 참조]. 동물 데이터에 따르면 0.02mg/L(0.02mcg/mL) 미만의 사람 혈장 테리플루노마이드 농도는 배아태아 위험이 최소한일 것으로 예상됩니다. [금기(4), 경고 및 주의사항(5.3), 특정 집단에서의 사용(8.1) 참조].

5.3 테리플루노마이드의 가속 제거 절차

테리플루노마이드는 혈장에서 천천히 제거됩니다[see Clinical Pharmacology (12.3)]. 가속 제거 절차 없이는 혈장 농도가 0.02mg/L 미만에 도달하는 데 평균 8개월이 걸리지만, 약물 제거율의 개인적 차이로 인해 최대 2년까지 걸릴 수 있습니다. 가속 제거 절차는 테리플루노마이드 중단 후 언제든지 사용할 수 있습니다. 제거는 다음 절차 중 하나를 통해 가속화할 수 있습니다.

• 콜레스티라민 8g을 8시간마다 11일 동안 투여합니다. 콜레스티라민 8g을 하루 세 번 복용하는 것이 잘 견디지 못하는 경우, 콜레스티라민 4g을 하루 세 번 사용할 수 있습니다. 
• 활성탄 가루 50g을 12시간마다 11일 동안 경구 투여합니다.

두 제거 절차 중 하나라도 잘 견디지 못하는 경우, 테리플루노마이드 혈장 농도를 빠르게 낮춰야 할 필요가 없는 한 치료일은 연속적일 필요가 없습니다.

11일이 지나면 두 요법 모두 테리플루노마이드 제거를 성공적으로 가속화하여 테리플루노마이드 혈장 농도를 98% 이상 감소시켰습니다.

가속 제거 절차를 사용하면 환자가 테리플루노마이드 치료에 반응했던 경우 질병 활성이 다시 나타날 수 있습니다.

5.4 골수 효과/면역억제 가능성/감염

골수 효과

7mg 및 14mg의 테리플루노마이드를 사용한 성인 환자를 대상으로 한 위약 대조 시험에서 백혈구(WBC) 수는 기준치 대비 평균 약 15%(주로 호중구 및 림프구), 혈소판 수는 평균 약 10% 감소했습니다. 평균 WBC 수의 감소는 처음 6주 동안 발생했으며 치료 중 WBC 수는 낮게 유지되었습니다. 성인 환자를 대상으로 한 위약 대조 연구에서 호중구 수 <1.5 x 109/L는 테리플루노마이드 7mg 및 14mg을 투여받은 환자의 각각 12% 및 16%에서 관찰되었으며, 위약을 투여받은 환자의 7%와 비교됩니다. 림프구 수 <0.8 x 109/L는 테리플루노마이드 7mg 및 14mg을 투여받은 환자의 각각 10% 및 12%에서 관찰되었으며, 위약을 투여받은 환자의 6%와 비교됩니다. 테리플루노마이드의 시판 전 임상 시험에서는 심각한 범혈구감소증 사례가 보고되지 않았지만, 레플루노마이드를 사용한 시판 후 환경에서는 드물게 범혈구감소증 및 무과립구증 사례가 보고되었습니다. 테리플루노마이드에서도 유사한 위험이 예상됩니다[see Clinical Pharmacology (12.3)]. 시판 후 환경에서 혈소판 수가 50,000/mm3 미만인 드문 경우를 포함하여 테리플루노마이드를 사용한 혈소판감소증 사례가 보고되었습니다. 테리플루노마이드 치료 시작 전 6개월 이내에 전체 혈구 수(CBC)를 확인하십시오. 추가 모니터링은 골수 억제를 시사하는 징후 및 증상을 기반으로 해야 합니다.

감염 위험/결핵 검사

급성 또는 만성 감염이 활성화된 환자는 감염이 해결될 때까지 치료를 시작해서는 안 됩니다. 환자에게 심각한 감염이 발생하면 테리플루노마이드 치료를 중단하고 가속 제거 절차를 사용하는 것을 고려하십시오. 치료 재개 전에 이점과 위험을 다시 평가하십시오. 테리플루노마이드를 투여받는 환자에게 감염 증상을 의사에게 보고하도록 지시하십시오.

테리플루노마이드는 심각한 면역 결핍, 골수 질환 또는 심각한 통제되지 않는 감염 환자에게 권장되지 않습니다. 테리플루노마이드와 같이 면역억제 가능성이 있는 약물은 환자가 기회 감염을 포함한 감염에 더 취약하게 할 수 있습니다.

성인 환자를 대상으로 한 테리플루노마이드의 위약 대조 연구에서 테리플루노마이드 7mg(2.2%) 또는 14mg(2.7%)을 사용한 경우 위약(2.2%)에 비해 심각한 감염 위험이 전반적으로 증가하지 않았습니다.

그러나 테리플루노마이드 14mg을 1.7년 동안 복용한 환자에서 클렙시엘라 폐렴 패혈증으로 사망한 사례가 한 건 발생했습니다. 레플루노마이드를 투여받은 환자, 특히 Pneumocystis jirovecii 폐렴 및 아스페르길루스증 환자에서 시판 후 치명적인 감염이 보고되었습니다. 대부분의 보고는 류마티스 질환 외에도 환자를 감염에 취약하게 할 수 있는 동반 면역억제 요법 및/또는 동반 질환에 의해 혼동되었습니다. 테리플루노마이드를 사용한 임상 연구에서 거대세포바이러스 간염 재활성화가 관찰되었습니다.

성인 환자를 대상으로 한 테리플루노마이드 임상 연구에서 결핵 사례가 관찰되었습니다. 테리플루노마이드를 시작하기 전에 투베르쿨린 피부 검사 또는 결핵균 감염 혈액 검사를 사용하여 환자의 잠복 결핵 감염을 검사하십시오. 테리플루노마이드는 결핵 검사 양성 환자에서 연구되지 않았으며 잠복 결핵 감염 환자에서 테리플루노마이드의 안전성은 알려져 있지 않습니다. 결핵 검사에서 양성 반응을 보인 환자의 경우 테리플루노마이드 치료 전에 표준 의료 관행에 따라 치료하십시오.

예방 접종

테리플루노마이드를 복용하는 환자에서 생백신의 효능 및 안전성에 대한 임상 데이터는 없습니다. 생백신 접종은 권장되지 않습니다. 테리플루노마이드 중단 후 생백신 투여를 고려할 때 테리플루노마이드의 긴 반감기를 고려해야 합니다.

악성 종양

일부 면역억제제를 사용하면 악성 종양, 특히 림프증식성 질환의 위험이 증가합니다. 테리플루노마이드를 사용하면 면역억제 가능성이 있습니다. 테리플루노마이드 임상 시험에서는 악성 종양 및 림프증식성 질환의 발생률이 명백히 증가하지 않았지만, 테리플루노마이드를 사용하면 악성 종양 또는 림프증식성 질환의 위험이 증가하는지 여부를 확인하려면 더 크고 장기적인 연구가 필요합니다.

5.5 과민 반응

테리플루노마이드는 아나필락시스 및 심각한 알레르기 반응을 일으킬 수 있습니다[see Contraindications (4)]. 징후 및 증상에는 호흡곤란, 두드러기, 입술, 눈, 목, 혀를 포함한 혈관부종이 포함됩니다.

아나필락시스 및 혈관부종의 징후와 증상에 대해 환자에게 알리십시오.

5.6 중증 피부 반응

때때로 치명적인 Stevens-Johnson 증후군 (SJS), 독성 표피 괴사 용해 (TEN) 및 약물 반응 (호산구 증가증 및 전신 증상 포함 (DRESS)) [경고 및 주의사항 (5.7) 참조]를 포함한 중증 피부 반응 사례가 테리플루노마이드에서 보고되었습니다. TEN 한 건과 DRESS 한 건에서 사망 사례가 보고되었습니다.

중증 피부 반응을 나타낼 수 있는 징후와 증상에 대해 환자에게 알리십시오. 이러한 징후와 증상이 발생하면 테리플루노마이드 복용을 중단하고 즉시 치료를 받도록 환자에게 지시하십시오. 반응이 명백히 약물과 관련이 없는 경우가 아니라면 테리플루노마이드 복용을 중단하고 즉시 가속 제거 절차를 시작하십시오 [경고 및 주의사항 (5.3) 참조]. 이러한 경우 환자는 테리플루노마이드에 다시 노출되어서는 안 됩니다 [금기 (4) 참조].

5.7 약물 반응 (호산구 증가증 및 전신 증상 포함)

다기관 과민증으로도 알려진 약물 반응 (호산구 증가증 및 전신 증상 포함, DRESS)이 테리플루노마이드에서 발생했습니다. 시판 후 조사에서 테리플루노마이드 치료 시작과 밀접한 시간적 연관성 (34일)을 보이는 DRESS로 인한 사망 사례 1건이 보고되었습니다. DRESS는 일반적으로 (배타적이지는 않지만) 발열, 발진, 림프절병증 및/또는 안면 부종이 간염, 신염, 혈액학적 이상, 심근염 또는 근염과 같은 다른 장기 시스템 관련과 함께 나타나며, 때때로 급성 바이러스 감염과 유사합니다. 호산구 증가증이 종종 나타납니다. 이 질환은 발현이 다양하며 여기에 언급되지 않은 다른 장기 시스템이 관련될 수 있습니다. 발진이 나타나지 않더라도 과민증의 초기 증상 (예: 발열, 림프절병증)이 나타날 수 있다는 점에 유의해야 합니다. 이러한 징후 또는 증상이 나타나면 환자를 즉시 평가해야 합니다.

징후 또는 증상에 대한 다른 원인이 밝혀지지 않는 한 테리플루노마이드 복용을 중단하고 즉시 가속 제거 절차를 시작하십시오 [경고 및 주의사항 (5.3) 참조]. 이러한 경우 환자는 테리플루노마이드에 다시 노출되어서는 안 됩니다 [금기 (4) 참조].

5.8 말초 신경병증

성인 환자를 대상으로 한 위약 대조 연구에서 다발 신경병증과 단일 신경병증 (예: 수근관 증후군)을 포함한 말초 신경병증은 위약을 복용한 환자보다 테리플루노마이드를 복용한 환자에서 더 자주 발생했습니다. 신경 전도 검사로 확인된 말초 신경병증의 발생률은 테리플루노마이드 7mg 및 14mg을 투여받은 환자의 각각 1.4% (13명) 및 1.9% (17명)였으며, 위약을 투여받은 환자는 0.4% (4명)였습니다. 말초 신경병증이 확인된 환자의 0.7% (8명, 테리플루노마이드 7mg 투여 환자 3명 및 테리플루노마이드 14mg 투여 환자 5명)에서 치료가 중단되었습니다. 그 중 5명은 치료 중단 후 회복되었습니다. 말초 신경병증의 모든 사례가 치료를 계속하면서 해결된 것은 아닙니다. 레플루노마이드를 투여받은 환자에서도 말초 신경병증이 발생했습니다.

60세 이상의 연령, 신경 독성 약물 병용 및 당뇨병은 말초 신경병증의 위험을 증가시킬 수 있습니다. 테리플루노마이드를 복용하는 환자에게 손이나 발의 양측 무감각이나 따끔거림과 같은 말초 신경병증과 일치하는 증상이 나타나면 테리플루노마이드 치료 중단 및 가속 제거 절차 수행을 고려하십시오 [경고 및 주의사항 (5.3) 참조].

5.9 혈압 상승

성인 환자를 대상으로 한 위약 대조 연구에서 기준치에서 연구 종료까지 수축기 혈압의 평균 변화는 테리플루노마이드 7mg 및 14mg의 경우 각각 +2.3mmHg 및 +2.7mmHg였으며, 위약의 경우 -0.6mmHg였습니다. 이완기 혈압의 기준치 대비 변화는 테리플루노마이드 7mg 및 14mg의 경우 각각 +1.4mmHg 및 +1.9mmHg였으며, 위약의 경우 -0.3mmHg였습니다. 고혈압은 테리플루노마이드 7mg 또는 14mg으로 치료받은 환자의 3.1% 및 4.3%에서 이상 반응이었으며, 위약의 경우 1.8%였습니다. 테리플루노마이드 치료 시작 전과 그 이후 정기적으로 혈압을 확인하십시오. 테리플루노마이드 치료 중에는 고혈압을 적절하게 관리해야 합니다.

5.10 호흡기 영향

급성 간질성 폐렴을 포함한 간질성 폐 질환이 시판 후 조사에서 테리플루노마이드에서 보고되었습니다.

간질성 폐 질환 및 기존 간질성 폐 질환의 악화가 레플루노마이드 치료 중에 보고되었습니다. 간질성 폐 질환은 치명적일 수 있으며 다양한 임상 양상으로 치료 중 언제든지 급성으로 발생할 수 있습니다. 발열 동반 여부와 관계없이 기침 및 호흡 곤란과 같은 새로운 폐 증상 발현 또는 악화는 치료 중단 및 적절한 추가 조사의 이유가 될 수 있습니다. 약물 중단이 필요한 경우 가속 제거 절차 시작을 고려하십시오 [경고 및 주의사항 (5.3) 참조].

5.11 소아 환자의 췌장염

테리플루노마이드는 소아 환자에게 사용하도록 승인되지 않았습니다. 소아 임상 시험에서 테리플루노마이드를 투여받은 환자의 1.8% (2/109)에서 췌장염 사례가 관찰되었으며, 이 중 한 건은 중증이었습니다 [특정 집단에서의 사용 (8.4) 참조]. 췌장염이 의심되는 경우 테리플루노마이드 복용을 중단하고 가속 제거 절차를 시작하십시오 [경고 및 주의사항 (5.3) 참조].

5.12 면역억제 또는 면역조절 요법과의 병용

다발성 경화증 치료에 사용되는 항암 또는 면역억제 요법과의 병용 투여는 평가되지 않았습니다. 테리플루노마이드를 최대 1년 동안 다른 면역 조절 요법(인터페론 베타, 글라티라머 아세테이트)과 병용 투여한 안전성 연구에서는 특별한 안전성 문제가 나타나지 않았습니다. 다발성 경화증 치료에서 이러한 병용의 장기 안전성은 확립되지 않았습니다.

테리플루노마이드에서 혈액학적 억제 가능성이 알려진 다른 약제로 전환하기로 결정한 경우, 두 화합물에 대한 전신 노출이 중복되므로 혈액학적 독성을 모니터링하는 것이 좋습니다. 가속 제거 절차를 사용하면 이러한 위험을 줄일 수 있지만, 환자가 테리플루노마이드 치료에 반응했던 경우 질병 활성이 다시 나타날 수도 있습니다. [see Warnings and Precautions (5.3)].

6.1 임상 시험 경험

임상 시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로, 한 약물의 임상 시험에서 관찰된 이상 반응률을 다른 약물의 임상 시험에서의 이상 반응률과 직접 비교할 수 없으며 임상 실습에서 관찰된 이상 반응률을 반영하지 않을 수 있습니다.

재발형 다발성 경화증 환자를 대상으로 한 위약 대조 연구의 통합 분석에서 총 2,047명의 환자가 테리플루노마이드(1일 1회 7mg 또는 14mg)를 투여받았으며, 이 중 71%가 여성이었습니다. 평균 연령은 37세였습니다.

표 1은 테리플루노마이드 환자의 경우 최소 2% 이상, 위약 환자의 경우 최소 2% 이상인 위약 대조 시험의 이상 반응을 나열합니다. 가장 흔한 것은 두통, ALT 증가, 설사, 탈모증, 메스꺼움이었습니다.  중단과 가장 일반적으로 관련된 이상 반응은 ALT 증가였습니다(테리플루노마이드 7mg, 테리플루노마이드 14mg 및 위약 치료군의 모든 환자 중 각각 3.3%, 2.6% 및 2.3%). 

심혈관계 사망


시판 전 데이터베이스에서 테리플루노마이드에 노출된 약 2,600명의 환자 중 급성 사망 3건을 포함한 심혈관계 사망 4건과 고지혈증 및 고혈압 병력이 있는 환자에서 심근경색 1건이 보고되었습니다. 이러한 심혈관계 사망은 비통제 연장 연구에서 치료 시작 후 1년에서 9년 사이에 발생했습니다. 테리플루노마이드와 심혈관계 사망 사이의 관계는 확립되지 않았습니다.


급성 신부전


위약 대조 연구에서 크레아티닌 수치가 기준치보다 100% 이상 증가한 환자는 7mg 테리플루노마이드 그룹에서 1,045명 중 8명(0.8%), 14mg 테리플루노마이드 그룹에서 1,002명 중 6명(0.6%), 위약 그룹에서 997명 중 4명(0.4%)이었습니다. 이러한 상승은 일시적이었습니다. 일부 상승에는 고칼륨혈증이 동반되었습니다. 테리플루노마이드는 신장 요산 배출을 증가시키기 때문에 일시적인 급성 신부전을 동반한 급성 요산 신병증을 유발할 수 있습니다.


저인산혈증


임상 시험에서 테리플루노마이드 치료 환자의 18%가 혈청 인 수치가 0.6mmol/L 이상인 저인산혈증을 나타냈으며, 위약 치료 환자는 7%였습니다. 테리플루노마이드 치료 환자의 4%가 혈청 인 수치가 0.3mmol/L 이상 0.6mmol/L 미만인 저인산혈증을 나타냈으며, 위약 치료 환자는 0.8%였습니다. 어떤 치료 그룹에서도 혈청 인 수치가 0.3mmol/L 미만인 환자는 없었습니다.

6.2 시판 후 경험

테리플루노마이드 시판 후 사용 중 다음과 같은 이상 반응이 확인되었습니다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되기 때문에 항상 발생 빈도를 확실하게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립할 수 있는 것은 아닙니다.

• 혈액 및 림프계 장애: 혈소판 감소증 [경고 및 주의사항 (5.4) 참조]
• 위장관 장애: 췌장염, 대장염
• 간담도 장애: 약물 유발 간 손상(DILI) [경고 및 주의사항 (5.1) 참조]
• 면역 체계 장애: 과민 반응(아나필락시스 및 혈관부종과 같은 일부 중증 과민 반응 포함) [경고 및 주의사항 (5.5) 참조]
• 호흡기, 흉부 및 종격 장애: 간질성 폐 질환 [경고 및 주의사항 (5.10) 참조]
• 피부 및 피하 조직 장애: 독성 표피 괴사용해 및 스티븐스-존슨 증후군을 포함한 중증 피부 반응 [경고 및 주의사항 (5.6) 참조]; 호산구 증가증 및 전신 증상을 동반한 약물 반응(DRESS) [경고 및 주의사항 (5.7) 참조]; 건선 또는 건선 악화(농포성 건선 및 손발톱 건선 포함); 손발톱 장애

8.1 임신

위험 요약

테리플루노마이드는 동물 데이터를 기반으로 태아에게 해를 끼칠 가능성이 있으므로 임산부 및 효과적인 피임을 사용하지 않는 생식 가능 여성에게는 금기입니다 [금기 사항 (4) 및 경고 및 주의 사항 (5.2) 참조].

랫트와 토끼에서의 동물 생식 연구에서 테리플루노마이드를 기관 형성 기간 동안 경구 투여하면 하루 14mg의 최대 권장 인간 용량 (MRHD)에서보다 낮은 혈장 노출 (AUC)에서 기형 유발 및 배아 치사가 발생했습니다 [데이터 참조]. 임신 등록부, 임상 시험, 약물 감시 사례 및 출판된 문헌에서 얻은 이용 가능한 인간 데이터는 결론을 내리기에 너무 제한적이지만, 가속화된 배출 절차를 따른 후 초기 1분기에 우발적인 테리플루노마이드 노출과 관련된 출생 결손 또는 유산이 증가했음을 명확하게 나타내지 않습니다 [임상적 고려 사항 및 데이터 참조]. 1분기 후반 또는 그 이후의 노출에 대한 인간 데이터는 없습니다.

미국 일반 인구에서 임상적으로 인식된 임신에서 주요 출생 결손 및 유산의 추정 배경 위험은 각각 2%에서 4% 및 15%에서 20%입니다. 표시된 인구에서 주요 출생 결손 및 유산의 배경 위험은 알려져 있지 않습니다.

임상적 고려 사항

태아/신생아 부작용

임신이 확인되는 즉시 가속화된 약물 배출 절차를 시행하여 테리플루노마이드의 혈장 농도를 낮추면 테리플루노마이드로 인한 태아의 위험을 줄일 수 있습니다. 가속화된 약물 배출 절차에는 혈장 테리플루노마이드 농도가 0.02mg/L 미만임을 확인하는 것이 포함됩니다 [경고 및 주의 사항 (5.3) 및 임상 약리학 (12.3) 참조].

데이터

인간 데이터

이용 가능한 인간 데이터는 제한적입니다. 테리플루노마이드로 치료받은 환자의 임신 150건 이상과 레플루노마이드로 치료받은 환자의 임신 300건 이상에서 전향적으로 보고된 데이터(임상 시험 및 시판 후 보고서에서)는 가속화된 배출 절차를 따른 후 초기 1분기에 테리플루노마이드 노출 후 선천적 기형 또는 유산의 발생률이 증가하지 않았음을 보여주었습니다. 인간에서 주요 선천적 기형의 특정 패턴은 관찰되지 않았습니다. 이러한 데이터의 제한 사항에는 결론을 내리기에 충분하지 않은 보고된 임신 수, 보고된 임신에서 약물 노출 기간이 짧아 태아 위험을 완전히 평가할 수 없다는 점, 보고가 불완전하고 교란 요인(기저 모체 질환 및 동반 약물 사용 등)을 통제할 수 없다는 점이 포함됩니다.

동물 데이터

테리플루노마이드(경구 용량 1, 3 또는 10mg/kg/일)를 기관 형성 기간 동안 임신한 랫트에게 투여했을 때, 모체 독성과 관련되지 않은 용량에서 태아 기형(주로 두개 안면, 축 및 부속 사지 골격 결손) 및 태아 사망의 발생률이 높았습니다. 기관 형성 기간 동안 다양한 단계에서 투여 후 태아 발달에 대한 부작용이 관찰되었습니다. 랫트에서 태아 발달 독성에 대한 무효 수준(1mg/kg/일)에서의 모체 혈장 노출은 최대 권장 인간 용량(MRHD, 14mg/일)에서 인간의 노출보다 낮았습니다.

테리플루노마이드(경구 용량 1, 3.5 또는 12mg/kg/일)를 기관 형성 기간 동안 임신한 토끼에게 투여하면 최소한의 모체 독성과 관련된 용량에서 태아 기형(주로 두개 안면, 축 및 부속 사지 골격 결손) 및 태아 사망의 발생률이 높았습니다. 토끼에서 태아 발달 독성에 대한 무효 용량(1mg/kg/일)에서의 모체 혈장 노출은 MRHD에서 인간의 노출보다 낮았습니다.

테리플루노마이드(경구 용량 0.05, 0.1, 0.3, 0.6 또는 1mg/kg/일)를 임신 및 수유 기간 동안 랫트에게 투여한 연구에서, 모체 독성과 관련되지 않은 용량에서 자손에서 성장 감소, 눈 및 피부 이상, 기형(사지 결손) 및 출생 후 사망의 발생률이 높았습니다. 랫트에서 태아 및 출생 후 발달 독성에 대한 무효 용량(0.10mg/kg/일)에서의 모체 혈장 노출은 MRHD에서 인간의 노출보다 낮았습니다.

레플루노마이드의 동물 생식 연구에서, 임신한 랫트와 토끼에서 임상적으로 관련된 혈장 테리플루노마이드 노출(AUC)에서 또는 그 이하에서 배아 치사 및 기형 유발 효과가 관찰되었습니다. 임신한 생쥐에서 수행된 출판된 생식 연구에서, 레플루노마이드는 배아 치사를 일으켰고 기형(두개 안면, 축 골격, 심장 및 대혈관)의 발생률을 증가시켰습니다. 외인성 우리딘을 보충하면 임신한 생쥐에서 기형 유발 효과가 감소했으며, 이는 작용 방식(미토콘드리아 효소 디하이드로오로테이트 탈수소효소 억제)이 치료 효능과 발달 독성에 동일함을 시사합니다.

인간에게 권장되는 용량에서 테리플루노마이드와 레플루노마이드는 유사한 범위의 혈장 테리플루노마이드 농도를 초래합니다.

8.2 수유

위험 요약

모유에서 테리플루노마이드의 존재, 모유 수유 아기에게 미치는 영향 또는 모유 생산에 미치는 영향에 대한 데이터는 없습니다. 테리플루노마이드는 단일 경구 용량 투여 후 랫트의 모유에서 검출되었습니다. 테리플루노마이드로 인해 모유 수유 아기에게 부작용이 발생할 가능성이 있으므로 여성은 테리플루노마이드로 치료하는 동안 모유 수유를 하지 않아야 합니다.

8.3 생식 가능 여성 및 남성

임신 검사

생식 가능 여성에서 테리플루노마이드 치료를 시작하기 전에 임신을 배제하십시오. 여성에게 치료 중에 임신이 발생하거나 의심되는 경우 즉시 의료 서비스 제공자에게 알리도록 조언하십시오 [경고 및 주의 사항 (5.2), (5.3) 및 특정 인구에서의 사용 (8.1) 참조].

피임

여성

생식 가능 연령의 여성은 테리플루노마이드 복용 중 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. 테리플루노마이드 복용을 중단한 경우, 테리플루노마이드 혈장 농도가 0.02 mg/L(0.02 mcg/mL, 동물 데이터를 기반으로 태아 위험이 최소화될 것으로 예상되는 수준) 미만임이 확인될 때까지 피임을 계속해야 합니다.

임신을 원하는 생식 가능 연령의 여성은 테리플루노마이드 복용을 중단하고 가속화된 배출 절차를 거쳐야 합니다. 테리플루노마이드 혈장 농도가 0.02 mg/L(0.02 mcg/mL) 미만임이 확인될 때까지 효과적인 피임법을 사용해야 합니다 [경고 및 주의 사항 (5.2), 5.3) 및 특정 인구 집단에서의 사용 (8.1) 참조].

남성

테리플루노마이드는 인간 정액에서 검출됩니다. 남성 매개 태아 독성 위험을 특별히 평가하기 위한 동물 연구는 수행되지 않았습니다. 가능한 위험을 최소화하기 위해, 아이를 갖기를 원하지 않는 남성과 그들의 여성 파트너는 효과적인 피임법을 사용해야 합니다. 아이를 갖기를 원하는 남성은 테리플루노마이드 사용을 중단하고 가속화된 배출 절차를 거치거나 테리플루노마이드 혈장 농도가 0.02 mg/L(0.02 mcg/mL) 미만임이 확인될 때까지 기다려야 합니다 [경고 및 주의 사항 (5.3) 참조].

8.4 소아 사용

소아 환자에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았습니다. 166명의 소아 환자(109명의 환자가 테리플루노마이드를 1일 1회 복용하고 57명의 환자가 위약을 복용)를 대상으로 최대 96주 동안 수행된 적절하고 잘 통제된 임상 연구에서 소아 환자(10세에서 17세)의 재발형 다발성 경화증 치료에 대한 테리플루노마이드의 유효성은 확립되지 않았습니다.

췌장염은 시판 후 설정에서 성인에게 보고되었지만, 소아 인구 집단에서 더 높은 빈도로 발생하는 것으로 보입니다. 이 소아 연구에서, 췌장염 사례는 테리플루노마이드를 복용한 환자의 1.8%(109명 중 2명)에서 보고된 반면, 위약군에서는 보고되지 않았습니다. 소아 임상 시험에서 모든 환자는 치료 중단 및 가속화된 배출 절차 후 회복되었거나 회복 중이었습니다 [경고 및 주의 사항 (5.11) 참조].

또한, 테리플루노마이드를 복용한 소아 환자의 6.4%에서 혈액 크레아틴 인산화효소가 상승하거나 비정상적인 것으로 보고된 반면, 위약군에서는 보고되지 않았습니다.

어린 동물 독성 데이터

출생 후 21일에서 70일까지 어린 쥐에게 테리플루노마이드(0, 0.3, 3 또는 6 mg/kg/일)를 경구 투여한 결과, 중간 및 고용량에서 면역 기능 억제(T 세포 의존 항체 반응)가 나타났으며, 고용량에서 수컷 생식 기관에 대한 부작용(정자 수 감소)과 신경 행동 기능 변화(운동 활동 증가)가 나타났습니다. 어린 쥐에서 발달 독성에 대한 무효 용량(0.3 mg/kg/일)에서 혈장 노출은 임상 연구에서 테스트된 테리플루노마이드 용량에서 소아 환자의 혈장 노출보다 낮았습니다.

8.5 노인 사용

테리플루노마이드의 임상 연구에는 65세 이상의 환자가 포함되지 않았습니다.

8.6 간 기능 장애

경증 및 중등도 간 기능 장애 환자의 경우 용량 조절이 필요하지 않습니다. 중증 간 기능 장애 환자의 테리플루노마이드 약동학은 평가되지 않았습니다.

테리플루노마이드는 중증 간 기능 장애 환자에게 금기입니다 [금기 사항 (4), 경고 및 주의 사항 (5.1) 및 임상 약리학 (12.3) 참조].

8.7 신장 기능 장애

경증, 중등도 및 중증 신장 기능 장애 환자의 경우 용량 조절이 필요하지 않습니다 [임상 약리학 (12.3) 참조].

12.1 작용 기전

테리플루노마이드는 항염증 특성을 가진 면역조절제로서, 신생 피리미딘 합성에 관여하는 미토콘드리아 효소인 디하이드로오로테이트 탈수소효소를 억제합니다. 테리플루노마이드가 다발성 경화증에서 치료 효과를 나타내는 정확한 기전은 알려져 있지 않지만, 중추신경계에서 활성화된 림프구 수 감소와 관련이 있을 수 있습니다.

12.2 약력학

QT 간격 연장 가능성


건강한 성인 피험자를 대상으로 실시한 위약 대조 심층 QT 연구에서 테리플루노마이드가 임상적으로 유의미한 QT 간격 연장을 유발한다는 증거는 발견되지 않았습니다(즉, 위약 조정된 기준선 보정 QTc에 대한 90% 신뢰 구간의 상한은 10ms 미만이었습니다).

12.3 약동학

테리플루노마이드는 레플루노마이드의 주요 활성 대사체이며, 레플루노마이드의 활성에 대한 책임이 있습니다 in vivo. 권장 용량으로 테리플루노마이드와 레플루노마이드를 투여하면 유사한 범위의 테리플루노마이드 혈장 농도가 나타납니다.

건강한 성인 자원봉사자와 성인 MS 환자를 대상으로 한 테리플루노마이드의 모집단 분석에 따르면, 7mg과 14mg의 반복 투여 후 중앙값 t1/2은 각각 약 18일과 19일이었습니다. 각각 약 3개월이 지나면 정상 상태 농도에 도달합니다. 추정된 AUC 누적 비율은 7mg 또는 14mg의 반복 투여 후 약 30입니다.


흡수


테리플루노마이드를 경구 투여한 후 최대 혈장 농도에 도달하는 중앙값 시간은 투여 후 1~4시간입니다.

음식은 테리플루노마이드 약동학에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않습니다.


분포


테리플루노마이드는 혈장 단백질에 광범위하게 결합(99% 초과)하며, 주로 혈장에 분포합니다. 단일 정맥 주사(IV) 투여 후 분포 용적은 11L입니다.


대사


테리플루노마이드는 혈장에서 검출되는 주요 순환 성분입니다. 테리플루노마이드의 미량 대사체로의 주요 생체 변환 경로는 가수 분해이며, 산화는 부차적인 경로입니다. 이차 경로에는 산화, N-아세틸화 및 황산염 결합이 포함됩니다.


배설


테리플루노마이드는 주로 변하지 않은 약물의 직접 담즙 배설과 대사체의 신장 배설을 통해 배설됩니다. 21일 동안 투여된 용량의 60.1%가 대변(37.5%)과 소변(22.6%)을 통해 배설됩니다. 콜레스티라민을 사용한 가속 배설 절차 후, 추가로 23.1%가 회수되었습니다(주로 대변에서). 단일 IV 투여 후 테리플루노마이드의 전신 청소율은 30.5mL/h입니다.


약물 상호 작용 연구


테리플루노마이드는 시토크롬 P450 또는 플라빈 모노아민 옥시다제 효소에 의해 대사되지 않습니다.

다른 약물에 대한 테리플루노마이드의 잠재적 영향

CYP2C8 기질

테리플루노마이드를 반복 투여하고 0.25mg 레파글리나이드를 단일 투여한 후 평균 레파글리나이드 Cmax와 AUC가 각각 1.7배와 2.4배 증가하여 테리플루노마이드가 CYP2C8의 억제제임을 시사합니다 in vivo. 상호 작용의 정도는 권장 레파글리나이드 용량에서 더 높을 수 있습니다 [약물 상호 작용 (7) 참조].

CYP1A2 기질

테리플루노마이드를 반복 투여하면 평균 카페인 Cmax와 AUC가 각각 18%와 55% 감소하여 테리플루노마이드가 CYP1A2의 약한 유도제일 수 있음을 시사합니다 in vivo [약물 상호 작용 (7) 참조].

OAT3 기질

테리플루노마이드를 반복 투여한 후 평균 세파클로르 Cmax와 AUC가 각각 1.43배와 1.54배 증가하여 테리플루노마이드가 유기 음이온 수송체 3(OAT3)의 억제제임을 시사합니다 in vivo [약물 상호 작용 (7) 참조].

BCRP 및 OATP1B1/1B3 기질

테리플루노마이드를 반복 투여한 후 평균 로수바스타틴 Cmax와 AUC가 각각 2.65배와 2.51배 증가하여 테리플루노마이드가 BCRP 수송체와 유기 음이온 수송 다중펩타이드 1B1 및 1B3(OATP1B1/1B3)의 억제제임을 시사합니다 [약물 상호 작용 (7) 참조].

경구 피임약

테리플루노마이드를 반복 투여한 후 평균 에티닐에스트라디올 Cmax와 AUC0-24가 각각 1.58배와 1.54배 증가하고, 레보노르게스트렐 Cmax와 AUC0-24가 각각 1.33배와 1.41배 증가했습니다 [약물 상호 작용 (7) 참조].

테리플루노마이드는 부프로피온(CYP2B6 기질), 미다졸람(CYP3A4 기질), S-와파린(CYP2C9 기질), 오메프라졸(CYP2C19 기질) 및 메토프롤롤(CYP2D6 기질)의 약동학에 영향을 미치지 않았습니다.

다른 약물이 테리플루노마이드에 미치는 잠재적 영향

강력한 CYP 및 수송체 유도제: 리팜핀은 테리플루노마이드의 약동학에 영향을 미치지 않았습니다.

특정 집단

간 기능 장애

경증 및 중등도 간 기능 장애는 테리플루노마이드의 약동학에 영향을 미치지 않았습니다. 중증 간 기능 장애 환자에서 테리플루노마이드의 약동학은 평가되지 않았습니다 [금기 사항 (4), 경고 및 주의 사항 (5.1) 및 특정 집단에서의 사용 (8.6) 참조].

신장 기능 장애

중증 신장 기능 장애는 테리플루노마이드의 약동학에 영향을 미치지 않았습니다 [특정 집단에서의 사용 (8.7) 참조].

성별

모집단 분석에서 테리플루노마이드의 청소율은 여성이 남성보다 23% 낮았습니다.

인종

임상 시험에서 흑인 또는 아프리카계 미국인, 아시아인 또는 기타 인종으로 자기 식별한 환자 수가 적어 테리플루노마이드 약동학에 대한 인종의 영향을 적절히 평가할 수 없습니다.

13.1 발암성, 돌연변이 유발성, 생식능력 저해

발암성

생쥐와 랫드에서 수명 전체에 걸친 발암성 생체 시험에서 발암성 증거는 관찰되지 않았습니다. 생쥐에서 테리플루노마이드는 최대 95~104주 동안 최대 12mg/kg/일의 용량으로 경구 투여되었습니다. 최고 용량에서 테리플루노마이드의 혈장 노출량(AUC)은 최대 권장 인체 용량(MRHD, 14mg/일)에서 인체의 약 3배입니다. 랫드에서 테리플루노마이드는 최대 97~104주 동안 최대 4mg/kg/일의 용량으로 경구 투여되었습니다. 최고 용량에서 테리플루노마이드의 혈장 AUC는 MRHD에서 인체보다 낮습니다.

돌연변이 유발성

테리플루노마이드는 in vitro 세균 역돌연변이(Ames) 시험, in vitro HPRT 시험 및 in vivo 소핵 및 염색체 이상 시험에서 음성이었습니다. 테리플루노마이드는 대사 활성화 유무에 관계없이 인간 림프구에서 in vitro 염색체 이상 시험에서 양성이었습니다. 우리딘(피리미딘 풀 보충을 위해)을 추가하면 클라스토젠 효과의 크기가 감소했습니다. 그러나 테리플루노마이드는 우리딘이 존재하는 경우에도 in vitro 염색체 이상 시험에서 양성이었습니다.

테리플루노마이드의 부산물인 4-트리플루오로메틸아닐린(4-TFMA)은 in vitro 세균 역돌연변이(Ames) 시험, in vitro HPRT 시험 및 포유류 세포에서 in vitro 염색체 이상 시험에서 양성이었습니다. 4-TFMA는 in vivo 소핵 및 염색체 이상 시험에서 음성이었습니다.

생식능력 저해

교미 전 및 교미 중(처리하지 않은 암컷에 대해) 수컷 랫드에 테리플루노마이드(0, 1, 3, 10mg/kg/일)를 경구 투여한 결과 생식능력에 대한 부작용은 관찰되지 않았습니다. 그러나 시험된 중간 및 고용량에서 부고환 정자 수 감소가 관찰되었습니다. 수컷 랫드에서 생식 독성에 대한 무효 용량(1mg/kg)은 mg/m2 기준으로 MRHD보다 낮습니다.

교미 전 및 교미 중(처리하지 않은 수컷에 대해) 암컷 랫드에 테리플루노마이드(0, 0.84, 2.6, 8.6mg/kg/일)를 경구 투여하고 임신 6일까지 계속 투여한 결과, 시험된 모든 용량에서 배아 사망, 태아 체중 감소 및/또는 기형이 발생했습니다. 시험된 최고 용량에서 배아 사망이 현저하게 발생하여 태아를 평가할 수 없었습니다. 시험된 최저 용량은 mg/m2 기준으로 MRHD보다 낮습니다.